CN103787998B - 一种双功能螯合剂p-SCN-NODA的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种双功能螯合剂p-SCN-NODA的制备方法。该方法是以1,4,7-三氮杂环辛烷I为原料，在有机溶液中与溴乙酸叔丁脂反应，然后将所得产物1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二叔丁基乙酸酯II与4-硝基-苄基溴反应得产物1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二叔丁基乙酸酯-7-对硝基苄基III，然后将产物III在三氟乙酸中脱羧基保护得产物1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二乙酸-7-对硝基苄基IV，再在H2条件下还原得氨基产物1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二乙酸-7-对氨基苄基V，最后产物V在SCCl2条件下反应制得双功能螯合剂p-SCN-NODA。本方法操作简单，成本低，质量稳定可控。

Description

一种双功能螯合剂p-SCN-NODA的合成方法
技术领域
本发明涉及一种双功能螯合剂p-SCN-NODA的合成方法，属于医药化学技术领域。
技术背景
双功能螯合剂是放射性核素与靶向载体连接必不可少的桥梁，在分子影像学研究中起着至关重要的作用。所谓双功能螯合剂就是同时含有两个反应基团的一类螯合剂，通常情况下反应基团是羧基和杂环上配位原子，其中羧基上连接的辅基反应基团能够与肽、蛋白中的氨基或巯基等基团定位反应形成稳定的共价键；另外杂环上配位原子易与金属核素如68Ga、64Cu等生成稳定的络合物。
p-SCN-NODA的化学名称为1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二乙酸-7-对异硫氰基苄基，其化学结构如下：
p-SCN-NODA是一种性能优良的双功能螯合剂，但是现有技术中对于p-SCN-NODA及其盐类制备方法的报道非常少，仅在文献Biorg.Med.Chem.20(2012),5941-5947中对p-SCN-NODA的制备方法进行了研究，该文献中公开的合成路线如下所示：
具体制备步骤为：（1）以1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二叔丁基乙酸酯为起始原料，与4-硝基苄基溴反应制得1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二叔丁基乙酸酯-7-对硝基苄基，采用柱层析方法对产物进行分离纯化；（2）在1,4-二氧六环溶剂中用HCl进行脱羧基保护基团的反应，制得1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二乙酸-7-对硝基苄基；（3）在10%Pd/C催化剂的存在下，化合物经氢气还原生成1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二乙酸-7-对氨基苄基；（4）将化合物与硫光气反应得到p-SCN-NODA。
上述现有技术中的制备方法虽然能够制得p-SCN-NODA，但其仍存在的缺点在于：上述方法在制备中间体1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二叔丁基乙酸酯-7-对硝基苄基(b)时，使用的起始原料是价格昂贵的化合物1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二叔丁基乙酸酯(a)，从而导致p-SCN-NODA的制备成本较高，经济性较差。
发明内容
本发明解决的是现有技术中以1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二叔丁基乙酸酯为起始原料制备p-SCN-NODA时制备成本较高、经济性较差的问题，进而提供一种适合于工业化生产、成本低廉、操作简单的p-SCN-NODA的合成 方法。
本发明解决上述技术问题的技术方案为：
一种双功能螯合剂p-SCN-NODA的合成方法，包括如下步骤：
（1）向溶解有1,4,7-三氮杂环辛烷I的有机溶剂中缓慢滴加溴乙酸叔丁酯，所述溴乙酸叔丁脂与1,4,7-三氮杂环辛烷I的摩尔比为2.1:1～2.3:1，在0～30℃、搅拌条件下进行反应，反应完成后，蒸干所述有机溶剂，制备得到1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二叔丁基乙酸酯II；
（2）在室温下，将摩尔比为1:1-1:1.2的1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二叔丁基乙酸酯II与4-硝基苄基溴在无水乙腈中进行反应，反应完成后，蒸干无水乙腈，制备得到1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二叔丁基乙酸酯-7-对硝基苄基III；
（3）将所述1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二叔丁基乙酸酯-7-对硝基苄基III在酸溶剂中进行脱羧基保护基团的反应，反应完成后，蒸干所述酸溶剂，制备得到1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二乙酸-7-对硝基苄基IV；
（4）在10%Pd/C催化剂的存在下，用氢气还原所述1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二乙酸-7-对硝基苄基IV，制备得到1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二乙酸-7-对氨基苄基V；
（5）将所述1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二乙酸-7-对氨基苄基V溶解于氯仿和水的混合溶剂中，加入碳酸钙，再缓慢加入硫光气，在室温、搅拌条件下进行反应，反应完成后，抽干所述混合溶剂得到粗品，所述粗品经HPLC制备分离得到所述双功能螯合剂p-SCN-NODA；
在步骤（1）中，所述有机溶剂为二氯甲烷或氯仿。
在步骤（1）中，蒸干所述有机溶剂后，将残留物用水溶解，用0.1-1M的HCl调节pH至3.0-3.5，加入无水乙醚将杂质萃取去除，再向萃取后剩余的水相中加入0.1-1M的NaOH，用二氯甲烷萃取两次，对二氯甲烷萃取液进行浓缩，浓缩后的萃取液经过静置重结晶制备得到1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二叔丁基乙酸酯II。
在步骤（2）中，蒸干无水乙腈后，将残余物用二氯甲烷溶解，再加入无水乙醚，经过静置重结晶得到1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二叔丁基乙酸酯-7-对硝基苄基III；其中所述二氯甲烷与无水乙醚的体积比为1:1-1:2。
步骤（3）中，所述酸溶剂为三氟乙酸。
步骤（4）中，所述Pd/C催化剂的用量为1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二乙酸-7-对硝基苄基IV的质量的2%～6%。
步骤（4）中，所述氢气的压力为0.1～0.5MPa。
步骤（5）中，所述1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二乙酸-7-对氨基苄基V与硫光气的摩尔比为1:1.3-1:2.6。
步骤（5）中，所述混合溶剂中氯仿和水的体积比为1:1-3:1。
步骤（5）中，所述碳酸钙与1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二乙酸-7-对氨基苄基V的摩尔比为1:1.5。
本发明所述的双功能螯合剂p-SCN-NODA的合成方法，步骤（1）向溶解有1,4,7-三氮杂环辛烷I的有机溶剂中缓慢滴加溴乙酸叔丁酯，所述溴乙酸叔丁脂与1,4,7-三氮杂环辛烷I的摩尔比为2.1:1～2.3:1，在0～30℃、搅拌条件下进行反应，反应完成后，在室温条件下蒸干所述有机溶剂，制备得到1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二叔丁基乙酸酯II；本发明优选所述有机溶剂为二氯甲烷或氯仿，采用二氯甲烷或氯仿的优点在于二者的沸点低，溶解性也大。同样作为优选，本发明还限定在步骤（1）中对蒸干所述有机溶剂后得到的1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二叔丁基乙酸酯II进行以下提纯处理：将蒸干所述有机溶剂后剩余的残留物用水溶解，用0.1-1M的HCl调节pH至3.0-3.5，再用无水乙醚进行萃取，向萃取后剩余的水相中加入0.1-1M的NaOH，用二氯甲烷萃取两次，对萃取液进行浓缩，浓缩后的萃取液经过静置重结晶制备得到1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二叔丁基乙酸酯II。本发明根据中间体1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二叔丁基乙酸酯II与杂质在不同pH条件下的溶解性差异，进行萃取分离，再通过重结晶进行纯化，这种纯化处理的方式相比于现有技术采用柱层析的方法进行分离提纯，能够大幅度提高中间体II的收率。
步骤（2）在室温下，将1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二叔丁基乙酸酯II与4-硝基苄基溴在无水乙腈中进行反应，反应完成后，在40～50℃条件下蒸干无水乙腈，制备得到1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二叔丁基乙酸酯-7-对硝基苄基III；本发明限定步骤（2）中的反应在无水乙腈中进行，优点在于乙腈对原料溶解性好。本发明也优选在蒸干无水乙腈后，对1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二叔丁基乙酸酯-7-对硝基苄基III进行以下提纯处理：将残余物用二氯甲烷溶解，再加入适量无水乙醚，经过静置重结晶得到1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二叔丁基乙酸酯-7-对硝基苄基III。本发明通过采用二氯甲烷/无水乙醚混合 溶剂的液相扩散重结晶方法提纯中间体1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二叔丁基乙酸酯-7-对硝基苄基III，具有操作简便、收率高的优点，适于工业化生产。本发明限定所述二氯甲烷与无水乙醚的体积比为1:1～1:2，原因在于在这一范围内，该混合溶剂对产物的重结晶产较高。
步骤（3）将所述1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二叔丁基乙酸酯-7-对硝基苄基III在酸溶剂中进行脱羧基保护基团的反应，反应完成后，在30～50℃条件下蒸干所述酸溶剂，制备得到1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二乙酸-7-对硝基苄基IV；本发明优选所述酸溶剂为三氟乙酸，原因在于三氟乙酸的沸点较低，便于蒸干。
步骤（4）在10%Pd/C催化剂的存在下，用氢气还原所述1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二乙酸-7-对硝基苄基IV，制备得到1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二乙酸-7-对氨基苄基V；现有技术并未公开过10%Pd/C催化剂的具体用量，而本发明限定所述10%Pd/C催化剂的用量为化合物IV的质量的2%～6%。本发明采用高压反应釜进行氢气还原反应，其压力为0.1～0.5MPa，使得反应速度快，转化率高，且安全性能较高，避免了现有技术在常压下进行H2还原反应时容易造成H2泄漏、安全隐患较大问题。
步骤（5）将所述1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二乙酸-7-对氨基苄基V溶解于氯仿和水的混合溶剂中，加入碳酸钙，再缓慢加入硫光气，在室温、搅拌条件下进行反应，反应完成后，抽干所述混合溶剂得到粗品，所述粗品经HPLC制备分离得到所述双功能螯合剂p-SCN-NODA；
总的来说，与现有技术相比，本发明所述的双功能螯合剂p-SCN-NODA的合成方法具有如下优点：
（1）本发明所述的双功能螯合剂p-SCN-NODA的合成方法，以价格低廉的1,4,7-三氮杂环辛烷为起始原料，与现有技术中使用价格昂贵的化合物1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二叔丁基乙酸酯作为起始原料相比，本发明中所述的 合成方法大幅度降低了原料的成本。
（2）本发明所述的双功能螯合剂p-SCN-NODA的合成方法，反应温和，操作简单，每一步骤的收率较之现有技术都有大幅度的提高，从而使得最终产品的质量容易控制，能够更好的保证最终产品质量的稳定，满足原料药生产的需要。
附图说明
图1为本发明的双功能螯合剂p-SCN-NODA的质谱图；
图2为本发明的双功能螯合剂p-SCN-NODA的HPLC图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明提供的双功能螯合剂p-SCN-NODA的合成方法进行详细说明。
实施例1
本实施例中所述的双功能螯合剂p-SCN-NODA的合成方法，包括如下步骤：
（1）向圆底烧瓶中加入1,4,7-三氮杂环辛烷I(3.0g,23.23mmol)和三氯甲烷30ml，再将溶解有溴乙酸叔丁脂(9.97g，51.11mmol)的三氯甲烷溶液60ml缓慢滴加至圆底烧瓶中（滴加时间为1小时）；所述溴乙酸叔丁脂和所述1,4,7-三氮杂环辛烷I的摩尔比为2.2:1。在室温条件下搅拌过夜后，将溶剂蒸干，剩余的残留物用15ml水溶解，用0.1M HCl调节pH值至3.0，再用30ml无水乙醚萃取2次去除其中的副产物；向完成萃取后剩余的水相中加入0.1M的NaOH进行碱化，碱化后的水相呈白色乳状，再用50ml二氯甲烷萃取2次，收集有机相，将二氯甲烷萃取液浓缩至30ml，进行静置重结晶，析出5.85g白色固体1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二叔丁基乙酸酯II，收率为70%，其中静置时间为1小时。
（2）向圆底烧瓶中加入步骤（1）制备得到的化合物II(2.0g,5.56mmol)、碳酸钾(1g,5.56mmol)和100ml无水乙腈，再将溶解有4-硝基苄基溴(1.2g，5.56mmol)的无水乙腈溶液20ml缓慢滴加至圆底烧瓶中（滴加时间为1小时）。在室温条件下搅拌过夜后，对烧瓶中的液体进行过滤，将溶剂蒸干，剩余的残余物用20ml二氯甲烷溶解，再加入20ml无水乙醚，静置2～4小时，重结晶析出2.73g白色固体1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二叔丁基乙酸酯-7-对硝基苄基III，收率为80%。
（3）在圆底烧瓶中加入化合物III(1.0g,2.04mmol)和三氟乙酸(5ml)。在室温条件下搅拌过夜，蒸干溶剂得0.78g白色固体1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二乙酸-7-对硝基苄基IV，收率为95%。
（4）在高压反应釜中，将化合物IV(0.6g，1.56mmol)溶于30ml甲醇，加入10%Pd/C(12mg)，通入氢气至压力为0.1MPa。反应6h后，过滤，将溶剂蒸干，进行HPLC分离提纯、冻干得0.47g白色固体1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二乙酸-7-对氨基苄基V，收率为85%。
（5）在圆底烧瓶中加入白色固体V(0.4g，1.12mmol)、碳酸钙(0.12g,1.72mmol)、10ml水和30ml氯仿，逐滴加入硫光气(0.1ml)，在室温条件下搅拌过夜，经过滤后，将溶剂蒸干，粗品经HPLC分离提纯、冻干得0.30g双功能螯合剂p-SCN-NODA，收率为70%；利用质谱Waters LC-MS(Waters,Milford,MA)对产品进行定性检测（MS(ES,m/z)：393[M+H]+），得到的质谱谱图如图1所示；再利用HPLC测定p-SCN-NODA产品的纯度为99.8%；HPLC进行的分析条件为：固定相：C18色谱柱（10×250mm)、流动相：A：乙腈+0.1%TFA、B：水+0.1%TFA、检测波长：218nm、梯度洗脱：2min时5%A到32min时65%A、流速：5ml/min、保留时间：5min。本实施例中的HPLC谱图如图2所示。
实施例2
本实施例中所述的双功能螯合剂p-SCN-NODA的合成方法，包括如下步骤：
（1）向圆底烧瓶中加入1,4,7-三氮杂环辛烷I(3.14g,24.33mmol)和三氯甲烷32ml，再将溶解有溴乙酸叔丁脂(9.97g，51.11mmol)的三氯甲烷溶液60ml缓慢滴加至圆底烧瓶中（滴加时间为1小时），所述溴乙酸叔丁脂和所述1,4,7-三氮杂环辛烷I的摩尔比为2.1:1。在室温条件下搅拌过夜后，将溶剂蒸干，剩余的残留物用15ml水溶解，用1M的HCl调节pH值至3.5，再用30ml无水乙醚萃取2次去除其中的副产物；向完成萃取后剩余的水相中加入1M的NaOH进行碱化，碱化后的水相呈白色乳状，再用50ml二氯甲烷萃取2次，收集有机相，将二氯甲烷萃取液浓缩至30ml，进行静置重结晶，析出5.86g白色固体1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二叔丁基乙酸酯II，收率为67%，其中静置时间为3小时。
（2）向圆底烧瓶中加入步骤（1）制备得到的化合物II(2.0g,5.56mmol)、碳酸钾(1g,5.56mmol)和100ml无水乙腈，再将溶解有4-硝基苄基溴(1.44g，6.67mmol)的无水乙腈溶液20ml缓慢滴加至圆底烧瓶中（滴加时间为1小时），所述1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二叔丁基乙酸酯II与4-硝基苄基溴的摩尔比为1:1.2。在室温条件下搅拌过夜后，对烧瓶中的液体进行过滤，将溶剂蒸干，剩余的残余物用20ml二氯甲烷溶解，再加入20ml无水乙醚，静置2～4小时，重结晶析出2.80g白色固体1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二叔丁基乙酸酯-7-对硝基苄基III，收率为82%。
（3）在圆底烧瓶中加入化合物III(1.0g,2.04mmol)和三氟乙酸(5ml)。在室温条件下搅拌过夜，蒸干溶剂得0.78g白色固体1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二乙酸-7-对硝基苄基IV，收率为95%。
（4）在高压反应釜中，将化合物IV(0.6g，1.56mmol)溶于30ml甲醇，加入10%Pd/C(36mg)，通入氢气至压力为0.6MPa。反应6h后，过滤，将溶剂蒸干，进行HPLC分离提纯、冻干得0.47g白色固体1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二乙酸-7-对氨基苄基V，收率为85%。
（5）在圆底烧瓶中加入白色固体V(0.4g，1.12mmol)、碳酸钙(0.12g,1.72mmol)、10ml水和30ml氯仿，逐滴加入硫光气(0.1ml)，其中，所述1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二乙酸-7-对氨基苄基V与硫光气的摩尔比为1:1.3。
在室温条件下搅拌过夜，经过滤后，将溶剂蒸干，粗品经HPLC分离提纯、冻干得0.30g双功能螯合剂p-SCN-NODA，收率为70%；在实施例1所述条件下对所述p-SCN-NODA产品进行定性、定量检测，检测出所述p-SCN-NODA产品的纯度为99.8%。
实施例3
本实施例中所述的双功能螯合剂p-SCN-NODA的合成方法，包括如下步骤：
（1）向圆底烧瓶中加入1,4,7-三氮杂环辛烷I(2.87g,22.22mmol)和三氯甲烷30ml，再将溶解有溴乙酸叔丁脂(9.97g，51.11mmol)的三氯甲烷溶液60ml缓慢滴加至圆底烧瓶中（滴加时间为1小时），所述溴乙酸叔丁脂和所述1,4,7-三氮杂环辛烷I的摩尔比为2.3:1。在室温条件下搅拌过夜后，将溶剂蒸干，剩余的残留物用15ml水溶解，用0.5M的HCl调节pH值至3.2，再用30ml无水乙醚萃取2次去除其中的副产物；向完成萃取后剩余的水相中加入0.5M的NaOH进行碱化，碱化后的水相呈白色乳状，再用50ml二氯甲烷萃取2次，收集有机相，将二氯甲烷萃取液浓缩至30ml，进行静置重结晶，析5.03g白色固体1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二叔丁基乙酸酯II，收率为63%，其中静置时间为3小时。
（2）向圆底烧瓶中加入步骤（1）制备得到的化合物II(2.0g,5.56mmol)、碳酸钾(1g,5.56mmol)和100ml无水乙腈，再将溶解有4-硝基苄基溴(1.44g，6.67mmol)的无水乙腈溶液20ml缓慢滴加至圆底烧瓶中（滴加时间为1小时），所述1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二叔丁基乙酸酯II与4-硝基苄基溴的摩尔比为1:1.2。在室温条件下搅拌过夜后，对烧瓶中的液体进行过滤，将溶剂蒸干，剩余的残余物用20ml二氯甲烷溶解，再加入20ml无水乙醚，静置2～4小时，重结晶析出2.80g白色固体1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二叔丁基乙酸酯-7-对硝基苄基III，收率为82%。
（3）在圆底烧瓶中加入化合物III(1.0g,2.04mmol)和三氟乙酸(5ml)。在室温条件下搅拌过夜，蒸干溶剂得0.78g白色固体1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二乙酸-7-对硝基苄基IV，收率为95%。
（4）在高压反应釜中，将化合物IV(0.6g，1.56mmol)溶于30ml甲醇，加入10%Pd/C(24mg)，通入氢气至压力为0.4MPa。反应6h后，过滤，将溶剂蒸干，进行HPLC分离提纯、冻干得0.47g白色固体1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二乙酸-7-对氨基苄基V，收率为85%。
（5）在圆底烧瓶中加入白色固体V(0.4g，1.12mmol)、碳酸钙(0.12g,1.72mmol)、10ml水和30ml氯仿，逐滴加入硫光气(0.2ml)，其中，所述1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二乙酸-7-对氨基苄基V与硫光气的摩尔比为1:2.6。
在室温条件下搅拌过夜，经过滤后，将溶剂蒸干，粗品经HPLC分离提纯、冻干得0.30g双功能螯合剂p-SCN-NODA，收率为70%；在实施例1所述条件下对所述p-SCN-NODA产品进行定性、定量检测，检测出所述p-SCN-NODA产品的纯度为99.8%。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做 出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (5)

1.一种双功能螯合剂p-SCN-NODA的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)向溶解有化合物I的有机溶剂中缓慢滴加溴乙酸叔丁酯，所述溴乙酸叔丁酯与化合物I的摩尔比为2.1:1～2.3:1，在0～30℃、搅拌条件下进行反应，反应完成后，蒸干所述有机溶剂，制备得到化合物II；
(2)在室温下，将摩尔比为1:1-1:1.2的化合物II与4-硝基苄基溴在无水乙腈中进行反应，反应完成后，蒸干无水乙腈，制备得到化合物III；
(3)将所述化合物III在酸溶剂中进行脱羧基保护基团的反应，反应完成后，蒸干所述酸溶剂，制备得到化合物IV；
(4)在10％Pd/C催化剂的存在下，用氢气还原所述化合物IV，制备得到化合物V；
(5)将所述化合物V溶解于氯仿和水的混合溶剂中，加入碳酸钙，再缓慢加入硫光气，在室温、搅拌条件下进行反应，反应完成后，抽干所述混合溶剂得到粗品，所述粗品经HPLC制备分离得到所述双功能螯合剂p-SCN-NODA；
在步骤(1)中，蒸干所述有机溶剂后，将残留物用水溶解，用0.1-1M的HCl调节pH至3.0-3.5，加入无水乙醚将杂质萃取去除，再向萃取后剩余的水相中加入0.1-1M的NaOH至溶液呈乳白色，用二氯甲烷萃取两次，对二氯甲烷萃取液进行浓缩，浓缩后的萃取液经过静置重结晶制备得到化合物II；
在步骤(2)中，蒸干无水乙腈后，将残余物用二氯甲烷溶解，再加入无水乙醚，经过静置重结晶得到化合物III；其中所述二氯甲烷与无水乙醚的体积比为1:1～1:2；
步骤(3)中，所述酸溶剂为三氟乙酸；
步骤(4)中，所述Pd/C催化剂的用量为化合物IV的质量的2％～6％，所述氢气的压力为0.1～0.5MPa。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述有机溶剂为二氯甲烷或氯仿。
3.如权利要1或2所述的合成方法，其特征在于，步骤(5)中，所述化合物V与硫光气的摩尔比为1:1.3～1:2.6。
4.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步骤(5)中，所述混合溶剂中氯仿和水的体积比为1:1～3:1。
5.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步骤(5)中，所述碳酸钙与化合物V的摩尔比为1：1.5。
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