KR101142153B1 - 개선된 플루오르-18 표지를 위한 트리아자노난 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 트리아자노난 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명에 따른 트리아자노난 유도체는 금속-플루오라이드와 착체를 형성하여 F-18을 표지할 때 표지효율을 78~90%까지 높이는 효과를 나타냄으로써, 다양한 방사성 의약품 표지에 널리 이용될 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112011008190835-pat00050

(상기 화학식 1에서,
R1, R2, A, E, X, n 및 m은 본 명세서에서 정의한 바와 같다.)

Description

개선된 플루오르-18 표지를 위한 트리아자노난 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염{Triazanonane derivatives or pharmaceutically acceptable salt thereof for enhancing F-18 labeling}
본 발명은 개선된 플루오르-18 표지를 위한 트리아자노난 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
양전자단층촬영(PET)에 가장 널리 사용되는 플루오르-18(F-18)은 사이클로트론에서 생산되어 물에 녹은 상태로 공급되는데 이 때 플루오라이드가 되므로 수용액 상에서는 화학적인 활성이 없어 생물활성 물질에 표지하기 어렵다. 따라서 물을 제거하고 테트라부틸 암모늄 또는 크라운에테르등의 물질을 추가하여 활성화시킨 후 이탈기(good leaving group)를 가지고 있는 전구체와 유기용매 상에서 반응하여 표지하는 방법이 일반적으로 널리 사용된다.
F-18이 표지된 양전자방출 방사성의약품 제조시 물을 제거하려면, 일반적으로 가열을 하면서 기체를 버블링(bubbling)하거나 감압하여 증발시키는 방법을 사용하고 있다. 이 때 1 내지 10 mL 이상 크기의 용기가 필요하여 자동합성장치의 크기를 줄이지 못하는 단점 및 물을 증발시키는데 걸리는 시간이 다른 공정에 비하여 길어 합성하는 시간까지 길어지는 단점이 존재한다. 따라서 물을 제거할 필요가 없는 공정을 만들 수 있는 F-18 표지법의 연구가 많이 진행되어 왔다.
그 중 가장 진보된 방법은 임뮤노메딕스(immunomedics)사의 특허 WO 2008/088648, US 2008/0253964, US 2009/0155166 및 일련의 논문들(McBride WJ, et al. A novel method of 18F radiolabeling for PET, J Nucl Med (2009) 50:991-998; Laverman P, et al. A novel facile method of labeling octreotide with 18F-fluorine. J Nucl Med (2010) 51:454-461; McBride WJ, et al. Improved 18F labeling of peptides with a fluoride-aluminum-chelate. Bioconjug Chem (2010) 21:1331-1340)이 있다. 이 방법에 의하면 F-18과 알루미늄의 착체를 먼저 형성한 후 이를 옥트레오타이드등의 생물활성 물질과 결합한 NOTA 유도체에 킬레이트를 형성하여 표지하는 것이다. 이는 수용액 중에서 일어나는 반응이므로 따로 물을 제거하는 공정이 추가되지 않아도 되므로 반응 공정이 간편해지고 반응시간 또한 짧아진다는 장점이 있었다.
상기 임뮤노메딕스의 방법에 의한 F-18표지 방법은 물을 제거하는 공정이 추가되지 않아도 되어 보다 경제적으로 F-18을 표지할 수 있지만, 상기 표지 효율이 50% 수준에 머물러 있으므로 이를 획기적으로 개선할 방안이 절실히 필요한 상황이다.
이에, 본 발명자들은 표지 효율을 향상시키기 위한 연구를 하던 중, 신규한 트리아자노난 유도체를 합성하고, 상기 트리아자노난 유도체가 F-18의 표지효율 향상에 효과를 나타내는 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 트리아자노난 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 트리아자노난 유도체와 금속 및 플루오르의 착화물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 트리아자노난 유도체와 금속 및 플루오르 착화물을 유효성분으로 함유하는 방사성 의약품을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 트리아자노난 유도체와 알루미늄 및 플루오르-18과의 착체 형성을 위한 키트를 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 트리아자노난 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112011008190835-pat00001
(상기 치환기는, 본 명세서에서 기재한 바와 같다.)
또한, 본 발명은 상기 트리아자노난 유도체와 금속 및 플루오르의 착화물을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 트리아자노난 유도체와 금속 및 플루오르 착화물을 유효성분으로 함유하는 방사성 의약품을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 트리아자노난 유도체와 알루미늄 및 플루오르-18과의 착체 형성을 위한 키트를 제공한다.
본 발명에 따른 트리아자노난 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 금속 및 F-18과 팔면체 구조로 안정하게 착체를 형성하여 F-18을 78~90%로 표지할 수 있어, 다양한 방사성 의약품 표지에 널리 이용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일실시예에 의한 표지되지 않은 18F를 정제한 것을 오토라이도그라피로 확인한 도면이다.
도 2는 본 발명의 일실시예에 의한 표지되지 않은 18F를 정제한 것을 TLC 스캐너로 확인한 도면이다.
도 3은 본 발명의 일실시예에 의한 화학식 1의 화합물의 유도체가 알루미늄 플루오라이드와 안정한 착체를 형성함을 X-선 구조결정법에 의한 3차원적인 화학구조로 얻은 것이다.
도 4는 본 발명의 일실시예에 의한 NO2A에 18F-Al이 표지된 후의 안정성을 ITLC로 나타낸 도면이다.
도 5는 본 발명의 일실시예에 의한 NO2A-벤질에 18F-Al이 표지된 후의 안정성을 ITLC로 나타낸 도면이다.
도 6은 본 발명의 일실시예에 의한 NO2A-butyric acid에 18F-Al이 표지된 후의 안정성을 ITLC로 확인한 도면이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 트리아자노난 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure 112011008190835-pat00002
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 OH, SH, NH2 또는 C1~C10의 알콕시이고;
A는 CH2, C(=S) 또는 C(=O)이고;
E는 CH2, C(=S), C(=O) 또는 페닐이고;
X는 생물학적 활성을 가진 원자단이거나 다른 분자와 결합하기 위하여 활성화된 또는 활성화 가능한 링커이고;
n은 0 내지 10의 정수이고, 단 E가 페닐이 아닌 경우는 3 내지 10의 정수이고;
m은 0 내지 5의 정수이다.
바람직하게는,
상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 OH 또는 t-부톡시이고;
A는 CH2 또는 C(=O)이고;
E는 CH2, C(=O) 또는 페닐이고;
X는 아미노산, 펩타이드, 단백질, 핵산, 비타민, 호르몬, 신경전달물질, 당, 나노입자, 마이크로입자, 지방, 지방산, 니트로 이미다졸 또는 이들의 유도체들로부터 선택되는 원자단이고;
n은 0 내지 10의 정수이고, 단 E가 페닐이 아닌 경우는 3 내지 10의 정수이고;
m은 0 내지 3의 정수이다.
본 발명에 따른 화학식 1의 트리아자노난 유도체는 트리아자노난 링의 두 개의 질소에 아세틸기를 도입한 모핵(이하, NO2A라 한다)을 기본으로 하고 나머지 하나의 질소에 여러가지 생물활성물질을 포함한다.
이때, 금속에 전자를 줄 수 있는 O, N, S 원자는 NO2A의 가운데에 착물을 형성할 금속과 5각형이나 6각형을 이룰 수 있는 위치에 있지 않도록 하는 것이 바람직하다. 만약 상기 O, N, S 원자가 NO2A의 가운데에 착물을 형성할 금속과 5각형이나 6각형을 이룰 수 있는 위치에 존재하는 경우에는 F-18이 금속과 착물을 형성할 때 방해를 받아 표지 효율이 저하되는 문제가 있다.
따라서, 상기 유도체는 NO2A 모핵에서 치환기에 N, O 또는 S가 없거나 이 원자들이 금속과 착물을 형성할 경우 7각형 이상이 되도록 형성함으로써, F-18이 표지될 때 영향을 받지 않게 된다.
이때, 상기 X가 생물활성을 가진 원자단일 경우 상기 X는 아미노산, 펩타이드, 단백질, 핵산, 비타민, 호르몬, 신경전달물질, 당, 나노입자, 마이크로입자, 지방, 지방산 및 이의 유도체일 수 있다.
이때, 상기 펩타이드는 플루오르-18을 표지하는 물질로 가장 활발하게 연구된 물질로서, 옥트레오타이드 유도체, 봄베신, 바소액티브 인테스티날 펩타이드(VIP), 콜레시스토키닌, 뉴로텐신, EGF, VEGF, RGD, CXCR4 리간드, 섭스탄스 P, 또는 MMP(matrix metalloproteinase)가 있다.
상기 단백질은, 인혈청단백질, 당단백질, 지방단백질 또는 네오글리코실 단백질을 포함한다.
또한, 상기 X가 활성화된 또는 활성화 가능한 링커 또는 결합가능한 링커일 경우 상기 X는 카르복실, 하이드록실, 아민, 할로겐, N-하이드록시석신이미드 에스터, 테트라플루오르페놀 에스터, 펜타플루오르페놀 에스터, 말레이마이드, 할로아세테이트, 하이드라진, 하이드록실아민, 설프하이드릴, 티오에스터, 디설파이드, 알데하이드, 이소티오시아네이트, 아자이드 또는 아세틸렌일 수 있다.
이는 상기 화학식 1의 트리아자노난 유도체에 적당한 링커를 결합하여 활성화시키면 상기 생물활성물질과도 쉽게 결합할 수 있는 상태가 되는 것을 이용한 것이며, 하기 표 1에 다양한 링커 및 이의 반응물을 나타내었다.
번호 반응물 생성물(링커)
1
Figure 112011008190835-pat00003
Figure 112011008190835-pat00004
2
Figure 112011008190835-pat00005
Figure 112011008190835-pat00006
3
Figure 112011008190835-pat00007
Figure 112011008190835-pat00008
4
Figure 112011008190835-pat00009
Figure 112011008190835-pat00010
5
Figure 112011008190835-pat00011
Figure 112011008190835-pat00012
6
Figure 112011008190835-pat00013
Figure 112011008190835-pat00014
7
Figure 112011008190835-pat00015
Figure 112011008190835-pat00016
8
Figure 112011008190835-pat00017
Figure 112011008190835-pat00018
9
Figure 112011008190835-pat00019
Figure 112011008190835-pat00020
10
Figure 112011008190835-pat00021
Figure 112011008190835-pat00022
11
Figure 112011008190835-pat00023
Figure 112011008190835-pat00024
12
Figure 112011008190835-pat00025
Figure 112011008190835-pat00026
13
Figure 112011008190835-pat00027
Figure 112011008190835-pat00028
14
Figure 112011008190835-pat00029
Figure 112011008190835-pat00030
상기 표 1에 나타난 바와 같이, 먼저 카르복실기와 결합할 수 있는 링커로 1번의 아미노기를 들 수 있다. 아미노기는 카보다이아마이드를 사용하여 아마이드 결합을 형성하여 결합할 수 있고, 2번의 할로겐이나 3번의 설포네이트로 활성화하여 아미노기 또는 설프하이드릴기와 반응하여 결합할 수도 있다. 또한, 가장 전형적인 활성화된 링커의 예로 4번의 N-하이드록시석시닉아마이드(NHS) 에스테르를 들 수 있다. NHS 에스테르는 아미노기와 반응하여 NHS가 이탈기(leaving group)로 작용하여 아마이드 결합을 이루며 두 물질이 결합된다. 이와 유사한 링커로는 5번의 테트라플루오로 페놀 또는 6번의 펜타플루오로페놀을 사용할 수 있다. 또한, 7번의 말레이아마이드나 8번의 요도아세테이트를 포함한 경우에도 설프하이드릴기를 가진 분자와 쉽게 결합할 수 있다. 11번의 다이설파이드는 환원되어 쉽게 설프하이드릴기를 노출할 수 있으므로 링커로 사용하능하고, 12번의 티오에스테르 또한 가수분해되어 설프하이드릴기가 될 수 있다. 9번의 하이드라진 또는 10번의 하이드록실아민 잔기를 가진 분자는 알데히드와 결합하고 13번의 이소티오시아네이트는 아민기와 결합하여 이소유레아 결합을 형성하여 링커로 사용가능하고 14번의 아자이드와 아세틸렌은 클릭반응에 의하여 매우 높은 효율로 결합하여 링커로 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 트리아자노난 유도체의 바람직한 예는 하기와 같다.
1) 4.7-비스(카복시메틸)-1,4,7-트리아조난-1-부티릭산;
2) 4.7-비스(카복시메틸)-1,4,7-트리아조난-1-펜타노익산;
3) 1-(1-아미노-부틸)-4,7-비스(카복시메틸)-1,4,7-트리아자노난;
4) cRGDyK-1,4,7-트리아자사이클로노난-1,4-디아세테이트-7-부틸아미드;
5) 4,7-비스(카복시메틸)-1-(4-아미노벤질)-1,4,7-트리아자노난; 및
6) 4,7-비스(카복시메틸)-1-(4-이소티오시아나토벤질)-1,4,7-트리아자노난.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 트리아자노난 유도체는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 약학적으로 허용가능한 염이란 표현은 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1의 염기 화합물의 이로운 효능을 떨어뜨리지 않는 화학식 1의 염기 화합물의 어떠한 유기 또는 무기 부가염을 의미한다. 이들 염은 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 질산, 황산, 과염소산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 말레산, 푸마린산, 글루콘산, 메탄설폰산, 글리콘산, 숙신산, 타타르산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산, 아스파르트산, 옥살산, (D) 또는 (L) 말산, 말레산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 4-톨루엔술폰산, 살리실산, 시트르산, 벤조산 또는 말론산 등을 사용할 수 있다. 또한, 이들 염은 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등) 및 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염 등) 등을 포함한다. 예를 들면, 산부가염으로는 아세테이트, 아스파테이트, 벤즈에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포메이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루큐로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오디드/요오디드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/이수소 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트, 알루미늄, 알기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글라이신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올아민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민, 아연염 등이 포함될 수 있으며, 이들 중 하이드로클로라이드 또는 트리플루오로아세테이트가 바람직하다.
또한, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 트리아자노난 유도체는 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹이고 과량의 유기산을 가하거나 무기산의 산 수용액의 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조할 수 있다. 이어서 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시켜서 부가염을 얻거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 표시되는 바와 같이,
화학식 5로 표기되는 NO2A 유도체를 유기용매 및 염기하에서 화학식 6의 알킬브로마이드와 반응시켜 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 얻은 화학식 7의 화합물을 유기용매하에서 가수분해시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계(단계 2)를 포함하는 상기 화학식 1의 트리아자노난 유도체의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112011008190835-pat00031
(상기 반응식 1에서,
R1, R2, E, X, n 및 m은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
R은 메틸 또는 에틸이다.)
이하, 본 발명에 따른 제조방법을 단계별로 상세히 설명한다.
단계 1
본 발명에 따른 상기 단계 1은 출발물질인 화학식 5의 NO2A 유도체 및 화학식 6의 알킬브로마이드를 유기용매 및 염기하에서 반응시켜 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계이다. 구체적으로, 상기 유기용매는 아세토나이트릴, 테트로하이드로퓨란, 메틸렌클로라이드, 디메틸포름아미드 및 디메틸설폭사이드 또는 이들의 혼합용매로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종을 사용할 수 있고, 아세토나이트릴 및 테트로하이드로퓨란을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 염기는 포타슘카보네이트 또는 소듐카보네이트를 사용할 수 있고, 포타슘카보네이트를 사용하는 것이 바람직하다.
일례로 본 발명에서는, 상기 화학식 5의 NO2A 유도체 및 화학식 6의 알킬브로마이드, 포타슘카보네이트를 반응 용기에 넣고, 아세토나이트릴 또는 테트라하이드로퓨란을 가한 후 실온에서 20시간 동안 교반시킨 후 컬럼크로마토그래피를 수행하여 화학식 7의 화합물을 수득하였다.
단계 2
본 발명에 따른 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 제조된 화학식 7의 화합물을 유기용매하에 가수분해시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계이다. 구체적으로, 상기 유기용매는 에탄올 또는 1,4-디옥산을 사용할 수 있다.
일례로 본 발명에서는, 상기 화학식 7의 화합물을 에탄올 용매하에 리튬하이드록사이드를 가하여 50 ℃에서 24시간 동안 교반시키거나, 또는 1,4-디옥산하에 농축된 염산을 사용하여 실온에서 12시간 동안 교반한 후 RP-HPLC를 통해 화학식 3의 화합물을 수득하였다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물에서 보호기를 제거한 트리아자노난 유도체와 금속 및 플루오르가 6개의 배위자를 갖는 팔면체를 형성하는 착화물을 제공한다(도 3 참조). 이때, 상기 금속은 알루미늄, 갈륨, 인듐, 탈륨, 이트륨 또는 루테늄인 것이 바람직하다.
상기 화학식 1의 화합물의 트리아자노난 고리 가운데에 상기 금속 중 알루미늄이 결합할 경우, 트리아자노난 고리 내의 3개의 질소와 R1과 R2의 리간드는 쉽게 알루미늄과 결합할 수 있고, 알루미늄이 결합된 구조는 오각형을 형성하여 안정한 구조를 형성하게 된다. 알루미늄의 경우 6개의 배위자와 결합하는 금속이므로 하나의 결합을 더 할 수 있다. 이때, 같은 분자구조 내에 있는 다른 배위자와 나머지 하나의 결합을 형성한다면 상기 화합물에 표지하기 위해 추가하는 F-18과의 결합하기 어렵게 되고 같은 분자구조 내의 다른 배위자와 불안정한 결합을 형성한다면 F-18과의 결합이 수월해질 것이다.
이에 따라, 상기 화학식 1의 화합물에서 상기 n이 1 또는 2이고 E가 CH2 또는 C=O일 때, X가 전자쌍을 줄 수 있는 OH 등의 리간드라면 착체를 형성한 알루미늄과 상기 X가 결합하며 오각형 또는 육각형의 안정한 구조를 형성하게 된다. 상기와 같이, 안정한 구조가 형성이 되어버리면 표지해야하는 F-18과 알루미늄과의 결합이 어려워지므로 표지 효율 또한 낮아지게 될 것이다.
반면, 상기 n이 3 이상이고 E가 CH2 또는 C=O이라면, X가 전자쌍을 줄 수 있는 리간드일 때 착체를 형성한 알루미늄과 상기 X가 결합하여 안정하지 않은 칠각형 이상의 고리 구조를 가지게 된다. 상기와 같이, 불안정한 구조가 형성이 되면 표지해야하는 F-18과 알루미늄과의 결합이 쉬워지므로 표지 효율을 높일 수 있을 것이다.
또한, 상기 E가 페닐링인 경우, 이를 포함한 착체가 안정하게 되기는 어려우므로 F-18은 알루미늄과 결합을 쉽게 할 수 있게 되므로 F-18의 표지효율을 높일 수 있을 것이다.
상기 착화물의 제조방법에 있어서, 18F 표지는 폴리머 카트리지를 사용할 수 있다. 구체적으로, MCl3?6H2O(M은 금속)를 0.1M 초산 나트륨완충액(pH 4)에 녹여 2 mM MCl3 스톡 용액을 만들고 폴리머 카트리지인 QMA light 카트리지에 0.4 M KHCO3 및 증류수를 흘려 주어 활성화시킨 후 사이클로트론에서 생산한 18F을 흘려서 포집하였다. 생리 식염수를 상기 카트리지에 흘려 금속-18F가 표지된 화합물을 용출해내고 이 용액에 반응 용매를 넣어 희석시킨 후 Alumina N 카트리지를 통과시켜 상기 착화물을 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 트리아자노난 유도체와 금속 및 플루오르 착화물을 유효성분으로 함유하는 방사성 의약품을 제공한다.
상기 착화물은 트리아자노난 유도체와 금속 및 F-18이 6개의 배위자를 갖는 팔면체를 형성하여 안정한 구조를 형성함으로써 F-18을 78~90%로 표지할 수 있어 PET 등을 이용한 방사성 의약품으로서 유용하게 사용될 수 있다.
나아가, 본 발명은 상기 트리아자노난 유도체와 알루미늄과 같은 금속 및 플루오르-18과의 착체 형성을 위한 키트를 제공한다. 구체적으로, 상기 키트는 비발열성 멸균 형태의 F-18 표지 방사성 의약품 제조용 키트이고, 상기 트리아자노난 유도체에 금속 착화합물을 이용한 F-18 표지를 편리하게 하기 위하여 미리 트리아자노난 유도체와 적당한 완충용액을 액체 상태로 첨가하여 약학적으로 바람직한 멸균 바이알에 분주하여 밀봉한 채 사용하거나 냉장, 냉동 또는 냉동 건조시켜 보관한 후 필요시에 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의하여 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> 4.7- 비스 ( 카르복시메틸 )-1,4,7- 트리아조난 -1-부티릭산(4.7-bis(carboxymethyl)-1,4,7-triazonane-1-butyric acid )의 제조
단계 1: 4,7- 비스 ( tert - 부톡시카보닐메틸 )-1,4,7- 트리아조난 -1- 부티릭산 에틸에스터(4,7-bis( tert - butoxycarbonylmethyl )-1,4,7- triazonane -1- butyric acid ethyl ester )의 제조
Figure 112011008190835-pat00032

NO2AtBu(0.05 g, 0.139 mmol) 및 K2CO3(0.039 g, 0.279 mmol)의 아세토나이트릴(2 mL) 혼합용액에 에틸-4-브로모부티레이트(0.030 g, 0.153 mmol)의 아세토나이트릴 (1 mL)용액을 서서히 가하고 20시간 동안 실온에서 저어주며 반응시켰다. TLC(메틸렌클로라이드:메탄올 = 9:1)로 반응 종결을 확인하고 여과한 후 여액을 감압 건조하였다. 반응물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(메틸렌클로라이드/메탄올)로 분리 정제하였고 생성물인 4,7-비스(tert-부톡시카보닐메틸)-1,4,7-트리아조난-1-부티릭산 에틸에스터를 6% 메탄올로 흘러 내렸다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz, 25 ℃): δ 1.26 (t, 3H, J = 9 Hz, 6 Hz), 1.46 (s, 18H), 1.84 (qn, 2H), 2.35 (t, 2H, J = 6 Hz), 2.66-2.62 (m, 2H), 3.0-2.71 (m, 12H), 3.33 (s, 4H), 4.12 (q, 2H).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz, 25 ℃): δ 14.2, 28.2, 31.9, 51.5, 54.8, 55.1, 59.7, 60.3, 80.8, 171.4 (CO), 173.5 (CO) ppm.
ESI-MS: m/z = 472.5 for [M + H]+.
단계 2: 4.7- 비스 ( 카르복시메틸 )-1,4,7- 트리아조난 -1-부티릭산(4.7-bis(carboxymethyl)-1,4,7-triazonane-1-butyric acid )의 제조
Figure 112011008190835-pat00033

상기 단계 1에서 제조된 4,7-비스(tert-부톡시카보닐메틸)-1,4,7-트리아조난-1-부티릭산 에틸 에스터(0.025 g, 0.0529 mmol)의 에탄올(0.5 mL) 용액에 LiOH (0.0038 g, 0.159 mmol)를 가하고 50 ℃에서 24 시간 동안 반응시켰다. ESI-매스를 이용하여 가수분해 반응이 끝난 것을 확인한 후, 반응 혼합물을 Whatman 주사 여과기(0.45 μm)로 여과하고 감압 건조하였다. 최종 생성물은 RP-HPLC(10 mM HCl/EtOH; 0에서 40%로 20분간 농도 증가)로 분리하고, 회수한 분액을 냉동건조시켜 최종 산물을 얻었다.
1H NMR (D2O, 300 MHz, 25 ℃): δ 1.45 (qn, 2H), 1.88 (t, 2H, J = 4 Hz, 6 Hz), 2.80-2.40 (m, 14H), 3.25 (s, 4H).
13C NMR (D2O, 75 MHz, 25 ℃): δ 23.9, 36.1, 52.1, 52.4, 53.1, 58.1, 62.0, 182.2 (CO), 183.7 (CO) ppm.
ESI-MS: m/z = 332.2 for [M + H]+.
< 실시예 2> 4.7- 비스 ( 카르복시메틸 )-1,4,7- 트리아조난 -1- 펜타노익산 (4.7-bis(carboxymethyl)-1,4,7-triazonane-1-pentanoic acid )의 제조
단계 1: 4,7- 비스 ( tert - 부톡시카르보닐메틸 )-1,4,7- 트리아조난 -1- 펜타노익산 에틸에스터(4,7-bis( tert - butoxycarbonylmethyl )-1,4,7- triazonane -1- pentanoic acid ethyl ester )의 제조
Figure 112011008190835-pat00034

NO2AtBu(0.05 g, 0.139 mmol) 및 K2CO3(0.039 g, 0.279 mmol)의 아세토나이트릴(2 mL) 혼합용액에 에틸-4-브로모발릴레이트(0.030 g, 0.153 mmol)의 아세토나이트릴(1 mL) 용액을 서서히 가하고 20시간 동안 실온에서 저어주면서 반응시켰다. TLC(메틸렌클로라이드:메탄올 = 9:1)로 반응 종결을 확인하고 여과한 후 여액을 감압 건조하였다. 반응물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(메틸렌클로라이드/메탄올)로 분리 정제하여 생성물인 4,7-비스(tert-부톡시카르보닐메틸)-1,4,7-트리아조난-1-펜타노익산 에틸 에스터는 5% 메탄올로 흘러 내렸다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz, 25 ℃): δ 1.19 (t, 3H, J = 6 Hz), 1.38 (s, 18H), 1.69-1.59 (m, 2H), 1.83-1.76 (m, 2H), 2.31 (t, 2H, J = 6 Hz), 2.71-2.66 (m, 2H), 3.80-3.03 (m, 16H), 4.06 (q, 2H).
13CNMR(CDCl3, 75MHz, 25 ℃):δ 14.1, 21.8, 23.9, 28.1, 33.3, 48.8, 52.1, 55.5, 57.6, 60.4, 81.6, 170.6 (CO), 172.8 (CO) ppm.
ESI-MS: m/z = 486.5 for [M + H]+ .
단계 2: 4.7- 비스 ( 카르복시메틸 )-1,4,7- 트리아조난 -1-펜타노익산(4.7-bis(carboxymethyl)-1,4,7-triazonane-1-pentanoic acid )의 제조
Figure 112011008190835-pat00035

상기 단계 1에서 제조한 4,7-비스(tert-부톡시카르보닐메틸)-1,4,7-트리아조난-1-펜타노익산 에틸 에스터(0.036 g, 0.0741 mmol)의 에탄올(0.6 mL) 용액에 LiOH(0.0053 g, 0.222 mmol)을 가하고 50 ℃에서 24 시간 동안 반응시켰다. ESI-매스를 통해 가수분해 반응이 끝난 것을 확인한 후, 반응 혼합물을 Whatman 주사 여과기(0.45 μm)로 여과하고 감압 건조하였다. 최종 생성물은 RP-HPLC(10 mM HCl/EtOH; 0에서 40%로 20분간 농도 증가)로 분리하고, 회수한 분액을 냉동건조하여 최종 산물을 얻었다.
1H NMR(D2O, 300MHz, 25 ℃):δ 1.51-1.35 (m, 4H), 2.08 (t, 2H, J = 4 Hz), 2.85-2.35 (m, 12H), 3.16 (s, 4H).
13C NMR(D2O, 75MHz, 25 ℃):δ 17.4, 18.6, 24.3, 37.9, 52.0, 53.2, 58.1, 168.1 (CO), 181.7 (CO), 184.2 (CO) ppm.
ESI-MS: m/z = 346.2 for [M + H]+.
< 실시예 3> 1-(1-아미노-부틸)-4,7- 비스 ( 카르복시메틸 )-1,4,7-트리아자노난(1-(2- amino - butyl )-4,7- bis ( carboxymethyl )-1,4,7- triazanonane )의 제조
단계 1: NO2A t 부틸-N- Boc -알킬아민( NO2A t Bu -N- Boc - Alkylamine )의 제조
Figure 112011008190835-pat00036

n=4;
NO2AtBu(1 eq) 및 K2CO3(1.5 eq)의 아세토니트릴(30 vol) 혼합 용액에 N-기가 보호된 알킬브로모아민(1.1 eq)의 아세토니트릴(5 vol) 용액을 서서히 가하고 20 시간 동안 실온에서 저어주면서 반응시켰다. TLC(메틸렌클로라이드:메탄올 = 9:1)로 반응 종결을 확인하고 여과한 후 여액을 감압 건조하였다. 반응물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(메틸렌클로라이드/메탄올)로 분리 정제하였고, 최종 생성물인 NO2At부틸-N-Boc-알킬아민은 5 내지 10% 메탄올로 흘러 내렸다. 이 때, 수율은 55-75%였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz, 25 ℃):δ 1.28-1.23 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.46 (s, 18H), 1.63-1.48 (m, 2H), 2.61-2.50 (m, 2H), 2.92-2.76 (m, 12H), 3.17-3.08 (m, 2H), 3.32 (s, 4H).
13C NMR (CDCl3, 75MHz, 25 ℃):δ 28.2, 28.4, 40.3, 50.7, 55.3, 55.5, 57.7, 59.8, 78.7, 80.7, 156.1 (CO), 171.5 (CO) ppm.
ESI-MS: m/z = 529.4 for [M +H]+ .
단계 2: 1-(2-아미노-부틸)-4,7- 비스 ( 카르복시메틸 )-1,4,7-트리아자노난(1-(2- amino - butyl )-4,7- bis ( carboxymethyl )-1,4,7- triazanonane )의 제조
Figure 112011008190835-pat00037

상기 단계 1에서 얻은 NO2At부틸-N-Boc-알킬아민의 1,4-디옥산(30 vol) 용액에 진한 염산(5 vol)을 가하고 실온에서 저으면서 반응시켰다. ESI-매스로 가수분해 반응이 끝난 것을 확인한 다음, 반응 혼합물을 감압 건조하고 1,4-디옥산과 디에틸에테르로 반복 추출하여 연한 노란색 고체의 최종 생성물을 얻었다.
1H NMR (D2O, 300 MHz, 25 ℃): δ 1.60-1.50 (m, 2H), 1.75-1.69 (m, 2H), 2.87-2.79 (m, 2H), 3.14 (s, 4H), 3.26-3.20 (m, 2H), 3.55-3.40 (m, 12H).
13C NMR (D2O, 75 MHz, 25 ℃): δ 21.5, 24.3, 39.2, 50.1, 51.1, 51.4, 57.4, 57.7, 63.0, 173.3 (CO) ppm.
ESI-MS: m/z = 316.2 for [M +H]+.
< 실시예 4> cRGDyK -1,4,7- 트리아자사이클로노난 -1,4- 디아세테이트 -7-부틸아미드( cRGDyK -1,4,7- triazacyclononane -1,4- diacetate -7- butyramide )의 제조
단계 1: 보호된 c( RGDyK )의 브롬 유도체( bromine derivative of protected c(RGDyK))의 제조
Figure 112011008190835-pat00038
4-브로모부티릴 클로라이드(11.3 mg, 0.061 mmol)를 보호된 cRGDyK(50 mg, 51 μM)와 트리에틸아민(20.6 mg, 0.204 mM)의 클로로포름(2 mL) 용액에 -10 ℃에서 가하고 그 온도에서 7시간 동안 교반하였다. ESI+ 질량분석법으로 반응 종결을 확인하였다. 반응 후 반응 혼합물은 물(5×2 mL)로 세척하고 유기층을 증발시켰다. 남은 생성물을 디에틸에테르로 여러 번 세척하여 목적물인 보호된 c(RGDyK)의 브롬 유도체를 흰색 고체로 얻었다.
ESI-MS: m/z = 1132.2 for [M+H]+ and 1052 for [M-Br]+
단계 2: 보호된 c( RGDyK )- NO2AtBu 복합체( protected c( RGDyK )- NO2AtBu complex)의 제조
Figure 112011008190835-pat00039

NO2AtBu(9.4 mg, 26.5 μM) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(13.68 mg, 26.5 μM)의 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 용액에 상기 단계 1에서 얻은 보호된 c(RGDyK)의 브롬 유도체(30 mg, 26.5 μM)를 넣고 실온에서 15 시간 교반한 후 ESI+ 질량분석으로 반응종결을 확인하였다. 감압회전건조기로 용매를 제거하여 생긴 생성물을 RP-HPLC로 분리하였다(물에 희석된 0.05% TFA (A)/에탄올 (B); 30분간 30 내지 100% 에탄올을 흘려보낸 후 일정 농도구배를 가진 용액을 10분간 흘렸다). 리텐션 타임 26 분에 나타나는 피크를 모아 매스 스펙트럼으로 최종산물임을 확인하였다. 용매를 증발시키고 목적화합물인 보호된 c(RGDyK)-NO2AtBu 복합체를 흰색 고체 상태로 었었다.
ESI-MS: m/z = 1409.7 for [M+H]+.
단계 3: cRGDyK -1,4,7- 트리아자사이클로노난 -1,4- 디아세테이트 -7-부틸아미드( cRGDyK -1,4,7- triazacyclononane -1,4- diacetate -7- butyramide )의 제조
Figure 112011008190835-pat00040

상기 단계 2에서 얻은 보호된 c(RGDyK)-NO2AtBu 복합체(20 mg, 14.19 μM)의 메틸렌클로라이드(3 mL) 용액에 트리플루오로아세트산(TFA)을 실온에서 저어주면서 서서히 가하였다. 실온에서 20시간 동안 저어준 후 용매를 증발 제거하였다. 최종산물은 RP-HPLC로 분리정제하여 얻었다 (30 내지 100%의 에탄올을 30분간 흘려줌).
ESI-MS: m/z = 688.4 for [M+H]+.
< 실시예 5> 4,7- 비스 ( 카복시메틸 )-1-(4- 아미노벤질 )-1,4,7- 트리아자노난의 제조
단계 1: 4,7- 비스 ( tert - 부톡시카보닐메틸 )-1-(4- 니트로벤질 )-1,4,7- 트리아자노난 (4,7- bis ( tert - butoxycarbonylmethyl )-1-(4- nitrobenzyl )-1,4,7- triazanonane )의 제조
Figure 112011008190835-pat00041
NO2A-tBu(0.05 g, 0.139 mmol)과 K2CO3(0.025 g, 0.139 mmol)의 무수 아세토니트릴(2 mL) 용액에 4-니트로벤질브로마이드(0.03 g, 0.139 mmol)의 아세토나이트릴(0.5 mL) 용액을 서서히 가하고 20 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종결은 TLC(CH2Cl2/MeOH = 9:1, v/v)를 이용하여 확인하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고 용매을 감압건조시킨 후 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 분리정제하고 7% MeOH을 흘려서 최종산물을 얻었다.
ESI-MS: m/z=493.3 for [M+H]+.
단계 2: 4,7- 비스 ( 카복시메틸 )-1-(4- 니트로벤질 )-1,4,7-트리아자노난(4,7-bis(carboxymethyl)-1-(4-nitrobenzyl)-1,4,7-triazanonane)의 제조
Figure 112011008190835-pat00042
상기 단계 1에서 얻은 4,7-비스(tert-부톡시카르보닐메틸)-1-(4-니트로벤질)-1,4,7-트리아조노난 (0.02 g, 0.0407 mmol)을 4 M HCl의 1,4-다이옥산 (3 mL) 용액에 녹이고 실온에서 24 시간 동안 교반시켰다. 반응종결은 ESI+ 질량분석으로 확인하고, 용매를 감압건조하여 최종산물을 염산염의 형태로 얻었다.
ESI-MS: m/z=381.2 for [M+H]+.
단계 3: 4,7- 비스 ( 카복시메틸 )-1-(4- 아미노벤질 )-1,4,7-트리아자노난(4,7-bis(carboxymethyl)-1-(4-aminobenzyl)-1,4,7-triazanonane)의 제조
Figure 112011008190835-pat00043
상기 단계 2에서 얻은 4,7-비스(카르복시메틸)-1-(4-니트로벤질)-1,4,7-트리아자노난 (0.01 g, 0.026 mmol)을 2 mM KOH의 MeOH (2 mL)용액에 녹이고 팔라듐-탄소(Pd-C, 10%)를 질소 조건하에서 가하였다. 상기 반응 혼합물을 수소 기체하에서 8시간 동안 반응시켰다. 셀라이트(celite)로 반응 혼합물을 여과하고 용매를 증발시킨 후 물에 녹여 RP-HPLC(100% 0.05% TFA for 5 min, 0 to 80% EtOH for another 25 min)로 분리정제하였다. 15분에 나타나는 피크를 회수하여 건조시켜 최종산물을 흰색 고체로 얻었다.
ESI-MS: m/z = 351.2 for [M +H]+.
< 실시예 6> 4,7- 비스 ( 카복시메틸 )-1-(4- 이소티오시아나토벤질 )-1,4,7- 트리아자노난의 제조
Figure 112011008190835-pat00044

상기 실시예 6에서 얻은 4,7-비스(카복시메틸)-1-(4-아미노벤질)-1,4,7-트리아자노난(0.006 g, 0.017 mmol)과 CaCO3(0.002 g, 0.026 mmol)를 물 1 mL 및 클로로포름 1 mL에 녹이고 티오포스젠(0.01 mL)을 한방울씩 떨어뜨려 밤새도록 교반하였다. 교반이 끝난 후, 상기 반응 혼합물을 여과하고 용매를 감압건조시키고 RP-HPLC(100% TFA for 5 min, 0 to 100% B for another 25 min)를 이용하여 분리정제하였다. 24분에 나타나는 피크를 모아서 건조시켜 최종 생성물을 수득하였다.
ESI-MS: m/z = 393.3 for [M +H]+.
< 비교예 1> NOTA 의 제조
NOTA는 Sigma-Aldrich 사에서 구입하여 사용하였다.
< 비교예 2> 4,7- 비스 ( tert - 부톡시카르보닐메틸 )-1,4,7- 트리아조나난 -1-프로피오닉산(4,7-bis( tert - butoxycarbonylmethyl )-1,4,7- triazonanane -1- propionic acid)의 제조
단계 1: 4,7- 비스 ( tert - 부톡시카르보닐메틸 )-1,4,7- 트리아조난 -1-프로피오닉산(4,7-bis( tert - butoxycarbonylmethyl )-1,4,7- triazonane -1- propionic acid )의 제조
Figure 112011008190835-pat00045

NO2AtBu(0.05 g, 0.139 mmol) 및 Et3N(0.028 g, 0.279 mmol)의 아세토나이트릴(2 mL) 혼합 용액에 3-브로모프로피오닉산(0.021 g, 0.14 mmol)의 아세토나이트릴(1 mL) 용액을 서서히 가하고 36 시간 동안 실온에서 저어주면서 반응시켰다. TLC(메틸렌클로라이드:메탄올 = 9:1)로 반응 종결을 확인하고 여과한 후 여액을 감압 건조하였다. 반응물을 메틸렌클로라이드(5 mL)에 녹이고 물(3 mL)과 염수(3 mL)로 세척하였다. 유기층을 감압건조하고 플래시 컬럼 크로마토그래피(메틸렌클로라이드/메탄올)로 분리 정제하여 생성물인 4,7-비스(tert-부톡시카르보닐메틸)-1,4,7-트리아조난-1-프로피오닉산은 8% 메탄올로 흘러 내렸다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz, 25 ℃):δ 1.34-1.25 (m, 2H), 1.44 (s, 18H), 2.64 (t, 2H, J = 6 Hz), 2.76 (s, 4H), 3.16-3.04 (m, 4H), 3.46-3.30 (m, 8H),
13C NMR (CDCl3, 75MHz, 25 ℃):δ 8.6, 28.1, 45.3, 51.4, 52.9, 54.0, 57.8, 81.3, 171.0 (CO), 174.2 (CO) ppm.
ESI-MS: m/z = 430.5 for [M +H]+.
단계 2: 4,7- 비스 ( tert - 부톡시카르보닐메틸 )-1,4,7- 트리아조나난 -1-프로피오닉산(4,7-bis( tert - butoxycarbonylmethyl )-1,4,7- triazonanane -1- propionic acid )의 제조
Figure 112011008190835-pat00046

4,7-비스(tert-부톡시카르보닐메틸)-1,4,7-트리아조난-1-프로피오닉산(0.015 g, 0.0349 mmol)의 1,4-디옥산(2 mL) 용액에 진한 염산(0.2 mL)을 가하고 50 ℃에서 24 시간 동안 반응시켰다. ESI-매스로 가수분해 반응이 끝난 것을 확인한 후, 반응 혼합물을 Whatman 주사 여과기(0.45 μm)로 여과하고 감압 건조하였다. 최종 생성물은 1,4-디옥산과 다이에틸에테르로 반복 추출하여 연황색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (D2O, 300MHz, 25 ℃):δ 2.79 (t, 2H, J = 6 Hz), 3.15-3.110 (m, 4H), 3.35-3.22 (m, 4H), 3.52-3.45 (m, 4H), 3.54 (s, 4H), 3.75-3.72 (m, 2H).
13C NMR(D2O, 75MHz, 25 ℃):δ 29.3, 50.0, 51.0, 51.8, 53.8, 57.4, 63.0, 173.3 (CO), 174.5 (CO) ppm.
ESI-MS: m/z = 318.2 for [M + H]+.
< 비교예 3> 1-(2-아미노-에틸)-4,7- 비스 ( 카르복시메틸 )-1,4,7 -트리아조나노난(1-(2- amino - ethyl )-4,7- bis ( carboxymethyl )-1,4,7 - triazonanonane )의 제조
부틸브로모아민 대신 에틸브로모아민을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물인 1-(2-아미노-에틸)-4,7-비스(카르복시메틸)-1,4,7 -트리아조나노난을 얻었다.
1H NMR (D2O, 300MHz, 25 ℃): δ 3.18-2.86 (m, 14H), 3.52-3.43 (m, 2H), 3.69 (s, 4H).
13C NMR(D2O, 75MHz, 25 ℃): δ 36.2, 49.8, 50.5, 51.3, 53.6, 56.8,60.8, 172.8 (CO) ppm.
ESI-MS: m/z = 289.3 for [M + H]+.
< 비교예 4> 1-(2-아미노-프로필)-4,7- 비스 ( 카르복시메틸 )-1,4,7 -트리아조나노난(1-(2- amino - propyl )-4,7- bis ( carboxymethyl )-1,4,7 - triazonanonane )의 제조
부틸브로모아민 대신 프로필브로모아민을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물인 1-(2-아미노-프로필)-4,7-비스(카르복시메틸)-1,4,7 -트리아조나노난을 얻었다.
1H NMR (D2O, 300MHz, 25 ℃): δ 2.19-1.98 (m, 2H), 2.90 (t, 2H, J = 4 Hz), 3.11 (s, 4H), 3.35-3.21 (m, 4H), 3.52-3.41 (m, 6H), 3.71 (s, 4H).
13C NMR(D2O, 75MHz, 25 ℃): δ 22.7, 37.0, 49.9, 51.1, 51.6, 55.0, 57.3, 173.5 (CO) ppm.
ESI-MS: m/z = 303.2 for [M +H]+.
< 비교예 5> 4,7- 비스 ( 카르복시메틸 )-1,4,7- 트리아조노난 -1-옥소-부티릭산(4,7- bis ( carboxymethyl )-1,4,7- triazononane -1- oxo - butyric acid )의 제조
단계 1: 4,7- 비스 ( tert - 부톡시카르보닐메틸 )-1,4,7- 트리아조난 -1-옥소-부티릭산(4,7-bis( tert - butoxycarbonylmethyl )-1,4,7- triazonane -1- oxo - butyric acid )의 제조
Figure 112011008190835-pat00047

NO2AtBu(0.1 g, 0.278 mmol) 및 Et3N(0.034 g, 0.336 mmol)의 클로로포름 (3 mL) 혼합 용액에 무수석시닉산(succinic anhydride)(0.031 g, 0.336 mmol)의 클로로포름(1 mL) 용액을 서서히 가하고 24 시간 동안 실온에서 저어주면서 반응시켰다. TLC(메틸렌클로라이드:메탄올 = 9:1)로 반응 종결을 확인하였다. 반응 혼합물을 물(2 mL)과 염수(2 mL)로 세척하였다. 유기층을 감압건조하고 플래시 컬럼 크로마토그래피(메틸렌클로라이드/메탄올)로 분리 정제하여 70 mg의 4,7-비스(tert-부톡시카르보닐메틸)-1,4,7-트리아조난-1-옥소-부티릭산을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz, 25 ℃):δ 1.46 (s, 18H), 2.70-2.66 (m, 2H), 3.21-2.82 (m, 8H), 3.27-3.22 (m, 2H), 3.47 (s, 4H), 3.70-3.59 (m, 4H).
13C NMR (CDCl3, 75MHz, 25 ℃):δ 28.0, 28.7, 30.0, 45.0, 50.4, 50.7, 58.2, 58.7, 81.7, 171.0 (CO), 173.5 (CO) ppm.
ESI-MS: m/z = 458.2 for [M + H]+.
단계 2: 4,7- 비스 ( 카르복시메틸 )-1,4,7- 트리아조노난 -1-옥소-부티릭산(4,7-bis(carboxymethyl)-1,4,7-triazononane-1-oxo-butyric acid )의 제조
Figure 112011008190835-pat00048

상기 단계 1에서 얻은 4,7-비스(tert-부톡시카르보닐메틸)-1,4,7-트리아조난-1-옥소-부티릭산(0.007 g)의 1,4-디옥산(3 mL) 용액에 진한 염산(0.3 mL)을 가하고 실온에서 반응시켰다. ESI-매스로 가수분해 반응이 끝난 것을 확인한 다음, 반응 혼합물을 감압 건조하였다. 1,4-디옥산과 다이에틸에테르로 반복 추출하여 연황색 고체 형태의 최종 생성물을 22 mg 얻었다.
1H NMR (D2O, 300MHz, 25 ℃):δ 2.53-2.41 (m, 2H), 2.99-2.82 (m, 4H), 3.22-3.14 (m, 2H), 3.48-3.30 (m, 4H), 3.52 (s, 4H), 3.61-3.53 (m, 4H).
13C NMR (D2O, 75MHz, 25 ℃):δ 29.1, 29.5, 46.4, 47.2, 54.0, 55.2, 56.1, 170.2 (CO), 175.3 (CO), 176.7 (CO) ppm.
ESI-MS: m/z = 346.2 for [M + H]+.
< 실험예 1> F-18 표지
위의 실시예와 비교예에서 합성한 화합물들에 18F을 표지하여 그 표지 효율을 조사하였다. AlCl3 ?6H2O를 0.1 M 초산 나트륨완충액(pH 4)에 녹여 2 mM AlCl3 스톡 용액을 만들었다. QMA light 카트리지에 0.4 M KHCO3 5 mL 및 증류수 10 mL를 흘려 주어 활성화시킨 다음 사이클로트론에서 생산한 18F을 흘려서 포집하였다. 생리식염수 0.4 mL을 카트리지에 흘려주어 18F를 용출하였고 여기에 AlCl3 스톡용액을 가하여 실온에서 10분간 두어 27~90 nmol의 Al을 포함하는 Al18F 용액을 만들었다. 0.1 M 초산나트륨 완충액 1 mL에 실시예와 비교예의 화합물을 30~100 nM 되게 녹이고 여기에 앞에서 만든 Al18F 용액을 가하여 110 ℃로 가열한 히팅블록에서 10분간 반응시켜 표지하였다. 생리식염수 0.4 mL을 카트리지에 흘려주어 27~90 mmol Al18F. 표지된 화합물은 Alumina N 카트리지를 통과시켜 정제하였다. 표지효율은 Instant Thin Layer Chromatography Silica Gel(ITLC-SG, Gelman Science, Ann Arbor, MI)을 75% MeCN으로 전개한 후 TLC 스캐너(Bioscan AR-2000)와 오토라디오그라피(BAS2500 Imaging System)로 방사능 분포를 탐지하여 계산하였다.
표지 후 ITLC로 확인하였을 때 표지되지 않은 18F는 원점에 남아 있고 표지된 화합물들은 Rf가 0.2~0.7 사이에 존재함을 TLC 스캐너 및 오토라디오그라피로 확인하였고, 이를 Alumina N 카트리지를 통과하여 정제하니 표지되지 않는 18F가 완전히 제거됨을 도 1 및 도 2를 통해 확인할 수 있었다.
또한, 각종 화합물에 대하여 표지효율을 구하여 하기 표 2에 나타내었다.
NO2A 유도체의 18F 표지효율
화합물 표지효율(%)
NOTA 10.9
NO2A 89.3
NO2A-Bz 83.0
비교예 2의 화합물 23.6
비교예 5의 화합물 32.9
실시예 1의 화합물 86.1
실시예 2의 화합물 77.8
상기 표 2에 나타난 바와 같이, NOTA, 비교예 2의 화합물 순으로 표지효율이 낮았다. 반면 NO2A는 표지 효율이 가장 높은 것을 확인할 수 있고 실시예 1의 화합물 및 실시예 2의 화합물의 표지 효율이 높음을 확인할 수 있다. 이는 NOTA 또는 비교예 2의 화합물의 경우, 먼저 2개의 카르복실기가 Al-18F와 결합하고 나머지 하나의 카르복실기가 Al과 결합할 경우 각각 5각형과 6각형을 형성하게 되어 비교적 안정한 구조를 가지게 됨으로써 Al과 18F이 결합하는 것을 강력하게 방해할 수가 있기 때문에 표지 효율이 낮아지게 된다. 그러나 실시예 1의 화합물 또는 실시예 2의 화합물의 경우, Al과 결합시 7각형 및 8각형을 이루게 되어 비교적 불안정한 형태가 되므로 그만큼 18F과 결합을 약하게 하여 18F이 Al에 더 잘 결합하게 됨으로써 표지 효율이 높아지는 것이다. 그러므로 18F과 경합할 수 있는 전자공여자로 작용할 수 있는 산소, 질소, 유황, 인 등이 Al와 오각형 또는 육각형으로 결합할 수 있는 위치에 존재하지 않아야 18F 표지에 유리한 구조가 됨을 확인할 수 있다. 이런 근거하에 NO2A와 NO2A-Bz의 화합물은 매우 높은 표지 효율을 나타내었다. 또한, 비교예 5의 화합물은 산소 원자가 7각형을 이루는 위치에 있지만 링의 질소와 결합한 카보닐기가 링 구조에 영향을 주어 표지효율이 낮아짐을 확인할 수 있었다.
< 실험예 2> AlF - NO2A - Bz 의 합성 및 X-선 결정 구조
NO2A-Bz인 1-벤질-4.7-비스(카르복시메틸)-1,4,7-트리아조난(0.07 g, 0.1886 M) 및 AlCl3(0.029 g, 0.226 mM)의 수용액에 1 M 초산나트륨 완충액을 가하여 pH를 3.5로 조정하였다. 혼합물을 끓는 수조에서 30 분간 가열한 다음 NaF(0.039 g, 0.943 mM)를 가하고 30분간 더 가열하였다. 착체의 생성은 ESI-매스로 확인하였다. 반응이 끝난 후 RP-HPLC(물/EtOH; EtOH 농도 0에서 70%까지 30분간 변화)로 분리하였다(Rt=15분). 모은 분획은 동결건조하여 흰색의 푸석푸석한 고체를 얻었다. 이를 물/EtOH(2:8)에 녹여 서서히 증발시켜 결정을 얻었다.
ESI-MS: m/z = 380.1 for [M+H]+, 402.2 for [M+Na]+.
결정 구조 확인은 서울대학교 유기금속 실험실에서 실시하였다. 단결정 회절 데이터는 Enraf-Nonius CCD single-crystal X-ray diffractometer를 이용하여 실온에서 graphite-monochromated MoKα radiation (λ=0.71073 Å)을 이용하여 측정하였다. 우선 위치 매트릭스와 단위 셀 변수를 첫 번째 10 프레임에서 얻은 다음 전체 데이터를 가지고 각도 셋팅을 3°< θ< 27°로 하여 정밀교정하였다. 총 약 7,500회의 반사를 모았고 이 중 반 이상이 특징적인 값을 가졌다. 프레임들을 합쳐서 DENZO를 사용하여 Lorentz와 편광효과를 교정하여 상기 결정 구조를 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타난 바와 같이, 트리아자노난 링의 3개의 질소와 두 개의 카르복실기가 알루미늄과 결합하고 플루오르가 또 알루미늄과 결합하여 6개의 배위자를 가지는 8면체 구조를 형성함을 확인하였다. 따라서, 본 발명에 따른 유도체, 금속 및 플루오르 착체는 8면체의 구조로 이루어져 있어 안정한 상태로 존재하므로 플루오르 표지 효율이 향상됨을 알 수 있다.
< 실험예 3> 안정성 시험
표지된 용액 중에서 실온 안정성 및 37 ℃ 인혈청 중에서 안정성을 보기 위하여 표지화합물들을 10분, 30분, 60분, 120분 동안 상기 조건에서 배양한 후 화합물이 분해된 정도를 ITLC를 이용하여 70% 아세토나이트릴로 전개한 결과를 도 4, 도 5 및 도 6에 나타내었다. 그 결과 2시간 동안 매우 안정함을 확인할 수 있었다.
< 실험예 4> 인혈청 단백질 결합 측정
표지 화합물들을 37 ℃에서 10분 및 60분 동안 인혈청(1 mL)과 배양한 후, PD-10 컬럼(pre-conditioned with 1 mL of 1% BSA/0.1 M DTPA)에 로딩하고 PBS으로 흘려 0.5 mL 분획씩 30개의 시험관에 받았다. 각 시험관의 방사능을 감마카운터로 측정하고 2 L씩 샘플을 각 시험관에서 채취하여 여과지에 찍은 후 쿠마시에 블루(Coomassie blue) 염색을 하여 단백질 피크를 확인하였다. 각 분획의 방사능 커브를 그려 단백질 결합 퍼센트를 계산한 결과를 표 3에 나타내었다.
인혈청 단백질 결합률
화합물 단백질 결합(%)
68Ga-NO2A 0.23±0.06
68Ga-NO2A-Bz 0.06±0.01
68Ga-NO2A-BA (실시예 1) 0.79±0.12
상기 표 3에 나타난 바와 같이, 실시예 1의 화합물의 경우 인혈청 단백질과 결합률이 NO2A 화합물에 비해 3배 이상 뛰어난 것을 확인할 수 있었다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 F-18 표지용 트리아자노난 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112012009660064-pat00049

    (상기 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 OH, SH, NH2 또는 C1~C10의 알콕시이고;
    A는 CH2, C(=S) 또는 C(=O)이고;
    E는 CH2, C(=O) 또는 페닐이고;
    X는 아미노산, 펩타이드, 단백질, 핵산, 비타민, 호르몬, 신경전달물질, 당, 지방 및 지방산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 생물학적 활성을 가진 원자단; 또는 카르복실, 아미노, C1-C5 알킬에스터, 이소티오시아네이트(N=C=S), 하이드록실, 할로겐, N-하이드록시석신이미드 에스터, 테트라플루오르페놀 에스터, 펜타플루오르페놀 에스터, 말레이미드, 할로아세테이트, 하이드라진, 하이드록실아민, 설프하이드릴, 티오에스터, 디설파이드, 알데하이드, 아자이드 및 아세틸렌로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 다른 분자와 결합하기 위하여 활성화된 또는 활성화 가능한 링커이고;
    n은 0 내지 10의 정수이고, 단 E가 페닐이 아닌 경우는 3 내지 10의 정수이고;
    m은 0 내지 5의 정수이다.)
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 OH 또는 t-부톡시이고;
    A는 CH2 또는 C(=O)이고;
    m은 0 내지 3의 정수인 것을 특징으로 하는 트리아자노난 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 삭제
  4. 제 1항에 있어서, 상기 생물학적 활성을 가진 원자단은 옥트레오타이드, 봄베신, 바소액티브 인테스티날 펩타이드(VIP), 콜레시스토키닌, 뉴로텐신, EGF, VEGF, RGD, CXCR4 리간드, 섭스탄스 P 및 MMP(matrix metalloproteinase)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 트리아자노난 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 트리아자노난 유도체는
    1) 4.7-비스(카복시메틸)-1,4,7-트리아조난-1-부티릭산;
    2) 4.7-비스(카복시메틸)-1,4,7-트리아조난-1-펜타노익산;
    3) 1-(1-아미노-부틸)-4,7-비스(카복시메틸)-1,4,7-트리아자노난;
    4) cRGDyK-1,4,7-트리아자사이클로노난-1,4-디아세테이트-7-부틸아미드;
    5) 4,7-비스(카복시메틸)-1-(4-아미노벤질)-1,4,7-트리아자노난; 및
    6) 4,7-비스(카복시메틸)-1-(4-이소티오시아나토벤질)-1,4,7-트리아자노난으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 트리아자노난 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 1항의 화합물; 알루미늄, 갈륨, 인듐, 탈륨, 이트륨 및 루테늄으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 1종의 금속; 및 플루오라이드의 착화물.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 플루오라이드는 F-18인 것을 특징으로 하는 착화물.
  8. 삭제
  9. 제 6항에 있어서, 상기 금속은 알루미늄인 것을 특징으로 하는 착화물.
  10. 제 1항의 화합물과 금속 및 F-18의 착화물을 유효성분으로 함유하는 진단용 영상화장치에 사용되는 방사성 의약품.
  11. 제 6항의 착화물 형성을 위한 키트.


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