本申请于2008年3月25日作为PCT国际专利申请提交,除美国外所有国家的指定申请人是美国公司Pharmasset,Inc.,仅美国的指定申请人是美国公民Michael Joseph Sofia、美国公民Jinfa Du、中华人民共和国公民Peiyuan Wang和美国公民Dhanapalan Nagarathnam;本申请要求2007年3月30日提交的美国临时申请第60/909,315号、2007年10月24日提交的美国临时申请第60/982,309号以及2008年3月21日提交的美国非临时申请第12/053,015号的优先权。据此通过引用将上述各篇申请的内容完整地并入。
发明概述
本发明涉及用于治疗哺乳动物病毒性感染的核苷衍生物的新型氨基磷酸酯前药,该氨基磷酸酯前药是由以下结构表示的化合物、它的立体异构体、其盐(酸或碱加成盐)、水合物、溶剂合物或结晶形式:
其中
(a)R1为氢、正烷基、支链烷基、环烷基或芳基,该芳基包括但不限于苯基或萘基,其中苯基或萘基任选地被以下中的至少一种取代:C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、C1-6卤烷基、-N(R1′)2、C1-6酰氨基、-NHSO2C1-6烷基、-SO2N(R1′)2、COR1″和-SO2C1-6烷基;(R1′独立地为氢或烷基,该烷基包括但不限于C1-20烷基、C1-10烷基或C1-6烷基,R1″为-OR′或-N(R1′)2);
(b)R2为氢、C1-10烷基,R3a或R3b和R2共同为(CH2)n,以便形成包括邻接的N和C原子的环状环C(O)CR3aR3bNHR1,其中n为2至4,R1、R3a和R3b;
(c)R3a和R3b(i)独立地选自氢、C1-10烷基、环烷基、-(CH2)c(NR3′)2、C1-6羟烷基、-CH2SH、-(CH2)2S(O)dMe、-(CH2)3NHC(=NH)NH2、(1H-吲哚-3-基)甲基、(1H-咪唑-4-基)甲基、-(CH2)eCOR3″、芳基和芳基C1-3烷基,所述芳基任选地被选自羟基、C1-10烷基、C1-6烷氧基、卤素、硝基和氰基的基团取代;(ii)R3a和R3b均为C1-6烷基;(iii)R3a和R3b共同为(CH2)f以便形成螺环;(iv)R3a为氢,而R3b和R2共同为(CH2)n以便形成包括邻接的N和C原子的环状的环;(v)R3b为氢,而R3a和R2共同为(CH2)n以便形成包括邻接的N和C原子的环状的环,其中c为1至6,d为0至2,e为0至3,f为2至5,n为2至4,且其中R3′独立地为氢或C1-6烷基,而R3″为-OR′或-N(R3′)2);(vi)R3a为H而R3b为H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-吲哚-3-基、-CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-咪唑-4-基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4′-OH)-Ph)、CH2SH或低级环烷基;或者(viii)R3a为CH3、-CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-吲哚-3-基、-CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-咪唑-4-基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4′-OH)-Ph)、CH2SH或低级环烷基,R3b为H,其中R3′独立地为氢或烷基,该烷基包括但不限于C1-20烷基、C1-10烷基或C1-6烷基,R3″为-OR′或-N(R3′)2);
(d)R4为氢、C1-10烷基、任选地被低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基或卤素取代的C1-10烷基、C1-10卤烷基、C3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、氨酰基、芳基如苯基、杂芳基如吡啶基、取代的芳基或取代的杂芳基;
(e)R5为H、低级烷基、CN、乙烯基、O-(低级烷基)、羟基低级烷基,即-(CH2)pOH,其中p为1-6,包括羟甲基(CH2OH)、CH2F、N3、CH2CN、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烃(任选地被取代)或卤素,包括F、Cl、Br或I,条件是当X为OH时,碱基为胞嘧啶和R6为H,R5不为N3,以及当X为OH时,R6为CH3或CH2F和B为嘌呤碱基,R5不为H;
(f)R6为H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、F或CN;
(g)X为H、OH、F、OMe、卤素、NH2或N3;
(h)Y为OH、H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、OC(O)O(C1-4烷基)、OC(O)O(C1-4烷基)、OC(O)O(C2-4炔基)、OC(O)O(C2-4烯基)、OC1-10卤烷基、O(氨酰基)、O(C1-10酰基)、O(C1-4烷基)、O(C2-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C2-4炔基)、S(C2-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C2-4炔基)、SO(C2-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C2-4炔基)、SO2(C2-4烯基)、OS(O)2(C1-4酰基)、OS(O)2(C1-4烷基)、OS(O)2(C2-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C2-4烯基)、NH(C2-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-18酰基)2,其中烷基、炔基、烯基和乙烯基任选地被以下取代:N3、CN、1-3个卤素(Cl、Br、F、I)、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C2-4炔基)、C(O)O(C2-4烯基)、O(C1-4酰基)、O(C1-4烷基)、O(C2-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C2-4炔基)、S(C2-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C2-4炔基)、SO(C2-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C2-4炔基)、SO2(C2-4烯基)、OS(O)2(C1-4酰基)、OS(O)2(C1-4烷基)、OS(O)2(C2-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C2-4烯基)、NH(C2-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4酰基)2;
该碱基为天然存在或修饰的嘌呤碱基或嘧啶碱基,其由以下结构表示:
其中
Z为N或CR12;
R7、R8、R9、R10和R11独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、C1-C6低级烷基、卤代(F、Cl、Br、I)的C1-C6低级烷基、C2-C6低级烯基、卤代(F、Cl、Br、I)的C2-C6低级烯基、C2-C6低级炔基如C≡CH、卤代(F、Cl、Br、I)的C2-C6低级炔基、C1-C6低级烷氧基、卤代(F、Cl、Br、I)的C1-C6低级烷氧基、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R′,
其中R′为任选取代的烷基,其包括但不限于任选取代的C1-20烷基、任选取代的C1-10烷基、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C2-C6低级烯基,或任选取代的酰基,该任选取代的酰基包括但不限于C(O)烷基、C(O)(C1-20烷基)、C(O)(C1-10烷基)或C(O)(低级烷基),或者可选地,在NR′2的情况中,每个R′包括至少一个被连接以形成包括至少两个碳原子的杂环的C原子;和
R12为H、卤素(包括F、Cl、Br、I)、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、NO2、C1-C6低级烷基、卤代(F、Cl、Br、I)的C1-C6低级烷基、C2-C6低级烯基、卤代(F、Cl、Br、I)的C2-C6低级烯基、C2-C6低级炔基、卤代(F、Cl、Br、I)的C2-C6低级炔基、C1-C6低级烷氧基、卤代(F、Cl、Br、I)的C1-C6低级烷氧基、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R′;条件是当碱基由R11为氢的结构c表示时,R12不为:(i)-C≡C-H,(ii)-C=CH2或(iii)-NO2。
定义
如本文所使用的用语“一(a)”或“一(an)”实体是指一个或多个所述实体,例如,一化合物是指一个或多个化合物或者至少一个化合物。同样地,术语“一(a)”(或“一(an)”)、“一个或多个”以及“至少一个”在本文可互换使用。
用语“如上文所定义的”是指在发明概述中提供的最初的定义。
如本文所使用的术语“任选的”或“任选地”是指其后描述的事件或情况可以出现但不是必须出现,并且该描述包括该事件或情况出现的例子和不出现的例子。例如,“任选的键”是指该键可以存在或不存在,并且该描述包括单键、双键或三键。
本文所使用的术语“独立地”是表示变量可应用于任何一种情况,而不用考虑在相同的化合物内具有相同或不同定义的变量的存在或不存在。因此,在R出现两次并且被定义为“独立地碳或氮”的化合物中,两个R可以为碳,两个R可以为氮,或者一个R为碳而另一个为氮。
术语“烯基”是指具有2至10个碳原子的未取代的烃链原子团,该烃链原子团具有一个或两个烯属的双键,优选具有一个烯属的双键。术语“C2-N烯基”是指包括2至N个碳原子的烯基,其中N为具有以下值的整数:3、4、5、6、7、8、9或10。术语“C2-10烯基”是指包括2至10个碳原子的烯基。术语“C2-4烯基”是指包括2至4个碳原子的烯基。其实例包括,但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)或2-丁烯基(巴豆基)。
术语“卤代的烯基”是指包括至少一个F、Cl、Br和I的烯基。
术语“烷基”是指含有1至30个碳原子的、直链或支链的饱和的一价烃残基。术语“C1-M烷基”是指包括1至M个碳原子的烷基,其中M是具有以下值的整数:2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30。术语“C1-4烷基”是指含有1至4个碳原子的烷基。术语“低级烷基”是指包括1至6个碳原子的直链或支链烃残基。如本文所使用的“C1-20烷基”是指包括1至20个碳原子的烷基。如本文所使用的“C1-10烷基”是指包括1至10个碳的烷基。烷基的实例包括,但不限于低级烷基,包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。术语(芳)烷基或(杂芳基)烷基分别是指任选地被芳基或杂芳基取代的烷基。
术语“环烷基”是指未取代或取代的碳环,其中该碳环含有3至10个碳原子,优选3至8个碳原子,更优选3至6个碳原子(即,低级环烷基)。环烷基的实例包括,但不限于环丙基、2-甲基-环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“环烷基烷基”是指另外的未取代的烷基或被低级环烷基取代的取代烷基。环烷基烷基的实例包括,但不限于以下中的任一种:被环丙基、2-甲基-环丙基、环丁基、环戊基和环己基取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。
术语“环杂烷基”是指未取代或取代的杂环,其中该杂环含有2至9个碳原子,优选2至7个碳原子,更优选2至5个碳原子。环杂烷基的实例包括,但不限于氮丙啶-2-基、N-C1-3-烷基-氮丙啶-2-基、氮杂环丁烷基、N-C1-3-烷基-氮杂环丁烷-m′-基、吡咯烷-m′-基、N-C1-3-烷基-吡咯烷-m′-基、哌啶-m′-基和N-C1-3-烷基-哌啶-m′-基,其中m′根据该环杂烷基为2、3或4。N-C1-3-烷基-环杂烷基的具体实例包括,但不限于N-甲基-氮丙啶-2-基、N-甲基-氮杂环丁烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-4-基、N-甲基-哌啶-2-基、N-甲基-哌啶-3-基和N-甲基-哌啶-4-基。在R4的情况中,环杂烷基环碳与氧之间的连接点出现在任何一个m′。
术语“杂环”是指含有碳、氢以及至少一个N、O和S的未取代或取代的杂环,其中C和N可以为三价或四价,即sp2-或sp3-杂化。杂环的实例包括,但不限于氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、咪唑、噁唑、哌嗪等。在哌嗪的情况中,如与NR′2的R10有关的,哌嗪基上相应的对位氮原子被以下结构表示的低级烷基所取代:
优选地,哌嗪基的对位氮被甲基所取代。
术语“卤代的烷基”(或“卤烷基”)是指包括至少一个F、Cl、Br和I的直链或支链的烷基。术语“C1-M卤烷基”是指包括1至M个碳原子的烷基,该烷基包括至少一个F、Cl、Br和I,其中M是具有以下值的整数:2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30。“C1-3卤烷基”是指包括1至3个碳和至少一个F、Cl、Br和I的卤烷基。术语“卤代的低级烷基”(或“低级卤烷基”)是指包括1至6个碳原子和至少一个F、Cl、Br和I的卤烷基。其实例包括,但不限于氟甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、二碘甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-碘乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2,2-二氟乙基、2,2-二氯乙基、2,2-二溴甲基、2-2-二碘甲基、3-氟丙基、3-氯丙基、3-溴丙基、2,2,2-三氟乙基或1,1,2,2,2-五氟乙基。
术语“炔基”是指具有2至10个碳原子,优选2至5个碳原子并具有一个三键的直链或支链的烃链原子团。术语“C2-N炔基”是指包括2至N个碳原子的炔基,其中N是具有以下值的整数:3、4、5、6、7、8、9或10。术语“C C2-4炔基”是指包括2至4个碳原子的炔基。术语“C2-10炔基”是指包括2至10个碳的炔基。其实例包括,但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基。
术语“卤代的炔基”是指具有2至10个碳原子,优选2至5个碳原子并具有一个三键和至少一个F、Cl、Br和I的直链或支链的烃链原子团。
术语“环烷基”是指包括3至8个碳原子的饱和碳环,即环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。如本文所使用的术语“C3-7环烷基”是指在碳环中包括3至7个碳的环烷基。
术语“烷氧基”是指-O-烷基或-O-环烷基,其中烷基和环烷基如上文所定义。-O-烷基的实例包括,但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基。如本文所使用的“低级烷氧基”是指具有如前所定义的“低级烷基”基团的烷氧基。“C1-10烷氧基”是指-O-烷基,其中烷基为C1-10。-O-环烷基的实例包括,但不限于-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基和-O-环己基。
术语“卤代的烷氧基”是指-O-烷基,其中的烷基包括至少一个F、Cl、Br和I。
术语“卤代的低级烷氧基”是指-O-(低级烷基)基团,其中的低级烷基包括至少一个F、Cl、Br和I。
术语“氨基酸”包括天然存在的和合成的α、β、γ或δ氨基酸,并且包括但不限于蛋白质中存在的氨基酸,即甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸和组氨酸。在优选的实施方案中,该氨基酸为L构型。可选地,该氨基酸可以是以下的衍生物:丙氨酰、缬氨酰基、亮氨酰基、异亮氨酰基、脯氨酰基、苯丙氨酰基、色氨酰基、甲硫氨酰基、甘氨酰基、丝氨酰基、苏氨酰基、半胱氨酰基、酪氨酰基、天冬酰胺酰基、谷氨酰胺酰基、天冬氨酰基、谷氨酰基、赖氨酰基、精氨酰基、组氨酰基、β-丙氨酰基、β-缬氨酰基、β-亮氨酰基、β-异亮氨酰基、β-脯氨酰基、β-苯丙氨酰基、β-色氨酰基、β-甲硫氨酰基、β-甘氨酰基、β-丝氨酰基、β-苏氨酰基、β-半胱氨酰基、β-酪氨酰基、β-天冬酰胺酰基、β-谷氨酰胺酰基、β-天冬氨酰基、β-谷氨酰基、β-赖氨酰基、β-精氨酰基或β-组氨酰基。当使用术语氨基酸时,认为具体并独立地公开了为D构型和L构型的以下氨基酸的各种酯:α、β、γ或δ甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸和组氨酸。
术语“氨酰基”包括天然存在的和合成的α、β、γ或δ氨酰基的N,N-未取代、N,N-单取代和N,N-二取代的衍生物,其中该氨酰基来源于氨基酸。氨基-氮可以是取代或未取代的。当该氨基-氮被取代时,该氮为单或二取代,其中与氨基-氮键合的取代基是低级烷基或烷芳基。在其用于Y的情况中,使用了“O(氨酰基)”的表述。应理解的是,核糖的C3′碳与氧“O”键合,然后再与氨酰基的羰基碳键合。
术语“烷氨基”或“芳氨基”分别是指具有一个或两个烷基或芳基取代基的氨基。
如本文所使用的术语“保护的”除非另有规定,是指被添加至氧、氮或磷原子以防止其进一步反应或用于其他目的的基团。多种氧和氮保护基对于有机合成领域的技术人员是已知的。非限制性实例包括:C(O)-烷基、C(O)Ph、C(O)芳基、CH3、CH2-烷基、CH2-烯基、CH2Ph、CH2-芳基、CH2O-烷基、CH2O-芳基、SO2-烷基、SO2-芳基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基和1,3-(1,1,3,3-四异丙基亚二硅氧烷基)。
如本文所使用的术语“芳基”除非另有规定,是指取代或未取代的苯基(Ph)、二苯基或萘基,术语芳基优选地指取代或未取代的苯基。芳基可以被选自以下中的一个或多个部分取代:羟基、F、Cl、Br、I、氨基、烷氨基、芳氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、磷酸、磷酸酯和膦酸酯;其可以为未保护或根据需要保护的,如本领域技术人员已知的,例如,如T.W.Greene和P.G.M.Wuts,″Protective Groups in OrganicSynthesis(有机合成中的保护基),″第3版,John Wiley & Sons,1999所教导的。
术语“烷芳基”或“烷基芳基”是指带有芳基取代基如苄基的烷基。术语“芳烷基”或“芳基烷基”是指带有烷基取代基的芳基。
术语“二(低级烷基)氨基-低级烷基”是指被自身为两个低级烷基所取代的氨基取代的低级烷基。其实例包括,但不限于(CH3)2NCH2、(CH3)2NCH2CH2、(CH3)2NCH2CH2CH2等。以上实例显示了在末端碳原子被N,N-二甲基-氨基取代基取代的低级烷基。这些仅预期作为例子而不意欲限制术语“二(低级烷基)氨基-低级烷基”的含义以使该术语的含义与所述例子相同。考虑到低级烷基链可以在沿着链的任意点被N,N-二(低级烷基)-氨基取代,如CH3CH(N-(低级烷基)2)CH2CH2。
如本文所使用的术语“卤素”包括氯、溴、碘和氟。
术语“酰基”是指含有羰基部分和非羰基部分的取代基。该羰基部分在羰基碳和杂原子之间含有双键,其中该杂原子选自O、N和S。当该杂原子为N时,N被低级烷基所取代。该非羰基部分选自:直链、支链和环状的烷基,包括但不限于直链、支链或环状的C1-20烷基、C1-10烷基或低级烷基;烷氧基烷基,包括甲氧基甲基;芳烷基,包括苄基;芳氧基烷基如苯氧基甲基;或芳基,包括任选地被以下取代的苯基:卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、C1至C4烷基或C1至C4烷氧基、磺酸酯如烷基或芳烷基磺酰,包括甲磺酰、单,二或三磷酸酯、三苯甲基或单甲氧基三苯甲基、取代的苄基、三烷基甲硅烷基(如二甲基叔丁基甲硅烷基)或二苯基甲基甲硅烷基。当非羰基部分中存在至少一个芳基时,该芳基优选包括苯基。
术语“低级酰基”是指其中的非羰基部分为低级烷基的酰基。
术语“嘌呤”或“嘧啶”碱基包括,但不限于腺嘌呤、N6-烷基嘌呤、N6-酰基嘌呤(其中酰基为C(O)(烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基)、N6-苄基嘌呤、N6-卤嘌呤、N6-乙烯基嘌呤、N6-炔属的嘌呤、N6-酰基嘌呤、N6-羟烷基嘌呤、N6-烷基氨基嘌呤(allcylaminopurine)、N6-硫代烷基嘌呤(thioallcylpurine)、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、6-氮杂嘧啶包括6-氮杂胞嘧啶、2-和/或4-巯基嘧啶(mercaptopyrmidine)、尿嘧啶、5-卤尿嘧啶包括5-氟尿嘧啶、C5-烷基嘧啶、C5-苄基嘧啶、C5-卤嘧啶、C5-乙烯基嘧啶、C5-炔属的嘧啶、C5-酰基嘧啶、C5-羟烷基嘌呤、C5-酰胺基嘧啶、C5-氰基嘧啶、C5-碘嘧啶、C6-碘代(lodo)-嘧啶、C5-Br-乙烯基嘧啶、C6-Br-乙烯基嘧啶、C5-硝基嘧啶、C5-氨基-嘧啶、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、5-氮杂胞嘧啶核苷基、5-氮杂尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基和吡唑并嘧啶基。嘌呤碱基包括,但不限于鸟嘌呤、腺嘌呤、次黄嘌呤、2,6-二氨基嘌呤和6-氯嘌呤。碱基上的官能氧基和氮基可以根据需要或所希望的进行保护。合适的保护基是本领域技术人员公知的,并且包括三甲基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基、烷基,以及酰基,如乙酰基和丙酰基、甲磺酰基和对甲苯磺酰基。
术语“互变异构”和“互变异构体”具有它们被接受的清楚的含义。
术语“P*”是指磷原子是手性的,并且其具有相应的Cahn-Ingold-Prelog标识“R”或“S”,该标识“R”或“S”具有它们被接受的清楚的含义。因磷的手性而预期式I的化合物是外消旋的。申请人考虑了外消旋体和/或拆分的对映异构体的用途。在一些情况中,氨基磷酸酯的磷原子附近并未显示星号。在这些情况中,应理解的是,磷原子是手性的,并且普通技术人员对此也应当如此理解,除非与磷键合的取代基排除了磷为手性的可能性,如P(O)Cl3。
发明详述
本发明一方面涉及由式I表示的化合物,及其盐、水合物、溶剂合物、结晶形式及类似物:
其中
(a)R1为氢、正烷基、支链烷基、环烷基或芳基,该芳基包括但不限于苯基或萘基,其中苯基或萘基任选地被以下中的至少一种取代:C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、C1-6卤烷基、-N(R1′)2、C1-6酰氨基、-NHSO2C1-6烷基、-SO2N(R1′)2、COR1″和-SO2C1-6烷基;(R1′独立地为氢或烷基,该烷基包括但不限于C1-20烷基、C1-10烷基或C1-6烷基,R1″为-OR′或-N(R1′)2);
(b)R2为氢、C1-10烷基,R3a或R3b和R2共同为(CH2)n,以便形成包括邻接的N和C原子的环状环C(O)CR3aR3bNHR1,其中n为2至4,R1、R3a和R3b;
(c)R3a和R3b(i)独立地选自氢、C1-10烷基、环烷基、-(CH2)c(NR3′)2、C1-6羟烷基、-CH2SH、-(CH2)2S(O)dMe、-(CH2)3NHC(=NH)NH2、(1H-吲哚-3-基)甲基、(1H-咪唑-4-基)甲基、-(CH2)eCOR3″、芳基和芳基C1-3烷基,所述芳基任选地被选自羟基、C1-10烷基、C1-6烷氧基、卤素、硝基和氰基的基团取代;(ii)R3a和R3b均为C1-6烷基;(iii)R3a和R3b共同为(CH2)f以便形成螺环;(iv)R3a为氢,而R3b和R2共同为(CH2)n以便形成包括邻接的N和C原子的环状的环;(v)R3b为氢,而R3a和R2共同为(CH2)n以便形成包括邻接的N和C原子的环状的环,其中c为1至6,d为0至2,e为0至3,f为2至5,n为2至4,且其中R3′独立地为氢或C1-6烷基,而R3″为-OR′或-N(R3′)2);(vi)R3a为H而R3b为H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-吲哚-3-基、-CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-咪唑-4-基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4′-OH)-Ph)、CH2SH或低级环烷基;或者(viii)R3a为CH3、-CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-吲哚-3-基、-CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-咪唑-4-基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4′-OH)-Ph)、CH2SH或低级环烷基,R3b为H,其中R3′独立地为氢或烷基,该烷基包括但不限于C1-20烷基、C1-10烷基或C1-6烷基,R3″为-OR′或-N(R3′)2);
(d)R4为氢、C1-10烷基、任选地被低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基或卤素取代的C1-10烷基、C1-10卤烷基、C3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、氨酰基、芳基如苯基、杂芳基如吡啶基、取代的芳基或取代的杂芳基;
(e)R5为H、低级烷基、CN、乙烯基、O-(低级烷基)、羟基低级烷基,即-(CH2)pOH,其中p为1-6,包括羟甲基(CH2OH)、CH2F、N3、CH2CN、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烃(任选地被取代)或卤素,包括F、Cl、Br或I,条件是当X为OH时,碱基为胞嘧啶和R6为H,R5不为N3,以及当X为OH时,R6为CH3或CH2F和B为嘌呤碱基,R5不为H;
(f)R6为H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、F或CN;
(g)X为H、OH、F、OMe、卤素、NH2或N3;
(h)Y为OH、H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、OC(O)O(C1-4烷基)、OC(O)O(C1-4烷基)、OC(O)O(C2-4炔基)、OC(O)O(C2-4烯基)、OC1-10卤烷基、O(氨酰基)、O(C1-10酰基)、O(C1-4烷基)、O(C2-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C2-4炔基)、S(C2-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C2-4炔基)、SO(C2-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C2-4炔基)、SO2(C2-4烯基)、OS(O)2(C1-4酰基)、OS(O)2(C1-4烷基)、OS(O)2(C2-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C2-4烯基)、NH(C2-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-18酰基)2,其中烷基、炔基、烯基和乙烯基任选地被以下取代:N3、CN、1-3个卤素(Cl、Br、F、I)、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C2-4炔基)、C(O)O(C2-4烯基)、O(C1-4酰基)、O(C1-4烷基)、O(C2-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C2-4炔基)、S(C2-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C2-4炔基)、SO(C2-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C2-4炔基)、SO2(C2-4烯基)、OS(O)2(C1-4酰基)、OS(O)2(C1-4烷基)、OS(O)2(C2-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C2-4烯基)、NH(C2-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4酰基)2;
该碱基为天然存在或修饰的嘌呤碱基或嘧啶碱基,其由以下结构表示:
其中
Z为N或CR12;
R7、R8、R9、R10和R11独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、C1-C6低级烷基、卤代(F、Cl、Br、I)的C1-C6低级烷基、C2-C6低级烯基、卤代(F、Cl、Br、I)的C2-C6低级烯基、C2-C6低级炔基如C≡CH、卤代(F、Cl、Br、I)的C2-C6低级炔基、C1-C6低级烷氧基、卤代(F、Cl、Br、I)的C1-C6低级烷氧基、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R′,
其中R′为任选取代的烷基,其包括但不限于任选取代的C1-20烷基、任选取代的C1-10烷基、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、C2-C6任选取代的炔基、C2-C6任选取代的低级烯基,或任选取代的酰基,该任选取代的酰基包括但不限于C(O)烷基、C(O)(C1-20烷基)、C(O)(C1-10烷基)或C(O)(低级烷基),或者可选地,在NR′2的情况中,每个R′包括至少一个被连接以形成包括至少两个碳原子的杂环的C原子;和
R12为H、卤素(包括F、Cl、Br、I)、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、NO2、C1-C6低级烷基、卤代(F、Cl、Br、I)的C1-C6低级烷基、C2-C6低级烯基、卤代(F、Cl、Br、I)的C2-C6低级烯基、C2-C6低级炔基、卤代(F、Cl、Br、I)的C2-C6低级炔基、C1-C6低级烷氧基、卤代(F、Cl、Br、I)的C1-C6低级烷氧基、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R′;条件是当碱基由R11为氢的结构c表示时,R12不为:(i)-C≡C-H,(ii)-C=CH2或(iii)-NO2。
如根据上式I表示的结构所理解的,具有无数种方式来表示本发明的若干实施方案和每个实施方案的若干方面。如下所示,发明人披露了涉及式I化合物的某些实施方案,每种实施方案基于所修饰的嘌呤碱基或嘧啶碱基的身份而具有若干方面。这不预期明确或隐含地承认三个实施方案是独立或不同的,而且也不应对其做出如此解释。相反,其预期传递信息以便能够理解本发明全部范围。此外,以下的实施方案及其方面不意欲限制由式I结构所列举的本发明的全部范围。
本发明的第一实施方案涉及由式I-1所示的化合物:
其中
(a)R1为氢、正烷基、支链烷基、环烷基或芳基,该芳基包括但不限于苯基或萘基,其中苯基或萘基任选地被以下中的至少一种取代:C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、C1-6卤烷基、-N(R1′)2、C1-6酰氨基、-NHSO2C1-6烷基、-SO2N(R1′)2、COR1″和-SO2C1-6烷基;(R1′独立地为氢或烷基,该烷基包括但不限于C1-20烷基、C1-10烷基或C1-6烷基,R1″为-OR′或-N(R1′)2);
(b)R2为氢、C1-10烷基,R3a或R3b和R2共同为(CH2)n,以便形成包括邻接的N和C原子的环状环C(O)CR3aR3bNHR1,其中n为2至4,R1、R3a和R3b;
(c)R3a和R3b(i)独立地选自氢、C1-10烷基、环烷基、-(CH2)c(NR3′)2、C1-6羟烷基、-CH2SH、-(CH2)2S(O)dMe、-(CH2)3NHC(=NH)NH2、(1H-吲哚-3-基)甲基、(1H-咪唑-4-基)甲基、-(CH2)eCOR3″、芳基和芳基C1-3烷基,所述芳基任选地被选自羟基、C1-10烷基、C1-6烷氧基、卤素、硝基和氰基的基团取代;(ii)R3a和R3b均为C1-6烷基;(iii)R3a和R3b共同为(CH2)f以便形成螺环;(iv)R3a为氢,而R3b和R2共同为(CH2)n以便形成包括邻接的N和C原子的环状的环;(v)R3b为氢,而R3a和R2共同为(CH2)n以便形成包括邻接的N和C原子的环状的环,其中c为1至6,d为0至2,e为0至3,f为2至5,n为2至4,且其中R3′独立地为氢或C1-6烷基,而R3″为-OR′或-N(R3′)2);(vi)R3a为H而R3b为H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-吲哚-3-基、-CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-咪唑-4-基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4′-OH)-Ph)、CH2SH或低级环烷基;或者(viii)R3a为CH3、-CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-吲哚-3-基、-CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-咪唑-4-基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4′-OH)-Ph)、CH2SH或低级环烷基,R3b为H,其中R3′独立地为氢或烷基,该烷基包括但不限于C1-20烷基、C1-10烷基或C1-6烷基,R3″为-OR′或-N(R3′)2);
(d)R4为氢、C1-10烷基、任选地被低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基或卤素取代的C1-10烷基、C1-10卤烷基、C3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、氨酰基、二(低级烷基)-氨基、芳基如苯基、杂芳基如吡啶基、取代的芳基或取代的杂芳基;
(e)R5为H、低级烷基、CN、乙烯基、O-(低级烷基)、羟基低级烷基,即-(CH2)pOH,其中p为1-6,包括羟甲基(CH2OH)、CH2F、N3、CH2CN、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烃(任选地被取代)或卤素,包括F、Cl、Br或I,条件是当X为OH时,碱基为胞嘧啶和R6为H,R5不为N3,以及当X为OH时,R6为CH3或CH2F和B为嘌呤碱基,R5不为H;
(f)R6为H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、F或CN;
(g)X为H、OH、F、OMe、Cl、Br、I、NH2或N3;
(h)Y为OH、H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、OC(O)O(C1-4烷基)、OC(O)O(C1-4烷基)、OC(O)O(C2-4炔基)、OC(O)O(C2-4烯基)、OC1-10卤烷基、O(氨酰基)、O(C1-10酰基)、O(C1-4烷基)、O(C2-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C2-4炔基)、S(C2-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C2-4炔基)、SO(C2-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C2-4炔基)、SO2(C2-4烯基)、OS(O)2(C1-4酰基)、OS(O)2(C1-4烷基)、OS(O)2(C2-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C2-4烯基)、NH(C2-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-18酰基)2,其中烷基、炔基、烯基和乙烯基任选地被以下取代:N3、CN、1-3个卤素(Cl、Br、F、I)、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C2-4炔基)、C(O)O(C2-4烯基)、O(C1-4酰基)、O(C1-4烷基)、O(C2-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C2-4炔基)、S(C2-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C2-4炔基)、SO(C2-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C2-4炔基)、SO2(C2-4烯基)、OS(O)2(C1-4酰基)、OS(O)2(C1-4烷基)、OS(O)2(C2-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C2-4烯基)、NH(C2-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4酰基)2;
(i)R7、R8、R9独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、低级烷基、卤代(F、Cl、Br、I)的低级烷基、C2-C6低级烯基、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2,其中R′为C1-20烷基、C1-20环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基。
第一实施方案的第一方面涉及由式I-1所示的化合物
其中
(a)R1为氢、正烷基或芳基,该芳基包括但不限于苯基或萘基,其中苯基或萘基任选地被以下中的至少一种取代:C1-6烷基、C1-6烷氧基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、C1-6卤烷基;
(b)R2为氢或CH3;
(c)R3a和R3b独立地为(i)R3a为氢,而R3b和R2共同为(CH2)n以便形成包括邻接的N和C原子的环状的环;(v)R3b为氢,而R3a和R2共同为(CH2)n以便形成包括邻接的N和C原子的环状的环,其中c为1至6,d为0至2,e为0至3,f为3至5,n为2至4,且其中R3′独立地为氢或C1-6烷基,而R3″为-OR′或-N(R3′)2);(vi)R3a为H而R3b为H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-吲哚-3-基、-CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-咪唑-4-基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4′-OH)-Ph)、CH2SH或低级环烷基;或者(viii)R3a为CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-吲哚-3-基、-CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-咪唑-4-基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4′-OH)-Ph)或CH2SH,R3b为H;
(d)R4为氢、C1-10烷基、任选地被低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基或卤素取代的C1-10烷基、C1-10卤烷基、C3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、氨酰基、芳基如苯基、杂芳基如吡啶基、取代的芳基或取代的杂芳基;
(e)R5为H、CN、CH3、乙烯基、OCH3、OCH2CH3、CH2OH、CH2(卤)如CH2F、N3、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、卤素,包括F、Cl、Br或I,条件是当X为OH时,碱基为胞嘧啶和R6为H,R5不为N3;
(f)R6为H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、F或CN;
(g)X为H、OH、F、OMe、Cl、Br、I、NH2或N3;
(h)Y为OH、H、C1-4烷基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、O(C1-6酰基)、O(C1-4烷基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C2-4烯基)、NH(C2-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-18酰基)2,其中烷基、炔基、烯基和乙烯基任选地被以下取代:N3、CN、1-3个卤素(Cl、Br、F、I)、NO2、OC(O)O(C1-4烷基)、OC(O)O(C1-4烷基)、OC(O)O(C2-4炔基)、OC(O)O(C2-4烯基)、OC1-4卤烷基、O(氨酰基)、O(C1-4酰基)、O(C1-4烷基)、O(C2-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C2-4炔基)、S(C2-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C2-4炔基)、SO(C2-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C2-4炔基)、SO2(C2-4烯基)、OS(O)2(C1-4酰基)、OS(O)2(C1-4烷基)、OS(O)2(C2-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C2-4烯基)、NH(C2-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2或N(C1-4酰基)2;
(i)R7、R8、R9独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、低级烷基、卤代(F、Cl、Br、I)的低级烷基、C2-C6低级烯基、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2,其中R′为C1-20烷基、C1-20环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基。
第一实施方案的第二方面涉及由式I-1所示的化合物
其中
(a) R1为氢、正烷基或取代或未取代的苯基,其中取代的苯基的取代基为以下中的至少一种:C1-3烷基、C1-3烷氧基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、和C1-3卤烷基;
(b)R2为氢或CH3;
(c)R3a和R3b独立地为(i)R3a为氢,而R3b和R2共同为(CH2)n以便形成包括邻接的N和C原子的环状的环;(v)R3b为氢,而R3a和R2共同为(CH2)n以便形成包括邻接的N和C原子的环状的环,其中c为1至6,d为0至2,e为0至3,f为3至5,n为2至4,且其中R3′独立地为氢或C1-6烷基,而R3″为-OR′或-N(R3′)2);(vi)R3a为H而R3b为H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-吲哚-3-基、-CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-咪唑-4-基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4′-OH)-Ph)、CH2SH或低级环烷基;或者(viii)R3a为CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-吲哚-3-基、-CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-咪唑-4-基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4′-OH)-Ph)或CH2SH,R3b为H;
(d)R4为氢、CH3、Et、iPr、nPr、nBu、2-丁基、tBu、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、N-甲基-氮丙啶-2-基、N-甲基-氮杂环丁烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-4-基、N-甲基-哌啶-4-基、低级卤烷基、二(低级烷基)氨基-低级烷基或氨酰基;
(e)R5为H、CN、CH3、OCH3、CH2OH、CH2(卤)如CH2F、N3、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、卤素,包括F、Cl、Br或I,条件是当X为OH时,碱基为胞嘧啶和R6为H,R5不为N3;
(f)R6为H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、F或CN;
(g)X为H、OH、F、OCH3、NH2或N3;
(h)Y为OH、H、CH3、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、OC(O)CH3、OCH3、NH2、NHCH3、NH(乙烯基)、NH(乙酰基)、NH(C(O)CH3)、N(CH3)2、N(C(O)CH3)2或O(氨酰基);
(i)R7和R8独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、SH、SCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CH3、CH3-qXq,其中X为F、Cl、Br或I且q为1至3、乙烯基、CO2H、CO2CH3、CONH2、CONHCH3或CON(CH3)2;和
(j)R9选自以下:OH、OCH3、SH、SCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OC(O)(C1-20烷基),包括但不限于OC(O)(CH2)sCH3;NHC(O)(C1-20烷基),包括但不限于NHC(O)(CH2)sCH3;以及N(C(O)(CH2)sCH3)2,包括但不限于N(C(O)(CH2)sCH3)2,其中s为选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18和19的整数。
第一实施方案的第三方面涉及由式I-1所示的化合物
其中
(a)R1为氢、正烷基或取代或未取代的苯基,其中取代的苯基的取代基为以下中的至少一种:CH3、OCH3、F、Cl、Br、I、硝基、氰基和CH3-qXq,其中X为F、Cl、Br或I,q为1-3;
(b)R2为氢或CH3;
(c)R3a为H,而R3b为H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-吲哚-3-基、-CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-咪唑-4-基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4′-OH)-Ph)、CH2SH或低级环烷基,或者R3a为CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-吲哚-3-基、-CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-咪唑-4-基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4′-OH)-Ph)、CH2SH或低级环烷基,R3b为H;
(d)R4为氢、CH3、Et、iPr、nPr、nBu、2-丁基、tBu、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、N-甲基-氮丙啶-2-基、N-甲基-氮杂环丁烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-4-基、低级卤烷基、二(低级烷基)氨基-低级烷基或氨酰基;
(e)R5为H、CN、CH3、OCH3、CH2OH、CH2(卤)如CH2F、N3、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、卤素,包括F、Cl、Br或I,条件是当X为OH时,碱基为胞嘧啶和R6为H,R5不为N3;
(f)R6为H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、F或CN;
(g)X为H、OH、F、OCH3、NH2或N3;
(h)Y为OH、H、CH3、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、OC(O)CH3、OCH3、NH2、NHCH3、NH(乙烯基)、NH(乙酰基)、NH(C(O)CH3)、N(CH3)2、N(C(O)CH3)2或O(氨酰基);
(i)R7和R8独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、SH、SCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CH3、CH3-qXq,其中X为F、Cl、Br或I且q为1至3、乙烯基、CO2H、CO2CH3、CONH2、CONHCH3或CON(CH3)2,其中R′为C1-20烷基、C1-20环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基;和
(j)R9选自以下:OH、OCH3、SH、SCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OC(O)(C1-20烷基),包括但不限于OC(O)(CH2)sCH3;NHC(O)(C1-20烷基),包括但不限于NHC(O)(CH2)sCH3;以及N(C(O)(CH2)sCH3)2,包括但不限于N(C(O)(CH2)sCH3)2,其中s为选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18和19的整数。
第一实施方案的第四方面涉及由式I-2所示的化合物
其中
(a)R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基或取代或未取代的苯基,其中取代的苯基的取代基为以下中的至少一种:CH3、OCH3、F、Cl、Br、I、硝基、氰基和CH3-qXq,其中X为F、Cl、Br或I,q为1-3;
(b)R2为氢或CH3;
(c)R3a为H,而R3b为H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-吲哚-3-基、-CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-咪唑-4-基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4′-OH)-Ph)、CH2SH或低级环烷基,或者R3a为CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-吲哚-3-基、-CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-咪唑-4-基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4′-OH)-Ph)、CH2SH或低级环烷基,R3b为H;
(d)R4为氢、C1-10烷基、任选地被低级烷基、烷氧基或卤素取代的C1-10烷基、C1-10卤烷基、C3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、氨酰基、二(低级烷基)氨基-低级烷基、芳基如苯基、杂芳基如吡啶基、取代的芳基或取代的杂芳基;
(e)R5为H、CN、CH3、OCH3、CH2OH、CH2F、N3、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、卤素,包括F、Cl、Br或I,条件是当X为OH时,碱基为胞嘧啶和R6为H,R5不为N3;
(f)R6为H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、F或CN;
(g)X为H、OH、F、OCH3、Cl、Br、I、NH2或N3;
(h)Y为OH、H、CH3、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、OC(O)CH3、OCH3、NH2、NHCH3、NH(乙烯基)、NH(乙酰基)、NH(C(O)CH3)、N(CH3)2、N(C(O)CH3)2或O(氨酰基);
(i)R7和R8独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、SH、SCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CH3、CH3-qXq,其中X为F、Cl、Br或I且q为1至3、乙烯基、CO2H、CO2CH3、CONH2、CONHCH3或CON(CH3)2,其中R′为C1-20烷基、C1-20环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基;和
(j)R9选自以下:OH、OCH3、SH、SCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OC(O)(C1-20烷基),包括但不限于OC(O)(CH2)sCH3;NHC(O)(C1-20烷基),包括但不限于NHC(O)(CH2)sCH3;以及N(C(O)(CH2)sCH3,包括但不限于N(C(O)(CH2)sCH3)2,其中s为选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18和19的整数。
第一实施方案的第五方面涉及由式I-2所示的化合物
其中
(a)R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、苯基、对甲苯基、对溴-苯基、对氯-苯基、对氟苯基;
(b)R2为氢或CH3;
(c)R3a为H,而R3b为H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-吲哚-3-基、-CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-咪唑-4-基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4′-OH)-Ph)、CH2SH或低级环烷基;
(d)R4为氢、CH3、Et、iPr、nPr、nBu、2-丁基、tBu、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、N-甲基-氮丙啶-2-基、N-甲基-氮杂环丁烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-4-基、低级卤烷基、二(低级烷基)氨基-低级烷基或氨酰基;
(e)R5为H、CN、CH3、OCH3、CH2OH、CH2F、卤素,包括F、Cl、Br或I;
(f)R6为H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、F或CN;
(g)X为H、OH、F、OCH3、NH2或N3;
(h)Y为OH、H、CH3、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、OC(O)CH3、OCH3或O(氨酰基);
(i)R7和R8独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、SH、SCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CH3、CH3-qXq,其中X为F、Cl、Br或I且q为1至3、乙烯基、CO2H、CO2CH3、CONH2、CONHCH3或CON(CH3)2,其中R′为C1-20烷基、C1-20环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基;和
(j)R9选自以下:OH、OCH3、SH、SCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OC(O)(C1-20烷基),包括但不限于OC(O)(CH2)sCH3;NHC(O)(C1-20烷基),包括但不限于NHC(O)(CH2)sCH3;以及N(C(O)(CH2)sCH3)2,包括但不限于N(C(O)(CH2)sCH3)2,其中s为选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18和19的整数。
第一实施方案的第六方面涉及由式I-2所示的化合物
其中
(a)R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、苯基、对甲苯基、对溴-苯基、对氯-苯基、对氟苯基;
(b)R2为氢或CH3;
(c)R3a为H,而R3b为H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph或低级环烷基;
(d)R4为氢、C1-10烷基、任选地被低级烷基、烷氧基或卤素取代的C1-10烷基、C1-10卤烷基、C3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、氨酰基、二(低级烷基)氨基-低级烷基、芳基如苯基、杂芳基如吡啶基、取代的芳基或取代的杂芳基;
(e)R5为H、OMe、CN、CH2F、F、Cl、Br或I;
(f)R6为H、CH3、CH2F、CHF2、CF3或F;
(g)X为H、OH、F、OCH3、F、Cl、Br、I或N3;
(h)Y为H、OH、CH3、F、Cl、Br、I或N3、OCH3、OC(O)CH3或O(氨酰基);
(i)R7和R8独立地为H、F、Br、SCH3、CH3、CH3-qXq,其中X为F、Cl、Br或I且q为1至3、乙烯基、CO2CH3、CONH2、CONHCH3或CON(CH3)2;和
(j)R9选自以下:OH、OCH3、SH、SCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OC(O)(C1-20烷基),包括但不限于OC(O)(CH2)sCH3;NHC(O)(C1-20烷基),包括但不限于NHC(O)(CH2)sCH3;以及N(C(O)(CH2)sCH3)2,包括但不限于N(C(O)(CH2)sCH3)2,其中s为选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18和19的整数。
第一实施方案的第七方面涉及由式I-2所示的化合物
其中
(a)R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、苯基、对甲苯基、对溴-苯基、对氯-苯基、对氟苯基;
(b)R2为氢;
(c)R3a为H,而R3b为H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph或低级环烷基;
(d)R4为氢、CH3、Et、iPr、nPr、nBu、2-丁基、tBu、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、N-甲基-氮丙啶-2-基、N-甲基-氮杂环丁烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-4-基、N-甲基-哌啶-4-基、低级卤烷基或二(低级烷基)氨基-低级烷基;
(e)R5为H;
(f)R6为H、CH3、CH2F、CHF2、CF3或F;
(g)X为H、OH、OCH3、F或N3;
(h)Y为OH、OCH3、OC(O)CH3或O(氨酰基);
(i)R7和R8独立地为H、F、Br、SCH3、CH3、CH3-qXq,其中X为F、Cl、Br或I且q为1至3、乙烯基、CO2CH3、CONH2、CONHCH3或CON(CH3)2;和
(j)R9选自以下:OH、OCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OC(O)(C1-20烷基),包括但不限于OC(O)(CH2)sCH3;NHC(O)(C1-20烷基),包括但不限于NHC(O)(CH2)sCH3;以及N(C(O)(CH2)sCH3)2,包括但不限于N(C(O)(CH2)sCH3)2,其中s为选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18和19的整数。
第一实施方案的第八方面涉及由式I-2所示的化合物
其中
(a)R1为氢、甲基、苯基、对溴-苯基、对氯-苯基、对氟苯基;
(b)R2为氢;
(c)R3a为H,而R3b为H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph或低级环烷基;
(d)R4为氢、CH3、Et、iPr、nPr、nBu、2-丁基、tBu、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、N-甲基-氮丙啶-2-基、N-甲基-氮杂环丁烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-4-基、N-甲基-哌啶-4-基、低级卤烷基或二(低级烷基)氨基-低级烷基;
(e)R5为H;
(f)R6为H、CH3、CH2F、CHF2、CF3或F;
(g)X为H、OH、OCH3、F或N3;
(h)Y为OH、OCH3、OC(O)CH3或O(氨酰基);
(i)R7和R8独立地为H、F、Br、SCH3、CH3、CH3-qXq,其中X为F、Cl、Br或I且q为1至3、乙烯基、CO2CH3、CONH2、CONHCH3或CON(CH3)2;
(j)R9选自以下:OH、OCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OC(O)(C1-20烷基),包括但不限于OC(O)(CH2)sCH3;NHC(O)(C1-20烷基),包括但不限于NHC(O)(CH2)sCH3;以及N(C(O)(CH2)sCH3)2,包括但不限于N(C(O)(CH2)sCH3)2,其中s为选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18和19的整数。
本发明的第二实施方案涉及由式I所示的化合物,在该化合物中碱基为上文式b所示的结构,其中R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、X、Y、R7和R8在上文的发明概述部分进行定义。
第二实施方案的第一方面涉及由式I-3所示的化合物
其中
(a)R1为氢、正烷基、支链烷基、环烷基或芳基,该芳基包括但不限于苯基或萘基,其中苯基或萘基任选地被以下中的至少一种取代:C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、C1-6卤烷基、-N(R1′)2、C1-6酰氨基、-NHSO2C1-6烷基、-SO2N(R1′)2、COR1″和-SO2C1-6烷基;(R1′独立地为氢或烷基,该烷基包括但不限于C1-20烷基、C1-10烷基或C1-6烷基,R1″为-OR′或-N(R1′)2);
(b)R2为氢或CH3;
(c)R3a和R3b(i)独立地选自氢、C1-10烷基、环烷基、-(CH2)c(NR3′)2、C1-6羟烷基、-CH2SH、-(CH2)2S(O)dMe、-(CH2)3NHC(=NH)NH2、(1H-吲哚-3-基)甲基、(1H-咪唑-4-基)甲基、-(CH2)eCOR3″、芳基和芳基C1-3烷基,所述芳基任选地被选自羟基、C1-10烷基、C1-6烷氧基、卤素、硝基和氰基的基团取代;(ii)R3a和R3b均为C1-6烷基;(iii)R3a和R3b共同为(CH2)f以便形成螺环;(iv)R3a为氢,而R3b和R2共同为(CH2)n以便形成包括邻接的N和C原子的环状的环;(v)R3b为氢,而R3a和R2共同为(CH2)n以便形成包括邻接的N和C原子的环状的环,其中c为1至6,d为0至2,e为0至3,f为2至5,n为2至4,且其中R3′独立地为氢或C1-6烷基,而R3″为-OR′或-N(R3′)2);(vi)R3a为H而R3b为H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-吲哚-3-基、-CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-咪唑-4-基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4′-OH)-Ph)、CH2SH或低级环烷基;或者(viii)R3a为CH3、-CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-吲哚-3-基、-CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-咪唑-4-基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4′-OH)-Ph)、CH2SH或低级环烷基,R3b为H,其中R3′独立地为氢或烷基,该烷基包括但不限于C1-20烷基、C1-10烷基或C1-6烷基,R3″为-OR′或-N(R3′)2);
(d)R4为氢、C1-10烷基、任选地被低级烷基、烷氧基或卤素取代的C1-10烷基、C1-10卤烷基、C3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、氨酰基、二(低级烷基)氨基-低级烷基、芳基如苯基、杂芳基如吡啶基、取代的芳基或取代的杂芳基;
(e)R5为H、低级烷基、CN、乙烯基、O-(低级烷基)、羟基低级烷基,即-(CH2)pOH,其中p为1-6,包括羟甲基(CH2OH)、CH2F、N3、CH2CN、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烃(任选地被取代)或卤素,包括F、Cl、Br或I,条件是当X为OH时,碱基为胞嘧啶和R6为H,R5不为N3,以及当X为OH时,R6为CH3或CH2F和B为嘌呤碱基,R5不为H;
(f)R6为H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、F或CN;
(g)X为H、OH、F、OMe、Cl、Br、I、NH2或N3;
(h)Y为OH、H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、OC(O)O(C1-4烷基)、OC(O)O(C1-4烷基)、OC(O)O(C2-4炔基)、OC(O)O(C2-4烯基)、OC1-10卤烷基、O(氨酰基)、O(C1-10酰基)、O(C1-4烷基)、O(C2-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C2-4炔基)、S(C2-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C2-4炔基)、SO(C2-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C2-4炔基)、SO2(C2-4烯基)、OS(O)2(C1-4酰基)、OS(O)2(C1-4烷基)、OS(O)2(C2-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C2-4烯基)、NH(C2-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2或N(C1-18酰基)2,其中烷基、炔基、烯基和乙烯基任选地被以下取代:N3、CN、1-3个卤素(Cl、Br、F、I)、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C2-4炔基)、C(O)O(C2-4烯基)、O(C1-4酰基)、O(C1-4烷基)、O(C2-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C2-4炔基)、S(C2-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C2-4炔基)、SO(C2-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C2-4炔基)、SO2(C2-4烯基)、OS(O)2(C1-4酰基)、OS(O)2(C1-4烷基)、OS(O)2(C2-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C2-4烯基)、NH(C2-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2或N(C1-4酰基)2;
(i)R7和R8独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、低级烷基、卤代(F、Cl、Br、I)的低级烷基、C2-C6低级烯基、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2,其中R′为C1-20烷基、C1-20环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基。
第二实施方案的第二方面涉及由式I-3所示的化合物
其中
(a)R1为氢、正烷基或芳基,该芳基包括但不限于苯基或萘基,其中苯基或萘基任选地被以下中的至少一种取代:C1-6烷基、C1-6烷氧基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、C1-6卤烷基;
(b)R2为氢或CH3;
(c)R3a和R3b独立地为(i)R3a为氢,而R3b和R2共同为(CH2)n以便形成包括邻接的N和C原子的环状的环;(v)R3b为氢,而R3a和R2共同为(CH2)n以便形成包括邻接的N和C原子的环状的环,其中c为1至6,d为0至2,e为0至3,f为3至5,n为2至4,且其中R3′独立地为氢或C1-6烷基,而R3″为-OR′或-N(R3′)2);(vi)R3a为H而R3b为H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-吲哚-3-基、-CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-咪唑-4-基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4′-OH)-Ph)、CH2SH或低级环烷基;或者(viii)R3a为CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-吲哚-3-基、-CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-咪唑-4-基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4′-OH)-Ph)或CH2SH,R3b为H;
(d)R4为氢、C1-10烷基、任选地被低级烷基、烷氧基或卤素取代的C1-10烷基、C1-10卤烷基、C3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、氨酰基、二(低级烷基)氨基-低级烷基、芳基如苯基、杂芳基如吡啶基、取代的芳基或取代的杂芳基;
(e)R5为H、CN、CH3、乙烯基、OCH3、OCH2CH3、CH2OH、CH2(卤)如CH2F、N3、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、卤素,包括F、Cl、Br或I;
(f)R6为H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、F或CN;
(g)X为H、OH、F、OMe、卤素、NH2或N3;
(h)Y为OH、H、C1-4烷基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、O(C1-6酰基)、O(C1-4烷基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C2-4烯基)、NH(C2-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-18酰基)2,其中烷基、炔基、烯基和乙烯基任选地被以下取代:N3、CN、1-3个卤素(Cl、Br、F、I)、NO2、OC(O)O(C1-4烷基)、OC(O)O(C1-4烷基)、OC(O)O(C2-4炔基)、OC(O)O(C2-4烯基)、OC1-10卤烷基、O(氨酰基)、O(C1-4酰基)、O(C1-4烷基)、O(C2-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C2-4炔基)、S(C2-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C2-4炔基)、SO(C2-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C2-4炔基)、SO2(C2-4烯基)、OS(O)2(C1-4酰基)、OS(O)2(C1-4烷基)、OS(O)2(C2-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C2-4烯基)、NH(C2-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4酰基)2;
(i)R7和R8独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、低级烷基、卤代(F、Cl、Br、I)低级烷基、C2-C6的低级烯基、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2,其中R′为C1-20烷基、C1-20环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基。
第二实施方案的第三方面涉及由式I-3所示的化合物,
其中
(a)R1为氢、正烷基或取代或未取代的苯基,其中取代的苯基的取代基为以下中的至少一种:C1-3烷基、C1-3烷氧基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基和C1-3卤烷基;
(b)R2为氢、CH3,R3a或R3b和R2共同为(CH2)3,以便形成包括邻接的N和C原子的环状环C(O)CR3aR3bNHR1,其中n为2至4,R1、R3a和R3b如本文所定义;
(c)R3a和R3b独立地为(i)R3a为氢,而R3b和R2共同为(CH2)n以便形成包括邻接的N和C原子的环状的环;(v)R3b为氢,而R3a和R2共同为(CH2)n以便形成包括邻接的N和C原子的环状的环,其中c为1至6,d为0至2,e为0至3,f为3至5,n为2至4,且其中R3′独立地为氢或C1-6烷基,而R3″为-OR′或-N(R3′)2);(vi)R3a为H而R3b为H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-吲哚-3-基、-CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-咪唑-4-基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4′-OH)-Ph)、CH2SH或低级环烷基;或者(viii)R3a为CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-吲哚-3-基、-CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-咪唑-4-基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4′-OH)-Ph)、CH2SH或低级环烷基,R3b为H;
(d)R4为氢、CH3、Et、iPr、nPr、nBu、2-丁基、tBu、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、N-甲基-氮丙啶-2-基、N-甲基-氮杂环丁烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-4-基、N-甲基-哌啶-4-基、低级卤烷基或二(低级烷基)氨基-低级烷基;
(e)R5为H、CN、CH3、OCH3、CH2OH、CH2(卤)如CH2F、N3、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、卤素,包括F、Cl、Br或I;
(f)R6为H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、F或CN;
(g)X为H、OH、F、OCH3、卤素、NH2或N3
(h)Y为OH、H、CH3、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、OC(O)CH3、OCH3、NH2、NHCH3、NH(乙烯基)、NH(乙酰基)、NH(C(O)CH3)、N(CH3)2、N(C(O)CH3)2;
(i)R7和R8独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、SH、SCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CH3、CH3-qXq,其中X为F、Cl、Br或I且q为1至3、乙烯基、CO2H、CO2CH3、CONH2、CONHCH3或CON(CH3)2。
第二实施方案的第四方面涉及由式I-3所示的化合物
其中
(a)R1为氢、正烷基或取代或未取代的苯基,其中取代的苯基的取代基为以下中的至少一种:CH3、OCH3、F、Cl、Br、I、硝基、氰基和CH3-qXq,其中X为F、Cl、Br或I,q为1-3;
(b)R2为氢或CH3;
(c)R3a为H,而R3b为H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-吲哚-3-基、-CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-咪唑-4-基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4′-OH)-Ph)、CH2SH或低级环烷基,或者R3a为CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-吲哚-3-基、-CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-咪唑-4-基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4′-OH)-Ph)、CH2SH或低级环烷基,R3b为H;
(d)R4为氢、CH3、Et、iPr、nPr、nBu、2-丁基、tBu、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、N-甲基-氮丙啶-2-基、N-甲基-氮杂环丁烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-4-基、N-甲基-哌啶-4-基、低级卤烷基或二(低级烷基)氨基-低级烷基;
(e)R5为H、CN、CH3、OCH3、CH2OH、CH2(卤)如CH2F、N3、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、卤素,包括F、Cl、Br或I;
(f)R6为H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、F或CN;
(g)X为H、OH、F、OCH3、NH2或N3;
(h)Y为OH、H、CH3、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、OC(O)CH3、OCH3、NH2、NHCH3、NH(乙烯基)、NH(乙酰基)、NH(C(O)CH3)、N(CH3)2、N(C(O)CH3)2;
(i)R7和R8独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、SH、SCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CH3、CH3-qXq,其中X为F、Cl、Br或I,q为1至3、乙烯基、CO2H、CO2CH3、CONH2、CONHCH3或CON(CH3)2,其中R′为C1-20烷基、C1-20环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基。
第二实施方案的第五方面涉及由式I-4所示的化合物
其中
(a)R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基或取代或未取代的苯基,其中取代的苯基的取代基为以下中的至少一种:CH3、OCH3、F、Cl、Br、I、硝基、氰基和CH3-qXq,其中X为F、Cl、Br或I,q为1-3;
(b)R2为氢或CH3;
(c)R3a为H,而R3b为H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-吲哚-3-基、-CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-咪唑-4-基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4′-OH)-Ph)、CH2SH或低级环烷基,或者R3a为CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-吲哚-3-基、-CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-咪唑-4-基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4′-OH)-Ph)、CH2SH或低级环烷基,R3b为H;
(d)R4为氢、CH3、Et、iPr、nPr、nBu、2-丁基、tBu、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、N-甲基-氮丙啶-2-基、N-甲基-氮杂环丁烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-4-基、N-甲基-哌啶-4-基、低级卤烷基或二(低级烷基)氨基-低级烷基;
(e)R5为H、CN、CH3、OCH3、CH2OH、CH2F、N3、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、卤素,包括F、Cl、Br或I;
(f)R6为H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、F或CN;
(g)X为H、OH、F、OCH3、Cl、Br、I、NH2或N3;
(h)Y为OH、H、CH3、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、OC(O)CH3、OCH3、NH2、NHCH3、NH(乙烯基)、NH(乙酰基)、NH(C(O)CH3)、N(CH3)2、N(C(O)CH3)2;
(i)R7和R8独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、SH、SCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CH3、CH3-qXq,其中X为F、Cl、Br或I且q为1至3、乙烯基、CO2H、CO2CH3、CONH2、CONHCH3或CON(CH3)2,其中R′为C1-20烷基、C1-20环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基。
第二实施方案的第六方面涉及由式I-4所示的化合物
其中
(a)R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、苯基、对甲苯基、对溴-苯基、对氯-苯基、对氟苯基;
(b)R2为氢或CH3;
(c)R3a为H,而R3b为H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-吲哚-3-基、-CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-咪唑-4-基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4′-OH)-Ph)、CH2SH或低级环烷基;
(d)R4为氢、CH3、Et、iPr、nPr、nBu、2-丁基、tBu、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、N-甲基-氮丙啶-2-基、N-甲基-氮杂环丁烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-4-基、N-甲基-哌啶-4-基、低级卤烷基或二(低级烷基)氨基-低级烷基;
(e)R5为H、CN、CH3、OCH3、CH2OH、CH2F、卤素,包括F、Cl、Br或I;
(f)R6为H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、F或CN;
(g)X为H、OH、F、OCH3、NH2或N3;
(h)Y为OH、H、CH3、乙烯基、NH2、N3、CN、Cl、Br、F、I、OC(O)CH3、OCH3;
(i)R7和R8独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、SH、SCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CH3、CH3-qXq,其中X为F、Cl、Br或I且q为1至3、乙烯基、CO2H、CO2CH3、CONH2、CONHCH3或CON(CH3)2,其中R′为C1-20烷基、C1-20环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基。
第二实施方案的第七方面涉及由式I-4所示的化合物
其中
(a) R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、苯基、对甲苯基、对溴-苯基、对氯-苯基、对氟苯基;
(b)R2为氢或CH3;
(c)R3a为H,而R3b为H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph或低级环烷基;
(d)R4为氢、CH3、Et、iPr、nPr、nBu、2-丁基、tBu、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、N-甲基-氮丙啶-2-基、N-甲基-氮杂环丁烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-4-基、N-甲基-哌啶-4-基、低级卤烷基或二(低级烷基)氨基-低级烷基;
(e)R5为H、OMe、CN、CH2F、F、Cl、Br或I;
(f)R6为H、CH3、CH2F、CHF2、CF3或F;
(g)X为H、OH、F、OCH3、F、Cl、Br、I、NH2或N3;
(h)Y为H、OH、CH3、F、Cl、Br、I、NH2或N3、OCH3或OC(O)CH3;
(i)R7和R8独立地为H、F、Br、SCH3、CH3、CH3-qXq,其中X为F、Cl、Br或I且q为1至3、乙烯基、CO2CH3、CONH2、CONHCH3或CON(CH3)2;
第二实施方案的第八方面涉及由式I-4所示的化合物
其中
(a)R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、苯基、对甲苯基、对溴-苯基、对氯-苯基、对氟苯基;
(b)R2为氢;
(c)R3a为H,而R3b为H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph或低级环烷基;
(d)R4为氢、CH3、Et、iPr、nPr、nBu、2-丁基、tBu、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、N-甲基-氮丙啶-2-基、N-甲基-氮杂环丁烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-4-基、N-甲基-哌啶-4-基、低级卤烷基或二(低级烷基)氨基-低级烷基;
(e)R5为H;
(f)R6为H、CH3、CH2F、CHF2、CF3或F;
(g)X为H、OH、OCH3、F、NH2或N3;
(h)Y为OH、NH2、OCH3或OC(O)CH3;
(i)R7和R8独立地为H、F、Br、SCH3、CH3、CH3-qXq,其中X为F、Cl、Br或I且q为1至3、乙烯基、CO2CH3、CONH2、CONHCH3或CON(CH3)2。
第二实施方案的第九方面涉及由式I-4所示的化合物
其中
(a)R1为氢、甲基、苯基、对溴-苯基、对氯-苯基、对氟苯基;
(b)R2为氢;
(c)R3a为H,而R3b为H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph或低级环烷基;
(d)R4为氢、CH3、Et、iPr、nPr、nBu、2-丁基、tBu、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、N-甲基-氮丙啶-2-基、N-甲基-氮杂环丁烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-4-基、N-甲基-哌啶-4-基、低级卤烷基或二(低级烷基)氨基-低级烷基;
(e)R5为H;
(f)R6为H、CH3、CH2F、CHF2、CF3或F;
(g)X为H、OH、OCH3、F或N3;
(h)Y为OH、OCH3或OC(O)CH3;
(i)R7和R8独立地为H、F、Br、SCH3、CH3、CH3-qXq,其中X为F、Cl、Br或I且q为1至3、乙烯基、CO2CH3、CONH2、CONHCH3或CON(CH3)2。
本发明的第三实施方案涉及由式I所示的化合物,在该化合物中的碱基为上文式c所示的结构,其中R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、X、Y、Z、R10、R11和R12在上文的发明概述部分进行定义;条件是R11不为H。
第三实施方案的第一方面涉及由式I-5所示的化合物
其中
(a)R1为氢、正烷基、支链烷基、环烷基或芳基,该芳基包括但不限于苯基或萘基,其中苯基或萘基任选地被以下中的至少一种取代:C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、C1-6卤烷基、-N(R1′)2、C1-6酰氨基、-NHSO2C1-6烷基、-SO2N(R1′)2、COR1″和-SO2C1-6烷基;(R1′独立地为氢或烷基,该烷基包括但不限于C1-20烷基、C1-10烷基或C1-6烷基,R1″为-OR′或-N(R1′)2);
(b)R2为氢或CH3;
(c)R3a和R3b(i)独立地选自氢、C1-10烷基、环烷基、-(CH2)c(NR3′)2、C1-6羟烷基、-CH2SH、-(CH2)2S(O)dMe、-(CH2)3NHC(=NH)NH2、(1H-吲哚-3-基)甲基、(1H-咪唑-4-基)甲基、-(CH2)eCOR3″、芳基和芳基C1-3烷基,所述芳基任选地被选自羟基、C1-10烷基、C1-6烷氧基、卤素、硝基和氰基的基团取代;(ii)R3a和R3b均为C1-6烷基;(iii)R3a和R3b共同为(CH2)f以便形成螺环;(iv)R3a为氢,而R3b和R2共同为(CH2)n以便形成包括邻接的N和C原子的环状的环;(v)R3b为氢,而R3a和R2共同为(CH2)n以便形成包括邻接的N和C原子的环状的环,其中c为1至6,d为0至2,e为0至3,f为2至5,n为2至4,且其中R3′独立地为氢或C1-6烷基,而R3″为-OR′或-N(R3′)2);(vi)R3a为H而R3b来自于H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-吲哚-3-基、-CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-咪唑-4-基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4′-OH)-Ph)、CH2SH或低级环烷基;或者(viii)R3a为CH3、-CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-吲哚-3-基、-CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-咪唑-4-基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4′-OH)-Ph)、CH2SH或低级环烷基,R3b为H,其中R3′独立地为氢或烷基,该烷基包括但不限于C1-20烷基、C1-10烷基或C1-6烷基,R3″为-OR′或-N(R3′)2);
(d)R4为氢、C1-10烷基、任选地被低级烷基、烷氧基或卤素取代的C1-10烷基、C1-10卤烷基、C3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、氨酰基、二(低级烷基)氨基-低级烷基、芳基如苯基、杂芳基如吡啶基、取代的芳基或取代的杂芳基;
(e)R5为H、低级烷基、CN、乙烯基、O-(低级烷基)、羟基低级烷基,即-(CH2)pOH,其中p为1-6,包括羟甲基(CH2OH)、CH2F、N3、CH2CN、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烃(任选地被取代)或卤素,包括F、Cl、Br或I,条件是当X为OH时,碱基为胞嘧啶和R6为H,R5不为N3,以及当X为OH时,R6为CH3或CH2F和B为嘌呤碱基,R5不为H;
(f)R6为H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、F或CN;
(g)X为H、OH、F、OMe、卤素、NH2或N3;
(h)Y为OH、H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、OC(O)O(C1-4烷基)、OC(O)O(C1-4烷基)、OC(O)O(C2-4炔基)、OC(O)O(C2-4烯基)、OC1-10卤烷基、O(氨酰基)、O(C1-10酰基)、O(C1-4烷基)、O(C2-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C2-4炔基)、S(C2-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C2-4炔基)、SO(C2-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C2-4炔基)、SO2(C2-4烯基)、OS(O)2(C1-4酰基)、OS(O)2(C1-4烷基)、OS(O)2(C2-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C2-4烯基)、NH(C2-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-18酰基)2,其中烷基、炔基、烯基和乙烯基任选地被以下取代:N3、CN、1-3个卤素(Cl、Br、F、I)、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C2-4炔基)、C(O)O(C2-4烯基)、O(C1-4酰基)、O(C1-4烷基)、O(C2-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C2-4炔基)、S(C2-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C2-4炔基)、SO(C2-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C2-4炔基)、SO2(C2-4烯基)、OS(O)2(C1-4酰基)、OS(O)2(C1-4烷基)、OS(O)2(C2-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C2-4烯基)、NH(C2-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4酰基)2;
(i)R10和R11独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、C1-C6低级烷基、卤代(F、Cl、Br、I)的C1-C6低级烷基、C2-C6低级烯基、卤代(F、Cl、Br、I)的C2-C6低级烯基、C2-C6低级炔基如C≡CH、卤代(F、Cl、Br、I)的C2-C6低级炔基、C1-C6低级烷氧基、卤代(F、Cl、Br、I)的C1-C6低级烷氧基、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R′,条件是当R10为OH时R11不为NH2;
其中R′为任选取代的烷基,其包括但不限于任选取代的C1-20烷基、任选取代的C1-10烷基、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C2-C6低级烯基,或任选取代的酰基,该任选取代的酰基包括但不限于C(O)烷基、C(O)(C1-20烷基)、C(O)(C1-10烷基)或C(O)(低级烷基),或者可选地,在NR′2的情况中,每个R′包括至少一个被连接以形成包括至少两个碳原子的杂环的C原子;和
(j)Z为N或CR12;和
R12为H、卤素(包括F、Cl、Br、I)、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、NO2、C1-C6低级烷基、卤代(F、Cl、Br、I)的C1-C6低级烷基、C2-C6低级烯基、卤代(F、Cl、Br、I)的C2-C6低级烯基、C2-C6低级炔基、卤代(F、Cl、Br、I)的C2-C6低级炔基、C1-C6低级烷氧基、卤代(F、Cl、Br、I)的C1-C6低级烷氧基、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R′。
第三实施方案的第二方面涉及由式I-5所示的化合物
其中
(a)R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、苯基、对甲苯基、对溴-苯基、对氯-苯基、对氟苯基;
(b)R2为氢或CH3;
(c)R3a为H,而R3b为H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-吲哚-3-基、-CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-咪唑-4-基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4′-OH)-Ph)、CH2SH或低级环烷基;
(d)R4为氢、CH3、Et、iPr、nPr、nBu、2-丁基、tBu、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、N-甲基-氮丙啶-2-基、N-甲基-氮杂环丁烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-4-基、低级卤烷基或二(低级烷基)氨基-低级烷基;
(e)R5为H、CN、CH3、OCH3、CH2OH、CH2F、卤素,包括F、Cl、Br或I,条件是当X为OH时,R6为CH3或CH2F,R5不为H;
(f)R6为H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、F或CN;
(g)X为H、OH、F、OCH3、Cl、Br、I、NH2或N3;
(h)Y为OH、H、CH3、乙烯基、NH2、N3、CN、Cl、Br、F、I、OC(O)CH3、OCH3;
(i)R10和R11独立地为H、F、Br、I、OH、OR′、NH2、NHR′、NR′2、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R′,条件是当R10为OH时R11不为NH2;
其中R′为低级烷基、低级环烷基或C(O)(低级烷基),或者可选地,在NR′2的情况中,每个R′包括至少一个被连接以形成包括至少两个碳原子的杂环的C原子;和
(j)Z为N或CR12;和
R12为H、卤素(包括F、Cl、Br、I)、OR′、NH2、NHR′、NR′2、NO2、C1-C6低级烷基、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R′。
第三实施方案的第三方面涉及由式I-5所示的化合物
其中
(a)R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、苯基、对甲苯基、对溴-苯基、对氯-苯基、对氟苯基;
(b)R2为氢或CH3;
(c)R3a为H,而R3b为H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph或低级环烷基;
(d)R4为氢、CH3、Et、iPr、nPr、nBu、2-丁基、tBu、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、N-甲基-氮丙啶-2-基、N-甲基-氮杂环丁烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-4-基、N-甲基-哌啶-4-基、低级卤烷基或二(低级烷基)氨基-低级烷基;
(e)R5为H、CN、CH2F、F、Cl、Br或I,条件是X为OH,R6为CH3或CH2F,R5不为H;
(f)R6为H、CH3、CH2F、CHF2、CF3或F;
(g)X为H、OH、F、OCH3、F、Cl、Br、I、NH2或N3;
(h)Y为H、OH、CH3、F、Cl、Br、I、NH2或N3、OCH3或OC(O)CH3;
(i)R10和R11独立地为H、F、Br、I、OH、OR′、NH2、NHR′、NR′2、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R′,条件是当R10为OH时R11不为NH2;
其中R′为低级烷基、低级环烷基或C(O)(低级烷基),或者可选地,在NR′2的情况中,每个R′包括至少一个被连接以形成包括至少两个碳原子的杂环的C原子;和
(j)Z为N或CR12;和
R12为H、卤素(包括F、Cl、Br、I)、OR′、NH2、NHR′、NR′2、NO2、C1-C6低级烷基、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R′。
第三实施方案的第四方面涉及由式I-5所示的化合物
其中
(a)R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、苯基、对甲苯基、对溴-苯基、对氯-苯基、对氟苯基;
(b)R2为氢;
(c)R3a为H,而R3b为H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph或低级环烷基;
(d)R4为氢、CH3、Et、iPr、nPr、nBu、2-丁基、tBu、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、N-甲基-氮丙啶-2-基、N-甲基-氮杂环丁烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-4-基、N-甲基-哌啶-4-基、低级卤烷基或二(低级烷基)氨基-低级烷基;
(e)R5为H,条件是当X为OH时,R6为CH3或CH2F,R5不为H;
(f)R6为H、CH3、CH2F、CHF2、CF3或F;
(g)X为H、OH、OCH3、F、NH2或N3;
(h)Y为OH、NH2、OCH3或OC(O)CH3;
(i)R10和R11独立地为H、F、Br、I、OH、OR′、NH2、NHR′、NR′2、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R′,条件是当R10为OH时R11不为NH2;
其中R′为低级烷基、低级环烷基或C(O)(低级烷基),或者可选地,在NR′2的情况中,每个R′包括至少一个被连接以形成包括至少两个碳原子的杂环的C原子;和
(j)Z为N或CR12;和
R12为H、卤素(包括F、Cl、Br、I)、OR′、NH2、NHR′、NR′2、NO2、C1-C6低级烷基、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R′。
第三实施方案的第五方面涉及由式I-5所示的化合物
其中
(a)R1为氢、甲基、苯基、对溴-苯基、对氯-苯基、对氟苯基;
(b)R2为氢;
(c)R3a为H,而R3b为H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph或低级环烷基;
(d)R4为氢、CH3、Et、iPr、nPr、nBu、2-丁基、tBu、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、N-甲基-氮丙啶-2-基、N-甲基-氮杂环丁烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-4-基、N-甲基-哌啶-4-基、低级卤烷基或二(低级烷基)氨基-低级烷基;
(e)R5为H,条件是当X为OH时,R6为CH3或CH2F,R5不为H;
(f)R6为H、CH3、CH2F、CHF2、CF3或F;
(g)X为H、OH、OCH3、F、NH2或N3;
(h)Y为OH、NH2、OCH3或OC(O)CH3;
(i)R10和R11独立地为H、F、Br、I、OH、OR′、NH2、NHR′、NR′2、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R′,条件是当R10为OH时R11不为NH2;
其中R′为低级烷基、低级环烷基或C(O)(低级烷基),或者可选地,在NR′2的情况中,每个R′包括至少一个被连接以形成包括至少两个碳原子的杂环的C原子;和
(j)Z为N或CR12;和
R12为H、卤素(包括F、Cl、Br、I)、OR′、NH2、NHR′、NR′2、NO2、C1-C6低级烷基、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R′。
第三实施方案的第六方面涉及由式I-5所示的化合物
其中
(a)R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、苯基、对甲苯基、对溴-苯基、对氯-苯基、对氟苯基;
(b)R2为氢或CH3;
(c)R3a为H,而R3b为H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-吲哚-3-基、-CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-咪唑-4-基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4′-OH)-Ph)、CH2SH或低级环烷基;
(d)R4为氢、CH3、Et、iPr、nPr、nBu、2-丁基、tBu、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、N-甲基-氮丙啶-2-基、N-甲基-氮杂环丁烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-4-基、N-甲基-哌啶-4-基、低级卤烷基或二(低级烷基)氨基-低级烷基;
(e)R5为H、CN、CH3、OCH3、CH2OH、CH2F、卤素,包括F、Cl、Br或I,条件是当X为OH时,R6为CH3或CH2F,R5不为H;
(f)R6为H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、F或CN;
(g)X为H、OH、F、OCH3、Cl、Br、I、NH2或N3;
(h)Y为OH、H、CH3、乙烯基、NH2、N3、CN、Cl、Br、F、I、OC(O)CH3、OCH3;
(i)R10为NH2,而R11为H、F、Br、I、OH、OR′、NH2、NHR′、NR′2、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R′;
其中R′为低级烷基、低级环烷基或C(O)(低级烷基),或者可选地,在NR′2的情况中,每个R′包括至少一个被连接以形成包括至少两个碳原子的杂环的C原子;和
(j)Z为N或CR12;和
R12为H、卤素(包括F、Cl、Br、I)、OR′、NH2、NHR′、NR′2、NO2、C1-C6低级烷基、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R′。
第三实施方案的第七方面涉及由式I-5所示的化合物
其中
(a)R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、苯基、对甲苯基、对溴-苯基、对氯-苯基、对氟苯基;
(b)R2为氢或CH3;
(c)R3a为H,而R3b为H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph或低级环烷基;
(d)R4为氢、CH3、Et、iPr、nPr、nBu、2-丁基、tBu、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、N-甲基-氮丙啶-2-基、N-甲基-氮杂环丁烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-4-基、N-甲基-哌啶-4-基、低级卤烷基或二(低级烷基)氨基-低级烷基;
(e)R5为H、CN、CH2F、F、Cl、Br或I,条件是X为OH,R6为CH3或CH2F,R5不为H;
(f)R6为H、CH3、CH2F、CHF2、CF3或F;
(g)X为H、OH、F、OCH3、F、Cl、Br、I、NH2或N3;
(h)Y为H、OH、CH3、F、Cl、Br、I、NH2或N3、OCH3或OC(O)CH3;
(i)R10为NH2,而R11为H、F、Br、I、OH、OR′、NH2、NHR′、NR′2、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R′;
其中R′为低级烷基、低级环烷基或C(O)(低级烷基),或者可选地,在NR′2的情况中,每个R′包括至少一个被连接以形成包括至少两个碳原子的杂环的C原子;和
(j)Z为N或CR12;和
R12为H、卤素(包括F、Cl、Br、I)、OR′、NH2、NHR′、NR′2、NO2、C1-C6低级烷基、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R′。
第三实施方案的第八方面涉及由式I-5所示的化合物
其中
(a)R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、苯基、对甲苯基、对溴-苯基、对氯-苯基、对氟苯基;
(b)R2为氢;
(c)R3a为H,而R3b为H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph或低级环烷基;
(d)R4为氢、CH3、Et、iPr、nPr、nBu、2-丁基、tBu、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、N-甲基-氮丙啶-2-基、N-甲基-氮杂环丁烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-4-基、N-甲基-哌啶-4-基、低级卤烷基;
(e)R5为H,条件是当X为OH时,R6为CH3或CH2F,R5不为H;
(f)R6为H、CH3、CH2F、CHF2、CF3或F;
(g)X为H、OH、OCH3、F、NH2或N3;
(h)Y为OH、NH2、OCH3或OC(O)CH3;
(i)R10为NH2,而R11为H、F、Br、I、OH、OR′、NH2、NHR′、NR′2、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R′;
其中R′为低级烷基、低级环烷基或C(O)(低级烷基),或者可选地,在NR′2的情况中,每个R′包括至少一个被连接以形成包括至少两个碳原子的杂环的C原子;和
(j)Z为N或CR12;和
R12为H、卤素(包括F、Cl、Br、I)、OR′、NH2、NHR′、NR′2、NO2、C1-C6低级烷基、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R′。
第三实施方案的第九方面涉及由式I-5所示的化合物
其中
(a)R1为氢、甲基、苯基、对溴-苯基、对氯-苯基、对氟苯基;
(b)R2为氢;
(c)R3a为H,而R3b为H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph或低级环烷基;
(d)R4为氢、CH3、Et、iPr、nPr、nBu、2-丁基、tBu、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、N-甲基-氮丙啶-2-基、N-甲基-氮杂环丁烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-3-基或N-甲基-吡咯烷-4-基、低级卤烷基或二(低级烷基)氨基-低级烷基;
(e)R5为H,条件是当X为OH时,R6为CH3或CH2F,R5不为H;
(f)R6为H、CH3、CH2F、CHF2、CF3或F;
(g)X为H、OH、OCH3、F、NH2或N3;
(h)Y为OH、NH2、OCH3或OC(O)CH3;
(i)R10为NH2,而R11为H、F、Br、I、OH、OR′、NH2、NHR′、NR′2、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R′;
其中R′为低级烷基、低级环烷基或C(O)(低级烷基),或者可选地,在NR′2的情况中,每个R′包括至少一个被连接以形成包括至少两个碳原子的杂环的C原子;和
(j)Z为N或CR12;和
R12为H、卤素(包括F、Cl、Br、I)、OR′、NH2、NHR′、NR′2、NO2、C1-C6低级烷基、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R′。
第三实施方案的第十方面涉及由式I-6所示的化合物
其中
(a)R1为氢、正烷基、支链烷基、环烷基或芳基,该芳基包括但不限于苯基或萘基,其中苯基或萘基任选地被以下中的至少一种取代:C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、C1-6卤烷基、-N(R1′)2、C1-6酰氨基、-NHSO2C1-6烷基、-SO2N(R1′)2、COR1″和-SO2C1-6烷基;(R1′独立地为氢或烷基,该烷基包括但不限于C1-20烷基、C1-10烷基或C1-6烷基,R1″为-OR′或-N(R1′)2);
(b)R2为氢或CH3;
(c)R3a和R3b(i)独立地选自氢、C1-10烷基、环烷基、-(CH2)c(NR3′)2、C1-6羟烷基、-CH2SH、-(CH2)2S(O)dMe、-(CH2)3NHC(=NH)NH2、(1H-吲哚-3-基)甲基、(1H-咪唑-4-基)甲基、-(CH2)eCOR3″、芳基和芳基C1-3烷基,所述芳基任选地被选自羟基、C1-10烷基、C1-6烷氧基、卤素、硝基和氰基的基团取代;(ii)R3a和R3b均为C1-6烷基;(iii)R3a和R3b共同为(CH2)f以便形成螺环;(iv)R3a为氢,而R3b和R2共同为(CH2)n以便形成包括邻接的N和C原子的环状的环;(v)R3b为氢,而R3a和R2共同为(CH2)n以便形成包括邻接的N和C原子的环状的环,其中c为1至6,d为0至2,e为0至3,f为2至5,n为2至4,且其中R3′独立地为氢或C1-6烷基,而R3″为-OR′或-N(R3′)2);(vi)R3a为H而R3b为H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-吲哚-3-基、-CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-咪唑-4-基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4′-OH)-Ph)、CH2SH或低级环烷基;或者(viii)R3a为CH3、-CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-吲哚-3-基、-CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-咪唑-4-基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4′-OH)-Ph)、CH2SH或低级环烷基,R3b为H,其中R3′独立地为氢或烷基,该烷基包括但不限于C1-20烷基、C1-10烷基或C1-6烷基,R3″为-OR′或-N(R3′)2);
(d)R4为氢、C1-10烷基、任选地被低级烷基、烷氧基或卤素取代的C1-10烷基、C1-10卤烷基、C3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、氨酰基、二(低级烷基)氨基-低级烷基、芳基如苯基、杂芳基如吡啶基、取代的芳基或取代的杂芳基;
(e)R5为H、低级烷基、CN、乙烯基、O-(低级烷基)、羟基低级烷基,即-(CH2)pOH,其中p为1-6,包括羟甲基(CH2OH)、CH2F、N3、CH2CN、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烃(任选地被取代)或卤素,包括F、Cl、Br或I,条件是当X为OH时,碱基为胞嘧啶和R6为H,R5不为N3,以及当X为OH时,R6为CH3或CH2F和B为嘌呤碱基,R5不为H;
(f)R6为H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、F或CN;
(g)X为H、OH、F、OMe、Cl、Br、I、NH2或N3;
(h)Y为OH、H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、OC(O)O(C1-4烷基)、OC(O)O(C1-4烷基)、OC(O)O(C2-4炔基)、OC(O)O(C2-4烯基)、OC1-10卤烷基、O(氨酰基)、O(C1-10酰基)、O(C1-4烷基)、O(C2-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C2-4炔基)、S(C2-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C2-4炔基)、SO(C2-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C2-4炔基)、SO2(C2-4烯基)、OS(O)2(C1-4酰基)、OS(O)2(C1-4烷基)、OS(O)2(C2-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C2-4烯基)、NH(C2-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-18酰基)2,其中烷基、炔基、烯基和乙烯基任选地被以下取代:N3、CN、1-3个卤素(Cl、Br、F、I)、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C2-4炔基)、C(O)O(C2-4烯基)、O(C1-4酰基)、O(C1-4烷基)、O(C2-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C2-4炔基)、S(C2-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C2-4炔基)、SO(C2-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C2-4炔基)、SO2(C2-4烯基)、OS(O)2(C1-4酰基)、OS(O)2(C1-4烷基)、OS(O)2(C2-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C2-4烯基)、NH(C2-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4酰基)2;
(i)R10和R11独立地为H、F、Br、I、OH、OR′、NH2、NHR′、NR′2、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R′,条件是当R10为OH时R11不为NH2;
其中R′为低级烷基、低级环烷基或C(O)(低级烷基),或者可选地,在NR′2的情况中,每个R′包括至少一个被连接以形成包括至少两个碳原子的杂环的C原子;和
(j)Z为N或CR12;和
R12为H、卤素(包括F、Cl、Br、I)、OR′、NH2、NHR′、NR′2、NO2、C1-C6低级烷基、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R′。
第三实施方案的第十一方面涉及由式I-6所示的化合物
其中
(a)R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、苯基、对甲苯基、对溴-苯基、对氯-苯基、对氟苯基;
(b)R2为氢或CH3;
(c)R3a为H,而R3b为H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-吲哚-3-基、-CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-咪唑-4-基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4′-OH)-Ph)、CH2SH或低级环烷基;
(d)R4为氢、CH3、Et、iPr、nPr、nBu、2-丁基、tBu、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、N-甲基-氮丙啶-2-基、N-甲基-氮杂环丁烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-4-基、N-甲基-哌啶-4-基、低级卤烷基或二(低级烷基)氨基-低级烷基;
(e)R5为H、CN、CH3、OCH3、CH2OH、CH2F、卤素,包括F、Cl、Br或I,条件是当X为OH时,R6为CH3或CH2F,R5不为H;
(f)R6为H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、F或CN;
(g)X为H、OH、F、OCH3、Cl、Br、I、NH2或N3;
(h)Y为OH、H、CH3、乙烯基、NH2、N3、CN、Cl、Br、F、I、OC(O)CH3、OCH3;
(i)R10和R11独立地为H、F、Br、I、OH、OR′、NH2、NHR′、NR′2、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R′,条件是当R10为OH时R11不为NH2;
其中R′为低级烷基、低级环烷基或C(O)(低级烷基),或者可选地,在NR′2的情况中,每个R′包括至少一个被连接以形成包括至少两个碳原子的杂环的C原子;和
(j)Z为N或CR12;和
R12为H、卤素(包括F、Cl、Br、I)、OR′、NH2、NHR′、NR′2、NO2、C1-C6低级烷基、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R′。
第三实施方案的第十二方面涉及由式I-6所示的化合物
其中
(a)R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、苯基、对甲苯基、对溴-苯基、对氯-苯基、对氟苯基;
(b)R2为氢或CH3;
(c)R3a为H,而R3b为H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph或低级环烷基;
(d)R4为氢、CH3、Et、iPr、nPr、nBu、2-丁基、tBu、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、N-甲基-氮丙啶-2-基、N-甲基-氮杂环丁烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-4-基、N-甲基-哌啶-4-基、低级卤烷基或二(低级烷基)氨基-低级烷基;
(e)R5为H、CN、CH2F、F、Cl、Br或I,条件是当X为OH时,R6为CH3或CH2F,R5不为H;
(f)R6为H、CH3、CH2F、CHF2、CF3或F;
(g)X为H、OH、F、OCH3、F、Cl、Br、I、NH2或N3;
(h)Y为H、OH、CH3、F、Cl、Br、I、NH2或N3、OCH3或OC(O)CH3;
(i)R10和R11独立地为H、F、Br、I、OH、OR′、NH2、NHR′、NR′2、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R′,条件是当R10为OH时R11不为NH2;
其中R′为低级烷基、低级环烷基或C(O)(低级烷基),或者可选地,在NR′2的情况中,每个R′包括至少一个被连接以形成包括至少两个碳原子的杂环的C原子;和
(j)Z为N或CR12;和
R12为H、卤素(包括F、Cl、Br、I)、OR′、NH2、NHR′、NR′2、NO2、C1-C6低级烷基、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R′。
第三实施方案的第十三方面涉及由式I-6所示的化合物
其中
(a)R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、苯基、对甲苯基、对溴-苯基、对氯-苯基、对氟苯基;
(b)R2为氢;
(c)R3a为H,而R3b为H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph或低级环烷基;
(d)R4为氢、CH3、Et、iPr、nPr、nBu、2-丁基、tBu、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、N-甲基-氮丙啶-2-基、N-甲基-氮杂环丁烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-4-基、N-甲基-哌啶-4-基、低级卤烷基或二(低级烷基)氨基-低级烷基;
(e)R5为H,条件是当X为OH时,R6为CH3或CH2F,R5不为H;
(f)R6为H、CH3、CH2F、CHF2、CF3或F;
(g)X为H、OH、OCH3、F、NH2或N3;
(h)Y为OH、NH2、OCH3或OC(O)CH3;
(i)R10和R11独立地为H、F、Br、I、OH、OR′、NH2、NHR′、NR′2、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R′,条件是当R10为OH时R11不为NH2;
其中R′为低级烷基、低级环烷基或C(O)(低级烷基),或者可选地,在NR′2的情况中,每个R′包括至少一个被连接以形成包括至少两个碳原子的杂环的C原子;和
(j)Z为N或CR12;和
R12为H、卤素(包括F、Cl、Br、I)、OR′、NH2、NHR′、NR′2、NO2、C1-C6低级烷基、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R′。
第三实施方案的第十四方面涉及由式I-6所示的化合物
其中
(a)R1为氢、甲基、苯基、对溴-苯基、对氯-苯基、对氟苯基;
(b)R2为氢;
(c)R3a为H,而R3b为H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph或低级环烷基;
(d)R4为氢、CH3、Et、iPr、nPr、nBu、2-丁基、tBu、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、N-甲基-氮丙啶-2-基、N-甲基-氮杂环丁烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-4-基、N-甲基-哌啶-4-基、低级卤烷基或二(低级烷基)氨基-低级烷基;
(e)R5为H,条件是当X为OH时,R6为CH3或CH2F,R5不为H;
(f)R6为H、CH3、CH2F、CHF2、CF3或F;
(g)X为H、OH、OCH3、F、NH2或N3;
(h)Y为OH、NH2、OCH3或OC(O)CH3;
(i)R10和R11独立地为H、F、Br、I、OH、OR′、NH2、NHR′、NR′2、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R′,条件是当R10为OH时R11不为NH2;
其中R′为低级烷基、低级环烷基或C(O)(低级烷基),或者可选地,在NR′2的情况中,每个R′包括至少一个被连接以形成包括至少两个碳原子的杂环的C原子;和
(j)Z为N或CR12;和
R12为H、卤素(包括F、Cl、Br、I)、OR′、NH2、NHR′、NR′2、NO2、C1-C6低级烷基、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R′。
第三实施方案的第十五方面涉及由式I-6所示的化合物
其中
(a)R1为氢、正烷基、支链烷基、环烷基或芳基,该芳基包括但不限于苯基或萘基,其中苯基或萘基任选地被以下中的至少一种取代:C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、C1-6卤烷基、-N(R1′)2、C1-6酰氨基、-NHSO2C1-6烷基、-SO2N(R1′)2、COR1″和-SO2C1-6烷基;(R1′独立地为氢或烷基,该烷基包括但不限于C1-20烷基、C1-10烷基或C1-6烷基,R1″为-OR′或-N(R1′)2);
(b)R2为氢或CH3;
(c)R3a和R3b(i)独立地选自氢、C1-10烷基、环烷基、-(CH2)c(NR3′)2、C1-6羟烷基、-CH2SH、-(CH2)2S(O)dMe、-(CH2)3NHC(=NH)NH2、(1H-吲哚-3-基)甲基、(1H-咪唑-4-基)甲基、-(CH2)eCOR3″、芳基和芳基C1-3烷基,所述芳基任选地被选自羟基、C1-10烷基、C1-6烷氧基、卤素、硝基和氰基的基团取代;(ii)R3a和R3b均为C1-6烷基;(iii)R3a和R3b共同为(CH2)f以便形成螺环;(iv)R3a为氢,而R3b和R2共同为(CH2)n以便形成包括邻接的N和C原子的环状的环;(v)R3b为氢,而R3a和R2共同为(CH2)n以便形成包括邻接的N和C原子的环状的环,其中c为1至6,d为0至2,e为0至3,f为2至5,n为2至4,且其中R3′独立地为氢或C1-6烷基,而R3″为-OR′或-N(R3′)2);(vi)R3a为H而R3b为H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-吲哚-3-基、-CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-咪唑-4-基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4′-OH)-Ph)、CH2SH或低级环烷基;或者(viii)R3a为CH3、-CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-吲哚-3-基、-CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-咪唑-4-基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4′-OH)-Ph)、CH2SH或低级环烷基,R3b为H,其中R3′独立地为氢或烷基,该烷基包括但不限于C1-20烷基、C1-10烷基或C1-6烷基,R3″为-OR′或-N(R3′)2);
(d)R4为氢、C1-10烷基、任选地被低级烷基、烷氧基或卤素取代的C1-10烷基、C1-10卤烷基、C3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、氨酰基、二(低级烷基)氨基-低级烷基、芳基如苯基、杂芳基如吡啶基、取代的芳基或取代的杂芳基;
(e)R5为H、低级烷基、CN、乙烯基、O-(低级烷基)、羟基低级烷基,即-(CH2)pOH,其中p为1-6,包括羟甲基(CH2OH)、CH2F、N3、CH2CN、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烃(任选地被取代)或卤素,包括F、Cl、Br或I,条件是当X为OH时,碱基为胞嘧啶和R6为H,R5不为N3,以及当X为OH时,R6为CH3或CH2F和B为嘌呤碱基,R5不为H;
(f)R6为H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、F或CN;
(g)X为H、OH、F、OMe、卤素、NH2或N3;
(h)Y为OH、H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、OC(O)O(C1-4烷基)、OC(O)O(C1-4烷基)、OC(O)O(C2-4炔基)、OC(O)O(C2-4烯基)、OC1-10卤烷基、O(氨酰基)、O(C1-10酰基)、O(C1-4烷基)、O(C2-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C2-4炔基)、S(C2-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C2-4炔基)、SO(C2-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C2-4炔基)、SO2(C2-4烯基)、OS(O)2(C1-4酰基)、OS(O)2(C1-4烷基)、OS(O)2(C2-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C2-4烯基)、NH(C2-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-18酰基)2,其中烷基、炔基、烯基和乙烯基任选地被以下取代:N3、CN、1-3个卤素(Cl、Br、F、I)、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C2-4炔基)、C(O)O(C2-4烯基)、O(C1-4酰基)、O(C1-4烷基)、O(C2-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C2-4炔基)、S(C2-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C2-4炔基)、SO(C2-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C2-4炔基)、SO2(C2-4烯基)、OS(O)2(C1-4酰基)、OS(O)2(C1-4烷基)、OS(O)2(C2-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C2-4烯基)、NH(C2-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4酰基)2;
(i)R10为NH2,而R11为H、F、Br、I、OH、OR′、NH2、NHR′、NR′2、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R′;
其中R′为低级烷基、低级环烷基或C(O)(低级烷基),或者可选地,在NR′2的情况中,每个R′包括至少一个被连接以形成包括至少两个碳原子的杂环的C原子;和
(j)Z为N或CR12;和
R12为H、卤素(包括F、Cl、Br、I)、OR′、NH2、NHR′、NR′2、NO2、C1-C6低级烷基、CO2 R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R′。
第三实施方案的第十六方面涉及由式I-6所示的化合物
其中
(a)R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、苯基、对甲苯基、对溴-苯基、对氯-苯基、对氟苯基;
(b)R2为氢或CH3;
(c)R3a为H,而R3b为H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-吲哚-3-基、-CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-咪唑-4-基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4′-OH)-Ph)、CH2SH或低级环烷基;
(d)R4为氢、CH3、Et、iPr、nPr、nBu、2-丁基、tBu、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、N-甲基-氮丙啶-2-基、N-甲基-氮杂环丁烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-4-基、N-甲基-哌啶-4-基、低级卤烷基或二(低级烷基)氨基-低级烷基;
(e)R5为H、CN、CH3、OCH3、CH2OH、CH2F、卤素,包括F、Cl、Br或I,条件是当X为OH时,R6为CH3或CH2F,R5不为H;
(f)R6为H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、F或CN;
(g)X为H、OH、F、OCH3、Cl、Br、I、NH2或N3;
(h)Y为OH、H、CH3、乙烯基、NH2、N3、CN、Cl、Br、F、I、OC(O)CH3、OCH3;
(i)R10为NH2,而R11为H、F、Br、I、OH、OR′、NH2、NHR′、NR′2、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R′;
其中R′为低级烷基、低级环烷基或C(O)(低级烷基),或者可选地,在NR′2的情况中,每个R′包括至少一个被连接以形成包括至少两个碳原子的杂环的C原子;和
(j)Z为N或CR12;和
R12为H、卤素(包括F、Cl、Br、I)、OR′、NH2、NHR′、NR′2、NO2、C1-C6低级烷基、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R′。
第三实施方案的第十七方面涉及由式I-6所示的化合物
其中
(a)R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、苯基、对甲苯基、对溴-苯基、对氯-苯基、对氟苯基;
(b)R2为氢或CH3;
(c)R3a为H,而R3b为H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph或低级环烷基;
(d)R4为氢、CH3、Et、iPr、nPr、nBu、2-丁基、tBu、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、N-甲基-氮丙啶-2-基、N-甲基-氮杂环丁烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-4-基、N-甲基-哌啶-4-基、低级卤烷基或二(低级烷基)氨基-低级烷基;
(e)R5为H、CN、CH2F、F、Cl、Br或I,条件是当X为OH时,R6为CH3或CH2F,R5不为H;
(f)R6为H、CH3、CH2F、CHF2、CF3或F;
(g)X为H、OH、F、OCH3、F、Cl、Br、I、NH2或N3;
(h)Y为H、OH、CH3、F、Cl、Br、I、NH2或N3、OCH3或OC(O)CH3;
(i)R10为NH2,而R11为H、F、Br、I、OH、OR′、NH2、NHR′、NR′2、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R′;
其中R′为低级烷基、低级环烷基或C(O)(低级烷基),或者可选地,在NR′2的情况中,每个R′包括至少一个被连接以形成包括至少两个碳原子的杂环的C原子;和
(j)Z为N或CR12;和
R12为H、卤素(包括F、Cl、Br、I)、OR′、NH2、NHR′、NR′2、NO2、C1-C6低级烷基、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H或CH=CHC O2R′。
第三实施方案的第十八方面涉及由式I-6所示的化合物
其中
(a)R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、苯基、对甲苯基、对溴-苯基、对氯-苯基、对氟苯基;
(b)R2为氢;
(c)R3a为H,而R3b为H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph或低级环烷基;
(d)R4为氢、CH3、Et、iPr、nPr、nBu、2-丁基、tBu、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、N-甲基-氮丙啶-2-基、N-甲基-氮杂环丁烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-4-基、N-甲基-哌啶-4-基、低级卤烷基或二(低级烷基)氨基-低级烷基;
(e)R5为H,条件是当X为OH时,R6为CH3或CH2F,R5不为H;
(f)R6为H、CH3、CH2F、CHF2、CF3或F;
(g)X为H、OH、OCH3、F、NH2或N3;
(h)Y为OH、NH2、OCH3或OC(O)CH3;
(i)R10为NH2,而R11为H、F、Br、I、OH、OR′、NH2、NHR′、NR′2、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R′;
其中R′为低级烷基、低级环烷基或C(O)(低级烷基),或者可选地,在NR′2的情况中,每个R′包括至少一个被连接以形成包括至少两个碳原子的杂环的C原子;和
(j)Z为N或CR12;和
R12为H、卤素(包括F、Cl、Br、I)、OR′、NH2、NHR′、NR′2、NO2、C1-C6低级烷基、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R′。
第三实施方案的第十九方面涉及由式I-6所示的化合物
其中
(a)R1为氢、甲基、苯基、对溴-苯基、对氯-苯基、对氟苯基;
(b)R2为氢;
(c)R3a为H,而R3b为H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph或低级环烷基;
(d)R4为氢、CH3、Et、iPr、nPr、nBu、2-丁基、tBu、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、N-甲基-氮丙啶-2-基、N-甲基-氮杂环丁烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-4-基、N-甲基-哌啶-4-基、低级卤烷基或二(低级烷基)氨基-低级烷基;
(e)R5为H,条件是当X为OH时,R6为CH3或CH2F,R5不为H;
(f)R6为H、CH3、CH2F、CHF2、CF3或F;
(g)X为H、OH、OCH3、F、NH2或N3;
(h)Y为OH、NH2、OCH3或OC(O)CH3;
(i)R10为NH2,而R11独立地为H、F、Br、I、OH、OR′、NH2、NHR′、NR′2、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R′;
其中R′为低级烷基、低级环烷基或C(O)(低级烷基),或者可选地,在NR′2的情况中,每个R′包括至少一个被连接以形成包括至少两个碳原子的杂环的C原子;和
(j)Z为N或CR12;和
R12为H、卤素(包括F、Cl、Br、I)、OR′、NH2、NHR′、NR′2、NO2、C1-C6低级烷基、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R′。
本发明的第四实施方案涉及由式I所示的化合物,在该化合物中碱基为上文式c所示的结构,其中R11为H,R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、X和Y在上文的发明概述部分进行定义。
第四实施方案的第一方面涉及由式I-7所示的化合物
其中
(a)R1为氢、正烷基、支链烷基、环烷基或芳基,该芳基包括但不限于苯基或萘基,其中苯基或萘基任选地被以下中的至少一种取代:C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、C1-6卤烷基、-N(R1′)2、C1-6酰氨基、-NHSO2C1-6烷基、-SO2N(R1′)2、COR1″和-SO2C1-6烷基;(R1′独立地为氢或烷基,该烷基包括但不限于C1-20烷基、C1-10烷基或C1-6烷基,R1″为-OR′或-N(R1′)2);
(b)R2为氢或CH3;
(c)R3a和R3b(i)独立地选自氢、C1-10烷基、环烷基、-(CH2)c(NR3′)2、C1-6羟烷基、-CH2SH、-(CH2)2S(O)dMe、-(CH2)3NHC(=NH)NH2、(1H-吲哚-3-基)甲基、(1H-咪唑-4-基)甲基、-(CH2)eCOR3″、芳基和芳基C1-3烷基,所述芳基任选地被选自羟基、C1-10烷基、C1-6烷氧基、卤素、硝基和氰基的基团取代;(ii)R3a和R3b均为C1-6烷基;(iii)R3a和R3b共同为(CH2)f以便形成螺环;(iv)R3a为氢,而R3b和R2共同为(CH2)n以便形成包括邻接的N和C原子的环状的环;(v)R3b为氢,而R3a和R2共同为(CH2)n以便形成包括邻接的N和C原子的环状的环,其中c为1至6,d为0至2,e为0至3,f为2至5,n为2至4,且其中R3′独立地为氢或C1-6烷基,而R3″为-OR′或-N(R3′)2);(vi)R3a为H而R3b为H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-吲哚-3-基、-CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-咪唑-4-基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4′-OH)-Ph)、CH2SH或低级环烷基;或者(viii)R3a为CH3、-CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-吲哚-3-基、-CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-咪唑-4-基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4′-OH)-Ph)、CH2SH或低级环烷基,R3b为H,其中R3′独立地为氢或烷基,该烷基包括但不限于C1-20烷基、C1-10烷基或C1-6烷基,R3″为-OR′或-N(R3′)2);
(d)R4为氢、C1-10烷基、任选地被低级烷基、烷氧基或卤素取代的C1-10烷基、C1-10卤烷基、C3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、氨酰基、二(低级烷基)氨基-低级烷基、芳基如苯基、杂芳基如吡啶基、取代的芳基或取代的杂芳基;
(e)R5为H、低级烷基、CN、乙烯基、O-(低级烷基)、羟基低级烷基,即-(CH2)pOH,其中p为1-6,包括羟甲基(CH2OH)、CH2F、N3、CH2CN、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烃(任选地被取代)或卤素,包括F、Cl、Br或I,条件是当X为OH时,碱基为胞嘧啶和R6为H,R5不为N3,以及当X为OH时,R6为CH3或CH2F和B为嘌呤碱基,R5不为H;
(f)R6为H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、F或CN;
(g)X为H、OH、F、OMe、卤素、NH2或N3;
(h)Y为OH、H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、OC(O)O(C1-4烷基)、OC(O)O(C1-4烷基)、OC(O)O(C2-4炔基)、OC(O)O(C2-4烯基)、OC1-10卤烷基、O(氨酰基)、O(C1-10酰基)、O(C1-4烷基)、O(C2-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C2-4炔基)、S(C2-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C2-4炔基)、SO(C2-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C2-4炔基)、SO2(C2-4烯基)、OS(O)2(C1-4酰基)、OS(O)2(C1-4烷基)、OS(O)2(C2-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C2-4烯基)、NH(C2-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-18酰基)2,其中烷基、炔基、烯基和乙烯基任选地被以下取代:N3、CN、1-3个卤素(Cl、Br、F、I)、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C2-4炔基)、C(O)O(C2-4烯基)、O(C1-4酰基)、O(C1-4烷基)、O(C2-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C2-4炔基)、S(C2-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C2-4炔基)、SO(C2-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C2-4炔基)、SO2(C2-4烯基)、OS(O)2(C1-4酰基)、OS(O)2(C1-4烷基)、OS(O)2(C2-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C2-4烯基)、NH(C2-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4酰基)2;
(i)R10为H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、C1-C6低级烷基、卤代(F、Cl、Br、I)的C1-C6低级烷基、C2-C6低级烯基、卤代(F、Cl、Br、I)的C2-C6低级烯基、C2-C6低级炔基如C≡CH、卤代(F、Cl、Br、I)的C2-C6低级炔基、C1-C6低级烷氧基、卤代(F、Cl、Br、I)的C1-C6低级烷氧基、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R′,
其中R′为任选取代的烷基,其包括但不限于任选取代的C1-20烷基、任选取代的C1-10烷基、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C2-C6低级烯基,或任选取代的酰基,该任选取代的酰基包括但不限于C(O)烷基、C(O)(C1-20烷基)、C(O)(C1-10烷基)或C(O)(低级烷基),或者可选地,在NR′2的情况中,每个R′包括至少一个被连接以形成包括至少两个碳原子的杂环的C原子;和
(j)Z为N或CR12;和
R12为H、卤素(包括F、Cl、Br、I)、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、NO2、C1-C6低级烷基、卤代(F、Cl、Br、I)的C1-C6低级烷基、C2-C6低级烯基、卤代(F、Cl、Br、I)的C2-C6低级烯基、C2-C6低级炔基、卤代(F、Cl、Br、I)的C2-C6低级炔基、C1-C6低级烷氧基、卤代(F、Cl、Br、I)的C1-C6低级烷氧基、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R′;条件是R12不为:(i)-C≡C-H,(ii)-C=CH2或(iii)-NO2。
第四实施方案的第二方面涉及由式I-7所示的化合物
其中
(a)R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、苯基、对甲苯基、对溴-苯基、对氯-苯基、对氟苯基;
(b)R2为氢或CH3;
(c)R3a为H,而R3b为H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-吲哚-3-基、-CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-咪唑-4-基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4′-OH)-Ph)、CH2SH或低级环烷基;
(d)R4为氢、CH3、Et、iPr、nPr、nBu、2-丁基、tBu、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、N-甲基-氮丙啶-2-基、N-甲基-氮杂环丁烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-4-基、N-甲基-哌啶-4-基、低级卤烷基或二(低级烷基)氨基-低级烷基;
(e)R5为H、CN、CH3、OCH3、CH2OH、CH2F、卤素(包括F、Cl、Br或I),条件是当X为OH时,R6为CH3或CH2F,R5不为H;
(f)R6为H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、F或CN;
(g)X为H、OH、F、OCH3、卤素、NH2或N3;
(h)Y为OH、H、CH3、乙烯基、NH2、N3、CN、Cl、Br、F、I、OC(O)CH3、OCH3;
(i)R10为H、F、Br、I、OH、OR′、NH2、NHR′、NR′2、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R′,
其中R′为低级烷基、低级环烷基或C(O)(低级烷基),或者可选地,在NR′2的情况中,每个R′包括至少一个被连接以形成包括至少两个碳原子的杂环的C原子;和
(j)Z为N或CR12;和
R12为H、卤素(包括F、Cl、Br、I)、OR′、NH2、NHR′、NR′2、NO2、C1-C6低级烷基、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R′;条件是R12不为:(i)-C≡C-H,(ii)-C=CH2或(iii)-NO2。
第三实施方案的第三方面涉及由式I-7所示的化合物
其中
(a)R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、苯基、对甲苯基、对溴-苯基、对氯-苯基、对氟苯基;
(b)R2为氢或CH3;
(c)R3a为H,而R3b为H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph或低级环烷基;
(d)R4为氢、CH3、Et、iPr、nPr、nBu、2-丁基、tBu、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、N-甲基-氮丙啶-2-基、N-甲基-氮杂环丁烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-4-基、N-甲基-哌啶-4-基、低级卤烷基或二(低级烷基)氨基-低级烷基;
(e)R5为H、CN、CH2F、F、Cl、Br或I,条件是X为OH,R6为CH3或CH2F,R5不为H;
(f)R6为H、CH3、CH2F、CHF2、CF3或F;
(g)X为H、OH、F、OCH3、F、Cl、Br、I、NH2或N3;
(h)Y为H、OH、CH3、F、Cl、Br、I、NH2或N3、OCH3或OC(O)CH3;
(i)R10为H、F、Br、I、OH、OR′、NH2、NHR′、NR′2、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R′,
其中R′为低级烷基、低级环烷基或C(O)(低级烷基),或者可选地,在NR′2的情况中,每个R′包括至少一个被连接以形成包括至少两个碳原子的杂环的C原子;和
(j)Z为N或CR12;和
R12为H、卤素(包括F、Cl、Br、I)、OR′、NH2、NHR′、NR′2、NO2、C1-C6低级烷基、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R′;条件是R12不为:(i)-C≡C-H,(ii)-C=CH2或(iii)-NO2。
第四实施方案的第四方面涉及由式I-7所示的化合物
其中
(a)R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、苯基、对甲苯基、对溴-苯基、对氯-苯基、对氟苯基;
(b)R2为氢;
(c)R3a为H,而R3b为H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph或低级环烷基;
(d)R4为氢、CH3、Et、iPr、nPr、nBu、2-丁基、tBu、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、N-甲基-氮丙啶-2-基、N-甲基-氮杂环丁烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-4-基、N-甲基-哌啶-4-基、低级卤烷基或二(低级烷基)氨基-低级烷基;
(e)R5为H,条件是当X为OH时,R6为CH3或CH2F,R5不为H;
(f)R6为H、CH3、CH2F、CHF2、CF3或F;
(g)X为H、OH、OCH3、F、NH2或N3;
(h)Y为OH、NH2、OCH3或OC(O)CH3;
(i)R10和R11为H、F、Br、I、OH、OR′、NH2、NHR′、NR′2、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R′,
其中R′为低级烷基、低级环烷基或C(O)(低级烷基),或者可选地,在NR′2的情况中,每个R′包括至少一个被连接以形成包括至少两个碳原子的杂环的C原子;和
(j)Z为N或CR12;和
R12为H、卤素(包括F、Cl、Br、I)、OR′、NH2、NHR′、NR′2、NO2、C1-C6低级烷基、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R′;条件是R12不为:(i)-C≡C-H,(ii)-C=CH2或(iii)-NO2。
第四实施方案的第五方面涉及由式I-7所示的化合物
其中
(a)R1为氢、甲基、苯基、对溴-苯基、对氯-苯基、对氟苯基;
(b)R2为氢;
(c)R3a为H,而R3b为H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph或低级环烷基;
(d)R4为氢、CH3、Et、iPr、nPr、nBu、2-丁基、tBu、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、N-甲基-氮丙啶-2-基、N-甲基-氮杂环丁烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-4-基、N-甲基-哌啶-4-基、低级卤烷基或二(低级烷基)氨基-低级烷基;
(e)R5为H,条件是当X为OH时,R6为CH3或CH2F,R5不为H;
(f)R6为H、CH3、CH2F、CHF2、CF3或F;
(g)X为H、OH、OCH3、F、NH2或N3;
(h)Y为OH、NH2、OCH3或OC(O)CH3;
(i)R10为H、F、Br、I、OH、OR′、NH2、NHR′、NR′2、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R′,
其中R′为低级烷基、低级环烷基或C(O)(低级烷基),或者可选地,在NR′2的情况中,每个R′包括至少一个被连接以形成包括至少两个碳原子的杂环的C原子;和
(j)Z为N或CR12;和
R12为H、卤素(包括F、Cl、Br、I)、OR′、NH2、NHR′、NR′2、NO2、C1-C6低级烷基、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R′。
第四实施方案的第六方面涉及由式I-8所示的化合物
其中
(a)R1为氢、正烷基、支链烷基、环烷基或芳基,该芳基包括但不限于苯基或萘基,其中苯基或萘基任选地被以下中的至少一种取代:C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、C1-6卤烷基、-N(R1′)2、C1-6酰氨基、-NHSO2C1-6烷基、-SO2N(R1′)2、COR1″和-SO2C1-6烷基;(R1′独立地为氢或烷基,该烷基包括但不限于C1-20烷基、C1-10烷基或C1-6烷基,R1″为-OR′或-N(R1′)2);
(b)R2为氢或CH3;
(c)R3a和R3b(i)独立地选自氢、C1-10烷基、环烷基、-(CH2)c(NR3′)2、C1-6羟烷基、-CH2SH、-(CH2)2S(O)dMe、-(CH2)3NHC(=NH)NH2、(1H-吲哚-3-基)甲基、(1H-咪唑-4-基)甲基、-(CH2)eCOR3″、芳基和芳基C1-3烷基,所述芳基任选地被选自羟基、C1-10烷基、C1-6烷氧基、卤素、硝基和氰基的基团取代;(ii)R3a和R3b均为C1-6烷基;(iii)R3a和R3b共同为(CH2)f以便形成螺环;(iv)R3a为氢,而R3b和R2共同为(CH2)n以便形成包括邻接的N和C原子的环状的环;(v)R3b为氢,而R3a和R2共同为(CH2)n以便形成包括邻接的N和C原子的环状的环,其中c为1至6,d为0至2,e为0至3,f为2至5,n为2至4,且其中R3′独立地为氢或C1-6烷基,而R3″为-OR′或-N(R3′)2);(vi)R3a为H而R3b为H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-吲哚-3-基、-CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-咪唑-4-基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4′-OH)-Ph)、CH2SH或低级环烷基;或者(viii)R3a为CH3、-CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-吲哚-3-基、-CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-咪唑-4-基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4′-OH)-Ph)、CH2SH或低级环烷基,R3b为H,其中R3′独立地为氢或烷基,该烷基包括但不限于C1-20烷基、C1-10烷基或C1-6烷基,R3″为-OR′或-N(R3′)2);
(d)R4为氢、C1-10烷基、任选地被低级烷基、烷氧基或卤素取代的C1-10烷基、C1-10卤烷基、C3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、氨酰基、二(低级烷基)氨基-低级烷基、芳基如苯基、杂芳基如吡啶基、取代的芳基或取代的杂芳基;
(e)R5为H、低级烷基、CN、乙烯基、O-(低级烷基)、羟基低级烷基,即-(CH2)pOH,其中p为1-6,包括羟甲基(CH2OH)、CH2F、N3、CH2CN、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烃(任选地被取代)或卤素,包括F、Cl、Br或I,条件是当X为OH时,碱基为胞嘧啶和R6为H,R5不为N3,以及当X为OH时,R6为CH3或CH2F和B为嘌呤碱基,R5不为H;
(f)R6为H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、F或CN;
(g)X为H、OH、F、OMe、卤素、NH2或N3;
(h)Y为OH、H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、OC(O)O(C1-4烷基)、OC(O)O(C2-4炔基)、OC(O)O(C2-4烯基)、OC1-10卤烷基、O(氨酰基)、O(C1-10酰基)、O(C1-4烷基)、O(C2-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C2-4炔基)、S(C2-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C2-4炔基)、SO(C2-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C2-4炔基)、SO2(C2-4烯基)、OS(O)2(C1-4酰基)、OS(O)2(C1-4烷基)、OS(O)2(C2-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C2-4烯基)、NH(C2-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-18酰基)2,其中烷基、炔基、烯基和乙烯基任选地被以下取代:N3、CN、1-3个卤素(Cl、Br、F、I)、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C2-4炔基)、C(O)O(C2-4烯基)、O(C1-4酰基)、O(C1-4烷基)、O(C2-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C2-4炔基)、S(C2-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C2-4炔基)、SO(C2-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C2-4炔基)、SO2(C2-4烯基)、OS(O)2(C1-4酰基)、OS(O)2(C1-4烷基)、OS(O)2(C2-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C2-4烯基)、NH(C2-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4酰基)2;
(i)R10为H、F、Br、I、OH、OR′、NH2、NHR′、NR′2、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R′,
其中R′为低级烷基、低级环烷基或C(O)(低级烷基),或者可选地,在NR′2的情况中,每个R′包括至少一个被连接以形成包括至少两个碳原子的杂环的C原子;和
(j)Z为N或CR12;和
R12为H、卤素(包括F、Cl、Br、I)、OR′、NH2、NHR′、NR′2、NO2、C1-C6低级烷基、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R′;条件是当碱基由R11为氢的结构c表示时,R12不为:(i)-C≡C-H,(ii)-C=CH2或(iii)-NO2。
第四实施方案的第七方面涉及由式I-8所示的化合物
其中
(a)R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、苯基、对甲苯基、对溴-苯基、对氯-苯基、对氟苯基;
(b)R2为氢或CH3;
(c)R3a为H,而R3b为H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-吲哚-3-基、-CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-咪唑-4-基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4′-OH)-Ph)、CH2SH或低级环烷基;
(d)R4为氢、CH3、Et、iPr、nPr、nBu、2-丁基、tBu、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、N-甲基-氮丙啶-2-基、N-甲基-氮杂环丁烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-4-基、N-甲基-哌啶-4-基、低级卤烷基或二(低级烷基)氨基-低级烷基;
(e)R5为H、CN、CH3、OCH3、CH2OH、CH2F、卤素,包括F、Cl、Br或I,条件是当X为OH时,R6为CH3或CH2F,R5不为H;
(f)R6为H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、F或CN;
(g)X为H、OH、F、OCH3、卤素、NH2或N3;
(h)Y为OH、H、CH3、乙烯基、NH2、N3、CN、Cl、Br、F、I、OC(O)CH3、OCH3;
(i)R10为H、F、Br、I、OH、OR′、NH2、NHR′、NR′2、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R′,
其中R′为低级烷基、低级环烷基或C(O)(低级烷基),或者可选地,在NR′2的情况中,每个R′包括至少一个被连接以形成包括至少两个碳原子的杂环的C原子;和
(j)Z为N或CR12;和
R12为H、卤素(包括F、Cl、Br、I)、OR′、NH2、NHR′、NR′2、NO2、C1-C6低级烷基、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R′;条件是R12不为:(i)-C≡C-H,(ii)-C=CH2或(iii)-NO2。
第四实施方案的第八方面涉及由式I-8所示的化合物
其中
(a)R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、苯基、对甲苯基、对溴-苯基、对氯-苯基、对氟苯基;
(b)R2为氢或CH3;
(c)R3a为H,而R3b为H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph或低级环烷基;
(d)R4为氢、CH3、Et、iPr、nPr、nBu、2-丁基、tBu、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、N-甲基-氮丙啶-2-基、N-甲基-氮杂环丁烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-4-基、N-甲基-哌啶-4-基、低级卤烷基或二(低级烷基)氨基-低级烷基;
(e)R5为H、CN、CH2F、F、Cl、Br或I,条件是当X为OH时,R6为CH3或CH2F,R5不为H;
(f)R6为H、CH3、CH2F、CHF2、CF3或F;
(g)X为H、OH、F、OCH3、F、Cl、Br、I、NH2或N3;
(h)Y为H、OH、CH3、F、Cl、Br、I、NH2或N3、OCH3或OC(O)CH3;
(i)R10为H、F、Br、I、OH、OR′、NH2、NHR′、NR′2、CO2 R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R′,
其中R′为低级烷基、低级环烷基或C(O)(低级烷基),或者可选地,在NR′2的情况中,每个R′包括至少一个被连接以形成包括至少两个碳原子的杂环的C原子;和
(j)Z为N或CR12;和
R12为H、卤素(包括F、Cl、Br、I)、OR′、NH2、NHR′、NR′2、NO2、C1-C6低级烷基、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R′;条件是R12不为:(i)-C≡C-H,(ii)-C=CH2或(iii)-NO2。
第四实施方案的第九方面涉及由式I-8所示的化合物
其中
(a)R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、苯基、对甲苯基、对溴-苯基、对氯-苯基、对氟苯基;
(b)R2为氢;
(c)R3a为H,而R3b为H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph或低级环烷基;
(d)R4为氢、CH3、Et、iPr、nPr、nBu、2-丁基、tBu、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、N-甲基-氮丙啶-2-基、N-甲基-氮杂环丁烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-4-基、N-甲基-哌啶-4-基、低级卤烷基或二(低级烷基)氨基-低级烷基;
(e)R5为H,条件是当X为OH时,R6为CH3或CH2F,R5不为H;
(f)R6为H、CH3、CH2F、CHF2、CF3或F;
(g)X为H、OH、OCH3、F、NH2或N3;
(h)Y为OH、NH2、OCH3或OC(O)CH3;
(i)R10为H、F、Br、I、OH、OR′、NH2、NHR′、NR′2、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R′,
其中R′为低级烷基、低级环烷基或C(O)(低级烷基),或者可选地,在NR′2的情况中,每个R′包括至少一个被连接以形成包括至少两个碳原子的杂环的C原子;和
(j)Z为N或CR12;和
R12为H、卤素(包括F、Cl、Br、I)、OR′、NH2、NHR′、NR′2、NO2、C1-C6低级烷基、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R′;条件是R12不为:(i)-C≡C-H,(ii)C=CH2或(iii)-NO2。
第四实施方案的第十方面涉及由式I-8所示的化合物
其中
(a)R1为氢、甲基、苯基、对溴-苯基、对氯-苯基、对氟苯基;
(b)R2为氢;
(c)R3a为H,而R3b为H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph或低级环烷基;
(d)R4为氢、CH3、Et、iPr、nPr、nBu、2-丁基、tBu、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、N-甲基-氮丙啶-2-基、N-甲基-氮杂环丁烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-4-基、N-甲基-哌啶-4-基、低级卤烷基或二(低级烷基)氨基-低级烷基;
(e)R5为H,条件是当X为OH时,R6为CH3或CH2F,R5不为H;
(f)R6为H、CH3、CH2F、CHF2、CF3或F;
(g)X为H、OH、OCH3、F、NH2或N3;
(h)Y为OH、NH2、OCH3或OC(O)CH3;
(i)R10为H、F、Br、I、OH、OR′、NH2、NHR、NR′2、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R′,
其中R′为低级烷基、低级环烷基或C(O)(低级烷基),或者可选地,在NR′2的情况中,每个R′包括至少一个被连接以形成包括至少两个碳原子的杂环的C原子;和
(j)Z为N或CR12;和
R12为H、卤素(包括F、Cl、Br、I)、OR′、NH2、NHR′、NR′2、NO2、C1-C6低级烷基、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R′;条件是R12不为:(i)-C≡C-H,(ii)-C=CH2或(iii)-NO2。
本发明的第五实施方案涉及由式I所示的化合物,在该化合物中的碱基为上文式d所示的结构,其中R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、X和Y在上文的发明概述部分进行定义。
第五实施方案的第一方面涉及由式I-9所示的化合物
其中
(a)R1为氢、正烷基、支链烷基、环烷基或芳基,该芳基包括但不限于苯基或萘基,其中苯基或萘基任选地被以下中的至少一种取代:C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、C1-6卤烷基、-N(R1′)2、C1-6酰氨基、-NHSO2C1-6烷基、-SO2N(R1′)2、COR1″和-SO2C1-6烷基;(R1′独立地为氢或烷基,该烷基包括但不限于C1-20烷基、C1-10烷基或C1-6烷基,R1″为-OR′或-N(R1′)2);
(b)R2为氢或CH3;
(c)R3a和R3b(i)独立地选自氢、C1-10烷基、环烷基、-(CH2)c(NR3′)2、C1-6羟烷基、-CH2SH、-(CH2)2S(O)dMe、-(CH2)3NHC(=NH)NH2、(1H-吲哚-3-基)甲基、(1H-咪唑-4-基)甲基、-(CH2)eCOR3″、芳基和芳基C1-3烷基,所述芳基任选地被选自羟基、C1-10烷基、C1-6烷氧基、卤素、硝基和氰基的基团取代;(ii)R3a和R3b均为C1-6烷基;(iii)R3a和R3b共同为(CH2)f以便形成螺环;(iv)R3a为氢,而R3b和R2共同为(CH2)n以便形成包括邻接的N和C原子的环状的环;(v)R3b为氢,而R3a和R2共同为(CH2)n以便形成包括邻接的N和C原子的环状的环,其中c为1至6,d为0至2,e为0至3,f为2至5,n为2至4,且其中R3′独立地为氢或C1-6烷基,而R3″为-OR′或-N(R3′)2);(vi)R3a为H而R3b为H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-吲哚-3-基、-CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-咪唑-4-基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4′-OH)-Ph)、CH2SH或低级环烷基;或者(viii)R3a为CH3、-CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-吲哚-3-基、-CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-咪唑-4-基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4′-OH)-Ph)、CH2SH或低级环烷基,R3b为H,其中R3′独立地为氢或烷基,该烷基包括但不限于C1-20烷基、C1-10烷基或C1-6烷基,R3″为-OR′或-N(R3′)2);
(d)R4为氢、C1-10烷基、任选地被低级烷基、烷氧基或卤素取代的C1-10烷基、C1-10卤烷基、C3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、氨酰基、二(低级烷基)氨基-低级烷基、芳基如苯基、杂芳基如吡啶基、取代的芳基或取代的杂芳基;
(e)R5为H、低级烷基、CN、乙烯基、O-(低级烷基)、羟基低级烷基,即-(CH2)pOH,其中p为1-6,包括羟甲基(CH2OH)、CH2F、N3、CH2CN、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烃(任选地被取代)或卤素,包括F、Cl、Br或I,条件是当X为OH时,碱基为胞嘧啶和R6为H,R5不为N3,以及当X为OH时,R6为CH3或CH2F和B为嘌呤碱基,R5不为H;
(f)R6为H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、F或CN;
(g)X为H、OH、F、OMe、卤素、NH2或N3;
(h)Y为OH、H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、OC(O)O(C1-4烷基)、OC(O)O(C1-4烷基)、OC(O)O(C2-4炔基)、OC(O)O(C2-4烯基)、OC1-10卤烷基、O(氨酰基)、O(C1-10酰基)、O(C1-4烷基)、O(C2-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C2-4炔基)、S(C2-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C2-4炔基)、SO(C2-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C2-4炔基)、SO2(C2-4烯基)、OS(O)2(C1-4酰基)、OS(O)2(C1-4烷基)、OS(O)2(C2-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C2-4烯基)、NH(C2-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-18酰基)2,其中烷基、炔基、烯基和乙烯基任选地被以下取代:N3、CN、1-3个卤素(Cl、Br、F、I)、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C2-4炔基)、C(O)O(C2-4烯基)、O(C1-4酰基)、O(C1-4烷基)、O(C2-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C2-4炔基)、S(C2-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C2-4炔基)、SO(C2-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C2-4炔基)、SO2(C2-4烯基)、OS(O)2(C1-4酰基)、OS(O)2(C1-4烷基)、OS(O)2(C2-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C2-4烯基)、NH(C2-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4酰基)2。
第五实施方案的第二方面涉及由式I-9所示的化合物
其中
(a)R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、苯基、对甲苯基、对溴-苯基、对氯-苯基、对氟苯基;
(b)R2为氢或CH3;
(c)R3a为H,而R3b为H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-吲哚-3-基、-CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-咪唑-4-基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4′-OH)-Ph)、CH2SH或低级环烷基;
(d)R4为氢、CH3、Et、iPr、nPr、nBu、2-丁基、tBu、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、N-甲基-氮丙啶-2-基、N-甲基-氮杂环丁烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-4-基、N-甲基-哌啶-4-基、低级卤烷基或二(低级烷基)氨基-低级烷基;
(e)R5为H、CN、CH3、OCH3、CH2OH、CH2F、卤素,包括F、Cl、Br或I,条件是当X为OH时,R6为CH3或CH2F,R5不为H;
(f)R6为H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、F或CN;
(g)X为H、OH、F、OCH3、卤素、NH2或N3;
(h)Y为OH、H、CH3、乙烯基、NH2、N3、CN、Cl、Br、F、I、OC(O)CH3、OCH3。
第五实施方案的第三方面涉及由式I-9所示的化合物
其中
(a)R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、苯基、对甲苯基、对溴-苯基、对氯-苯基、对氟苯基;
(b)R2为氢或CH3;
(c)R3a为H,而R3b为H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph或低级环烷基;
(d)R4为氢、CH3、Et、iPr、nPr、nBu、2-丁基、tBu、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、N-甲基-氮丙啶-2-基、N-甲基-氮杂环丁烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-4-基、N-甲基-哌啶-4-基、低级卤烷基或二(低级烷基)氨基-低级烷基;
(e)R5为H、CN、CH2F、F、Cl、Br或I,条件是X为OH,R6为CH3或CH2F,R5不为H;
(f)R6为H、CH3、CH2F、CHF2、CF3或F;
(g)X为H、OH、F、OCH3、F、Cl、Br、I、NH2或N3;
(h)Y为H、OH、CH3、F、Cl、Br、I、NH2、N3、OCH3或OC(O)CH3。
第五实施方案的第四方面涉及由式I-9所示的化合物
其中
(a)R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、苯基、对甲苯基、对溴-苯基、对氯-苯基、对氟苯基;
(b)R2为氢;
(c)R3a为H,而R3b为H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph或低级环烷基;
(d)R4为氢、CH3、Et、iPr、nPr、nBu、2-丁基、tBu、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、N-甲基-氮丙啶-2-基、N-甲基-氮杂环丁烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-4-基、N-甲基-哌啶-4-基、低级卤烷基或二(低级烷基)氨基-低级烷基;
(e)R5为H,条件是当X为OH时,R6为CH3或CH2F,R5不为H;
(f)R6为H、CH3、CH2F、CHF2、CF3或F;
(g)X为H、OH、OCH3、F、NH2或N3;
(h)Y为OH、NH2、OCH3或OC(O)CH3。
第五实施方案的第五方面涉及由式I-9所示的化合物
其中
(a)R1为氢、甲基、苯基、对溴-苯基、对氯-苯基、对氟苯基;
(b)R2为氢;
(c)R3a为H,而R3b为H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph或低级环烷基;
(d)R4为氢、CH3、Et、iPr、nPr、nBu、2-丁基、tBu、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、N-甲基-氮丙啶-2-基、N-甲基-氮杂环丁烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-4-基、N-甲基-哌啶-4-基、低级卤烷基或二(低级烷基)氨基-低级烷基;
(e)R5为H,条件是当X为OH时,R6为CH3或CH2F,R5不为H;
(f)R6为H、CH3、CH2F、CHF2、CF3或F;
(g)X为H、OH、OCH3、F、NH2或N3;
(h)Y为OH、NH2、OCH3或OC(O)CH3。
第五实施方案的第六方面涉及由式I-10所示的化合物
其中
(a)R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基或取代或未取代的苯基,其中取代的苯基的取代基为以下中的至少一种:CH3、OCH3、F、Cl、Br、I、硝基、氰基和CH3-qXq,其中X为F、Cl、Br或I,q为1-3;
(b)R2为氢或CH3;
(c)R3a为H,而R3b为H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-吲哚-3-基、-CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-咪唑-4-基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4′-OH)-Ph)、CH2SH或低级环烷基;或者R3a为CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-吲哚-3-基、-CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-咪唑-4-基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4′-OH)-Ph)、CH2SH或低级环烷基,R3b为H;
(d)R4为氢、CH3、Et、iPr、nPr、nBu、2-丁基、tBu、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、N-甲基-氮丙啶-2-基、N-甲基-氮杂环丁烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-4-基、N-甲基-哌啶-4-基、低级卤烷基或二(低级烷基)氨基-低级烷基;
(e)R5为H、CN、CH3、OCH3、CH2OH、CH2F、N3、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、卤素,包括F、Cl、Br或I,条件是当X为OH时,R6为CH3或CH2F,R5不为H;
(f)R6为H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、F或CN;
(g)X为H、OH、F、OCH3、Cl、Br、I、NH2或N3;
(h)Y为OH、H、CH3、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、OC(O)CH3、OCH3、NH2、NHCH3、NH(乙烯基)、NH(乙酰基)、NH(C(O)CH3)、N(CH3)2、N(C(O)CH3)2。
第五实施方案的第七方面涉及由式I-10所示的化合物
其中
(a)R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、苯基、对甲苯基、对溴-苯基、对氯-苯基、对氟苯基;
(b)R2为氢或CH3;
(c)R3a为H,而R3b为H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-吲哚-3-基、-CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-咪唑-4-基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4′-OH)-Ph)、CH2SH或低级环烷基;
(d)R4为氢、CH3、Et、iPr、nPr、nBu、2-丁基、tBu、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、N-甲基-氮丙啶-2-基、N-甲基-氮杂环丁烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-4-基、N-甲基-哌啶-4-基、低级卤烷基或二(低级烷基)氨基-低级烷基;
(e)R5为H、CN、CH3、OCH3、CH2OH、CH2F、卤素,包括F、Cl、Br或I,条件是当X为OH时,R6为CH3或CH2F,R5不为H;
(f)R6为H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、F或CN;
(g)X为H、OH、F、OCH3、Cl、Br、I、NH2或N3;和
(h)Y为OH、H、CH3、乙烯基、NH2、N3、CN、Cl、Br、F、I、OC(O)CH3、OCH3。
第五实施方案的第八方面涉及由式I-10所示的化合物
其中
(a)R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、苯基、对甲苯基、对溴-苯基、对氯-苯基、对氟苯基;
(b)R2为氢或CH3;
(c)R3a为H,而R3b为H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph或低级环烷基;
(d)R4为氢、CH3、Et、iPr、nPr、nBu、2-丁基、tBu、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、N-甲基-氮丙啶-2-基、N-甲基-氮杂环丁烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-4-基、N-甲基-哌啶-4-基、低级卤烷基或二(低级烷基)氨基-低级烷基;
(e)R5为H、CN、CH2F、F、Cl、Br或I,条件是当X为OH时,R6为CH3或CH2F,R5不为H;
(f)R6为H、CH3、CH2F、CHF2、CF3或F;
(g)X为H、OH、F、OCH3、F、Cl、Br、I、NH2或N3;
(h)Y为H、OH、CH3、F、Cl、Br、I、NH2或N3、OCH3或OC(O)CH3。
第五实施方案的第九方面涉及由式I-10所示的化合物
其中
(a)R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、苯基、对甲苯基、对溴-苯基、对氯-苯基、对氟苯基;
(b)R2为氢;
(c)R3a为H,而R3b为H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph或低级环烷基;
(d)R4为氢、CH3、Et、iPr、nPr、nBu、2-丁基、tBu、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、N-甲基-氮丙啶-2-基、N-甲基-氮杂环丁烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-4-基、N-甲基-哌啶-4-基、低级卤烷基或二(低级烷基)氨基-低级烷基;
(e)R5为H,条件是当X为OH时,R6为CH3或CH2F,R5不为H;
(f)R6为H、CH3、CH2F、CHF2、CF3或F;
(g)X为H、OH、OCH3、F、NH2或N3;
(h)Y为OH、NH2、OCH3或OC(O)CH3。
第五实施方案的第十方面涉及由式I-10所示的化合物
其中
(a)R1为氢、甲基、苯基、对溴-苯基、对氯-苯基、对氟苯基;
(b)R2为氢;
(c)R3a为H,而R3b为H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph或低级环烷基;
(d)R4为氢、CH3、Et、iPr、nPr、nBu、2-丁基、tBu、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、N-甲基-氮丙啶-2-基、N-甲基-氮杂环丁烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-4-基、N-甲基-哌啶-4-基、低级卤烷基或二(低级烷基)氨基-低级烷基;
(e)R5为H,条件是当X为OH时,R6为CH3或CH2F,R5不为H;
(f)R6为H、CH3、CH2F、CHF2、CF3或F;
(g)X为H、OH、OCH3、F、NH2或N3;
(h)Y为OH、NH2、OCH3或OC(O)CH3。
下表包括与各种取代基标志符相关的数字标识符,应根据所附结构来观察所述取代基标志符。这些结构是所披露的实施方案的不同方面的预期物质,并且不意欲限制由式I结构所示的化合物包括的全部范围。但是,还预期了示例核苷碱基的任意一种可与指定R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、X和Y中的特定组合的预期物质的任意一种相结合而使用。在每个给出的表中,描绘了包括取代基R3a和R3b的氨基磷酸酯取代基,未提到立体化学结构(参照:上文的结构I-1、I-3、I-5、I-7和I-9)。预期下文列举的化合物包括R3a朝着观察者凸出而R3b远离观察者凸出的化合物(参照结构I-2、I-4、I-6、I-8和I-10)。此外,预期下文列举的化合物还包括R3a远离观察者凸出而R3b朝着观察者凸出的化合物。然而,不意欲限制,预期优选的化合物为R3a朝着观察者凸出而R3b远离观察者凸出的那些,以便呈现天然L氨基酸的(S)构型。此外,发明人认识到氨基磷酸酯部分的磷原子是另一手性来源。虽然以下的结构没有具体地描绘磷的手性,但是发明人认识到立体化学构型是可能的,以至于在交错的(或锯齿形)的线性结构中,氧-取代基朝着观察者凸出而OR1取代基远离观察者凸出,反之亦然,即,磷的Cahn-Ingold-Prelog立体化学标识是R或S。因此,以下结构包括对于磷合理的所有可能的立体化学构型。
表II-1.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表II-2.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表II-3.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表II-4.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表II-5.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表II-6.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表II-7.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表II-8.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表II-9.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表II-10.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表II-11.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表II-12.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表II-13.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表II-14.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表II-15.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表II-16.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表II-17.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表II-18.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表II-19.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表II-20.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表II-21.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表II-22.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表II-23.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表II-24.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表II-25.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表II-26.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表II-27.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表II-28.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表II-29.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表II-30.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表II-31.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表II-32.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表II-33.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表II-34.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表II-35.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表II-36.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表II-37.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表II-38.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表II-39.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表II-40.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表II-41.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表II-42.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表II-43.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表II-44.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表II-45.
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表II-46.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表II-47.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表II-48.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表II-49.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表II-50.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表III-1.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表III-2.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表III-3.
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表III-4.
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表III-5.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表III-6.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表III-7.
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表III-8.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表III-9.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表III-10.
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表III-11.
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表III-12.
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表III-13.
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表III-14.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表III-15.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表III-16.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表III-17.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表III-18.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表III-19.
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表III-20.
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表III-21.
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表III-22.
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表III-23.
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表III-24.
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表III-25.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表III-26.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表III-27.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表III-28.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表III-29.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表III-30.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表III-31.
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表III-32.
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表III-33.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表III-34.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表III-35.
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表III-36.
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表III-37.
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表III-38.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表III-39.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表III-40.
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表III-41.
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表III-42.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表III-43.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表III-44.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表III-45.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表III-46.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表III-47.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表III-48.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表III-49.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表III-50.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表IV-1.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表IV-2.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表IV-3.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表IV-4.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表IV-5.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表IV-6.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表IV-7.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表IV-8.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表IV-9.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表IV-10.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表IV-11.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表IV-12.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表IV-13.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表IV-14.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表IV-15.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表IV-16.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表IV-17.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表IV-18.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表IV-19.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表IV-20.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表IV-21.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表IV-22.
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表IV-23.
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表IV-24.
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表IV-25.
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表IV-26.
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表IV-27.
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表IV-28.
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表IV-29.
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表IV-30.
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表IV-32.
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表IV-33.
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表IV-34.
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表IV-35.
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表IV-36.
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表IV-37.
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表IV-38.
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表IV-39.
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表IV-40.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表IV-41.
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表IV-42.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表IV-43.
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表IV-44.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表IV-45.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表IV-46.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表IV-47.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表IV-48.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表IV-49.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表IV-50.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表V-1.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表V-2.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表V-3.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表V-4.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表V-5.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表V-6.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表V-7.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表V-8.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表V-9.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表V-10.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表V-11.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表V-12.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表V-13.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表V-14.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表V-15.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表V-16.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表V-17.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表V-18.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表V-19.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表V-20.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表V-21.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表V-22.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表V-23.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表V-24.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表V-25.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表V-26.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表V-27.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表V-28.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表V-29.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表V-30.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表V-31.
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表V-32.
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表V-33.
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表V-34.
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表V-35.
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表V-36.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表V-37.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表V-38.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表V-39.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表V-40.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表V-41.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表V-42.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表V-43.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表V-44.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表V-45.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表V-46.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表V-47.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表V-48.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表V-49.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表V-50.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表VI-1.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表VI-2.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表VI-3.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表VI-4.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表VI-5.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表VI-6.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表VI-7.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表VI-8.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表VI-9.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表VI-10.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表VI-11.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表VI-12.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表VI-13.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表VI-14.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表VI-15.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表VI-16.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表VI-17.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表VI-18.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表VI-19.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表VI-20.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表VI-21.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表VI-22.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表VI-23.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表VI-24.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表VI-25.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表VI-26.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表VI-27.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表VI-28.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表VI-29.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表VI-30.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表VI-31.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表VI-32.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表VI-33.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表VI-34.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表VI-35.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表VI-36.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表VI-37.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表VI-38.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表VI-39.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表VI-40.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表VI-41.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
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表VI-43.
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*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表VI-44.
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表VI-45.
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*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
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*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
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*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
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*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表VII-1.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
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*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
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表VII-4.
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表VII-14.
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表VII-16.
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表VIII-1.
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表X-50.
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表XI-8.
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表XI-32.
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*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XII-1.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XII-2.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XII-3.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XII-4.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XII-5.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XII-6.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XII-7.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XII-8.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XII-9.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XII-10.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XII-11.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XII-12.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XII-13.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XII-14.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XII-15.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XII-16.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XII-17.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XII-18.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XII-19.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XII-20.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XII-21.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XII-22.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XII-23.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XII-24.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XII-25.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XII-26.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XII-27.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XII-28.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XII-29.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XII-30.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XII-31.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XII-32.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XII-33.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XII-34.
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表XII-35.
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表XII-36.
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表XII-37.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XII-38.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XII-39.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XII-40.
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表XII-41.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XII-42.
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表XII-43.
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表XII-44.
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表XII-45.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XII-46.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XII-47.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XII-48.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XII-49.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XII-50.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XIII-1.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XIII-2.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XIII-3.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XIII-4.
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表XIII-5.
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表XIII-6.
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表XIII-7.
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表XIII-8.
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表XIII-20.
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表XIII-45.
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表XIII-46.
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表XIII-48.
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表XIII-49.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XIII-50.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XIV-1.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XIV-2.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XIV-3.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XIV-4.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XIV-5.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XIV-6.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XIV-7.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XIV-8.
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表XIV-9.
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表XIV-10.
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表XIV-11.
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表XIV-18.
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表XIV-19.
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表XIV-20.
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表XIV-50.
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表XV-1.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XV-2.
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表XV-3.
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表XV-4.
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表XV-5.
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表XV-6.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XV-7.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XV-8.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XV-9.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XV-10.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XV-11.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XV-12.
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表XV-13.
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表XV-14.
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表XV-15.
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表XV-16.
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表XV-17.
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表XV-18.
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表XV-20.
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表XV-21.
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表XV-22.
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表XV-23.
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表XV-24.
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表XV-25.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XV-26.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XV-27.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XV-28.
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表XV-30.
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表XV-33.
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表XV-41.
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表XV-45.
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表XV-46.
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表XV-49.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XV-50.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVI-1.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVI-2.
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表XVI-3.
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表XVI-4.
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表XVI-5.
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表XVI-6.
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表XVI-7.
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表XVI-8.
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表XVI-9.
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表XVI-10.
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表XVI-11.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVI-12.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVI-13.
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表XVI-14.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVI-15.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVI-16.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVI-17.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVI-18.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVI-19.
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表XVI-20.
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表XVI-22.
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表XVI-23.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVI-24.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVI-25.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVI-26.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVI-27.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVI-28.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVI-29.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVI-30.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVI-31.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVI-32.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVI-33.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVI-34.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVI-35.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVI-36.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVI-37.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVI-38.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVI-39.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVI-40.
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表XVI-41.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVI-42.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVI-43.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVI-44.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVI-45.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVI-46.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVI-47.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVI-48.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVI-49.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVI-50.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVII-1.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVII-2.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVII-3.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVII-4.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVII-5.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVII-6.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVII-7.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVII-8.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVII-9.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVII-10.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVII-11.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVII-12.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVII-13.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVII-14.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVII-15.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVII-16.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVII-17.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVII-18.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVII-19.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVII-20.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVII-21.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVII-22.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVII-23.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVII-24.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVII-25.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVII-26.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVII-27.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVII-28.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVII-29.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVII-30.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVII-31.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVII-32.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVII-33.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVII-34.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVII-35.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVII-36.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVII-37.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVII-38.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVII-39.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVII-40.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVII-41.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVII-42.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVII-43.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVII-44.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVII-45.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVII-46.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVII-47.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVII-48.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVII-49.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVII-50.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVIII-1.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVIII-2.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVIII-3.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVIII-4.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVIII-5.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVIII-6.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVIII-7.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVIII-8.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVIII-9.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVIII-10.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVIII-11.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVIII-12.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVIII-13.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVIII-14.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVIII-15.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVIII-16.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVIII-17.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVIII-18.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVIII-19.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVIII-20.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVIII-21.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVIII-22.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVIII-23.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVIII-24.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVIII-25.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVIII-26.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVIII-27.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVIII-28.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVIII-29.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVIII-30.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVIII-31.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVIII-32.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVIII-33.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVIII-34.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVIII-35.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVIII-36.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVIII-37.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVIII-38.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVIII-39.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVIII-40.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVIII-41.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVIII-42.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVIII-43.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVIII-44.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVIII-45.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVIII-46.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVIII-47.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVIII-48.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVIII-49.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XVIII-50.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XIX-1.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XIX-2.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XIX-3.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XIX-4.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XIX-5.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XIX-6.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XIX-7.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XIX-8.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XIX-9.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XIX-10.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XIX-11.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XIX-12.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XIX-13.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XIX-14.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XIX-15.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XIX-16.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XIX-17.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XIX-18.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XIX-19.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XIX-20.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XIX-21.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XIX-22.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XIX-23.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XIX-24.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XIX-25.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XIX-26.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XIX-27.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XIX-28.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XIX-29.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XIX-30.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XIX-31.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XIX-32.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XIX-33.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XIX-34.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XIX-35.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XIX-36.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XIX-37.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XIX-38.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XIX-39.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XIX-40.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XIX-41.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XIX-42.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XIX-43.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XIX-44.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XIX-45.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XIX-46.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XIX-47.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XIX-48.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XIX-49.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XIX-50.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XX-1.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XX-2.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XX-3.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XX-4.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XX-5.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XX-6.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XX-7.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XX-8.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XX-9.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XX-10.
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表XX-11.
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表XX-12.
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表XX-13.
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表XX-14.
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表XX-15.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XX-16.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XX-17.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XX-18.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XX-19.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XX-20.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XX-21.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XX-22.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XX-23.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XX-24.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XX-25.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XX-26.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XX-27.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XX-28.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XX-29.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XX-30.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XX-31.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XX-32.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XX-33.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XX-34.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XX-35.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XX-36.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XX-37.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XX-38.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XX-39.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XX-40.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XX-41.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XX-42.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XX-43.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XX-44.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XX-45.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XX-46.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XX-47.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XX-48.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XX-49.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XX-50.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXI-1.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXI-2.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXI-3.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXI-4.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXI-5.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXI-6.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXI-7.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXI-8.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXI-9.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXI-10.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXI-11.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXI-12.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXI-13.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXI-14.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXI-15.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXI-16.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXI-17.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXI-18.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXI-19.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXI-20.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXI-21.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXI-22.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXI-23.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXI-24.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXI-25.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXI-26.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXI-27.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXI-28.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXI-29.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXI-30.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXI-31.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXI-32.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXI-33.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXI-34.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXI-35.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXI-36.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXI-37.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXI-38.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXI-39.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXI-40.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXI-41.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXI-42.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXI-43.
10*R2和R3b
通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXI-44.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXI-45.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXI-46.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXI-47.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXI-48.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXI-49.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXI-50.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXII-1.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXII-2.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXII-3.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXII-4.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXII-5.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXII-6.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXII-7.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXII-8.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXII-9.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXII-10.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXII-11.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXII-12.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXII-13.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXII-14.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXII-15.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXII-16.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXII-17.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXII-18.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXII-19.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXII-20.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXII-21.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXII-22.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXII-23.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXII-24.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXII-25.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXII-26.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXII-27.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXII-28.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXII-29.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXII-30.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXII-31.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXII-32.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXII-33.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXII-34.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXII-35.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXII-36.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXII-37.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXII-38.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXII-39.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXII-40.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXII-41.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXII-42.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXII-43.
10
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXII-44.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXII-45.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXII-46.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXII-47.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXII-48.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXII-49.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXII-50.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIII-1.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIII-2.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIII-3.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIII-4.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIII-5.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIII-6.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIII-7.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIII-8.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIII-9.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIII-10.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIII-11.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIII-12.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIII-13.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIII-14.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIII-15.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIII-16.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIII-17.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIII-18.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIII-19.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIII-20.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIII-21.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIII-22.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIII-23.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIII-24.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIII-25.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIII-26.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIII-27.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIII-28.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIII-29.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIII-30.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIII-31.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIII-32.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIII-33.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIII-34.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIII-35.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIII-36.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIII-37.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIII-38.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIII-39.
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表XXIII-42.
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表XXIII-43.
10
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIII-44.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIII-45.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIII-46.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIII-47.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIII-48.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
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*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIII-50.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIV-1.
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表XXIV-2.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIV-3.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIV-4.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIV-5.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIV-6.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIV-7.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIV-8.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIV-9.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIV-10.
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表XXIV-16.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
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*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
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*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIV-19.
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表XXIV-20.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIV-21.
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*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIV-32.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIV-33.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIV-34.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIV-35.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIV-36.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIV-37.
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表XXIV-45.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIV-46.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIV-47.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIV-48.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIV-49.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIV-50.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXV-1.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXV-2.
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表XXV-3.
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表XXV-4.
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表XXV-5.
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表XXV-6.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXV-7.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXV-8.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXV-9.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXV-10.
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表XXV-11.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
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表XXV-13.
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*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXV-16.
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表XXV-17.
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表XXV-18.
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表XXV-19.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXV-20.
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表XXV-21.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXV-22.
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表XXV-23.
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表XXV-25.
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表XXV-26.
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表XXV-27.
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表XXV-28.
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表XXV-29.
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表XXV-30.
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表XXV-31.
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表XXV-32.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXV-33.
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表XXV-34.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXV-35.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXV-36.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXV-37.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXV-38.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXV-39.
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表XXV-40.
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表XXV-41.
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表XXV-42.
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表XXV-43.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXV-44.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXV-45.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXV-46.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXV-47.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXV-48.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXV-49.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXV-50.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVI-1.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVI-2.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVI-3.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVI-4.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVI-5.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVI-6.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVI-7.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVI-8.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVI-9.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVI-10.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVI-11.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVI-12.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVI-13.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVI-14.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVI-15.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVI-16.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVI-17.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVI-18.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVI-19.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVI-20.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVI-21.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVI-22.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVI-23.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVI-24.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVI-25.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVI-26.
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表XXVI-27.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVI-28.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVI-29.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVI-30.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVI-31.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVI-32.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVI-33.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVI-34.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVI-35.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVI-36.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVI-37.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVI-38.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVI-39.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVI-40.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVI-41.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVI-42.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVI-43.
接在一起以形成五元环。
表XXVI-44.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVI-45.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVI-46.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVI-47.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVI-48.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVI-49.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVI-50.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVII-1.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVII-2.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVII-3.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVII-4.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVII-5.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVII-6.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVII-7.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVII-8.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVII-9.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVII-10.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVII-11.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVII-12.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVII-13.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVII-14.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVII-15.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVII-16.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVII-17.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVII-18.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVII-19.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVII-20.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVII-21.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVII-22.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVII-23.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVII-24.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVII-25.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVII-26.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVII-27.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVII-28.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVII-29.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVII-30.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVII-31.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVII-32.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVII-33.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVII-34.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVII-35.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVII-36.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVII-37.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVII-38.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVII-39.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVII-40.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVII-41.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVII-42.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVII-43.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVII-44.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVII-45.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVII-46.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVII-47.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVII-48.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVII-49.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVII-50.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVIII-1.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVIII-2.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVIII-3.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVIII-4.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVIII-5.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVIII-6.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVIII-7.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVIII-8.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVIII-9.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVIII-10.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVIII-11.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVIII-12.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVIII-13.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVIII-14.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVIII-15.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVIII-16.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVIII-17.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVIII-18.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVIII-19.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVIII-20.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVIII-21.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVIII-22.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVIII-23.
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表XXVIII-24.
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表XXVIII-31.
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表XXVIII-35.
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表XXVIII-3 6.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVIII-37.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVIII-38.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXVIII-39.
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表XXVIII-40.
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表XXVIII-41.
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表XXVIII-42.
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表XXVIII-45.
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表XXVIII-46.
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表XXVIII-47.
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表XXVIII-48.
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表XXVIII-49.
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表XXIX-1.
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表XXIX-2.
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表XXIX-6.
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表XXIX-8.
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表XXIX-37.
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表XXIX-38.
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表XXIX-39.
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表XXIX-40.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIX-41.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIX-42.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIX-43.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIX-44.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIX-45.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIX-46.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXIX-47.
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表XXIX-48.
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表XXIX-49.
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表XXIX-50.
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表XXX-1.
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表XXX-2.
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表XXX-40.
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表XXX-41.
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表XXX-49.
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表XXX-50.
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表XXXI-1.
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表XXXI-7.
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表XXXI-8.
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表XXXI-9.
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表XXXI-10.
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表XXXI-11.
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表XXXI-12.
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表XXXI-13.
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表XXXI-14.
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表XXXI-15.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXXI-16.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXXI-17.
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表XXXI-18.
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表XXXI-19.
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表XXXI-20.
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表XXXI-21.
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表XXXI-22.
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表XXXI-23.
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表XXXI-24.
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表XXXI-25.
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表XXXI-26.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXXI-27.
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表XXXI-28.
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表XXXI-29.
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表XXXI-32.
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表XXXI-33.
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表XXXI-34.
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表XXXI-35.
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表XXXI-38.
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表XXXI-39.
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表XXXI-40.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXXI-41.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXXI-42.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXXI-43.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXXI-44.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXXI-45.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXXI-46.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXXI-47.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXXI-48.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXXI-49.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXXI-50.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXXII-1.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXXII-2.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXXII-3.
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表XXXII-4.
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表XXXII-5.
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表XXXII-6.
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表XXXII-7.
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表XXXII-8.
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表XXXII-9.
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表XXXII-14.
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表XXXII-15.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXXII-16.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXXII-17.
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表XXXII-18.
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表XXXII-19.
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表XXXII-24.
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表XXXII-25.
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表XXXII-26.
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表XXXII-27.
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表XXXII-28.
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表XXXII-29.
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表XXXII-30.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXXII-31.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXXII-32.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXXII-33.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXXII-34.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXXII-35.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXXII-36.
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表XXXII-37.
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表XXXII-38.
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表XXXII-39.
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表XXXII-40.
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表XXXII-41.
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表XXXII-42.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXXII-43.
表
XXXII-44.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXXII-45.
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表XXXII-47.
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表XXXII-49.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
表XXXII-50.
*R2和R3b通过(CH2)3连接在一起以形成五元环。
剂量、施用以及用途
本发明的第六实施方案涉及用于治疗本文所公开的病毒剂中任一种的组合物,该组合物包括选自赋形剂、载体、稀释剂和等效介质的药学上可接受的介质以及由式I所示的化合物,该化合物意欲包括其可以获得的盐(酸或碱加成盐)、水合物、溶剂合物和结晶形式。
预期第六实施方案的制剂(formulation)可以包含第一、第二、第三、第四和第五实施方案任一方面所包括的化合物或上表中具体叙述的那些或本文所示例的化合物中的任意一种,该化合物单独或与本发明的另一化合物组合。
本发明的化合物可与载体配制成多种口服给药的剂型。口服给药可以是片剂、包衣片、硬明胶胶囊和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂、糖浆或混悬剂的形式。本发明的化合物在通过栓剂给药施用以及其他施用途径时是有效的。最方便的给药方式通常是使用了便利的每日剂量给药方案的口服,其可根据疾病的严重程度以及患者对抗病毒药物的反应而进行调节。
可将本发明的化合物以及它们药学上可接受的盐,连同一种或多种常规的赋形剂、载体或稀释剂一起置入药物组合物和单位剂量的形式中。该药物组合物和单位剂量形式可包括常规比例的常规成分,有或无其他的活性化合物,该单位剂量形式可包含与所预期的待采用的每日剂量范围相称的任何适合有效量的活性成分。该药物组合物可采用固体如片剂或填装的胶囊剂、半固体、粉末、持续释放制剂或液体如混悬剂、乳剂或用于口服使用的填装胶囊剂;或者为用于直肠或阴道施用的栓剂形式。典型的制剂含有约5%至约95%的活性化合物(w/w)。术语“制剂”或“剂型”意欲包括活性化合物的固体和液体制剂,并且本领域技术人员应当理解,根据所需的剂量和药物代谢动力学参数,活性成分可以存在于不同的制剂中。
如本文所使用的术语“赋形剂”是指用来制备药物组合物的化合物,一般是安全、无毒的,而且其在生物学上或其他方面是符合需求的,并包括兽医使用以及人类药用可接受的赋形剂。本发明的化合物可单独施用,但是其通常与一种或多种合适的药物赋形剂、稀释剂或载体混合施用,该药物赋形剂、稀释剂或载体是根据预期的给药途径和标准药物实践进行选择的。
活性成分的“药学上可接受的盐”形式起初还可以赋予活性成分非盐形式中不存在的所需的药物代谢动力学性质,并且就其在体内的治疗活性而言,甚至可以正面地影响活性成分的药效学。如本文所使用的用语化合物的“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的并且具有所需的母体化合物药理活性的盐。这样的盐包括:(1)酸加成盐,其与无机酸一起形成,该无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等;或者与有机酸一起形成,该有机酸如乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、3-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、水杨酸、粘康酸等;或者(2)碱加成盐,其与上文列出的任一种无机酸的共轭碱一起形成,其中该共轭碱包括选自Na+、K+、Mg2+、Ca2+和NHgR′″4-g +的阳离子组分,其中R′″为C1-3烷基,g为选自0、1、2、3或4的数字。应理解的是,所有提及的药学上可接受的盐包括相同酸加成盐的如本文所定义的溶剂加成形式(溶剂合物)或结晶形式(多晶型物)。
固体形式的制剂包括粉末剂、片剂、丸剂、胶囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质,该物质还可用作稀释剂、芳香剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料。在粉末剂中,载体通常为极细的固体,该固体是与极细的活性组分的混合物。在片剂中,活性组分通常与具有必要粘合能力的载体以适合比例混合,并压制成所需的形状和大小。适合的载体包括,但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点的蜡、可可油等。除了活性组分之外,固体形式的制剂可包含着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工甜味剂和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
还适用于口服给药的液体制剂包括——包括乳剂、糖浆、酏剂和含水混悬剂的液体制剂。这些包括预期在使用前不久被转化为液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可在溶液中制备,例如在含水的丙二醇溶液中制备,或者可含有诸如卵磷脂、去水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶等乳化剂。含水的混悬剂可通过将极细的活性组分与粘性材料分散于水中而制备,该粘性材料如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠以及其他公知的助悬剂。
本发明的化合物可配制为栓剂施用。首先将低熔点的蜡如脂肪酸甘油酯或可可油的混合物熔融,然后通过例如搅拌使活性组分均匀地分散。随后将熔融的均匀混合物注入适宜大小的模子,允许冷却并固化。
本发明的化合物可配制用于阴道给药。除了活性成分之外,还含有如本领域已知的这些载体的阴道栓剂、棉塞(tampons)、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂是适合的。
适合的制剂连同药物载体、稀释剂和赋形剂一起在“雷明顿:药物科学和实践”(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)1995,E.W.Martin编辑,Mack出版公司,第19版,Easton,宾夕法尼亚中描述,由此通过引用将其并入。本发明的化合物还可包囊入脂质体中,如美国专利第6,180,134、5,192,549、5,376,380、6,060,080、6,132,763号中所披露的那些,通过引用将每篇专利并入。有经验的制剂学家在本说明书的教导之内可改变制剂以提供用于特定给药途径的大量制剂,而不会使本发明的组合物表现出不稳定或者损害它们的治疗活性。
例如,对本发明化合物改性以使它们在水中或在其他的载体中更多地溶解,可通过微小的改性(如,盐制剂)来容易地实现,这完全在本领域的普通技术范围之内。改变特定化合物的给药途径和剂量方案以便利用本发明化合物的药物代谢动力学在患者中产生最大的有益效应也完全在本领域的普通技术范围之内。
本发明的第七实施方案涉及由式I所示的化合物制备治疗以下病毒剂中的任一种感染所引起的任何病症的药物的用途:丙型肝炎病毒、西尼罗病毒、黄热病病毒、登革病毒、鼻病毒、脊髓灰质炎病毒、甲型肝炎病毒、牛病毒性腹泻病毒和日本脑炎病毒。
术语“药物”是指在治疗和/或预防需要其的受试者的方法中所使用的物质,其中该物质包括,但不限于包括式I化合物的组合物、制剂、剂型等。设想第七实施方案的、由式I所示的化合物用于制备治疗任何一种本文所公开的抗病毒病症的药物的用途中的化合物可以是第一、第二、第三、第四、第五实施方案任一方面所包括的化合物,或者是上表中具体叙述的那些或本文所示例的化合物中的任一种,其单独或与本发明的另一化合物组合。药物包括,但不限于本发明第六实施方案所设想的组合物中的任一种。
本发明的第八实施方案涉及治疗和/或预防需要其的受试者的方法,该方法包括对该受试者施用治疗有效量的式I所示的化合物。
第八实施方案的第一方面涉及治疗和/或预防需要其的受试者的方法,该方法包括对该受试者施用治疗有效的落入式I所示的化合物范围内的至少两种或多种不同的化合物。
第八实施方案的第二方面涉及治疗和/或预防需要其的受试者的方法,该方法包括对该受试者交替或同时施用治疗有效的落入式I所示的化合物范围内的至少两种化合物。
需要其的受试者意指具有本文公开的任一种病毒剂感染所引起的任何病症的受试者,该病毒剂包括,但不限于丙型肝炎病毒、西尼罗病毒、黄热病病毒、登革病毒、鼻病毒、脊髓灰质炎病毒、甲型肝炎病毒、牛病毒性腹泻病毒和日本脑炎病毒、黄病毒或瘟病毒或丙型肝炎病毒,或引起的症状与以上列出的任一病毒引起的症状等价或相当的病毒剂。
术语“受试者”是指哺乳动物,其包括但不限于牛、猪、绵羊、鸡、火鸡、水牛、驼羊(llama)、鸵鸟、狗、猫和人类,优选地该受试者为人类。设想第六实施方案的、治疗其受试者的方法中可以是第一、第二和第三实施方案任一方面所包括的化合物,或者是上表中具体叙述的那些化合物中的任一种,其单独或与本发明的另一化合物组合。
如本文所使用的术语“治疗有效量”是指减少个体中的疾病症状所需的量。在每种特定的情况中,应将剂量调整到个体的需求。该剂量可根据许多因素而在宽的限度范围内变动,所述因素诸如待治疗疾病的严重程度、患者的年龄和大体的健康状况、治疗患者的其他药物、给药途径和给药形式、以及有关的执业医师的偏好和经验。对于口服施用而言,在单一疗法和/或联合治疗中每天合适的每日剂量在约0.1g到约10g之间,其包括诸如0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9和9.5等之间的所有值。优选的每日剂量在约0.5g/天到约7.5g/天之间,更优选1.5g/天到约6.0g/天。一般而言,使用大的起始“负荷剂量”来开始治疗,以便快速地减轻或消除病毒,然后将剂量降低至足以预防感染复发的水平。在无过多的实验下以及依赖于个人的知识、经验和本申请的公开,在治疗本文所描述疾病中的普通技术人员应能够确定本发明化合物用于给定疾病和患者的治疗有效量。
可根据以下化验来确定治疗效力:肝功能,包括但不限于诸如血清蛋白等蛋白质水平(如,白蛋白、凝固因子、碱性磷酸酶、氨基转移酶(如丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶)、5′-核苷酶、γ-谷氨酰转肽酶(γ-glutaminyltranspeptidase)等)、胆红素的合成、胆固醇的合成以及胆酸的合成;肝代谢功能,包括但不限于碳水化合物代谢、氨基酸和氨代谢。可选地,可通过测量HCV-RNA来监测治疗效果。这些化验的结果允许优化该剂量。
第八实施方案的第三方面涉及治疗和/或预防需要其的受试者的方法,该方法包括对该受试者施用治疗有效的式I所示的化合物和治疗有效量的另一种抗病毒剂,其中该施用是同时或交替的。应当理解的是,交替施用间的时间范围可在1-24小时之间,其包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22和23小时之间的任何亚范围。“另一种抗病毒剂”的实例包括,但不限于:HCV NS3蛋白酶抑制剂(参见WO 2008010921、WO 2008010921、EP 1881001、WO2007015824、WO 2007014925、WO 2007014926、WO 2007014921、WO2007014920、WO 2007014922、US 2005267018、WO 2005095403、WO2005037214、WO 2004094452、US 2003187018、WO 200364456、WO2005028502和WO 2003006490);HCV NS5B抑制剂(参见US 2007275947、US 20072759300、WO 2007095269、WO 2007092000、WO 2007076034、WO 200702602、US 2005-98125、WO 2006093801、US 2006166964、WO2006065 590、WO 2006065335、US 2006040927、US 2006040890、WO2006020082、WO 2006012078、WO 2005123087、US 2005154056、US2004229840、WO 2004065367、WO 2004003138、WO 2004002977、WO2004002944、WO 2004002940、WO 2004000858、WO 2003105770、WO2003010141、WO 2002057425、WO 2002057287、WO 2005021568、WO2004041201、US 20060293306、US 20060194749、US 20060241064、US6784166、WO 2007088148、WO 2007039142、WO 2005103045、WO2007039145、WO 2004096210和WO 2003037895);HCV NS4抑制剂(参见WO 2007070556和WO 2005067900);HCV NS5a抑制剂(参见US2006276511、WO 2006120252、WO 2006120251、WO 2006100310、WO2006035061);Toll样受体激动剂(参见WO 2007093901);以及其他抑制剂(参见WO 2004035571、WO 2004014852、WO 2004014313、WO2004009020、WO 2003101993、WO 2000006529)。
第八实施方案的第四方面涉及治疗需要其的受试者的方法,该方法包括对该受试者交替或同时施用治疗有效的式I所示的化合物和另一种抗病毒剂。应当理解的是,交替施用间的时间范围可在1-24小时之间,其包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22和23小时之间的任何亚范围。
第八实施方案的第五方面涉及治疗和/或预防需要其的受试者的方法,该方法包括对该受试者施用治疗有效的至少一种由式I所示的化合物和治疗有效量的另一种抗病毒剂,其中该施用是同时或交替的。应当理解的是,交替施用间的时间范围可在1-24小时之间,其包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22和23小时之间的任何亚范围。
第八实施方案的第六方面涉及治疗需要其的受试者的方法,该方法包括对该受试者交替或同时施用治疗有效的至少一种由式I所示的化合物和另一种抗病毒剂。应当理解的是,交替施用间的时间范围可在1-24小时之间,其包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22和23小时之间的任何亚范围。
设想另一种抗病毒剂包括,但不限于干扰素α、干扰素β、聚乙二醇化干扰素α、利巴韦林、左旋韦林、viramidine、另一种核苷HCV聚合酶抑制剂、HCV非核苷聚合酶抑制剂、HCV蛋白酶抑制剂、HCV解旋酶抑制剂或HCV融合抑制剂。当活性化合物或其衍生物或盐与另一种抗病毒剂相结合施用时,其活性可增加而超过母体化合物。当治疗为联合治疗时,这样的施用对于核苷衍生物的施用而言可以是同时或依序的。因此,如本文所使用的“ 同时施用”包括同时或在不同的时间施用药剂。两种或多种药剂的同时施用可通过含有两种或多种活性成分的单一制剂来实现,或者通过单一活性剂的两种或多种剂型的基本上同时的施用来实现。
应当理解的是,本文所提及的治疗延伸至预防和治疗存在的病症。此外,如本文所使用的术语HCV感染的“治疗”还包括治疗或预防与HCV感染相关或由HCV感染介导的疾病或病症或其临床症状。
制备方法
本发明的第九实施方案涉及用于制备式I化合物的方法,其包括使适宜取代的磷氯化物(phosphochloridate)化合物4与核苷类似物5反应。
其中取代基R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、X、Y、R6和碱基具有它们在发明详述中所披露的含义,X′为离去基团,如Cl、Br、I、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟乙酸酯、三氟磺酸酯、五氟苯氧化物、p-NO2-苯氧化物,或如三月份(March)第四版“高等有机化学”(Advanced Organic Chemistry)所披露的其他常用的离去基团。可用来影响氨基磷酸酯核苷轭合物形成的离去基团和方法在US 20060142238和WO 2007095269中找到。优选地,该离去基团为Cl。
该反应在诸如四氢呋喃、二噁烷、或四氢呋喃和二噁烷两者的无水非质子溶剂或其任何功能等价物中进行,四氢呋喃为优选的溶剂。该反应通常在-78℃至40℃的温度范围开始,优选的反应温度为0℃到室温之间。首先将核苷与碱(5至12当量)一起搅拌,该碱如N-甲基咪唑、可力丁、吡啶、2,6-卢剔啶、2,6-tBu-吡啶等;叔胺碱,如三乙胺、二异丙基乙胺等;或烷基格氏试剂,如tBuMgCl、tBuMgBr、MeMgCl、MeMgBr等。将磷酰氯(3-10当量)溶于反应溶剂中并加至核苷与碱的混合物。然后允许反应物在一段时间内于室温到40℃之间的温度搅拌30min到24hr的时间,优选的反应温度为室温,优选的时间为24hr。从反应混合物除去溶剂,并通过硅胶色谱纯化产物。
本发明的第十实施方案涉及以下方法获得的产物,该方法包括使适宜取代的磷氯化物化合物4与核苷类似物5反应
其中取代基R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、X、Y、R6、X′和碱基具有它们在发明详述中所披露的含义。
该反应在诸如四氢呋喃、二噁烷、或四氢呋喃和二噁烷的混合物的无水非质子溶剂或其他适合的溶剂中进行,四氢呋喃为优选的溶剂。该反应通常在-78℃至40℃的温度范围开始,优选的反应温度为0℃到室温之间。首先将核苷与碱(5至12当量)一起搅拌,该碱如N-甲基咪唑、叔胺碱或叔丁基氯化镁。将磷酰氯(phosphorochloridate)(3-10当量(或适合的“磷-(离去基团)-化物”))溶于反应溶剂中并加至核苷与碱的混合物。然后允许反应物在一段时间内于室温到40℃之间的温度搅拌30min到24hr的时间,优选的反应温度为室温,优选的时间为24hr。从反应混合物除去溶剂,并通过硅胶色谱纯化产物。
化合物及制剂
本发明的氨基磷酸酯化合物可通过将核苷类似物5与适宜取代的磷氯化物化合物4缩合而制备(图解1)。核苷类似物通过美国公布申请第2005/0009737、2006/0199783、2006/0122146和2007/0197463号中任一披露的常规步骤制备,通过引用将每篇的全部内容并入。
所披露的1H-NMR值在Varian AS-400仪上记录。使用Micromass-Quattromicro API或Waters Acquity获取质谱数据。
因此,仅作为例子,适宜取代的酚可与磷氯氧化物(1)反应得到芳氧基磷酰二氯2(参见实施例1),其随后使用α-氨基酸酯的酸加成盐在TEA存在下处理以得到芳氧基磷酰氯4。这种芳基烷氧基-氨基酸氨基磷酸酯与核苷类似物反应得到产物I(至于步骤,参见,如C.McGuigan等.Antiviral Res.1992 17:311-321;D.Curley等.Antiviral Res.1990 14:345-356;McGuigan等.Antiviral Chem.Chemother 1990 1(2):107-113)。
图解1
核苷氨基磷酸酯的制备需要适当取代的磷氯化物与含有自由5′-羟基部分的核苷反应。在仅有一个羟基存在的情况中,当磷氯化物与所需的核苷反应时,氨基磷酸酯的制备通常平稳地进行。在核苷含有超过一个自由羟基的情况中,可能需要制备适当保护的核苷。本领域已知的甲硅烷基、丙酮化合物或其他醇保护基可确保糖部分的保护。至于核苷碱基的保护,保护自由氨基需要脒保护策略。
磷氯化物的缩合可在未保护的核苷上进行。因为核苷的5′-OH基比3′-OH基的阻碍小得多,所以在小心控制的条件下选择性的氨基磷酸化是可能的。在缩合形成受保护的氨基磷酸酯核苷之后,脱保护而获得自由的氨基磷酸酯核苷可使用核酸化学的标准规程进行。在多数情况中,使用硅胶柱色谱法可容易地从起始材料分离出所需的产物。合成的图解概括于图解1。
由此通过引用将2007年3月30日提交的60/909,315、2007年10月24日提交的60/982,309和2008年3月21日提交的12/053,015的全部内容并入本申请,以根据需要来补充本公开内容和/或修正任何错误。此外,通过引用将本文所披露的专利文献和非专利文献并入。在引入的专利和非专利文献含有与两篇临时申请之一或本申请文本所披露术语相冲突的术语的情况中,以本申请文本和两篇临时申请中含有的术语含义为准,条件是不失去并入主题的总体含义。