CN114634422A - 一种二硝托胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种化合物的制备方法，具体的说涉及一种二硝托胺的制备方法。所述方法以邻甲基苯腈为原料，浓硝酸为硝化剂在浓硫酸中硝化，得到3,5‑二硝基‑2‑甲基苯腈，该中间体在同样酸性和加热条件下腈基水解为酰胺直接得到二硝托胺，本发明方法采用邻甲基苯腈为原料，一锅法进行硝化、腈基水解，大大简化了工艺流程，生产周期缩短，因为不再使用传统方法所需要的氯化亚砜和氨水，减少了三废排放，制备工艺简单，成本低，是一种环境友好，绿色高效的二硝托胺的合成方法。
Description
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，具体的说涉及一种二硝托胺的制备方法。
背景技术
二硝托胺为广谱、高效、安全的抗球虫药，主要作用于肠腺上皮细胞内的球虫第一代裂殖体，可以抑制其增殖传代，还可以抑制和杀灭球虫的卵囊子孢子。该药抗球虫谱广，对鸡的多种艾美尔球虫，如柔嫩、毒害、布氏、堆形、巨形等艾美尔球虫和火鸡的球虫等有效。该产品不仅用于治疗，而且可以用于预防，治疗量对鸡的生长、发育、产蛋的孵化率均无不良影响，对家兔的球虫病也有较好的防治作用。
二硝托胺的传统合成工艺是以邻甲基苯甲酸为原料，经硝化得到中间体3，5-二硝基邻甲苯甲酸，然后经酰氯化得3，5-二硝基邻甲基苯甲酰氯，最后用氨水氨化得目标产物二硝托胺。该工艺收率高，工艺流程适中，但使用氯化亚砜进行酰氯化，氯化亚砜的使用腐蚀性强，对设备和生产环境要求高，导致生产成本高，三废多，不利于环境保护。虽然硝化与酰氯化可以采用一锅法进行(CN104311448A)，但氯化亚砜的使用仍然是必须的。
发明内容
本发明提出了一种二硝托胺的制备方法，本发明合成路线与现有路线不同，仍然保留硝化反应，但不需要使用氯化亚砜，从而工艺流程简单、环境友好、降低了生产过程中的三废。
本发明所采用的技术方案是：
一种二硝托胺的制备方法，所述方法由3,5-二硝基-2-甲基苯腈在酸或碱中水解，或者通过氧化剂将3,5-二硝基-2-甲基苯腈基转化为酰胺。
优选地，所述酸为硫酸、盐酸、氯化氢、硝酸、或三氟乙酸或其组合；
所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠或其组合；
所述氧化剂为过氧化氢。
优选地，3,5-二硝基-2-甲基苯腈在酸中水解时，酸加入量为反应物即3,5-二硝基-2-甲基苯腈吗摩尔量的5-10倍，加入酸水解的温度为75-80℃；
3,5-二硝基-2-甲基苯腈在碱中水解时，碱加入量为3,5-二硝基-2-甲基苯腈摩尔量的1-2倍，碱中水解的温度为75-80℃；
3,5-二硝基-2-甲基苯腈在氧化剂中水解时，氧化剂加入量为3,5-二硝基-2-甲基苯腈摩尔量的5-15倍，加入氧化剂的水解温度为40-45℃。
进一步优选地，3,5-二硝基-2-甲基苯腈由邻甲基苯腈经过硝化得到。
更进一步优选地，硝化采用的硝化剂为硝酸、硝酸钾、硝酸钠或硝酸铵或其组合，加入量为反应物邻甲基苯腈摩尔量的2-2.5倍，硝化反应温度为20-60℃。
再更进一步优选地，硝化反应温度为45-50℃。
一种二硝托胺的制备方法，所述方法为：
依次加入浓硝酸、浓硫酸、邻甲苯甲腈，升温反应，检验无3,5-二硝基-2-甲基苯腈存在时，反应物倒入冰水中得到二硝托胺。
优选地，所述方法包括以下步骤：
S1：浓硝酸中加入浓硫酸，搅拌后加入邻甲苯甲腈，升温反应；
S2：检验无3,5-二硝基-2-甲基苯腈存在，开始有酰胺水解成为酸时，反应物迅速倒入到冰水中，固体过滤，滤饼用水洗涤至中性，乙醇中重结晶得二硝托胺。
进一步优选地，所述步骤S1中，浓硝酸用量为邻甲苯甲腈摩尔量的2-2.5倍。
再进一步优选地，所述步骤S1中，浓硝酸用量为邻甲苯甲腈摩尔量的2.3倍。
进一步优选地，所述步骤S1中，升温反应具体操作为：升温至45-50℃保温反应1.5-2.5小时，经检验无原料存在，然后慢慢升温至75-85℃保温1-2小时。
本发明反应方程式为：
本发明的有益效果是：
本发明方法以邻甲基苯腈为原料，采用一锅法进行硝化、腈基水解成酰胺得到二硝托胺，缩短了反应路线，简化了工艺流程，生产周期短(6小时可以完成一批小试，而传统的以邻甲苯甲酸为原料的反应，6小时只能完成硝化一步反应)，由于无需再使用氯化亚砜，减少了三废排放，是一种环境友好，绿色高效的二硝托胺的合成方法。
具体实施方式:
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。对本发明做进一步详细的说明，但不限于这些实施例。
实施例1
3,5-二硝基-2-甲基苯腈的制备
35毫升98％硝酸置于单口玻璃瓶中，在20℃加入滴加70毫升浓硫酸，搅拌1小时后慢慢加入43克邻甲苯甲腈，缓慢升温至45～50℃保温反应2小时，经过检验无原料存在，冷却后将反应物倒入到冰水中，形成的白色固体过滤，滤饼用水洗涤至中性，乙醇中重结晶得3,5-二硝基-2-甲基苯腈70克，收率大于93％。熔点85-87℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.75(s,3H),8.98(d,J＝2.4Hz,1H),9.07(d,J＝2.4Hz,1H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ17.5,114.6,115.9,123.2,131.0,142.4,145.3,149.1；EI-MS calc.for C8H5N3O4:[M]+207；found:207(7％,[M]+),206(72％,[M-H]+)。
实施例2
二硝托胺的制备(酸水解)
将3,5-二硝基-2-甲基苯腈(10.0g)在浓硫酸(75.0mL)中的溶液在80℃下搅拌1～2小时。反应过程中通过薄板层析进行跟踪，在反应物完全消失，酰胺进一步水解之前迅速将混合物倒入冰水中，所得固体过滤，用乙醇重结晶得到9.8克二硝托胺，收率90％，用乙醇重结晶后得到纯品，纯度(HPLC)大于98％。熔点179-181℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.53(s,3H)；7.97(s,1H),8.23(s,1H),8.40(d,J＝2.0Hz,1H),8.75(d,J＝2.0Hz,1H)。13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ16.4,120.1,125.3,136.8,141.9,145.6,150.8,167.8.
实施例3
二硝托胺的制备(过氧化氢水解)
向3,5-二硝基-2-甲基苯腈(10.0g)在甲醇(100毫升)中的溶液缓慢加入27毫升30％的过氧化氢水溶液和50毫升1M氢氧化钠水溶液，然后在40℃下搅拌1.0h，反应混合物冷却至室温，减压浓缩，残留物溶解于乙酸乙酯中。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用乙醇重结晶得到9.1克二硝托胺，收率84％。
实施例4
二硝托胺的制备(碱水解)
将3,5-二硝基-2-甲基苯腈(10.0g)在溶解在100毫升乙醇中，添加氢氧化钾(21.2g)，然后回流8小时。反应混合物冷却至室温，减压浓缩，残留物溶解于乙酸乙酯中。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用乙醇重结晶得到9.0克二硝托胺，收率83％。
实施例5
二硝托胺的制备(硝化与水解一锅法)
35毫升98％硝酸置于单口玻璃瓶中，在20℃加入滴加70毫升浓硫酸，搅拌1小时后慢慢加入43克邻甲苯甲腈，缓慢升温至45～50℃保温反应2小时，经过检验无原料存在，然后慢慢升温至80℃保温1～2小时，经过薄板层析检验无3,5-二硝基-2-甲基苯腈存在，开始有酰胺水解成为酸时，反应物迅速倒入到大量冰水中，形成的白色固体过滤，滤饼用水洗涤至中性，乙醇中重结晶得76克类白色固体二硝托胺，收率大于92％。
上述实施例仅为本发明的优选技术方案，而不应视为对本发明的限制，本申请中的实施例及实施例中的特征在不冲突的情况下，可以相互任意组合。本发明的保护范围应以权利要求记载的技术方案，包括权利要求记载的技术方案中技术特征的等同替换方案为保护范围。即在此范围内的等同替换改进，也在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种二硝托胺的制备方法，其特征在于，所述方法由3,5-二硝基-2-甲基苯腈在酸或碱中水解，或者通过氧化剂将3,5-二硝基-2-甲基苯腈基转化为酰胺。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述酸为硫酸、盐酸、氯化氢、硝酸、或三氟乙酸或其组合；
所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠或其组合；
所述氧化剂为过氧化氢。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：3,5-二硝基-2-甲基苯腈在酸中水解时，酸加入量为反应物即3,5-二硝基-2-甲基苯腈吗摩尔量的5-10倍，加入酸水解的温度为75~80℃；
3,5-二硝基-2-甲基苯腈在碱中水解时，碱加入量为3,5-二硝基-2-甲基苯腈摩尔量的1-2倍，碱中水解的温度为75~80℃；
3,5-二硝基-2-甲基苯腈在氧化剂中水解时，氧化剂加入量为3,5-二硝基-2-甲基苯腈摩尔量的5-15倍，加入氧化剂的水解温度为40~45℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：3,5-二硝基-2-甲基苯腈由邻甲基苯腈经过硝化得到。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：硝化采用的硝化剂为硝酸、硝酸钾、硝酸钠或硝酸铵或其组合，加入量为反应物邻甲基苯腈摩尔量的2-2.5倍，硝化反应温度为20-60℃。
6.一种二硝托胺的制备方法，其特征在于：所述方法为：
依次加入浓硝酸、浓硫酸、邻甲苯甲腈，升温反应，检验无3,5-二硝基-2-甲基苯腈存在时，反应物倒入冰水中得到二硝托胺。
7.根据权利要求1所述二硝托胺的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
S1：浓硝酸中加入浓硫酸，搅拌后加入邻甲苯甲腈，升温反应；
S2：检验无3,5-二硝基-2-甲基苯腈存在，开始有酰胺水解成为酸时，反应物迅速倒入到冰水中，固体过滤，滤饼用水洗涤至中性，乙醇中重结晶得二硝托胺。
8.根据权利要求7所述二硝托胺的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，浓硝酸用量为邻甲苯甲腈摩尔量的2-2.5倍。
9.根据权利要求7所述二硝托胺的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，升温反应具体操作为：升温至45-50℃保温反应1.5-2.5小时，经检验无原料存在，然后慢慢升温至75-85℃保温1-2小时。
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