CN113512024A - 一种制备兽用原料药氢溴酸常山酮的新合成工艺 - Google Patents

一种制备兽用原料药氢溴酸常山酮的新合成工艺 Download PDF

Info

Publication number
CN113512024A
CN113512024A CN202110991538.3A CN202110991538A CN113512024A CN 113512024 A CN113512024 A CN 113512024A CN 202110991538 A CN202110991538 A CN 202110991538A CN 113512024 A CN113512024 A CN 113512024A
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
halofuginone hydrobromide
preparing
solvent
cst
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202110991538.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN113512024B (zh
Inventor
张军忍
魏新
李楠
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanxi Meixilin Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Shanxi Meixilin Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanxi Meixilin Pharmaceutical Co ltd filed Critical Shanxi Meixilin Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN202110991538.3A priority Critical patent/CN113512024B/zh
Publication of CN113512024A publication Critical patent/CN113512024A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113512024B publication Critical patent/CN113512024B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种制备兽用原料药氢溴酸常山酮的工艺方法，涉及兽药领域和药物合成技术领域。本发明采用新型工艺路线，以7‑溴‑3‑(8‑溴‑5‑羟基‑2‑氧代‑3‑辛烯基)‑6‑氯‑4(3H)‑喹唑啉酮为起始原料，经氨解、纯化、成盐三步反应制得氢溴酸常山酮，克服了现有合成方法存在的原料不易得、反应条件苛刻及成本高等问题。本发明一种制备兽用原料药氢溴酸常山酮的新合成工艺，工艺操作简单、生产成本低、步骤少、总收率高、污染小，适合工业化大生产。

Description

一种制备兽用原料药氢溴酸常山酮的新合成工艺
技术领域
本发明涉兽药领域和药物合成技术领域，具体涉及一种制备兽用原料药氢溴酸常山酮的新合成工艺。
技术背景
氢溴酸常山酮，其英文名为halofuginone hydrobromide，化学名称为反式-7-溴-6-氯-3-[3-(3-羟基-2-哌啶基)-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮氢溴酸盐，CAS号为64924-67-0，外观为白色至灰白色结晶性粉末，熔点为294℃。该化合物为天然化合物“常山碱”的卤代衍生物，是由美国氰胺公司(Cyanamid)研究开发后转让给法国罗素-优克福(RousselUclaf)经制剂加工，冠以商品名“速丹”上市，主要用于预防和治疗鸡兔球虫病，具有广谱高效、安全低毒、与其他药物无交叉耐药性等特点。氢溴酸常山酮对鸡的柔嫩、毒害、堆型、巨型和布氏艾美耳球虫均有作用，能作用于球虫多个生长阶段，包括子孢子，第一代和第二代裂殖体等。其常用的合成工艺如下：
Figure BDA0003229695000000011
具体将7-溴-6-氯-4(3H)-喹唑啉酮和3-羟基-2-(3-溴丙酮基)哌啶衍生物在碱性条件下于甲醇中缩合发生接片反应得到常山酮前体，再经水解或氧化、脱保护等反应得到常山酮，最后与氢溴酸反应得到常山酮氢溴酸盐。
其中，7-溴-6-氯-4(3H)-喹唑啉酮工艺成熟，易得；而3-羟基-2-(3-溴丙酮基)哌啶衍生物，该化合物价格昂贵，不易得，文献中报道的合成方法一般都涉及到昂贵原料及催化剂、高压氢化、高毒试剂等，大大提高了氢溴酸常山酮生产成本及工业化难度。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备氢溴酸常山酮的新方法，满足工业化生产的要求，解决成本高、原料不易得等问题。
本发明的目的是通过下列技术措施实现的：
一种制备兽用原料药氢溴酸常山酮的新合成工艺，概括描述为以CST-01为原料，经氨解、纯化及成盐共三步反应合成氢溴酸常山酮。所述氢溴酸常山酮合成反应式如下：
Figure BDA0003229695000000021
步骤一：CST-01于适宜的有机溶剂中在20～115℃的温度下经氨解浓缩干后制得CST-02。其中，CST-01、溶剂、氨水的质量比为1:(6～10):(0.15～1.0)，优选1:8:0.5；所述的有机溶剂可为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、丙酮、丁酮、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲苯、二甲苯，优选乙腈。
步骤二：CST-02于适宜的有机溶剂和催化剂中在20～100℃的温度下纯化，冷却至0～10℃，离心，烘干后制得CST-03。其中，CST-02、溶剂、催化剂的质量比为1:(6～10):(0.1～0.3)，优选1:9:0.2；所述的有机溶剂可为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、丙酮、丁酮、四氢呋喃等，优选四氢呋喃；所述催化剂为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾等，优选碳酸钾；前两步总收率可达到81％。
CST-03于适宜的有机溶剂中和氢溴酸在20～60℃的温度下成盐，冷却至0～10℃，离心，烘干后制得氢溴酸常山酮。其中，CST-03、溶剂及氢溴酸的质量比为1:(5～10):(0.4～1.0)，优选1:6:0.6；所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、丙酮、丁酮、四氢呋喃等，优选乙醇；收率可达到98％。
本发明所述制备氢溴酸常山酮的方法，具有以下优点：
本发明共经三步反应，总收率可达79.4％，原料成本低，污染小，反应条件较温和，适合工业化大生产。
本发明步骤一中浓缩干溶剂后，产物无需任何处理，可直接用于下步反应，可以简化操作，节省能耗，缩短生产周期，降低生产成本。
本发明中各步骤应用的有机溶剂均可回收再用，既降低原料成本又可减少污染。
附图说明
图1是实施例1合成的氢溴酸常山酮产品的红外图谱(IR)
图2是实施例1合成的氢溴酸常山酮产品的质谱图(MS)
图3是实施例1合成的氢溴酸常山酮产品的核磁共振氢谱(1HNMR)
具体实施方式
下面的实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1
一种制备氢溴酸常山酮的合成工艺，所述氢溴酸常山酮合成反应式如下：
Figure BDA0003229695000000031
所述氢溴酸常山酮合成工艺包括如下步骤：
步骤一：向应釜中依次加入CST-01 100kg、乙腈800kg和氨水50kg，升温至70～80℃，保温搅拌反应4小时，停止反应；
反应结束后，减压蒸除溶剂至干，得浓缩物CST-02，直接用于下步反应。
步骤二：向反应釜中依次加入上步全部浓缩产品(CST-02)、四氢呋喃780kg和碳酸钾18kg，升温至60～68℃，保温搅拌反应10小时，停止反应；
反应结束后，将反应体系冷却至0～5℃，离心、烘干得固体(CST-03)70.2kg。
经计算，前两步总收率为81％。
步骤三：向反应釜中依次加入CST-03 70kg、乙醇420kg和氢溴酸42kg，保温35～45℃搅拌反应3小时，停止反应；
反应结束后，将反应体系冷却至0～5℃，离心、烘干得氢溴酸常山酮82.0kg，产物收率为98.0％，纯度约97.6％。
实施例2
一种制备氢溴酸常山酮的合成工艺，所述氢溴酸常山酮合成反应式如下：
Figure BDA0003229695000000041
所述氢溴酸常山酮合成工艺包括如下步骤：
步骤一：向应釜中依次加入CST-01 100kg、叔丁醇750kg和氨水40kg，升温至65～75℃，保温搅拌反应3.5小时，停止反应；
反应结束后，减压蒸除溶剂至干，得浓缩物CST-02，直接用于下步反应。
步骤二：向反应釜中依次加入上步全部浓缩产品(CST-02)、叔丁醇800kg和碳酸钾20kg，升温至75～83℃，保温搅拌反应8小时，停止反应；
反应结束后，将反应体系冷却至0～5℃，离心、烘干得固体(CST-03)65.3kg。
经计算，前两步总收率为75.3％。
步骤三：向反应釜中依次加入CST-03 65kg、甲醇400kg和氢溴酸45kg，保温45～55℃搅拌反应2.5小时，停止反应；
反应结束后，将反应体系冷却至0～5℃，离心、烘干得氢溴酸常山酮75.0kg，产物收率为96.5％，纯度约97.2％。
上文中已用一般性说明及具体实施例对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可对之作一些修改或改进，在不偏离本发明精神的基础，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (16)

1.一种制备兽用原料药氢溴酸常山酮的新合成工艺，其特征在于，所述的氢溴酸常山酮的合成反应式如下：
Figure FDA0003229694990000011
所述的氢溴酸常山酮的合成工艺包括如下步骤：
步骤1：氨解反应 将7-溴-3-(8-溴-5-羟基-2-氧代-3-辛烯基)-6-氯-4(3H)-喹唑啉酮(代号为CST-01)与溶剂、氨水混合，保温反应一定时间；反应完毕后，蒸馏回收溶剂，得7-溴-6-氯-3-[3-(3-羟基-2-哌啶基)-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(代号为CST-02)，直接用于下步反应。
步骤2：纯化反应 将CST-02与溶剂、催化剂混合，保温反应一定时间；反应完毕后，冷却析晶，离心，烘干得反式-7-溴-6-氯-3-[3-(3-羟基-2-哌啶基)-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(代号为CST-03)。
步骤3：成盐反应 将CST-03与溶剂、氢溴酸混合，保温反应一定时间；反应完毕后，冷却析晶，离心，烘干得氢溴酸常山酮。
2.根据权利要求1所述氢溴酸常山酮的制备方法，其特征在于步骤1中所述CST-01与溶剂和氨水的质量比为1:6～10:0.15～1.0。
3.根据权利要求1所述氢溴酸常山酮的制备方法，其特征在于步骤1中所述溶剂指甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、丙酮、丁酮、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲苯、二甲苯等。
4.根据权利要求1所述氢溴酸常山酮的制备方法，其特征在于步骤1中所述反应温度为20～90℃。
5.根据权利要求1所述氢溴酸常山酮的制备方法，其特征在于步骤1中所述反应时间为2～8小时。
6.根据权利要求1所述氢溴酸常山酮的制备方法，其特征在于步骤2中所述催化剂为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾等。
7.根据权利要求1所述氢溴酸常山酮的制备方法，其特征在于步骤2中所述CST-02与溶剂和催化剂的质量比为1:6～10:0.1～0.3。
8.根据权利要求1所述氢溴酸常山酮的制备方法，其特征在于步骤2中所述反应温度为20～100℃。
9.根据权利要求1所述氢溴酸常山酮的制备方法，其特征在于步骤2中所述反应时间为6～12小时。
10.根据权利要求1所述氢溴酸常山酮的制备方法，其特征在于步骤2中所述冷却至温度为0～10℃。
11.根据权利要求1所述氢溴酸常山酮的制备方法，其特征在于步骤2中所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二氯甲烷、1,2～二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、丙酮、丁酮、四氢呋喃等。
12.根据权利要求1所述氢溴酸常山酮的制备方法，其特征在于步骤3中所述CST-03与溶剂和氢溴酸的质量比为1:5～10:0.4～1.0。
13.根据权利要求1所述氢溴酸常山酮的制备方法，其特征在于步骤3中所述反应温度为20～60℃。
14.根据权利要求1所述氢溴酸常山酮的制备方法，其特征在于步骤3中所述反应时间为2～5小时。
15.根据权利要求1所述氢溴酸常山酮的制备方法，其特征在于步骤3中所述冷却至温度为0～10℃。
16.根据权利要求1所述氢溴酸常山酮的制备方法，其特征在于步骤3中所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、丙酮、丁酮、四氢呋喃等。
CN202110991538.3A 2021-08-27 2021-08-27 一种制备兽用原料药氢溴酸常山酮的合成工艺 Active CN113512024B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110991538.3A CN113512024B (zh) 2021-08-27 2021-08-27 一种制备兽用原料药氢溴酸常山酮的合成工艺

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110991538.3A CN113512024B (zh) 2021-08-27 2021-08-27 一种制备兽用原料药氢溴酸常山酮的合成工艺

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113512024A true CN113512024A (zh) 2021-10-19
CN113512024B CN113512024B (zh) 2023-09-12

Family

ID=78063164

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110991538.3A Active CN113512024B (zh) 2021-08-27 2021-08-27 一种制备兽用原料药氢溴酸常山酮的合成工艺

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113512024B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114478557A (zh) * 2022-02-17 2022-05-13 山西美西林药业有限公司 一种氢溴酸常山酮顺式异构体的合成方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1651428A (zh) * 2004-02-06 2005-08-10 上海因诺生化科技有限公司 氢溴酸常山酮的制备方法
CN101987843A (zh) * 2010-08-20 2011-03-23 南开大学 常山酮氢溴酸盐及其类似物的合成方法
CN103275063A (zh) * 2013-06-19 2013-09-04 重庆威鹏药业有限公司 一种氢溴酸常山酮的制备方法
US20140243544A1 (en) * 2013-02-26 2014-08-28 Xenoport, Inc. Method of making 1-(acyloxy)-alkyl carbamate compounds
CN110590743A (zh) * 2019-10-21 2019-12-20 青岛海洋生物医药研究院股份有限公司 一种反式常山酮氢溴酸盐及其中间体的制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1651428A (zh) * 2004-02-06 2005-08-10 上海因诺生化科技有限公司 氢溴酸常山酮的制备方法
CN101987843A (zh) * 2010-08-20 2011-03-23 南开大学 常山酮氢溴酸盐及其类似物的合成方法
US20140243544A1 (en) * 2013-02-26 2014-08-28 Xenoport, Inc. Method of making 1-(acyloxy)-alkyl carbamate compounds
CN103275063A (zh) * 2013-06-19 2013-09-04 重庆威鹏药业有限公司 一种氢溴酸常山酮的制备方法
CN110590743A (zh) * 2019-10-21 2019-12-20 青岛海洋生物医药研究院股份有限公司 一种反式常山酮氢溴酸盐及其中间体的制备方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BRYAN D STUBBER，等: "Constrained Geometry Organoactinides as Versatile Catalysts for the Intramolecular Hydroamination/Cyclization of Primaryand Secondary Amines Having Diverse Tethered C-C Unsaturation", JOURNAL OF AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 129, no. 14, pages 4253 - 4271 *
JUNREN ZHANG，等: "A Novel Synthesis of the Efficient Anti-Coccidial Drug Halofuginone Hydrobromide", MOLECULES, vol. 22, no. 7, pages 1 - 11 *
张军忍: "替洛隆和常山酮的工艺、质量及药理毒理研究", 中国博士学位论文全文数据库 农业科技辑, no. 7, pages 1 - 161 *
顾艳艳: "抗球虫药常山酮的合成方法研究", 中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技Ⅰ辑, no. 3, pages 1 - 83 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114478557A (zh) * 2022-02-17 2022-05-13 山西美西林药业有限公司 一种氢溴酸常山酮顺式异构体的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN113512024B (zh) 2023-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112898220B (zh) 一种n-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠及其中间体的制备方法
CN112521299B (zh) 一种普瑞巴林中间体的制备方法
CN113956312A (zh) 一种莫匹拉韦的制备方法
CN111470983B (zh) 一种盐酸溴己新的制备方法
CN113512024A (zh) 一种制备兽用原料药氢溴酸常山酮的新合成工艺
CN111440171A (zh) 一种鸟苷水解法合成鸟嘌呤的方法
CN112759558B (zh) 三嗪环的制备方法
CN113880846B (zh) 一种7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的制备方法
CN106222230A (zh) 一种绿色酶法合成头孢克洛的方法
CN113636973A (zh) 一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的工业化制备方法
CN117447427A (zh) 一种呋塞米的制备方法
CN101125878B (zh) 甾体类肌松药物罗库溴铵的制备方法
CN110452269A (zh) 一种利用微反应器制备替诺福韦的方法
CN113582869B (zh) 一种串联生产草酰胺和氨基甲酸甲酯的工艺方法
CN105968109B (zh) 一种制备帕博西尼中间体的方法
CN114671859A (zh) 一种瑞舒伐他汀钙及其中间体的制备方法
CN113307767A (zh) 一种乐伐替尼的合成方法
CN111961056A (zh) 一种利用肌苷同时合成次黄嘌呤和四乙酰核糖的方法
CN115894525B (zh) 一种氯诺昔康中间体的合成方法
CN112592322B (zh) 一种5-乙硫基四氮唑的连续化生产方法
CN117069663B (zh) 一种瑞博西尼中间体v的合成方法及瑞博西尼的合成方法
CN111574540B (zh) 一种德高替尼的制备方法
CN116854665A (zh) 一种合成常山碱的新方法
CN114105903B (zh) 一种高纯度去甲基氨噻肟酸乙酯的制备方法
CN111560021B (zh) 一种德高替尼中间体及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant