CN101987843A

CN101987843A - 常山酮氢溴酸盐及其类似物的合成方法

Info

Publication number: CN101987843A
Application number: CN2010102577231A
Authority: CN
Inventors: 李卫东; 秦涛; 陈莉; 陈贵才
Original assignee: ZHEJIANG HUINENG ANIMAL MEDICINE CO Ltd; Nankai University
Current assignee: ZHEJIANG HUINENG ANIMAL MEDICINE CO Ltd; Nankai University
Priority date: 2010-08-20
Filing date: 2010-08-20
Publication date: 2011-03-23
Anticipated expiration: 2030-08-20
Also published as: CN101987843B

Abstract

本发明涉及一种常山酮氢溴酸盐及其类似物的合成方法。如下式所示，其中，R₁为三氯乙基、2，2-二甲基三氯乙基、乙基、苄基、叔丁基、C1-C6的烷基、单取代或者多取代的苯基、单取代或者多取代的苄基；R₂、R₃、R₄分别为氢、氯、溴、碘、甲氧基、C1-C4的烷基、C1-C6的烯基、C1-C6的炔基，R₂和R₃、或者R₃和R₄；以廉价易得的N-烃基取代-3-哌啶酮盐酸盐为原料，建立高效、简洁的合成常山酮氢溴酸盐(Halofuginone hydrobromide)的通用方法。本合成方法路线简短、高效，操作方便，条件温和，避免了金属试剂的使用，总产率高，产品纯度好，适用于工业化。

Description

常山酮氢溴酸盐及其类似物的合成方法

技术领域

本发明涉及一种常山酮氢溴酸盐及其类似物的合成方法。

背景技术

常山酮(Halofuginone，WR237645){7-bromo-6-chloro-3-[(3-hydroxy-2-piperidinyl)-2-oxopropyl]-4(3H)-quinazolinone}，又名溴氯常山酮、卤喹酮、卤夫酮。是一种从植物常山(Dichroa febrifuga，in China)中分离出来的喹唑啉酮类生物碱——常山碱(Febrifugine)的卤代衍生物：

其氢溴酸盐(Halofuginone hydrobromide，“速丹”，Stenorol)或乳酸盐(Halofuginone lactate，Halocur

)(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2007，7(15)，4140-4143)已作为商品广泛销售。将其添加至牲畜的饲料中，分别用于预防及治疗鸡球虫病(Coccidiosis in Chicken)[2]和由隐孢子虫(Cryptosporidium)引起的牛犊的痢疾(Diarrhea )(US.Pat.No.4340596)。1967年，Kantor等首次报道将速丹以3ppm的浓度混于饲料，驱杀鸡的5种艾美耳科(Eimeriidae)艾美耳属(Eimeria)球虫有高效(Adv.Pharmacol.Chemother，1973，10，221-293)。1974年，Foure、Bennejean及Yvore等用新从野外分离的虫株试验，证明这种药物对多种球虫均有高效(Recueil de Medecine Veterinaire，1974，150(6)，495-503).目前，常山酮治疗的化学机理还不清楚，主要是对球虫第一、二代裂殖体(Merozoite)以及卵囊内产生的子孢子(Sporozoite)有明显的抑杀作用。

常山酮的哌啶环上有两个手性中心，存在一对非对映异构体——反式常山酮(trans-Halofuginone，即常山酮，Halofuginone)和顺式常山酮(cis-Halofuginone，Isohalofuingone)。反式常山酮的生物活性远高于顺式常山酮(Chem.Pharm.Bull.1998，46(1)，1-5；J.Org.Chem.，1973，38，1937-1940)，在有机溶剂中，经历Michael-Retro Michael Addition的过程，达到异构化平衡(J.Am.Chem.Soc.，1949，71，1048-1054；J.Org.Chem.，1973，38，1933-1936；Chem.Pharm.Bull.1998，46(1)，1-5).

为了提高常山酮的稳定性并防止异构化，人们将常山酮制成氢溴酸盐或乳酸盐作为商业品(WO 03/070153)。

目前关于常山酮氢溴酸盐的合成仅有一条路线实现了工业化生产。即：

发明内容：

本发明的目的旨在提供一种新的常山酮氢溴酸盐(Halofuginone hydrobromide)的合成方法，克服已有技术的缺陷。以廉价易得的N-烃基取代-3-哌啶酮盐酸盐为原料，建立高效、简洁的合成常山酮氢溴酸盐(Halofuginone hydrobromide)的方法。本合成方法路线简短、高效，操作方便，条件温和，避免了金属试剂的使用，总产率高，产品纯度好，适用于工业化。

本发明提供的常山酮氢溴酸盐(Halofuginone hydrobromide)的合成方法包括的反应步骤(在下文的陈述中，特定的合成产物是根据结构式中的编号，用阿拉伯数字表示)：

R₁为三氯乙基、2，2-二甲基三氯乙基、乙基、苄基、叔丁基、C1-C6的烷基、单取代或者多取代的苯基、单取代或者多取代的苄基等(取代基为：C1-C4的烷基、C1-C6的烯基、C1-C6的炔基、C1-C4的烷氧基、硝基、卤素等)；化合物11是5，6，7，8-位为取代的或者非取代的喹唑酮，R₂、R₃、R₄和R₅分别为氢、氯、溴、碘、甲氧基、C1-C4的烷基、C1-C6的烯基、C1-C6的炔基，R₂和R₃、或者R₃和R₄、或者R₄和R₅为-OCH₂O-等；R₆和R₇分别为C1-C4的烷基，或者R₆和R₇为-(CH₂)₃-，-(CH₂)₄-等；R₈为C1-C6的取代的或者未取代的α-卤代烯烃。

具体步骤为：

步骤1：化合物2在碱溶液中反应，惰性有机溶剂萃取，饱和食盐水洗涤，干燥静置。旋干溶剂得到红色粘稠液体，减压蒸馏，收集61pa，95℃馏分，得到化合物3的白色固体。所说的惰性有机溶剂优选为乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷等。所说的碱可以是无机的或者有机的碱，优选为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺等。

步骤2：化合物3、有机或者无机碱，在惰性有机溶剂中于-20℃-50℃条件下反应，然后加入酰氯或者酸酐。反应结束后，加入饱和Na₂CO₃溶液，搅拌。乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，干燥静置。旋干溶剂得到淡黄色粘稠液体，减压蒸馏，即得到化合物4的白色固体。所说的惰性有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯等；所说的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺、吡啶等。所说的酰氯或者酸酐为氯甲酸三氯乙酯、乙酰氯、氯甲酸苄酯、二碳酸二叔丁酯、丙烯酰氯、氯甲酸-2，2-二甲基三氯乙酯等。

步骤3：化合物4与有机碱在惰性有机溶剂中，加热回流5-12小时，冷却至室温，旋干，抽干溶剂，得到深红色粘稠流体，即化合物5。将化合物5在惰性有机溶剂中与α-卤代烯烃反应，加入饱和Na₂CO₃溶液，旋除大部分溶剂后，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，干燥静置。旋干溶剂的棕红色粘稠液体，得到化合物6。所说的惰性有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯等，所说的碱为吡咯烷、哌啶、二乙胺等。所说的α-卤代烯烃为烯丙基溴、烯丙基氯、2-氯-3-溴丙烯、1-溴-2-丁烯、3-氯-2-甲氧基丙烯等。

步骤4：化合物6在惰性有机溶剂中与还原剂在-20℃-50℃反应，水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，旋干得无色液体，即化合物7。所说的惰性有机溶剂为甲醇、乙醇等；所说的还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠和三氟乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化锂等。

步骤5：化合物7与NBS，在水和惰性有机溶剂的混合溶剂中，在-20℃-50℃反应，加入饱和Na₂S₂O₃，搅拌，加入饱和Na₂CO₃溶液，惰性有机溶剂萃取，取有机相，再用饱和Na₂CO₃溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，干燥静置。旋干溶剂，得到淡黄色液体，即化合物8。惰性有机溶剂优选为乙酸乙酯。

步骤6：化合物8与碱溶于DMF中，加入化合物11在-20℃-50℃搅拌反应，加入蒸馏水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，静置干燥。旋干乙酸乙酯，减压蒸馏除尽DMF，得到白色固体，即化合物9。所说的碱可以为无机的或者有机的碱，优选为无水碳酸钾、无水碳酸钠等。

步骤7：化合物9溶于惰性溶剂与蒸馏水混合溶剂中，加入冰醋酸和锌粉，室温搅拌反应，将反应溶液用蒸馏水稀释后，加入无水K₂CO₃，乙酸乙酯萃取。合并有机相，用2mol/L盐酸溶液洗涤。合并水相，加入无水K₂CO₃，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，干燥静置。旋干溶剂得白色固体，即化合物10。所说的惰性溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、醋酸等。

步骤8：化合物10溶于乙醇中，加热溶解，冷却至室温，静置，结晶得白色结晶性粉末，即化合物12。

步骤9：化合物12溶于HBr(40％水溶液)与H₂O的混合液中，固体溶解，静置，陈化，抽滤，得到白色固体即化合物13。HBr(40％水溶液)与H₂O的体积比为1∶10-50.

本发明以廉价易得的N-烃基取代-3-哌啶酮盐酸盐为原料，建立高效、简洁的合成常山酮氢溴酸盐(Halofuginone hydrobromide)的方法。本合成方法路线简短、高效，操作方便，条件温和，避免了金属试剂的使用，总产率高，产品纯度好，适用于工业化。

具体实施方式

以下再结合实施例对本发明作进一步说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。下述实施例中，熔点未经校正，收率未经优化。

实施例1 化合物3的制备

称取200g化合物2，溶于500mL蒸馏水中，称取40g NaOH溶于100mL蒸馏水中，倒入化合物2的溶液中。搅拌，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤一次，干燥静置。旋干溶剂得到红色粘稠液体，减压蒸馏，收集61pa，95℃馏分，得无色液体，氩气保护，置于冰箱后固化，得到160g白色固体，即化合物3，产率95.4％.¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.26(m，5H)，3.59(s，2H)，3.01(s，2H)，2.69-2.61(m，2H)，2.37(t，J＝6.9Hz，2H)，1.96(d，J＝6.2Hz，2H).

实施例2 化合物14的制备

称取52g化合物3，40g无水K₂CO₃，置于1L两口瓶中，加入300mL乙腈，加入116g(约78mL)氯甲酸三氯乙酯。反应结束后，加入50mL饱和Na₂CO₃溶液。旋除大部分CH₃CN后，乙酸乙酯萃取5次，饱和食盐水洗涤一次，干燥静置。旋干溶剂得到淡黄色粘稠液体，减压蒸馏，收集21pa，135℃馏分，得到64g白色固体，即化合物14，产率84.8％，熔点58℃.¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.77(s，2H)，4.14(d，J＝15.1Hz，2H)，3.74(dd，J＝10.2，5.7Hz，2H)，2.53(t，J＝6.7Hz，2H)，2.06(dt，J＝12.8，6.6Hz，2H).

实施例3 化合物15的制备

操作同实施例2，不同之处在于化合物3与乙酰氯反应，生成化合物15。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ4.16(d，J＝7.0Hz，2H)，4.06(s，2H)，3.65(t，J＝5.3Hz，2H)，2.49(t，J＝6.7Hz，2H)，2.06-1.95(m，2H)，1.27(t，J＝7.0Hz，3H).

实施例4 化合物15的制备

化合物3(60mmol，11.4g)与二碳酸二叔丁酯(13.7g，63mmol)，10％Pd/C 2g于360mL乙酸乙酯中通入氢气反应，过滤钯碳，加水淬灭，干燥有机相，旋干溶剂，减压蒸馏，生成化合物16。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.97(s，2H)，3.55(s，2H)，2.43(t，J＝6.5Hz，2H)，2.35-1.91(m，2H)，1.43(s，9H).

实施例5 化合物18的制备

称取12.9g化合物14，置于500mL两口瓶中，加入270mL苯及8mL吡咯烷，加热回流，反应完后，冷却至室温，旋干，抽干溶剂，得到深红色粘稠流体，即化合物5。将化合物5转移至500mL两口瓶中，加入300mL乙腈，及9.4g(约6.3mL)2-氯-3-溴丙烯(化合物19)，加热回流3h，加入20mL饱和Na₂CO₃溶液，旋除大部分溶剂后，乙酸乙酯萃取5次，饱和食盐水洗涤1次，干燥静置。旋干溶剂的棕红色粘稠液体，柱分离，得到10.3g化合物18，两步总产率62.8％.¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.27(s，2H)，5.22(s，1H)，4.79(s，2H)，4.21(s，1H)，3.31(m，1H)，2.84(d，J＝6.3Hz，2H)，2.55(dd，J＝13.3，6.5Hz，2H)，2.05(dd，J＝11.7，4.8Hz，2H).

实施例6 化合物20的制备

操作同实施例3，不同之处在于化合物14与吡咯烷反应，然后再与烯丙基溴反应生成化合物20。产率63.5％，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)5.11(d，J＝16.0Hz，2H)，4.78(s，2H)，4.66(s，1H)，4.18(s，1H)，3.26(s，1H)，2.85(d，J＝4.8Hz)，2.52(d，J＝4.8Hz，2H)，2.04(s，2H).

实施例7 化合物22的制备

操作同实施例3，不同之处在于化合物15与吡咯烷反应，然后再与2-氯-3-溴丙烯反应生成化合物22。产率78％，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)5.35-5.28(m，2H)，4.85(s，1H)，4.14(s，3H)，2.94(m，1H)，2.69-2.60(m，2H)，2.55-2.30(m，2H)，1.98(s，2H)，1.26(t，J＝7.0Hz，3H).

实施例8 化合物24的制备

操作同实施例3，不同之处在于化合物15与吡咯烷反应，然后再与烯丙基溴反应生成化合物24。产率64％，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)5.73(s，1H)，5.06(s，2H)，4.62-4.60(m，1H)，4.36(m，3H)，3.19(s，1H)，2.22(m，4H)，1.95-1.90(m，2H)，1.26(s，3H).

实施例9 化合物25的制备

称取7g化合物18，置于250mL圆底瓶中，加入100mL甲醇，加入1.37g NaBH₄，反应完后，加入10mL蒸馏水，旋除大部分甲醇，乙酸乙酯萃取，旋干得无色液体7g，产率99％.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ5.20(s，2H)，5.12-3.92(m，3H)，3.92-3.57(m，1H)，3.45(s，1H)，2.86(s，1H)，2.77(m，2H)，1.87(s，1H)，1.74(s，1H)，1.55(s，2H).

实施例10 化合物26的制备

称取2.62g化合物25溶于100mL CH₃CN与50mL蒸馏水中，加入1.45g NBS(溴代琥珀酰亚胺)，加入饱和Na₂S₂O₃淬灭反应，用饱和Na₂CO₃洗涤3次，饱和食盐水洗涤1次，干燥静置。旋干溶剂，得到淡黄色液体3.02g，即化合物26，产率99％.¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.07-4.58(m，4H)，4.46(d，J＝4.6Hz，1H)，4.02(ddd，J＝47.3，26.8，8.6Hz，2H)，3.66-3.49(m，2H)，3.25-2.80(m，2H)，2.60-2.42(m，1H)，2.17-1.68(m，4H).

实施例11 化合物27的制备

称取3.558g化合物26及1.583g无水碳酸钾溶于30mL DMF中，加入化合物29(氯溴喹唑酮)搅拌，反应完后，加入10mL蒸馏水，乙酸乙酯稀释，萃取3次，饱和食盐水洗涤一次，静置干燥。旋干乙酸乙酯，减压蒸馏除尽DMF，得到5.1g白色固体，即化合物27产率99％.¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.28(s，1H)，8.25(s，1H)，8.14(s，1H)，6.40(s，1H)，4.83(s，1H)，4.74(s，2H)，4.27(d，J＝13.8Hz，2H)，4.14(d，J＝13.9Hz，1H)，3.64-3.54(m，2H)，2.01(d，J＝8.1Hz，2H)，1.68(s，1H)，1.48(s，1H)，1.35(s，2H).

实施例12 化合物28的制备

称取2.668g化合物27溶于四氢呋喃与蒸馏水混合溶剂中，注入25mL冰醋酸，加入4.4g锌粉，搅拌2.5h.将反应溶液用蒸馏水稀释后，加入无水K₂CO₃，乙酸乙酯萃取。合并有机相，用2mol/L盐酸溶液洗涤2次。合并水相，加入无水K₂CO₃，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤1次，干燥静置。旋干溶剂得白色固体1.61g，即化合物28，产率86％.¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.27(s，1H)，8.23(s，1H)，7.94(s，1H)，4.31(d，J＝13.9Hz，1H)，4.13(d，J＝13.9Hz，1H)，3.85(d，J＝2.0Hz，1H)，3.27(s，1H)，2.94(d，J＝11.0Hz，1H)，2.49(t，J＝11.3Hz，1H)，2.11-1.97(m，2H)，1.84-1.69(m，2H)，1.50(dd，J＝18.6，9.5Hz，2H).

实施例13 化合物1的制备

称取1.49g化合物28溶于乙醇中，回流反应，停止加热冷却至室温，抽滤，乙醇洗涤，得白色结晶性粉末，即化合物1(rac-Halofuginone)。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.24(s，1H)，8.23(s，1H)，8.16(s，1H)，5.00(d，J＝2.0Hz，2H)，4.76(d，J＝5.8Hz，1H)，3.01-2.94(m，2H)，2.79(d，J＝11.9Hz，1H)，2.64(td，J＝8.8，3.6Hz，1H)，2.49-2.29(m，2H)，1.90(dd，J＝8.1，3.8Hz，1H)，1.57(d，J＝12.6Hz，1H)，1.41-1.29(m，1H)，1.21(ddd，J＝15.9，13.1，3.4Hz，1H).

实施例14 常山酮氢溴酸盐的制备

取0.483g化合物1溶于2mL HBr/H₂O(40％)与50mL H₂O的混合液中，固体逐渐溶解，然后析出沉淀，陈化，抽滤，得到白色固体0.528g，即常山酮氢溴酸盐。产率80％.熔点243℃.¹H NMR(300MHz，D₂O)δ8.06(s，1H)，8.02(s，1H)，7.78(s，1H)，4.97(d，J＝7.4Hz，3H)，3.60(s，1H)，3.37(d，J＝7.5Hz，1H)，3.20(s，1H)，2.92(d，J＝13.3Hz，1H)，1.98(s，1H)，1.86(s，2H).

Claims

1.一种常山酮氢溴酸盐及其类似物的合成方法，其特征在于它包括的步骤：

R₁为三氯乙基、2，2-二甲基三氯乙基、乙基、苄基、叔丁基、C1-C6的烷基、单取代或者多取代的苯基、单取代或者多取代的苄基，取代基为：C1-C4的烷基、C1-C6的烯基、C1-C6的炔基、C1-C4的烷氧基、硝基或卤素；R₂、R₃、R₄和R₅分别为氢、氯、溴、碘、甲氧基、C1-C4的烷基、C1-C6的烯基、C1-C6的炔基，R₂和R₃、或者R₃和R₄、或者R₄和R₅为-OCH₂O-；R₆和R₇分别为C1-C4的烷基，或者R₆和R₇为-(CH₂)₄-，-(CH₂)₄-；R₈为C1-C6的取代的或者未取代的α-卤代烯烃；

具体步骤为：

步骤1：化合物2在碱溶液中反应，惰性有机溶剂萃取，饱和食盐水洗涤，干燥静置；旋干溶剂得到红色粘稠液体，减压蒸馏，收集61Pa，95℃馏分，得到化合物3的白色固体；

步骤2：化合物3、有机或者无机碱，在惰性有机溶剂中于-20℃-50℃条件下反应，然后加入酰氯或者酸酐；反应结束后，加入饱和Na₂CO₃溶液，搅拌；乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，干燥静置。旋干溶剂得到淡黄色粘稠液体，减压蒸馏，即得到化合物4的白色固体；

步骤3：化合物4与有机碱在惰性有机溶剂中，加热回流，反应完后，冷却至室温，旋干，抽干溶剂，得到深红色粘稠流体，即化合物5；将化合物5在惰性有机溶剂中与α-卤代烯烃反应，加入饱和Na₂CO₃溶液，旋除大部分溶剂后，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，干燥静置；旋干溶剂的棕红色粘稠液体，得到化合物6；

步骤4：化合物6在惰性有机溶剂中与还原剂在-20℃-50℃反应，水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，旋干得无色液体，即化合物7；

步骤5：化合物7与溴代琥珀酰亚胺(NBS)，在水和惰性有机溶剂的混合溶剂中，在-20℃-50℃反应，饱和Na₂S₂O₃淬灭反应，用饱和Na₂CO₃洗涤，饱和食盐水洗涤，干燥静置；旋干溶剂，得到淡黄色液体，即化合物8；所说的有机溶剂优选为乙腈，惰性有机溶剂为乙酸乙酯；

步骤6：称取化合物8与碱溶于二甲基甲酰胺(DMF)中，加入化合物11，在-20℃-50℃搅拌，反应完后，加入蒸馏水，乙酸乙酯稀释，萃取，饱和食盐水洗涤，静置干燥；旋干乙酸乙酯，减压蒸馏除尽DMF，得到白色固体，即化合物9；所说的碱为无水碳酸钾、无水碳酸钠；

步骤7：化合物9溶于惰性溶剂与蒸馏水混合溶剂中，加入冰醋酸和锌粉，室温搅拌反应；将反应溶液用蒸馏水稀释后，加入无水K₂CO₃，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用2mol/L盐酸溶液洗涤，合并水相，加入无水K₂CO₃，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，干燥静置，旋干溶剂得白色固体，即化合物10；

步骤8：化合物10溶于乙醇中，加热溶解，冷却至室温，静置，结晶得白色结晶性粉术，即化合物12；

步骤9：化合物12溶于40％HBr水溶液与H₂O混合液中，固体溶解，陈化，抽滤，干燥，得到白色固体即化合物13；HBr(40％水溶液)与H₂O的体积比为1∶10-50。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤1)所说的惰性有机溶剂为乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷；所说的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤2)所说的惰性有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯；所说的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺、吡啶；所说的酰氯或者酸酐为氯甲酸三氯乙酯、乙酰氯、氯甲酸苄酯、二碳酸二叔丁酯、丙烯酰氯、氯甲酸-2，2-二甲基三氯乙酯；所说的惰性有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯；所说的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺、吡啶。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤3)所说的惰性有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯，所说的碱为吡咯烷、哌啶、二乙胺；所说的α-卤代烯烃为烯丙基溴、烯丙基氯、2-氯-3-溴丙烯、2-溴-2-丁烯、3-氯-2-甲氧基丙烯。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤4)所说的惰性有机溶剂为甲醇、乙醇等；所说的还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、三氟乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化锂。

6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤5)所说惰性有机溶剂为乙酸乙酯。

7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于化合物4的结构为：

8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的化合物6的结构为：

9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的化合物7、8、9的结构分别为：