BRPI0614242A2 - inibidores macrocìclicos do vìrus da hepatite c, combinação e composição farmacêutica compreendendo os mesmos, bem como uso e processo para a preparação dos referidos inibidores - Google Patents

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BRPI0614242A2
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Carl Erik Daniel Jinsson
Karl Magnus Nilsson
Asa Annica Kristina Rosenquist
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Dmitry Antonov
Lourdes Salvador Oden
Susana Ayesa Alvarez
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Pierre Jean-Marie Bernard Raboisson
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Abstract

INIBIDORES MACROCICLICOS DO VIRUS DA HEPATITE C, COMBINAçãO E COMPOSIçãO FARMACêUTICA COMPREENDENEDO OS MESMOS, BEM COMO USO E PROCESSO PARA A PREPARAçãO DOS REFERIDOS INIBIDORES. A presente invenção refere-se a inibidores de replicação de HCV de Fórmula (I) e os N-óxidos, sais, ou estereoisómeros destes, em que cada linha tracejada (representada por) representa uma ligação dupla opcional; X é N, CH e onde X suporta uma ligação dupla ele é c; R^ 1^ é -OR^ 6^, -NH-SO~ 2~R^ 7^; R^ 2^ é hidrogênio, e onde X é O ou CH, R^ 2^ pode também ser C~ 1-6~ alquila; R^ 3^ é hidrogênio, C~ 1-6~ alquila, C~ 1-6~alcóxiC~ 1-6~alquila, ou C~ 3-7~cictoalquila; n é 3, 4, 5, ou 6; R^ 4^ e R^ 5^ independentemente um do outro são hidrogênio, halo, hidróxi, nitro, ciano, carboxila, C~ 1-6~alquiIa, C~1-6~alcóxi, C~ 1-6~alcóxiC~ 1-6~alquila, C ~1-6~alquilcarboniía, C~ 1-6~alcóxi-carbonila, amino, azido, mercapto, C~ 1-6~alquiltio, polihaloC~ 1-6~alquila, arila ou Het; W é arila ou Het; R^ 6^ é hidrogênio; arila; Het; Ca~ 3-7~cicloalquila opcionalmente substituida com C~ 1-6~alquila; ou C~ 1-6~alquila opcionalmente substituida com C~ 3-7~cicloalquila, arila ou com Het; R^ 7^ é arila; Het; C~ 3-7~cicloalquila opcionalmente substituida com C~ 1-6~alquila; ou C~ 1-6~alquiIa opcionalmente substituida com C~ 3-7~cicloalquila, arila ou com Het; arila é fenila ou naftila, cada opcionalmente substituida com 1-3 substituintes; Het é um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado contendo 1 - 4 heteroátomos, cada independentemente, selecionados de N, O ou S, e opcionalmente substituidos com 1 -3 substituintes; composições farmacêuticas contendo compostos (1) e processos (I). Combinações biodisponiveis dos inibidores de HCV de Fórmula (I) com ritonavir são também fornecidos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORESMACROCÍCLICOS DO VÍRUS DA HEPATITE C, COMBINAÇÃO E COM-POSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENEDO OS MESMOS, BEMCOMO USO E PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DOS REFERIDOSINIBIDORES".
A presente invenção refere-se a compostos macrocílicos tendoatividade inibidora na replicação do vírus da hepatite C (HCV). Envolve tam-bém composições compreendendo estes compostos como ingredientes ati-vos bem como processos para preparar estes compostos e composições.
O vírus da hepatite C é a causa indutora de doença renal crônicamundialmente e tornou-se um foco de pesquisa médica considerável. HCV éum membro da família de Flaviviridade de viroses no gênero hepacivírus, eestá intimamente relacionado ao gênero flavivírus, que inclui diversas viro-ses implicadas em doenças humanas, tais como o vírus da dengue e o vírusda febre amarela, e à família de pestivírus animal, que inclui o vírus de diar-réia viral bovino (BVDV). HCV é um vírus de RNA de filamento único de sen-tido positivo, com um genoma em torno de 9.600 bases. O genoma compre-ende tanto as regiões não-transladadas 5' quanto as 3' que adotam estrutu-ras secundárias de RNA, e uma estrutura de leitura aberta central que codifi-ca uma poliproteína simples de torno de 3.010 - 3.030 aminoácidos. A poli-proteína codifica dez produtos de gene que são gerados a partir da proteínaprecursora por uma série orquestrada de clivagens endoproteolíticas co- epós-translacional mediada tanto por proteases hospedeiras quanto virais. Asproteínas de estrutura viral incluem a proteína de nucleocapsídeo de núcleo,e duas glicoproteínas envelope E1 e E2. As proteínas não-estruturais (NS)codificam algumas funções enzimáticas virais essenciais (helicase, polime-rase, protease), bem como proteínas de função desconhecida. A replicaçãodo genoma viral é mediada por polimerase de RNA dependente de RNA,codificada por proteína não-estrutural 5b (NS5B). Além da polimerase, asfunções de protease e helicase viral, ambas codificadas na proteína NS3bifuncional, foram mostradas ser essenciais para a replicação de RNA deHCV. Além da protease de serina NS3, HCV também codifica uma metaloproteinase na região NS2.
Seguindo à infecção aguda inicial, a maioria dos indivíduos in-fectados desenvolve hepatite crônica porque HCV replica-se preferivelmenteem hepatócitos, porém não é diretamente citopático. Em particular, a ausên-cia de uma resposta de T-linfócito vigorosa e a alta propensão do vírus amutar-se, parece promover uma alta taxa de infecção crônica. A hepatitecrônica pode progredir para fibrose de fígado induzindo à cirrose, doençahepática em estágio terminal, e HCC (carcinoma hepatocelular), tornando-aa causa indutora de transplantes de fígado.
Existem 6 genótipos de HCV maiores e mais do que 50 subtipos,que são diferentemente distribuídos geograficamente. HCV tipo 1 é o genóti-po predominante na Europa e nos Estados Unidos. A heterogeneidade gené-tica extensiva de HCV importante diagnóstico e implicações clínicas, talvezexplicando dificuldades em desenvolvimento de vacina e a ausência de res-posta à terapia.
A transmissão de HCV pode ocorrer através do contato comprodutos de sangue ou sangue contaminado, por exemplo, seguindo a trans-fusão de sangue ou uso de fármaco intravenoso. A introdução de testes di-agnósticos usados em análise de sangue tem induziu a uma tendência ajusante em incidência de HCV de pós-transfusão. Entretanto, devido à lentaprogressão para a doença hepática em estágio terminal, as infecções exis-tentes continuarão a apresentar uma séria carga médica e econômica duran-te décadas.
Terapias de HCV atuais são baseadas em inferferon-alfa (IFN-a)(pegulado) em combinação com ribavirina. Esta terapia de combinação pro-duz uma resposta virológica prolongada em mais do que 40% de pacientesinfectados pelo vírus de genótipo 1 e cerca de 80% daqueles infectados pe-los genótipos 2 e 3. Além da eficácia limitada sobre o HCV tipo 1, esta tera-pia de combinação tem efeitos colaterais significantes e é fracamente tolera-da em muitos pacientes. Os principais efeitos colaterais incluem sintomassemelhantes à influenza, anormalidades hematológicas, e sintomas neurop-siquiátricos. Portanto existe uma necessidade para tratamentos mais efica-zes, convenientes e melhor tolerados.
Recentemente, dois inibidores de HCV protease peptidomiméti-cos ganharam atenção como candidatos clínicos, a saber BILN-2061 descri-to em WOOO/59929 e VX-950 descrito em W003/87092. Diversos inibidoresde HCV também foram descritos na literatura de patente e acadêmica. Játornou-se evidente que a administração sustentada de BILN-2061 ou VX-950seleciona mutantes de HCV que são resistantes ao respectivo fármaco, as-sim chamados mutantes derivados de fármaco. Estes mutantes derivados defármaco têm mutações características no genoma de HCV, notavelmenteD168V, D168A e/ou A156S. Conseqüentemente, fármacos adicionais compadrão de resistência diferentes são requeridos para prover pacientesquenão obtiveram êxito com opções de tratamento, e terapia de combinaçãocom múltiplos fármacos é provável de ser a Norma no futuro, mesmo paratratamento de· primeira linha.
A experiência com fármacos de HIV, e inibidores de HIV protea-se em particular, tem também enfatizado que farmacocinéticas sub-ótimas eregimes de dosagem complexos resultam rapidamente em falta de adesão.Isto por sua vez significa que as 24 horas de toda a concentração (concen-tração mínima de plasma) para os respectivos fármacos em um regime deHIV freqüentemente cai abaixo do limiar de IC9o ou ED90 durante grandespartes do dia. Considera-se que um nível total de 24 horas de pelo menos oIC50, e mais realisticamente, o IC90 ou ED90, é essencial para reduzir o de-senvolvimento de mutantes derivados de fármaco. A obtenção dos necessá-rios farmacocinéticos e metabolismo de fármaco para permitir tais níveis to-tais fornecem um desafio rigoroso ao planejamento do fármaco. A forte natu-reza peptidomimética de inibidores de HCV protease de técnica anterior,com múltiplas ligações de peptídeo apresenta obstáculos farmacocinéticospara regimes de dosagem eficazes.
Existe uma necessidade para os inibidores de HCV que podemsuperar as desvantagens de terapia de HCV atual tais como efeitos colate-rais, eficácia limitada, a emergência de resistência, e falta de adesão.
W005/037214 refere-se a ácidos carboxílicos macrocíclicos eacilsulfonamidas como inibidores de replicação de HCV, bem como compo-sições farmacêuticas, métodos de tratar uma infecção do vírus da hepatite Ce métodos de tratar a fibrose de fígado.
A presente invenção envolve inibidores de HCV que são superío-res em um ou mais das seguintes propriedades farmacológicas relaciona-das, isto é, potência, citotóxiCidade diminuída, farmacocinéticos melhorados,perfil de resistência melhorado, dosagem aceitável e carga de pílula.
Além disso, os compostos da presente invenção têm peso mole-cular relativamente baixo e são fáceis de sintetizar, partindo dos materiais departida que são comercialmente disponíveis ou facilmente disponíves atra-vés de procedimentos de síntese conhecidos na técnica.
A presente invenção envolve inibidores de replicação de HCV,que podem ser representados pela Fórmula (I):
<formula>formula see original document page 5</formula>
e os N-óxidos, sais, e estereoisômeros destes, em quecada linha tracejada (representada por.....) representa uma ligação duplaopcional;
X é N, CH e em que X transporta uma ligação dupla ele é C;R1 é -OR6, -NH-SO2R7;
R2 é hidrogênio, e em que X é C ou CH, R2 pode também ser Ci-6alquila;
R3 é hidrogênio, Ci-6alquila, Ci.6alcóxiCi.6alquila, ou C3-ycicloalquila;
η é 3, 4, 5, ou 6;R4 e R5 independentemente um do outro são hidrogênio, halo,hidróxi, nitro, ciano, carboxila, Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, C^alcóxiC^alquila, Ci-6alquilcarbonila, Ci.6alcoxicarbonila, amino, azido, mercapto, Ci.6alquiltio,polihaloCi.6alquila, arila ou Het;
W é arila ou Het;
R6 é hidrogênio; arila; Het; C3.7cicloalquila opcionalmente substi-tuída com Ci-6alquila; ou
C1-6alquila opcionalmente substituída com C3-7Cidoalquila, arilaou com Het;
R7 é arila; Het; C3-7Cicloalquila opcionalmente substituída comC1-Galquila; ou Ci-6alquila opcionalmente substituída com C3-7cicloalquila,arila ou com Het;
arila como um grupo ou parte de um grupo é fenila ou naftila,cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com um, dois outrês substituintes selecionados de halo, hidróxi, nitro, ciano, carboxila, C-i-6alquila, C1-Galcoxi, Ci-GalcoxiCl-GaIquiIa, Cl-Galquilcarbonila, amino, mono- oudiC-i-Galquilamino, azido, mercapto, PolihaIoCl-GaIquiIa, PolihaloCl-GaIcoxi, C3-ycicloalquila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-C1.6alquilpiperazinila, 4-Cl-Galquilcarbonilpiperazinila, e morfolinila, em que os grupos morfolinila epiperidinila podem ser opcionalmente substituídos com um ou com dois radi-cais de Cvealquila;
Het como um grupo ou parte de um grupo é um anel heterocícli-co saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado de 5 ou6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos cada independentemente selecio-nado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e sendo opcionalmente substituídocom um, dois ou três substituintes cada independentemente selecionado dogrupo consistindo em halo, hidróxi, nitro, ciano, carboxila, C1-Galquila, C1.ealcóxi, Cl-GalcoxiCl-GaIquiIa, Cl-Galquilcarbonila, amino, mono- ou di-C1.6alquilamino, azido, mercapto, PolihaIoCl-GaIquiIa, PolihaloCl-GaIcoxi, C3-7cicloalquila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-C-i-6alquil-piperazinila, 4-C^Galquilcarbonil-piperazinila, e morfolinila, em que os grupos morfolinila epiperidinila podem ser opcionalmente substituídos com um ou com dois radi-cais de Ci-6alquila.
A invenção também refere-se a métodos para a preparação doscompostos de Fórmula (I), os N-óxidos, sais de adição, aminas quartenárias,complexos de metal, e formas estereoquimicamente isoméricas destes, seusintermediários, e o uso dos intermediários na preparação dos compostos deFórmula (I).
A invenção refere-se aos compostos de Fórmula (I) per se, os N-óxidos, sais de adição, aminas quartenárias, complexos de metal, e formasestereoquimicamente isoméricas destes, para uso como um medicamento. Ainvenção também refere-se a composições farmacêuticas compreendendoos compostos anteriormente mencionados para administração a um indiví-duo sofrendo de infecção de HCV. As composições farmacêuticas podemcompreender combinações dos compostos anteriormente mencionados comoutros agentes anti-HCV.
A invenção também refere-se ao uso de um composto de Fór-mula (I), ou um N-óxido, sal de adição, amina quartenária, complexo de me-tal, ou formas estereoquimicamente isoméricas destes, para a fabricação deum medicamento para inibir replicação de HCV. Ou a invenção refere-se aum método de inibir a replicação de HCV em um animal de sangue quente, oreferido método compreendendo a administração de uma quantidade eficazde um composto de fórmula (I), ou um N-óxido, sal de adição, amina quarte-nária, complexo de metal, ou formas estereoquimicamente isoméricas destes.
Como usado anteriormente e a seguir, as seguintes definiçõesaplicam-se, a menos que de outro modo observadas.
O termo halo é genérico a flúor, cloro, bromo e iodo.
O termo "polihaloCi-6alquila" como um grupo ou parte de um gru-po, por exemplo, em polihaloCi-6alcóxi, é definido como C1-Balquila mono- oupolihalo substituída, em particular Ci-6alquila substituída com até um, dois,três, quatro, cinco, seis ou mais átomos de halo, tal como metila ou etila comum ou mais átomos de flúor, por exemplo, difluorometila, trifluorometila, tri-fluoroetila. Trifluorometila é preferida. São também incluídos grupos perflúor-Ci.6alquila, que são grupos Ci-6alquila em que todos átomos de hidrogêniosão substituídos por átomos de flúor, por exemplo, pentafluoroetila. Em casoem que mais do que um átomo de halogênio é ligado a um grupo dentro dadefinição de polihaloCi.6alquila, os átomos de halogênio podem ser iguais oudiferentes.
Como usado aqui "Ci^alquila" como um grupo ou parte de umgrupo define radicais de hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramifi-cada tendo de 1 a 4 átomos de carbono tal como, por exemplo, metila, etila,1-propila, 2-propila, 1-butila, 2-butila, 2-metil-1-propila; "Ci-6alquila" abrangeradicais de C-|.4alquila e os maiores homólogos destes tendo 5 ou 6 átomosde carbono tais como, por exemplo, 1-pentila, 2-pentila, 3-pentila, 1-hexila,2-hexila, 2-metil-1-butila, 2-metiM-pentila, 2-etil-1-butila, 3-metil-2-pentila, eos semelhantes. De interesse entre Ci-6alquila é Ci-4alquila.
O termo "C2-6alquenila" como um grupo ou parte de um grupodefine radicais de hidrocarboneto de cadeia ramificada e linear tendo liga-ções de carbono-cabono saturadas e pelo menos uma ligação dupla, e tendode 2 a 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo, etenila (ou vinila), 1-propenila, 2-propenila (ou alila), 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 2-metil-2-propenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila, 2-metil-2-butenila, 2-metil-2-pentenila e os semelhantes. De interesse entre C2.6alquenila é C2^alquenila.
O termo "C2-6alquinila" como um grupo ou parte de um grupodefine radicais de hidrocarboneto de cadeia ramificada e linear tendo liga-ções de carbono-cabono saturadas e pelo menos uma ligação tripla, e tendode. 2 a 6 átomos de carbono, tal como, por exemplo, etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1 -butinila, 2-butinila, 3-butinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 2-hexinila, 3-hexinilia e os semelhantes. De interesse entre C2-6alquinila é C2^alquinila.
C3-7Cicloalquila é genérica à ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila,cicloexila e cicloeptila.
Ci-6alcanodiila define radicais de hidrocaboneto de cadeia linearou ramificada bivalente tendo de 1 a 6 átomos de carbono tal como, por e-xemplo, metileno, etileno, 1,3-propanodiila, 1,4-butanodiila, 1,2-propanodiila,2,3-butanodiila, 1,5-pentanodiila, 1,6-hexanodiila e os semelhantes. De inte-resse entre Cvealcanodiila é Ci-4alcanodiila.
C1-6alcóxi significa Ci-6alquilóxi em que C-i-6alquila é como defi-nido acima.
Como usado aqui antes, o termo (=0) ou oxo forma uma porçãode carbonila quando ligado a um átomo de carbono, uma porção de sulfóxí-do quando ligada a um átomo de enxofre e uma porção de sulfonila quandodois dos referidos termos forem ligados a um átomo de enxofre. Quando umanel ou sistema de anel for substituído com um grupo oxo, o átomo de car-bono ao qual o oxo é ligado é um carbono saturado.
O radical Het é um heterociclo como especificado nesta especifi-cação e reivindicações. Exemplos de Het compreendem, por exemplo, pirro-lidinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, pirrolila, imidazoli-la, oxazolila, isoxazolila, tiazinolila, isotiazinolila, tiazolila, isotiazolila, oxadia-zolila, tiadiazolila, triazolila (incluindo 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila), tetrazo-lila, furanila, tienila, piridila, pirimidila, piridazinila, pirazolila, triazinila, e ossemelhantes. De interesse entre os radicais Het são aqueles que são nãosaturados, em particular aqueles tendo um caráter aromático. De interessetambém são aqueles os radicais Het tendo um ou dois nitrogênios.
Cada um dos radicais Het ou W mencionado neste e nos pará-grafos seguintes podem ser opcionalmente substituída com o número e es-pécie de substituintes mencionados nas definições dos compostos de Fór-mula (I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos de Fórmula (I). Algunsdos radicais Het ou W mencionados neste e nos parágrafos seguintes po-dem ser susbtituídos com um, dois ou três substitituintes de hidróxi. Tais a -néis substituídos de hidróxi podem ocorrer como suas formas tautomérixastransportando grupos ceto. Por exemplo, uma porção de 3-hidroxipiridazinapode ocorrer em suas forma tautomérica 2H-piridazin-3-ona. Em que Het épiperazinila, ele preferivelmente é substituído em sua posição 4 por umsubstituinte ligado ao 4-nitrogênio com um átomo de carbono, por exemplo,4-C1-6alquila, 4-polihaloC1-6alquila, C1-6alcóxiC1-6alquila, C1-6alquilcarbonila,C3-7cicloalquil.Radicais Het interessantes compreendem, por exemplo, pirroli-dinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, pirrolila, pirazolila,imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazoli-la, triazolila (incluindo 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila), tetrazolila, furanila, tie-nila, piridila, pirimidila, piridazinila, pirazolila, triazinila, ou qualquer um de taisheterociclicos condensados com um anel de benzeno, tal como indolila, in-dazolila (em particular 1 H-indazolila), indolinila, quinolinila, tetraidroquinolini-Ia (em particular 1,2,3,4-tetraidroquinolinila), isoquinolinila, tetraidroisoquino-Iinila (em particular 1,2,3,4-tetraidroisoquinolinila), quinazolinila, ftalazinila,benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, benzoxadia-zolila, benzotiadiazolila, benzofuranila, benzotienila .
Os radicais Het pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila,piperazinila, piperazinila 4-substituída preferivelmente são ligados por meiode seu átomo de nitrogênio (isto é, 1-pirrolidinila, 1-piperidinila, 4-tiomorfolinila, 4-morfolinila, 1-piperazinila, 1-piperazinila 4-substituída).
Deve ser notado que as posições de radical em qualquer porçãomolecular usada nas definições podem ser em qualquer lugar sobre tal por-ção contanto que ela seja quimicamente estável.
Os radicais usados nas definições das variáveis incluem todosos possíveis isômeros a menos que de outro modo indicado. Por exemplo,piridila inclui 2-piridila, 3-piridila e 4-piridila; pentila inclui 1-pentila, 2-pentila e3-pentila.
Quando qualquer variável ocorre mais do que uma vez em qual-quer constituinte, cada definição é independente.
Quando usado a seguir, o termo "compostos de Fórmula (I)", ou"os presentes compostos" ou termos semelhantes, pretende-se incluir oscompostos de Fórmula (I), cada e qualquer um dos subgrupos destes, seuspró-fármacos, /V-óxidos, sais de adição, aminas quartenárias, complexos demetal, e formas estereoquimicamente isoméricas. Uma modalidade compre-ende os compostos de Fórmula (I) ou qualquer subgrupo de compostos deFórmula (I) especificados aqui, bem como os /V-óxidos, sais, as possíveisformas estereoisoméricas destes. Outra modalidade compreendos compos-tos de Fórmula (I) ou qualquer subgrupo de compostos de Fórmula (I) espe-cificados aqui, bem como os sais como possíveis formas estereoisoméricasdestes.
Os compostos de Fórmula (I) têm diversos centros de quiralida-de e existem como formas estereoquimicamente isoméricas. O termo "for-mas estereoquimicamente isoméricas" como usado aqui define todos ospossíveis compostos feitos até os preparados dos mesmos átomos ligadospela mesma seqüência de ligações, porém tendo três diferentes estruturasdimensionais que não são intercambiáveis, cujos compostos de Fórmula (I)podem possuir.
Com referência aos exemplos em que (R) ou (S) é usado paradesignar a configuração absoluta de um átomo quiral dentro de um substitu-inte, a designação é feita levando em consideração o composto todo e não osubstituinte em isolação.
A menos que de outro modo mencionado ou indicado, a desig-nação química de um composto abrange a mistura de todas as formas este-reoquimicamente isoméricas possíveis, cujo referido composto possa possu-ir. A referida mistura pode conter todos diastereômeros e/ou enantiômerosda estrutura molecular básica do referido composto. Todas as formas este-reoquimicamente isoméricas dos compostos da presente invenção tanto naforma pura quanto misturada uma com a outra destinam-se a ser abrangidasno escopo da presente invenção.
Formas estereoisoméricas puras dos compostos e intermediá-rios como mencionados aqui são definidos como isômeros substancialmentelivres de outras formas enantioméricas ou diastereoméricas da mesma estru-tura molecular básica dos referidos compostos ou intermediários. Em parti-cular, o termo "estereoisomericamente puro" envolve compostos ou interme-diários tendo um excesso estereoisomérico de pelo menos 80% (isto é, omínimo de 90% de um isômero e o máximo de 10% dos outros possíveisisômeros) até um excesso estereoisomérico de 100% (isto é, 100% de umisômero e nenhum dos outros), mais em particular, os compostos ou inter-mediários tendo um excesso estereoisomérico de 90% até 100%, ainda maisem particular tendo um excesso estereoisomérico de 94% até 100% e maisem particular tendo um excesso estereoisomérico de 97% até 100%. Ostermos "enantiomericamente puro" e "diastereomericamente puro" devemser entendidos de uma maneira semelhante, porém tendo o excesso enanti-omérico, e o excesso diastereomérico, respectivamente, da mistura emquestão.
Formas estereoisoméricas puras dos compostos e intermediá-rios desta invenção podem ser obtidas pela aplicação de procedimentos co-nhecidos na técnica. Por exemplo, os enantiômeros podem ser separadosum do outro pela cristalização seletiva de seus sais diastereoméricos combases ou ácidos opticamente ativos. Exemplos destes são ácido tartárico,ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico e ácido canfossulfônico. Al-ternativamente, os enantiômeros podem ser separados por técnicas croma-tográficas usando fases estacionárias quirais. As referidas formas estereo-quimicamente isoméricas puras podem também ser derivadas das corres-pondentes formas estereoquimicamente isoméricas puras dos materiais departida apropriados, contanto que a reação ocorra estereoespecificamente.Preferivelmente, se um estereoisomérico específico for desejado, o referidocomposto será sintetizado por métodos estereospecíficos de preparação.Estes métodos vantajosamente empregarão materiais de partida enantiome-ricamente puros.
Os racematos diastereoméricos dos compostos de Fórmula (I)podem ser obtidos separadamente por métodos convencionais. Métodosapropriados de separação física que podem vantajosamente ser emprega-dos são, por exemplo, cromatografia e cristalização seletiva, por exemplo,cromatografia de coluna.
Para alguns dos compostos de Fórmula (I), seus A/-óxidos, sais,solvatos, aminas quartenárias, ou complexos de metal, e os intermediáriosusados na preparação destes, a configuração estereoquímica absoluta nãofoi experimentalmente determinada. Uma pessoa versada na técnica é ca-paz de determinar a configuração absoluta de tais compostos usando méto-dos conhecidos na técnica tais como, por exemplo, difração de raios X.A presente invenção pretende também incluir todos os isótoposde átomos ocorrendo nos presentes compostos. Os isótopos incluem aque-les átomos tendo o mesmo número atômico, porém diferentes números demassa diferentes. Por meio de exemplo geral e sem limitação, os isótoposde hidrogênio incluem trítio e deutério. Os isótopos de carbono incluem C-13e C-14.
A presente invenção também pretende incluir os pró-fármacosdos compostos de Fórmula (I). O termo "pró-fármaco" como usado por todoeste texto significa os derivados farmacologicamente aceitáveis tais comoésteres, amidas e fosfatos, tal que o produto de biotransformação in vivo doderivado é o fármaco ativo como definido nos compostos de Fórmula (I). Areferência por Goodman e Gilman (The Pharmaco-Iogical Basis de Thera-peutics, 8S edição, McGraw-Hill, Int- Ed. 1992, "Biotransformation de Drugs",ρ 13-15) descrevendo os pró-fármacos geralmente está pelo presente incor-porada. O pró-fármacos preferivelmente têm excelente solubilidade aquosa,biodisponibilidade aumentada e são facilmente metabolizados nos inibidoresativos in vivo. Os pró-fármacos de um composto da presente invenção po-dem ser preparados modificando-se grupos funcionais apresentados nocomposto de tal maneira que as modificações são clivadas, ou por manipu-lação de rotina ou in vivo, ao composto origem.
Os pró-fármacos de éster farmaceuticamente aceitáveis são pre-feridos que são hidrolisáveis in vivo e são derivados daqueles compostos deFórmula (I) tendo um grupo hidróxi ou carboxila. Um éster hidrolisável in vivoé um éster, que é hidrolisado no corpo do ser humano ou animal para produ-zir o álcool ou ácido de origem. Ésteres farmaceuticamente aceitáveis paracarbóxi incluem ésteres de C1^alcoximetila, por exemplo, metoximetila, éste-res de Ci-6alcanoiloximetila, por exemplo, ésteres de pivaloiloximetila, ftalidi-la, ésteres de C3-8CicloalcoxicarbonilóxiCi-6alquila, por exemplo, ésteres de1-cicloexilcarboniloxietila; 1,3-dioxolen-2-onilmetila, por exemplo, 5-metíl-1,3-dioxolen-2-onilmetila; e ésteres de Ci-6alcoxicarboniloxietila, por exemplo, 1-metoxicarbonil-oxietila que podem ser formados em qualquer grupo carbóxinos compostos desta invenção.Um éster hidrolisável in vivo de um composto da Fórmula (I) con-tendo um grupo hidróxi inclui ésteres inorgânicos tais como ésteres de fosfa-to e éteres de α-aciloxialquila e compostos relacionados que com um resul-tado da hidrólise in vivo do éster rompem-se para fornecer o grupo hidróxiorigem. Exemplos de éteres de α-aciloxialquila incluem acetóxi-metóxi e 2,2-dimetilpropionilóxi-metóxi. Uma preferência de grupos de formação ésterhidrolisável in vivo para hidróxi inclui alcanoíla, benzoíla, fenil acetila e fenilacetila e benzoíla substituída, alcoxicarbonila (para fornecer ésteres de car-bonato de alquila), dialquilcarbamoíla e /V-(dialquilaminoetil)-/V-alquilcarbamoíla (para fornecer carbamatos), dialquilaminoacetila e carboxi-acetila. Exemplos de substituintes em benzoíla incluem morfolino e ligaçãode piperazino de um átomo de nitrogênio por meio de um grupo metileno àposição 3 ou 4 do anel benzoíla.
Para uso terapêutico, os sais dos compostos de Fórmula (I) sãoaqueles em que o contra-íon é farmaceuticamente aceitável. Entretanto, saisde ácidos e bases que são não farmaceuticamente aceitáveis podem tam-bém encontrar uso, por exemplo, na preparação ou purificação de um com-posto farmaceuticamente aceitável. Todos os sais, seja farmaceuticamenteaceitável ou não estão incluídos no âmbito da presente invenção.
Os sais de adição de ácido e base farmaceuticamente aceitáveiscomo mencionado aqui acima destinam-se a compreender as formas de salde adição de ácido e base não tóxicos terapeuticamente ativos cujos com-postos de Fórmula (I) são capazes de formar. Os sais de adição de ácidofarmaceuticamente aceitáveis podem convenientemente ser obtidos tratan-do-se a forma de base com tal ácido apropriado. Os ácidos apropriadoscompreendem, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como ácidos hidroáli-cos, por exemplo, ácido clorídrico ou bromídrico, ácidos sulfúrico, nítrico,fosfórico e os semelhantes; ou ácidos orgânicos tais como, por exemplo,ácidos acético, propanóico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (isto é,etanodióico), malônico, succínico (isto é, ácido butanodióico), maléico, fumá-rico, málico (isto é, ácido hidroxibutanodióico), tartárico, cítrico, metanossul-fônico, etanossulfônico, bezenossulfônico, p-toluenossulfônico, ciclâmico,salicílico, p-aminossalicílico, pamóico e os semelhantes.
Inversamente as referidas formas de sal podem ser convertidaspor tratamento com uma base apropriada na forma de base livre.
Os compostos de Fórmula (I) contendo um próton acídico podemtambém ser convertidos em suas formas de sal de adição de amina ou metalnão tóxico por tratamento com bases orgânicas ou inorgânicas apropriadas.Formas de sal de base apropriadas compreendem, por exemplo, os sais deamônio, os sais de metal de álcali e alcalino-terroso, por exemplo, os sais delítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e os semelhantes, os sais com basesorgânicas, por exemplo, os sais de benzatina, /V-metil-D-glicamina, hidraba-mina, e sais com aminoácidos tais como, por exemplo, arginina, Iisina e ossemelhantes.
O termo sal de adição como usado aqui acima também compre-endos solvatos cujos compostos de Fórmula (I) bem como os sais destes,são capazes de formar. Tais solvatos são, por exemplo, hidratos, alcoolatose os semelhantes.
O termo "amina quartenária" como usado anteriormente defineos sais de amônio quartenários cujos compostos de Fórmula (I) são capazesde formar por reação entre um nitrogênio básico de um composto de fórmula(I) e um agente de quaternização apropriado, tal como, por exemplo, um ha-Ieto de alquila opcionalmente substituído, haleto de arila ou quilhaleto dearila, por exemplo, iodeto de metila ou iodeto de benzila. Outros reagentescom bons grupos de partida podem também ser usados, tais como trifluoro-metano-sulfonatos de alquila, metano-sulfonatos de alquila, e p-tolueno-sulfonatos de alquila. Uma amina quartenária tem um nitrogênio positiva-mente carregado. Os contra-íons farmaceuticamente aceitáveis incluem clo-ro, bromo, iodo, trifluoroacetato e acetato. O contra-íon de preferência podeser introduzido usando resinas de permuta de íon.
As formas de N-óxido dos presentes compostos destinam-se acompreender os compostos de Fórmula (I) em que um ou diversos átomosde nitrogênio são oxidados aos assim chamados N-óxidos.
Será apreciado que os compostos de Fórmula (I) podem ter liga-ção de metal, quelação, propriedades de formação de complexo, portantopodem existir como complexos de metal ou quelatos de metal. Tais deriva-dos metalados dos compostos de Fórmula (I) destinam-se a-se ser incluídosno escopo da presente invenção.
Alguns dos compostos de Fórmula (I) podem também existir emsua forma tautomérica. Tais formas embora não explicitamente indicadas nafórmula acima destinam-se a ser incluídas no escopo da presente invenção.
Como mencionado aqui, os compostos de Fórmula (I) têm diver-sos centros assimétricos. A fim de referir-se mais eficientemente a cada umdestes centros assimétricos, o sistema de numeração como indicado na se-guinte fórmula estrutural será usado.
Centros assimétricos estão presentes nas posições 1, 4 e 6 domacrociclo bem como no átomo de carbono 3' no anel de 5 membros, átomode carbono 2' quando o substituinte R2 for Ci-6alquila, e no átomo de carbo-no 1' quando X for CH. Cada um destes centros assimétricos pode ocorrerem sua configuração R ou S.
A estereoquímica na posição 1 preferivelmente corresponde à-quela de uma configuração de L-aminoácido, isto é, àquela de L-prolina.
Quando X for CH, os grupos 2 carbonila substituídos nas posi-ções 1' e 5' do anel de ciclopentano preferivelmente estão na configuraçãotrans. O substituinte de carbonila na posição 5' preferivelmente está naquelaconfiguração que corresponde a uma configuração de L-prolina. Os gruposcarbonila substituídos nas posições 1' e 5' preferivelmente são como descri-tos abaixo na estrutura da seguinte Fórmula
<formula>formula see original document page 17</formula>
Os compostos de Fórmula (I) incluem um grupo ciclopropila co-mo representados no fragmento estrutural abaixo:
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que C7 representa o carbono na posição 7 e carbonos nas posições 4 e6 são átomos de carbono assimétricos do anel de ciclopropano.
Não obstante, outros possíveis centros assimétricos em outrossegmentos dos compostos de Fórmula (I), a presença destes dois centrosassimétricos significa que os compostos podem existir como misturas dediastereômeros, tal como os diastereômeros de compostos de Fórmula (I)em que o carbono na posição 7 é configurado syn à carbonila ou syn à ami-da como mostrado abaixo.<formula>formula see original document page 18</formula>
Uma modalidade envolve compostos de Fórmula (I) em que ocarbono na posição 7 é configurado syn à carbonila. Outra modalidade en-volve compostos de Fórmula (I) em que a configuração no carbono na posi-ção 4 é R. Um subgrupo específico de compostos de Fórmula (I) são aque-les em que o carbono na posição 7 é configurado syn à carbonila e em que aconfiguração no carbono na posição 4 é R.
Os compostos de Fórmula (I) podem incluir um resíduo de proli-na (quando X é N) ou um resíduo de ciclopentila ou ciclopentenila (quando Xé CH ou C). Preferidos são os compostos de Fórmula (I) em que o substitu-inte na posição 1 (ou 5') e o substituinte de carbamato na posição 3' estãona configuração trans. De particular interesse são os compostos de Fórmula(I) em que a posição 1 tem a configuração correspondente à L-prolina e osubstituinte de carbamato na posição 3' está em uma configuração transquanto à posição 1. Preferivelmente os compostos de Fórmula (I) têm umaestereoquímica como indicado nas estruturas de Fórmulas (l-a) e (l-b) abaixo:<formula>formula see original document page 19</formula>
Uma modalidade da presente invenção envolve compostos deFórmula (I) ou de Fórmula (l-a) ou de qualquer subgrupo de compostos deFórmula (I), em que uma ou mais das seguintes condições aplicam-se:
(a) R2 é hidrogênio;
(b) X é nitrogênio;
(c) uma ligação dupla está presente entre átomos de carbono 7 e 8.
Uma modalidade da presente invenção envolve compostos deFórmula (I) ou de Fórmulas (l-a), (l-b), ou de qualquer subgrupo de compos-tos de Fórmula (I), em que um ou mais das seguintes condições aplicam-se:
(a) R2 é hidrogênio;
(b) X é CH;
(c) uma ligação dupla está presente entre átomos de carbono 7 e 8.
Subgrupos particulares de compostos de Fórmula (I) são aque-les representados pelas seguintes fórmulas estruturais:<formula>formula see original document page 20</formula>
Entre os compostos de Fórmulas (l-c) e (l-d), aqueles tendo aconfiguração estereoquímica dos compostos das Fórmulas (l-a), e (l-b), res-pectivamente,· são de particular interesse.
A ligação dupla entre átomos de carbono 7 e 8 nos compostosde Fórmula (I), ou em qualquer subgrupo de compostos de Fórmula (I), po-dem ser em uma configuração c/s ou trans. Preferivelmente a ligação duplaentre átomos de carbono 7 e 8 é em uma configuração c/s, como descritosnas Fórmulas (l-c) e (l-d).
Uma ligação dupla entre átomos de carbono 1' e 2' pode estarpresente nos compostos de Fórmula (I), ou em qualquer subgrupo de com-postos de Fórmula (I), como descrito na Fórmula (l-e) abaixo.
<formula>formula see original document page 20</formula>
Ainda outros subgrupos particulares de compostos de Fórmula(I) são aqueles representados pelas seguintes fórmulas estruturais:
<formula>formula see original document page 21</formula>
Entre os compostos da Fórmula (l-f), (l-g) ou (l-h), aqueles tendoa configuração estereoquímica dos compostos das Fórmulas (l-a) e (l-b) sãode particular interesse.
Em (l-a), (l-b), (l-c), (l-d), (l-e), (l-f), (l-g) e (l-h), onde aplicável,X, W, n, R11 R2, R3, R4 e R5 são como especificados nas definições dos com-postos de Fórmula (I) ou em qualquer um dos subgrupos de compostos deFórmula (I) especificados aqui.
Deve ser entendido que os subgrupos acima definidos de com-postos de Fórmula (l-a), (l-b), (l-c), (l-d), (l-e), (l-f), (l-g) ou (l-h), bem comoqualquer outro subgrupo definido aqui, destinam-se também compreenderquaisquer pró-fármacos, A/-óxidos, sais de adição, aminas quartenárias,complexos de metal e formas estereoquimicamente isoméricas de tais com-postos.
Quando η for 2, a porção -CH2- delimitada por "n" corresponde àetanodiila nos compostos de Fórmula (I) ou em qualquer subgrupo de com-postos de Fórmula (I). Quando η for 3, a porção -CH2- delimitada por "n"corresponde à propanodiila nos compostos de Fórmula (I) ou em qualquersubgrupo de compostos de Fórmula (I). Quando η for 4, a porção -CH2- de-limitada por "n" corresponde à butanodiila nos compostos de Fórmula (I) ouem qualquer subgrupo de compostos de Fórmula (I). Quando η for 5, a por-ção -CH2- delimitada por "n" corresponde à pentanodiila nos compostos deFórmula (I) ou em qualquer subgrupo de compostos de Fórmula (I). Quandoη for 6, a porção -CH2- delimitada por "n" corresponde à hexanodiila noscompostos de Fórmula (I) ou em qualquer subgrupo de compostos de Fór-mula (I). Subgrupos particulares dos compostos de Fórmula (I) são aquelescompostos em que η é 4 ou 5.
Modalidades da invenção são os compostos de Fórmula (I) ouqualquer um dos subgrupos de compostos de Fórmula (I) em que
(a) R1 é -OR6, em particular em que R6 é C-i-6alquila, tal comometila, etila, ou terc-butila e mais preferivelmente em que R6 é hidrogênio;
(b) R1 é -NHS(=0)2R7, em particular em que R7éCi-6alquila, C3-Cycicloalquila, ou arila, por exemplo, em que R7 é metila, ciclopropila, ou feniIa; ou
(c) R1 é -NHS(=0)2R7, em particular em que R7 é C3-7Cicloalquilasubstituída com C1-Galquila, preferivelmente em que R7 é ciclopropila, ciclobu-tila, ciclopentila, ou cicloexila, qualquer uma das quais é substituída com Cu4alquila, isto é, com metila, etila, propila, isopropila, butila, terc-butila, ou iso-butila.
Outras modalidades da invenção são os compostos de Fórmula(I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos de Fórmula (I) em que R1 é-NHS(=0)2R7, em particular em que R7 é ciclopropila substituída com Ci-4alquila, isto é, com metila, etila, propila, ou isopropila.Outras modalidades da invenção são os compostos de Fórmula(I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos de Fórmula (I) em que R1 é-NHS(=0)2R7, em particular em que R7 é 1 -metilciclopropila.
Outras modalidades da invenção são os compostos de Fórmula(I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos de Fórmula (I) em que
(a) R2 é hidrogênio;
(b) R2 é Ci-6alquila, preferivelmente metila.
Modalidades da invenção são os compostos de Fórmula (I) ouqualquer um dos subgrupos de compostos de Fórmula (I) em que
(a) X é N, C (X sendo ligado por meio de uma ligação dupla) ouCH (X sendo ligado por meio de uma ligação simples) e R2 é hidrogênio;
(b) X é C (X sendo ligado por meio de uma ligação dupla) e R2 éC1-6alquila, preferivelmente metila.
Outras modalidades da invenção são os compostos de Fórmula(I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos de Fórmula (I) em que
(a) R3 é hidrogênio;
(b) R3 é Ci.6alquila;
(c) R3 é Ci-6alcóxiCi-6alquila ou C3-7Cicloalqulla.
Modalidades preferidas da invenção são os compostos de Fór-mula (I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos de Fórmula (I) em queR3 é hidrogênio, ou Ci-6alquila, mais preferivelmente hidrogênio ou metila.
Modalidades da invenção são os compostos de Fórmula (I) ouqualquer um dos subgrupos de compostos de Fórmula (I) em que W é fenila,naftila, furanila, tienila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, triazolila, te-trazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirrolidinila, piperidinila, ou morfolini-la, ali opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecio-nados daqueles mencionados em relação à arila e Het nas definições doscompostos de Fórmula (I), ou de qualquer um dos subgrupos destes.
Outros subgrupos dos compostos de Fórmula (I) são aquelescompostos de Fórmula (I), ou qualquer subgrupo de compostos de Fórmula(I) especificados aqui, em que W é fenila, naftila (em particular, naft-1 -ila, ounaft-2-ila), pirrolila (em particular, pirrol-1-ila), piridila (em particular, 3-piridila), pirimidinila (em particular, pirimidin-4-ila), piridazinila (em particular,piridazin-3-ila e piridazin-2-ila), 6-oxo-piridazin-1-ila, triazolila (em particular,1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, mais em particular, 1,2,3-triazol-2-ila, 1,2,4-triazol-3-ila), tetrazolila (em particular, tetrazol-1-ila, tetrazol-2-ila), pirazolila(em particular, pirazol-1-ila, pirazol-3-ila), imidazolila (em particular, imidazol-1-ila, imidazol-2-ila), tiazolila (em particular, tiazol-2-ila), pirrolidinila (em par-ticular, pirrolidin-1-ila), piperidinila (em particular, piperidin-1-ila), piperazinila(em particular, 1-piperazinila), 4-Ci-6alquilpiperazinila (em particular, 4-Ci-6alquilpiperazin-1-ila, mais em particular, 4-metil-piperazin-1-ila), furanila (emparticular, furan-2-ila), tienila (em particular, tien-3-ila), morfolinila (em parti-cular, morfolin-4-ila); todas opcionalmente substituídas com um ou doissubstituintes selecionados de Ci-6a!quila, polihaloCi-6alquila, ou C-i-6 alcoxi-carbonila.
Outros subgrupos dos compostos de Fórmula (I) são aquelescompostos de Fórmula (I), ou qualquer subgrupo de compostos de Fórmula(I) especificados aqui, em que W é tiazol-2-ila substituída com uma ou duasCi-6 alquila, tal como metila, etila, isopropila ou terc-butila. Os preferidossubgrupos dos compostos de Fórmula (I) são aqueles compostos de Fórmu-la (I), ou qualquer subgrupo de compostos de Fórmula (I) especificados aqui,em que W é selecionado das seguintes estruturas:
<formula>formula see original document page 21</formula>
Modalidades da invenção são os compostos de Fórmula (I) ouqualquer um dos subgrupos de compostos de Fórmula (I) em que R4 e R5independentemente um do outro são hidrogênio, halo, nitro, carboxila, Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, Ci-6alquilcarbonila, Ci-6alcoxicarbonila, C-i-6alquiltio, poli-haloCi-6alquila, ciano, arila ou Het-
Modalidades da invenção são os compostos de Fórmula (I) ouqualquer um dos subgrupos de compostos de Fórmula (I) em que R4 e R5independentemente um do outro são hidrogênio, halo, nitro, carboxila, meti-la, etila, isopropila, terc-butila, metóxi, etóxi, isopropóxi, terc-butóxi, metilcar-bonila, etilcarbonila, isopropilcarbonila, terc-butilcarbonila, metoxicarbonila,etoxicarbonila, isopropoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, metiltio, etiltio, iso-propiltio, terc-butiltio, trifluorometila, ou ciano.
Modalidades preferidas da invenção são os compostos de Fór-mula (I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos de Fórmula (I) em queum de R4 e R5 é hidrogênio.
Modalidades preferidas da invenção são os compostos de Fór-mula (I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos de Fórmula (I) em queum de R4 e R5 é halo (em particular, flúor), trifluorometila ou C1-Salquila (emparticular, metila). Outras modalidades preferidas são aquelas em que um deR4 e R5 é halo (em particular, flúor), trifluorometila ou metila, e o outro de R4e R5 é hidrogênio.
Modalidades preferidas da invenção são os compostos de Fór-mula (I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos de Fórmula (I) em queum de R4 e R5 está na posição para com relação ao grupo W. Também mo-dalidades preferidas são compostos de Fórmula (I) ou qualquer um dos sub-grupos de compostos de Fórmula (I) em que um de R4 e R5 é halo (em parti-cular, flúor), trifluorometila ou metila, e está na posição para com relação aogrupo W; o outro de R4 e R5 podem ser como definido acima ou podem serhidrogênio.
Os compostos de Fórmula (I) consistem em três blocos de cons-trução P1, P2, P3. O bloco de construção P1 também contém uma caudaP1'. O grupo carbonila marcado com um asterisco no composto (l-c) abaixopode ser parte do bloco de construção P2 ou do bloco de construção P3.Para razões de química, o bloco de construção P2 dos compostos de Fór-mula (I) em que X é C incorpora o grupo carbonila ligado à posição 1'.
A ligação dos blocos de construção P1 com P2, P2 com P3, eP1 com P1' (quando R1 for -NH-SO2R7) envolve a formação de uma ligaçãode amida. A ligação dos blocos P1 e P3 envolve a formação de ligação du-pia. A ligação de blocos de construção P1, P2 e P3 para preparar os com-postos (l-i) ou (l-j) pode ser feita em qualquer seqüência fornecida. Uma dasetapas envolve uma ciclização por maio da qual o macrociclo é formado.Aqui abaixo estão representados os compostos (l-i) que sãocompostos de Fórmula (I) em que átomos de carbono C7 e C8 são ligadospor uma ligação dupla, e compostos (l-j) que são compostos de Fórmula (I)em que átomos de carbono C7 e C8 são ligados por um a ligação simples.
Os compostos de Fórmula (l-j) podem ser preparados dos compostos cor-respondentes de Fórmula (I-I) reduzindo-se a ligação dupla no macrociclo.
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Os procedimentos de síntese descritos a seguir destinam-se aser aplicáveis também para os racematos, intermediários estereoquimica-mente puros ou produtos finais, como quaisquer misturas estereoisoméricas.
Os racematos ou misturas estereoquímicas podem ser separados em formasestereoisoméricas em qualque estágio dos procedimentos de síntese. Emuma modalidade, os intermediários e produtos finais têm uma estereoquími-ca especificada abaixo nos compostos de Fórmulas (l-a) e (l-b).
Nos procedimentos de síntese descritos a seguir, R8 representaum radical.
<formula>formula see original document page 26</formula>em que a linha pontilhada representa a ligação pela qual o radical é ligadoao resto da molécula.
Em uma modalidade preferida, compostos (I) em que a ligaçãoentre C7 e C8 é uma ligação dupla, que são compostos de Fórmula (l-i), co-mo definido acima, podem ser preparados como delineado no seguinte es-quema de reação:
<formula>formula see original document page 27</formula>
A formação do macrociclo pode ser realizada por meio de umareação de metátese de olefia na presença de um catalisador de metal ade-quado tal como, por exemplo, o catalisador com base em Ru reportado porMiller, S.J., Blackwell, H.E., Grubbs, R.H. J. Am. Chem. Soe. 118, (1996),9606-9614; Kingsbury, J. S., Harrity, J. P- A., Bonitatebus, P- J., Hoveyda, A.H., J. Am. Chem. Soe. 121, (1999), 791-799; e Huang e outro, J. Am. Chem.Soe. 121, (1999), 2674-2678; por exemplo, um catalisador Hoveyda-Grubbs.
Catalisador de rutênio estável por ar tal como cloreto de rutêniode bis(tricicloexilfosfina)-3-fenil-1 H-inden-1 -ilideno (Neolyst M1®) ou dicloretode bis(tricicloexilfosfina)-[(feniltio)metileno]rutênio (IV) pode ser usado. Ou-tros catalisadores que podem ser usados são os catalisadores Grubbs deprimeira e segunda geração, isto é, benzilideno-bis(tricicloexilfosfina)diclororutênio e (1,3-bis-(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidinilideno)dicloro(fenilmetileno)-(tricicloexilfosfina)rutênio, respecti-vamente. De particular interesse são os catalisadores Hoveyda-Grubbs deprimeira e segunda geração, que são dicloro (o-isopropoxifenilmetileno)(tricicloexilfosfina)-rutênio(ll) e 1,3-bis-(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidinilideno)dicloro(o-isopropoxifenilmetileno)rutêniorespectivamente. Também outros catalisadores contendo outros metais detransição tal como Mo podem ser usados para esta reação.
As reações de metátese podem ser conduzidas em um solventeadequado tal como, por exemplo, éteres, por exemplo, THF, dioxano; hidro-carbonetos halogenados, por exemplo, diclorometano, CHCI3, 1,2-dicloroetano e os semelhantes, hidrocarbonetos, por exemplo, tolueno. Emuma preferida modalidade, a reação de metátese é conduzida em tolueno.Estas reações são conduzidas em temperaturas elevadas sob atmosfera denitrogênio.
Os compostos de Fórmula (I) em que a ligação entre C7 e C8 nomacrociclo é uma ligação simples, isto é, compostos de Fórmula (l-j), podemser preparados dos compostos de Fórmula (l-i) por uma redução da ligaçãodupla de C7-C8 nos compostos de Fórmula (l-i). Esta redução pode ser con-duzida por hidrogenação catalítica com hidrogênio na presença de um cata-lisador de metal nobre tal como, por exemplo, Pt, Pd, Rh, Ru ou níquel Ra-ney. De interesse é Rh em alumina. A reação de hidrogenação preferivel-mente é conduzida em um solvente tal como, por exemplo, um álcool tal co-mo metanol, etanol, ou um éter tal como THF1 ou misturas destes. Água po-de também ser adicionada a estes solventes ou misturas de solventes.
O grupo R1 pode ser conectado ao bloco de construção P1 emqualquer estágio da síntese, isto é, antes ou depois da ciclização, ou antesou depois da ciclização e redução como descrito aqui acima. Os compostosde Fórmula (I) em que R1 representa -NHSO2R7, os referidos compostossendo representados por Fórmula (l-k-1), podem ser preparados ligando-seo grupo R1 ao P1 formando-se uma ligação de amida entre ambas as por-ções. Semelhantemente, os compostos de Fórmula (I) em que R1 representa-OR6, isto é, compostos (l-k-2), podem ser preparados ligando-se o grupo R1ao P1 formando-se uma ligação de éster. Em uma modalidade, os grupos -OR6 são introduzidos na última etapa da síntese dos compostos (I) comodelineado no seguinte esquema de reações em que G representa um grupo:<formula>formula see original document page 29</formula>
O intermediário (2a) pode ser acoplado com uma amina (2b) poruma reação de formação de amida tal como qualquer dos procedimentospara a formação de uma ligação de amida descritos a seguir. Em particular,(2a) pode ser tratado com um agente de acoplamento, por exemplo, N1N-carbonildiimidazol (CDI), EEDQ, IIDQ, EDCI ou hexafluorofosfato de benzo-triazol-1 -il-óxi-tris-pirrolidinofosfônio (comercialmente disponível como Py-BOP®), em um solvente tal como um éter, por exemplo, THF, ou um hidro-carboneto halogênado, por exemplo, diclorometano, clorofórmio, dicloroeta-no, e reagido com a sulfonamida desejada (2b), preferivelmente após reagir(2a) com o agente de acoplamento. As reações de (2a) com (2b) preferivel-mente são conduzidas na presença de uma base, por exemplo, uma trialqui-Iamina tal como trietilamina ou diisopropiletilamina, ou 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU).
O intermediário (2a) pode também ser convertido uma forma ati-vada, por exemplo, uma forma ativada de Fórmula geral G-CO-Z, em que Zrepresenta halo, ou o resto de um éster ativo, por exemplo, Z é um grupoarilóxi tal como fenóxi, p-nitrofenóxi, pentafluorofenóxi, triclorofenóxi, penta-clorofenóxi e os semelhantes; ou Z pode ser o resto de um anidrido misto.Em uma modalidade, G-CO-Z é um cloreto de ácido (G-CO-CI) ou um ani-drido de ácido misto (G-CO-O-CO-R ou G-CO-O-CO-OR, R no último sendo,por exemplo, Ci-4alquila, tal como metila, etila, propila, i.propila, butila, t-butila, i.butila, ou benzila). A forma ativada G-CO-Z é reagida com a sulfo-namida (2b).
A ativação do ácido carboxílico em (2a) como descrito nas rea-ções acima pode induzir a uma reação de ciclização interna a um intermedi-ário de azalactona de Fórmula
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em que X, W, R2, R3, R4 R51 η são como especificados acima e em que oscentros estereogênicos podem ter a configuração estereoquímica como es-pecificado acima, por exemplo, como (1-a) ou (l-b) acima. Os intermediários(2a-1) podem ser isolados da mistura de reação, usando metodologia con-vencional, e o intermediário isolado (2a-1) é em seguida reagido com (2b),ou a mistura de reação contendo (2a-1) pode ser reagida também com (2b)sem isolação de (2a-1). Em uma modalidade, em que a reação com o agen-te de acoplamento é conduzida em um solvente imíscivel em água, a misturade reação contendo (2a-1) pode ser lavada com água ou com água Iigera-mente básica a fim de remover todos os produtos sencundários solúveis emágua. A solução lavada desse modo obtida pode em seguida ser reagidacom (2b) sem etapas de purificação adicionais. A isolação de intermediários(2a-1) por outro lado pode fornecer certas vantagens naquele produto isola-do, depois outra purificação opcional, pode ser reagida com (2b), dando ori-gem a menos subprodutos e uma preparação muito mais fácil da reação.O intermediário (2a) pode ser acoplado com um álcool (2c) poruma reação de formação éster. Por exemplo, (2a) e (2c) são reagidos junta-mente com remoção de água fisicamente, por exemplo, por remoção de á-gua azeotrópica, ou quimicamente usando-se um agente desidratante. In-termediário (2a) pode também ser convertido em uma forma ativada G-CO-Z, tal como as formas ativadas mencionadas acima, e subseqüentementereagido com um álcool (2c).
As reações de formação éster preferivelmente são conduzidasna presença de uma base tal como um carbonato de metal de álcali hidroge-no carbonato, por exemplo, hidrogeno de carbonato de sódio ou potássio, ouuma amina terciária tal como as aminas mencionadas aqui em relação àsreações de formação de amida, em particular uma trialquilamina, por exem-plo, trietilamina. Os solventes que podem ser usados nas reações de forma-ção éster compreendem éteres tal como THF; hidrocarbonetos halogenadostal como diclorometano, CH2CI2! hidrocarbonetos tal como tolueno; solventesapróticos polares tais como DMF, DMSO, DMA; e os solventes semelhantes.
Os compostos de Fórmula (I) em que R3 é hidrogênio, os referi-dos compostos sendo representados por (l-l), podem também ser prepara-dos por remoção de um grupo de proteção PG1 de um intermediário protegi-do por nitrogênio correspondente (3a), como no seguinte esquema de rea-ção. O grupo de proteção PG em particular é qualquer um dos grupos deproteção de nitrogênio mencionados a seguir e pode ser removido usandoprocedimentos também mencionados a seguir:
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Os materais de partida (3a) na reação acima podem ser prepa-rados seguindo os procedimentos para a preparação de compostos de Fór-mula (I), porém usando intermediários em que o grupo R3 é PG.
Os compostos de Fórmula (I) podem também ser preparadosreagindo-se um intermediário (4a) com uma anilina (4b) na presença de umreagente de formação de carbamato como delineado no seguinte esquemade reação em que os vários radicais têm os significados especificados acima:
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A reação de intermediários (4a) com o reagente de formação decarbamato é conduzida nos mesmos solventes e bases como aqueles usa-dos para a formação de ligação de amida como descrito a seguir.
As reações de formação de carbamato podem ser conduzidasusando uma variedade de métodos, em particular por reação de aminas comcloroformiatos de alquila; por reação de álcoois com cloretos de carbamoílaou isocianatos; por meios de reações envolvendo complexos de metal ouagentes de transferência de acila. Veja, por exemplo, Greene, T- W. e Wuts,P- G. M., "Protective Groups in Organic Síntese"; 1999; Wiley e Sons, p-309-348. Monóxido de carbono e certos catalisadores de metal podem serusados para sintetizar os carbamatos de diversos compostos de partida, in-cluindo aminas. Metais tais como paládio, irídio, urânio, e platina podem serusados como catalisadores. Métodos usando dióxido de carbono para sínte-se de carbamatos que foram também reportados, podem também ser usa-dos (veja, por exemplo, Yoshida, Y., e outros, Buli. Chem. Soc. Japão 1989,62, 1534; e Aresta, M., e outros, Tetrahedron, 1991, 47, 9489).Um método para a preparação de carbamatos envolve o uso deintermediários
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em que Q é grupo de saída tal como halo, em particular cloro e bromo, ouum grupo usado em ésteres ativos para formação de ligação de amida, talcomo aquele mencionado acima, por exemplo, fenóxi ou fenóxi substituídotal como p-cloro e p-nitrofenóxi, triclorofenóxi, pentaclorofenóxi, N-hidróxi-succinimidila, e os semelhantes. Intermediários (4b) podem ser derivados deálcoois (4a) e fosgênio, desse modo formando um cloroformiato, ou transfe-rindo-se o cloro no último aos intermediários (5a) que são intermediários deFórmula (5) em que Q é Q1. Neste e nos procedimentos de reação seguin-tes, Q1 representa qualquer uma das porções de éster ativo tal como aquelemencionado acima. Intermediários (4b) são reagidos com (4a), obtendo oscompostos (I).
Intermediários (4b-1), que são intermediários (4b) em que Q éQ1, podem também ser preparados reagindo-se o álcool (4a) com carbona-tos Q1-CO-Q1 tal como, por exemplo, bisfenol, carbonatos de bis-(fenol subs-tituído) ou bis N-hidróxi-succinimidila:
<formula>formula see original document page 33</formula>Os reagentes (5a) podem também ser preparados de cloroformi-atos CI-CO-Q1 como segue:
<formula>formula see original document page 34</formula>
As reações acima para preparar reagentes (4b-1) podem serconduzidas na presença das bases e solventes mencionados a seguir para asíntese de ligações de amida, em particular, trietilamina e diclorometano.
Alternativamente, a fim de preparar os compostos de Fórmula(I), primeiro uma ligação de amida entre blocos de construção P2 e P1 éformada, seguido por acoplamento do bloco de construção P3 à porção deP1 em P1-P2, e uma sebsequente formação de ligação de carbamato ouéster entre a porção P3 e P2 em P2-P1-P3 com fechamento simultâneo deanel.
Ainda outra metodologia sintética alternativa é a formação deuma ligação.de amida entre blocos de construção P2 e P3, seguido pelo a-coplamento do bloco de construção P1 à porção de P3 em P3-P2, e umaúltima formação de ligação de amida entre P1 e P2 em P1-P3-P2 com fe-chamento simultâneo de anel.
Os blocos de construção P1 e P3 podem ser ligados a uma se-qüência de P1-P3. Se desejado, a ligação dupla ligando P1 e P3 pode serreduzida. A seqüência de P1-P3 desse modo formada, reduzida ou não, po-de ser acoplada ao bloco de construção P2 e e desse modo formar a se-qüência P1-P3-P2 subseqüentemente ciclizada, formando-se de uma ligaçãode amida.
Os blocos de construção P1 e P3 em qualquer um dos métodosanteriores podem ser ligados por meio de uma formação de ligação dupladesse, por exemplo, pela reação de metátese de olefina descrita a seguir, ouuma reação tipo Wittig. Se desejado, a ligação dupla modo formada pode serreduzida, semelhantemente como descrito acima para a conversão de (l-i)ao (l-j). A ligação dupla pode também ser reduzida em um último estágio,isto é, após adição de um terceiro third bloco de construção, ou após a for-mação do macrociclo. Blocos de construção P2 e P1 são ligados por forma-ção de ligação de amida e P3 e P2 são ligados por formação de carbamatoou éster.
A cauda P1' pode ser ligada ao bloco de construção P1 emqualquer estágio da síntese dos compostos de Fórmula (I), por exemplo, an-tes ou depois de acoplar os blocos de construção P2 e P1; antes ou depoisde acoplar o bloco de construção P3 a P1; ou antes ou depois de fechamen-to de anel.
Os blocos de construção individuais podem primeiro ser prepa-rados e subseqüentemente acoplados juntamente ou alternativamente, osprecursores dos blocos de construção podem ser acoplados juntamente emodificados em um último estágio à composição molecular desejada.
A formação de ligações de amida pode ser realizada usandoprocedimentos-padrão tal como aqueles usados para acoplar os aminoáci-dos em síntese de peptídeo. A última envolve o acoplamento desidrativo deum grupo carboxila de um reagente com um grupo amino do outro reagentepara formar uma ligação de amida em ligação. A formação de ligação deamida pode ser realizada reagindo-se os materais de partida na presença deum agente de acoplamento ou convertendo-se a funcionalidade da carboxilaem uma forma ativa tal como um éster ativo, anidrido misto ou um cloreto deácido de carboxila ou brometo. Descrições gerais de tais reações de aco-plamento e os reagentes usados aqui podem ser encontradas em geral livrosdidáticos de química de peptído, por exemplo, M. Bodanszky, "PeptideChemistry", 2- rev. ed., Springer-Verlag, Berlin, Alemanha, (1993).
Exemplos de reações de acoplamento com formação de ligaçãode amida incluem o método de azida, método de anidrido de ácido carbôni-co-carboxílico misto (cloroformiato de isobutila), o método de carbodiimida(dicicloexilcarbodiimida, diisopropilcarbodiimida, ou carbodiimida solúvel emágua tal como A/-etil-A/'-[(3-dimetilamino)propil]carbodiimida), o método deéster ativo (por exemplo, p-nitrofenila, p-clorofenila, triclorofenila, pentacloro-fenila, pentafluorofenila, imido de /V-hidroxisuccínico e ésteres semelhantes),o método K de reagente de Woodward1 o método 1,1-carbonildiimidazol (CDIou Ν,Ν'-carbonildiimidazol), os métodos de oxidação-redução ou reagentesde fósforos. Alguns destes métodos podem ser realçados adicionando-secatalisadores adequados, por exemplo, no método de carbodiimida adicio-nando-se 1-hidroxibenzotriazol, DBU (1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno), ou4-DMAP- Outros agentes de acoplamento são hexafluorofosfato (benzotria-zoM-ilóxi)tris-(dimetilamino) fosfônio, por si só ou na presença de 1-hidroxibenzotriazol ou 4-DMAP; ou tetrafluoroborato de 2-(1-H-benzotriazol-1-il)-A/,/V,/V',/V'-tetra-meteurônio, ou hexafluorofosfato de 0-( 7-azabenzotriazol-1-il)-A/,A/,/V',A/^etrametilurônio. Estas reações de acopla-mento podem ser realizadas em fase de solução (fase líquida) ou fase sólida.
Uma preferida formação de ligação de amida é realizada empre-gando-se N-etiloxicarbonil-2-eti!óxi-1,2-diidroquinolina (EEDQ) ou N-isobutilóxi-carbonil-2-isobutilóxi-1,2-diidroquinolina (IIDQ). Diferente do pro-cedimento de anidrido clássico, EEDQ e IIDQ não requerem base nem bai-xas temperaturas de reação. Tipicamente, o procedimento envolve reagirquantidades equimolares dos componentes de carboxila e amina em um sol-vente orgânico (uma ampla variedade de solventes pode ser usada). Emseguida, EEDQ ou IIDQ é adicionado em excesso e a mistura é deixada agi-tar em temperatura ambiente.
As reações de acoplamento preferivelmente são conduzidas emum solvente inerte, tal como hidrocarbonetos halogenados, por exemplo,diclorometano, clorofórmio, solventes apróticos dipolares tal como acetonitri-la, dimetilformamida, dimetilacetamida, DMSO, HMPT, éteres tal como te-traidrofurano (THF).
Em muitos casos, as reações de acoplamento são feitas na pre-sença de uma base adequada tal como uma amina terciáría, por exemplo,trietilamina, diisopropiletilamina (DIPEA), /V-metilmorfolina, /V-metilpirrolídina,4-DMAP ou 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). A temperatura de re-ação pode variar entre O 0C e 50 cC e o tempo de reação pode variar entre15 minutos e 24 horas.
Os grupos funcionais nos blocos de construção que são ligadosjuntamente podem ser protegidos para evitar a formação de ligações indese-jadas. Grupos de proteção apropriados que podem ser Usados são listados,por exemplo, em Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", JohnWiley & Sons, Nova Yorque (1999) e "The Peptides: Analysis, Synthesis,Biology", Vol. 3, Academic Press, Nova Yorque (1987).
Grupos carboxilas podem ser protegidos como um éster que po-de ser clivado para fornecer o ácido carboxílico. Grupos de proteção quepodem ser usados incluem 1) ésteres de alquila tal como metila, trimetilsililae terc-butila; 2) ésteres de arilalquila tais como benzila e benzila substituída;ou 3) ésteres que podem ser clivados por uma base branda ou meios reduto-res brandos tais como ésteres de tricloroetila e fenacila.
Grupos amino podem ser protegidos por uma variedade de Gru-pos de proteção N, tal como:
1) grupos acila tais como formila, trifluoroacetila, ftalila, e p-tolueno-sulfonila;
2) grupos carbamato aromáticos tais como benziloxicarbonila(Cbz ou Z) e benzilóxi Carbonilas substituídas, e 9-fluorenilmetiloxicarbonila(Fmoc);
3) grupos carbamato alifáticos tais como terc-butiloxicarbonila(Boc), etoxicarbonila, diisopropilmetóxi-carbonila, e aliloxicarbonila;
4) grupos carbamato de alquila cíclica tais como ciclopentiloxi-carbonila e adamantiloxicarbonila;
5) grupos alquila tais como trifenilmetila, benzila ou benzila subs-tituída tal como 4-metoxibenzila;
6) trialquilsilila tal como trimetilsilila ou t-Bu dimetilsilila; e
7) grupos contendo tiol tais como feniltiocarbonila e ditiassucci-noíla. Grupos de proteção amino interessantes são Boc e Fmoc.
Preferivelmente o grupo de proteção amino é clivado antes dapróxima etapa de acoplamento. Remoção de grupos de proteção N podeser feita seguindo os procedimentos conhecidos na técnica. Quando o grupoBoc for usado, os métodos de preferência são trifluoro acético, puro ou emdiclorometano, ou HCI em dioxano ou em acetato de etila. O sal de amônioresultante é em seguida neutralizado antes do acoplamento ou in situ comsoluções básicas tais como tampões aquosos, ou aminas terciárias em diclo-rometano ou acetonitrila ou dimetilformamida. Quando o grupo Fmoc for u-sado, os reagentes de preferência são piperidina ou piperidina substituídaem dimetilformamida, porém qualquer amina secundária pode ser usada. Adesproteção é realizada em uma temperatura entre O 0C e temperatura am-biente, geralmente em torno de 15-25 0C, ou 20-22 °C.
Outros grupos funcionais que podem interferir nas reações deacoplamento dos blocos de construção podem também ser protegidos, porexemplo, grupos hidroxila podem ser protegidos como éteres de benzila oubenzila substituída, por exemplo, éter de 4-metoxibenzil, ésteres de benzoílaou benzoíla substituída, por exemplo, éster de 4-nitrobenzoíla, ou com gru-pos de trialquilsilila (por exemplo, trimetilsilila ou terc-butildimetilsilila).
Outros grupos amino podem ser protegidos por grupos de prote-ção que podem ser clivados seletivamente. Por exemplo, quando Boc forusado como grupo de proteção de α-amino, os seguintes grupos de proteçãode cadeia lateral são adequados: as porções de p-tolueno-sulfonila (tosila)podem ser usadas para proteger também os grupos amino; éteres de benzila(Bn) podem ser usados para proteger grupos hidróxi; e ésteres de benzilapodem ser usados para proteger também grupos carboxila. Ou quandoFmoc for escolhido para a proteção do α-amino, geralmente grupos de pro-teção com base em terc-butila são aceitáveis. Por exemplo, Boc pode serusado para outros grupos amino; éteres de terc-butila para grupo hidroxila; eésteres terc-butila para outros grupos carboxila.
Qualquer um dos grupos de proteção pode ser removido emqualquer estágio do procedimento de síntese, porém preferivelmente, osgrupos de proteção de qualquer das funcionalidades não envolvidas nas e-tapas de reação são removidos após conclusão da construção do macroci-clo. A remoção dos grupos de proteção pode ser feita de qualquer maneiraque seja é ditada pela escolha grupos de proteção, cujas maneiras são bemconhecidas por aqueles versados na técnica.
Os intermediários de Fórmula (1a) em que X é N, os referidosintermediários sendo representados por Fórmula (1a-1), podem ser prepara-dos usando uma reação de formação de uréia, partindo de intermediários(5a) que são reagidos com um alquenamina (5b) na presença de um agente
Agentes de introdução (CO) incluem fosgênio, ou derivados defosgênio tal como diimidazol de carbonila (CDI), e os semelhantes. Em umamodalidade, (5a) é reagido com um agente de introdução de CO na presen-ça de uma base adequada e de um solvente, que podem ser as bases e ossolventes usados nas reações de formação de amina como descrito acima.Depois disso, a amina (5b) é adicionada desse modo obtendo intermediários(1a-1) como no esquema acima. Em uma modalidade particular, a base é ohidrogenocarbonato, por exemplo, NaHCO3, ou uma amina terciária tal comotrietilamina e os semelhantes, e o solvente é um éter ou hidrocarboneto ha-logenado, por exemplo, THF, CH2CI2, CHCI3, e os semelhantes. Uma rotinaalternativa usando condições de reação semelhantes envolve primeiro reagiro agente de introdução de CO com a amina (5b) e em seguida reagir o in-termediário desse modo formado com (5a).
Os intermediários (1a-1) podem alternativamente ser preparadoscomo segue:<formula>formula see original document page 40</formula>
PG1 é um grupo de proteção O, que pode ser qualquer um dosgrupos mencionados aqui e em particular é um grupo benzoíla ou benzo/Iasubstituída tal como 4-nitrobenzoíla. No último caso este grupo pode ser re-movido por reação com um hidróxido de metal de álcali (LiOH, NaOH, KOH),em particular em que PG1 é 4-nitrobenzoíla, com LiOH, em um meio aquosocompreendendo água e um solvente orgânico solúvel em água tal como umalcanol (metanol, etanol) e THF.
Intermediários (6a) são reagidos com (5b) na presença de umagente de introdução de carbonila, semelhante como descrito acima, e estareação produz intermediários (6c). Estes são desprotegidos, em particularusando condições de reação mencionadas acima. O álcool resultante (6d) éreagido com intermediários (4b) em uma reação de formação de carbamato,como descrito acima para uma reação de (4a) com (4b), e esta reação resul-ta em intermediários (1 a-1).
Os intermediários de Fórmula (1a) em que X é C, os referidosintermediários sendo representados por Fórmula (1a-2), podem ser prepara-dos por uma reação de formação de amida partindo de intermediários (7a)que são reagidos com uma alquenamina (5b) como mostrado no seguinteesquema de reação, usando condições de reação para preparar amidas talcomo aquelas descritas acima.
<formula>formula see original document page 41</formula>
Os intermediários (1 a-1) podem alternativamente ser preparadoscomo segue:
PG1 é um grupo de priteção O como descrito acima. As mesmascondições de reação como descrito acima podem ser usadas: a formação deamida como descrito acima, remoção de PG1 como na descrição dos gruposde proteção e introdução de R8 como nas reações de (4a) com as anilinas(4b).
Os intermediários de Fórmula (2a) podem ser preparados primei-ro ciclizando-se uma amida aberta (9a) a um éster macrocíclico (9b), que porsua vez é convertido em um intermediário (2a) como segue:
<formula>formula see original document page 42</formula>
grupos de proteção carboxila mencionado acima, em particular um éster deC1-4alquila ou benzila, por exemplo, um éster de metila, etila ou t-butila. Areação de (9a) ao (9b) é uma reação de metátese e é conduzida como des-crito acima. A remoção de PG2 como descrito acima, produz intermediários(2a). Em que PG1 é um éster de C-i-4alquila, ele é removido por hidrólise al-calina, por exemplo, com NaOH ou preferivèlmente LiOH, em um solventeaquoso, por exemplo, uma mistura de Ci-4alcanol/água, tal como meta-nol/água ou etanol/água. Um grupo benzila pode ser removido por hidroge-nação catai ítica.
Em uma síntese alternativa, intermediários (2a) podem ser pre-parados como segue:<formula>formula see original document page 43</formula>
0 grupo PG1 é selecionado tal qual é seletivamente clivável comrelação ao PG2. PG2 pode ser, por exemplo, ésteres de metila ou etila, quepodem ser removidos por tratamento com um hidróxido de metal de álcaliem um meio aquoso, em cujo caso PG1, por exemplo, é t-butila ou benzila.
Ou alternativamente, PG2 pode ser éster de t-butila removível sob condiçõesfracamente acídicas ou PG1 pode ser éster de benzila removível com ácidoforte ou por hidrogenação catalítica, nos últimos dois casos PG1, por exem-plo, é um éster benzóico tal como um éster de 4-nitrobenzóico.
Primeiramente, intermediários (10a) são ciclizados aos ésteresmacrocíclicos (10b), os últimos são desprotegidos por remoção do grupoPG1 para intermediários (10c), que são reagidos com anilinas (4b), seguidospor remoção do grupo de proteção carboxila PG2. A ciclização, a desprote-ção de PG1 e PG2, e o acoplamento com (4b) são como descrito acima.
Os grupos R1 podem ser introduzidos em qualquer estágio dasíntese, como a última etapa como descrito acima, ou anteriormente, antesda formação de macrociclo, como ilustrado no seguinte esquema:
<formula>formula see original document page 43</formula>
No esquema acima, R2, R6, R7, R8, X e PG2 são como definidosacima e L1 é um grupo P3<formula>formula see original document page 44</formula>
em que η e R3 são como definidos acima e em que X é N, L1 pode tambémser um grupo de proteção nitrogênio (PG, como definido acima) e em que Xé C, L1 pode também ser um grupo -COOPG2a1 em que o grupo PG2a é umgrupo de proteção carboxila semelhante como PG2, porém em que PG2a éseletivamente clivável em relação ao PG2. Em uma modalidade, PG2a é t-butila e PG2 é metila ou etila.
Os intermediários (11c) e (11 d) em que L1 representa um grupo(b) correspondem ao intermediários (1a) e podem ser processados tambémcomo especificados acima.
Acoplamento de blocos de construção P1 e P2blocos de construção P1 e P2 são ligados usando uma rea-ção de formação de amida seguindo os procedimentos descritos acima. Obloco de construção P1 pode ter um grupo de proteção carboxila PG2 (comoem (12b)) ou pode facilmente ser ligado ao grupo P1' (como em (12c)). L2 éum grupo de proteção N (PG)1 ou um grupo (b), como especificados acima.L3 é hidróxi, -OPG1 ou um grupo -O-R8 como especificados acima. Em queem qualquer dos seguintes esquemas de reação L3 é hidróxi, antes de cadaetapa de reação, ele pode ser protegido como um grupo -OPG1 e, se dese-jado, subseqüentemente desprotegido novamente para uma função de hi-dróxi livre. Semelhantemente como descrito acima, a função de hidróxi podeser convertida em um grupo -O-R8.<formula>formula see original document page 45</formula>
No procedimento do esquema acima, o ciclopropil aminoácido(12b) ou (12c) é acoplado à função de ácido do bloco de construção P2(12a) com a formação de uma ligação de amida, seguindo os procedimentosdescritos acima. Intermediários (12d) ou (12e) são obtidos, onde no último L2é um grupo (b), os produtos resultantes são Seqüências P3-P2-P1 abran-gendo alguns dos intermediários (11c) ou (11d) no esquema de reação ante-rior. Remoção do grupo de proteção ácido em (12d), usando as condiçõesapropriadas para o grupo de proteção usado, seguido por acoplamento comuma amina H2N-SO2R7 (2b) ou com HOR6 (2c) como descrito acima, nova-mente produz os intermediários (12e), em que -COR1 são grupos éster ouamida. Em que L2 é um grupo de proteção N, ele pode ser removido produ-zindo o intermediário (5a) ou (6a). Em uma modalidade, PG nesta reação éum grupo BOC e PG2 é metila ou etila. Em que adicionalmente L3 é hidróxi,o material de partida (12a) é Boc-L-hidroxiprolina. Em uma modalidade parti-cular, PG é BOC, PG2 é metila ou etila e L3 é -O-R8.
Em uma modalidade, L2 é um grupo (b) e estas reações envol-vem acoplamento P1 a P2-P3, que resulta no intermediário (1a-1) ou (1a)mencionado acima. Em outra modalidade, L2 é um grupo de proteção N PG1que é como especificado acima, e a reação de acoplamento resulta em in-termediário (12d-1) ou (12e-1), cujo grupo PG pode ser removido, usandocondições de reação mencionadas acima, obtendo intermediário (12-f) ourespectivamente (12g), que abrange intermediários (5a) e (6a) como especi-ficado acima:
<formula>formula see original document page 46</formula>
Em uma modalidade, o grupo L3 nos esquemas acima represen-ta um grupo -O-PG1 que pode ser introduzido em um material de partida(12a) em que L3 é hidróxi. Neste caso, PG1 é escolhido tal qual ele é seleti-vamente clivável em relação ao grupo L2 sendo PG.
De uma maneira semelhante, blocos de construção P2 em que Xé C, que são derivados de ciclopentano ou ciclopenteno, podem ser ligadosaos blocos de construção P1 como delineado no seguinte esquema em queB1, R21 L3, PG2 e PG2a são grupos de proteção carboxila. PG2a tipicamente éescolhido tal qual ele seja seletivamente clivável em relação ao grupo PG2. Aremoção do grupo PG2a em (13c) produz intermediário (7a) ou (8a), que po-de ser reagido com (5b) como descrito acima.<formula>formula see original document page 47</formula>
Em uma modalidade particular, em que X é C, R2 é H, e em queX e o carbono transportando R2 são ligados por uma ligação simples (P2sendo uma porção de ciclopentano), PG2a e L3 tomados juntos formam umaligação e o bloco de construção P2 é representado por Fórmula:
<formula>formula see original document page 47</formula>
Acido bicíclico (14a) é reagido com (12b) ou (12c) semelhantecomo descrito acima para (14b) e (14c) respectivamente, em que a Iactona éaberta para fornecer intermediários (14c) e (14e). A Iactona pode ser abertausando procedimentos de hidrólise de éster, por exemplo, usando as condi-ções de reação descritas acima para a remoção alcalina do grupo PG1 em(9b), em particular usando condições básicas tais como um hidróxido de me-tal de álcali, por exemplo, NaOH, KOH, em particular LiOH.<formula>formula see original document page 48</formula>
Intermediários (14c) e (14e) podem ser processados tambémcomo descritos a seguir.
Acoplamento de blocos de construção P3 e P2
Para blocos de construção P2 que têm uma porção pirrolidina,os blocos de construção P3 e P2 ou P3 e P2-P1 são ligados usando umareação de formação de uréia seguindo os procedimentos descritos acimapara o acoplamento de (5a) com (5b). Um procedimento geral para acopla-mento de blocos P2 tendo uma porção pirrolidina é representado no seguinteesquema de reação em que L3 é como especificado acima e L4 é um grupo -O-PG2, um grupo
<formula>formula see original document page 48</formula>
Em uma modalidade, L4 em (15a) é um grupo -OPG21 o grupoPG2 pode ser removido e o ácido resultante acoplado com aminoácidos deciclopropila (12a) ou (12b), produzindo intermediário (12d) ou (12e) em queL2 é um radical (d) ou (e).
Um procedimento geral para acoplamento de blocos P3 com umbloco P2 ou com um bloco P2-P1 em que o P2 é um ciclopentano ou ciclo-penteno é mostrado no seguinte esquema. L3 e L4 são como especificadosacima.
<formula>formula see original document page 49</formula>
Em uma modalidade particular, L3 e L4 tomados juntamente po-dem formar uma ponte de Iactona como em (14a), e o acoplamento de umbloco P3 com um bloco P2 é como segue:
<formula>formula see original document page 49</formula>
formação de amida
A lactona bicíclica (14a) é reagida com (5b) em uma reação deformação de amida à amida (16c) em que a ponte de Iactona é aberta para(16d). As condições de reação para a formação de amida e reações de aber-tura de Iactona são como descrito acima ou a seguir. O intermediário (16d)por sua vez pode ser acoplado a um grupo P1 como descrito acima.
As reações nos dois esquemas acima são conduzidas usandoos mesmos procedimentos como descrito acima para as reações de (5a),(7a) ou (8a) com (5b) e em particular as reações acima em que L4 é um gru-po (d) ou (e) que corresponde às reações de (5a), (7a) ou (8a) com (5b),como descrito acima.
Os blocos de construção P1, P11, P2 e P3 usados na preparaçãodos compostos de Fórmula (I) podem ser preparados partindo de intermediá-rios conhecidos na técnica. Tais diversas sínteses são descritas mais adian-te em mais detalhes.
Os blocos de construção individuais podem primeiro ser prepa-rados e subseqüentemente acoplados juntamente ou alternativamente, pre-cursores dos blocos de construção podem ser acoplados juntamente e modi-ficados em um último estágio para a composição molecular desejada.
As funcionalidades em cada um dos blocos de construção po-dem ser protegidas para evitar reações colaterais.Síntese de Blocos de construção P2
Os blocos de construção P2 contêm uma porção pirrolidina, ci-clopentano, ou ciclopenteno substituída com um grupo -O-R8.
Os blocos de construção P2 contendo uma porção pirrolidinapodem ser derivados de comercialmente disponível hidróxi prolina.
A preparação de blocos de construção P2 que contêm um anelde ciclopentano pode ser realizada como mostrado no esquema abaixo.
<formula>formula see original document page 50</formula>
O ácido bicíclico (17b) pode ser preparado, por exemplo, de 3,4-bis(metoxicarbonila)ciclopentanona (17a), como descrito por Rosenquist eoutros, em Acta Chem. Scand. 46 (1992) 1127-1129. Uma primeira etapaneste procedimento envolve a redução do grupo ceto com um agente de re-dução como boroidreto de sódio em um solvente tal como metanol, seguidopor hidrólise dos ésteres e finalmente fechamento de anel à Iactona bicíclica(17b) usando procedimentos de formação de lactona, em particular usando-se anidrido acético na presença de uma base fraca tal como piridina. A fun-cionalidade do ácido carboxílico em (17b) pode em seguida ser protegidaintroduzindo -se um grupo de proteção carboxila apropriado, tal como umgrupo PG2, que é como especificado acima, desse modo fornecendo ésterbicíclico (17c). O grupo PG2 em particular é lábil ao ácido tal como um grupot-butila e é introduzido, por exemplo, por tratamento com isobuteno na pre-sença de um ácido Lewis ou com dicarbonato de di-terc-butila na presençade uma base tal como uma amina terciária tipo dimetilaminopiridina ou trieti-Iamina em um solvente tipo diclorometano. A abertura de Iactona de (17c)usando condições de reação descritas acima, em particular com hidróxido delítio, produz o ácido (17d), que pode ser usado também em reações de aco-plamento com blocos de construção P1. O ácido livre em (17d) pode tam-bém ser protegido, preferivelmente com um grupo proteção ácido PG2a queé seletivamente clivável em relação ao PG2, e a função de hidróxi pode serconvertida em um grupo -OPG1 ou em um grupo -O-R8. Os produtos obtidossob remoção do grupo PG2 são intermediários (17g) e (17i) que correspon-dem ao intermediário (13a) ou (16a) especificado acima.
Os intermediários com estereoquímica específica podem serpreparados resolvendo-se os intermediários na seqüência de reação acima.
Por exemplo, (17b) pode ser resolvido seguindo procedimentos conhecidosna técnica, por exemplo, por formação de sal com uma base opticamenteativa ou por cromatografia quiral, e os estereoisômeros resultantes podemser processados também como descrito acima. Os grupos OH e COOH em(17d) estão na posição eis. Análogos de trans podem ser preparados inver-tendo-se a estereoquímica no carbono transportando a função de OH usan-do-se reagentes específicos nas reações introduzindo OPG1 ou O-R8 queinvertem a estereoquímica, tal como, por exemplo, aplicando-se uma reaçãoMitsunobu.
Em uma modalidade, o intermediário (17d) é acoplado aos blo-cos P1 (12b) ou (12c), cujas reações de acoplamento correspondem ao aco-plamento de (13a) ou (16a) com os mesmo blocos P1, usando as mesmascondições. A introdução subseqüente de um substituinte -O-R8- como descri-to acima seguida por remoção do grupo de proteção ácido PG2 produz in-termediários (8a-1), que são uma subclasse dos intermediários (7a), ou partedos intermediários (16a). Os produtos de reação da remoção de PG2 podemtambém ser acoplados a um bloco de construção P3. Em uma modalidadePG2 em (17d) é t-butila que pode ser removido sob condições acídicas, porexemplo, com trifluoroacético.
<formula>formula see original document page 52</formula>
Um bloco de construção P2 insaturado, isto é, um anel de ciclo-penteno, pode ser preparado como ilustrado no esquema abaixo,
<formula>formula see original document page 52</formula>
Uma reação de brominação-eliminação de 3,4-bis(metoxicarbo-nila)ciclopentanona (17a) como descrito por Dolby e outros, em J. Org.Chem. 36 (1971) 1277-1285 seguido por redução da funcionalidade de cetocom um agente de redução tipo boroidreto de sódio fornece o ciclopentenol(19a). A hidrólise de éster seletiva usando, por exemplo, hidróxido de lítio emum solvente tipo uma mistura de dioxano e água, fornece o monoéster ciclo-pentenol substituído por hidróxi (19b).
Um bloco de construção P2 insaturado em que R2 pode tambémser diferente de hidrogênio pode ser preparado como mostrado no esquemaabaixo.<formula>formula see original document page 53</formula>
A oxidação de 3-metil-3-buten-1-ol comercialmente disponível(20a), em particular por um agente de oxidação tipo clorocromato de piridí-nio, produz (20b), que é convertido no éster de metila correposndente, porexemplo, por tratamento com cloreto de acetila em metanol, seguido poruma reação de brominação com brometo produzindo o éster de a-bromo(20c). O último pode em seguida ser condensado com o éster de alquenila(20e), obtido de (20d) por uma reação de formação éster. O éster em (20e)preferivelmente é um éster de t-butila que pode ser preparado do ácido co-mercialmente disponível correspondente (20d), por exemplo, por tratamentocom dicarbonato de di-terc-butila na presença de uma base tipo dimetilami-nopiridina. Intermediário (20e) é tratado com uma base tal como diisopropilamida de lítio em um solvente tipo tetraidrofurano, e reagido com (20c) parafornecer o diéster de alquenila (20f). A ciclização de (20f) por uma reação demetátese de olefina, realizada como descrito acima, fornece derivado de α-clopenteno (20g). Epoxidação estereoseletiva de (20g) pode ser realizadausando o método de expoxidação assimétrica Jacobsen para obter epóxido(20h). Finalmente, uma reação de abertura de epóxido sob condições acídi-cas, por exemplo, por adição de uma base, em particular DBN (1,5-diazabiciclo-[4.3.0]non-5-eno), produz o álcool (20i). Opcionalmente, a Iiga-ção dupla em intermediário (20i) pode ser reduzida, por exemplo, por hidro-genação catalítica usando um catalisador tipo paládio sob carbono, produ-zindo o composto de ciclopentano correspondente. O éster de t-butila podeser removido ao ácido correspondente, que subseqüentemente é acoplado aum bloco de construção P1.
O grupo -O-R8 pode ser introduzido nos anéis de pirrolidina,ciclopentano ou ciclopenteno em qualquer estágio conveniente da síntesedos compostos de acordo com a presente invenção. Um método é primeirointroduzir o grupo -O-R8 nos referidos anéis e subseqüentemente adicionaros outros blocos de construção desejados, isto é, P1 (opcionalmente com acauda P11) e P3, seguido pela formação de macrociclo. Outro método é aco-plar os blocos de construção P2, não-transportando nenhum substituinte -Ο-R8, com cada P1 e P3, e adicionar o grupo -O-R8 antes ou depois da forma-ção de macrociclo. No último procedimento, as porções P2 têm um grupohidróxi, que pode ser protegido por um grupo de proteção hidróxi PG1.
Os grupos R8 podem ser introduzidos nos blocos de construçãoP2 reagindo-se intermediários substituíds por hidróxi (21a) ou (21b) com in-termediários (4b) semelhantes como descrito acima para a síntese de (I) par-tindo de (4a). Estas reações são representadas nos esquemas abaixo, emque L2 é como especificado acima e L5 e L5a independentemente um do ou-tro, representam hidróxi, um grupo de proteção carboxil-OPG2 ou -OPG2a, ouL5 pode também representar um grupo P1 tal como um grupo (d) ou (e) co-mo especificado acima, ou L5a pode também representar um grupo P3 talcomo um grupo (b) como especificado acima. Os grupos PG2 e PG2a sãocomo especificados acima. Em que os grupos L5 e L5a são PG2 ou PG2a, sãoescolhidos tais quais cada grupo é seletivamente clivável em relação ao ou-tro. Por exemplo, um de L5 e L5a pode ser um grupo metila ou etila e o outroum grupo benzila ou t-butila.
Em uma modalidade, em (21a), L2 é PG e L5 é -OPG2, ou em(21 d), L5a é -OPG2 e L5 é -OPG2 e os grupos PG2 são removidos como des-crito acima.<formula>formula see original document page 55</formula>
Em outra modalidade o grupo L2 é BOC1 L5 é hidróxi e o materialde partida (21a) é BOC-hidroxiprolina comercialmente disponível, ou qual-quer outra forma estereoisomérica destes, por exemplo, BOC-L-hidroxiprolina, em particular o isômero trans do último. Em que L5 em (21b) éum grupo de proteção carboxila, ele pode ser removido seguindo os proce-dimentos descritos acima para (21c). Em ainda outra modalidade PG em(21b-1) é Boc e PG2 é um éster de alquila inferior, em particular um éster demetila ou etila. Hidrólise do último éster ao ácido pode ser feita por procedi-mentos padões, por exemplo, hidrólise de ácido com ácido clorídrico em me-tanol ou com um hidróxido de metal de álcali tal como NaOH, em particularcom LiOH. Em outra modalidade, os análogos de ciclopenteno ou ciclopen-tano substituídos por hidróxi (21 d) são convertidos em (21 e), em que L5 e L5asão -OPG2 ou -OPG2a, pode ser convertido nos ácidos correspondentes (21 f)por remoção do grupo PG2. A remoção de PG2a em (21e-1) induz aos inter-mediários semelhantes.
Os intermediários (4b), que são derivados de anilina, podem serpreparados usando-se procedimentos conhecidos na técnica.
As anilinas descritas aqui, com tal ou incorporadas nas porçõesde pirrolidina, ciclopentano ou ciclopenteno no grupo -OR8 nos compostosde Fórmula (I) ou em qualquer dos intermediários mencionados aqui, podemser também funcionalizadas. Os grupos halo podem ser substituídos porgrupos C1^alcoxi ou heteroarila. Um halo preferido para estas reações é flú-or. Geralmente este tipo de reação de substituição aromática é conduzida napresença de uma base, por exemplo, um alcóxido ou alquila de metal de ál-cali (por exemplo, butila lítio, etóxido ou metóxido de sódio) ou , em um sol-vente inerte de reação, tal como solventes apróticos dipolares (DMA, DMF,DMSO, HMPT e os semelhantes), hidrocarbonetos halogenados (diclorome-tano, clorofórmio, dicloroetano) ou éteres (THF, dioxano), e em alguns casosálcoois tais como metanol e etanol. Os grupos nitro podem ser reduzidospara grupos amino usando procedimentos-padrão. Anilinas substituídas porheterociclila podem também ser preparadas por construção do heterociclo,por exemplo, de anilinas ou os análogos de nitro precursores que são tam-bém substituídos com um grupo amida ou tioamida. O último pode ser con-vertido em uma porção de tiazol por condensação de com a-bromocetonas.Síntese de blocos de construção de P1
O aminoácido de ciclopropano usado na preparação do fragmen-to de P1 é comercialmente disponível ou pode ser preparado usando proce-dimentos conhecidos na técnica.
Em particular, o éster de amino-vinil-ciclopropil de etila (12b) po-de ser obtido de acordo com o procedimento descritos em WO 00/09543 oucomo ilustrado no seguinte esquema, em que PG2 é um grupo de proteçãocarboxila como especificado acima:<formula>formula see original document page 57</formula>
O tratamento de imina comercialmente disponível ou facilmenteobtenível (31 a) com 1,4-dialobuteno na presença de uma base produz (31 b),que após a hidrólise produz aminoácido de ciclopropila (12b), tendo o substi-tuinte de alila syn para o grupo carboxila. A resolução da mistura enantiomé-rica (12b) resulta em (12b-1). A resolução é realizada usando procedimentosconhecidos na técnica tais como separação enzimática; cristalização comum ácido quiral; ou derivatização química; ou por cromatografia de colunaquiral. Os intermediários (12b) ou (12b-1) podem ser acoplados aos deriva-dos de P2 apropriados como descrito acima.
Os blocos de construção de P1 para a preparação de compostosde acordo com Fórmula geral (I) em que R1 é -OR6 ou -NH-SO2R7 podemser preparados reagindo-se aminoácidos (32a) com o álcool ou a amina res-pectivamente sob condições-padrão para uma formação de amida ou éster.Aminoácidos de ciclopropila (32a) são preparados introduzindo-se um grupode proteção N PG, e remoção de PG2 e os aminoácidos (32a) são converti-dos nas amidas (12c-1) ou ésteres (12c-2), que são subgrupos dos interme-diários (12c), como delineado no seguinte esquema de reação, em que PG écomo especificado acima.<formula>formula see original document page 58</formula>
A reação de (32a) com amina (2b) é um procedimento de forma-ção de amida. A reação semelhante com (2c) é uma reação de formaçãoéster. Ambas podem ser realizadas seguindo os procedimentos descritosacima. Esta reação produz intermediários (32b) ou (32c) cujo grupo de pro-teção amino é removido por métodos-padrão tal como aqueles descritos a-cima. Isto por sua vez resulta no intermediário desejado (12c-1). Materiais departida (32a) podem ser preparados dos intermediários acima mencionados(12b) primeiro introduzindo-se um grupo de proteção N PG e remoção sub-seqüente do grupo PG2.
Em uma modalidade, a reação de (32a) com (2b) é feita por tra-tamento do aminoácido com um agente de acoplamento, por exemplo, N1N'-carbonil-diimidazol (CDI) ou os semelhantes, em um solvente tipo THF se-guido por reação com (2b) na presença de uma base tal como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). Alternativamente o aminoácido podeser tratado com (2b) na presença de uma base tipo diisopropiletilamina se-guido por tratamento com um agente de acoplamento tal como hexafluoro-fosfato de benzotriazol-1-il-óxi-tris-pirrolidino-fosfônio (comercialmente dis-ponível como PyBOP®) para realizar a introdução do grupo sulfonamida.
Os intermediários (12c-1) ou (12c-2) por sua vez podem ser a-copiados aos derivados apropriados de prolina, ciclopentano ou ciclopentenocomo descrito acima.
Síntese dos blocos de construção P3
Os blocos de construção P3 são comercialmente disponíveis oupodem ser preparados de acordo com metodologias conhecidas pelos ver-sados na técnica. Uma destas metodologias é mostrada no esquema abaixoe usa aminas monoacilatadas, tal como trifluoroacetamida ou uma aminaprotegida por Boc.
<formula>formula see original document page 59</formula>
No esquema acima, R juntamente com o grupo CO forma umgrupo de proteção N, em particular R é f-butóxi, trifluorometila; R3 e n sãocomo definido acima e LG é um grupo de saída, em particular halogênio, porexemplo, cloro ou bromo.
As aminas monoaciladas (33a) são tratadas com uma base fortetal como hidreto de sódio e são subseqüentemente reagidas com um rea-gente LG-C5.8alquenila (33b), em particular haloC5-8alquenila, para formar asaminas protegidas correspondentes (33c). A desproteção de (33c) fornece(5b), que são blocos de construção P3. A desproteção dependerá do grupofuncional R, desse modo se R for f-butóxi, a desproteção da amina protegidapor Boc correspondente pode ser realizada com um tratamento acídico, porexemplo, ácido trifluoroacético. Alternativamente, quando R for, por exemplo,trifluorometila, remoção do grupo R é realizada com uma base, por exemplo,hidróxido de sódio.
O seguinte esquema ilustra ainda outro método para prepararum bloco de construção P3, a saber uma síntese Gabriel de C5-8alquenilaminas primárias, que pode ser realizada pelo tratamento de umaftalimida (34a) com uma base, tal como NaOH ou KOH, e com (33b), que écomo especificado acima, seguido por hidrólise da N-alquenil imida interme-diária para gerar uma C5-Salquenilamina primária (5b-1).
<formula>formula see original document page 59</formula>
No esquema acima, n é como definido acima.
Os compostos de Fórmula (I) podem ser convertidos um no ou-tro seguindo reações de transformação de grupo funcional conhecidas natécnica. Por exemplo, grupos amino podem ser N-alquilados, grupos nitroreduzidos para grupos amino, um átomo de halo pode ser permutado poroutro halo.
Os compostos de Fórmula (I) podem ser convertidos nas formasde N-óxido correspondentes seguindo procedimentos conhecidos na técnicapara converter um nitrogênio trivalente em sua forma de N-óxido. A referidareação de N-oxidação pode geralmente ser realizada reagindo-se o materialde partida de Fórmula (I) com um peróxido orgânico ou inirgânico apropria-do. Os peróxidos inorgânicos apropriados compreendem, por exemplo, pe-róxido de hidrogênio, peróxidos de metal de álcali ou alcalino-terroso, porexemplo, peróxido de sódio, peróxido de potássio; peróxidos orgânicos a-propriados podem compreender ácidos peróxi tal como, por exemplo, ácidobenzenocarboperoxóico ou ácido benzenocarboperoxóico substituído porhalo, por exemplo, ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico, ácidos peroxoalca-nóicos, por exemplo, ácidos peroxoacético, alquilhidroperóxidos, por exem-plo, terc-butilhidroperóxido. Os solventes adequados são, por exemplo, á-gua, álcoois inferiores, por exemplo, etanol e os semelhantes, hidrocarbone-tos, por exemplo, tolueno, cetonas, por exemplo, 2-butanona, hidrocarbone-tos halogenados, por exemplo, diclorometano, e misturas de tais solventes.
Formas estereoquimicamente isoméricas puras dos compostosde Fórmula (I) podem ser obtidas pela aplicação de procedimentos conheci-dos na técnica. Os diastereômeros podem ser separados por métodos físi-cos tais como cristalização seletiva e técnicas cromatográficas, por exemplo,distribuição de contracorrente, cromatografia líquida e os semelhantes.
Os compostos de Fórmula (I) podem ser obtidos como misturasracêmicas dos enantiômeros que podem ser separados um do outro seguin-do procedimentos de resolução conhecidos na técnica. Os compostos racê-micos de Fórmula (I), que são suficientemente básicos ou ácidos podem serconvertidos nas formas de sal diastereoméricas correspondentes por reaçãocom um ácido quiral adequado, respectivamente base quiral. As referidasformas de sal diastereoméricas são subseqüentemente separadas, por e-xemplo, por cristalização seletiva ou fracional e os enantiômeros são libera-dos a partir deste ponto por álcali ou ácido. Uma maneira alternativa de se-parar as formas enantioméricas dos compostos de Fórmula (I) envolve cro-matografia líquida, em particular cromatografia líquida usando uma fase es-tacionária quiral. As referidas formas estereoquimicamente isoméricas puraspodem também ser derivadas das formas estereoquimicamente isoméricaspuras correspondentes dos materiais de partida apropriados, contanto que areação ocorra estereoespecificamente. Preferivelmente se um estereoisomé-rico específico for desejado, o referido composto pode ser sintetizado pormétodos de preparação estereoespecíficos. Estes métodos podem vantajo-samente empregar materiais de partida enantiomericamente puros.
Em outro aspecto, a presente invenção envolve uma composi-ção farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficazde um composto de fórmula (I) como especificado aqui, ou um composto dequalquer um dos subgrupos de compostos de Fórmula (I) como especificadoaqui, e um veículo farmaceuticamente eficaz. Uma quantidade terapeutica-mente eficaz neste contexto é uma quantidade suficiente para agir profilati-camente contra, estabilizar ou reduzir infecção viral, e em particular infecçãoviral de HCV, em indivíduos infectados ou indivíduos estando em risco deserem infectados. Em ainda um outro aspecto, esta invenção refere-se a umprocesso de preparar uma composição farmacêutica como especificada a-qui, que compreende misturar intimamente um veículo farmaceuticamenteeficaz com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto defórmula (I), como especificado aqui, ou de um composto de qualquer um dossubgrupos de compostos de Fórmula (I) como especificado aqui.
Portanto, os compostos da presente invenção ou qualquer sub-grupo destes podem ser formulados em várias formas farmacêuticas parapropósitos de administração. Como composições apropriadas podem sercitadas todas as composições geralmente empregadas para administrar sis-temicamente os fármacos. Para preparar as composições farmacêuticasdesta invenção, uma quantidade eficaz do particular composto, opcional-mente em forma de sal de adição ou complexo de metal, como o ingredienteativo é combinada na mistura íntima com um veículo farmaceuticamente efi-caz, cujo veículo pode tomar uma ampla variedade de formas dependendoda forma da preparação desejada para administração. Estas composiçõesfarmacêuticas são desejáveis em forma de dosagem unitária adequada, par-ticularmente, para administração oralmente, realmente, percutaneamente, oupor injeção parenteral. Por exemplo, na preparação das composições emforma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticos usuais podeser empregado tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e ossemelhantes no caso das preparações líquidas orais tais como suspensões,xaropes, elixíres, emulsões, e soluções; ou veículos sólidos tais como ami-dos, açúcares, caulim, agentes lubrificantes, aglutinantes, desintegrantes eos semelhantes no caso de pós, pílulas, cápsulas, e comprimidos. Devidos àsúa fácil administração, os comprimidos e cápsulas apresentam as formasunitárias de dosagem oral mais vantajosas, em tal caso veículos farmacêuti-cos sólidos são obviamente empregados. Para composições parenterais, oveículo geralmente compreenderá água estéril, pelo menos em grande parte,embora outros ingredientes, por exemplo, para auxiliar a solubilidade, pos-sam ser incluídos. Soluções injetáveis, por exemplo, podem ser preparadasem que o veículo compreende solução salina, solução de glicose, ou umamistura de solução de salina e glicose. Suspensões injetáveis podem tam-bém ser preparadas em tais casos os veículos líquidos, agentes de suspen-são apropriados e os semelhantes podem ser empregados. Também incluí-das estão as preparações de forma sólida que destinam-se a ser converti-das, imediatamente antes do uso, em preparações de forma líquida. Nascomposições adequadas para administração percutânea, o veículo opcio-nalmente compreende um agente de intensificação de penetração e/ou umagente umectante adequado, opcionalmente combinado com aditivos ade-quados de qualquer natureza em menores proporções, cujos aditivos nãointroduzem um efeito deletério significante sob a pele.
Os compostos da presente invenção podem também ser admi-nistrados por meio de inalação ou insuflação por meio de métodos e de for-mulações empregados na técnica para administração desse modo. Dessemodo, em geral os compostos da presente invenção podem ser administra-dos aos pulmões na forma de uma solução, uma suspensão ou um pó seco,uma solução sendo preferida. Qualquer sistema desenvolvido para a libera-ção de soluções, suspensões ou pó seco por meio de insuflação ou inalaçãooral é adequado para a administração dos presentes compostos.
Desse modo, a presente invenção também fornece uma compo-sição farmacêutica adaptada para administração por inalação ou insuflaçãoatravés da boca compreendendo um composto de fórmula (I) e um veículofarmaceuticamente aceitável. Preferivelmente, os compostos da presenteinvenção são administrados por meio de inalação de uma solução em dosesnebulizadas ou aerossolizadas.
É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuti-cas anteriormente mencionadas em forma de dosagem unitária para fáciladministração e uniformidade da dosagem. A forma de dosagem unitáriacomo usado aqui refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas co-mo dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidade predetermi-nada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêutico dese-jado em associação com o veículo farmacêutico requerido. Exemplos de taisformas de dosagem unitária são comprimidos (incluindo comprimidos mar-cados ou revestidos), cápsulas, pílulas, supositórios, pacotes de pó, wafers,suspensões ou soluções injetáveis e os semelhantes, e múltiplos segrega-dos destes.
Os compostos de Fórmula (I) mostram propriedades antivirais.Infecções virais e suas doenças associadas tratáveis usando os compostose métodos da presente invenção incluem aquelas acarretadas por HCV eoutras flaviviroses patogênicas tais como Febre Amarela, Febre de dengue(tipos 1 -4), encefalite St- Louis, encefalite Japonesa, encefalite Murray val-ley, vírus West Nile e vírus Kunjin. As doenças associadas com HCV incluemfibrose de fígado progressiva, inflamação e necrose induzindo à cirrose, do-ença hepática em estágio terminal, e HCC; e para outas flaviviroses patogê-nicas as doenças incluem febre amarela, febre de dengue, febre hemorrági-ca e encefalite. Diversos compostos desta invenção, além disso, são ativoscontra linhagens mutadas de HCV. Adicionalmente, muitos dos compostosdesta invenção mostram um perfil farmacocinético favorável e têm proprie-dades atrativas em termos de biodisponibilidade, incluindo uma meia-vidaaceitável, AUC (área sobre a curva) e valores de pico e não tendo fenôme-nos desfavoráveis, tal como início rápido insuficiente e retenção de tecido.
A atividade antiviral in vitro contra os compostos de Fórmula (I)foi testada em um sistema de replicação de HVC celular com base em Loh-mann e outros, (1999) Science 285:110-113, com as outras modificaçõesdescritas por Krieger e outros, (2001) Journal of Virology 75: 4614-4624, queé também exemplificada na seção de exemplos. Este modelo, ao mesmotempo que não um modelo de infecção completo para HCV, é amplamenteaceito como o modelo mais robusto e eficiente de replicação de RNA deHCV autônoma atualmente disponível. Os compostos exibindo atividade an-ti-HCV neste modelo celular são considerados como candidatos para outrodesenvolvimento no tratamento de infecção de HCV em mamíferos. Seráapreciado que é importante distinguir entre compostos que especificamenteinterferem com as funções de HCV daqueles que exercem efeitos citotóxicosou citostáticos no modelo de replicação de HCV, e como uma conseqüênciacausa um decréscimo em RNA de HCV ou concentração de enzima repórterligada. Os ensaios são conhecidos no campo para a avaliação de citotóxiCi-dade celular com base, por exemplo, na atividade de enzimas mitocondriaisusando corantes redox fluorogênicos tal como resazurina. Além disso, con-tra-avaliações celulares existem para a avaliação de inibição não-seletiva deatividade de gene repórter ligado, tal como Iuciferase de vagalume. Os tiposde célula apropriados podem ser equipados por transfecção estável com umgene repórter de Iuciferase cuja expressão é dependente de um promotor degene constitutivamente ativo, e tais células podem ser usadas como umacontra-avaliação para eliminar os inibidores não-seletivos.
Devido as suas propriedades antivirais, particularmente suaspropriedades anti-HCV, os compostos de Fórmula (I) ou qualquer subgrupodestes, seus fármacos, A/-óxidos, sais de adição, aminas quartenárias, com-plexos de metal e formas estereoquimicamente isoméricas, são úteis no tra-tamento de indivíduos experimentando uma infecção viral, particularmenteuma infecção de HCV, e para a profilaxia destas infecções. Em geral, oscompostos da presente invenção podem ser úteis no tratamento de animalde sangue quente infectado com o vírus, em particular, flaviviroses tal como HCV.
Os compostos da presente invenção ou qualquer subgrupo des-tes podem, portanto ser usados como medicamentos. O referido uso comoum medicamento ou método de tratamento compreende a administraçãosistêmica aos indivíduos com infecção viral ou aos indivíduos suscetíveis àinfecções virais de uma quantidade eficaz para combater as condições as-sociadas com a infecção viral, em particular a infecção de HCV.
A presente invenção também refere-se ao uso dos presentescompostos ou qualquer subgrupo destes na fabricação de um medicamentopara o tratamento ou a prevenção de infecções virais, particularmente infec-ção de HCV.
A presente invenção, além disso, refere-se a um método de tra-tar um animal de sangue quente infectado por um vírus, ou estando em riscode infecção por um vírus, em particular por HCV, o referido método compre-endendo a administração de uma quantidade antiviralmente eficaz de umcomposto de fórmula (I), como especificado aqui, ou de um composto dequalquer um dos subgrupos de compostos de Fórmula (I), como especifica-do aqui.
Também, a combinação de composto anti-HCV previamente co-nhecido, tal como, por exemplo, interferon-a (IFN-a), interferon-a peguiladoe/ou ribavirina, e um composto de fórmula (I) pode ser usado como um me-dicamento na terapia de combinação. O termo "terapia de combinação" refe-re-se a um produto contendo obrigatoriamente (a) um composto de fórmula(I), e (b) opcionalmente outro composto anti-HCV, como uma preparaçãocombinada para uso simultâneo, separado ou seqüencial em tratamento deInfecções de HCV, em particular, no tratamento de infecções com HCV.
Os compostos anti-HCV abrangem agentes selecionados de uminibidor de HCV polimerase, um inibidor de HCV protease, um inibidor deoutro alvo no ciclo de vida de HCV, e agente imunomodulador, um agenteantiviral, e combinações destes.
Os inibidores de HCV polimerase incluem, porém não estão limi-tados a, NM283 (valopicitabina), R803, JTK-109, JTK-003, HCV-371, HCV-086, HCV-796 e R-1479.
Os inidores de HCV proteases (inibidores de NS2-NS3 e inibido-res de NS3-NS4A) incluem, porém não estão limitados aos, compostos deW002/18369 (veja, por exemplo, página 273, linhas 9-22 e página 274, linha4 à página 276, linha 11); BILN-2061, VX-950, GS-9132 (ACH-806), SCH-503034, e SCH-6. Outros agentes que podem ser usados são aqueles des-critos na W098/17679, W000/056331 (Vertex); WO 98/22496 (Roche); WO99/07734, (Boehringer Ingelheim), WO 2005/073216, WO 2005073195 (Me-divir) e agentes estruturalmente semelhantes.
Os inibidores de outros alvos no ciclo de vida de HCV1 incluindoNS3 helicase; inibidores de metaloprotease; inibidores de oligonucleotídeoanti-sentido, tal como ISIS-14803, AVI-4065 e os semelhantes; siRNA's talcomo SIRPLEX-140-N e os semelhantes; RNA grampo de cabelo curto codi-ficado pelo vetor (shRNA); DNAzimas; ribozimas específicas de HCV tal co-mo heptazima, RPI.13919 e os semelhantes; inibidores de entrada tais comoHepeX-C, HuMax-HepC e os semelhantes; inibidores de alfa glicosidase taiscomo celgosivir, UT-231B e os semelhantes; KPE-02003002; e BIVN 401.
Os agentes imunomoduladores incluem, porém não estão limita-dos aos, compostos de isoforma de interferon recombinates e naturais, inclu-indo a-interferon, p-interferon, Y-interferon, w-interferon e os semelhantes,tais como Intron A®, Roferon-A®, Canferon-A300®, Advaferon®, Infergen®,Humoferon®, Sumiferon MP®, Alfaferone®, IFN-beta®, Feron® e os seme-lhantes; compostos de interferon derivados polietileno glicol (pegilado), taiscomo PEG interferon-a-2a (Pegasys®), PEG interferon-a-2b (PEG-Intron®),IFN- a -conl pegilado e os semelhantes; formulações de longa ação e deri-vatizações de compostos de interferon tais como o interferon albuferon afundido à albumina e os semelhantes; compostos que estimulam a síntesede interferon em células, tal como resiquimod e os semelhantes; interleuci-nas; compostos que realçam o desenvolvimento de resposta de célula T au-xiliar tipo 1, tais como SCV-07 e os semelhantes; agonistas de receptor tipoTOLL tais como CpG-10101 (actilon), isatoribina e os semelhantes; timosinaα-1; ANA-245; ANA-246; dicloridrato de histamina; propagermânio; tetraclo-rodecaóxido; ampligen; IMP-321; KRN-7000; anticorpos, tais como civacir,XTL-6865 e os semelhantes; e vacinas terapêuticas e profiláticas tais comoInnoVac C, HCV E1E2/MF59 e os semelhantes.
Outros agentes antivirais incluem, porém não estão limitados à,ribavirina, amantadina, viramidina, nitazoxanida; telbivudina; NOV-205; tari-bavirina; inibidores de entrada de ribossomas internas; inibidores virais deamplo espectro, tal como inibidores de IMPDH (por exemplo, compostos deUS5.807.876, US6.498.178, US6.344.465, US6.054.472, W097/40028,W098/40381, WOOO/56331, e ácido micofenólico e derivados destes, e in-cluindo, porém não limitado a VX-950, merimepodib (VX-497), VX-148, e/ouVX-944); ou combinações de qualquer dos acima.
Desse modo, para combater ou tratar Infecções de HCV, oscompostos de Fórmula (I) podem ser co-administrados em combinação com,por exemplo, interferon-α (IFN-a), interferon-a pegilado e/ou ribavirina, bemcomo terapêuticos com base nos anticorpos alvejados contra epítopos deHCV, RNA de pequena interferência (Si RNA), ribozimas, DNAzimas, RNAanti-sentido, agonistas de molécula pequena de, por exemplo, NS3 protease,NS3 helicase e NS5B polimerase.
Conseqüentemente, a presente invenção refere-se ao uso de umcomposto de fórmula (I) ou qualquer subgrupo destes como definido acimapara a fabricação de um medicamento útil para inibir a atividade de HCV emum mamífero infectado com vírus de HCV, em que o referido medicamento éusado em uma terapia de combinação, a referida terapia de combinação pre-ferivelmente compreendendo um composto de fórmula (I) e outro compostoinibidor de HCV, por exemplo, IFN-α (pegilado) e/ou ribavirina.
Em ainda outro aspecto são fornecidas combinações de umcomposto de fórmula (I) como especificado aqui e um composto anti-HIV. Oúltimo preferivelmente são aqueles inibidores de HIV que têm um efeito posi-tivo no metabolismo de fármaco e/ou farmacocinéticos que melhoram a bio-disponibilidade. Um exemplo de um tal inibidor de HIV é ritonavir.
Como tal, a presente invenção também fornece uma combina-ção compreendendo (a) um inibidor de HCV NS3/4a protease de Fórmula (I)ou um sal farmaceuticamente aceitável destes; e (b) ritonavir ou um sal far-maceuticamente aceitável destes.
O composto ritonavir, e sais farmaceuticamente aceitáveis deste,e métodos para sua preparação são descritos na WO 94/14436. Para formasde dosagens preferidas de ritonavir, veja US6.037.157, e os documentoscitados a esse respeito: US5 484.801, US 08/402.690, e WO 95/07696 eW095/09614. Ritonavir tem a seguinte fórmula:
Em uma outra modalidade, a combinação compreendendo (a)um inibidor de HCV NS3/4a protease de Fórmula (I) ou um sal farmaceuti-camente aceitável deste; e (b) ritonavir ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel deste; também compreende um composto anti-HCV adicional seleciona-do dos compostos como descrito aqui.
Em uma modalidade da presente invenção, é fornecido um pro-cesso para preparar a combinação como descrito aqui, compreendendo aetapa de combinar um inibidor de HCV NS3/4a protease de Fórmula (I) ouum sal farmaceuticamente aceitável deste, e ritonavir ou um sal farmaceuti-camente aceitável deste. Uma modalidade alternativa desta invenção forne-ce um processo em que a combinação compreende um ou mais agentesadicionais como descrito aqui.
As combinações da presente invenção podem ser usadas comomedicamentos. O referido uso como um medicamento ou método de trata-mento compreende a administração sistêmica aos indivíduos infectados porHCV de uma quantidade eficaz para combater as condições associadas comHCV e outras flavi- e pestiviroses patogênicas. Conseqüentemente, as com-binações da presente invenção podem ser usadas na fabricação de um me-dicamento úteis para tratar, prevenir ou combater infecção ou doença asso-ciada com infecção de HCV em um mamífero, em particular para tratar con-dições associadas com HCV e outras flavi- e pestiviroses patogênicas.
Em uma modalidade da presente invenção é fornecida umacomposição farmacêutica compreendendo a combinação de acordo comqualquer uma das modalidades descritas aqui e uma excipiente farmaceuti-camente aceitável. Em particular, a presente invenção fornece uma compo-sição farmacêutica compreendendo (a) uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um inibidor de HCV NS3/4a protease da Fórmula (I) ou um sal far-maceuticamente aceitável destas, (b) uma quantidade terapeuticamente efi-caz de ritonavir ou um sal farmaceuticamente aceitável destas, e (c) um ex-cipiente farmaceuticamente aceitável. Opcionalmente, a composição farma-cêutica também compreende um agente adicional selecionado de um inibi-dor de HCV polimerase, um inibidor HCV protease, um inibidor de outro alvono ciclo de vida de HCV, e agente imunomodulador, um agente antiviral, ecombinações destes.
As composições podem ser formuladas em formas de dosagemfarmacêuticas adequadas tais como as formas de dosagem descritas acima.Cada um dos ingredientes ativos pode ser formulado separadamente e asformulações podem ser co-administradas ou uma formulação contendo am-bos e se desejado também ingredientes ativos podem ser fornecidos.
Como usado aqui, o termo "composição" é destinado abrangerum produto compreendendo os ingredientes especificados, bem como qual-quer produto que resulta, diretamente ou indiretamente, da combinação dosingredientes especificados.
Em uma modalidade, as combinações fornecidas aqui podemtambém ser formuladas como uma preparação combinada para uso simultâ-neo, separado ou seqüencial em terapia de HIV. Em tal caso, o composto deFórmula geral (I) ou qualquer subgrupo deste, é formulado em uma compo-sição farmacêutica contendo outros excipientes farmaceuticamente aceitá-veis, e ritonavir é formulado separadamente em uma composição farmacêu-tica contendo outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Convenien-temente, estas duas composições farmacêuticas separadas podem ser par-tes de um kit para uso simultâneo, separado ou seqüencial.
Desse modo, os componentes individuais da combinação dapresente invenção podem ser administrados separadamente em diferentestempos durante o curso da terapia ou simultaneamente em formas de com-binação divididas ou únicas. A presente invenção deve, portanto, ser enten-dida como abrangendo todos tais regimes de tratamento simultâneo ou al-ternado e o termo "administrando" deve ser conseqüentemente interpretado.
Em uma preferida modalidade, as formas de dosagem separadas são admi-nistradas quase simultaneamente.
Em uma modalidade, a combinação da presente invenção con-tém uma quantidade de ritonavir, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldesta, que é suficiente para melhorar clinicamente a biodisponibilidade doinibidor de HCV NS3/4a protease de Fórmula (I) relativa à biodisponibilidadequando o referido inibidor HCV NS3/4a protease de Fórmula (I) for adminis-trado sozinho.
Em outra modalidade, a combinação da presente invenção con-tém uma quantidade de ritonavir, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste, que é suficiente para aumentar pelo menos uma das variáveis farma-cocinéticas do inibidor de HCV NS3/4a protease de Fórmula (I) selecionadode tM2, Cmin, Cmax, Css, AUC em 12 horas, ou AUC em 24 horas, relativo aoreferido pelo menos uma variável farmacocinética quando o inibidor de HCVNS3/4a protease de Fórmula (I) for administrado sozinho.
Uma outra modalidade refere-se a um método para melhorar abiodisponibilidade de um inibidor de HCV NS3/4a protease compreendendoadministrar a um indivíduo em necessidade de tal melhora de uma combina-ção como definido aqui, compreendendo uma quantidade terapeuticamenteeficaz de cada componente da referida combinação.
Em uma outra modalidade, a invenção refere-se ao uso de rito-navir ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como um melhorador depelo menos uma das variáveis farmacocinéticas de um inibidor de HCVNS3/4a protease de Fórmula (I) selecionado de t1/2, Cmin, Cmax, Css, AUC a12 horas, ou AUC a 24 horas; com a condição de que o referido uso não se-ja praticado no corpo humano ou animal.
O termo "indivíduo" como usado aqui refere-se a um animal, pre-ferivelmente um mamífero, mais preferivelmente um ser humano, que tenhasido o objeto de tratamento, observação ou experiência.
A biodisponibilidade é definida como a fração da dose adminis-trada alcançando a circulação sistêmica. Xm2 representa que a meia-vida ou otempo tomado pela concentração de plasma para cair para a metade de seuvalor original. Css é a concentração em estado estável, isto é, a concentra-ção na qual a taxa de consumo de fármaco iguala-se à taxa de eliminação.Cmin é definido como a menor concentração (mínima) avaliada durante o in-tervalo de dosagem. Cmax> representa a maior concentração (máxima) avali-ada durante o intervalo de dosagem. AUC é definido como a área sob a cur-va de tempo de concentração de plasma durante um período de tempo defi-nido.
As combinações desta invenção podem ser administradas aosseres humanos em variações específicas de dosagem para cada componen-te compreendido nas referidas combinações. Os componentes compreendi-dos nas referidas combinações podem ser administrados juntamente ou se-paradamente. Os inibidores de NS3/4a protease de Fórmula (I) ou qualquersubgrupo destes, e ritonavir ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitáveldestes, podem ter níveis de dosagem da ordem de 0,02 a 5,0 gramas pordia.
Quando o inibidor de HCV NS3/4a protease de Fórmula (I) e ri-tonavir são administrados, a relação de peso do inibidor de HCV NS3/4a pro-tease de Fórmula (I) para ritonavir está adequadamente na faixa de cerca de40:1 a cerca de 1:15, ou de cerca de 30:1 a cerca de 1:15, ou de cerca de15: 1 a cerca de 1: 15, tipicamente de cerca de 10: 1 a cerca de 1:10, e maistipicamente de cerca de 8:1 a cerca de 1:8. Também úteis são as relaçõesde peso do inibidor de HCV NS3/4a proteases de Fórmula (I) para ritonavirvariando de cerca de 6:1 a cerca de 1:6, ou de cerca de 4:1 a cerca de 1:4,ou de cerca de 3:1 a cerca de 1:3, ou de cerca de 2:1 a cerca de 1:2, ou decerca de 1.5:1 a cerca de 1:1.5. Em um aspecto, a quantidade em peso doinibidor de HCV NS3/4a proteases de Fórmula (I) é igual a ou maior do que ado ritonavir, em que a relação de peso do inibidor de HCV NS3/4a proteasede Fórmula (I) para ritonavir está adequadamente na faixa de de cerca de 1:1 a cerca de 15: 1, tipicamente de cerca de 1: 1 a cerca de 10: 1, e mais tipi-camente de cerca de 1: 1a cerca de 8: 1. também úteis são as realções depeso do inibidor de HCV NS3/4a protease de Fórmula (I) para ritonavir vari-ando de cerca de 1: 1 a cerca de 6: 1, ou de cerca de 1: 1 a cerca de 5:1, oude cerca de 1: 1 a cerca de 4:1, ou de cerca de 3:2 a cerca de 3:1, ou decerca de 1:1 a cerca de 2:1 ou de cerca de 1:1 a cerca de 1.5:1.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" como usado aquisignifica que a quantidade do componente ou composto ativo ou agente far-macêutico elicia a resposta biológica ou medicinal em um tecido, sistema,animal ou ser humano que está sendo procurada, considerando a presenteinvenção, por um pesquisador, veterinário, doutor médico ou outro clínico,que inclui o alívio dos sintomas da doença que está sendo tratada. Uma vezque a presente invenção refere-se às combinações compreendendo dois oumais agentes, a "quantidade terapeuticamente eficaz" é aquela quantidadedos agentes tomados juntamente para que o efeito combinado elicie a res-posta biológica ou medicinal. Por exemplo, a quantidade terapeuticamenteeficaz da composição compreendendo (a) o composto de Fórmula (I) e (b)ritonavir, pode ser a quantidade do composto de fórmula (I) e a quantidadede ritonavir que quando tomados juntamente têm um efeito combinado que éterapeuticamente eficaz.
Em geral contempla-se que uma quantidade de antiviral diáriaeficaz pode ser de 0,01 mg/kg a 500 mg/kg do peso corporal, mais preferi-velmente de 0,1 mg/kg a 50 mg/kg do peso corporal. Pode ser apropriadoadministrar a dose requerida como uma, duas, três, quatro ou mais (sub-)doses em intervalos apropriados ao longo do dia. As referidas (sub-) dosespodem ser formuladas como formas de dosagem unitária, por exemplo, con-tendo 1 a 1000 mg, e em particular 5 a 200 mg de ingrediente ativo por for-ma de dosagem unitária.
A dosagem exata e a freqüência de administração dependem docomposto particular de Fórmula (I) usado, a particular condição que estásendo tratada, a gravidade e a condição que está sendo tratada, a idade,sexo, extensão de distúrbio e condição física geral do paciente particularbem como outra medicação individual pode ser tomada, como é bem conhe-cida por aqueles versados na técnica. Além disso, é evidente que a referidaquantidade diária eficaz pode ser diminuída ou aumentada dependendo daresposta do indivíduo e/ou dependendo da avaliação do médico prescreven-do os compostos da presente invenção. As variações da quantidade diáriaeficaz mencionadas aqui acima são, portanto, apenas orientações.
De acordo com uma modalidade, o inibidor de HCV NS3/4a pro-tease de Fórmula (I) e ritonavir pode ser co-administrado uma vez ou duasvezes ao dia, preferivelmente oralmente, em que a quantidade dos compos-tos de Fórmula (I) por dose é de cerca de 1 a cerca de 2500 mg, e a quanti-dade de ritonavir por dose é de 1 a cerca de 2500 mg. Em outra modalidade,as quantidades por dose para co-administração uma vez ou duas vezes aodia são de cerca de 50 a cerca de 1500 mg do composto de fórmula (I) e decerca de 50 a cerca de 1500 mg de ritonavir. Em ainda outra modalidade, asquantidades por dose para co-administração uma vez ou duas vezes ao diasão de cerca de 100 a cerca de 1000 mg do composto de fórmula (I) e decerca de 100 a cerca de 800 mg de ritonavir. Em ainda outra modalidade, asquantidades por dose para co-administração uma vez ou duas vezes ao diasão de cerca de 150 a cerca de 800 mg do composto de fórmula (I) e de cer-ca de 100 a cerca de 600 mg de ritonavir. Em ainda outra modalidade, asquantidades por dose para co-administração uma vez ou duas vezes ao diasão de cerca de 200 a cerca de 600 mg do composto de fórmula (I) e de cer-ca de 100 a cerca de 400 mg de ritonavir. Em ainda outra modalidade, asquantidades por dose para co-administração uma vez ou duas vezes ao diasão de cerca de 200 a cerca de 600 mg do composto de fórmula (I) e de cer-ca de 20 a cerca de 300 mg de ritonavir. Em ainda outra modalidade, asquantidades por dose para co-administração uma vez ou duas vezes ao diasão de cerca de 100 a cerca de 400 mg do composto de fórmula (I) e de cer-ca de 40 a cerca de 100 mg de ritonavir.
Combinações exemplares do composto de fórmula (I)(mg)/ritonavir (mg) para uma vez ou duas vezes diárias dosagens incluem50/100, 100/100, 150/100, 200/100, 250/100, 300/100, 350/100, 400/100,450/100, 50/133, 100/133, 150/133, 200/133, 250/133, 300/133, 50/150,100/150, 150/150, 200/150, 250/150, 50/200, 100/200, 150/200, 200/200,250/200, 300/200, 50/300, 80/300, 150/300, 200/300, 250/300, 300/300,200/600, 400/600, 600/600, 800/600, 1000/600, 200/666, 400/666, 600/666,800/666, 1000/666, 1200/666, 200/800, 400/800, 600/800, 800/800,1000/800, 1200/800, 200/1200, 400/1200, 600/1200, 800/1200, 1000/1200, e1200/1200. Outras combinações exemplares do composto de fórmula (I)(mg)/ritonavir (mg) para uma vez ou duas vezes diárias dosagens incluem1200/400, 800/400, 600/400, 400/200, 600/200, 600/100, 500/100, 400/50,300/50, e 200/50.
Em uma modalidade da presente invenção é fornecido um artigode fabricação compreendendo a composição eficaz para tratar uma infecçãode HCV ou inibir NS3 HCV protease; e material de embalagem compreen-dendo um rótulo que indica que a composição pode ser usada para tratarinfecção do vírus da hepatite C; em que a composição compreende umcomposto da Fórmula (I) ou qualquer subgrupo destes, ou a combinaçãocomo descrito aqui.
Outra modalidade da presente invenção envolve um kit ou reci-piente compreendendo um composto da Fórmula (I) ou qualquer subgrupodestes, ou a combinação de acordo com a invenção combinando um inibidorde HCV NS3/4a protease de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente acei-tável deste, e ritonavir ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, emuma quantidade eficaz para uso como um padrão ou reagente em um testeou ensaio para determinar a capacidade de farmacêuticos potenciais parainibir HCV NS3/4a protease, desenvolvimento de HCV, ou ambos. Este as-pecto da invenção pode encontrar uso em programas de pesquisa farmacêu-tica.
Os compostos e as combinações da presente invenção podemser usados em ensaios de alvo-analisado de alta produtividade tal como a-queles para avaliar a eficácia da referida combinação no tratamento de HCV.
Exemplos
Pretende-se que os seguintes exemplos ilustrem a presente in-venção e não a limitem.
Geral: as análises de LC/MS foram realizadas em um WatersAlliance 2795 HT ligado a um espectrômetro de massa Micromass ZMD em-pregando-se ionização por eletrovaporização em modo positivo.
Eluente: A: água, 0,1% de TFA, B: acetonitrila, 0,1% de TFA.Detecção: UV (disposição de diodo: 210-300 nm). Gradientes: Método A: 20a 70% de B em A (1,5 ml min"1) durante 5 min. Método B: 30 a 80% de B emA (1,5 ml min"1) durante 5 min. Método C: 40 a 80% de B em A (1,5 ml min"1)durante 5 min. Método D: 50 a 90% de B em A (1,5 ml min'1) durante 5 min.
Método E: 20 a 70% de B em A (0,9 ml min"1) durante 2,5 min.Método F: 30 a 80% de B em A (0,9 ml min"1) durante 2,5 min. Método G: 40a 80% de B em A (0,9 ml min"1) durante 2,5 min. Método H: 50 a 90% de Bem A (0,9 ml min"1) durante 2,5 min. Coluna: Métodos A-D: Fenomonex, co-luna Synergi MAX RP-80A (5,0 cm, 4,6 mm φ, 4 μιτι). Métodos E-H: Feno-monex, coluna Synergi MAX RP-80A (3,0 cm, 3,0 mm φ, 4 pm).Exemplo 1: Preparação de éster de etila de ácido de 1-f(3-oxo-2-oxa-biciclor2.2.nheptano-5-carbonil)-aminol- 2-vinil-ciclopropano carboxílico (3).
A uma solução de 1 (857 mg, 5,5 mmols), em DMF (14 ml) eDCM (25 ml) em temperatura ambiente, foi adicionado 2 (1,15 g, 6,0 mmols),HATU (2,29 g, 6,0 mmols) e DIPEA (3,82 ml, 22 mmols). A reação foi agita-da sob atmosfera de N2 em temperatura ambiente durante 1 h. A análise deLC/MS mostrou conversão completa, e a mistura de reação foi concentradaem vácuo. O resíduo foi redissolvido em DCM (100 ml) e O1HCI a 1 M (aquo-so) e as camadas separadas. A fase orgânica foi lavada com NaHCO3 (a-quoso) e salmoura, secada (MgSO4) e filtrada. A remoção do solvente emvácuo forneceu o composto-alvo 3 (1,6 g, 99%). LC/MS (Método A): tR=2,46min, >95%, m/z (ESI+) = 294(MH+)
Exemplo 2: Preparação de sal de diisopropiletilamina de ácido 2-(1-etoxicarbonil-2-vinilciclopropilcarbamoil)-4-hidróxi-ciclopentano carboxílico
<formula>formula see original document page 76</formula>
A uma solução de 3 (800 mg, 2,73 mmols) em água (15 ml) emum vaso de reação de microondas de 20 ml foi adicionado DIPEA (1,2 ml,6,8 mmols) e uma barra de agitação. O vaso de reação foi selado e a pastafluidafoi vigorosamente agitada antes da inserção na cavidade do microon-das. Após 1 minuto de pré-agitação, a reação foi irradiada durante 40 minu-tos a uma temperatura estabelecida de 100°C. Após resfriar para 40°C, asolução transparente foi concentrada em vácuo, e o óleo marrom residualco-evaporado 3 vezes com acetonitrila para remover qualquer água residual.O produto bruto 4, na forma de um sal de DIPEA, foi imediatamente levadoadiante para a próxima etapa. LC/MS (Método A): tR=1,29 min, >95%, m/z(ESI+)= 312(MH+).
Exemplo 3: Preparação de éster de etila de ácido de 1-(r2-(hex-5-enilmetilcarbamoil)-4-hidróxiCiclo-pentanocarboninamino)-2-vinilciclopropanocarboxílico (6).O composto bruto 4 (5,5 mmols) foi dissolvido em DCM (50 ml) eDMF (14 ml) seguido por adição de HATU (2,09 g, 5,5 mmols), 5 (678 mg,6,0 mmols) e DIPEA (3,08 ml, 17,5 mmols) em temperatura ambiente. A rea-ção foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A análise de LC/MSmostrou conversão completa e a mistura de reação foi concentrada em vá-cuo. O resíduo foi redissolvido em acetato de etila (100 ml) e a camada or-gânica lavada com 0,1 M de HCI (aquoso), K2CO3 (aquoso) e salmoura, se-cada (MgSO4) e filtrada. A evaporação do solvente em vácuo forneceu umóleo que foi purificado por cromatografia instantânea (Sílica, acetato de eti-la/metanol) para fornecer o composto-alvo 6 (1,65 g, 74%). TLC (Sílica): me-tanol/acetato de etila 5:95, Rf = 0,5; LC/MS (Método A): tn = 3,44 min, > 95%,m/z (ESI+) = 407(MH+).
Exemplo 4: Preparação de ácido 1-(í2-(hex-5-enilmetilcarbamoil)-4-hidróxiCiclo- pentanocarbonil1amino)-2-vinilciclopropanocarboxílico (7).
O composto 6 (493 mg, 1,21 mmol) foi dissolvido em DMF (1 ml)e transferido para um vaso de reação de microondas de 20 ml. Em seguida,LiOH aquoso (2 M, 10,5 ml) e uma barra de agitação foram adicionados. Ovaso de reação foi selado e a mistura imiscível foi vigorosamente agitadaantes da inserção na cavidade do microondas. A reação foi irradiada durante30 minutos para 130°C. A mistura de reação foi resfriada para 40°C e a so-lução clara acidificada para o pH 2 com HCI aquoso (1 M, 24 ml) e extraída 3vezes com acetato de etila (20 ml). As camadas orgânicas misturadas foramlavadas com salmoura, secadas (MgSO4) e filtradas. O solvente foi evapora-do em vácuo para fornecer o composto 7 (410 mg, 90 %). LC/MS (MétodoA): tR = 2,46 min, > 95%, m/z (ESI+)= 379 (MH+).
Exemplo 5: Preparação de 1-ΙΪ1- ciclopropano-sulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropih-amidal 2-(hex-5-enil- metil-amida) de ácido 4-hidróxi-ciclopentano-1,2-dicarboxílico (8).
<formula>formula see original document page 78</formula>
0 ácido bruto 7 (410 mg, 1,09 mmol) foi dissolvido em DMF (1,5ml) e DCM (4,5 ml) seguido por adição de EDAC (417 mg, 2,18 mmols) emtemperatura ambiente. A mistura foi deixada incubar com agitação em tem-peratura ambiente. Após 10 min, DMAP (133 mg, 1,09 mmol) foi adicionadoseguido por mais 20 minutos de incubação em temperatura ambiente. Sub-seqüentemente, uma solução pré-misturada de amida de ácido ciclopropa-nossulfônico (527 mg, 4,36 mmols) e DBU (663 mg, 4,36 mmols) em DMF (2ml) e DCM (2 ml) foi adicionada seguida por aquecimento no microondaspara 100°C durante 30 minutos. A solução vermelha resultante foi concen-trada em vácuo e redissolvida em acetato de etila (20 ml). A fase orgânica foilavada com HCI a 1 M (aquoso) (3x 10 ml) e salmoura (10 ml), secada (Mg-SO4) e filtrada. O solvente foi evaporado em vácuo para produzir a sulfona-mida brutoa que foi também purificada por cromatografia (Sílica, acetato deetila/metanol, 97,5:2,5) para fornecer o composto-alvo 8 (403 mg, 77%);LC/MS (Método A): tR= 3,31 min, > 95%, m/z (ESI+) = 482 (MH+).
Introdução de carbamato de P2
Exemplo 6-1: Procedimento A para formação de carbamato, exemplificadocom síntese de éster de 3-(1-ciclopropano-sulfonilaminocarbonil-2-vinilciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enilmetilcarbamoila)ciclopentila de ácido(2-piperidin-1-ilfenila)carbâmico (10).<formula>formula see original document page 79</formula>
O composto 8 (19,4 mg, 40 μηιοΙ) foi dissolvido em DCM (1,8 ml)seguido por adição de NaHCO3 sólido (14 mg, 160 pmol) e uma barra deagitação. A esta pasta fluida foi em seguida adicionado fosgênio em tolueno(1,93 M, 430 μΙ, 0,8 mmol) e a mistura agitada vigorosamente durante 2 ho-ras para fornecer o clorofórmio 9. LC/MS (Método G): tR = 2,65 min, > 95%,m/z (ESI+)= 544(MH+). O solvente foi evaporado em vácuo e o resíduo foico-evaporado 3 vezes com DCM para remover qualquer fosgênio residual. Ocloroformiato fornecido 9 foi subseqüentemente redissolvido em DCM (1 ml)e 2-piperidin-1 -ilanilina (12 mg, 68 pmols) foi adicionado. A mistura foi deixa-da agitar em temperatura ambiente durante 2 horas, tempo após o qualLC/MS mostrou conversão completa.
Em seguida, DCM (1 ml) foi adicionado e a solução resultante foilavada duas vezes com HCI a 1 M (aquoso), NaHCO3 (aquoso) e salmoura.A fase orgânica foi secada (MgSO4) e filtrada. A evaporação do solvente emvácuo forneceu um bruto que foi também purificado por LC/MS preparativapara fornecer o composto 10 (23,3 mg, 85%); LC/MS (Método G): tR = 1,49minutos, > 95%, m/z (ESI+) = 684 (MH+).
Exemplo 6-2: Preparação de éster de 3 -(1-ciclopropano-sulfonilaminocarbonil-2-vinilciclopropil- carbamoil)-4-(hex-5-enilmetilcarbamoila)ciclopentila de ácido [2-(3-metilpirazol-1-il)-5-trifluorometilfenil]- carbâmico (15).<formula>formula see original document page 80</formula>
O composto do título foi sintetizado a partir de 2-(3-metilpirazol-1-il)-5-trifluorometil- anilina de acordo com o procedimento descrito no E-xemplo 6-1. LC/MS (Método H): tR = 2,20 min, > 95%, m/z (ESI+) =749(MH+).
Exemplo 6-3: Preparação de éster de 3- (1-ciclopropano-sulfonil-aminocarbonil-2-vinilciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enil- metil-carbamoil)-ciclopentila de ácido (2-pirazol-1-il-5-trifluorometilfenila)carbâmico (16).
O composto do título foi sintetizado a partir de 2-pirazol-1-il-5-trifluorometilanilina de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 6-1.LC/MS (Método H): tR = 2,0 min, > 95%, m/z (ESI+) = 735(MH+).
Exemplo 6-4: Preparação de éster de 3 -(1-ciclopropano-carbamoila)ciclopentila de ácido [2-(5-metilpirazol-1-il)-5-trifluorometilfenil]-sulfonilaminocarbonil-2-vinilciclopropil-carbamoil)-4-(hex-5-enilmetil-carbâmico (17).
O composto do título foi sintetizado a partir de 2-(5-metilpirazol-1-il)-5-trifluorometil- anilina de acordo com o procedimento descrito no E-xemplo 6-1. LC/MS (Método H): tR = 1,93 min, > 95%, m/z (ESI+) = 749(MH+).
Exemplo 6-5: Preparação de éster de 3 -(1-ciclopropanos-ulfonilaminocarbonil-2-vinilciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5- enilmetil-carbamoila)ciclopentila de ácido [5-fluoro-2-(3-metilpirazol-1-
O composto do título foi sintetizado a partir de 5-fluoro-2-(3-metil-pirazol-1 -ila)anilina de acordo com o procedimento descrito no Exemplo6-1. LC/MS (Método H): tR = 1, 76 min, > 90%, m/z (ESI+)= 699 (MH+).Exemplo 7-1: Procedimento B para formação de carbamato, exemplificadocom síntese de éster de 3 -(1-ciclopropano-sulfonilaminocarbonil-2-vinil- ci-clopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enilmetilcarbamoila)ciclopentila de ácido bifenil-2-ilcarbâmico (19).
<formula>formula see original document page 82</formula>
O composto 8 (48,5 mg, 0,1 mmol) foi dissolvido em THF seco (5ml) e a esta solução foi adicionado KOBut (45 mg, 0,4 mmol) causando areação tornar-se amarela e formar um precipitado. Após 1 minuto, 2-isocianatobifenila (21,5 mg, 0,11 mmol) foi adicionado e a reação foi agitadaem temperatura ambiente durante 1 hora. A análise de LC/MS mostrou car-bamoilação completa. A reação foi saciada pela adição de NH4CI (aquoso)(5 ml), em seguida acetato de etila (5 ml) foi adicionado e as camadas sepa-radas. A camada orgânica foi subseqüentemente lavada com 1 M de HCI(aquoso) e salmoura, secada (MgSO4) e filtrada. A evaporação do solventeem vácuo forneceu um bruto, que foi também purificado por LC/MS prepara-tiva para fornecer o composto 19 (66 mg, 97 %). LC/MS (Método D): tR =2,88 minutos, > 90%, m/z (ESI+) = 677(MH+).
Exemplo 7-2: Preparação de éster de 3-(1-ciclopropano-sulfonilaminocarbonil-2-vinilciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enilmetil- carba-moila)ciclopentila de ácido (2-fluorofenila)carbâmico (20).<formula>formula see original document page 83</formula>
O composto do título foi sintetizado a partir de 1-fluoro-2-isocianatobenzeno de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 7-1.LC/MS (Método D): tn = 2,21 min, > 90%, m/z (ESI+) = 619(MH+).
Exemplo. 8-1: Procedimento C para formação de carbamato, exemplificadocom síntese de éster de etila de ácido 2-[3-(1-ciclopropano-sulfonilaminocarbonil-2-vinilciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5- enilmetilcarbamoi-la)ciclopentiloxicarbonilamino]benzóico (23).
<formula>formula see original document page 83</formula>
Cloroformiato de p-nitrofenila (25,9 mg, 0,29 mmol) foi dissolvidoem acetonitrila (1 mL). A esta solução foi adicionado NaHCO3 sólido (15,7mg, 0,19 mmol) e a suspensão foi resfriada em um banho de gelo/água. Àsolução resfriada foi em seguida adicionada uma solução de antranilato deetila 21 (18,2 μΙ_, 0,123 mmol) em acetonitrila (0,5 ml) e a reação foi deixadaincubar em temperatura ambiente durante 2 horas. A análise de LC/MS mos-trou conversão completa ao composto 22. LC/MS (Método D): tR= 3,11 min,>95%, m/z (ESI+)= 331 (MH+). Esta solução foi em seguida adicionada à mis-tura de 8 (49,2 mg, 102 pmol) e NaH (60 % em óleo) (4,5 mg, 112 pmol) se-guido por aquecimento da reação para 50°C durante 1 h. A análise deLC/MS mostrou desaparecimento completo de intermediário 22. A reação foisaciada com NH4CI (aquoso) (5 ml) e acetato de etila foi adicionado (5 ml). Acamada orgânica foi lavada com HCI a 1 M (aquoso) e salmoura, secada(MgSO4) e filtrada. A evaporação do solvente forneceu um óleo que foi tam-bém purificada empregando-se LM/MS preparativa para fornecer o composto23. (5,9 mg, 8%). LC/MS (Método D): tR = 3,29 min, > 95%, m/z (ESI+) =673(MH+).
Exemplo 8-2: Preparação de éster de 3-(1-ciclopropano-sulfonilamino-carbonil-2-vinilciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enilmetil-carbamoila)ciclopentilade ácido (2-piperidin-1-il-5-trifluorometilfenila)carbâmico (24).
<formula>formula see original document page 84</formula>
O composto do título foi sintetizado a partir de 2-piperidin-1-il-5-trifluorometilanilina de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 8-1.LC/MS (Método D): tR = 4,05 min, > 95%, m/z (ESI+) = 752 (MH+).
Exemplo 9-1: Formação de macrociclo por metátese de fechamento de anel,exemplificada com síntese de éster de 4-ciclopropano-sulfonilamino-carbonil-13 -metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo[ 13,3,0,046]octadec-7-en-17-ila deácido (2-piperidin-1-il-fenila)carbâmico (26).<formula>formula see original document page 85</formula>
O composto 10 (10 mg, 14,6 μιηοΙ) foi dissolvido em DCE (seca-do sobre peneiras mol, gaseificadas por N2) (10 ml) em um vaso de reaçãode microondas de 20 ml com uma barra de agitação. A esta solução foi adi-cionado catalisador de 2ã geração Hoveyda-Grubb1S (2,3 mg, 3,6 μιηοΙ) e ovaso de reação foi purgado com N2(g) e selado. A reação foi irradiada duran-te 15 minutos com uma temperatura estabelecida de 150°C. O solvente foiremovido em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia instantânea (Sí-lica; DCM, em seguida 10% de metanol em DCM). O produto foi subseqüen-temente purificado por LC/MS preparativa para fornecer o composto-alvo 26(3,4 mg, 36 %). LC/MS (Método D): tR = 2,21 min, > 95%, m/z (ESI+) = 656 (MH+).
Exemplo 9-2: Preparação de éster de 4-ciclopropano-sulfonilaminocarbonil-13 -metil-2,14-dioxo-3,13- diaza-triciclo[13.3.0.04'6]-octadec-7-en-17-ila deácido [2-(3-metilpirazol-1-il)-5-trifluorometilfenil]- carbâmico (31).
<formula>formula see original document page 85</formula>
Sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo9-1. LC/MS (Método H): tR= 1,82 min, > 95%, m/z (ESI+)= 721 (MH+).
Exemplo 9-3: Preparação de éster de [13.3.0.04,6]octadec-7-en-17-ila de áci-do 4- ciclopropano-sulfonilamino-carbonil-13-metil-2, 14-dioxo-3,13-diazatriciclo (2-pirazol-1 -il-5-trifluorometilfenila)carbâmico (32).
<formula>formula see original document page 86</formula>
Sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo9-1. LC/MS (Método H): tR = 1,65 min, > 95%, m/z (ESI+) = 707 (MH+).
Exemplo 9-4: Preparação de éster de 4-ciclopropano-sulfonilaminocarbonil-13 -metil-2, 14-dioxo-3,13- diazatriciclo-[13.3.0.04'6]-octadec-7-en-17-ila deácido [2-(5-metil-pirazol-1-il)-5-trifluorometilfenil]- carbâmico (33).
<formula>formula see original document page 86</formula>
Sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo9-1. LC/MS (Método H): tR = 1,58 min, > 95%, m/z (ESI+) = 721 (MH+).
Exemplo 9-5: Preparação de éster de 4-ciclopropano-sulfonil-aminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo- [13.3.0.04'6]-octadec-7-en-17-ila deácido [5-fluoro-2-(3-metilpirazol-1 -ila)fenil]carbâmico (34).<formula>formula see original document page 87</formula>
Sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo9-1. LC/MS (Método H): tR = 1,35 min, > 95%, m/z (ESI+) = 671 (MH+).
Exemplo 9-6: Preparação de éster de 4-ciclopropano-sulfonilaminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.046]octadec-7-en-17-ila de áci-do bifenil-2-carbamico (35).
<formula>formula see original document page 87</formula>
Sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo9-1. LC/MS (Método A): tR = 4,93 min, > 95%, m/z (ESI+) = 649 (MH+).
Exemplo 9-7: Preparação de éster de 4-ciclopropano-sulfonilaminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[ 13,3,0,046]octadec-7-en-17-ila de áci-do (2-fluorofenila)carbâmico (36).<formula>formula see original document page 88</formula>
Sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo9-1. LC/MS (Método A): tR = 2,21 min, > 95%, m/z (ESI+)= 591 (MH+).
Exemplo 9-8: Preparação de éster de etila de ácido 2-(4-ciclopropano-sulfonilaminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo-3,13 -diaza-triciclo- [13,3,0,0 ^4-6] octadec -7-en-17-iloxicarbonilamino)-benzoico (37)
<formula>formula see original document page 88</formula>
Sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo9-1. LC/MS (Método D): tR = 2,64 min, > 95%, m/z (ESI+) = 645 (MH+).
Exemplo 9-9: Preparação de éster de 4-ciclopropano-sulfonilaminocarbonil-13 -metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo-[13.3.0.04,6]octadec-7-en-17-ila deácido (2-piperidin-1 -il-5-trifluorometilfenila)carbâmico (38).<formula>formula see original document page 89</formula>
Sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo9-1. LC/MS (Método D): tR = 3,39 min, > 95%, m/z (ESI+) = 724 (MH+).
Exemplo 10-1: Procedimento para introdução de pirazóis substituídos naposição orto, exemplificado com síntese de 1-(2-nitro-4-trifluorometilfenil)-1H-pirazol (41).
<formula>formula see original document page 89</formula>
1-fluoro-2-nitro-4-trifluorometilbenzeno (209 mg, 1 mmol) foi dis-solvido em etanol (4,5 ml) em em um vaso de reação de microondas de 5 ml.
1 H-pirazol (83,5 mg, 1,2 mmol), DIPEA (329 μΙ_, 2 mmols) e uma barra deagitação foram adicionados seguido por selamento do vaso de reação. Amistura de reação foi em seguida aquecida no forno de microondas durante30 min a 120°C. TLC (Sílica; Hexanos/acetato de etila, 4:1): Rf= 0,5 (40), 0,3(41). A reação foi concentrada em vácuo e o resíduo purificado por cromato-grafia instantânea (Sílica, Hexanos/acetato de etila) para fornecer o compos-to 41 (206 mg, 81%). LC/MS (Método F): tR= 2,26 min, >95%, m/z (ESI+)=258(MH+).
Exemplo 10-2: Preparação de 3-metil-1-(2-nitro-4-trifluorometilfenil)-1H-pirazol (42).<formula>formula see original document page 90</formula>
O composto do título foi sintetizado a partir de 3-metil-1 H-pirazolde acordo com o procedimento descrito no Exemplo 10-1. TLC (Sílica; He-xanos/acetato de etila, 4:1): Rf = 0,3; LC/MS (Método F): tR= 2,28 minutos, >95%, m/z (ESI+) = 272 (MH+).
Exemplo 10-3: Preparação de 5-metil-1-(2-nitro-4-trifluorometilfenil)-1H-pirazol (43).
<formula>formula see original document page 90</formula>
O composto do título foi sintetizado a partir de 3-metil-1 H-pirazolde acordo com o procedimento descrito no Exemplo 10-1. O 3-metil-1H-pirazol readapta-se parcialmente ao 5-metil-1 H-pirazol durante as condiçõesno Exemplo 10-1. TLC (Sílica; Hexano/acetato de etila, 4:1): Rf= 0,4; LC/MS(Método F): tR= 2,50 min, >95%, m/z (ESI+)= 272(MH+).
Exemplo 10-4: Preparação de 1-(4-fluoro-2-nitrofenil)-3 -metil- 1 H-pirazol(44).
<formula>formula see original document page 90</formula>
O composto do título foi sintetizado a partir de 3-metil-1 H-pirazolde acordo com o procedimento descrito no Exemplo 10-1. TLC (Sílica; He-xano/acetato de etila, 4:1): Rf= 0,3; LC/MS (Método F): tR= 1,72 min, > 95%,m/z (ESI+)= 222 (MH+).
Exemplo 11-1: Procedimento para redução de grupos nitro aromáticos parafornecer as P2-anilinas, exemplificado com síntese de 2-pirazol-1-il-5-trifluorometilanilina (45).
<formula>formula see original document page 91</formula>
O composto 41 (206 mg, 0,8 mmol) foi dissolvido em etanol (25ml) em um frasco de 50 ml. Em seguida, 2 espátulas de carbono ativado so-bre paládio a 5 % e uma barra de agitação foram adicionados seguido porevacuação e purga de N2(g) do frasco. H2(g) foi em seguida introduzido nofrasco por um balão e a reação agitada em temperatura ambiente sob at-mosfera de H2 durante 2 horas. A entrada de H2(g) foi fechada e o frascoevacuado e N2(g) purgado 3 vezes. A análise de LC/MS mostrou hidrogena-ção completa e a mistura foi filtrada através de um pligue de celite antes daevaporação do solvente em vácuo para fornecer a anilina brutoa 45 (163 mg,90%). LC/MS (Método F): tR= 2,10 min, >95%, m/z (ESI+)= 228(MH+).
Exemplo 11-2: Preparação de 2-(3-metilpirazol-1-il)-5-trifluorometilanilina(46).
<formula>formula see original document page 91</formula>
Sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo11-1. LC/MS (Método F): tR = 1,95 min, > 95%, m/z (ESI+) = 242 (MH+).
Exemplo 11-3: Preparação de 2-(5-metilpirazol-1-il)-5-trifluorometilanilina(47).Sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo11-1. LC/MS (Método F): tR= 2,33 min, >95%, m/z (ESI+)= 242(MH+).
Exemplo 11-4: Preparação de 5-fluoro-2-(3-metil-pirazol-1-ila)anilina (48).
<formula>formula see original document page 92</formula>
Sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo11-1. LC/MS (Método F): tR = 1,30 min, > 95%, m/z (ESI+) = 192(MH+).
Exemplo 12-1: Preparação de 5-metil-2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-tiazol(49):
<formula>formula see original document page 92</formula>
Uma solução de n-BuLi (2,5 mmols) em heptano (c=2,5 M) sobatmosfera de nitrogênio foi resfriada para -78°C. À solução foi adicionado 5-metil-tiazol em gotas (750 mg, 7,5 mmols) dissolvido em THF anidroso (10ml). A reação foi agitada durante 20 minutos a -78°C seguido pela adição de1 -fluoro-2-nitro-4-trifluorometil-benzeno (1,56 g, 7,5 mmols) dissolvido emTHF anidroso (10 ml). A reação foi agitada durante 10 minutos a -78°C e emseguida deixada alcançar a temperatura ambiente. A reação foi saciada combicarbonato de sódio aquoso e as fases separadas. A fase de éter foi lavadacom salmoura, secada com MgSO4 e filtrada. O solvente foi removido emvácuo e o resíduo purificado por cromatografia instantânea (Sílica, Hexa-no/acetato de etila) para fornecer o composto do título (620 mg, 29 %).LC/MS (Método I): tR = 1,44 min, > 90%, m/z (ESI+) = 289 (MH+).
Exemplo 12-2: Preparação de 4-metil-2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-tiazol(50).O procedimento descrito no Exemplo 12-1 foi seguido, porémempregando-se 4-metil-tiazol ao invés de 5-metil-tiazol, que forneceu o com-posto do título (495 mg, 23 %), LC/MS (Método I): tR= 1,40 min, >90%, m/z(ESI+)= 289(MH+).
Exemplo 12-3: Preparação de 4,5-Dimetil-2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-tiazol (51).
<formula>formula see original document page 93</formula>
O procedimento descrito no Exemplo 12-1 foi seguido, porémempregando-se 4,5-dimetil-tiazol ao invés de 5-metil-tiazol, que forneceu ocomposto do título (700 mg, 31%), LC/MS (Método I): tR= 1,98 min, >90%,m/z (ESI+)= 303(MH+).
Exemplo 13-1: Processo para preparação de aldeídos de α-bromo e cetonasde α-bromo exemplificado com a síntese de 1-bromo-3-metil-butan-2-ona(52).
<formula>formula see original document page 93</formula>
3-metil-2-butanona (3,2 ml, 30 mmols) foi dissolvida em etanolabsoluto (50 ml) e a solução resfriada para -10°C em um banho de Na-Cl/gelo. À solução resfriada, bromo (1,3 ml, 25 mmols) foi adicionado emgotas, mantendo a temperatura abaixo de 2,5°C. A solução foi deixada agitarem temperatura subambiente durante 2 horas, seguida por adição de água(25 ml) e 20 minutos adicionais de agitação. O produto foi em seguida extra-ido com 3 porções de éter de petróleo frio. A fase orgânica misturada foi la-vada 2x com solução de bicarbonato de sódio aquosa a 10%, secada (Mg-SO4) e filtrada. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer ahalocetona alvo, (2,6 g, 63%). H-RMN: CDCI3, δ em ppm 1,17 (d, 6H), 2,97(m, H), 4,0 (s, 2H).
Exemplo 13-2: Preparação de 2-bromo-3-metil-butiraldeído (53).
<formula>formula see original document page 94</formula>
O procedimento descrito no Exemplo 13-1 foi seguido, porémempregando-se 3-metil-butiraldeído em uma escala de 20 mmols ao invésde 3-metil-2-butanona em uma escala de 30 mmols, que forneceu o haloal-deído alvo, (2,64 g, 80%).
RMN: CDCI3, δ em ppm 1,09 (d, 3H), 1,10 (d, 3H), 2,22 (m, H),4,08 (s, 2H), 9,41 (d, H).
Exemplo 13-3: Preparação de 2-bromo-butiraldeído (54).
<formula>formula see original document page 94</formula>
O procedimento descrito no Exemplo 13-1 foi seguido, porémempregando-se n-butiraldeído em uma escala de 20 mmols ao invés de 3-metil-2-butanona em uma escala de 30 mmols, que forneceu o aldeído a-bromo- alvo, (3,0 g, 95%). RMN: CDCI3, δ em ppm 1,05 (t, 3H), 2,10 (m, 2H),4,18 (m, H), 9,43 (d, H).
Exemplo 14-1: Preparação de 2-nitro-4-trifluorometil-tiobenzamida (55).
<formula>formula see original document page 94</formula>
2-nitro-4-trifluorometil-benzonitrila (3,9 g, 18 mmols) foi dissolvi-do em 70% de H2SO4 aquoso e a reação aquecida ao refluxo durante 3 ho-ras. A mistura de reação foi lentamente despejada sobre gelo (300 ml) comagitação vigorosa. A solução foi filtrada e o sólido lavado com água fria ehexano. O material sólido foi subseqüentemente redissolvido em acetato deetila e a solução lavada com 10% de solução de NaHCO3 aquosa, salmoura,secada (MgSO4) e filtrada. A remoção do solvente a vácuo forneceu 2-nitro-4-trifluorobenzamida (4,22 g, 99%). LC/MS (Método F): tR= 1,66 min, >95%,m/z (ESI+)= 218(M-NH2)+. A benzamida fornecida (4,22 g, 18 mmols) foi dis-solvida em dioxano (200 ml) e pentassulfeto fosforoso (3,4 g, 15 mmols) foiadicionado. A reação foi aquecida para 1100C durante 4 horas, tempo noqual nenhum material de partida pode ser detectado. O solvente foi removidoa vácuo e o resíduo dividido entre DCM e 10% de NaHCO3 aquoso. As fasesforam separadas e a fase orgânica foi lavada com salmoura, secada (Mg-SO4), filtrada e concentrada para fornecer um óleo, que foi também purifica-do por cromatografia instantânea (Silica, acetato de etila/hexano) para forne-cer o tio-benzamida alvo (3,63 g, 81%). LC/MS: (Método F): tR = 2,21 minu-tos, > 95%, m/z (ESI+) = 234 (M-NH2)+.
Exemplo 14-2: Preparação de 4-metil-2-nitro-tiobenzamida (56).
<formula>formula see original document page 95</formula>
A tio-benzamida, foi preparada como descrito no Exemplo 14-1,partindo de 4-metil-2-nitro-benzonitrila por meio de 4-metil-2-nitro-benzamidaque forneceu o composto do título (1,03 g, 98%). LC/MS: (Método I): tn =0,54 min, > 80%, m/z (ESI+) = 180 (M-NH2)+.
Exemplo 15-1: Preparação de 4-isopropil-2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-tiazol (57).
<formula>formula see original document page 95</formula>
2-nitro-4-trifluorometil-tiobenzamida (55), (100 mg, 0,4 mmol) foidissolvida em dioxano (4 ml) em um tubo de teste de 10 ml e a esta soluçãofoi adicionada 1-bromo-3-metil-butan-2-ona (52) (72,6 mg, 0,44 mmol). Umabarra de agitação foi adicionada e o tubo foi selado e aquecido para 100°Cdurante a noite. Após resfriar para temperatura ambiente, o vaso foi destam-pado, o solvente removido a vácuo e o resíduo dividido entre DCM e 10% desolução de NaHCO3 aquosa. A fase orgânica foi separada e lavada com so-lução de NaHCO3 aquosa a 10% adicional e salmoura. A fase orgânica foifiltrada através de uma frita hidrofóbica e o solvente removido a vácuo, o queforneceu o composto-alvo (120 mg, 90%). LC/MS: (Método I): tR= 2,26 min,>90%, m/z (ESI+) = 317 (MH+).
Exemplo 15-2: Preparação de 4-terc-butil-2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-tiazol (58).
<formula>formula see original document page 96</formula>
O procedimento descrito no Exemplo 15-1 foi seguido porémusando 1-bromo-3,3-dimetil-butan-2-ona ao invés de 1-bromo-3-metil-butan-2-ona, o que forneceu o composto do título (118 mg, 90%). LC/MS: (MétodoI): tR= 2,45 min, >90%, m/z (ESI+) = 331 (MH+).
Exemplo 15-3: Preparação de 4-etil-2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-tiazol (59).
<formula>formula see original document page 96</formula>
O procedimento descrito no Exemplo 15-1 foi seguido porémusando 1-bromo-2-butanona ao invés de 1-bromo-3-metil-butan-2-ona, o queforneceu o composto do título (115 mg, 95%) LC/MS: (Método I): tR= 1,91min, >90%, m/z (ESI+)= 303 (MH+).
Exemplo 15-4: Preparação de 5-etil-2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-tiazol(60).
<formula>formula see original document page 96</formula>
O procedimento descrito no Exemplo 15-1 foi seguido porémusando 2-bromobutiraldeído (54) ao invés de 1-bromo-3-metil-butan-2-ona,que forneceu o composto do título (115 mg, 90%). LC/MS: (Método I): tR=1,91 min, >90%, m/z (ESI+)= 303 (MH+).Exemplo 15-5: Preparação de 5-isopropil-2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-tiazol (61).
<formula>formula see original document page 97</formula>
O procedimento descrito no Exemplo 15-1 foi seguido porémusando 2-bromo-3-metil-butiraldeído (53) ao invés de 1-bromo-3-metil-butan-2-ona, que forneceu o composto do título (118 mg, 94%). LC/MS: (Método I):tR= 2,16 min, >90%, m/z (ESI+)= 317 (MH+).
Exemplo 15-6: Preparação de 4-etil-2-(4-metil-2-nitro-fenil)-tiazol (62).
<formula>formula see original document page 97</formula>
O procedimento descrito no Exemplo 15-1, foi seguido porém 4-metil-2-nitro-tiobenzamida (56) foi usada ao invés de 4-trifluorometil-2-nitro-tiobenzamida, e 1-bromo-2-butanona foi usada ao invés de 1-bromo-3-metil-butan-2-ona, que forneceu o composto do título (90 mg, 91%). LC/MS: (Mé-todo I): tR= 1,55 min, >90%, m/z (ESI+)= 249 (MH+).
Exemplo 15-7: Preparação de 5-etil-2-(4-metil-2-nitro-fenil)-tiazol (63).
<formula>formula see original document page 97</formula>
O procedimento descrito no Exemplo 15-1 foi seguido, excetoque 4-metil-2-nitro-tiobenzamida (56) foi usada ao invés de 4-trifluorometil-2-nitro-tiobenzamida, e 2-bromo-butiraldeído (54) foi usado ao invés de 1-bromo-3-metil-butan-2-ona, que forneceu o composto do título (60 mg, 61%).LC/MS: (Método I): tR= 1,52 min, >95%, m/z (ESI+)= 249 (MH+).
Exemplo 15-8: Preparação de 2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-tiazol (64).<formula>formula see original document page 98</formula>
0 procedimento descrito no Exemplo 15-1 foi seguido excetoque bromoacetaldeído-dimetilacetal foi usado ao invés de 1-bromo-3-metil-butan-2-ona, e a reação foi catalisada por ácido com 5% de ácido acético,que forneceu o composto do título (73 mg, 67%). LC/MS: (Método I): tR=.1,31min, >90%, m/z (ESI+)= 275 (MH+).
Exemplo 15-9: Preparação de 2-(4-metil-2-nitro-fenil)-tiazol (65).
<formula>formula see original document page 98</formula>
O procedimento descrito no Exemplo 15-1 foi seguido excetoque 4-metil-2-nitro-tiobenzamida (56) foi usada ao invés de 4-trifluorometil-2-nitro-tiobenzamida, bromoacetaldeído-dimetilacetal foi usado ao invés de 1-bromo-3-metil-butan-2-ona, e a reação foi catalisada por ácido com 5% deácido acético. Isto forneceu o composto do título (66 mg, 75%). LC/MS: (Mé-todo I): tR= 0,98 min, >90%, m/z (ESI+)= 221 (MH+).
Exemplo 16-1: Procedimento A para redução de grupos nitro aromáticos,exemplificados com a síntese de 2-(4-metil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina (66).
<formula>formula see original document page 98</formula>
Procedimento A, descrito no Exemplo 11-1 foi seguido, excetoque 4-metil-2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-tiazol (50) foi usado ao invés de 1-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-1 H-pirazol. Filtração através de um plugue deCelite antes da remoção do solvente a vácuo forneceu o composto do títulobruto (163 mg, 90%). LC/MS (Método F): tR = 2,10 min, > 95%, m/z (ESI+) =228 (MH+).
Exemplo 16-2: Procedimento B para redução de grupos de nitro aromáticos,exemplificado com a síntese de 2-(5-isopropil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina (67).
<formula>formula see original document page 99</formula>
5-isopropil-2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-tiazol (61) (118 mg,378 pmols) foi dissolvido em etanol (3 ml) em um vaso de reação de micro-ondas de 2-5 ml. A esta solução foi adicionado formiato de amônia (240 mg,3,8 mmols), PdOH/C (20% em peso) (24 mg, 38 pmols) e uma barra de agi-tação. O vaso de reação foi selado e irradiado no microondas durante 40minutos a 150°C. A solução foi em seguida filtrada através de um plugue decelite e concentrada a vácuo. O resíduo foi dividido entre H2O e DCM e fil-trado através de uma frita hidrofóbica com um cartucho de secagem deNa2SO4- O DCM filtrado foi removido a vácuo para fornecer o composto dotítulo como um sólido amarelo (98,7 mg, 91%); LC/MS (Método I): tR = 2,67min, > 95%, m/z (ESI+)= 287 (MH+).
Exemplo 16-3: Preparação de 2-(5-metil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina
Procedimento A, descrito no Exemplo 11-1, foi seguido excetoque 5-metil-2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-tiazol (49) foi usado ao invés de 1-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-1 H-pirazol. A purificação por cromatografia ins-tantânea (Sílica; acetato de etila/heptano) forneceu o composto do título (165mg, 30%). LC/MS (Método I): tR = 2,17 min, > 95%, m/z (ESI+) = 259 (MH+).
Exemplo 16-4: Preparação de 2-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina (69).
<formula>formula see original document page 99</formula>
Procedimento A, descrito no Exemplo 11-1, foi seguido, excetoque 4,5-dimetil-2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-tiazol, (51) foi usado ao invésde 1 -(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-1 H-pirazol. A purificação por cromatografiainstantânea (Sílica; acetato de etila/heptano) forneceu o composto do título(252 mg, 40%). LC/MS (Método I): tR = 2,39 min, > 95%, m/z (ESI+) = 273(MH+).
Exemplo 16-5: Preparação de 2-(4-isopropil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina (70).
<formula>formula see original document page 100</formula>
Procedimento A, descrito no Exemplo 11-1, foi seguido, excetoque 4-isopropil-2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-tiazol (57) foi usado ao invésde 1-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-1 H-pirazol. A purificação por cromatografiainstantânea (Sílica; acetato de etila/heptano) forneceu o composto do título(61 mg, 38%). LC/MS (Método I): tR= 2,72 min, >95%, m/z (ESI+)= 287(MH+).
Exemplo 16-6: Preparação de 2-(4-terc-butil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina (71).
<formula>formula see original document page 100</formula>
Procedimento A, descrito no Exemplo 11-1, foi seguido, excetoque 4-terc-butil-2-(2 nitro-4-trifluorometil-fenil)-tiazol (58) foi usado ao invésde 1-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-1 H-pirazol. A purificação por cromatografiainstantânea (Sílica; acetato de etila/heptano) forneceu o composto do título(60 mg, 55%). LC/MS (Método I): tR = 2,68 min, > 95%, m/z (ESI+) = 301 (MH+).
Exemplo 16-7: Preparação de 2-(4-etil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina(72).
<formula>formula see original document page 100</formula>Procedimento A, descrito no Exemplo 11-1, foi seguido, excetoque 4-etil-2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-tiazol (59) foi usado ao invés de 1 -(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-1H-pirazol. A purificação por cromatografia ins-tantânea (Sílica; acetato de etila/heptano) forneceu o composto do título (40mg, 39%). LC/MS (Método J): tR = 2,29 min, > 85%, m/z (ESI+) = 273 (MH+).
Exemplo 16-8: Preparação de 2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina(73).
<formula>formula see original document page 101</formula>
Procedimento A, descrito no Exemplo 11-1, foi seguido excetoque 5-etil-2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-tiazol (60) foi usado ao invés de 1-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-1 /-/-pirazol. A purificação por cromatografia ins-tantânea (Sílica; acetato de etila/heptano) forneceu o composto do título (67mg, 32%). LC/MS (Método I): tR = 2,37 minutos, > 95%, m/z (ESI+) = 273 (MH+).
Exemplo 16-9: Preparação de 2-(4-etil-tiazol-2-il)-5-metil-fenilamina (74).
<formula>formula see original document page 101</formula>
Procedimento B, descrito no Exemplo 16-2, foi seguido, excetoque 4-etil-2-(2-nitro-4-metil-fenil)-tiazol (62) foi usado ao invés de 5-isopropil-2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-tiazol que forneceu o composto do título (62mg, 79%). LC/MS (Método I): tR= 1,16 min, >90%, m/z (ESI+)= 219 (MH+).
Exemplo 16-10: Preparação de 2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-metil-fenilamina (75).
<formula>formula see original document page 101</formula>
Procedimento B, descrito no Exemplo 16-2, foi seguido, excetoque 5-etil-2-(2-nitro-4-metil-fenil)-tiazol (63) foi usado ao invés de 5-isopropil-2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-tiazol, que forneceu o composto do título (35mg, 65%). LC/MS (Método I): tR= 1,09 min, >90%, m/z (ESI+)= 219 (MH+).
Exemplo 16-11: Preparação de 2-tiazol-2-il-5-trifluorometil-fenilamina (76).<formula>formula see original document page 102</formula>
Procedimento Β, descrito no Exemplo 16-2, foi seguido, excetoque 2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-tiazol (64) foi usado ao invés de 5-isopropil-2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-tiazol, que forneceu o composto dotítulo (60 mg, 93%). LC/MS (Método I): tR= 1,71 min, >90%, m/z (ESI+)= 245(MH+).
Exemplo 16-12: Preparação de 5-metil-2-tiazol-2-il-fenilamina (77).
<formula>formula see original document page 102</formula>
Procedimento B, descrito no Exemplo 16-2, foi seguido excetoque 2-(2-nitro-4-metil-fenil)-tiazol (65) foi usado ao invés de 5-isopropil-2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-tiazol, que forneceu o composto do título, (52 mg,91 %). LC/MS (Método F): tR= 1,99 min, >90%, m/z (ESI+)= 191 (MH+).
Exemplo 17-1: Procedimento D para formação de carbamato, exemplificadocom a síntese de éster de 3-(1-ciclopropano-sulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-ciclopentila de ácido [2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenil]-carbâmico (78).
<formula>formula see original document page 102</formula>
Composto 8 (descrito no Exemplo 5) (50 mg, 103 pmol) foi dis-solvido em DCM seco (2 ml) seguido pela adição de NaHCO3 sólido (17 mg,209 μιτιοΙ) e uma barra de agitação. A esta pasta fluida foi em seguida adi-cionado fosgênio em tolueno (1,93 M, 800 μΙ, 1,52 mmol) e a mistura agitadavigorosamente durante 3 horas para fornecer o cloroformiato (9). LC/MS(Método G): tR= 2,65 min, > 95%, m/z (ESI+)= 544 (MH+). O solvente foi re-movido a vácuo e o resíduo foi co-evaporado com DCM para remover qual-quer fosgênio residual.
O cloroformiato fornecido foi subseqüentemente redissolvido emDCE seco (3 ml) e 2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina (73) (34 mg,124 pmol) foi adicionada, seguida pela adição de K2CO3(S) (28,5 mg, 206μηιοΙ) e peneiras moleculares 4Á pulverizadas (1 espátula). A mistura foi a-quecida para 120°C durante 30 min, após tempo o qual análise de LC/MSnão mostrou cloroformiato restante. A reação foi filtrada e o filtrado aplicadodiretamente sobre um cartucho Si-SPE e o cartucho lavado com DCM. Ocartucho SPE foi em seguida eluído com 5% de metanol em DCM para eluiro composto do título (76 mg, 80 %). LC/MS (Método J): tR = 2,72 minutos,95%, m/z (ESI+)= 780 (MH+).
Exemplo 17-2: Preparação de éster de 3-(1-ciclopropano-sulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-ciclopentila de ácido [2-(4-metil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenil]-carbâmico (79).
<formula>formula see original document page 103</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o procedi-mento B, descrito no Exemplo 7-1, exceto que 2-(4-metil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina (66) foi usado ao invés de 2-isocianatobifenila.LC/MS (Método I): tR= 2,54 min, > 90%, m/z (ESI+) = 766 (MH+).
Exemplo 17-3: Preparação de éster de 3-(1-ciclopropano-sulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-ciclopentila ácido [2-(5-metil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenil]-carbâmico (80).
<formula>formula see original document page 104</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o procedi-mento B, descrito no Exemplo 7-1, exceto que 2-(5-metil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina (68) foi usado ao invés de 2-isocianatobifenila.LC/MS (Método I): tR= 2,94 min, >90%, m/z (ESI+)= 766 (MH+).
Exemplo 17-4: Preparação de éster de 3-(1-ciclopropano-sulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-ciclopentila de ácido [2-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenil]-carbâmico (81).
<formula>formula see original document page 104</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o procedi-mento B, descrito no Exemplo 7-1, exceto que 2-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina (69) foi usada ao invés de 2-isocianatobifenila.LC/MS (Método I): tR= 3,12 min, >90%, m/z (ESI+)= 781 (MH+).
Exemplo 17-5: Preparação de éster de 3-(1-ciclopropano-sulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enila-metil-carbamoil)-ciclopentila de ácido [2-(4-isopropil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenil]-carbâmico (82).
O composto do título foi preparado de acordo com o procedi-mento B, descrito no Exemplo 7-1, exceto que 2-(4-isopropil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina (70) foi usada ao invés de 2-isocianatobifenila .LC/MS (Método J): tR= 2,97 min, > 90%, m/z (ESI+)= 794 (MH+).
Exemplo 17-6: Preparação de éster de 3-(1-ciclopropano-sulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-ciclopentila de ácido [2-(4-terc-butila-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenil]-carbâmico (83).
O composto do título foi preparado de acordo com o procedi-mento B, descrito no Exemplo 7-1, exceto que 2-(4-terc-butil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina (71) foi usada ao invés de 2-isocianatobifenila .LC/MS (Método J): tR= 3,07 min, >90%, m/z (ESI+)= 808 (MH+).
Exemplo 17-7: Preparação de éster de 3-(1-ciclopropano-sulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-ciclopentila de ácido [2-(4-etil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenil]-carbâmico (84).
<formula>formula see original document page 106</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o procedi-mento B, descrito no Exemplo 7-1, exceto que 2-(4-etil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina (72) foi usada ao invés de 2-isocianatobifenila .LC/MS (Método J): tn= 2,81 min, > 90%, m/z (ESI+)= 780 (MH+).
Exemplo 17-8: Preparação de éster de 3-(1-ciclopropano-sulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-ciclopentila de ácido [2-(5-isopropil -tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenil]-carbâmico (85).
<formula>formula see original document page 106</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o procedi-mento D, descrito no Exemplo 17-1, exceto que 2-(5-isopropil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina (67) foi usada ao invés de 2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina. LC/MS (Método J): tR = 2,85 min, > 90%, m/z (E-Sl+)= 794 (MH+).
Exemplo 17-9: Preparação de éster de 3-(1-ciclopropano-sulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-ciclopentila de ácido [2-(4-etil-tiazol-2-il)-5-metil-fenil]-carbâmico (86).
<formula>formula see original document page 107</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o procedi-mento D, descrito no Exemplo 17-1, exceto que 2-(4-etil-tiazol-2-il)-5-metil-fenilamina (74) foi usada ao invés de 2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-trifluorometii-fenilamina. LC/MS (Método J): tR = 2,63 min, > 90%, m/z (ESI+) = 726 (MH+).
Exemplo 17-10: Preparação de éster de 3-(1-ciclopropano-sulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enila-metil-carbamoil)-ciclopentila de ácido [2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-metil-fenil]-carbâmico(87).
<formula>formula see original document page 107</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o procedi-mento D, descrito no Exemplo 17-1, exceto que 2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-metil-fenilamina (75) foi usada ao invés de 2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina. LC/MS (Método J): tR = 2,61 min, > 90%, m/z (ESI+) = 726 (MH+).
Exemplo 17-11: Preparação de éster de 3-(1-ciclopropano-sulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-ciclo-pentila de ácido [2-(tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenil]-carbâmico (88).
<formula>formula see original document page 108</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o procedi-mento D, descrito no Exemplo 17-1, exceto que 2-tiazol-2-il-5-trifluorometil-fenilamina (76) foi usada ao invés de 2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina (73). LC/MS (Método I): tR = 2,54 minuto, 90%, m/z (ESI+)= 752(MH+).
Exemplo 17-12: Preparação de éster de 3-(1-ciclopropano-sulfonilamino-carbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enila-metil-carbamoil)-ciclo-pentila de ácido [2-(tiazol-2-il)-5-metil-fenil]-carbâmico (89).
<formula>formula see original document page 108</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o procedi-mento D, descrito no Exemplo 17-1, exceto que 5-metil-2-tiazol-2-il-fenilamina (77) foi usada ao invés de 2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina. LC/MS (Método I): tR= 2,39 min, 90%, m/z (ESI+)= 698 (MH+).Exemplo 17-13: Preparação de éster de 3-(1-ciclopropano-sulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-ciclopentila de ácido (2-piridin-2-il-5-trifluorometil-fenil)-carbâmico (90).
<formula>formula see original document page 109</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o procedi-mento D, descrito no Exemplo 17-1, exceto que 2-piridin-2-il-5-trifluorometil-fenilamina (108) foi usada ao invés de 2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina. LC/MS (Método I): tR = 2,01 minutos, > 90%, m/z (ESI+) = 746 (MH+).
Exemplo 17-14: Preparação de éster de 3-(1-ciclopropano-sulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciçlopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-ciclopentila de ácido [2-(2-metil-tiazol-4-il)-5-trifluorometil-fenil]-carbâmico (91).
<formula>formula see original document page 109</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o procedi-mento D, descrito no Exemplo 17-1, exceto que 2-(2-metil-tiazol-4-il)-5-trifluorometil-fenilamina, (109) foi usada ao invés de 2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina. LC/MS (Método I): tR= 2,57 min, >90%, m/z (ESI+)=766 (MH+).
Exemplo 17-15: Preparação de éster de 3-(1-ciclopropano-sulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-ciclopentila de ácido [2-(6-metil-piridin-2-il)-5-trifluorometil-fenil]-carbâmico (92).
<formula>formula see original document page 110</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o procedi-mento D, descrito no Exemplo 17-1, exceto que 2-(6-metil-piridin-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina, (110) foi usada ao invés de 2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina. LC/MS (Método I): tR= 1,82 min, > 90%, m/z (ESI+)= 760 (MH+).
Exemplo 18-1: Preparação de éster de 4-ciclopropano-sulfonil-aminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo-[13.3.0.04,6]-octadec-7-en-17-ila de ácido [2-(4-metil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenil]-carbâmico (93).
<formula>formula see original document page 110</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o procedi-mento descrito no exemplo 9-1, exceto que o composto 79 foi usado ao in-vés do composto 10. LC/MS (Método I): tR = 2,30 minutos, > 95%, m/z (E-Sl+)= 738 (MH+).
Exemplo 18-2: Preparação de éster de 4-ciclopropano-sulfonilaminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.04,6]-octadec-7-en-17-ila de á-cido [2-(5-metil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenil]-carbâmico (94).
<formula>formula see original document page 111</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o procedi-mento descrito no exemplo 9-1, exceto que o composto 80 foi usado ao in-vés do composto 10. LC/MS (Método I): tR= 2,81 minutos, > 95%, m/z (E-Sl+)= 752 (MH+).
Exemplo 18-3: Preparação de éster de 4-ciclo-propano-sulfonilaminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo-[13.3.0.04'6]octadec-7-en-17-ila de ácido [2-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenil]-carbâmico (95).
<formula>formula see original document page 111</formula>O composto do título foi preparado de acordo com o procedi-mento descrito no exemplo 9-1, exceto que o composto 81 foi usado ao in-vés do composto 10. LC/MS (Método I): tR= 2,81 min, > 95%, m/z (ESI+) =752 (MH+).
Exemplo 18-4: Preparação de éster de 4-ciclo-propano-sulfonilaminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo-[13.3.0.04,6]octadec-7-en-17-ila de ácido [2-(4-isopropil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenil]-carbâmico (96).
<formula>formula see original document page 112</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o procedi-mento descrito no exemplo 9-1, exceto que o composto 82 foi usado ao in-vés do composto 10. LC/MS (Método J): tR = 2,70 min, > 95%, m/z (ESI+) =752 (MH+).
Exemplo 18-5: Preparação de éster de 4-ciclopropano-sulfonilaminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.04'6]octadec-7-en-17-ila de áci-do [2-(4-terc-butil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenil]-carbâmico (97).
<formula>formula see original document page 112</formula>O composto do título foi preparado de acordo com o procedi-mento descrito no exemplo 9-1, exceto que o composto 83 foi usado ao in-vés do composto 10. LC/MS (Método J): tR = 2,83 minutos, > 95%, m/z (E-Sl+)= 780 (MH+).
Exemplo 18-6: Preparação de éster de 4-ciclopropano-sulfonilaminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-en-17-ila de áci-do [2-(4-etil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenil]-carbâmico (98).
<formula>formula see original document page 113</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o procedi-mento descrito no exemplo 9-1, exceto que o composto 84 foi usado ao in-vés do composto 10. LC/MS (Método J): tR = 2,54 minutos, > 95%, m/z (ESI+)= 752 (MH+).
Exemplo 18-7: Preparação de éster de 4-ciclopropano-sulfonilaminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-en-17-ila de áci-
<formula>formula see original document page 113</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o procedi-mento descrito no exemplo 9-1, exceto que o composto 78 foi usado ao in-vés do composto 10. LC/MS (Método J): tR = 2,45 min, > 95%, m/z (ESI+)=752 (MH+).
Exemplo 18-8: Preparação de éster de 4-ciclopropano-sulfonilaminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-en-17-ila de áci-do [2-(5-isopropil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenil]-carbâmico (100).
<formula>formula see original document page 114</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o procedi-mento descrito no exemplo 9-1, exceto que o composto 85 foi usado ao in-vés do composto 10. LC/MS (Método J): tR = 2,62 min, > 95%, m/z (ESI+) = 766 (MH+).
Exemplo 18-9: Preparação de éster de 4-ciclopropano-sulfonilaminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.04'6]octadec-7-en-17-ila de áci-do [2-(4-etil-tiazol-2-il)-5-metil-fenil]-carbâmico (101).
<formula>formula see original document page 114</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o procedi-mento descrito no exemplo 9-1, exceto que o composto 86 foi usado ao in-vés do composto 10. LC/MS (Método J): tR= 2,29 min, > 95%, m/z (ESI+) =698 (MH+).
Exemplo 18-10: Preparação de éster de 4-ciclopropano-sulfonilaminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.04,6]-octadec-7-en-17-ila de ácido [2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-metil-fenil]-carbâmico(102).
<formula>formula see original document page 115</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o procedi-mento descrito no exemplo 9-1, exceto que o composto 87 foi usado ao in-vés do composto 10. LC/MS (Método J): tR = 2,31 minutos, > 95%, m/z (ESI+)= 698 (MH+).
Exemplo 18-11: Preparação de éster de 4-ciclopropano-sulfonil-aminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.04'6]octadec-7-en-17-ila de ácido (2-piridin-2-il-5-trifluorometil-fenil)-carbâmico (103).
<formula>formula see original document page 115</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o procedi-mento descrito no exemplo 9-1, exceto que o composto 90 foi usado ao in-vés do composto 10. LC/MS (Método I): tR = 1,45 min, 93%, m/z (ESI+)= 718(MH+).
Exemplo 18-12: Preparação de éster de 4-ciclopropano-sulfonilaminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.04'6]-octadec-7-en-17-ila de ácido [2-(2-metil-tiazol-4-il)-5-trifluorometil-fenil]-carbâmico (104).
<formula>formula see original document page 116</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o procedi-mento descrito no exemplo 9-1, exceto que o composto 91 foi usado ao in-vés do composto 10. LC/MS (Método I): tR = 2,21 minutos, > 95%, m/z (ESI+)= 738 (MH+).
Exemplo 18-13: Preparação de éster de 4-ciclopropano-sulfonilaminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo-[13.3.0.04,6]octadec-7-en-17-ila de ácido [2-(6-metil-piridin-2-il)-5-trifluorometil-fenil]-carbâmico (105).<formula>formula see original document page 117</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o procedi-mento descrito no exemplo 9-1, exceto que o composto 92 foi usado ao in-vés do composto 10. LC/MS (Método I): tR= 1,23 minutos, 95%, m/z (ESI+)=732 (MH+).
Exemplo 19-1': Procedimento geral para a preparação de derivados de esta-nho para uso em acoplamentos Stille, exemplificado para a síntese de 2-metil-4-tributiltin-tiazol (106).
<formula>formula see original document page 117</formula>
A uma solução agitada de n-butillítio (1,3 eq, 2,7 ml de solução a2,5 M em hexanos) em éster de dietila seco (50 ml), resfriada a -78 0C, foiadicionada em gotas durante 20 minutos uma solução de 4-bromo-2-metiltiazol (950 mg, 5,3 mmols, 1 eq) em éter de dietila (5 ml). A mistura foiagitada durante 1 hora a -78°C e em seguida uma solução de cloreto de tri-metilestanho (2,2 g, 6,8 mmols, 1,3 eq) em éter de dietila foi adicionada emgotas durante 15 min. Após agitação adicional durante 1 hora a -78°C, amistura de reação foi lavada com hidrogeno carbonato de sódio aquoso sa-turado (30 ml) e o produto extraído com éter de dietila (2x 50 ml). A camadaorgânica foi secada com sulfato de magnésio e concentrada por evaporaçãorotatória. O óleo resultante foi purificado por destilação de diatomita parafornecer o composto do título (2,3 g) como óleo incolor que foi usado como éem outra reação de acoplamento.
Exemplo 19-2: Preparação de 6-metil-2-tributiltin-piridina (107):
<formula>formula see original document page 118</formula>
O procedimento descrito no Exemplo 19-1 foi seguido, porémusando 2-bromo-6-metilpiridina (1 g) ao invés de 4-bromo-2-metiltiazol. Apurificação foi feita por remoção de excesso de cloreto de tributilestanho pordestilação de diatomito (200°C, 5x10 3 mbar) e o óleo residual foi purificadopor cromatografia rápida de coluna em sílica (acetato de etila/éter de petró-leo 95:5, decompõe-se sobre a coluna) para fornecer 1,1 g do composto dotítulo como óleo incolor (rendimento 50%).
Exemplo 20-1: Procedimento geral para acoplamento Stille, exemplificadopela síntese do composto 2-piridin-2-il-5-trifluorometil-fenilamina (108).
<formula>formula see original document page 118</formula>
Um tubo de tampa de rosca foi carregado com 2-tributiltinpiridina(1,4 eq), preparada de 2-bromopiridina e hidreto de tributilestanho de acordocom o procedimento descrito no Exemplo 19-1, o-bromoanilina (200 mg, 1eq), Pd(dba)2 (10-14 mg, 2 % em mol), Cul (20 mg, 10 % em mol), e PPh3(40 mg, 15 % em mol). A mistura foi desgaseificada e o enchimento comple-tado com argônio. Éster de dietila seco (5 ml) foi adicionado,e a mistura dereação foi aquecida a 120°C durante 4 horas em um forno de microondas. Amistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, agitada com KFaquoso saturado (3 ml) durante 3 horas, e filtrada. O sólido foi descartadoapós lavagem com acetato de etila (três vezes). O líquido foi despejado emH2O e extraído com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lava-da com H2O e salmoura, secada sobre MgSO4, e filtrada e o solvente foi re-movido a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna emsílica (acetato de etila/éter de petróleo como eluente) para fornecer o com-posto do título como um sólido esbranquiçado (60 mg, 38%). M+ 239.
Exemplo 20-2: Preparação de 2-(2-metil-tiazol-4-il)-5-trifluorometil-fenilamina (109).
<formula>formula see original document page 119</formula>
O procedimento geral descrito no Exemplo 20-1 foi seguido, ex-ceto que 2-metil-4-tributiltin-tiazol (106) foi usada ao invés de 2-tributilestanhopiridina e THF foi usado como solvente ao invés de éter dedietila, que forneceu o composto do título como um sólido branco (140 mg, 63%), M+259.
Exemplo 20-3: Preparação de 2-(6-metil-piridin-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina (110).
<formula>formula see original document page 119</formula>
O procedimento geral descrito no Exemplo 20-1 foi seguido, ex-ceto que 6-metil-2-tributilestanhopiridina (107) foi usada ao invés de 2-tributilestanhopiridina e THF foi usado como solvente ao invés de éter dedietila e o aquecimento foi realizado em um termobloco durante 23 h a 85°C,que forneceu o composto do título como um sólido amarelado (97 mg, 50%),M+ 259.
Exemplo 21: Preparação de 1-(hex-5-enil-metilamida) 2-{[1-(1-metilciclopropano-sulfonilaminocarbonil)-2-vinilciclopropil]-amida} de ácido 4-hidróxiCiclopentano-1,2-dicarboxílico (111).<formula>formula see original document page 120</formula>
O procedimento descrito no Exemplo 5 foi seguido porém usan-do amida de ácido metilciclopropano-sulfônico (405 mg, 3 mmols) ao invésde amida de ácido ciclopropanossulfônico, que forneceu o composto do título(246 mg, 50%). LC/MS (Método F): tr = 2,26 min, > 90%, m/z (ESI+) = 496(MH+).
Exemplo 22: Preparação de éster de 3-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-4-[1-(1-metil-ciclopropano-sulfonilaminocarbonil)-2-vinil-ciclopropilcarbamoil]-ciclopentila de ácido [2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-metil-fenil]-carbâmico (112).
<formula>formula see original document page 120</formula>
O procedimento descrito no Exemplo 17-10 foi seguido porémusando o composto preparado no Exemplo 21 (111) (49 mg, 0,1 mmol) nolugardo derivado de amida de ácido ciclopropanossulfônico correspondente,que forneceu o composto do título (22,2 mg, 30%). LC/MS (Método I): tr =2,67 minutos, > 90%, m/z (ESI+) = 740 (MH+).
Exemplo 23: Preparação de éster de 13-metil-4-(1-metil-ciclopropano-sulfonilaminocarbonil)-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.04'6]octadec-7-en-17-ila de ácido [2-(4-etil-tiazol-2-il)-5-metil-fenil]-carbâmico (113).<formula>formula see original document page 121</formula>
O procedimento descrito no Exemplo 18-10 foi seguido, porémusando o composto preparado no Exemplo 22 (112) (22 mg, 30 pmols) nolugar do derivado de ácido ciclopropanossulfônico correspondente, que for-neceu o composto do título (2,1 mg, 10%). LC/MS (Método I): tr= 2,41 minu-tos, > 95%, m/z (ESI+) = 712 (MH+).
Exemplo 24
Éster de etila de ácido 1-(f4-etoximetóxi-2-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-ciclopentanocarbonin-amino)-2-vinil-ciclopropanocarboxílico (114)
A uma solução agitada do álcool (3) (1,91 g, 4,70 mmols) e N-etildiisopropilamina (2,46 ml, 14,1 mmols) em diclorometano (20 ml) a 0 0Cfoi adicionado e etil éster de clorometila (0,65 ml, 7,05 mmols). Após agitarem temperatura ambiente durante a noite a mistura de reação foi resfriadapara 0 0C e mais N-etildiisopropilamina (0,82 ml, 4,7 mmols) e e etil éster declorometila (0,22 ml, 2,4 mmols) foram adicionados, em seguida agitadasmais 16 horas em ta- A mistura de reação foi em seguida diretamente apli-cada em uma coluna de sílica-gel e eluída usando eluição de gradiente es-calonada (acetato de etila em hexano 50-100 %). Concentração das fraçõesapropriadas fornece o composto do título como um xarope suavemente ama-relo (1,83 g, 84 %). LR-MS: Calculado para C25H4IN2O6: 465. Encontrado: 465 [M+H].Exemplo 25
<formula>formula see original document page 122</formula>
Éster de etila de ácido 17-etoximetóxi-13-metil-2.14-dioxo-3,13-diaza-tricicloíl 3.3.0.0*4.6*1octadec-7-eno-4-carboxílico (115)
Uma solução desgaseificada de dialqueno (114)(1,83 g, 3,93mmols) em dicloroetano (1,8 L, armazenada sobre peneiras moleculares 4Âantes do uso) foi adicionado catalisador de generação Howeyda-Grubbs Ist(0,165 g, 0,27 mmol), em seguida rapidamente desgaseificada e agitada aaproximadamente 85 0C de temperatura de banho durante a noite (monito-rada por LC-MS). A mistura de reação foi em seguida deixada resfriar umpouco, após o que o recuperador de catalisador de fase sólida (1,3 g, MP-TMT, Argonaut Technologies) e agitada mais 1,5 h, em seguida filtrada econcentrada. A cromatografia instantânea do resíduo (Sílica YMC-GEL) u-sando eluição de gradiente em etapas (acetato de etila em hexano, 50-100%) e concentração das frações apropriadas fornece o composto do títulocomo um xarope marrom que cristalizou em repouso (1,33 g, 77 %, purezaaproximada de 90 %). Este material foi cristalizado de 4:1 acetato de etila(40 ml) fornecendo um sólido marrom (0,79 g, 1,8 mmol) e cromatografia dolíquido mãe forneceu produto adicional (0,36 g, 0,81 mmol). LR-MS: Calcu-lada para C23H37N2O6: 437. Encontrado: 437 [M+H].
Exemplo 26
<formula>formula see original document page 122</formula>
Ácido 17-etoximetóxi-13-metil-2.14-dioxo-3.13-diaza-tricicloM 3.3.0.0*4,6*1octadec-7-eno-4-carboxílico (116)
Uma solução do éster (115) (1,48 g, 3,39 mmols) em 1:1:1 THF-metanol-aquoso de LiOH a 1M (102 ml) foi agitada a 60 0C, em seguida emtemperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi em seguidaconcentrada em aproximadamente 1/3 do volume, diluída com água (30 ml)e acidificada próximo ao pH 4 usando ácido cítrico a 10% aquoso (60 ml),em seguida lavada com acetato de etila (3 x 50 ml). As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura (1 x 100 ml), em seguida secadas(Na2SO4), filtradas e concentradas. A cromatografia de coluna do resíduousando 9:1 de acetato de etil-metanol como eluente fornece o composto dotítulo como um amarelo suave (A coloração da etapa anterior foi removidadurante preparação e cromatografia). Rendimento: 1,35 g, 97 %. LR-MS:Calculado para C2IH3IN2O6: 407. Encontrado: 407 [M-H].
Exemplo 27
<formula>formula see original document page 123</formula>
Composto 117
A uma solução do ácido carboxílico (116) (1,31 g, 3,20 mmols)em diclorometano (20 ml) em temperatura ambiente foi adicionada N-etil-N'-(3-dimetilaminopropila)carbodiimida x HCI (0,74 g, 3,85 mmols), em seguidaagitada durante 2,5 h depois que o TLC (9:1 de acetato de etil-metanol,manchado usando molibdato de amônio sulfato de cério em ácido sulfúrico a10% aquoso) e LC-MS indicou conversão completa do ácido no produto. Amistura de reação foi em seguida diluída com diclorometano (20 ml), lavadacom água (3 x 20 ml), em seguida secada (Na2SO4) filtrada e concentradaem um xarope espumoso (1,26 g, quantitativa) que foi usado imediatamentecomo na etapa seguinte.
Exemplo 28
<formula>formula see original document page 123</formula>(17-etoximetóxi-13-metil-2.14-dioxo-3.13-diaza-triciclof {3.3.0.0M.6*]octadec-7-eno-4-carboniD-amida de ácido ciclopropanossulfônico (118)
A uma solução agitada da oxazolinona preparada no Exemplo27 (0,85 g, 2,18 mmols) em diclorometano (10 ml) foi adicionada ciclopropil-sulfonamida (0,29 g, 2,39 mmols) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno (0,49ml, 3,3 mmols), em seguida agitada em temperatura ambiente durante a noi-te. A mistura de reação foi monitorada por TLC (9:1 de acetato de etil-metanol), em seguida diluída com diclorometano (25 ml), lavada sucessiva-mente com ácido cítrico a 10% aquoso (3 x 25 ml) e salmoura (1 x 25 ml),em seguida secada (Na2SO4)1 filtrada e concentrada em uma espuma. Acromatografia instantânea do resíduo usando eluição de gradiente em eta-pas (acetato de etila em tolueno 60-100 %) seguida por concentração e se-cagem das frações precipitadas fornece o composto do título como uma es-puma incolor (0,90 g, 81 %). LR-MS: Calculada para C24H38N3O7S: 512. En-contrado: 512 [M+H].
Exemplo 29
<formula>formula see original document page 124</formula>
(17-etoximetóxi-13-metil-2.14-dioxo-3,13-diaza-tricicloí13.3.0.0*4.6*loctadec-7-eno-4-carbonil)-amida de ácido 1-metil-ciclopropanossulfônico (119)
A uma solução agitada da oxazolinona (0,395 g, 1,01 mmol) emdiclorometano (5 ml) foi adicionada ciclopropilmetilsulfonamida (0,15 g, 1,1mmol) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno (0,23 ml, 1,5 mmol) em seguidaagitada em ta durante a noite. TLC (9:1 de acetato de etil-metanol) em se-guida indicou que um material de partida permaneceu e mais ciclopropilme-tilsulfonamida (0,055 g, 0,4 mmol) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno(0,075 ml, 0,5 mmol) foram adicionados, em seguida agitados mais uma noi-te em temperatura ambiente. Preparação e cromatografia como descritas noExemplo 28 acima fornece o composto do título como uma espuma incolor(0,40g, 75%). LR-MS: Calculada para C25H38N3O7S: 524. Encontrado: 524[M-H].
Exemplo 30
<formula>formula see original document page 125</formula>
(17-hidróxi-13-metil-2.14-dioxo-3,13-diaza-tricicloí13.3.0.0*4.6*loctadec-7-eno-4-carbonil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico (120)
A uma solução agitada do acetal (118) (0,099 g, 0,19 mmol) em1:1:1 de THF-metanol-água em ta foi adicionado ácido clorídrico concentra-do (0,325 ml). A mistura de reação foi monitorada por TLC (9:1 de acetato deetil-metanol) e após 3 horas; mais ácido clorídrico (0,2 ml) foi adicionado.
Após mais 2 horas, a mistura de reação foi neutralizada usando carbonatode sódio (s) (aproximadamente 0,5 g). A mistura de reação foi concentradana Vz do volume, em seguida dividida entre ácido cítrico a 10% aquoso (10m|) e diclorometano (5 ml). A camada de água foi lavada com diclorometano(4 x 5 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4)1filtradas e concentradas. A cromatografia instantânea do resíduo usandoeluição de gradiente em etapas (metanol em acetato de etila 5 a 10 %) se-guida por concentração e secagem das frações precipitadas fornece umaespuma incolor (0,068 g, 77 %).
Dados RMN (500 MHz, DMSO-d6): 1H, ô 0,9 -1,4 (m, 8H), 1,5 -I,9 (m, 6H), 2,18 (m, 1H), 2,4 - 2,6 (m, 2H), 2,9 (s, 3H), 3,0 - 3,2 (m, 2H), 4,2- 4,4 (m, 2H), 4,85 (d, 1H, OH), 5,02 (m, 1H), 5,58 (m, 1H), 8,79 (s, 1H, NH),II,77 (s, 1H, NH), LR-MS: Calculada para C2IH32N3O6S: 454, Encontrado:454 [M+H].
Exemplo 31
<formula>formula see original document page 125</formula>
(17-hidróxi-13-metil-2.14-dioxo-3.13-diaza-triciclon 3.3.0.0*4.6*loctadec-7-eno-4-carbonil)-amida de ácido 1-metil-ciclopropanossulfônico (121)A uma solução agitada dos derivados de ciclopropilmetila (119)(0,38 g, 0,72 mmol) em 1:1:1 de THF-metanol-H20 (6 ml) foi adicionado áci-do clorídrico concentrado (0,89 ml), em seguida agitada em ta durante 6,5horas. A mistura de reação foi em seguida neutralizada usando hidrogeno decarbonato de sódio (aproximadamente 0,9 g sólido) e concentrada em apro-ximadamente a metade do volume. O resíduo foi dividido entre ácido cítricoa 10% aquoso (40 ml) e diclorometano (10 ml). A camada de água foi lavadacom diclorometano (3 x 10 ml), e as camadas orgânicas combinadas foramsecadas (sulfato de sódio), filtradas e concentradas. A cromatografia instan-tânea do resíduo usando eluição de gradiente em etapas (metanol em aceta-to de etila 5-10 %) forneceu após concentração das frações apropriadas ocomposto do título como uma espuma incolor (0,315 g, 93 %). LR-MS: Cal-culado para C22H34N3O6S: 468. Encontrado: 468 [M+H].
Exemplo 32
<formula>formula see original document page 126</formula>
Éster de terc-butila de ácido 2-n-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoilM-hidróxi-pirrolidina-1 -carboxílico (122)
Prolina de 4-hidróxi protegida por Boc (4 g, 17,3 mmols), HATU(6,9 g, 18,2 mmols) e éster de etila de ácido 1-amino-2-vinil-ciclopropanocarboxílico preparado como descrito em W003/099274, (3,5 g,18,3 mmols) foram dissolvidos em DMF (60 ml) e resfriados para 0 Q sob umbanho de gelo. Diisopropiletilamina (DIPEA) (6ml) foi adicionada. O banhode gelo foi removido e a mistura foi deixada em temperatura ambiente duran-te a noite. Diclorometano (-80 ml) foi em seguida adicionado e a fase orgâ-nica foi lavada com hidrogeno de carbonato de sódio aquoso, ácido cítrico,água, salmoura e secado em sulfato de sódio. Purificação por cromatografiainstantânea (eter -» 7% de metanol em eter) fornece composto do título puro(6,13 g, 96%)
Exemplo 33<formula>formula see original document page 127</formula>
Éster de etila de ácido 1-r(4-hidróxi-pirrolidina-2-carbonil)-aminol-2-vinil-ciclopropanocarboxílico (123)
Composto 122 (10,5 g, 28,4 mmols) foi dissolvido em DCM (70ml) e resfriado para O0C1 TFA (35 ml) foi adicionado. Após aproximadamente1 h a solução foi evaporada e neutralizada com carbonato de sódio aquoso eevaporada em sílica. Purificação do produto bruto por cromatografia de colu-na em sílica (MeOH/ DCM: 15/85) fornece 9,7 g de composto do título nãopuro destilado. Este material foi usado na etapa seguinte.
Exemplo 34
<formula>formula see original document page 126</formula>
Éster de etila de ácido 1-(r4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-pirrolidina-2-carbonill-amino)-2-vinil-ciclopropanocarboxílico (124)
Composto 123 (6,5 g) e imidazol (3,4 g, 50 mmols) foi dissolvidoem DCM (100 ml), TBDMSCI (3,9 g, 26 mmols) foi adicionado e a mistura dereação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante a noite. A mistu-ra de reação foi lavada com ácido cítrico aquoso e salmoura, secada sobreMgSO4 e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de co-luna em sílica (EtOAc/ n-heptano: 50/50 - 100/0) para fornecer o compostodo título (4,26 g, 56 %).
Exemplo 35<formula>formula see original document page 128</formula>
Éster de etila de ácido 1-g4-(terc-butil-dimetil-silanilóxn-1-rhept-6-enil-(4-metóxi-benzin-carbamoill-pirrolidina-2-carbonill-aminoV2-vinil-ciclopropanocarboxílico (125)
O composto 124 (5,88 g, 15,4 mmols) foi dissolvido em THF(200 ml), NaHCO3 (s) (aproximadamente 10 ml) foi adicionado seguido plelasolução de fosgênio (20 % em tolueno, 15,9 ml, 30,7 mmols). A mistura dereação foi agitada vigorosamente durante 1 hora e em seguida filtrada, eva-porada e redissolvida em DCM (200 ml). NaHCO3 (s) (aproximadamente 10ml) foi adicionado seguido por hept-6-enil-(4-metóxi-benzil)-amina (5,58 g,23,9 mmols). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente du-rante a noite, filtrada e evaporada em sílica. O produto bruto foi purificadopor cromatografia de coluna em sílica (EtOAc/ n-heptano: 25/75 - 50/50)para fornecer o composto do título (4,9 g, 50 %).
Exemplo 36
<formula>formula see original document page 128</formula>
Éster de etila de ácido 18-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-14-(4-metóxi-benzil)-2.15-dioxo-3.14.16-triaza-triciclon4.3.0.0*4.6*lnonadec-7-eno-4-carboxílico (126)
O dieno (125) (1 g, 1,6 mmol) foi dissolvido em DCE desgaseifi-cada (1000 ml), geração Hoveyda-Grubbs Zld (100 mg, 0,16 mmol) foi adi-cionada e a mistura de reação foi refluxada sob uma atmosfera de argôniodurante a noite. A mistura de reação foi evaporada em sílica e purificada porcromatografia de coluna em sílica-gel (30 % de EtOAc em Heptano^ 50 %de EtOAc em Heptano) para fornecer o composto do título (470 mg, 0,767mmol, 48%). M+H = 614.
Exemplo 37
<formula>formula see original document page 129</formula>
Ácido _18-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-14-(4-metóxi-benzil)-2.15-dioxo-3.14.16-triaza-triciclo[14.3.0.0*4.6*lnonadec-7-eno-4-carboxílico (127)
Composto 126 (450 mg, 0,734 mmol) foi dissolvido emTHF/MeQH/H20 (2:1:1). LiOH, 1M (7,4 ml, 7,4 mmols) foi adicionado e a mis-tura de reação foi deixada agitar em ta durante a noite. A acidificação (5% deácido cítrico) seguida por extração com clorofórmio fornece o composto dotítulo (321 mg, 75 %). M+H=586.
Exemplo 38
<formula>formula see original document page 129</formula>
[18-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-14-(4-metóxi-benzil)-2.15-dioxo-3.14.16-triaza-triciclof14.3.0.0*4.6*1nonadec-7-eno-4-carbonill-amida de ácido ciclo-propanossulfônico (128)
Uma mistura do ácido 127 (275 mg, 0,472 mmol) e CDI (153 mg,0,944 mmol) em THF seco (40 mL) foi refluxada sob argônio durante 2 h.Ciclopropilsulfonamida (172 mg, 1,416 mmol) e DBU (162 pi, 1,086 mmol)foram adicionados e a mistura de reação foi agitada a 55°C durante a noite.
A mistura de reação foi concentrada por evaporação rotatória, misturadacom água, acidificada com 5% ede ácido cítrico e extraída em EtOAc. A faseorgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e puri-ficada por cromatografia de coluna para fornecer o composto do título (220mg, 68%). M+H=689.
Exemplo 39
<formula>formula see original document page 130</formula>
[18-hidróxi-14-(4-metóxi-benzil)-2,15-dioxo-3,14.16-triaza-triciclon 4.3.0.0*4 6*lnonadec-7-eno-4-carbonill-amida de ácido ciclopropa-nossulfônico (129)
A uma solução agitada do éter de silila 38 (0,050 g, 0,073 mmol)em THF (1 ml) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio a 1M em THF(TBAF, 80 jil, 0,08 mmol). Após 50 minutos, mais TBAF (0,8 ml) e após maisuma hora, a mistura de reação foi concentrada sobre sílica. A cromatografiainstantânea do resíduo usando eluição de gradiente em etapas (metanol emdiclorometano 2-10 %) fornece uma espuma esbranquiçada (0,035 g, 84 %).%). LR-MS: Calculada para C28H39N4O7S: 575. Encontrado: 575 [M+H],
Exemplo 40
<formula>formula see original document page 130</formula>
Éster de terc-butila de ácido 2-(1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-(4-nitro-benzoilóxi)-pirrolidina-1 -carboxílico (130)
Composto 122 (do exemplo 32) (11,8 g, 32,0 mmols) e piridina(27 ml, 305 mmols) foi dissolvido em DCM (200 ml) e resfriado para O0C,cloreto de 4-nitrobenzoíla (6,6 g, 35,6 mmols) foi adicionado e a solução foiagitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foilavada com NaHC03 (aq), ácido cítrico aquoso e salmoura, secada sobreMgSO4 e evaporada em sílica. O produto bruto foi purificado por cromatogra-fia de coluna em sílica (EtOAc/n-heptano: 50/50) para fornecer 11,84 g, 72 %do composto do título.
Exemplo 41
<formula>formula see original document page 131</formula>
Éster de 5-(1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidin-3-ila de áci-do 4-nitro-benzóico (131)
O composto 130 (11,84 g, 22,9 mmols) foi desprotegido em TFA(30 ml) dissolvido em DCM (100 ml) e em seguida preparado por métodosconhecidos na técnica de química para fornecer o composto do título (9,37 g, 98%).
Exemplo 42
<formula>formula see original document page 131</formula>
Éster de 5-(1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-1-rhept-6-enil-(4-metóxi-benzil)-carbamoin-pirrolidin-3-ila de ácido 4-nitro-benzóico (132)
Composto 131 (4,68 g, 11,2 mmols) foi dissolvido em THF (100ml), NaHCO3 (s) (aproximadamente 5 ml) foi adicionado seguido pela solu-ção de fosgênio (20 % em tolueno, 11,6 ml, 22,5 mmols). A mistura de rea-ção foi agitada vigorosamente durante 1 hora e em seguida filtrada, evapo-rada e redissolvida em DCM (100ml). NaHC03 (s) (aproximadamente 5 ml)foi adicionado seguido por hept-6-enil-(4-metóxi-benzil)-amina (3,92 g, 16,8mmols). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante anoite, filtrada e evaporada em sílica. O produto bruto foi purificado por cro-matografia de coluna em sílica (EtOAc/ n-heptano: 25/75) para fornecer ocomposto do título (6,9 g, 91'%).
Exemplo 43
<formula>formula see original document page 132</formula>
Éster de etila de ácido 14-(4-metóxi-benzin-18-(4-nitro-benzoilóxi)-2,15-dioxo-3.14.16-triaza-triciclo[14.3.0.0*4,6*1nonadec-7-eno-4-carboxílico (133)
O composto 132 (406 mg, 0,6 mmol) foi dissolvido em DCE (250ml) e desgaseificado. Catalisador Hoveyda-Grubbs 2a geração (26 mg, 0,042mmol) foi adicionado e a solução foi aquecida até o refluxo. Após 3 horas asolução foi evaporada e usada diretamente na etapa seguinte.
Exemplo 44
<formula>formula see original document page 132</formula>
Éster de etila de ácido l8-hidróxi-14-(4-metóxi-benzil)-2.15-dioxo-3.14,16-triaza-triciclon 4.3.0.0*4.6*1nonadec-7-eno-4-carboxílico (134)
O composto bruto 133 (445 mg) foi dissolvido em THF (20 ml),MeOH (10 ml) e água (10 ml). Após resfriamento para 0°C LiOH a 1M (2 ml)foi adicionado. Após 1,5 h, a hidrólise foi completada e HOAc (1ml) foi adi-cionado e a solução foi evaporada para aproximadamentelO ml. Água foiadicionada e a mistura foi extraída com DCM (2 x 30 ml). A fase orgânicamisturada foi lavada com NaHCO3 (aq), água, salmoura e secada sobre Mg-S04. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica(DCM/ MeOH: 100/0 - 80/20) para fornecer o composto do título (201 mg, 67 %).
Exemplo 45<formula>formula see original document page 133</formula>
Éster de etila de ácido 18-etoximetóxi-14-(4-metóxi-benzil)-2,15-dioxo-3.14,16-triaza-tricicloM 4.3.0.0*4,6*1nonadec-7-eno-4-carboxílico (135)
A uma solução agitada do álcool 134 (1,35 g, 2,70 mmol, 75 %de pureza) e N-etildiisopropilamina (1,42 ml, 8,1 mmols) em diclorometano(15 ml) a 0 0C foi adicionado e etil éster de clorometila (0,5 ml, 5,4 mmols).
Após agitar em temperatura ambiente a mistura de reação foi resfriada para0 0C e mais N-etildiisopropilamina (1 ml, 5.7 mmols) e e etil éster de cloro-metila (0,3 ml, 3,2 mmols) foram adicionados, em seguida agitados mais 16horas em ta- A mistura de reação foi em seguida diretamente aplicada emuma coluna de sílica-gel e eluída usando eluição de gradiente em etapas(acetato de etila em hexano 50-80 %). A concentração das frações apropria-das fornece o composto do título como um xarope marrom claro que cristali-zou em repouso (0,8 g, 53%). LR-MS: Calculado para C30H44N3O7: 558. En-contrado: 558 [M+H],
Exemplo 46
<formula>formula see original document page 133</formula>
Ácido _18-etoximetóxi-14-(4-metóxi-benzil)-2.15-dioxo-3.14.16-triaza-tricicloH 4.3.0.0*4,6*1nonadec-7-eno-4-carboxílico (136)
Uma solução do éster 135 (0,775 g, 1,39 mmol) em 1:1:1 deTHF-metanol-aquoso de 1M LiOH (36 ml) foi agitada em ta durante 3,5 horasdepois que o TLC (95:5 e 9:1 diclorometano-metanol) e LC-MS indicaramconversão completa no ácido carboxílico. A mistura de reação foi em segui-da concentrada em aproximadamente 1/3 do volume, em seguida diluídacom água (10 ml) e acidificada para aproximadamente pH 4 usando ácidocítrico a 10% aquoso (60 ml) sob o qual um precipitado formou-se. A misturafoi lavada com acetato de etila (3 x 25 ml) e as camadas orgânicas combina-das foram lavadas com salmoura (2 x 50 ml), em seguida secadas (Na2SO4),filtradas e concentradas. O resíduo foi concentrado de tolueno (3 x 10 ml) oque forneceu o composto do título bruto como uma espuma esbranquiçado(0,75 g, quantitativa). LR-MS: Calculado para C28H4ON3O7: 530. Encontrado:530 [M-H].
Exemplo 47
<formula>formula see original document page 134</formula>
Composto 137
A uma solução do ácido carboxílico 136 (aproximadamente 1,39mmol) em diclorometano (10 ml) em ta foi adicionada N-etil-N'-(3-dimetilaminopropila)carbodiimida x HCI (0,32 g, 1,67 mmol), em seguida agi-tada durante a noite depois que LC-MS indicou conversão completa do ácidono produto. A mistura de reação foi em seguida diluída com diclorometano(10 ml), lavada com água (3x10 ml), em seguida secada (Na2SO4) filtrada econcentrada em um sólido incolor (produção brutoa: 0,7 g) que foi usadoimediatamente na etapa seguinte. LR-MS: Calculado para C28H38N3O6: 512.
Encontrado: 512 [M+H].
Exemplo 48
<formula>formula see original document page 134</formula>
[18-etoximetóxi-14-(4-metóxi-benzil)-2.15-dioxo-3,14.16-triaza-triciclon 4.3.0.0*4,6*1nonadec-7-eno-4-carbonin-amida de ácido ciclopropa-nossulfônico (138)
A uma solução agitada do oxazolinona brutoa 137 (0,328 g, 0,64mmol) em diclorometano (4 ml) foi adicionada ciclopropilsulfonamida (0,117g, 0,96 mmol) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno (0,19 ml, 1,3 mmol), emseguida agitada em ta durante a noite. A mistura de reação foi monitoradapor LC-MS em seguida diluída com diclorometano (20 ml), lavada sucessi-vamente com ácido cítrico a 10% aquoso (3 x 15 ml) e salmoura (1 x 15 ml),em seguida secada (Na2SO4), filtrada e concentrada em uma espuma nãototalmente branca. A cromatografia de coluna do resíduo usando eluição degradiente em etapas (acetato de etila em tolueno 60-100 %) seguida porconcentração, e secagem das frações precipitadas fornece o composto dotítulo como uma espuma incolor (0,27 g, 66 % durante 3 etapas).
Dados RMN (500 MHz, DMSO-d6): 1H, ô 0,9-1,6 (m, 14H), 1,80(m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,0-2,2 (m, 3H), 2,25 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 3,05 (m,1H), 3,3-3,4 (m, 2H), 3,50 (q, 2H), 3,7- 3,8 (m, 4H), 3,97 (d, 1H), 4,3 - 4,4 (m,2H), 4,55 (d, 1H), 4,63 (m, 2H), 5,12 (m, 1 H), 5,70 (m, 1H), 6,88 (d, 2H),7,19 (d, 2H), 8,12 (s, 1H). LR-MS: Calculada para C3IH45N4O8S: 633. Encon-trado: 633 [M+H].
Exemplo 49
<formula>formula see original document page 135</formula>
[18-etoximetóxi-14-(4-metóxi-benzih-2.15-dioxo-3.14.16-triaza-tricicloíl 4.3.0.0*4.6*1nonadec-7-eno-4-carbonill-amida de ácido 1-metil-ciclopropanossulfônico (139)
A uma solução agitada da oxazolinona (0,372 g, 0,73 mmol) emdiclorometano (4 ml) foi adicionada ciclopropilmetilsulfonamida (0,147 g, 1,09mmol) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno (0,22 ml, 1,45 mmol) em segui-da agitada em ta durante a noite. Preparação e cromatografia como descritoacima fornece o produto desejado como um xarope incolor que começou acristalizar em repouso (0,31 g, 65% durante 3 etapas). Dados RMN (500MHz, DMSO-de): 1H, 0 0,92 (m, 2H), 1,1-1,6 (m, 15H), 1,78 (m, 1H), 1,88 (m,1H), 2,0-2,1 (m, 3H), 2,26 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 3,2 - 3,4 (m, 2H), 3,49 (q,2H), 3,7- 3,8 (m, 4H), 3,95 (d, 1H), 4,3 - 4,4 (m, 2H), 4,54 (d, 1H), 4,6-4,7 (m,2H), 5,06 (m, 1H), 5,69 (m, 1H), 6,88 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 8,22 (s, 1H),11,23 (s, 1H). LR-MS: Calculado para C32H47N4O8S: 647. Encontrado: 647[M+H].
Exemplo 50
<formula>formula see original document page 136</formula>
(18-hidróxi-2,15-dioxo-3.14.16-triaza-tricicloM 4.3.0.0*4.6*1nonadec-7-eno-4-carboniD-amida de ácido ciclopropanossulfônico (140)
Uma solução do acetal 139 (0,038 g, 0,06 mmol) em 1:1:1 THF-metanol-2 M aq. ácido clorídrico (1,5 ml) foi agitada em ta durante 30 min,em seguida mais ácido clorídrico concentrado (0,1 ml) foi adicionado e emseguida agitada em ta durante a noite. A mistura de reação foi em seguidaneutralizada usando hidrogeno de carbonato de sódio aquoso saturado, emseguida concentrada sobre sílica. A cromatografia instantânea do resíduousando 9:1 de acetato de etil-metanol fornece uma espuma incolor (0,020 g,73 %). LR-MS: Calculado para C20H29N4O6S: 453. Encontrado: 453 [M-H].
Exemplo 51
<formula>formula see original document page 136</formula>
(18-hidróxi-2.15-dioxo-3.14.16-triaza-triciclon 4.3.0.0*4,6*1nonadec-7-eno-4-carboniD-amida de ácido 1-metil-ciclopropanossulfônico (141)
O material acima (0,301 g, 0,465 mmol) foi desprotegido usando2:1:0,1 H2O ácido trifluoroacético-diclorometano (6,2 ml) em ta durante 4 ho-ras, em seguida concentrado sobre sílica e cromatografia instantânea usan-do 9:1 de acetato de etil-metanol, forneceu o produto como uma espumaincolor (0,065 g, 30 %). LR-MS: Calculada para C2iH33N4O6S: 469. Encon-trado: 469 [M+H].
Preferivelmente este material deve ser desprotegido usando oprocedimento descrito para o derivado de ciclopentano correspondente.Exemplo 52
<formula>formula see original document page 137</formula>
4-bromo-2-metil-tiazol (142)
2,4-dibromotiazol (2,4 g, 9,8 mmols) foi dissolvido em THF abso-luto (50 ml) e a solução resultante foi agitada sob argônio a -78 °C. Uma so-lução de BuLi (4,2 ml, 6 mmol, 2,5 M em hexanos) foi adicionada e a agita-ção foi continuada durante 1 hora, a partir daí uma solução de dimetilsufato(2,7 ml) em THF (5 ml) foi adicionada em gotas. Após agitação durante 4horas a -78 °C, a mistura de reação foi aquecida para temperatura ambientee agitada durante a noite. A mistura de reação foi diluída com bicarbonato desódio aquoso saturado (50 ml). A camada aquosa foi extraída em éter dedietila e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura,secados com sulfato de magnésio e concentrados por evaporação rotatória.Purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel fornece o composto dotítulo como óleo amarelo (0,956 g, 55%).
Exemplo 53
<formula>formula see original document page 137</formula>
2-metil-4-tributilestananil-tiazol (143)
A uma solução de 4-bromo-2-metiltiazol (950 mg, 5,3 mmols) emTHF absoluto (40 mL) a -78 0C foi adicionado em gotas n-butillítio (2,7 mL,1,6 M em hexano). A solução foi agitada a -78 0C durante 1 hora, em segui-da cloreto de tributilestanho (2,2 g, 6,8 mmols) foi adicionado, e a mistura foideixada aquecer para temperatura ambiente. Água (90 mL) foi despejada namistura de reação e as fases foram separadas. A camada aquosa foi extraí-da com éter de dietila (4 x 30 mL). As fases orgânicas combinadas foramsecadas sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido a vácuo. Oóleo resultante foi purificado por destilação de diatomito fracionada para for-necer o composto do título (2,3 g). O produto foi usado sem outra purificação.Exemplo 54
<formula>formula see original document page 138</formula>
2-metil-6-tributilestananil-piridina (144)
À 2-bromo-6-picolina (28,4 g, 165 mmols) em THF absoluto (250mL) a -78 0C foi adicionado em gotas n-butillítio (110 ml_, 178 mmol, 1,6 Mem hexano). A solução foi agitada a -78 0C durante 90 minutos, em seguidatributilestanhocloreto (53,6 mL, 198 mmols) foi adicionados e a mistura foideixada aquecer para tmperatura ambiente. Água (90 mL) foi despejada namistura de reação, e as fases foram separadas. A camada aquosa foi extraí-da com éter de dietila (4x200 mL). As fases orgânicas combinadas foramsecadas sobre Na2SO4, e o solvente foi removido a vácuo. O óleo resultantefoi purificado por destilação de diamita fracionada. Rendimento de 50%.
Procedimento geral ÍA1 para a preparação de anilinas substituídas:
<formula>formula see original document page 138</formula>
Um tubo de tampa de rosca foi carregado com Pd(dba)2 (10 mg,2 % em mol), Cul (10 mg, 6 mol-%), e PPh3 (30 mg, 12 mol-%), o derivadode triazol outributilestanhopiridina desejado (1,6 eq) e bromoanilina (200 mg,1 eq), a mistura foi desgaseificada e o enchimento completado com argônio.THF (4 mL) foi adicionado.e a mistura de reação foi aquecida por irradiaçãode microondas durante 4 horas a 150 °C. A mistura de reação foi resfriadapara temperatura ambiente, agitada durante a noite com KF aquoso (15 mLsaturados), e filtrada. O sólido foi descartado após lavagem com EtOAc (trêsvezes). O líquido foi despejado em H2O e extraído com EtOAc. As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com H2O e salmoura, secadas sobreMgSO4, e filtradas e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi purificadopor cromatografia de coluna (20 g de sílica de YMC1 EtOAc:éter de petróleo)ao qual forneceu o derivado de anilina desejado.
Procedimento geral [BI para a preparação de anilinas substituídas:<formula>formula see original document page 139</formula>
O estanano (1,5-1,8 eq) foi adicionado a uma solução do bromo-anilina (1,5 mmol) e catalisado em DMF desgaseificado no tubo de microon-das de 5 mL. Argônio foi burbulhado em uma mistura durante 1 minuto, otubo foi tampado e submetido à irradiação por microondas. Os precipitadosescuros foram removidos por centrifução ou filtração. A parte líquida foi eva-porada e em seguida dividida entre EtOAc e 10 % de NH4OH, extraindo afase aquosa diversas vezes com EtOAc. A fase orgânica foi secada sobreNa2SO4 e concentrada. Cromatografia instantânea de coluna em sílica-gelfornece os derivados de anilina subtituídos.
Exemplo 55
<formula>formula see original document page 139</formula>
2-tiazol-2-il-fenilamina (145)
2-tributilestananil-tiazol (600 mg, 1,6 mmol) foi reagido com 2-bromoanilina (200 mg, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento geral [B]para a preparação de anilinas substituídas descritas acima, que forneceu ocomposto do título (51 mg, 25 %). [M+1] 177.
Exemplo 56
<formula>formula see original document page 139</formula>
4-Fluoro-2-tiazol-2-il-fenilamina (146)
2-tributilestananil-tiazol (600 mg, 1,6 mmol) foi reagido com 2-bromo-4-fluoroanilina (220 mg, 1,2 mmol) de acordo com o procedimentogeral [B] para a preparação de anilinas substituídas descritas acima, queforneceu o composto do título (18 mg, 8%). [M+1] 195.Exemplo 57
<formula>formula see original document page 140</formula>
4-metil-2-tiazol-2-il-fenilamina (147)
2-tributilestananil-tiazol (600 mg, 1,6 mmol) foi reagido com 2-bromo-4-metilanilina (220 mg, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento ge-ral [B] para a preparação de anilinas substituídas descritas acima, que forne-ceu o composto do título (17 mg, 8 %). [M+1] 191.
Exemplo 58
<formula>formula see original document page 140</formula>
5-Fluoro-2-tiazol-2-il-fenilamina (148)
2-tributilestananil-tiazol (600 mg, 1,6 mmol) foi reagido com 2-bromo-5-fluoroanilina (209 mg, 1,1 mmol) de acordo com o procedimentogeral [A] para a preparação de anilinas substituídas descritas acima, queforneceu o composto do título (140 mg, 51 %). [M+1] 195.
Exemplo 59
<formula>formula see original document page 140</formula>
5-metil-2-oxazol-2-il-fenilamina (149)
2-(Tri-n-butilestannila)oxazol (500 mg, 1,4 mmol) foi reagido com2-bromo-4-metilanilina (200 mg, 1,1 mmol) de acordo com o procedimentogeral [B] para a preparação de anilinas substituídas descritas acima, queforneceu o composto do título (90 mg, 48%). [M+1] 175.
Exemplo 60
Ácido 4-metil-2-nitrobenzeno borônico (150)4-lodo-3-nitrotolueno (2 g, 7,6 mmols) foi dissolvido em 20 ml deTHF absoluto, o frasco foi estimulado com argônio e resfriado para -70 0C.Cloreto de magnésio de fenila (4,2 ml, 8,4 mmol, solução a 2M) foi adiciona-do lentamente (durante 15 min) a -64 0C e a mistura de reação foi agitadadurante aproximadamente 10 min. Éster borônico de trimetila foi em seguidaadicionado em gotas a uma mistura de reação que em seguida foi deixadaagitar durante 1 hora em temperatura entre -60 0C e -68 °C. Uma solução deHCI a 1M foi adicionada (temperatura abaixo de -20 °C) e a mistura de rea-ção foi deixada agitar durante a noite em temperatura ambiente. A misturade reação foi dividida entre éter de dietila e HCI a 1M. A fase de água foiextraída duas vezes em éter e os extratos orgânicos combinados foram la-vados com salmoura e secados sobre sulfato de magnésio. O agente de se-cagem foi filtrado e a solução resultante foi concentrada por evaporação ro-tatória para fornecer um óleo marrom que foi secado em alto vácuo durantea noite. Um precipitado foi formado que foi coletado por filtração e lavadocom éter de dietila para fornecer o composto do título (962 mg, 69 %) comoum pó branco. M+190.
Exemplo 61
<formula>formula see original document page 141</formula>
Ácido 4-metóxi-2-nitrobenzeno borônico (151)
4-lodo-3-nitronisol (2 g, 7,2 mmols) foi dissolvido em 20 ml deTHF absoluto, o frasco foi estimulado com argônio e resfriado para -70 0C.Cloreto de fenil magnésio (4 ml, 8 mmols, solução a 2M) foi adicionado len-tamente (durante 15 minutos) em uma temperatura abaixo de -60 °C, e amistura de reação agitada durante aproximadamente 10 min. Éster borônicode trimetila (1,4 g, 13,5 mmols) foi em seguida adicionado em gotas e a mis-tura de reação deixada agitar durante 1 hora em uma temperatura de cercade -60 °C. Uma solução de HCI a 1M foi adicionada (temperatura abaixo de -20 °C) e a mistura de reação foi deixada agitar durante a noite em tempera-tura ambiente. A mistura de reação foi dividida entre éter de dietila e HCI a1M. A fase de água foi extraída duas vezes em éter. Os extratos orgânicoscombinados foram lavados com salmoura e secados sobre sulfato de mag-nésio. O agente de secagem foi filtrado e a solução resultante foi concentra-da por evaporação rotatória para fornecer óleo marrom que foi secado emalto vácuo durante a noite. Um precipitado foi formado, coletado por filtraçãoe lavado com éter de dietila para fornecer o composto do título (767 mg,54%) como um pó bege.
Procedimento geral ÍC1 para a preparação de anilinas substituídas:
<formula>formula see original document page 142</formula>
Um derivado de ácido borônico (1,5 eq.) e um brometo de arila(1 eq.) foram dissolvidos em 3 ml de DMF seco (em frasconete de microon-das de 5 ml), a solução foi estimulada com argônio durante 10 minutos. Te-tracis(trifenil fosfina)paládio (5 % em mol) foi em seguida adicionado a umamistura de reação, que novamente foi estimulada com argônio. 1 ml de bi-carbonato de sódio saturado foi adicionado e a mistura de reação foi aqueci-da por irradiação de microondas a 150 0C durante 15 minutos e em seguidadeixados descansar durante a noite em temperatura ambiente. A mistura dereação foi misturada com água (abaixo de 50-70 ml) e extraída em acetatode etila (3x30 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados comsalmoura, secados sobre sulfato de magnésio durante 3 horas, filtrados econcentrados por evaporação rotatória. O resíduo fornecido foi purificado porcromatografia de coluna em sílica-gel (30 g, EtOAc/éter de petróleo 1:9 a1:4) que forneceu em seguida o derivado de nitro substituído.
O composto de nitro (100-200 mg) foi dissolvido em 10 - 20ml deetanol. O frasco de reação foi desgaseificado e destilado com nitrogênio. 20-50 mg de Pd sobre carbono á 10% foram adicionado e a mistura de reaçãofoi agitada durante a noite sob uma atmosfera de hidrogênio em temperaturaambiente. A mistura de reação foi filtrada através de Celite, concentrada porevaporação rotatória e purificada por cromatografia de coluna em sílica (ace-tato de etilaréter de petróleo) o que forneceu o derivado de anilina.Exemplo 62
<formula>formula see original document page 143</formula>
5-metil-2-(6-metil-piridin-2-ilVfenilamina (152)
Ácido 4-metil-2-nitrobenzeno borônico (250 mg, 1,4 mmol) foireagido com 2-bromo-6-metilpiridina (172 mg, 1 mmol) de acordo com o pro-cedimento geral [C] para a preparação de anilinas substituídas descritas a-cima, que forneceu o composto do título (103 mg, 52%). MS [M+1] 199.
Exemplo 63
<formula>formula see original document page 143</formula>
5-metil-2-(5-metil-piridin-2-il)-feniiamina (153)
Ácido 4-metil-2-nitrobenzeno borônico (106 mg, 0,6 mmol) foireagido com 2-bromo-5-metilpiridina (70 mg, 0,4 mmol) de acordo com oprocedimento geral [C] descrito acima, que forneceu o composto do título (50mg, 63%). [M+1] 199.
Exemplo 64
<formula>formula see original document page 143</formula>
5-metóxi-2-(5-metil-piridin-2-il)-fenilamina (154)
Ácido 4-metóxi-2-nitrobenzeno borônico (161 mg, 0,8 mmol) foireagido com 2-bromo-5-metilpiridina (105 mg, 0,61 mmol) de acordo com oprocedimento geral [C] para a preparação de anilinas substituídas descritasacima, que forneceu o composto do título (44 mg, 34%). [M+1 ] 215.
Procedimento geral para a síntese de carbamatos:
Álcool (30-60 mg) foi dissolvido em DCE seco e carbamato desódio (20-30 mg) foi adicionado, seguido por 2 ml de solução de fosgênio emtolueno (20%). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambientedurante 2-3 horas (conversão total ao cloroimidato de acordo com LC-MS). Amistura de reação foi em seguida concentrada por evaporação rotatória esecada com excesso de fosgênio em alto vácuo (1,5 h). A mistura de reaçãoseca foi transferida para um frasconete de "microondas" (2-5 ml), misturadacom DCE seco (3-4 ml), anilina (2 eq), carbonato de potássio (9 mg, 1,5 eq),peneiras moleculares pulverizadas (4Â, 5-10 mg) e aquecida por microondasa 100 0C durante 45 minutos. A mistura de reação foi passada através umaalmofada curta de sílica (eluente DCM, em seguida 10% de metanol emDCM). As frações resultantes contendo o carbamato desejado foram combi-nadas, concentradas por evaporação rotatória e purificadas por cromatogra-fia de coluna em sílica YMC (15 g, acetato de etila/éter de petróleo 1:3 pararemover anilina em excesso, seguida por diclorometano e em seguida 2% demetanol em diclorometano) para fornecer composto desejado como um pó.
Rendimento de 40 a 70%.
Exemplo 65
<formula>formula see original document page 144</formula>
Éster de 13-metil-4-(1 -metil-ciclopropano-sulfonilaminocarbonil)-2.14-dioxo-3.13-diaza-triciclon 3.3.0.0*4,6*loctadec-7-en-17-ila de ácido f5-metil-2-(5-metil-piridin-2-il)-fenin-carbâmico (155)
O procedimento geral para síntese de carbamatos descritos a-cima foi seguido, usando álcool 121 (Ex. 31, 19 mg, 0,04 mmol) e 5-metil-2-(5-metil-piridin-2-il)-fenilamina (20 mg, 0,1 mmol), que forneceu o compostofinal (16 mg, 57 %). [M+1] 692.
13C RMN (CDCI3, 400 MHz) õ 12,58, 14,25, 18,15, 18,20, 21,31*,21,59, 22,32, 23,90, 25,85*, 27,51, 30,30, 32,01*, 33,63*, 34,91, 35,28*,36,28, 43,90*, 45,07, 48,08, 48,15, 74,72, 120,64*, 122,00, 122,63, 123,60,124,52, 128,52*, 131,14*, 133,05, 137,21, 138,15, 138,202, 139,99, 147,88,153,37, 155,39, 167,24*, 172,57*, 180,13. (* = dobletes de carbono).
Exemplo 66
<formula>formula see original document page 145</formula>
Éste de l3-metil-4-(1-metil-ciclopropano-sulfonilaminocarbonin-2.14-dioxo-3.13-diaza-tricicloí13.3.0.0*4.6*loctadec-7-eri-17-ila de ácido (5-metil-2-oxazol-2-il-fenil)-carbâmico (156)
O procedimento geral para síntese de carbamatos descritos a-cima foi seguido, usando álcool 121 (Ex. 31, 35 mg, 0,075 mmol) e 5-metil-2-oxazol-2-il-fenilamina (30 mg, 0,17 mmol, que forneceu o composto final (21mg, 42%). [M+1] 668.
13C RMN (CDCI3, 400 MHz) õ 12,60*, 13,97, 14,27*, 18,20*,21,13, 21,31*, 21,96, 22,47, 23,93, 25,83*, 27,52, 30,46, 31,97*, 33,65*,34,87*, 35,30, 36,28, 43,94*, 45,07*, 48,09, 48,15, 75,04, 110,63, 119,04,123,14, 124,52*, 127,01, 127,23, 129,27*, 133,04*, 134,73, 136,47, 137,32*,137,48, 142,24, 153,25, 160,91, 167,25, 172,53, 180,07. (* = dobletes decarbono).
Exemplo 67
<formula>formula see original document page 145</formula>
Éster de 4-ciclopropano-sulfonilaminocarbonil-13-metil-2.14-dioxo-3.13-diaza-tricicloM 3.3.0.0*4.6*1octadec-7-en-17-ila de ácido f5-metóxi-2-(5-metil-piridin-2-il)-fenill-carbâmico (157)
O procedimento geral para síntese de carbamatos descritos a-cima foi seguido, usando álcool 120 (Ex. 30, 30 mg, 0,066 mmol) e 5-metóxi-2-(5-metil-piridin-2-il)-fenilamina (44 mg, 0,2 mmol) que forneceu o compostofinal (20 mg, 44%). [M+1] 694.
13C RMN (CDCI3, 400 MHz) õ 14,14*, 18,13*, 21,39*, 24,09*,25,85*, 27,57, 29,70, 31,00, 31,05, 31,93, 33,65*, 34,96, 35,58, 36,15,43,99*, 44,87*, 47,30*, 48,05, 55,38*, 66,21, 74,75, 109,49, 117,63, 121,50,124,24*, 128,83, 129,59, 130,67, 130,92, 133,06*, 138,20*, 139,12, 147,69,153,39, 155,28*, 160,72, 167,71, 168,33, 172,61*, 173,06, 180,00. (* = do-bletes de carbono).
Exemplo 68
<formula>formula see original document page 146</formula>
Éster de 4-ciclopropano-sulfonilaminocarbonil-13-metil-2.14-dioxo-3.13-diaza-triciclof 13.3.0.0*4,6*1octadec-7-en-17-ila de ácido r2-(6-etil-piridin-2-il)-5-metil-fenin-carbâmico (158)
O procedimento geral para síntese de carbamatos descritos a-cima foi seguido, usando álcool 120 (Ex. 30, 30 mg, 0,066 mmol) e 2-(6-etil-piridin-2-il)-5-metil-fenilamina (30 mg, 0,1 mmol), que forneceu o compostofinal (20 mg, 44%). [M+1] 692.
1H RMN (CDCI3, 400 MHz) õ 12,2-12,27 (s+s, 1H), 10,6-10,9 (bs+s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,7 (dd, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,1 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 6,1(b s, 1H), 5,6-5,8 (m+m, 1H), 5,25 (b m, 1H), 5,03 (m, 1H), 4,6 (m, 1H), 3,1 -3,4 (b m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,9 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 2,5 - 2,6 (m, 2H), 2,3 -2,4 (m+s, 4H), 2,1-2,3 (m, 2H), 1,6 - 1,95 (m, 4H), 0,75-1,5 (tr+5m, 12H).
Exemplo 69
<formula>formula see original document page 147</formula>
Éster de l3-metil-4-(1-metil-cicloDropano-sulfonilaminocarbonil)-2.14-dioxo-3.13-diaza-tricicloH 3.3.0.0*4,6*loctadec-7-en-17-ila de ácido r2-(6-etil-piridin-2-il)-5-metil-fenin-carbâmico (159)
O procedimento geral para síntese de carbamatos descritos a-cima foi seguido, usando álcool 121 (Ex. 31, 31 mg, 0,66 mmol) e 2-(6-etil-piridin-2-il)-5-metil-fenilamina (20 mg, 0,095 mmol, que forneceu o compostofinal (24 mg, 52%).
[M+1] 706.
1H RMN (CDCI3, 500 MHz) õ 12,35, 12,30 (2:8, s, 1H), 10,8,10,55 (8:2, s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,7 (dd, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,1 (d, 1H), 6,92(d, 1H), 6,42, 6,1 (2:8, s, 1H), 5,6-5,8 (m, 1H), 5,3 (m, 1H), 5,03 (dd, 1H), 4,6(m, 1H), 3,1-3,4 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,9 (m, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,5 - 2,63(m, 2H), 2,38 - 2,46 (m+s, 4H), 2,07- 2,2 (m, 2H), 1,65-1,98 (m, 4H), 1,55 -1,65 (m+s, 4H), 1,52 (s, 3H), 1,15 -1,5 (m, 6H), 0,85 (m, 2H).
Exemplo 70
<formula>formula see original document page 147</formula>
1 -(4-metil-2-nitro-fenil)-1 H-imidazol (160)
4-fluoro-3-nitro-tolueno (346 mg, 2,2 mmols) e imidazol (299 mg,4,4 mmols) foi dissolvido em DMF (5 mL) e a reação aquecida para 90 0Cdurante 16 horas. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo dividido entreacetato de etila e HCL (aq) a 1M. A camada aquosa foi separada e basifica-da com NaOH (s) e extraída com DCM. O DCM foi concentrado a vácuo e oresíduo purificado por cromatografia instantânea (Sílica, EtOAc:Heptano)para fornecer o composto do título (337 mg, 75%). LC/MS: (00-60% B em A):tR= 1,69 min, >90%, m/z (ESI+)= 204 (MH+).
Exemplo 71
<formula>formula see original document page 148</formula>
4-metil-2-(4-metil-2-nitro-fenilVtiazol (161)
Composto 56 (Ex. 14-2, 214 mg, 1,09 mmol) foi dissolvido emdioxano (15 mL) e HCL (aq) a 1M (50 uL). A esta solução foi adicionado 2,2-dimetóxi-4-bromo-propano (220 mg, 1,2 mmol) e a reação selada e aquecidaem microondas durante 15 minutos a 150°C. O solvente foi removido a vá-cuo e o resíduo dividido entre DCM e NaHCO3 (aq). A camada orgânica foiseparada, secada (NaSO4), filtrada e concentrada a vácuo para fornecer umresíduo que foi também purificado por cromatografia instantânea (Sílica, E-tOAc:Hexano) para fornecer o composto do título (183 mg, 72%). LC/MS:(50-90% B em A): tR= 0,96 min, >90%, m/z (ESI+)= 235 (MH+).
Exemplo 72
<formula>formula see original document page 148</formula>
2-lmidazol-1 -il-5-metil-fenilamina (162)
O composto 160 (337 mg, 1,66 mmol) foi dissolvido em EtOH(40 mL) em um frasco de 100 mL. 2 espátulas de 20 % de PdOH sob carbo-no e uma barra de agitação foram adicionadas seguidas por evacuação epurgação de N2(g) repetidas do frasco. H2(g) foi em seguida introduzido nofrasco por um balão e a reação agitada em temperatura ambiente sob at-mosfera de H2 durante 2,5 h. A entrada de H2(g) foi fechada e o frasco eva-cuado e N2(g) purgado 3 vezes. Análise de LC/MS mostrou hidrogenaçãocompleta e a mistura foi filtrada através de um tampão de Celita antes daremoção do solvente a vácuo para fornecer a anilina 7 (quantidade). LC/MS(00-60% B em A): tR= 1,73 min, >95%, m/z (ESI+)= 174 (MH+).
Exemplo 73
<formula>formula see original document page 149</formula>
(3-metóxi-fenin-(2-metil-tiazol-4-ilmetin-amina (163)
4-Clorometil-2-metil-tiazol.HCI (184 mg, 1 mmol) foi dissolvidoem DMF (5 mL). A esta solução foi adicionado K2CO3 (s) (276 mg, 2 mmols)e 3-metoxianilina (123 mg, 1 mmol). A reação foi aquecida para 100°C du-rante 19 h. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo dividido entre aceta-to de etila e solução de bicarbonato de sódio aquosa. A camada orgânica foiseparada, secada (NaSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificadopor cromatografia instantânea (Si, acetato de etila:hexano) para fornecer ocomposto do título (78 mg, 33%). LC/MS (20-80% B em A): tR= 1,07 min, 90% m/z (ESI+)= 235 (MH+).
Exemplo 74
<formula>formula see original document page 149</formula>
5-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-fenilamina. (164)
O composto do título foi preparado de acordo com o procedi-mento descrito no exemplo 72, exceto que 4-metil-2-(4-metil-2-nitro-fenil)-tiazol foi usada ao invés de 1-(4-metil-2-nitro-fenil)-1H-imidazol. LC/MS (50-90% B em A): tR= 0,71 min, 95%, m/z (ESI+)= 205 (MH+).
Exemplo 75
<formula>formula see original document page 149</formula>
Éster de 3-(1 -ciclopropano-sulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-ciclopentila de ácido (2-Tiazol-2-il-fenil)-carbâmico (165)
O composto do título foi preparado de acordo com o procedi-mento descrito no exemplo 17-1, exceto que 2-tiazol-2-il-fenilamina foi usadaao invés de 2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina. LC/MS (50-90 % Bem A): tR= 2,11 min, >90%, m/z (ESI+)= 684 (MH+).
Exemplo 76
<formula>formula see original document page 150</formula>
Éster de 3-(1 -ciclopropano-sulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-ciclopentila de ácido (4-fluoro-2-tiazol-2-il-feniD-carbâmico (166)
O composto do título foi preparado de acordo com o procedi-mento descrito no exemplo 17-1, exceto que 4-fluoro-2-tiazol-2-il-fenilaminafoi usada ao invés de 2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina. LC/MS(50-90 % B em A): tn= 2,14 min, >90%, m/z (ESI+)= 702 (MH+).
Exemplo 77
<formula>formula see original document page 150</formula>
Éster de 3-(1 -ciclopropano-sulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-ciclopentila de ácido (4-metil-2-tiazol-2-il-fenil)-carbâmico (167)
O composto do título foi preparado de acordo com o procedi-mento descrito no exemplo 17-1, exceto que 4-metil-2-tiazol-2-il-fenilaminafoi usada ao invés de 2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina. LC/MS(50-90 % B em A): tR = 2,30 min, > 90%, m/z (ESI+) = 698 (MH+).
Exemplo 78
<formula>formula see original document page 151</formula>
Éster de 3-(1 -ciclopropano-sulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-ciclopentila de ácido (5-fluoro-2-tiazol-2-il-fenil)-carbâmico (168)
O composto do título foi preparado de acordo com o procedi-mento descrito no exemplo 17-1, exceto que 5-fluoro-2-tiazoí-2-il-fenilaminafoi usada ao invés de 2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina. LC/MS(50-90 % B em A): tR = 2,26 min, > 90%, m/z (ESI+) = 702 (MH+).
Exemplo 79
<formula>formula see original document page 151</formula>
Éster de 3-(1 -ciclopropano-sulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enil-metil-carbamoin-ciclopentila de ácido r5-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-fenil1-carbâmico (169)O composto do título foi preparado de acordo com o procedi-mento descrito no exemplo 17-1, exceto que 5-metil2-(4-metil-tiazol-2-il)-fenilamina foi usada ao invés de 2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina. LC/MS (50-90 % B em A): tR = 2,56 min, > 90%, m/z (ESI+) = 712(MH+).
Exemplo 80
<formula>formula see original document page 152</formula>
Éster de 3-(1 -ciclopropano-sulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-ciclopentila de ácido (5-metil-2-oxazol-2-il-feniD-carbâmico (170)
O composto do título foi preparado de acordo com o procedi-mento descrito no exemplo 17-1, exceto que 5-metil-2-oxal-2-il-fenilamina foiusada ao invés de 2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina. LC/MS (50-90 % B em A): tR = 2,12 min, > 90%, m/z (ESI+)= 682 (MH+).
Exemplo 81
<formula>formula see original document page 152</formula>
Éster de 3-(1 -ciclopropano-sulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enil-metil-carbamoin-ciclopentila de ácido r5-metil-2-(5-metil-piridin-2-il)-fenin-carbâmico (171)O composto do título foi preparado de acordo com o procedi-mento descrito no exemplo 17-1, exceto que 5-metil-2-(5-metil-piridin-2-il)-fenilamina foi usada ao invés de 2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina. LC/MS (20-80 % B em A): tR= 2,21 min, >90%, m/z (ESI+)= 706 (MH+).
Exemplo 82
<formula>formula see original document page 153</formula>
Éster de 3-(1 -ciclopropano-sulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-ciclopentila de ácido (3-metóxi-fenil)-(2-metil-tiazol-4-ilmetil)-carbâmico (172)
O composto do título foi preparado de acordo com o procedi-mento descrito no exemplo 17-1, exceto que (3-metoxifenil)-(2-metiltiazol-4-il-metil)-amina foi usada ao invés de 2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina. LC/MS (50-90 % B em A): tR = 1,33 min, > 90%, m/z (ESI+) = 742(MH+).
Exemplo 83
<formula>formula see original document page 153</formula>
Éster de 4-ciclopropano-sulfonilaminocarbonil-13-metil-2.14-dioxo-3.13-diaza-tricicloíl 3.3.0.0*4.6*loctadec-7-en-17-ila de ácido (2-Tiazol-2-il-fenil)-carbàmico (173)
O composto do título foi preparado de acordo com o procedi-mento descrito no exemplo 9-1, exceto que composto 165 foi usado ao invésdo composto 10. LC/MS (50-90 % B em A): tR= 1,64 min, >90%, m/z (ESI+)=656 (MH+).
Exemplo 84
<formula>formula see original document page 154</formula>
Éster de 4-ciclopropano-sulfonilaminocarbonil-T3-metil-2.14-dioxo-3.13-diaza-tricicloH 3.3.0.0*4.6*loctadec-7-en-17-ila de ácido (4-fluoro-2-tiazol-2-il-feniD-carbâmico (174)
O composto do título foi preparado de acordo com o procedi-mento descrito no exemplo 9-1, exceto que composto 166 foi usado ao invésdo composto 10. LC/MS (50-90 % B em A): tR = 1,73 min, 95%, m/z (ESI+) =674 (MH+).
Exemplo 85
<formula>formula see original document page 154</formula>
Éster de 4-ciclopropano-sulfonilaminocarbonil-13-metil-2.14-dioxo-3.13-diaza-triciclon 3.3.0.0*4.6*loctadec-7-en-17-ila de ácido (4-metil-2-tiazol-2-il-feniD-carbâmico (175)
O composto do título foi preparado de acordo com o procedi-mento descrito no exemplo 9-1, exceto que composto 167 foi usado ao invésdo composto 10. LC/MS (50-90 % B em A): tR = 1,86 min, > 95%, m/z (ESI+)=670 (MH+).
Exemplo 86
<formula>formula see original document page 155</formula>
Éster de 4-ciclopropano-sulfonilaminocarbonil-13-metil-2.14-dioxo-3.13-diaza-tricicloM 3.3.0.0*4.6*1octadec-7-en-17-ila de ácido (5-fluoro-2-tiazol-2-il-feniD-carbâmico (176)
O composto do título foi preparado de acordo com o procedi-mento descrito no exemplo 9-1, exceto que composto 168 foi usado ao invésdo composto 10. LC/MS (50-90 % B em A): tR = 1,82 min, > 95%, m/z (ESI+)= 674 (MH+).
Exemplo 87
<formula>formula see original document page 155</formula>
Éster de 4-ciclopropano-sulfonilaminocarbonil-13-metil-2.14-dioxo-3.13-diaza-tricicloíl 3.3.0.0*4.6*loctadec-7-en-17-ila de ácido í5-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-fenin-carbâmico (177)O composto do título foi preparado de acordo com o procedi-mento descrito no exemplo 9-1, exceto que composto 169 foi usado ao invésdo composto 10. LC/MS (50-90 % B em A): tn = 2,13 min, > 95%, m/z (ESI+)= 684 (MH+).
Exemplo 88
<formula>formula see original document page 156</formula>
Éster de 4-ciclopropano-sulfonilaminocarbonil-13-metil-2.14-dioxo-3.13-diaza-tricicloH 3.3.0.0*4.6*1octadec-7-en-17-ila de ácido (5-metil-2-oxazol-2-il-fenil)-carbâmico (178)
O composto do título foi preparado de acordo com o procedi-mento descrito no exemplo 9-1, exceto que composto 170 foi usado ao invésdo composto 10. LC/MS (50-90 % B em A): tR= 1,79 min, > 90%, m/z (ESI+)= 654 (MH+).
Exemplo 89
<formula>formula see original document page 156</formula>
Éster de 4-ciclopropano-sulfonilaminocarbonil-13-metil-2.14-dioxo-3.13-diaza-tricicloM 3.3.0.0*4.6*loctadec-7-en-17-ila de ácido r5-metil-2-(5-metil-piridin-2-il)-fenill-carbâmico (179)O composto do título foi preparado de acordo com o procedi-mento descrito no exemplo 9-1, exceto que composto 171 foi usado ao invésdo composto 10. LC/MS (20-80 % B em A): tR= 2,03 min, > 95%, m/z (ESI+)= 678 (MH+).
Exemplo 90
<formula>formula see original document page 157</formula>
Éster de 4-ciclopropano-sulfonilaminocarbonil-13-metil-2.14-dioxo-3,13-diaza-tricicloH 3.3.0.0*4.6*1 octadec-7-en-17-ila de (3-metóxi-fenil)-(2-metil-tiazol-4-ilmetilV-carbâmico (180)
O composto do título foi preparado de acordo com o procedi-mento descrito no exemplo 9-1, exceto que composto 172 foi usado ao invésdo composto 10. LC/MS (20-80 % B em A): tR = 2,49 min, > 95%, m/z (ESI+)= 714 (MH+).
Exemplo 91
<formula>formula see original document page 157</formula>
(17-hidróxi-13-metil-2.14-dioxo-3.13-diaza-triciclo Í13.3.0.0*4.6*1octadec-7-ene-4-carbonil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico. (120)
O composto 8 (150 mg, 310 ^imols) foi dissolvido em DCE (se-cado sobre peneiras moleculares, gaseificado por N2) (150 mL) e catalisadorHoyveda-Grubbs de 2ã geração (29,5 mg, 47 pmols) foi adicionado. O frascofoi purgado com N2(g) e a reação refluxada durante 3 horas sob atmosferade N2(g). O solvente foi removido a vácuo e o resíduo purificado por croma-tografia instantânea (Sílica: DCM:MeOH) para fornecer o composto do título(108 mg, 77%). LC/MS (20-80 % B em A): tR = 1,79 min, > 95%, m/z (ESI+) =454(MH+).
Exemplo 92
<formula>formula see original document page 158</formula>
Éster de 4-ciclopropano-sulfonilaminocarbonil-13-metil-2.14-dioxo-3.13-diaza-tricicloH 3.3.0.0*4.6*loctadec-7-en-17-ila de ácido (2-lmidazol-1-il-5-metil-feniD-carbâmico (181)
Composto 120 (25 mg, 55 umols) foi dissolvido em DCM seco(1,5 mL). A esta solução foi adicionado NaHCO3 sólido (14 mg,, 165 (imols) efosgênio (1,9 M em tolueno, 435 uL, 825 umols). A mistura foi agitada vago-rosamente durante 3 horas para fornecer o cloroformiato intermediário.LC/MS (Método F): tR= 2,32 min, m/z (ESI+)= 516(MH+). O solvente foi remo-vido a vácuo e o resíduo foi co-evaporado com DCM para remover qualquerfosgênio residual. O cloroformiato fornecido foi subseqüentemente redissol-vido em DCE seco (2 ml) e 7 (19 mg, 110 pmols) foi adicionado seguido pelaadição de K2CO3 sólido (20 mg, 149 |jmol) e peneiras moleculares 4Á pulve-rizadas (1 espátula). A mistura foi aquecida para 100°C durante 45 min,tempo após o qual Análise de LC/MS não mostrou nenhum cloroformiatorestante. A reação foi filtrada e o filtrado concentrado a vácuo para fornecerum produto bruto que foi purificado por LC/MS preparativa para produzir ocomposto do título. LC/MS (30-80 % B em A): tR = 1,82 minuto, > 90%, m/z(ESI+) = 653 (MH+).
Exemplo 93<formula>formula see original document page 159</formula>
Éster de 4-ciclopropano-sulfonilaminocarbonil-13-metil-2.14-clioxo-3,13-diaza-tricicloíl 3.3.0.0*4.6*1octadec-7-en-17-ila de ácido r5-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-fenill-carbâmico (182)
5-metil-2-(6-metilpiridin-2-il)-fenilamina foi acoplado ao composto120 de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 6-1, que forneceu ocomposto do título. LC/MS (20-80 % B em A): tR = 2,05 minutos, 95%, m/z(ESI+) = 678 (MH+).
Exemplo 94
<formula>formula see original document page 159</formula>
Éster de 4-ciclopropano-sulfonilaminocarbonil-2.15-dioxo-3.14.16-triaza-tricicloíl 4.3,0.0*4.6*1nonadec-7-en-18-ila de ácido r5-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-fenill-carbâmico (183)
O composto 140 (Ex. 50, 25 mg, 55 |imol) foi dissolvido em DCMseco (2 mL). A esta solução foi adicionado NaHCO3 sólido (14 mg, 165limol) e fosgênio (1,9 M em tolueno, 868 |iL, 1,65 mmol). A mistura foi agita-da durante 48 horas para fornecer o cloroformiato intermediário. LC/MS (Mé-todo F): tR = 2,32 min, m/z (ESI+)= 516 (MH+). O solvente foi removido a vá-cuo e o resíduo foi co-evaporado com DCM para remover qualquer fosgênioresidual. O cloroformiato fornecido foi subseqüentemente redissolvido emDCE seco (2 ml) e 5-metil-2-(6-metilpiridin-2-il)-fenilamina (16 mg, 83 pmols)foi adicionada seguida pela adição de K2CO3 sólido (15 mg, 110 pmols) epeneiras moleculares 4Á pulverizadas (1 espátula). A mistura foi aquecidapara 100 0C durante 45 min, tempo após o qual a Análise de LC/MS nãomostrou nenhum cloroformiato restante. A reação foi filtrada e o filtrado con-centrado a vácuo para fornecer um produto bruto que foi purificado porLC/MS preparativa para produzir o composto do título. LC/MS (20-80 % Bem A): tR= 2,02 min, >95%, m/z (ESI+)= 679 (MH+).
Exemplo 95
<formula>formula see original document page 160</formula>
Éster de 4-(1-metil-cicloproDano-sulfonilaminocarbonil)-2.15-dioxo-3.14.16-triaza-tricicloH 4.3,0.0*4.6*lnonadec-7-en-18-ila de ácido f2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-metil-fenill-carbâmico (184)
O composto do título foi preparado de acordo com o procedi-mento descrito no exemplo 94, exceto que composto 141 foi usado ao invésdo composto 140 e 2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-metil-fenilamina foi usada ao invésde 5-metil-2-(6-metilpiridin-2-il)-fenilamina. LC/MS (50-100 % B em A): tR=2,17 min, 95%, m/z (ESI+)= 713 (MH+).
Exemplo 96
<formula>formula see original document page 160</formula>
Éster de 4-(1-metil-ciclopropano-sulfonilaminocarbonil)-2.15-dioxo-3.14.16-triaza-tricicloM 4.3.0.0*4,6*lnonadec-7-en-18-ila de ácido f2-(4-etil-tiazol-2-il)-5-metil-fenill-carbâmico (185)
O composto do título foi preparado de acordo com o procedi-mento descrito no exemplo 94, exceto que composto 141 foi usado ao invésdo composto 140 e 2-(4-etil-tiazol-2-il)-5-metil-fenilamina foi usada ao invésde 5-metil-2-(6-metilpiridin-2-il)-fenilamina. LC/MS (50-100 % B em A): tR=2,09 min, 95%, m/z (ESI+)= 713 (MH+).
Exemplo 97: Síntese de ciclopentano cristalino exemplificada pela síntese deéster de terc-butila de ácido 3-oxo-2-oxa-biciclo[2,2,1]heptano-5-carboxílico (186).
<formula>formula see original document page 161</formula>
DMAP (14 mg, 0,115 mmol) e Boc2O (252 mg, 1,44 mmol) foiadicionado a uma solução agitada de 1 (180 mg, 1,15 mmol) em 2 ml_CH2CI2 sob atmosfera de argônio inerte a 0 0C. A reação fo deixada aquecerpara temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. A mistura de reaçãofoi concentrada e o produto bruto foi purificado por cromatografia de colunaflash (tolueno/gradiente de acetato de etila 15:1, 9:1, 6:1, 4:1, 2:1) que forne-ceu o composto do título (124 mg, 51%) como cristais brancos. 1H-RMN (300MHz, CD3OD) 5 1,45 (s, 9H), 1,90 (d, J= 11,0 Hz, 1H), 2,10-2,19 (m, 3H),2,76-2,83 (m, 1H), 3,10 (s, 1H), 4,99 (s, 1H); 13C-RMN (75,5 MHz, CD3OD) 827,1,33,0,37,7,40,8,46,1,81,1,81,6,172,0,177,7.
Método alternativo para a preparação do composto 186:
<formula>formula see original document page 161</formula>
O composto 1 (13,9 g, 89 mmols) foi dissolvido em diclorometa-no (200 ml) e em seguida resfriado para aproximadamente -10°C sob nitro-gênio. Isobutileno foi em seguida borbulhado em uma solução até o volumetotal ter aumentado para aproximadamente 250 ml que forneceu uma solu-ção turva. Éter de BF3.dietila (5,6 ml, 44,5 mmol, 0,5 eq.) foi adicionado e amistura de reação foi mantida a aproximadamente -10°C sob nitrogênio. A-pós 10 minutos, uma solução clara foi obtida. A reação foi monitorada porTLC (acetato de etila/tolueno 3:2 acidificada com algumas gotas de ácidoacético e acetato de hexano/etila 4:1, manchamento com solução de per-manganato básica). Em 70 minutos apenas traços do composto 1 permane-ceram e NaHCO3 saturado aquoso (200 ml) foi adicionado a uma mistura dereação, que foi em seguida agitada vagorosamente durante 10 minutos. Acamada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado (3 x 200 ml) e salmoura(1 x 150 ml), em seguida secada com sulfeto de sódio, filtrada e o resíduo foievaporado para um resíduo oleoso. Sob adição de hexano ao resíduo, oproduto precipitou-se. A adição de mais hexano e aquecimento ao refluxofornece uma solução clara a partir da qual o produto cristalizou-se, Os cris-tais foram coletados por filtração e foram lavados com hexano (ta), em se-guida secados a ar durante 72 h fornecendo espinhos incolores (12,45 g,58,7 mmols, 66%).
Exemplo 98: Atividade de compostos de Fórmula (I)
Ensaio de réplicon
Os compostos de Fórmula (I) foram examinados quanto à ativi-dade na inibição de replicação de RNA de HCV em um ensaio celular. O en-saio demonstrou que os compostos de Fórmula (I) exibiram atividade contraréplicons de HCV funcionais em uma cultura celular. O ensaio celular foi ba-seado em uma contrução de expressão bicistrônica, como descrito por Loh-mann e outros, (1999) Science vol. 285 pp- 110-113 com modificações des-critas por Krieger e outro, (2001) Journal de Virology 75: 4614-4624, em umaestratégia de análise de múltiplos alvos. Em essência, o método foi comosegue.
O ensaio utilizou a linhagem celular estavelmente transfectadaHuh-7 luc/neo (a seguir referida como Huh-Luc). Esta linhagem celular alojaum RNA codificando a construção de expressão bicistrônica, compreede asregiões de NS3-NS5B do tipo silvestre de HCV tipo 1b transladado de umSítio de entrada de Ribossomas Interno (IRES) de vírus de encefalomiocar-dite (EMCV), precedido por uma porção repórter (FfL-luciferase), e uma por-ção marcadora selecionável (neoR, neomicina fosfotransferase). O construc-to é delimitado por 5' e 3' NTRs (regiões não-translatadas) de HCV tipo 1b. Acultura continuada das células de réplicon na presença de G418 (neoR) édependente da replicação do RNA de HCV. As células de réplicon estavel-mente transfectadas que mostram RNA de HCV1 que replicam-se automati-camente e a altos níveis, codificando entre outras coisas a luciferase, sãousadas para analisar os compostos antivirais.
As células de réplicon foram semeadas em placas de 384 cavi-dades na presença dos compostos de teste e controle que foram adiciona-dos em várias concentrações. Seguindo uma incubação de três dias, a repli-cação de HCV foi avaliada ensaiando a atividade de luciferase (usandosubstratos de ensaio luciferase padrão e reagentes e um imageador de mi-croplaca Perkin Elmer ViewLux® ultraHTS). As células de réplicon nas cultu-ras de controle têm alta expressão luciferase na ausência de qualquer inibi-dor. A atividade inibidora do composto na atividade luciferase foi monitoradanas células Huh-Luc, possibilitando uma curva de resposta de dose paracada composto de teste. Os valores EC50 foram em seguida calculados,valor que apresenta a quantidade do composto requerido para diminuir em50% o nível de atividade luciferase detectada, ou mais especialmente, a ca-pacidade do RNA de réplicon de HCV geneticamente ligado replicar-se.
Ensaio de inibição
O objetivo deste ensaio in vitro foi avaliar a inibição dos comple-xos de HCV NS3/4A protease pelos compostos da presente invenção. Esteensaio forneceu uma indicação de quão eficazes os compostos da presenteinvenção seriam em inibição da atividade proteolítica de HCV NS3/4A.
A inibição de enzima de NS3 protease de hepatite C de tamanhonatural foi avaliada essencialmente como descrito em Poliakov, 2002 ProtExpression & purificação 25 363 371. Resumidamente, a hidrólise de umsubstrato de depsipeptídeo, Ac-DED(Edans)EEAbuijj[COO]ASK(Dabcyl)-NH2 (AnaSpec, San José, USA), foi espectrofluorometricamente avaliada napresença de um cofator de peptídeo, KKGSVVIVGRIVLSGK (Áke Engstrõm,Department de Medicai Biochemistry e Microbiology, Uppsala University,Sweden). [Landro, 1997 #Biochem 36 9340-9348]. A enzima (1 nM) foi incu-bada em 50 mM de HEPES, pH 7,5, 10 mM de DTT, 40% de glicerol, 0,1%de n-octil-D-glucosídeo, com 25 pM de cofator e inibidor NS4A a 30°C du-rante 10 minutos, em que a reação foi iniciada pela adição de 0,5 pM desubstrato. Os inibidores foram dissolvidos em DMSO, sonicados durante 30segundos e vortexados. As soluções foram armazenadas a - 20°C entre ava-liações.
A concentração final de DMSO na amostra de ensaio foi ajusta-da para 3,3%. A taxa de hidrólise foi corrigida para efeitos de filtro interioresde acordo com procedimentos publicados [Liu, Analytical Biochemistry,1999, vol. 267, pp- 331-335]. Valores de Ki foram estimados por análise deregressão não-linear (GraFit, Erithacus Software, Staines, MX, UK), usandoum modelo para inibição competitiva e um valor fixado para Km (0,15 pM).
Um mínimo de duas réplicas foi realizado para toda avaliação.
A Tabela 1 e a Tabela 2 seguintes listam compostos que forampreparados de acordo com qualquer um dos exemplos acima. As atividadesdos compostos testados também são representadas nestàs tabelas.
<formula>formula see original document page 164</formula>Tabela 1
<table>table see original document page 165</column></row><table>
Tabela 2
<table>table see original document page 165</column></row><table><table>table see original document page 166</column></row><table><table>table see original document page 167</column></row><table>

Claims (12)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmulaum Λ/-όχido, sal, ou estereoisômero destes, em que cada linha tracejada (re-presentada por.....) representa uma ligação dupla opcional;X é N, CH e onde X suporta uma ligação dupla ele é C;R1 é -OR6, -NH-SO2R7;R2 é hidrogênio, e onde X é C ou CH, R2 pode também ser Ci-6alquila;R3 é hidrogênio, Ci-6alquila, Ci-6alcóxiCi.6alquila, ou C3-rcicloalquila; η é 3, 4, 5, ou 6;R4 e R5 independentemente um do outro, são hidrogênio, halo,hidróxi, nitro, ciano, carboxila, Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, Ci-6alcóxiCi-6alquila, C1.6alquilcarbonila, Ci.6alcóxi- carbonila, amino, azido, mercapto, Ci-6alquiltio,polihaloCi-6alquila, arila ou Het;W é arila ou Het;R6 é hidrogênio; arila; Het; C3-7Cicloalquila opcionalmente substi-tuída com Ci-6alquila; ou Ci-6alquila opcionalmente substituída com C3-ycicloalquila, arila ou com Het;R7 é arila; Het; C3.7cicloalquila opcionalmente substituída comCi-6alquila; ou Ci-6alquila opcionalmente substituída com C3.7cicloalquila,arila ou com Het;Arila como um grupo ou parte de um grupo é fenila ou naftila,cada um do qual pode ser opcionalmente substituído com um, dois ou trêssubstituintes selecionados de halo, hidróxi, nitro, ciano, carboxila, Ci-6alquila,C1-6alcóxi, Ci-ealcóxiCvealquila, Ci.6alquilcarbonila, amino, mono- ou diCi-6alquilamino, azido, mercapto, polihaloCi-6alquila, polihaloCi-6alcóxi, C3-7cicloalquila, pirrolidinila, piperidinila, piperazínila, 4-Ci-6alquil-piperazinila, 4-C1-6alquilcarbonil-piperazinila, e morfolinila; em que os grupos morfolinila epiperidinila podem ser opcionalmente substituídos com um ou com dois Ra-dicais de Ci-6alquila;Het como um grupo ou parte de um grupo é um anel heterocícli-co de 5 ou 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamenteinsaturado contendo 1 a 4 heteroátomos cada independentemente selecio-nados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, e sendo opcionalmente substituí-dos com um, dois, ou três substituintes, cada independentemente, selecio-nados do grupo consistindo em halo, hidróxi, nitro, ciano, carboxila, Ci-6alquila, C1-6alcóxi, C1-6alcóxiCi-6alquila, C1-6alquilcarbonila, amino, mono- oudi-C1-6alquilamino, azido, mercapto, polihaloCi-6alquila, polihaloCi-6alcóxi, C3-yCicloalquila, pirrolidinila, piperidinila, piperazínila, 4-Ci-6alquil-piperazinila, A-C1-6alquilcarbonil-piperazinila, e morfolinila; em que os grupos morfolinila epiperidinila podem ser opcionalmente substituídos com um ou com dois radi-cais de C-i-6alquila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que o composto apresenta a Fórmula (l-c), (l-d), ou (l-e):<formula>formula see original document page 169</formula><formula>formula see original document page 170</formula>
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 -2, caracterizadopelo fato de que W é fenila, naft- 1-ila, naft-2-ila, pirrol- 1-ila, 3-piridila, piri-midin-4-ila, piridazin-3-ila, piridazin-2-ila, 6-oxo-piridazin-1-ila, 1,2,3-triazol-2-ila, 1,2,4-triazol-3-ila, tetrazol-1-ila, tetrazol- 2-ila, pirazol-1-ila, pirazol-3-ila,imidazol-1-ila, imidazol-2-ila, tiazol-2-ila, pirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila, furan--2-ila, tien-3-ila, morfolin-4-ila; todas opcionalmente substituídas com um oudois substituintes selecionados de Ci-6alquila, polihaloCi-6alquila, ou Ci-6al-coxicarbonila.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1--3, caracterizado pelo fato de que R4 e R51 independentemente um do outro,são hidrogênio, halo, nitro, carboxila, metila, etila, isopropila, terc-butila, me-tóxi, etóxi, isopropóxi, terc-butóxi, metilcarbonila, etilcarbonila, isopropilcar-bonila, terc-butil-carbonila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, isopropoxicarbo-nila, terc-butoxicarbonila, metiltio, etiltio, isopropiltio, terc-butiltio, trifluorome-tila, ou ciano.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1--4, caracterizado pelo fato de que(a) R1 é -OR61 em que R6 é C^ealquila ou hidrogênio;(b) R1 é -NHS(=0)2R7, em que R7 é metila, ciclopropila, ou fenila;ou(c) R1 é -NHS(O)2R7, em que R7 é 1 -metilciclopropila.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1--5, caracterizado pelo fato de que é diferente de um A/-óxido, ou sal.
7. Combinação, caracterizada pelo fato de que compreende(a) um composto, como definido em qualquer uma das reivindi-cações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; e(b) ritonavir, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um veículo, e como ingrediente ativo uma quantidade anti-viralmente eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das rei-vindicações 1 a 6, ou uma combinação, como definida na reivindicação 7.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 6, ou uma combinação, como definida na reivindicação 7, caracterizadospelo fato de serem para uso como um medicamento.
10. Uso de um composto, como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 6, ou uma combinação, como definida na reivindicação 7,caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento parainibir a replicação de HVC.
11. Método de inibir a replicação de HVC em um animal de san-gue quente, o referido método, caracterizado pelo fato de que compreende aadministração de uma quantidade eficaz de um composto, como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou uma quantidade eficaz de cadacomponente da combinação, como definida na reivindicação 7.
12. Processo para preparar um composto, como definida emqualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que com-preende:(a) preparar um composto de Fórmula (I) em que a ligação entreC7 e C8 é uma ligação dupla, que é um composto de Fórmula (l-i), formando-se uma ligação dupla entre C7 e C8, em particular por meio de uma reaçãode metátese de olefina, com ciclização simultânea ao macrociclo como deli-neado no seguinte esquema de reação:<formula>formula see original document page 172</formula> em que nos esquemas de reação seguintes e acima R representa um radical <formula>formula see original document page 172</formula> (b) converter um composto de Fórmula (l-i) a um composto deFórmula (I) em que a ligação entre C7 e C8 no macrociclo é uma ligaçãosimples, isto é, um composto de Fórmula (l-j): <formula>formula see original document page 172</formula> por uma redução na ligação dupla de C7-C8 nos compostos de Fórmula (l-j);(c) preparar um composto de Fórmula (I) em que R1 representa -NHSO2R71 os referidos compostos sendo representados pela Fórmula (l-k-1), formando-se uma ligação de amida entre um intermediário (2a) e umasulfonilamina (2b), ou preparando um composto de Fórmula (I) em que R1representa -OR61 isto é, um composto (l-k-2), formando-se uma ligação deéster entre um intermediário (2a) e um álcool (2c) como delineado no seguin-te esquema em que G representa um grupo:<formula>formula see original document page 173</formula> (d) preparar um composto de Fórmula (I) em que R3 é hidrogê-nio, o referido composto sendo representado por (1-1), de um intermediárioprotegido por nitrogênio correspondente (3a), em que PG representa umgrupo de proteção nitrogênio: <formula>formula see original document page 173</formula> (e) reagir um intermediário (4a) com uma anilina (4b) na presen-ça de um carbamato formando o reagente como delineado no seguinte es-quema de reação:<formula>formula see original document page 174</formula> (f) converter compostos de Fórmula (I) um no outro por uma rea-ção de transformação de grupo funcional; ou(g) preparar uma forma de sal reagindo-se a forma livre de umcomposto de Fórmula (I) com um ácido ou uma base.
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