CN101125878B - 甾体类肌松药物罗库溴铵的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种甾体类肌松药物罗库溴铵的制备方法,以式II化合物为原料,在单一不同浓度的稀酸中选择性水解式II化合物的3位酰基,用弱碱中和后,经二次重结晶得式III化合物,再和溴化剂3-溴丙烯在有机溶剂中成盐,即得罗库溴铵。与现有技术相比,本发明水解反应无须任何有机溶剂(低污染),后处理无需通过柱层析,其工艺简洁,操作简便,易于控制,成本大大降低,且收率较高,产品质量好,能最大限度地提高罗库溴铵产品的质量和收率。
Description
技术领域:本发明涉及一种甾体类肌松药物罗库溴铵的制备方法,属于药物化学的技术领域。
背景技术:甾体类肌松药物属非去极化型神经肌肉阻断剂,现已在传统肌松药物中成为大手术的首选药物。罗库溴铵(Rocuronium Bromide)便是一起效迅速、中时效的非去极化肌松药物。US4894369描述了式I化合物罗库溴铵的两种制备方法。
第一种方法的反应式如下:
由于该方法采用部分酰化,即式IV化合物在20倍溶剂中,采用1.12~1.13摩尔的酰化剂选择性酰化,再通过碱性氧化铝柱层析得到式III化合物,式III化合物的制备较困难;而式III化合物和溴化剂3-溴丙烯成盐反应后,也需通过碱性氧化铝柱层析得式I化合物(即罗库溴铵)。
第二种方法的反应式如下:
式II化合物先和溴化剂3-溴丙烯成盐反应生成式V化合物,而后式V化合物在30倍水中,于室温下水解反应14天,蒸馏浓缩至干,加甲苯带尽水,把甲苯浓缩至尽,再通过碱性氧化铝柱层析得式I化合物(即罗库溴铵)。
US2005/0159398A1描述了对US4894369第一种方法的改进,采用在有机溶剂中选择性酰化式IV化合物,再用稀酸选择性水解副产物式II化合物,后经二次重结晶得高纯度的式III化合物,但该步反应工艺不易控制,收率较低;式III化合物再和溴化剂3-溴丙烯成盐得式I化合物(即罗库溴铵)。
CN1803826(申请号:2006102000552)描述了对US4894369第二种方法的改进,
以式V化合物为原料,采用稀酸选择性水解式V化合物的3位酰基,用弱碱中和后,水层用惰性且与水不互溶的溶剂提取,得式I化合物(即罗库溴铵)。此方法取得了较好的效果,产品收率达70%左右,HPLC纯度达98.5%。该申请人在继续深入的研究中发现,还有进一步提高罗库溴铵产品收率和纯度的方法。
发明内容:
本发明的目的在于:提供一种甾体类肌松药物罗库溴铵的制备方法。本发明针对现有技术的不足,以式II化合物为原料,采用稀酸选择性水解,水解反应无须任何有机溶剂,后处理无需通过柱层析,经二次重结晶即得高纯度的式III化合物,再和溴化剂3-溴丙烯成盐得式I化合物罗库溴铵;其操作简便,成本低,且收率较高,产品质量好。
本发明是这样实现的:以下式II化合物为原料,在单一不同浓度的稀酸中选择性水解式II化合物的3位酰基,用弱碱中和后,经二次重结晶得式III化合物,再和溴化剂3-溴丙烯在有机溶剂中成盐,即得式I化合物罗库溴铵;
其反应路线如下:
每摩尔的式II化合物使用2.5~15摩尔当量的质量百分比浓度为9~30%的稀酸。
所用的稀酸为无机酸;优选的无机酸为盐酸、硫酸、氢溴酸或高氯酸。
所述水解反应温度为25~50℃,反应时间为2~15小时。
水解反应结束后,为避免弱碱中和时造成17位酰基的水解,弱碱中和过程为:在2~5℃温度下,用碳酸氢钠、碳酸钠水溶液或氨水溶液中和,调PH值至7~8。
每摩尔的式III化合物使用2~20摩尔的溴化剂3-溴丙烯。
所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或丙酮。
所述的溴化成盐反应温度为5~56℃,反应时间为3~24小时。
所用的原料式II化合物为纯度97%以上的类白色结晶。
本发明反应结束后可得到定量的罗库溴铵,HPLC纯度达99%以上,从式II化合物到罗库溴铵产品的总收率达80%左右。
下表为本发明方法与现有技术(CN1803826)效果的比较:
编号 | 投双酯量(g) | 实验方法 | 总收率(%) | 提高收率(%) | HPLC纯度(%) | 提高纯度(%) |
1 | 3.0 | 现有技术 | 70.0 | -- | 98.5 | -- |
2 | 53 | 加9%盐酸 | 79.2 | 13.1 | 99.5 | 1.01 |
3 | 53 | 加20%盐酸 | 80.4 | 14.8 | 99.6 | 1.12 |
4 | 53 | 加25%硫酸 | 77.0 | 10.0 | 99.4 | 0.91 |
5 | 53 | 加30%氢溴酸 | 80.4 | 14.8 | 99.2 | 0.71 |
6 | 53 | 加30%高氯酸 | 78.1 | 11.6 | 99.4 | 0.91 |
注:(现有技术)双酯物到乙酰罗库溴铵收率为100%
收率=罗库溴铵产量/双酯物投料量*100%
提高收率=(罗库溴铵收率-对照罗库溴铵收率)/对照罗库溴铵收率*100%
提高纯度=(罗库溴铵纯度-对照罗库溴铵纯度)/对照罗库溴铵纯度*100%
与现有技术相比,本发明水解反应无须任何有机溶剂(低污染),后处理无需通过柱层析,其工艺简洁,操作简便,易于控制,成本大大降低,且收率较高,产品质量好,能最大限度地提高罗库溴铵产品的质量和收率。所得式I化合物(罗库溴铵)的HPLC百分面积纯度可达99%以上,产品的总收率可达80%左右;实现了对现有技术的改进和优化。
具体实施方式:
实施例1:在反应器中投入2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α,17β-二羟基-3α,17β-二醋酸酯(式II化合物)53克,加入质量百分比浓度为9%稀盐酸210毫升,在50℃下搅拌反应10小时,冷却,在2~5℃下用氨水调节PH值至7~8,过滤,经二次重结晶,得白色针状结晶2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α-,17β-二羟基-17β-醋酸酯(式III化合物)36克,HPLC纯度99.7%;然后在反应器中投入2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α,17β-二羟基-17β-醋酸酯(式III化合物)30克,二氯甲烷300毫升,3-溴丙烯45毫升,于15~25℃搅拌反应20小时,减压浓缩至小体积,慢慢滴入无水乙醚中,过滤,干燥,得产品罗库溴铵(式I化合物)35克,HPLC纯度99.5%。
实施例2:在反应器中投入2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α,17β-二羟基-3α,17β-二醋酸酯(式II化合物)53克,加入质量百分比浓度为20%稀盐酸100毫升,在40℃下搅拌反应6小时,冷却,在2~5℃下用10%碳酸氢钠水溶液调节PH值至7~8,过滤,经二次重结晶,得白色针状结晶2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α,17β-二羟基-17β-醋酸酯(式III化合物)35.5克,HPLC纯度99.8%;然后在反应器中投入2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α,17β-二羟基-17β-醋酸酯(式III化合物)30克,丙酮600毫升,3-溴丙烯45毫升,加热至25~35℃,搅拌反应8小时,减压浓缩至小体积,慢慢滴入无水乙醚中,过滤,干燥,得产品罗库溴铵36克,HPLC纯度99.6%。
实施例3:在反应器中投入2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α,17β-二羟基-3α,17β-二醋酸酯(式II化合物)53克,加入质量百分比浓度为25%硫酸390毫升,在25℃下搅拌反应15小时,冷却,用10%碳酸钠水溶液调节PH值至7~8,过滤,经二次重结晶,得白色针状结晶2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α,17β-二羟基-17β-醋酸酯(式III化合物)34克,HPLC纯度99.8%;然后在反应器中投入2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α,17β-二羟基-17β-醋酸酯(式III化合物)30克,丙酮600毫升,3-溴丙烯45毫升,于50~56℃搅拌反应3小时,减压浓缩至小体积,慢慢滴入无水乙醚中,过滤,干燥,得产品罗库溴铵36克,HPLC纯度99.4%。
实施例4:在反应器中投入2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α,17β-二羟基-3α,17β-二醋酸酯(式II化合物)53克,加入质量百分比浓度为30%氢溴酸250毫升,在50℃下搅拌反应2小时,冷却,在2~5℃下用10%碳酸钠水溶液调节PH值至7~8,过滤,经二次重结晶,得白色针状结晶2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α,17β-二羟基-17β-醋酸酯(式III化合物)36克,HPLC纯度99.6%;然后在反应器中投入2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α,17β-二羟基-17β-醋酸酯(式III化合物)30克,二氯甲烷300毫升,3-溴丙烯15毫升,于25~40℃搅拌反应15小时,减压浓缩至小体积,慢慢滴入无水乙醚中,过滤,干燥,得产品罗库溴铵35.5克,HPLC纯度99.2%。
实施例5:在反应器中投入2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α,17β-二羟基-3α,17β-二醋酸酯(式II化合物)53克,加入质量百分比浓度为25%高氯酸85毫升,在30℃下搅拌反应13小时,冷却,在2~5℃下用氨水调节PH值至7~8,过滤,经二次重结晶,得白色针状结晶2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α,17β-二羟基-17β-醋酸酯(式III化合物)34.5克,HPLC纯度99.8%;然后在反应器中投入2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α,17β-二羟基-17β-醋酸酯(式III化合物)30克,三氯甲烷300毫升,3-溴丙烯90毫升,于5~15℃搅拌反应24小时,减压浓缩至小体积,慢慢滴入无水乙醚中,过滤,干燥,得产品罗库溴铵36克,HPLC纯度99.4%。
Claims (10)
2.按照权利要求1所述甾体类肌松药物罗库溴铵的制备方法,其特征在于:每摩尔的式II化合物使用2.5~15摩尔当量的质量百分比浓度为9~30%的稀酸。
3.按照权利要求1或2所述甾体类肌松药物罗库溴铵的制备方法,其特征在于:所用的稀酸为无机酸。
4.按照权利要求3所述甾体类肌松药物罗库溴铵的制备方法,其特征在于:所述的无机酸为盐酸、硫酸、氢溴酸或高氯酸。
5.按照权利要求1所述甾体类肌松药物罗库溴铵的制备方法,其特征在于:所述水解反应温度为25~50℃,反应时间为2~15小时。
6.按照权利要求1所述甾体类肌松药物罗库溴铵的制备方法,其特征在于:所述的弱碱中和过程为:在2~5℃温度下,用碳酸氢钠、碳酸钠水溶液或氨水溶液中和,调PH值至7~8。
7.按照权利要求1所述甾体类肌松药物罗库溴铵的制备方法,其特征在于:每摩尔的式III化合物使用2~20摩尔的溴化剂3溴丙烯。
8.按照权利要求1所述甾体类肌松药物罗库溴铵的制备方法,其特征在于:所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或丙酮。
9.按照权利要求1所述甾体类肌松药物罗库溴铵的制备方法,其特征在于:所述的溴化成盐反应温度为5~56℃,反应时间为3~24小时。
10.按照权利要求1所述甾体类肌松药物罗库溴铵的制备方法,其特征在于:所用的原料式II化合物为纯度97%以上的类白色结晶。
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