CN110452157A - 常山酮及其中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种常山酮及其中间体的合成方法，其反应式如下。其中：R1选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基；R2选自：甲基、乙基；R3选自：甲氧甲酰基、乙氧甲酰基、叔丁氧甲酰基、苄氧甲酰基、三氯乙氧甲酰基或苄基。本发明的合成方法工艺简单、成本低，合成过程中副产物少，纯化工艺简单，无需柱层析纯化，产物收率高、杂质少、纯度高、产品质量可控、容易达到ICH申报要求并能用于工业化生产常山酮。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，特别是涉及一种常山酮及其中间体的合成方法。
背景技术
常山酮(Halofuginone，式1)，是天然产物常山碱(Febrifugine)的卤代衍生物，又名溴氯常山酮、氯喹酮、卤夫酮。常山酮为新型广谱抗球虫药，对多种鸡球虫均有较强的抑杀作用，用药后明显控制球虫病症状，并完全抑制卵囊排出(堆形艾美耳球虫除外)，从而使环境不再污染，减少再感染的可能性。对球虫发育周期中的3个阶段即子孢子，第一代裂殖体和第二代裂殖体都有明显的抑杀作用。常山酮化学结构独特，因而与现有的其他抗球虫药无交叉抗药性。
另外，常山酮还被发现具有特异性抑制成纤维细胞合成I型胶原纤维，其可以预防肝纤维化、肺纤维化、硬皮病等以I型胶原合成过多为特征的疾病。2002年，欧洲已批准常山酮用于治疗全身性硬化症。
常山类生物碱的哌啶环结构不稳定，因此常山碱和异常山碱可以通过“retro-conjugate-conjugate addition”过程进行相互转化，而利用这种相互转化的性质也成为常山类生物碱全合成的主要策略之一。例如，Yasuo Takeuchi在2001年报道了异常山碱(Isofebrifugine)和常山碱(Febrifugine)的异构化反应(如式I所示)，异常山碱在各种溶剂中加热时可转化成常山碱并达到平衡，成功从异常山碱合成了常山碱(Tetrahedron,2001,57,1213-1218)。
常山酮是常山碱的卤化衍生物，在化学结构上，只有芳环的两个氢被溴和氯取代，而哌啶环部分与常山碱是相同的。经发现，常山酮(1)和异常山酮(13)也存在相互转化的性质(Tetrahedron,2017,73,5493-5499，如式II所述)，利用这种性质也成功地从异常山酮合成了常山酮(CN201010257723.1、CN201310243084.7)。
根据常山酮的结构特点和逆合成分析，其可拆分为哌啶环侧链和喹唑啉片段，喹唑啉片段可以与A、B、C三种类型的哌啶环中间体连接合成常山酮(如式III所示)。这些对接方式和详细的合成路线可以阅读Paul Evans等人所著的关于常山酮合成的综述文章[Bioorganic&Medicinal Chemistry,2018,26(9),2199-2220]。
如前文所述，利用常山酮和异常山酮可以相互转化的性质是常山酮全合成的主要策略之一，因为常山类生物碱哌啶环上的羟基和羰基侧链为顺式结构时更容易构建，且羟基和羰基侧链为顺式时可以形成半缩酮结构而减少羟基的保护步骤。而B类型的中间体正是这种合成策略的关键中间体。
合成B类型中间体关键步骤在于如何引入哌啶环的2-位侧链(G或H)。在文献中主要包括两种引入哌啶环2-位侧链的方法，一种是以N-保护的哌啶酮(D)为原料进行烯丙基烷基化反应[Chemical and Pharmaceutical Bulletin,1999,47,905-906；Synthesis,1999,10,1814-1818；Journal of Medicinal Chemistry,2003,46,4351-4359；ACSMedicinal Chemistry Letters,2014,5,572-575；专利US20084287、CN201010257723.1、CN201310243084.7]。另外一种以3-羟基吡啶(F)为原料经多步反应合成中间体E，中间体E进行烯丙基迁移重排反应[Journal of Medicinal Chemistry,2003,46,4351-4359；Chemical and Pharmaceutical Bulletin,1999,47,905-906；Synthesis,1999,10,1814-1818]，如下式IV所示。
上述两种引入哌啶环2-位侧链的方法存在的共同缺点是选择性不好。若在哌啶环上的其他位置引入了相同的侧链，可导致产生相似结构的杂质。结构相似，则理化性质与目标产物相似，而不易分离纯化。
此外，利用这种策略报道的全合成方法，在哌啶环氮原子的保护基选择上大多数选择了甲氧甲酰基、乙氧甲酰基、叔丁氧甲酰基(Boc)、苄氧甲酰基(Cbz)、三氯乙氧甲酰基(Troc)或苄基(Bn)，这些保护基需要在强酸、强碱或还原条件下脱除以制备目标产物，对于常山酮的不稳定性质是不利的。结果也导致收率较低，或产品质量不好，或纯化繁琐。
在Takeuchi,Y等报道的文献中，化合物I在三氟化硼乙醚作用下生成了呋喃化合物J[Heterocycles,2000,53,2247-2252]。我们在合成路线的开发过程中，也遇到了类似问题，消旋体化合物K在TMSI作用下脱除保护基也生成了类似结构的化合物L，如式V所示。由此说明，用路易斯酸脱除保护基主要生成呋喃环化合物(例如副产物J、L)。
在T.M.M.Maiden等报道的文献[Org.Biomol.Chem.,2018,16,4159]中，化合物M用氢溴酸脱除Cbz保护基，只得到16％的目标产物N，而脱保护的主要产物是O(式VI)。
该文的作者推测副产物的产生机理如式VII所示。
我们在路线开发中用盐酸或氢溴酸脱除消旋体化合物K的保护基时也得到了几乎与上文一样的结果，如式VIII所示，在反应0.5h以内只得到产物P，延长反应时间得到是产物O，未检测到目标产物N的生成。由此说明，用质子酸脱除保护基主要生成哌啶环开环副产物和亚胺副产物(例如副产物P和O)。
同样，在强碱条件下脱除保护基也不能得到理想的结果。例如，在LaurenceE.Burgess.报道的文献中[Tetrahedron Letters,1996,37,(19),3255-3258]，化合物Q用氢氧化钾脱去哌啶环上的乙氧甲酰基，仅仅以10％的收率得到目标产物R，如式IX所示。
在一些专利和文献中，用还原的方法脱除哌啶环上氮的保护基。如专利CN201010257723.1、CN201310243084.7在脱除三氯乙氧甲酰基(Troc)保护的消旋体化合物S时使用的是锌粉、乙酸。我们重复该实验时发现，虽然没有发生上文所述的一些副反应，但却发现芳环上溴原子也被还原脱除，生成消旋体化合物T。同样我们也尝试了消旋体化合物M在钯催化下氢化脱保护方案，结果也发生了溴原子的还原脱除生成消旋体化合物T，如式X所示。
即使是以A、C或其他类型的中间体的合成路线，也存在较多问题，如总收率较低、反应条件苛刻、原料价格昂贵、需要柱层析分离纯化等。
因此，现有合成方法制备的产品较难符合常山酮的质量标准，也不能满足常山酮庞大的市场需求，更不用说达到ICH的申报要求。
发明内容
本发明提供了一种常山酮中间体的合成方法。该中间体的合成方法工艺简单、产物杂质少、无需柱层析纯化、收率高。
具体技术方案如下：
一种具有式9所示结构的常山酮中间体的合成方法，包括如下步骤：
(a)乙酰氨基丙二酸二乙酯在碱和催化剂作用下与2，3-二氯丙烯发生烷基化反应，生成式2的化合物；
(b)式2的化合物在酸催化下发生水解脱羧反应，生成式3的化合物；
(c)式3的化合物在酸催化下发生酯化反应，生成式4的化合物；
(d)式4的化合物在碱和催化剂的作用下与4-卤代丁酸酯发生氮的烷基化反应，然后再与氨基保护试剂进行氮的保护反应，生成式5的化合物；
(e)式5的化合物在碱作用下发生Dieckmann缩合反应，生成式6的化合物；
(f)式6的化合物在无机盐作用下发生脱羧反应，生成式7的化合物；
(g)式7的化合物经还原剂作用发生还原反应，生成式8的化合物；
(h)式8的化合物发生氮的脱保护反应，生成式9的化合物；
反应式如下：
其中：
R1选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基，优选甲基和乙基；
R2选自：甲基、乙基；
R3选自：甲氧甲酰基、乙氧甲酰基、叔丁氧甲酰基、苄氧甲酰基、三氯乙氧甲酰基或苄基，优选苄氧甲酰基。
在其中一些实施例中，步骤(a)所述碱选自碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化锂、氢化钾中的至少一种。
在其中一些实施例中，步骤(a)所述催化剂为季铵盐与碘化物的组合，所述季铵盐选自四丁基溴化铵、四乙基溴化铵、四丁基碘化铵、苄基三乙基氯化铵中的任意一种，所述碘化物选自碘化钠、碘化钾、碘化锂中的任意一种。
在其中一些实施例中，所述季铵盐与碘化物的摩尔比为1∶2～6。
在其中一些实施例中，步骤(a)所述烷基化反应的溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的任意一种。
在其中一些实施例中，步骤(a)所述烷基化反应的反应温度为20～120℃。
在其中一些实施例中，步骤(a)所述乙酰氨基丙二酸二乙酯、2，3-二氯丙烯、催化剂、与碱的摩尔比是1∶1～2∶0.1～0.5∶1～3。
在其中一些实施例中，步骤(b)所述酸为氯化氢水溶液，所述氯化氢水溶液的浓度是5～12mol/L。
在其中一些实施例中，所述式2的化合物与氯化氢的摩尔比是1∶5～30。
在其中一些实施例中，步骤(c)所述酸选自硫酸、磷酸、盐酸、对甲苯磺酸中的任意一种。
在其中一些实施例中，步骤(c)所述酯化反应的溶剂选自乙醇、碳酸二乙酯、碳酸二甲酯、甲醇、丙醇、苄醇中的至少一种。
在其中一些实施例中，步骤(c)所述酯化反应的反应温度是0～120℃。
在其中一些实施例中，步骤(d)所述碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯中的任意一种。
在其中一些实施例中，步骤(d)所述的4-卤代丁酸酯选自4-溴丁酸酯、4-氯丁酸酯、4-碘丁酸酯中的任意一种。
在其中一些实施例中，步骤(d)所述的催化剂为季铵盐或季铵盐与碘化物的组合，所述季铵盐选自四丁基溴化铵、四乙基溴化铵、四丁基碘化铵、苄基三乙基氯化铵中的任意一种，所述碘化物选自碘化钠、碘化钾中的任意一种。
在其中一些实施例中，步骤(d)所述氮的烷基化反应的溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的任意一种。
在其中一些实施例中，步骤(d)所述的氮的烷基化反应的反应温度为20～100℃。
在其中一些实施例中，步骤(d)所述的式4的化合物与4-卤代丁酸酯、碱、催化剂的摩尔比是1∶1～1.5∶1～3∶0.01～0.2。
在其中一些实施例中，步骤(d)所述的氨基保护试剂选自氯甲酸苄酯、二碳酸二叔丁酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸三氯乙酯、溴化苄、氯化苄中的任意一种。
在其中一些实施例中，步骤(d)所述的氨基保护试剂与式4的化合物的摩尔比是0.8～2：1。
在其中一些实施例中，步骤(d)所述氮的保护反应的反应温度是0～100℃。
在其中一些实施例中，步骤(d)所述的4-卤代丁酸酯是4-溴丁酸乙酯。
在其中一些实施例中，步骤(d)所述的氨基保护试剂是氯甲酸苄酯，所述的氯甲酸苄酯与式4的化合物的摩尔比是0.8～1.2∶1，所述的氮的保护反应的反应温度是0～50℃。
在其中一些实施例中，步骤(e)所述碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化锂、二异丙基氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钾中的任意一种。
在其中一些实施例中，步骤(e)所述Dieckmann缩合反应的溶剂选自四氢呋喃、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇中的任意一种或两种的组合。
在其中一些实施例中，步骤(e)所述反应的碱与式5的化合物的摩尔比是1～3∶1。
在其中一些实施例中，步骤(e)所述的Dieckmann缩合反应的反应温度是-20～80℃。
在其中一些实施例中，步骤(f)所述的无机盐选自氯化钠、氯化锂、溴化钠、溴化锂中的任意一种。
在其中一些实施例中，步骤(f)所述无机盐与式6的化合物的摩尔比是1～3∶1。
在其中一些实施例中，步骤(f)所述脱羧反应的反应溶剂为有机溶剂与水的组合，所述有机溶剂选自二甲基亚砜、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种。
在其中一些实施例中，步骤(f)中的有机溶剂、水与式6的化合物的体积质量比是3～5∶0.1～1∶1。
在其中一些实施例中，步骤(f)所述的脱羧反应的反应温度是100～150℃。
在其中一些实施例中，步骤(f)所述无机盐是氯化锂，所述脱羧反应的反应溶剂是N,N-二甲基甲酰胺与水的组合。
在其中一些实施例中，步骤(g)所述的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氢化锂铝、二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠、硼烷、钠汞齐、三叔丁氧基氢化铝锂中的任意一种。优选硼氢化钠。
在其中一些实施例中，步骤(g)所述还原反应的溶剂是乙醇。
在其中一些实施例中，步骤(g)所述还原剂与式7的化合物的摩尔比1～2∶1。
在其中一些实施例中，步骤(g)所述还原反应的温度为0～10℃。
在其中一些实施例中，，R3为苄氧甲酰基，式8的化合物在酸的作用下发生氮的脱保护反应，生成式9的化合物，所述酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸中的至少一种；步骤(h)所述的脱保护反应的溶剂是乙酸、水、或水与醇的组合，所述醇是甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种。
在其中一些实施例中，R1为乙基；R2为乙基；R3为苄氧甲酰基。
本发明还提供了一种常山酮的合成方法。该合成方法工艺简单、产物杂质少、无需柱层析纯化、收率高。
具体技术方案如下：
一种具有式1所示结构的常山酮的合成方法，包括如下步骤：
(i)式9的化合物在碱的作用下与氨基保护试剂反应，生成式10的化合物；
(j)式10的化合物与烯烃卤化试剂和水反应，生成式11的化合物；
(k)式11的化合物与式12的化合物在碱作用下反应，然后再脱去哌啶环氮上的9-芴甲氧甲酰基保护基，生成式13的化合物；
(l)式13的化合物发生异构化反应，生成式1的化合物；
反应式如下：
其中：
X选自：氯、溴或碘，优选溴。
在其中一些实施例中，步骤(i)所述的碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的任意一种。
在其中一些实施例中，步骤(i)所述的氨基保护试剂选自氯甲酸-9-芴基甲酯、9-芴基甲基-1-苯并三唑基碳酸酯、9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯中的任意一种。
在其中一些实施例中，步骤(i)所述反应的溶剂为有机溶剂与水的组合，所述有机溶剂为1，4-二氧六环、四氢呋喃中的任意一种。
在其中一些实施例中，步骤(i)所述碱、氨基保护试剂与式9的化合物的摩尔比是1～5∶1～2∶1。
在其中一些实施例中，步骤(i)所述反应的温度为0～20℃。
在其中一些实施例中，步骤(j)所述的烯烃卤化试剂选自N-溴代丁二酰亚胺、N-氯代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺、三氯异氰尿酸、1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲、1,3-二溴-5,5-二甲基海因中的任意一种。
在其中一些实施例中，步骤(j)所述反应的溶剂选自乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环中的任意一种。
在其中一些实施例中，步骤(j)所述的烯烃卤化试剂与式10的化合物的摩尔比是0.9～1.2∶1。
在其中一些实施例中，步骤(j)所述反应的反应温度是-10～35℃。
在其中一些实施例中，步骤(j)所述的烯烃卤化试剂为N-溴代丁二酰亚胺，所述N-溴代丁二酰亚胺与式10的化合物的摩尔比是0.9～1∶1，所述反应的溶剂为乙腈；所述反应的反应温度是-10～10℃。
在其中一些实施例中，步骤(k)所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、碳酸铯、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化锂、二异丙基氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钾中的任意一种。
在其中一些实施例中，步骤(k)所述反应的溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的任意一种。
在其中一些实施例中，步骤(k)所述的式12的化合物与所述碱、式11的化合物的摩尔比是1∶1～2∶0.8～1.2。
在其中一些实施例中，步骤(k)所述反应的反应温度为-10～25℃。
在其中一些实施例中，步骤(k)所述的碱是氢氧化锂，所述反应的溶剂是N,N-二甲基甲酰胺，式12的化合物与氢氧化锂、式11的化合物的摩尔比是1∶1～1.1∶0.8～1.2，所述反应的反应温度是-10～25℃。
在其中一些实施例中，步骤(k)所述脱去哌啶环上氮的9-芴甲氧甲酰基保护基是在二级有机胺或三级有机胺的作用下进行，优选为二乙胺。
在其中一些实施例中，步骤(k)所述脱去哌啶环上氮的9-芴甲氧甲酰基保护基的反应温度为-10～25℃。
在其中一些实施例中，步骤(l)所述的异构化反应的溶剂选自水、乙醇、甲醇、正丁醇、正丙醇、叔丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1，4-二氧六环中的任意一种或两种的组合。
在其中一些实施例中，步骤(l)所述的异构化反应的反应温度为50～80℃。
在其中一些实施例中，所述常山酮的合成方法还包括如下步骤：
(a)乙酰氨基丙二酸二乙酯在碱和催化剂作用下与2，3-二氯丙烯发生烷基化反应，生成式2的化合物；
(b)式2的化合物在酸催化下发生水解脱羧反应，生成式3的化合物；
(c)式3的化合物在酸催化下发生酯化反应，生成式4的化合物；
(d)式4的化合物在碱和催化剂的作用下与4-卤代丁酸酯发生氮的烷基化反应，然后再与氨基保护试剂进行氮的保护反应，生成式5的化合物；
(e)式5的化合物在碱作用下发生Dieckmann缩合反应，生成式6的化合物；
(f)式6的化合物在无机盐作用下发生脱羧反应，生成式7的化合物；
(g)式7的化合物经还原剂作用发生还原反应，生成式8的化合物；
(h)式8的化合物发生氮的脱保护反应，生成式9的化合物；
反应式如下：
其中：
R1选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基，优选甲基和乙基；
R2选自：甲基、乙基；
R3选自：甲氧甲酰基、乙氧甲酰基、叔丁氧甲酰基、苄氧甲酰基、三氯乙氧甲酰基或苄基，优选苄氧甲酰基。
在其中一些实施例中，步骤(a)所述碱选自碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化锂、氢化钾中的至少一种。
在其中一些实施例中，步骤(a)所述催化剂为季铵盐与碘化物的组合，所述季铵盐选自四丁基溴化铵、四乙基溴化铵、四丁基碘化铵、苄基三乙基氯化铵中的任意一种，所述碘化物选自碘化钠、碘化钾、碘化锂中的任意一种。
在其中一些实施例中，所述季铵盐与碘化物的摩尔比为1∶2～6。
在其中一些实施例中，步骤(a)所述烷基化反应的溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的任意一种。
在其中一些实施例中，步骤(a)所述烷基化反应的反应温度为20～120℃。
在其中一些实施例中，步骤(a)所述乙酰氨基丙二酸二乙酯、2，3-二氯丙烯、催化剂、与碱的摩尔比是1∶1～2∶0.1～0.5∶1～3。
在其中一些实施例中，步骤(b)所述酸为氯化氢水溶液，所述氯化氢水溶液的浓度是5～12mol/L。
在其中一些实施例中，所述式2的化合物与氯化氢的摩尔比是1∶5～30。
在其中一些实施例中，步骤(c)所述酸选自硫酸、磷酸、盐酸、对甲苯磺酸中的任意一种。
在其中一些实施例中，步骤(c)所述酯化反应的溶剂选自乙醇、碳酸二乙酯、碳酸二甲酯、甲醇、丙醇、苄醇中的至少一种。
在其中一些实施例中，步骤(c)所述酯化反应的反应温度是0～120℃。
在其中一些实施例中，步骤(d)所述碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯中的任意一种。
在其中一些实施例中，步骤(d)所述的4-卤代丁酸酯选自4-溴丁酸酯、4-氯丁酸酯、4-碘丁酸酯中的任意一种。
在其中一些实施例中，步骤(d)所述的催化剂为季铵盐或季铵盐与碘化物的组合，所述季铵盐选自四丁基溴化铵、四乙基溴化铵、四丁基碘化铵、苄基三乙基氯化铵中的任意一种，所述碘化物选自碘化钠、碘化钾中的任意一种。
在其中一些实施例中，步骤(d)所述氮的烷基化反应的溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的任意一种。
在其中一些实施例中，步骤(d)所述的氮的烷基化反应的反应温度为20～100℃。
在其中一些实施例中，步骤(d)所述的式4的化合物与4-卤代丁酸酯、碱、催化剂的摩尔比是1∶1～1.5∶1～3∶0.01～0.2。
在其中一些实施例中，步骤(d)所述的氨基保护试剂选自氯甲酸苄酯、二碳酸二叔丁酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸三氯乙酯、溴化苄、氯化苄中的任意一种。
在其中一些实施例中，步骤(d)所述的氨基保护试剂与式4的化合物的摩尔比是0.8～2∶1。
在其中一些实施例中，步骤(d)所述氮的保护反应的反应温度是0～100℃。
在其中一些实施例中，步骤(d)所述的4-卤代丁酸酯是4-溴丁酸乙酯。
在其中一些实施例中，步骤(d)所述的氨基保护试剂是氯甲酸苄酯，所述的氯甲酸苄酯与式4的化合物的摩尔比是0.8～1.2∶1，所述的氮的保护反应的反应温度是0～50℃。
在其中一些实施例中，步骤(e)所述碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化锂、二异丙基氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钾中的任意一种。
在其中一些实施例中，步骤(e)所述Dieckmann缩合反应的溶剂选自四氢呋喃、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇中的任意一种或两种的组合。
在其中一些实施例中，步骤(e)所述反应的碱与式5的化合物的摩尔比是1～3∶1。
在其中一些实施例中，步骤(e)所述的Dieckmann缩合反应的反应温度是-20～80℃。
在其中一些实施例中，步骤(f)所述的无机盐选自氯化钠、氯化锂、溴化钠、溴化锂中的任意一种。
在其中一些实施例中，步骤(f)所述无机盐与式6的化合物的摩尔比是1～3∶1。
在其中一些实施例中，步骤(f)所述脱羧反应的反应溶剂为有机溶剂与水的组合，所述有机溶剂选自二甲基亚砜、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种。
在其中一些实施例中，步骤(f)中的有机溶剂、水与式6的化合物的体积质量比是3～5∶0.1～1∶1。
在其中一些实施例中，步骤(f)所述的脱羧反应的反应温度是100～150℃。
在其中一些实施例中，步骤(f)所述无机盐是氯化锂，所述脱羧反应的反应溶剂是N,N-二甲基甲酰胺与水的组合。
在其中一些实施例中，步骤(g)所述的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氢化锂铝、二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠、硼烷、钠汞齐、三叔丁氧基氢化铝锂中的任意一种。优选硼氢化钠。
在其中一些实施例中，步骤(g)所述还原反应的溶剂是乙醇。
在其中一些实施例中，步骤(g)所述还原剂与式7的化合物的摩尔比1～2∶1。
在其中一些实施例中，步骤(g)所述还原反应的温度为0～10℃。
在其中一些实施例中，R3为苄氧甲酰基，式8的化合物在酸的作用下发生氮的脱保护反应，生成式9的化合物，所述酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸中的至少一种；步骤(h)所述的脱保护反应的溶剂是乙酸、水、或水与醇的组合，所述醇是甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种。
在其中一些实施例中，R1为乙基；R2为乙基；R3为苄氧甲酰基。
本发明还提供了常山酮盐的合成方法。
具体技术方案如下：
一种常山酮盐的合成方法，包括如下步骤：以上述的常山酮的合成方法合成常山酮，再将所述常山酮与酸进行反应，得到所述常山酮盐。
在其中一些实施例中，所述的酸为氢溴酸、盐酸或乳酸。
可以理解地，以上合成常山酮及其盐的方法，可以采用步骤(a)至(l)的任何一步所得的反应产物作为原料直接进行随后的反应来合成常山酮及其盐。例如，可以用式9的化合物作为原料并进行如上所述的步骤(i)至(l)来合成常山酮及其盐，或采用式3的化合物作为原料并进行如上所述的步骤(c)至(l)来合成常山酮及其盐。
本发明的发明人发现，哌啶环氮原子的保护基的合理选择在常山酮的合成中非常重要，如果保护基选择不当，其脱保护的过程中会产生很多副产物，会导致产物的收率低，或者产品质量不好，或者纯化困难。本发明选择9-芴甲氧甲酰基(Fmoc)作为哌啶环氮原子的保护基，其脱除非常简单，仅需在二级或三级有机胺中作用数秒或几分钟就能脱除，大大减少了副产物的生成。另外，本发明采用了与现有技术完全不同的合成策略来合成常山酮的中间体。本发明的常山酮及其中间体的合成方法解决了目前常山酮合成中的技术缺陷，合成工艺简单、成本低，合成过程中副产物少，纯化工艺简单，无需柱层析纯化，产物收率高、杂质少、纯度高、产品质量可控、容易达到ICH申报要求并能用于工业化生产常山酮。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的常山酮的制备方法做进一步详细的说明。
在本发明中，式8，式9，式10，式11，式13以及式1所示的化合物都是消旋体化合物，式中的立体结构是相对构型，而非绝对构型。
实施例1
中间体化合物4(R1＝Et)的合成
步骤(a)：室温下，向50L反应釜中加入乙酰氨基丙二酸二乙酯(5.00kg，23.02mol),无水碳酸钾(6.35kg，46.04mol)，碘化钾(0.76kg，4.6mol)，四丁基溴化铵(0.37kg，1.15mol)和乙腈(25L)，搅拌20分钟后加入2，3-二氯丙烯(3.07kg，27.62mol)。升温至85～90℃反应，HPLC监控反应。反应结束后，反应液降温至25℃以内，向反应釜缓慢滴稀盐酸中和至pH7～7.5。静置，分液，有机层在50℃减压浓缩。浓缩剩余物加入乙醇-水(1∶10，20L)搅拌1小时析晶。减压过滤，滤饼用水淋洗，得黄色固体，即式2的化合物(湿重10.50kg)，不干燥，直接投入下步反应。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ5.28(d,J＝1.2Hz,1H),5.17(d,J＝1.1Hz,1H),4.26(qd,J＝7.1,2.4Hz,4H),3.47(s,2H),2.03(s,3H),1.55–1.51(m,1H),1.27(t,J＝7.1Hz,6H).
13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ169.3,167.3,136.5,117.8,65.2,63.0,41.6,23.0,14.0.
HRMS(m/z):calc.for C12H19ClNO5[M+H]+＝292.0952；found,292.0954
步骤(b):室温下，向100L反应釜中，加入式2的化合物(湿重10.5kg，23.02mol)及盐酸溶液(6mol/L，57.5L，345.27mol)，搅拌并升温至100℃回流反应，TLC监控反应。反应结束后向反应釜加入活性碳(650g)并降温至50℃以内，减压过滤，滤饼用水淋洗，合并滤液。滤液在80～85℃减压浓缩除去溶剂得淡黄色固体，即式3的化合物(4.05kg)，产物无需进一步纯化，直接投入下步反应。
步骤(c):室温下，向50L反应釜中，加入式3的化合物(4.05kg，21.77mol)及碳酸二乙酯(12L)和无水乙醇(4L)，搅拌。滴加浓硫酸(1.13kg，11.51mol)，约20～30分钟滴完。滴毕，升温至85～95℃回流反应，HPLC监控反应。反应结束后，反应液降温至50～60℃以内减压浓缩，剩余液体加水稀释并冷却至10℃以内。滴加30％氢氧化钠调pH8～9后移至室温，用二氯甲烷(10L×3)萃取，合并有机层，加入无水硫酸钠干燥。减压过滤，滤液在40℃减压浓缩得浅棕色油状物，即化合物4(3.07kg，3步产率75％)。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ5.30(d,J＝1.3Hz,1H),5.26(q,J＝1.1Hz,1H),4.20(q,J＝7.1Hz,2H),3.78(dd,J＝8.6,4.8Hz,1H),2.81(ddd,J＝14.2,4.8,1.1Hz,1H),2.56(dd,J＝14.2,8.6Hz,1H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ174.5,138.5,115.9,61.4,52.3,44.6,14.3.
HRMS(m/z):calc.for C7H13ClNO2[M+H]+＝178.0635；found,178.0628.
说明：在步骤(a)中，产物是未经干燥的湿品，计算产率时超过理论值，因此按100％的产率计算，式2的化合物的摩尔数为23.02mol。
中间体化合物6(R1＝Et；R2＝Et；R3＝Cbz)的合成
步骤(d):室温下，向50L反应釜中，加入式4的化合物(3.07kg，17.26mol)、无水碳酸钠(5.49kg，51.79mol)、四丁基碘化铵(0.64kg，1.73mol)及甲苯(9L)，搅拌20分钟后加入4-溴丁酸乙酯(3.37kg，17.26mol)的甲苯(6L)溶液。升温至75～80℃搅拌反应，HPLC监控反应。反应结束后，降温至20～25℃。加水(9L)搅拌10～15分钟，滴加氯甲酸苄酯(2.94kg，17.26mol)，约2～3小时滴完。滴毕，继续在20～25℃搅拌反应，TLC监控反应。反应结束后加水(10L)和甲苯(10L)搅拌0.5小时，分液。有机层依次用5％NaOH(15L)、水(20L)、5％盐酸(15L)、水(20L)洗涤。有机层加入活性炭(250.0g)后在室温下搅拌1小时。抽滤，滤液在60℃减压浓缩，得棕色油状物，即化合物5(8.10kg)，产物无需进一步纯化，直接投入下步反应。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.39–7.27(m,5H),5.19(d,J＝1.3Hz,1H),5.17–5.07(m,2.6H),5.02(s,0.4H),4.27–3.89(m,5H),3.68–3.56(m,1H),3.23–3.10(m,1.6H),3.02–2.90(m,1.4H),2.47–2.26(m,2H),1.99–(m,2H),1.27–1.17(m,4.8H),1.13(t,J＝7.2Hz,1.2H).
13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ173.3,173.2,170.3,170.2,155.6,138.8,138.4,136.7,136.2,128.7,128.6,128.4,128.2,127.9,116.3,116.0,67.6,67.4,61.7,60.5,59.6,58.7,49.2,48.9,40.5,39.4,31.6,31.4,24.2,23.7,14.4,14.14,14.07.
HRMS(m/z):calc.for C21H29ClNO6[M+H]+＝426.1683；found,426.1678
步骤(e):室温及氮气保护下向100L反应釜中，加入叔丁醇钠(3.31kg，34.53mol)及无水四氢呋喃(38L)，搅拌，冷却至-5℃以下。式5的化合物(8.10kg，17.26mol)溶于四氢呋喃(15L)后滴加至反应釜中，滴加过程控温不超过0℃，4～5小时滴完。滴毕，继续在0～5℃搅拌，HPLC监控反应。反应结束后，滴加稀盐酸至釜中，调pH5～6。滴毕，加入乙酸乙酯(10L)，室温搅拌，分液，有机层用饱和氯化钠(20L×2)洗涤，水层用乙酸乙酯(10L)萃取一次。合并有机层，加入活性炭(500g)在室温下搅拌1小时。抽滤，滤液减压浓缩，得浅棕色油状物，即化合物6(5.44kg，两步产率83％)。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ12.23(s,1H),7.41–7.28(m,5H),5.27–5.05(m,4H),5.01(s,0.4H),4.94–4.82(m,0.6H),4.30(dd,J＝13.6,5.7Hz,0.6H),4.23(q,J＝7.1Hz,2H),4.19–4.12(m,0.4H),3.09–2.66(m,3H),2.46–2.23(m,2H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ172.0,171.9,168.8,168.2,155.2,155.1,138.4,138.3,136.7,136.3,128.5,128.2,128.0,115.8,115.6,97.7,97.4,67.7,67.5,61.0,52.7,52.5,41.5,40.7,38.2,37.3,22.8,22.3,14.3.
HRMS(m/z):calc.for C19H23ClNO5[M+H]+＝380.1265；found,380.1266
说明：在步骤(d)中，计算产率时超过理论值，因此按100％的产率计算，式5的化合物的摩尔数为17.26mol。
中间体化合物7(R3＝Cbz)的合成
步骤(f):室温下向50L反应釜中，加入化合物6(5.44kg，14.33mol)、DMF(16.3L)、水(2.7L)和氯化锂(0.61kg，14.33mol)，搅拌。升温至120℃搅拌反应，HPLC监控反应。反应结束后，反应液冷却至20～25℃。加入水(25L)和甲基叔丁基醚(30L)搅拌，分液。有机层用水洗涤(25L×2)洗涤，分液。产生的水层用甲基叔丁基醚(25L)萃取。合并有机层，在45℃减压浓缩得棕色油状物，即化合物7(4.19kg，产率95％)。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.40–7.29(m,5H),5.32–5.03(m,4H),4.86(s,1H),4.34–3.98(m,1H),3.23(s,1H),2.94–2.59(m,2H),2.59–2.39(m,2H),2.05(s,1H),2.01–1.92(m,1H).
13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ206.7,155.5,128.6,128.3,116.1,67.8,61.8,37.1,22.5.
HRMS(m/z):calc.for C16H19ClNO3[M+H]+＝308.1053；found,308.1057
中间体化合物8(R3＝Cbz)的合成
步骤(g):室温下向50L反应釜中加入无水乙醇(18L)及硼氢化钠(0.51kg，13.61mol)，搅拌并降温至5～10℃。化合物7(4.19kg，13.61mol)用无水乙醇(9L)溶解后滴加至反应釜中，滴加过程控温不超过10℃。滴毕，继续在5～10℃搅拌，HPLC监控反应。反应结束后，滴加水(20L)至反应釜中。滴毕，加入甲基叔丁基醚(25L)搅拌，分液。有机层分别用10％NaOH(10L)、5％盐酸(10L×2)、水(10L)洗涤，产生的水层用甲基叔丁基醚(25L)萃取。合并有机层，加入活性炭(500g)在室温搅拌1小时。减压过滤，滤液45℃减压浓缩得棕色油状物，即化合物8(3.50kg，产率83％)。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.42–7.27(m,5H),5.21–5.06(m,4H),4.76(s,1H),4.05(d,J＝14.0Hz,1H),3.92–3.79(m,1H),2.84–2.60(m,3H),1.87–1.76(m,1H),1.76–1.65(m,1H),1.58–1.42(m,2H).
13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ155.8,139.8,136.7,128.5,128.2,128.1,114.5,68.7,67.5,54.2,37.9,33.5,27.9,24.3.
HRMS(m/z):calc.for C16H21ClNO3[M+H]+＝310.1210；found,310.1208
中间体化合物9的合成
步骤(g):室温下向50L反应釜中，加入化合物8(3.55kg，12.36mol)、盐酸(6mol/L，18.83L，112.98mol)和乙醇(20L)，搅拌并升温至回流反应，HPLC监控反应。反应结束后，反应液冷却至50～55℃，减压浓缩除去乙醇。剩余液体加入甲基叔丁基醚(20L×2)搅拌，分液。水层用40％氢氧化钠调pH>11后加入乙酸乙酯(20L×2)萃取。合并有机层，加入无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩得产物粗品。粗品加入乙腈(5L)于70℃搅拌溶解后室温静置析晶。过滤，真空干燥，得近白色固体，即化合物9(1.01kg，产率50.7％)。
1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ5.25(d,J＝1.1Hz,1H),5.23(t,J＝1.0Hz,1H),3.65(S,1H),3.03(ddt,J＝11.5,4.3,2.0Hz,1H),2.88(ddd,J＝7.5,6.3,1.4Hz,1H),2.65(td,J＝11.9,2.9Hz,1H),2.49(d,J＝6.8Hz,2H).,1.91(dtt,J＝13.4,4.0,2.0Hz,1H),1.73(qt,J＝13.1,4.3Hz,1H),1.54(tdd,J＝13.3,4.7,2.5Hz,1H),1.45(ddq,J＝12.9,4.9,2.6Hz,1H).
13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ139.8,115.2,67.1,57.7,47.2,43.0,32.2,20.4.
HRMS(m/z):calc.for C8H15ClNO[M+H]+＝176.0842；found,176.0837
中间体化合物13的合成
步骤(i):室温下向50L反应釜中加入化合物9(1kg，5.69mol)、1,4-二氧六环(5L)、水(5L)、碳酸钠(0.91kg，8.54mol)，搅拌并降温至5～10℃。氯甲酸-9-芴基甲酯(1.47kg，5.69mol)溶于1,4-二氧六环(2L)后滴加至反应釜中，控温不超过20℃。滴毕，继续在室温搅拌反应，TLC监控。反应结束后，加入乙酸乙酯(20L)和水(20L)搅拌，分液。有机层用饱和氯化钠(5L×2)洗涤，分液。水层用乙酸乙酯(10L)萃取一次。合并有机层，加入活性炭(500g)室温搅拌1小时。过滤，滤液减压浓缩得淡黄色稠状物，即化合物10(2.81kg)，产物无需进一步纯化，直接投入下步反应。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.81–7.71(m,2H),7.65–7.53(m,2H),7.40(td,J＝7.5,2.4Hz,2H),7.31(t,J＝7.4Hz,2H),5.17(s,1H),5.14(s,1H),4.93–4.51(m,1H),4.49(dd,J＝10.7,6.7Hz,1H),4.41(dd,J＝10.7,6.5Hz,1H),4.25(t,J＝6.5Hz,1H),3.92(s,1H),3.76(s,1H),2.85–2.54(m,3H),1.87–1.74(m,1H),1.73–1.58(m,1H),1.57–1.33(m,2H).
13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ155.8,144.1,141.5,141.4,139.8,127.73,127.70,127.15,127.10,125.09,125.06,120.02,119.99,114.4,68.4,67.5,54.3,47.5,37.9,33.3,27.7,24.2.
HRMS(m/z):calc.for C23H25ClNO3[M+H]+＝398.1523；found,398.1530
步骤(j):室温下向50L反应釜，加入化合物10(2.81kg，5.69mol)、乙腈(10L)和水(5L)，搅拌并降温至0～5℃。N-溴代丁二酰亚胺(1.01kg，5.69mol)分批加入反应釜中，控温不超过5℃。加毕，继续在0～5℃搅拌反应，HPLC监控反应。反应结束后，加入10％亚硫酸钠溶液(10L)搅拌0.5小时。加入乙酸乙酯(10L×2)萃取分液。有机层分别用饱和碳酸氢钠(5L)、饱和氯化钠(5L×2)洗涤分液。有机层加入活性炭(320g)室温搅拌1小时后，加入无水硫酸镁继续搅拌0.5小时。过滤，滤液减压浓缩得稠状物，即化合物11(2.85kg)，产物无需进一步纯化，直接投入下步反应。
说明：在步骤(i)中，计算产率时超过理论值，因此按100％的产率计算，式10的化合物的摩尔数为5.69mol。
步骤(k):室温下向100L反应釜，加入化合物12(1.40kg，5.41mol)、氢氧化锂(0.15kg，6.26mol)、N,N-二甲基甲酰胺(28L)，室温搅拌1小时后降温至0～5℃。化合物11(2.85kg，5.69mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.8L)后滴加至反应釜中，控温不超过5℃，4～5小时滴完。滴毕，继续在0～5℃搅拌，HPLC监控反应。反应结束后，向反应釜加入二乙胺(1L)，并继续在0～5℃搅拌，HPLC监控反应。反应结束后，向反应釜加入水(25L)和乙酸乙酯(30L)，搅拌分液。水层用乙酸乙酯(20L×3)萃取。合并有机层，50℃减压浓缩。浓缩剩余物加入85％乳酸溶液(1.5kg)，室温搅拌1小时后加入甲基叔丁基醚(10L×2)萃取，水层加入碳酸钾调pH8～9。加入乙酸乙酯(15L×3)萃取，合并有机层，45～50℃减压浓缩得粗品。粗品加入乙酸乙酯(8L)室温搅拌0.5小时后过滤，滤饼真空干燥的白色固体，化合物13(1.84kg，3步产率78％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.32(s,1H),8.26(s,1H),7.98(s,1H),4.34(d,J＝13.9Hz,1H),4.16(d,J＝13.9Hz,1H),3.88(t,J＝3.1Hz,1H),3.29(t,J＝3.4Hz,1H),2.97(d,J＝10.9Hz,1H),2.52(t,J＝11.8Hz,1H),2.10(d,J＝15.1Hz,1H),2.03(dd,J＝13.1,3.7Hz,2H),1.83(d,J＝13.2Hz,1H),1.81–1.72(m,1H),1.54(ddt,J＝15.0,12.0,3.4Hz,2H).
13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ160.1,149.5,147.2,133.4,132.7,129.4,127.9,122.1,105.3,78.0,55.8,50.3,44.67,43.7,26.9,20.2.
HRMS(m/z):calc.for C16H18BrClN3O3[M+H]+＝414.0220/416.0200；found,414.0216/416.0197
说明：在步骤(i)和(j)中，计算产率时都超过理论值，因此按100％的产率计算，式11的化合物的摩尔数为5.69mol。
常山酮(化合物1)的合成
步骤(l):室温下向50L反应釜，加入化合物13(1.84kg，4.43mol)和无水乙醇(20L)搅拌并加热至回流反应，HPLC监控反应。反应结束后，反应液冷却至55～60℃。减压过滤，乙醇淋洗，滤饼真空干燥，得白色固体，即化合物1(1.31kg，产率71.2％，HPLC纯度98.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),8.22(s,1H),8.15(s,1H),4.99(d,J＝2.8Hz,2H),4.79(d,J＝5.8Hz,1H),2.98(dt,J＝15.3,4.7Hz,2H),2.78(d,J＝12.3Hz,1H),2.64(td,J＝8.9,3.8Hz,1H),2.44(dd,J＝15.5,8.7Hz,1H),2.36(td,J＝12.1,2.7Hz,1H),1.95–1.83(m,1H),1.56(dt,J＝13.3,3.2Hz,1H),1.34(qt,J＝12.4,3.7Hz,1H),1.28–1.13(m,1H).
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ200.7,158.6,149.5,147.2,132.4,131.8,128.4,126.8,121.7,66.7,56.2,54.4,43.0,30.5,20.1.
HRMS(m/z):calc.for C16H18BrClN3O3[M+H]+＝414.0220/416.0200；found,414.0214/416.0195
实施例2
中间体化合物13的合成
步骤(i):室温下向50L反应釜中，加入化合物9(0.7kg，3.98mol)、1,4-二氧六环(3.5L)、水(3.5L)、碳酸钠(0.63kg，5.98mol)，搅拌并降温至5～10℃。氯甲酸-9-芴基甲酯(1.03kg，3.98mol)溶于1,4-二氧六环(1.4L)后滴加至反应釜中，控温不超过20℃。滴毕，继续在室温搅拌反应，TLC监控。反应结束后，加入乙酸乙酯(15L)和水(15L)搅拌，分液。有机层用饱和氯化钠(3L×2)洗涤，分液。水层用乙酸乙酯(8L)萃取一次。合并有机层，加入活性炭(300g)室温搅拌1小时。过滤，滤液减压浓缩得淡黄色稠状物，即化合物10(1.81kg)，产物无需进一步纯化，直接投入下步反应。
步骤(j):室温下向50L反应釜，加入化合物10(1.81kg，3.98mol)、乙腈(7L)和水(3.5L)，搅拌并降温至0～5℃。N-溴代丁二酰亚胺(0.71kg，3.98mol)分批加入反应釜中，控温不超过5℃。加毕，继续在0～5℃搅拌反应，HPLC监控反应。反应结束后，加入10％亚硫酸钠溶液(7L)搅拌0.5小时。加入乙酸乙酯(7L×2)萃取分液。有机层分别用饱和碳酸氢钠(3L)、饱和氯化钠(3L×2)洗涤分液。有机层加入活性炭(200g)室温搅拌1小时后，加入无水硫酸镁继续搅拌0.5小时。过滤，滤液减压浓缩得稠状物，即化合物11(1.85kg)，产物无需进一步纯化，直接投入下步反应。
说明：在步骤(i)中，计算产率时超过理论值，因此按100％的产率计算，式10的化合物的摩尔数为3.98mol。
步骤(k):室温下向100L反应釜，加入化合物12(0.98kg，3.79mol)、氢氧化锂(100g，4.38mol)、N,N-二甲基甲酰胺(20L),室温搅拌1小时后降温至0～5℃。化合物11(1.85kg，3.98mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2L)后滴加至反应釜中，控温不超过5℃，4～5小时滴完。滴毕，继续在0～5℃搅拌，HPLC监控反应。反应结束后，向反应釜加入二乙胺(0.7L)，并继续在0～5℃搅拌，HPLC监控反应。反应结束后，向反应釜加入水(16L)和乙酸乙酯(20L)，搅拌分液。水层用乙酸乙酯(15L×3)萃取。合并有机层，50℃减压浓缩。浓缩剩余物加入85％乳酸溶液(1.05kg)，室温搅拌1小时后加入甲基叔丁基醚(8L×2)萃取，水层加入碳酸钾调pH8～9。加入乙酸乙酯(10L×3)萃取，合并有机层，45～50℃减压浓缩得粗品。粗品加入乙酸乙酯(5L)室温搅拌0.5小时后过滤，滤饼真空干燥的白色固体，化合物13(1.31kg，3步产率79％)。
说明：在步骤(i)和(j)中，计算产率时超过理论值，因此按100％的产率计算，式11的化合物的摩尔数为3.98mol。
常山酮(化合物1)的合成
步骤(l):室温下向50L反应釜，加入化合物13(1.31kg，3.16mol)和无水乙醇(16L)搅拌并加热至回流反应，HPLC监控反应。反应结束后，反应液冷却至55～60℃。减压过滤，乙醇淋洗，滤饼真空干燥，得白色固体，即化合物1(0.91kg，产率70％，HPLC纯度98.4％)。
实施例3
中间体化合物4(R1＝Et)的合成
步骤(a)：室温下，向50L反应釜中加入乙酰氨基丙二酸二乙酯(2.50kg，11.51mol),无水碳酸钾(3.18kg，23.02mol)，碘化钾(0.38kg，2.3mol)，四丁基溴化铵(0.19kg，0.58mol)和乙腈(13L)，搅拌20分钟后加入2，3-二氯丙烯(1.53kg,13.81mol)。升温至85～90℃反应，HPLC监控反应。反应结束后，反应液降温至25℃以内，向反应釜缓慢滴稀盐酸中和至pH7～7.5。静置，分液，有机层在50℃减压浓缩。浓缩剩余物加入乙醇-水(1∶10，10L)搅拌1小时析晶。减压过滤，滤饼用水淋洗，得黄色固体，即式2的化合物(湿重5.82kg)，不干燥，直接投入下步反应。
步骤(b):室温下，向100L反应釜中，加入式2的化合物(湿重5.82kg，11.51mol)及盐酸溶液(6mol/L，30L，180mol)，搅拌并升温至100℃回流反应，TLC监控反应。反应结束后向反应釜加入活性碳(250g)并降温至50℃以内，减压过滤，滤饼用水淋洗，合并滤液。滤液在80～85℃减压浓缩除去溶剂得淡黄色固体，即式3的化合物(2.05kg)，产物无需进一步纯化，直接投入下步反应。
步骤(c):室温下，向50L反应釜中，加入式3的化合物(2.05kg，11.02mol)及碳酸二乙酯(6L)和无水乙醇(2L)，搅拌。滴加浓硫酸(0.56kg，5.75mol)，约20～30分钟滴完。滴毕，升温至85～95℃回流反应，HPLC监控反应。反应结束后，反应液降温至50～60℃以内减压浓缩，剩余液体加水稀释并冷却至10℃以内。滴加30％氢氧化钠调pH8～9后移至室温，用二氯甲烷(5L×3)萃取，合并有机层，加入无水硫酸钠干燥。减压过滤，滤液在40℃减压浓缩得浅棕色油状物，即化合物4(1.59kg，3步产率78％)。
说明：在步骤(a)中，产物是未经干燥的湿品，计算产率时超过理论值。因此按100％的产率计算，式2的化合物的摩尔数为11.51mol。
中间体化合物6(R1＝Et；R2＝Et；R3＝Cbz)的合成
步骤(d):室温下，向50L反应釜中，加入式4的化合物(1.50kg，8.44mol)、无水碳酸钠(2.69kg，25.33mol)、四丁基碘化铵(0.31kg，0.84mol)及甲苯(4.5L)，搅拌20分钟后加入4-溴丁酸乙酯(1.65kg，8.44mol)的甲苯(3L)溶液。升温至75～80℃搅拌反应，HPLC监控反应。反应结束后，降温至20～25℃。加水(5L)搅拌10～15分钟，滴加氯甲酸苄酯(1.44kg，8.44mol)，约2～3小时滴完。滴毕，继续在20～25℃搅拌反应，TLC监控反应。反应结束后加水(5L)和甲苯(5L)搅拌0.5小时，分液。有机层依次用5％NaOH(10L)、水(10L)、5％盐酸(10L)、水(10L)洗涤。有机层加入活性炭(100.0g)后在室温下搅拌1小时。抽滤，滤液在60℃减压浓缩，得棕色油状物，即化合物5(4.18kg)，产物无需进一步纯化，直接投入下步反应。
步骤(e):室温及氮气保护下向100L反应釜中，加入叔丁醇钠(1.62kg，16.89mol)及无水四氢呋喃(20L)，搅拌，冷却至-5℃以下。式5的化合物(4.18kg，8.44mol)溶于四氢呋喃(8L)后滴加至反应釜中，滴加过程控温不超过0℃，4～5小时滴完。滴毕，继续在0～5℃搅拌，HPLC监控反应。反应结束后，滴加稀盐酸至釜中，调pH5～6。滴毕，加入乙酸乙酯(5L)，室温搅拌，分液，有机层用饱和氯化钠(10L×2)洗涤，水层用乙酸乙酯(5L)萃取一次。合并有机层，加入活性炭(200g)在室温下搅拌1小时。抽滤，滤液减压浓缩，得浅棕色油状物，即化合物6(2.73kg，两步产率85％)。
说明：在步骤(d)中，计算产率时超过理论值。因此按100％的产率计算，式5的化合物的摩尔数为8.44mol。
中间体化合物7(R3＝Cbz)的合成
步骤(f):室温下向50L反应釜中，加入化合物6(2.00kg，5.27mol)、DMF(6L)、水(1L)和氯化锂(0.22kg，5.27mol)，搅拌。升温至120℃搅拌反应，HPLC监控反应。反应结束后，反应液冷却至20～25℃。加入水(12L)和甲基叔丁基醚(15L)搅拌，分液。有机层用水洗涤(15L×2)洗涤，分液。产生的水层用甲基叔丁基醚(15L)萃取。合并有机层，在45℃减压浓缩得棕色油状物，即化合物7(1.52kg，产率94％)。
中间体化合物8(R3＝Cbz)的合成
步骤(g):室温下向50L反应釜中加入无水乙醇(7L)及硼氢化钠(0.19kg，4.95mol)，搅拌并降温至5～10℃。化合物7(1.52kg，4.95mol)用无水乙醇(3L)溶解后滴加至反应釜中，滴加过程控温不超过10℃。滴毕，继续在5～10℃搅拌，HPLC监控反应。反应结束后，滴加自来水(10L)至反应釜中。滴毕，加入甲基叔丁基醚(10L)搅拌，分液。有机层分别用10％NaOH(5L)、5％盐酸(5L×2)、水(5L)洗涤，产生的水层用甲基叔丁基醚(15L)萃取。合并有机层，加入活性炭(200g)在室温搅拌1小时。减压过滤，滤液45℃减压浓缩得棕色油状物，即化合物8(1.30kg，产率85％)。
中间体化合物9的合成
步骤(g):室温下向50L反应釜中，加入化合物8(1.30kg，4.21mol)、盐酸(6mol/L，5.61L，33.68mol)和乙醇(6L)，搅拌并升温至回流反应，HPLC监控反应。反应结束后，反应液冷却至50～55℃，减压浓缩除去乙醇。剩余液体加入甲基叔丁基醚(7L×2)搅拌，分液。水层用40％氢氧化钠调pH>11后加入乙酸乙酯(10L×2)萃取。合并有机层，加入无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩得产物粗品。粗品加入乙腈(2L)于70℃搅拌溶解后室温静置析晶。过滤，真空干燥，得近白色固体，即化合物9(0.35kg，产率48％)。
实施例4
常山酮(化合物1)氢溴酸盐的合成
室温下向1L玻璃反应瓶中加入常山酮(100g，0.24mol)、氢溴酸溶液(质量分数4.8％，700ml)，搅拌2小时。减压过滤，滤饼用纯水淋洗后真空干燥得白色固体，即常山酮的氢溴酸盐(118g，产率99％，HPLC纯度98.6％)。
实施例5
常山酮(化合物1)乳酸盐的合成
室温下向500ml玻璃反应瓶中加入常山酮(100g，0.24mol)、纯水(400ml)和DL-乳酸(85％水溶液，25.6g，0.24mol)，搅拌溶解后于60℃减压浓缩除水。浓缩后剩余液体加入乙醇(500ml)在0℃搅拌析晶，减压过滤，滤饼真空干燥得白色固体，即常山酮的乳酸盐(84g，产率70％，HPLC纯度99.2％)
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (32)
1.一种具有式9所示结构的常山酮中间体的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(a)乙酰氨基丙二酸二乙酯在碱和催化剂作用下与2，3-二氯丙烯发生烷基化反应，生成式2的化合物；
(b)式2的化合物在酸催化下发生水解脱羧反应，生成式3的化合物；
(c)式3的化合物在酸催化下发生酯化反应，生成式4的化合物；
(d)式4的化合物在碱和催化剂的作用下与4-卤代丁酸酯发生氮的烷基化反应，然后再与氨基保护试剂进行氮的保护反应，生成式5的化合物；
(e)式5的化合物在碱作用下发生Dieckmann缩合反应，生成式6的化合物；
(f)式6的化合物在无机盐作用下发生脱羧反应，生成式7的化合物；
(g)式7的化合物经还原剂作用发生还原反应，生成式8的化合物；
(h)式8的化合物发生氮的脱保护反应，生成式9的化合物；
反应式如下：
其中：
R1选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基；
R2选自：甲基、乙基；
R3选自：甲氧甲酰基、乙氧甲酰基、叔丁氧甲酰基、苄氧甲酰基、三氯乙氧甲酰基或苄基。
2.根据权利要求1所述的常山酮中间体的合成方法，其特征在于，步骤(a)所述碱选自碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化锂、氢化钾中的至少一种；及/或，
步骤(a)所述催化剂为季铵盐与碘化物的组合，所述季铵盐选自四丁基溴化铵、四乙基溴化铵、四丁基碘化铵、苄基三乙基氯化铵中的任意一种，所述碘化物选自碘化钠、碘化钾、碘化锂中的任意一种；及/或，
步骤(a)所述烷基化反应的溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的任意一种；及/或，
步骤(a)所述烷基化反应的反应温度为20～120℃；及/或，
步骤(a)所述乙酰氨基丙二酸二乙酯、2，3-二氯丙烯、催化剂与碱的摩尔比是1∶1～2∶0.1～0.5∶1～3。
3.根据权利要求2所述的常山酮中间体的合成方法，其特征在于，所述季铵盐与碘化物的摩尔比为1∶2～6。
4.根据权利要求1所述的常山酮中间体的合成方法，其特征在于，步骤(b)所述酸为氯化氢水溶液，所述氯化氢水溶液的浓度是5～12mol/L；及/或，
所述式2的化合物与氯化氢的摩尔比是1∶5～30。
5.根据权利要求1所述的常山酮中间体的合成方法，其特征在于，步骤(c)所述酸选自硫酸、磷酸、盐酸、对甲苯磺酸中的任意一种；及/或，
步骤(c)所述酯化反应的溶剂选自乙醇、碳酸二乙酯、碳酸二甲酯、甲醇、丙醇、苄醇中的至少一种；及/或，
步骤(c)所述酯化反应的反应温度是0～120℃。
6.根据权利要求1所述的常山酮中间体的合成方法，其特征在于，步骤(d)所述碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯中的任意一种；及/或，
步骤(d)所述的4-卤代丁酸酯选自4-溴丁酸酯、4-氯丁酸酯、4-碘丁酸酯中的任意一种；及/或，
步骤(d)所述的催化剂为季铵盐或季铵盐与碘化物的组合，所述季铵盐选自四丁基溴化铵、四乙基溴化铵、四丁基碘化铵、苄基三乙基氯化铵中的任意一种，所述碘化物选自碘化钠、碘化钾中的任意一种；及/或，
步骤(d)所述氮的烷基化反应的溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的任意一种；及/或，
步骤(d)所述的氮的烷基化反应的反应温度为20～100℃；及/或，
步骤(d)所述的式4的化合物与4-卤代丁酸酯、碱、催化剂的摩尔比是1∶1～1.5∶1～3∶0.01～0.2；及/或，
步骤(d)所述的氨基保护试剂选自氯甲酸苄酯、二碳酸二叔丁酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸三氯乙酯、溴化苄、氯化苄中的任意一种；及/或，
步骤(d)所述的氨基保护试剂与式4的化合物的摩尔比是0.8～2∶1；及/或，
步骤(d)所述氮的保护反应的反应温度是0～100℃。
7.根据权利要求1所述的常山酮中间体的合成方法，其特征在于，步骤(e)所述碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化锂、二异丙基氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钾中的任意一种；及/或，
步骤(e)所述Dieckmann缩合反应的溶剂选自四氢呋喃、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇中的任意一种或两种的组合；及/或，
步骤(e)所述反应的碱与式5的化合物的摩尔比是1～3∶1；及/或，
步骤(e)所述的Dieckmann缩合反应的反应温度是-20～80℃。
8.根据权利要求1所述的常山酮中间体的合成方法，其特征在于，步骤(f)所述的无机盐选自氯化钠、氯化锂、溴化钠、溴化锂中的任意一种；及/或，
步骤(f)所述脱羧反应的反应溶剂为有机溶剂与水的组合，所述有机溶剂选自二甲基亚砜、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种；及/或，
步骤(f)所述无机盐与式6的化合物的摩尔比是1～3∶1；及/或，
步骤(f)所述的脱羧反应的反应温度是100～150℃。
9.根据权利要求8所述的常山酮中间体的合成方法，其特征在于，步骤(f)中的有机溶剂、水与式6的化合物的体积质量比是3～5L∶0.1～1L∶1kg。
10.根据权利要求1所述的常山酮中间体的合成方法，其特征在于，步骤(g)所述的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氢化锂铝、二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠、硼烷、钠汞齐、三叔丁氧基氢化铝锂中的任意一种；及/或，
步骤(g)所述还原反应的溶剂是乙醇；及/或，
步骤(g)所述还原剂与式7的化合物的摩尔比1～2∶1；及/或，
步骤(g)所述还原反应的温度为0～10℃。
11.根据权利要求1-10任一项所述的常山酮中间体的合成方法，其特征在于，R3为苄氧甲酰基，式8的化合物在酸的作用下发生氮的脱保护反应，生成式9的化合物，所述酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸中的至少一种；步骤(h)所述的脱保护反应的溶剂是乙酸、水、或水与醇的组合，所述醇是甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种。
12.根据权利要求1-10任一项所述的常山酮中间体的合成方法，其特征在于，R1为乙基；R2为乙基；R3为苄氧甲酰基。
13.一种具有式1所示结构的常山酮的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(i)式9的化合物在碱的作用下与氨基保护试剂反应，生成式10的化合物；
(j)式10的化合物与烯烃卤化试剂和水反应，生成式11的化合物；
(k)式11的化合物与式12的化合物在碱作用下反应，然后再脱去哌啶环氮上的9-芴甲氧甲酰基保护基，生成式13的化合物；
(l)式13的化合物发生异构化反应，生成式1的化合物；
反应式如下：
其中：
X选自：氯、溴或碘，优选溴。
14.根据权利要求13所述的常山酮的合成方法，其特征在于，步骤(i)所述的碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的任意一种；及/或，
步骤(i)所述的氨基保护试剂选自氯甲酸-9-芴基甲酯、9-芴基甲基-1-苯并三唑基碳酸酯、9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯中的任意一种；及/或，
步骤(i)所述反应的溶剂为有机溶剂与水的组合，所述有机溶剂为1，4-二氧六环、四氢呋喃中的任意一种；及/或，
步骤(i)所述碱、氨基保护试剂与式9的化合物的摩尔比是1～5∶1～2∶1；及/或，
步骤(i)所述反应的温度为0～20℃。
15.根据权利要求13所述的常山酮的合成方法，其特征在于，步骤(j)所述的烯烃卤化试剂选自N-溴代丁二酰亚胺、N-氯代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺、三氯异氰尿酸、1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲、1,3-二溴-5,5-二甲基海因中的任意一种；及/或，
步骤(j)所述反应的溶剂选自乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环中的任意一种；及/或，
步骤(j)所述的烯烃卤化试剂与式10的化合物的摩尔比是0.9～1.2∶1；及/或，
步骤(j)所述反应的反应温度是-10～35℃。
16.根据权利要求13所述的常山酮的合成方法，其特征在于，步骤(k)所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、碳酸铯、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化锂、二异丙基氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钾中的任意一种；及/或，
步骤(k)所述反应的溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的任意一种；及/或，
步骤(k)所述的式12的化合物与所述碱、式11的化合物的摩尔比是1∶1～2∶0.8～1.2；及/或，
步骤(k)所述反应的反应温度为-10～25℃；及/或，
步骤(k)所述脱去哌啶环上氮的9-芴甲氧甲酰基保护基是在二级有机胺或三级有机胺的作用下进行；及/或，
步骤(k)所述脱去哌啶环上氮的9-芴甲氧甲酰基保护基的反应温度为-10～25℃。
17.根据权利要求13所述的常山酮的合成方法，其特征在于，所述二级有机胺或三级有机胺为二乙胺。
18.根据权利要求13-17任一项所述的常山酮的合成方法，其特征在于，步骤(l)所述的异构化反应的溶剂选自水、乙醇、甲醇、正丁醇、正丙醇、叔丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1，4-二氧六环中的任意一种或两种的组合；及/或，
步骤(l)所述的异构化反应的反应温度为50～80℃。
19.根据权利要求13-17任一项所述的常山酮的合成方法，其特征在于，还包括如下步骤：
(a)乙酰氨基丙二酸二乙酯在碱和催化剂作用下与2，3-二氯丙烯发生烷基化反应，生成式2的化合物；
(b)式2的化合物在酸催化下发生水解脱羧反应，生成式3的化合物；
(c)式3的化合物在酸催化下发生酯化反应，生成式4的化合物；
(d)式4的化合物在碱和催化剂的作用下与4-卤代丁酸酯发生氮的烷基化反应，然后再与氨基保护试剂进行氮的保护反应，生成式5的化合物；
(e)式5的化合物在碱作用下发生Dieckmann缩合反应，生成式6的化合物；
(f)式6的化合物在无机盐作用下发生脱羧反应，生成式7的化合物；
(g)式7的化合物经还原剂作用发生还原反应，生成式8的化合物；
(h)式8的化合物发生氮的脱保护反应，生成式9的化合物；
反应式如下：
其中：
R1选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基；
R2选自：甲基、乙基；
R3选自：甲氧甲酰基、乙氧甲酰基、叔丁氧甲酰基、苄氧甲酰基、三氯乙氧甲酰基或苄基。
20.根据权利要求19所述的常山酮的合成方法，其特征在于，步骤(a)所述碱选自碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化锂、氢化钾中的至少一种；及/或，
步骤(a)所述催化剂为季铵盐与碘化物的组合，所述季铵盐选自四丁基溴化铵、四乙基溴化铵、四丁基碘化铵、苄基三乙基氯化铵中的任意一种，所述碘化物选自碘化钠、碘化钾、碘化锂中的任意一种；及/或，
步骤(a)所述烷基化反应的溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的任意一种；及/或，
步骤(a)所述烷基化反应的反应温度为20～120℃；及/或，
步骤(a)所述乙酰氨基丙二酸二乙酯、2，3-二氯丙烯、催化剂与碱的摩尔比是1∶1～2∶0.1～0.5∶1～3。
21.根据权利要求20所述的常山酮的合成方法，其特征在于，所述季铵盐与碘化物的摩尔比为1∶2～6。
22.根据权利要求19所述的常山酮的合成方法，其特征在于，步骤(b)所述酸为氯化氢水溶液，所述氯化氢水溶液的浓度是5～12mol/L；及/或，
所述式2的化合物与氯化氢的摩尔比是1∶5～30。
23.根据权利要求19所述的常山酮的合成方法，其特征在于，步骤(c)所述酸选自硫酸、磷酸、盐酸、对甲苯磺酸中的任意一种；及/或，
步骤(c)所述酯化反应的溶剂选自乙醇、碳酸二乙酯、碳酸二甲酯、甲醇、丙醇、苄醇中的至少一种；及/或，
步骤(c)所述酯化反应的反应温度是0～120℃。
24.根据权利要求19所述的常山酮的合成方法，其特征在于，步骤(d)所述碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯中的任意一种；及/或，
步骤(d)所述的4-卤代丁酸酯选自4-溴丁酸酯、4-氯丁酸酯、4-碘丁酸酯中的任意一种；及/或，
步骤(d)所述的催化剂为季铵盐或季铵盐与碘化物的组合，所述季铵盐选自四丁基溴化铵、四乙基溴化铵、四丁基碘化铵、苄基三乙基氯化铵中的任意一种，所述碘化物选自碘化钠、碘化钾中的任意一种；及/或，
步骤(d)所述氮的烷基化反应的溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的任意一种；及/或，
步骤(d)所述的氮的烷基化反应的反应温度为20～100℃；及/或，
步骤(d)所述的式4的化合物与4-卤代丁酸酯、碱、催化剂的摩尔比是1∶1～1.5∶1～3∶0.01～0.2；及/或，
步骤(d)所述的氨基保护试剂选自氯甲酸苄酯、二碳酸二叔丁酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸三氯乙酯、溴化苄、氯化苄中的任意一种；及/或，
步骤(d)所述的氨基保护试剂与式4的化合物的摩尔比是0.8～2∶1；及/或，
步骤(d)所述氮的保护反应的反应温度是0～100℃。
25.根据权利要求19所述的常山酮的合成方法，其特征在于，步骤(e)所述碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化锂、二异丙基氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钾中的任意一种；及/或，
步骤(e)所述Dieckmann缩合反应的溶剂选自四氢呋喃、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇中的任意一种或两种的组合；及/或，
步骤(e)所述反应的碱与式5的化合物的摩尔比是1～3∶1；及/或，
步骤(e)所述的Dieckmann缩合反应的反应温度是-20～80℃。
26.根据权利要求19所述的常山酮的合成方法，其特征在于，步骤(f)所述的无机盐选自氯化钠、氯化锂、溴化钠、溴化锂中的任意一种；及/或，
步骤(f)所述脱羧反应的反应溶剂为有机溶剂与水的组合，所述有机溶剂选自二甲基亚砜、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种；及/或，
步骤(f)所述无机盐与式6的化合物的摩尔比是1～3∶1；及/或，
步骤(f)所述的脱羧反应的反应温度是100～150℃。
27.根据权利要求26所述的常山酮的合成方法，其特征在于，步骤(f)中的有机溶剂、水与式6的化合物的体积质量比是3～5L∶0.1～1L∶1kg。
28.根据权利要求19所述的常山酮的合成方法，其特征在于，步骤(g)所述的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氢化锂铝、二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠、硼烷、钠汞齐、三叔丁氧基氢化铝锂中的任意一种；及/或，
步骤(g)所述还原反应的溶剂是乙醇；及/或，
步骤(g)所述还原剂与式7的化合物的摩尔比1～2∶1；及/或，
步骤(g)所述还原反应的温度为0～10℃。
29.根据权利要求19所述的常山酮的合成方法，其特征在于，R3为苄氧甲酰基，式8的化合物在酸的作用下发生氮的脱保护反应，生成式9的化合物，所述酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸中的至少一种；步骤(h)所述的脱保护反应的溶剂是乙酸、水、或水与醇的组合，所述醇是甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种。
30.根据权利要求19所述的常山酮的合成方法，其特征在于，R1为乙基；R2为乙基；R3为苄氧甲酰基。
31.一种常山酮盐的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：以权利要求13-30任一项所述的常山酮的合成方法合成常山酮，再将所述常山酮与酸进行反应，得到所述常山酮盐。
32.一种常山酮盐的合成方法，其特征在于，所述的酸为氢溴酸、盐酸或乳酸。
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