CN107827767A - 一种非天然氨基酸n‑叔丁氧羰基‑l‑2‑氨基‑4‑溴‑4‑戊烯酸的制备方法 - Google Patents

一种非天然氨基酸n‑叔丁氧羰基‑l‑2‑氨基‑4‑溴‑4‑戊烯酸的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种非天然氨基酸N‑叔丁氧羰基‑L‑2‑氨基‑4‑溴‑4‑戊烯酸的制备方法，主要解决了原合成方法步骤多、周期长、成本高等技术问题。本发明的技术方案为：将2,3‑二溴丙烯和乙酰氨基丙二酸二乙酯经强碱拔氢制得溴丙烯乙酰氨基丙二酸二乙酯中间体。溴丙烯丙二酸二乙酯中间体经皂化、拆分、上叔丁氧羰基保护基团得到N‑叔丁氧羰基‑L‑2‑氨基‑4‑溴‑4‑戊烯酸。非天然氨基酸N‑叔丁氧羰基‑L‑2‑氨基‑4‑溴‑4‑戊烯酸及其中间体是多肽合成领域的重要原料。

Description

一种非天然氨基酸N-叔丁氧羰基-L-2-氨基-4-溴-4-戊烯酸 的制备方法
技术领域
本发明设涉及药物多肽、多肽合成等领域，具体涉及一种非天然氨基酸N-叔丁氧羰基-L-2-氨基-4-溴-4-戊烯酸及其中间体的制备方法。
背景技术
非天然氨基酸N-叔丁氧羰基-L-2-氨基-4-溴-4-戊烯酸及其中间体是多肽合成领域的重要原料，尤其应用于液相多肽合成中。目前现有技术中，其合成方法如下：(1)2,3-二溴丙烯和乙酰氨基丙二酸二乙酯在氢化钠催化下生成溴丙烯乙酰氨基丙二酸二乙酯中间体；(2)用溴化锂水和DMF水溶液脱去一个酯得到溴丙烯乙酰氨基丙酸乙酯；(3)用枯草杆菌蛋白酶拆分外消旋体得L型溴丙烯乙酰氨基丙酸乙酯；(4)用乙酰化酶切去乙酰基得L-2-氨基-4溴-4-戊烯酸；(5)最后与二碳酸二叔丁酯反应得N-叔丁氧羰基-L-2-氨基-4-溴-4-戊烯酸。该方法用到枯草杆菌蛋白酶和乙酰化酶两种蛋白酶，反应周期长，成本高。合成路线如下：
。
发明内容
本发明的目的是克服原工艺中的复杂性、反应周期长和成本高等技术问题，提供一种非天然氨基酸N-叔丁氧羰基-L-2-氨基-4-溴-4-戊烯酸及其中间体的制备方法，根据乙烯型卤代烃不太活泼不易被消去的特性，采用强碱溶液，一步水解脱羧再经一次蛋白酶拆分，得到目标产物。
本发明的技术方案为：一种非天然氨基酸N-叔丁氧羰基-L-2-氨基-4-溴-4-戊烯酸及其中间体的制备方法，以2,3-二溴丙烯为原料更为简便地合成了目标产物，具体包括以下工艺步骤：
(1) 2,3-二溴丙烯和乙酰氨基丙二酸二乙酯，在溶剂中经强碱拔氢3-6小时，旋蒸浓缩，乙酸乙酯溶解，洗涤干燥，旋蒸脱溶结晶制得溴丙烯乙酰氨基丙二酸二乙酯固体。
所述溶剂为无水甲醇、无水乙醇、二甲基甲酰胺或四氢呋喃中的一种。
所述强碱为乙醇钠、乙醇钾、氢化钠或氨基钠中的一种，投料温度-5-10℃。
反应温度为20-40℃。
2,3-二溴丙烯、乙酰氨基丙二酸二乙酯和强碱物质的量之比为：1:(1.5-2.5):(1.5-2.5)。
(2) 溴丙烯丙二酸二乙酯经强碱溶液皂化反应4-5小时，蒸去有机相得DL-2-乙酰氨基-4溴-4-戊烯酸溶液。
所述强碱溶液为强氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂溶液中的一种。
强碱物质的量为溴丙烯乙酰氨基丙二酸二乙酯的1-6倍。
反应温度为50-90℃。
(3)于DL-2-乙酰氨基-4溴-4-戊烯酸溶液中加入L-乙酰化酶，控制pH及温度拆分24-48小时，得D-2-乙酰氨基-4溴-4-戊烯酸及L-2-氨基-4溴-4-戊烯酸混合物。
L-乙酰化酶投料比为DL-2-乙酰氨基-4溴-4-戊烯酸质量的1%-5%。
所述控制pH及温度：pH为7-8；温度为25-40℃。
(4) 萃取D型产物，分离后得L-2-氨基-4溴-4-戊烯酸溶液，在溶剂中加入上叔丁氧羰基保护基团试剂，TLC监测反应，反应4-5小时，经酸化、萃取、干燥、结晶，得到N-叔丁氧羰基-L-2-氨基-4-溴-4-戊烯酸固体。
所述溶剂为二氧六环、丙酮或四氢呋喃中的一种。
反应温度为20-40℃。
所述上叔丁氧羰基保护基团试剂为氯甲酸叔丁酯、二碳酸二叔丁酯或N-重氮基氨基甲酸叔-丁基酯中的一种。
试剂的物质的量为L-2-氨基-4溴-4-戊烯酸的1-3倍。
本发明非天然氨基酸N-叔丁氧羰基-L-2-氨基-4-溴-4-戊烯酸合成路线如下：
本发明合成产物经高效液相色谱、核磁共振氢谱测定，其最终产品为N-叔丁氧羰基-L-2-氨基-4-溴-4-戊烯酸，纯度为99%以上，手性纯度为99%以上。
本发明的有益效果是：本发明由2,3-二溴丙烯为原料，根据乙烯型卤代烃不太活泼不易被消去的特性，采用强碱溶液，一步水解脱羧再经一次酶拆分，得到目标产物。缩短了反应周期，降低了原料成本，简化了操作难度。
附图说明
图1为本发明合成产物的液相色谱图。
图2为本发明合成产物的核磁谱图。
图3为本发明合成产物的质谱谱图。
图4为本发明合成产物的红外谱图。
图5为本发明合成产物的L-手性纯度谱图。
图6为本发明合成产物的DL-手性纯度谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的合成方法作进一步说明，但不是对本发明的进一步限制。
实施例1
1.1：于5L三口瓶中，加入3L 二甲基甲酰胺，350g乙酰氨基丙二酸二乙酸乙酯溶解，降温至10℃，加入90g 甲醇钠，加入200g 2,3-二溴丙烯， T=25℃搅拌反应3小时。反应完，滤去不溶物，旋蒸脱溶，3L乙酸乙酯溶解，水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤、旋蒸浓缩、结晶得溴丙烯乙酰氨基丙二酸二乙酯固体250g；
1.2：在10L三口瓶中加入250g上步所得固体，加水8L，120g氢氧化钾，升温至50℃反应4小时；反应完，蒸去有机相，加入5g L-乙酰化酶，调节pH=7，T=25℃搅拌反应24h；
1.3：拆分完，加乙酸乙酯萃取D型异构体后得到L-2-氨基-4溴-4-戊烯酸水溶液，加入5L丙酮和100g二碳酸二叔丁酯,碳酸钠水溶液维持pH8-9，40℃反应4小时。反应完经1M盐酸酸化、乙酯萃取、干燥、结晶，得到N-叔丁氧羰基-L-2-氨基-4-溴-4-戊烯酸固体60g。
HPLC=98.11%，总收率40.8%，MS、HNMR符合实际，详见图2、3；其余产品特征见图1、4、5、6。
实施例2
2.1：于5L三口瓶中，加入3L 无水乙醇，450g乙酰氨基丙二酸二乙酸乙酯溶解，降温至0℃，加入120g 乙醇钠，加入200g 2,3-二溴丙烯， T=20℃搅拌反应3小时。反应完，滤去不溶物，旋蒸脱溶，3L乙酸乙酯溶解，水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤、旋蒸浓缩、结晶得溴丙烯乙酰氨基丙二酸二乙酯固体269g；
2.2：在10L三口瓶中加入269g上步所得固体，加乙醇8L，150g氢氧化钠，升温至50℃反应5小时；
反应完，蒸去有机相，加入10g L-乙酰化酶，调节pH=7，T=30℃搅拌反应24h；
2.3：拆分完，加乙醚萃取D型异构体后得到L-2-氨基-4溴-4-戊烯酸水溶液，加入3L二氧六环和70g氯甲酸叔丁酯,碳酸钠水溶液维持pH8-9，30℃反应4小时。反应完经3M盐酸酸化、乙酯萃取、干燥、结晶，得到N-叔丁氧羰基-L-2-氨基-4-溴-4-戊烯酸固体70g。
HPLC=97.98%，总收率47.6%，MS、HNMR符合实际，详见图2、3；其余产品特征见图1、4、5、6。
实施例3
3.1：于5L三口瓶中，加入3L 无水甲醇，400g乙酰氨基丙二酸二乙酸乙酯溶解，降温至0℃，加入60g 氢化钠，加入200g 2,3-二溴丙烯， T=40℃搅拌反应5小时。反应完，滤去不溶物，旋蒸脱溶，3L乙酸乙酯溶解，水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤、旋蒸浓缩、结晶得溴丙烯乙酰氨基丙二酸二乙酯固体240g；
3.2：在10L三口瓶中加入240g上步所得固体，加水4L和乙醇4L，150g氢氧化钠，升温至90℃反应4小时；
反应完，蒸去有机相，加入10g L-乙酰化酶，调节pH=7.5，T=35℃搅拌反应36h；
3.3：拆分完，加乙酸乙酯萃取D型异构体后得到L-2-氨基-4溴-4-戊烯酸水溶液，加入4L四氢呋喃和120gN-重氮基氨基甲酸叔-丁基酯,碳酸钠水溶液维持pH8-9，20℃反应5小时。反应完经5%柠檬酸酸化、乙酯萃取、干燥、结晶，得到N-叔丁氧羰基-L-2-氨基-4-溴-4-戊烯酸固体66g。
HPLC=99.89%，总收率44.8%，MS、HNMR符合实际，详见图2、3；其余产品特征见图1、4、5、6。
实施例4
4.1：于5L三口瓶中，加入3L四氢呋喃，400g乙酰氨基丙二酸二乙酸乙酯溶解，降温至0℃，加入65g 氨基钠，加入200g 2,3-二溴丙烯， T=30℃搅拌反应5小时。反应完，滤去不溶物，旋蒸脱溶，3L乙酸乙酯溶解，水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤、旋蒸浓缩、结晶得溴丙烯乙酰氨基丙二酸二乙酯固体230g；
4.2：在10L三口瓶中加入230g上步所得固体，加水3L和乙醇5L，80g氢氧化锂，升温至70℃反应4小时；反应完，蒸去有机相，加入8g L-乙酰化酶，调节pH=8，T=40℃搅拌反应36h；
4.3：拆分完，加乙酸乙酯萃取D型异构体后得到L-2-氨基-4溴-4-戊烯酸水溶液，加入5L丙酮和120g二碳酸二叔丁酯,碳酸钠水溶液维持pH8-9，20℃反应5小时。反应完经3M盐酸酸化、乙酯萃取、干燥、结晶，得到N-叔丁氧羰基-L-2-氨基-4-溴-4-戊烯酸固体64g。
HPLC=98.84%，总收率43.5%，MS、HNMR符合实际，详见图2、3；其余产品特征见图1、4、5、6。

Claims (11)

1.一种非天然氨基酸N-叔丁氧羰基-L-2-氨基-4-溴-4-戊烯酸的制备方法，其特征是：包括以下步骤：
(1) 2,3-二溴丙烯和乙酰氨基丙二酸二乙酯，在溶剂中经强碱拔氢3-6小时，旋蒸浓缩，乙酸乙酯溶解，洗涤干燥，旋蒸脱溶结晶制得溴丙烯乙酰氨基丙二酸二乙酯固体；
(2) 溴丙烯丙二酸二乙酯经强碱溶液皂化反应4-5小时，蒸去有机相得DL-2-乙酰氨基-4溴-4-戊烯酸溶液；
(3) 于DL-2-乙酰氨基-4溴-4-戊烯酸溶液中加入L-乙酰化酶，控制pH及温度拆分24-48小时，得D-2-乙酰氨基-4溴-4-戊烯酸及L-2-氨基-4溴-4-戊烯酸混合物；
(4)萃取D型产物，分离后得L-2-氨基-4溴-4-戊烯酸溶液，在溶剂中上叔丁氧羰基保护基团试剂，TLC监测反应，反应4-5小时，经酸水酸化、萃取、干燥、结晶，得到N-叔丁氧羰基-L-2-氨基-4-溴-4-戊烯酸固体。
2.根据权利要求1所述的一种非天然氨基酸N-叔丁氧羰基-L-2-氨基-4-溴-4-戊烯酸的制备方法，其特征是：步骤(1)中，所述溶剂为无水甲醇、无水乙醇、二甲基甲酰胺或四氢呋喃中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种非天然氨基酸N-叔丁氧羰基-L-2-氨基-4-溴-4-戊烯酸的制备方法，其特征是：步骤(1)中，所述强碱为乙醇钠、乙醇钾、氢化钠或氨基钠中的一种，投料温度-5-10℃。
4. 根据权利要求1所述的一种非天然氨基酸N-叔丁氧羰基-L-2-氨基-4-溴-4-戊烯酸的制备方法，其特征是：步骤(1)中， 2,3-二溴丙烯、乙酰氨基丙二酸二乙酯和强碱物质的量之比为：1:(1.5-2.5):(1.5-2.5)。
5.根据权利要求1所述的一种非天然氨基酸N-叔丁氧羰基-L-2-氨基-4-溴-4-戊烯酸的制备方法，其特征是：步骤(1)反应温度为20-40℃。
6.根据权利要求1所述的一种非天然氨基酸N-叔丁氧羰基-L-2-氨基-4-溴-4-戊烯酸的制备方法，其特征是：步骤(2)中，强碱溶液为强氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂溶液中的一种，强碱物质的量为溴丙烯乙酰氨基丙二酸二乙酯的1-6倍。
7.根据权利要求1所述的一种非天然氨基酸N-叔丁氧羰基-L-2-氨基-4-溴-4-戊烯酸的制备方法，其特征是：步骤(2)反应温度为50-90℃。
8.根据权利要求1所述的一种非天然氨基酸N-叔丁氧羰基-L-2-氨基-4-溴-4-戊烯酸的制备方法，其特征是：步骤(3)中，L-乙酰化酶投料比为DL-2-乙酰氨基-4溴-4-戊烯酸质量的1%-5%。
9.根据权利要求1所述的一种非天然氨基酸N-叔丁氧羰基-L-2-氨基-4-溴-4-戊烯酸的制备方法，其特征是：步骤(3)中，所述控制pH及温度：pH为7-8；温度为25-40℃。
10.根据权利要求1所述的一种非天然氨基酸N-叔丁氧羰基-L-2-氨基-4-溴-4-戊烯酸的制备方法，其特征是：步骤(4)中，所述溶剂为二氧六环、丙酮或四氢呋喃中的一种；反应温度为20-40℃。
11.根据权利要求1所述的一种非天然氨基酸N-叔丁氧羰基-L-2-氨基-4-溴-4-戊烯酸的制备方法，其特征是：步骤(4)中，上叔丁氧羰基保护基团试剂为氯甲酸叔丁酯、二碳酸二叔丁酯或N-重氮基氨基甲酸叔-丁基酯中的一种；其物质的量为L-2-氨基-4溴-4-戊烯酸的1-3倍。
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