JP2022546554A

JP2022546554A - マンガンキレート異性体

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Publication number: JP2022546554A
Application number: JP2022514190A
Authority: JP
Inventors: ベールス，ブライアン，シー; リシェル，マイケル，ジェームズ; ディン，シーン，アール
Original assignee: ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ
Priority date: 2019-09-03
Filing date: 2020-09-03
Publication date: 2022-11-04
Also published as: US20220315616A1; BR112022003242A2; CN114423761A; WO2021043926A1; CA3152191A1; EP4025259A1; AU2020340541A1; MX2022002586A; KR20220058574A

Abstract

本発明は、キレート化合物の異性体および磁気共鳴画像（ＭＲＩ）手順における造影剤としてのキレート化合物の異性体の使用に関する。

Description

ＭＲＩは、選択した原子の核、特に水素核によって身体の領域を可視化させる医用画像処理技術である。ＭＲＩ信号は、可視化された核を取り巻く環境と、縦および横の緩和時間、Ｔ１およびＴ２に依存する。したがって、可視化された核がプロトンである場合には、ＭＲＩ信号強度は、プロトン密度およびプロトンの化学的環境などの要因に依存することになる。画像コントラストを改善するために造影剤をＭＲＩで使用することができる。造影剤はＴ１、Ｔ２および／またはＴ２^＊緩和時間を生じ、それにより画像のコントラストに影響を及ぼすことによって作用する。

常磁性体造影剤はＴ１、Ｔ２および／またはＴ２^＊緩和時間を変更でき、この効果は常磁性金属キレートの構造変更によって最適化できることは公知である。特に重要なのは、常磁性イオンに結合した水分子の存在および滞留時間ならびに造影剤の回転相関時間である。常磁性イオンに結合した水分子の存在および滞留時間は、常磁性イオンおよびキレート部分の選択によって調節することができる。回転相関時間は、造影剤の大きさを変えることによって調節することができる。

ＭＲＩのための造影剤として使用される場合、比較的大用量で患者へ投与されるため、常磁性キレートの水への溶解度も重要な要因である。水に溶解性の高い常磁性キレートは、少ない注射量ですむため、患者への投与が容易であり、与える不快感が少ない。水に可溶な常磁性キレート、すなわちキレート剤と常磁性金属イオンの錯体は、周知であり、例えば、市販のガドリニウムキレートＯｍｎｉｓｃａｎ（商標）（ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ）、Ｄｏｔａｒｅｍ（商標）（Ｇｕｅｒｂｅｔ）、Ｇａｄａｖｉｓｔ（商標）（Ｂａｙｅｒ）、およびＭａｇｎｅｖｉｓｔ（商標）（Ｂａｙｅｒ）が挙げられる。それらは低分子量であるため、血管系に投与されると、細胞外空間（すなわち、血液および間質）に急速に分布する。また、それらは体から比較的急速に取り除かれる。

ＭＲＩキレート化合物の重要な特性は、常磁性イオンがキレート構造内で可能な限り保持されることである。インビボでキレートから放出された常磁性イオンは、生物学的経路に干渉し、潜在的に毒性を誘発する可能性がある。また、キレートが常磁性イオンを保持する能力（本明細書では安定性ともいう）は、キーランド（cheland）部分の構造設計により調節できる特性である。特に興味深いのは、動力学的安定性であり、解離半減期として測定され、変化した化学的環境（すなわち、内在性イオン）に対して不活性（ｉｎｅｒｔｉａ）である程度を示す。

市販されている薬剤があることや先行技術の焦点となっていることから理解できるように、ガドリニウムはＭＲＩキレートのために最も広く使用されている常磁性金属イオンであり、これはその好ましい緩和能特性による。ＭＲＩ造影剤の「緩和能」の概念は、当業者に周知であり、周囲の水プロトンスピンの緩和率を高める、磁性化合物の能力を指す。ＭＲ画像のコントラストを向上するため、および造影剤がよりよく拡散する組織固有の領域を研究するため、または機能的ＭＲＩを実行するため、緩和能は使用される。ＭＲＩ造影剤の緩和能は、錯体の分子構造と動態に依存する。緩和能は、温度、磁界強度、および造影剤が溶解される物質に依存する。

造影剤として使用される場合、キレート構造内の常磁性イオンの安定性は、ガドリニウムキレートにとって望ましい。したがって、特に生理学的環境内で、安定のレベルがより高い新しいガドリニウムキレートを同定したいという要望がある。

マンガン（ＩＩ）イオンは、高いスピン数と長い電子緩和時間を持つ常磁性種であり
、マンガン（ＩＩ）系の高緩和性造影剤の可能性が文献に報告されている（Toth, E, Advances in Inorganic Chemistry, 2009, 61 (09), 63-129）。しかし、これまで開発された特定のマンガン（ＩＩ）キレートは、対応するガドリニウムキレートと比較してそれほど安定でないことが分かった。例えば、ＤＯＴＡのマンガンキレート（ＭｎＤＯＴＡ）は、対応するガドリニウム錯体Ｇｄ－ＤＯＴＡと比較して数百倍不安定である（Drahos, B; Inorganic Chemistry, 2012(12), 1975-1986）。

２０１１年６月２３日に公開されたＡｎｄｒｅａｓＭｅｉｊｅｒの国際公開第２０１１／０７３３７１号パンフレットには、高いキレート安定性および高い緩和能に都合のよい分子設計が記載されている。これにより、これらの化合物はＭＲＩ造影剤としての使用に非常に適したものになる。国際公開第２０１１／０７３３７１号パンフレットの例となる化合物は、次の構造を有する：

２０１７年１２月２８日に公開されたＡｎｄｒｅａｓＭｅｉｊｅｒらによる国際公開第２０１７／２２０６１０号パンフレットには、造影剤として使用するのに適しており、他の公知のマンガンに基づく造影剤に対して優れた特性をもたらすマンガンキレートが記載されている。国際公開第２０１７／２２０６１０号パンフレットのマンガンキレートは、式（Ｉ）の化合物：

またはその塩もしくは溶媒和物であって、
式中、
各Ｒ^１は、ハロおよび－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｃ_１～６ヒドロキシアルキルから選択される１もしくは複数の置換基で任意選択で置換されたＣ_１～２０ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～６アルキルもしくはＣ_３～６アリール、または炭水化物部分を含む群より独立して選択され；
各Ｒ^２は、Ｃ_１～２０ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～６アルキルまたは水素を含む群より独立して選択され；
Ｒ^３は、Ｃ_１～３アルキルまたは－（ＣＨ_２）_ｍ－Ｃ（＝０）－ＮＲ^５Ｒ^６を含む群より選択され、ここでｍは２～５の整数、およびＲ^５およびＲ^６はそれぞれＲ^１およびＲ^２に定義され；
Ｒ^４は、ヒドロキシ、Ｃ_１～６アルキルおよびＣ_１～６ヒドロキシアルキルを含む群より選択される０～３個の置換基を表し；ならびに、
各ｎは０～４の整数であり；
式（Ｉ）の化合物は、少なくとも２個のヒドロキシ基を含む、化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む。

造影剤としての使用に適している、安定性を有するマンガン造影剤を開発する必要性は残っている。

本発明は式ＩＡの化合物：

、またはその塩もしくは溶媒和物に関する。上記式において、各Ｒ^１は、ハロおよび－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｃ_１～６ヒドロキシアルキルから選択される１もしくは複数の置換基で任意選択で置換されたＣ_１～２０ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～６アルキルもしくはＣ_３～６アリール、または炭水化物部分から独立して選択される。各Ｒ^２は、Ｃ_１～２０ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～６アルキルまたは水素から独立して選択される。Ｒ^３は、Ｃ_１～３アルキルまたは－（ＣＨ_２）_ｍ－Ｃ（＝０）－ＮＲ^５Ｒ^６から選択され、式中、ｍは２～５の整数、ここでＲ^５およびＲ^６は水素から、ハロおよび－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｃ_１～６ヒドロキシアルキルから選択される１もしくは複数の置換基で任意選択で置換されたＣ_１～２０ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～６アルキルもしくはＣ_３～６アリール、または炭水化物部分から独立して選択される。Ｒ^４は、ヒドロキシ、Ｃ_１～６アルキルおよびＣ_１～６ヒドロキシアルキルから選択される０～３個の置換基を表す。各ｎは０～４の整数である。

一実施形態において、本発明は、式ＩＡの化合物、またはその塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物に関与する。一実施形態において、組成物は、検出可能な量の式ＩＢの化合物を欠いている。

式中、各Ｒ^１は、ハロおよび－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｃ_１～６ヒドロキシアルキルから選択される１もしくは複数の置換基で任意選択で置換されたＣ_１～２０ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～６アルキルもしくはＣ_３～６アリール、または炭水化物部分から独立して選択される。各Ｒ^２は、Ｃ_１～２０ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～６アルキルまたは水素から独立して選択される。Ｒ^３は、Ｃ_１～３アルキルまたは－（ＣＨ_２）_ｍ－Ｃ（＝０）－ＮＲ^５Ｒ^６から選択され、ここでｍは２～５の整数、ここでＲ^５およびＲ^６は水素から、ハロおよび－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｃ_１～６ヒドロキシアルキルから選択される１もしくは複数の置換基で任意選択で置換されたＣ_１～２０ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～６アルキルもしくはＣ_３～６アリール、または炭水化物部分から独立して選択される。Ｒ^４は、ヒドロキシ、Ｃ_１～６アルキルおよびＣ_１～６ヒドロキシアルキルから選択される０～３個の置換基を表す。各ｎは０～４の整数である。

一実施形態において、本発明は、患者を画像化する方法であって、造影剤または造影剤組成物を投与した後、患者のＭＲＩ画像を取得するステップを含む方法に関与する。

一実施形態において、本発明は、上記の造影剤を製造する方法に関与する。その方法は、エナンチオ選択的合成、または式（ＩＢ）の化合物から式（ＩＡ）の化合物への異性化に関与し得る。

図１は、Ｍｎキレート－５の予測される立体異性体を示す。図２は、（ａ）立体化学的制御なしで合成されたＭｎキレート－５、（ｂ）（Ｒ，Ｓ）－Ｍｎキレート－５、（ｃ）（Ｒ，Ｒ）－Ｍｎキレート－５、（ｄ）（Ｓ，Ｓ）－Ｍｎキレート－５、および（ｅ）（Ｓ，Ｒ）－Ｍｎキレート－５のＨＰＬＣクロマトグラフを示す。図３は、ヒト血清におけるＭｎキレート－５立体異性体の脱キレート化の割合を示す。図４は、ｐＨ４および４０℃で、ｘｓ．ＺｎＣｌ_２の存在下でインキュベートされた場合の（ａ）（Ｒ，Ｒ）－Ｍｎキレート－５（菱形）、（ｂ）（Ｓ，Ｓ）－Ｍｎキレート－５（四角形）、（ｃ）（Ｓ，Ｒ）－Ｍｎキレート－５（円形）、および（ｄ）（Ｒ，Ｓ）－Ｍｎキレート－５（三角形）に対する時間の関数としての残りの％Ｍｎキレート－５を示す。図５は、約３０μｍｏｌのＭｎ－５４キレート－５を含有する０．６２ｍｍｏｌＭｎキレート－５／ｋｇ用量の注射から７日後の％ＩＤ（注射量）／臓器、（ａ）立体化学的制御のない合成（中を塗りつぶした棒）、（ｂ）（Ｒ，Ｒ）および（Ｓ，Ｓ）－Ｍｎキレート－５異性体の１：１の混合物（ハッシュド棒）、（ｃ）（Ｒ，Ｓ）－Ｍｎキレート－５（チェック棒）を示す。図６は、Ｍｎキレート－１０の構造を示す。図７は、Ｍｎキレート－１５の構造を示す。図８は、（Ｒ，Ｓ）－Ｍｎキレート－５（円形）、（Ｒ，ＲおよびＳ，Ｓ）－Ｍｎキレート－５の異性体の１：１の混合物（Ｘ）、Ｍｎキレート－１０異性体プールＡ（三角形）、ならびにＭｎキレート－１０異性体プールＢ（菱形）に対する時間の関数としての残りの％Ｍｎキレートを示す。図９は、本発明の実施形態による異性体的に純粋なキレートの合成経路を示す。図１０は、完全なキレートからのマンガン含有タンパク質の分離を示すクロマトグラムの一例である。

請求された発明の主題をより明確および簡潔に説明し、指摘するために、本明細書および請求の範囲全体を通して使用する特定の用語に対する、定義および例示的な実施形態を以下に提供する。本明細書における特定の用語の例示は、いずれも非限定的な例として考慮されるべきである。

用語「含んでいる」または「含む」は、本出願を通じてその慣習的な意味を有し、薬剤または組成物が列挙された本質的な特徴または構成要素を有さなければならないが、他の特徴または構成要素がさらに存在してもよいことを意味する。用語「含んでいる」は、好ましいサブセットとして、他の特徴または構成要素が存在しない、列挙された構成要素を組成物が有することを意味する「実質的に～からなる」を含む。

本発明による「塩」としては、生理学的に許容される酸添加塩、例えば、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸などの無機酸に由来する酸添加塩、および例えば、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、メタンスルホン酸およびパラ－トルエンスルホン酸などの有機酸に由来する酸添加塩が挙げられる。

本発明による適切な「溶媒和物」は、エタノール、水、生理食塩水、生理的緩衝液、およびグリコールから選択される。

「アルキル」という用語は、単独でまたは組合せで、一般式Ｃ_ｎＨ_２ｎ＋１を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。そのような基の例としては、メチル、エチル、およびイソプロピルが挙げられる。

用語「ヒドロキシル」は、ＯＨ基を指す。

用語「ヒドロキシアルキル」とは、上記に定義されるヒドロキシル置換基を１または複数含む、上記に定義されるアルキル基を指す。

用語「アリール」とは、芳香環、通常は芳香族炭化水素に由来する官能基または置換基を指し、その例としては、フェニルおよびピリジルが挙げられる。一実施形態において、本発明のアリール基は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０～３個の間のヘテロ原子を含む、芳香族６員環である。

用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素から選択される置換基を意味する。

用語「ヒドロキシ」は、ＯＨ基を指す。

用語「キレート部分」は金属キレートである置換基を指し、用語「金属キレート」は配位錯体を指し、ここで、金属イオンは分子またはキーランドに含まれる陰イオンの周囲の配列に結合する。「キーランド」は、本明細書において、２つ以上のドナー原子を介して常磁性金属イオンと配位結合を形成できる有機化合物として定義される。本発明に適した典型的なキーランドは、２～６、好ましくは４～６の金属ドナー原子が、（金属ドナー原子を連結する炭素原子または非配位性ヘテロ原子のいずれかの非配位性骨格を有することにより）５または６員環が得られるように配置されている。金属イオンが常磁性金属イオンである適切なドナー原子タイプの例は、アミン、チオール、アミド、オキシム、およびホスフィンが挙げられる。一実施形態において、金属イオンはマンガンである。

一態様において、本発明は式ＩＡの化合物：

またはその塩もしくは溶媒和物に関与する。この式において、各Ｒ^１は、ハロおよび－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｃ_１～６ヒドロキシアルキルから選択される１もしくは複数の置換基で任意選択で置換されたＣ_１～２０ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～６アルキルもしくはＣ_３～６アリール、または炭水化物部分から独立して選択され；各Ｒ^２は、Ｃ_１～２０ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～６アルキルまたは水素から独立して選択され；Ｒ^３は、Ｃ_１～３アルキルまたは－（ＣＨ_２）_ｍ－Ｃ（＝０）－ＮＲ^５Ｒ^６から選択され、ここでｍは２～５の整数、ここでＲ^５およびＲ^６は水素から、ハロおよび－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｃ_１～６ヒドロキシアルキルから選択される１もしくは複数の置換基で任意選択で置換されたＣ_１～２０ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～６アルキルもしくはＣ_３～６アリール、または炭水化物部分から独立して選択され；Ｒ^４は、ヒドロキシ、Ｃ_１～６アルキルおよびＣ_１～６ヒドロキシアルキルから選択される０～３個の置換基を表し；ならびに、各ｎは０～４の整数である。

次のプロセスは、Ｍｎキレート－５の（Ｒ，Ｒ）および（Ｓ，Ｓ）異性体の立体選択的合成を示す。（Ｒ，Ｒ）－Ｍｎキレート－５を、脱保護された２アーム環状キレート（化合物ＩＩＩ）から、（Ｓ）－５－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル２－（メチルスルホニルオキシ）ペンタンジオエート（pentanedioate）でビスアルキル化により合成し、保護された（Ｒ，Ｒ）－Ｍｎ２アームＣ５キレート（化合物Ｖ）を得る。次に、保護された（Ｒ，Ｒ）－Ｍｎ２アームＣ５キレートを酸性条件下で脱保護し、Ｍｎをキレート化し、アミノアルコール（Ｄ－グルカミン）をカップリングして、（Ｒ，Ｒ）－Ｍｎキレート－５を得る。（Ｓ，Ｓ）－Ｍｎキレート－５を、脱保護された２アーム環状キレート（化合物ＩＩＩ）から、（Ｒ）－５－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル２－（メチルスルホニルオキシ）ペンタンジオエート（pentanedioate）でビスアルキル化により合成し、保護された（Ｓ，Ｓ）－Ｍｎ２アームＣ５キレート（化合物ＶＩ）を得る。（Ｓ，Ｓ）－Ｍｎ２アームＣ５キレートは、（Ｒ，Ｒ）－Ｍｎキレート－５の合成について記載された上記のアプローチを使用して、（Ｓ，Ｓ）－Ｍｎキレート－５に変換された。

次のプロセスは、Ｍｎキレート－５の（Ｓ，Ｒ）および（Ｒ，Ｓ）異性体の立体選択的合成を説明する。（Ｓ，Ｒ）－Ｍｎキレート－５および（Ｒ，Ｓ）－Ｍｎキレート－５を、脱保護された２アーム環状キレートから（Ｓ）－５－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル２－（メチルスルホニルオキシ）ペンタンジオエート（pentanedioate）とのモノアルキル化の後、（Ｒ）－５－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル２－（メチルスルホニルオキシ）ペンタンジオエート（pentanedioate）でアルキル化することにより合成し、（Ｒ，Ｓ）－Ｍｎ２－アームＣ５キレート（化合物ＶＩＩ）を得る。次に、（Ｒ，Ｓ）－Ｍｎ２アームＣ５キレートを酸性条件下で脱保護し、Ｍｎをキレート化して、（Ｓ，Ｒ）－Ｍｎ２アームＣ５キレートと（Ｒ，Ｓ）－Ｍｎ２アームＣ５キレートの混合物を得た。次に、（Ｓ，Ｒ）－Ｍｎ２－アームＣ５キレートと（Ｒ，Ｓ）－Ｍｎ２－アームＣ５キレートとの混合物をアミノアルコール（Ｄ－グルカミン）とカップリングすることにより、（Ｓ，Ｒ）－Ｍｎキレート－５と（Ｒ，Ｓ）－Ｍｎキレート－５の混合物を得て、Ｃ^１８クロマトグラフィーで分離した。加えて、（Ｒ，Ｓ）－Ｍｎキレート－５キレートは、（Ｓ，Ｒ）－Ｍｎ２アームＣ５キレートが（Ｒ，Ｓ）－Ｍｎ２－アームキレート－５に完全に異性化するまで、（Ｓ，Ｒ）－Ｍｎ２アームＣ５キレートと（Ｒ，Ｓ）－Ｍｎ２アームＣ５キレートの混合物を９０℃で加熱し、その後、（Ｒ，Ｓ）－Ｍｎ２アームＣ５キレートをアミノアルコール（Ｄ－グルカミン）とカップリングして、（Ｒ，Ｓ）－Ｍｎキレート－５を得ることによって合成した。当業者には理解できるように、Ｍｎキレート－５の異性体の立体選択的合成について述べたアプローチは、式ＩＡおよびＩＢで表される化合物の立体選択的合成に適用可能である。

Ｍｎキレート－５は、大員環への接続部位を立体化学的制御なしで合成された。立体化学的制御を行わない場合、図１に示すように４つの異性体が存在すると予想された。（Ｓ，Ｒ）および（Ｒ，Ｓ）異性体は、金属の脱キレート化および再キレート化を介して相互変換できる。ＲおよびＳの指定は、大員環への接続点での立体化学を表す。

図２ａは、立体化学的制御なしで合成されたＭｎキレート－５のＨＰＬＣ分析の結果を示す。続いて、（Ｓ，Ｓ）－Ｍｎキレート－５および（Ｒ，Ｒ）－Ｍｎキレート－５は、図９で説明するように、エナンチオ選択的に合成された。（Ｒ，Ｒ）－Ｍｎキレート－５のＨＰＬＣ分析の結果を図２ｃに、（Ｓ，Ｓ）－Ｍｎキレート－５のＨＰＬＣ分析を図２ｄに示す。（Ｒ，Ｓ）－Ｍｎキレート－５および（Ｓ，Ｒ）－Ｍｎキレート－５のエナンチオ選択的合成は、図９に説明するように実行した。（Ｒ，Ｓ）－Ｍｎキレート－５のＨＰＬＣ分析の結果を図２ｂに、（Ｓ，Ｒ）－Ｍｎキレート－５のＨＰＬＣ分析の結果を図２ｅに示す。

Ｍｎキレート－５とＺｎとの金属交換反応に対する安定性は、１００倍過剰のＺｎ（１５ｍＭギ酸アンモニウム中の２００ｍＭＺｎＣｌ_２、ｐＨ＝４、４０℃）の存在下において、２ｍＭＭｎキレート－５、ｐＨ＝４で評価された。図３は、（Ｒ、Ｒ）－Ｍｎキレート－５（菱形）、（Ｓ、Ｓ）－Ｍｎキレート－５（白抜きの四角形）、（Ｓ、Ｒ）－Ｍｎキレート－５（円形）、および（Ｒ、Ｓ）－Ｍｎキレート－５（三角形）に対する時間の関数として残りの％Ｍｎキレート－５を示す。驚くべきことに、図３のデータは、（Ｒ，Ｓ）－Ｍｎキレート－５異性体の金属交換反応速度が著しく遅く、（Ｓ，Ｒ）－Ｍｎキレート－５異性体の金属交換反応速度が著しく速いことを示し、キレートの立体化学の機能によってＭｎキレート化の強さに差があることを示唆している。サイズ排除クロマトグラフィーとＩＣＰ－ＭＳによるマンガン含有種のオンライン検出を組み合わせた方法を利用して、キレートから血液タンパク質へのＭｎの移行をモニターすることにより、ヒト血清中のＭｎキレート－５立体異性体の安定性をインビトロで評価した。図３は、３７℃での、２日間の全インキュベーション時間の間の脱キレート化の割合を示している。（Ｓ，Ｒ）－Ｍｎキレート５の異性体（上側の曲線、最も安定性が低い）と（Ｒ，Ｓ）－Ｍｎキレート５の異性体（下側の曲線、最も安定している）の間には、Ｚｎの金属交換反応の研究で得られた結果と同様に有意差がある。

インビボに放出されたＭｎは脳、骨、肝臓に保持されることが公知であるため、異なる異性体プールのインビボ安定性が^５４Ｍｎ放射性物質による生体内分布により評価された。立体化学的制御を行わずに合成したＭｎキレート－５、（Ｒ，Ｒ）－Ｍｎキレート－５の異性体と（Ｓ，Ｓ）－Ｍｎキレート－５の異性体との１：１の混合物、および（Ｒ，Ｓ）－Ｍｎキレート－５の異性体プールＢについて、非放射標識化材料に加えられた^５４Ｍｎ標識化材料使用して、インビボに放出されるＭｎ量を評価した。（Ｒ，Ｒ）－Ｍｎキレート－５の異性体と（Ｓ，Ｓ）－Ｍｎキレート－５の異性体との１：１の混合物を選択したのは、２つの異性体の金属交換反応速度が同程度であることから、同等の安定性が予測されたためである。ラットを、約３０μＣｉ^５４Ｍｎキレート－５を含有する０．６２ｍｍｏｌＭｎキレート－５／ｋｇで投薬した。注射後７日目に動物を屠殺し、目的の臓器を採取し、ガンマカウンターを使用して、臓器に残存する^５４Ｍｎを測定した。図４は、約３０μｍｏｌの^５４Ｍｎキレート－５を含有する０．６２ｍｍｏｌのＭｎキレート－５／ｋｇ用量を注射後７日目の％ＩＤ（注射用量）／臓器を示す図である。ハッシュ線を含有する棒は、この研究の検出限界以下の％ＩＤ／臓器を表す。各臓器の％ＩＤの統計的比較の結果は、臓器ごとに必要に応じて、一元配置分散分析－ハウエル比較または二元配置ｔ検定（２－ｗａｙｔ－ｔｅｓｔ）のいずれかを使用して、ｐ値として要約される。

驚くべきことに、脳と骨において、（Ｓ，Ｓ）－Ｍｎキレート－５と（Ｒ，Ｒ）－Ｍｎキレート－５の１：１混合物または立体化学的制御なしで合成されたＭｎキレート－５と比べて、（Ｒ，Ｓ）－Ｍｎキレート－５の注射後７日目にインビボに残存するＭｎが著しく少なく、インビボのＭｎ放出の少なさと一致していることを、図４のデータは示している。これは、Ｚｎの金属交換反応データと一致しており、Ｍｎキレート化の強さがキレート立体化学の機能であるという結論をさらに支持する。これは、（Ｒ、Ｓ）－Ｍｎキレート－５について、より高いレベルのＭｎが腎臓で検出されたことによってさらに支持され、これは、より完全なＭｎキレート－５が腎臓を通過するためであろう。

Ｍｎキレート－５は、大員環への２つの立体中心αに加えて、グルカミン側鎖にさらに１０個の立体中心を持つため、ラセミ体の３－アミノ－１，２－プロパンジオールを使用して立体化学的制御なしでＭｎキレート－１０（図５）を合成し、Ｃ^１８クロマトグラフィーによりＭｎキレート－１０異性体プールＡおよびＭｎキレート－１０ａ異性体Ｂを得た。Ｍｎキレート－１０異性体プールＡとＭｎキレート－１０ａ異性体Ｂについて、上記の条件でＺｎの金属交換反応を実行した（図９）。驚いたことに、Ｍｎキレート－１０異性体プールＡ、（Ｓ，Ｓ）－Ｍｎキレート－５、および（Ｒ，Ｒ）－Ｍｎキレート－５はＺｎと同じ割合で金属交換反応し、Ｍｎキレート－１０異性体プールＢ、および（Ｒ，Ｓ）Ｍｎキレート－５はＺｎと同じ割合で金属交換反応した。このデータは、サイドアームの同一性とサイドアームの立体化学の両方がＭｎキレート化の強さに影響せず、その一方で、大員環に対するα部位の立体化学がＭｎキレートの安定性を決める鍵になることを示す。上に示したデータに基づいて、大員環に対する（Ｒ，Ｓ）および／または（Ｓ，Ｒ）立体化学αは、大員環に対する（Ｒ，Ｒ）および（Ｓ，Ｓ）立体化学αと比較して、Ｍｎキレートの安定性について好ましいと見なすことが妥当である。

以下の実施例１～８では、本発明への前駆体の調製について説明する。実施例９～２３は、本発明の様々な実施形態による化合物を説明するものである。

[実施例１]
Ｎ、Ｎ’－（（メチルアザンジイル）ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（４－メチルベンゼンスルホンアミド）（化合物Ｉ）の合成。

マグネチックスターラーバーを備えた１Ｌ丸底フラスコに、Ｎ－トシルアジリジン（４９ｇ、２４８ｍｍｏｌ）およびＡｃＮ（４５０ｍＬ）を装入した。４１％メチルアミン水溶液（１２ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で３６時間撹拌した。Ｎ－トシルアジリジンの第２分割量（１．７ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度でさらに４８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗残留物をＥｔＯＨから再結晶化して、４５ｇ（８７％）の所望の生成物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6, δ) 7.68 (4H, m), 7.36 (6H, m), 2.75 (4H, t), 2.38 (6H, s), 2.22 (4H, t), 1.93 (3H, s).

[実施例２]
保護された環状２－アームキレート（化合物ＩＩ）の合成。

還流冷却器およびメカニカルスターラーを備えた１２Ｌの３つ口丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ’－（（メチルアザンジイル）ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（４－メチルベンゼンスルホンアミド（９３ｇ、２１８．５ｍｍｏｌ）およびＡｃＮ（８．３Ｌ）を装入した。２，６－ビス（クロロメチル）ピリジン（３８．５ｇ、２１８．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を８０°で１６時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、結晶化が開始するまで溶媒を真空中で除去した。得られた結晶を真空濾過により回収して、８６．９ｇ（７５％）の所望の生成物を白色固体として得た（ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝５３０（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

[実施例３]
脱保護された２アーム環状キレート（化合物ＩＩＩ）の合成。

メカニカルスターラーを備えた１Ｌの３つ口丸底フラスコに、保護された環状２アームキレート（１５０ｇ、２８４ｍｍｏｌ）と濃硫酸（２５０ｍＬ、４．６９ｍｏｌ）を装入し、１００°Ｃで１５時間加熱した。溶液を氷上に注ぎ、５０重量％のＮａＯＨ水溶液を加えることによりｐＨを７．４に調整して、白色固体を形成させた。ＡｃＮ（２００ｍＬ）を加え、白色固体を真空濾過で除去した。濾液を蒸発乾固し、褐色の泡沫を得た。泡沫を水（２００ｍＬ）に溶解し、水酸化物形態のアンバーライトＡ２６樹脂で精製して、６１ｇ（９８％）の所望の生成物を黄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, AcN-D3, δ) 7.56 (1H, m), 7.03 (2H, m), 3.76 (4H, s), 2.47 (4H, m), 2.19 (3H, s), 1.95 (4H, s).

[実施例４]
保護されたＭｎ２アームＣ５キレート（化合物ＩＶ）の合成。

マグネチックスターラーバーを備えた５００ｍＬ丸底フラスコに、脱保護された２アーム環状キレート（２０．０ｇ、９０．８ｍｍｏｌ）およびＡｃＮ（１６０ｍＬ）を装入した。ジイソプロピルエチルアミン（３８．７ｍＬ、２１７ｍｍｏｌ）および２－ブロモペンタン二酸ジメチル（４７．７ｇ、１９９．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を６５℃で２０時間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン（９．７５ｍＬ、５４．６ｍｍｏｌ）および２－ブロモペンタン二酸ジメチル（１１．８ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を６５℃でさらに１９時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、赤色のオイルを残留させた。次に、オイルを水（３００ｍＬ）に溶かし、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で洗浄した。次に、ＥｔＯＡｃ層を水（２ｘ５０ｍＬ）で抽出して、最初の水層と合わせ、水を真空中で除去して赤いオイルを残留させ、さらに精製することなく使用した。

[実施例５]
保護された（Ｒ，Ｒ）－Ｍｎ２アームＣ５キレート（化合物Ｖ）の合成。

マグネチックスターラーバーを備えた５０ｍＬ丸底フラスコに、脱保護２アーム環状キレート（１．０１ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．５８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）およびＡｃＮ（１０ｍＬ）を装入した。（Ｓ）－５－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル２－（メチルスルホニルオキシ）ペンタンジオエート（pentanedioate）（Levy, S.G. et al Org. Proc.Res. Dev. 2009, 13, 535-542）（２．６０ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）をＡｃＮ（２ｍＬ）に溶解した後、攪拌懸濁液に加えた。この混合物を、５０°Ｃで２１時間、油浴で加熱した。追加量の（Ｓ）－５－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル２－（メチルスルホニルオキシ）ペンタンジオエート（pentanedioate）（１．７１ｇ、４．５９ｍｍｏｌ、２ｍＬのＡｃＮ中）および炭酸カリウム（３１７ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を加え、追加で４７時間加熱し続けた。その後、反応物を室温まで冷却し、０．４５μｍＰＴＦＥフィルターにより濾過した。固体をアセトニトリル（５ｘ５ｍＬ）でリンスした後、合わせた濾液を減圧下で濃縮して、赤いオイルを得て、これ以上精製せずに利用した（ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝７７４（Ｍ＋Ｈ）^＋）。比旋光度：［α］^２７ _Ｄ＝＋１２．１°（ｃ＝０．００４０４、アセトニトリル）；¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 1.40-1.45 (m, 10H), 1.49 (s, 9H), 1.55-1.64 (m, 1H), 1.65-1.73 (m, 1H), 1.85-1.95 (m, 2H), 1.95-2.04 (m, 1H), 2.04-2.10 (m, 2H), 2.83-2.87 (m, 3H), 2.93-2.98 (m, 1H), 3.05-3.28 (m, 7H), 3.57 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.03-4.14 (m, 2H), 4.25 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.84-4.98 (m, 4H), 6.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15-7.20 (m, 2H), 7.20-7.23 (m, 2H), 7.28-7.34 (m, 6H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 11.45 (bs, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz) δ 25.5, 26.6, 28.3, 28.4, 30.4, 30.6, 33.9, 46.7, 52.9, 53.6, 54.3, 54.7, 57.7, 66.3, 66.5, 66.8, 67.9, 82.5, 82.6, 120.2, 120.6, 126.0, 128.5, 128.6, 128.7, 135.7, 135.8, 138.5, 159.8, 160.9, 170.7, 171.3, 172.1, 172.2.

[実施例６]
保護された（Ｓ，Ｓ）－Ｍｎ２アームＣ５キレート（化合物ＶＩ）の合成。

マグネチックスターラーバーを備えた１０ｍＬ丸底フラスコに、脱保護された２アーム環状キレート（０．２１０ｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３２９ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）およびＡｃＮ（６ｍＬ）を装入した。（Ｒ）－５－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル２－（メチルスルホニルオキシ）ペンタンジオエート（pentanedioate）（Ｄ－グルタミン酸から調製：Levy, S.G. et al Org. Proc.Res. Dev. 2009, 13, 535-542）（０．８８８ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）をＡｃＮ（２ｍＬ）に溶解した後、撹拌懸濁液に加えた。この混合物を５０℃で６７時間、油浴で加熱した。その後、反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を水とジクロロメタン（各２０ｍＬ）の間で分配した。層を分離した後、水層をジクロロメタン（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（２ｘ２０ｍＬ）で逆抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次に、乾燥した有機層を０．４５μｍＰＴＦＥフィルターで濾過した後、濾液を減圧下で濃縮して、黄色オイルを得て、これ以上精製せずに利用した（ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝７７４（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

[実施例７]
保護された（Ｒ，Ｓ）－Ｍｎ２アームＣ５キレート（化合物ＶＩＩ）の合成。

マグネチックスターラーバーと窒素導入口を備えた１０ｍＬ丸底フラスコに、脱保護された２アーム環状キレート（２７８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）とイソプロパノール（４ｍＬ）を装入した。ジイソプロピルエチルアミン（５２２μＬ、３．０７ｍｍｏｌ）を加え、続いて（Ｓ）－５－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル２－（メチルスルホニルオキシ）ペンタンジオエート（pentanedioate）（Ｌ－グルタミン酸から調製。Levy, S.G. et al Org. Proc.Res. Dev. 2009, 13, 535-542）（４０７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）および追加のイソプロパノール（１ｍＬ）を加えた。得られた溶液を窒素下に置き、５０℃で４８時間、油浴で加熱した。追加量の（Ｓ）－５－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル２－（メチルスルホニルオキシ）ペンタンジオエート（pentanedioate）（２２２ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２１５μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、さらに２１時間加熱し続けた。反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン１５ｍＬと水３０ｍＬで希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン１５ｍＬで抽出した。合わせた有機物を３０ｍＬの水で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥した有機物を＃１フィルターで濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮した。グラジエント溶出（ＡｃＮ／２ｍＭＨＣｌ、１０：９０～８０：２０）を使用して、Ｃ^１８カラムで残留物質を精製し、２６０ｍｇ（４３％）の（Ｒ）－モノアルキル化中間体を得た（ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４９７（Ｍ＋Ｈ）^＋）。マグネチックスターラーバーと窒素導入口を備えた１０ｍＬ丸底フラスコにモノアルキル化中間体（２６０ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（５ｍＬ）を装入した。炭酸カリウム（２１９ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加え、続いて（Ｒ）－５－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル２－（メチルスルホニルオキシ）ペンタンジオエート（pentanedioate）（Ｄ－グルタミン酸から調製。Levy, S.G. et al Org. Proc.Res. Dev. 2009, 13, 535-542)(252 mg, 0.676 mmol）を加えた。得られた溶液を窒素下に置き、５０℃で４８時間、油浴で加熱した。追加量の（Ｒ）－５－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル２－（メチルスルホニルオキシ）ペンタンジオエート（pentanedioate）（９７ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）を加え、さらに４８時間加熱し続けた。反応物を室温まで冷却して、アセトニトリルで希釈し、０．４５μｍフィルターで濾過した。黄色い濾液を減圧下で濃縮した。残留物を１：１のアセトニトリル：水（４ｍＬ）に溶解し、グラジエント溶出（ＡｃＮ／２ｍＭＨＣｌ、１０：９０～８０：２０）を使用して、Ｃ_１８カラムで精製し、３１０ｍｇ（７６％、３２％、２つのステップで）の所望の生成物を得た（ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝７７４（Ｍ＋Ｈ）^＋）；比旋光度：［α］^２４ _Ｄ＝＋１．９°（ｃ＝０．０４４、アセトニトリル）；¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 1.38 (s, 18H), 1.37-1.45 (m, 2H), 1.69-1.80 (m, 4H), 1.80-1.89 (m, 2H), 2.63 (bs, 3H), 2.89-3.02 (m, 4H), 3.03-3.08 (m, 2H), 3.08-3.14 (m, 2H), 3.47 (d, J = 17.5 Hz, 2H), 3.96 (bs, 2H), 4.15 (d, J = 17.5 Hz, 2H), 4.79 (s, 4H), 6.90 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.03-7.08 (m, 4H), 7.14-7.19 (m, 6H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 11.83 (bs, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz) δ 26.1, 27.8, 28.0, 30.0, 52.1, 52.7, 53,4, 66.0, 67.4, 82.0, 119.8, 128.2, 128.3, 135.3, 138.6, 160.4, 170.9, 171.8.

[実施例８]
脱保護された（Ｒ，Ｒ）－Ｍｎ２アームＣ５キレート（化合物ＶＩＩＩ）の合成。

マグネチックスターラーバー、還流冷却器および窒素導入口を備えた１００ｍＬ丸底フラスコに、保護された（Ｒ，Ｒ）－Ｍｎ２アームＣ５キレート（３．６４ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２０ｍＬ）を装入した。１ＭＨＣｌ（２０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下に置き、５０℃に加熱した。５日後、濃塩酸水溶液を加え（１．７ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）、加熱し続けた。３日後、反応物を室温まで冷却し、溶液を酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。得られた水層のｐＨをＫＯＨ（ｓ）で約８に調整し、この溶液を減圧下で濃縮した。残留物にメタノール（２５ｍＬ）を加え、この混合物を攪拌した。得られたスラリーを０．４５μｍＰＴＦＥフィルターで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、茶色の泡沫を得て、これ以上精製することなく利用した。

[実施例９]
脱保護された（Ｓ，Ｓ）－Ｍｎ－２アームＣ５キレート（化合物ＩＸ）の合成。

マグネチックスターラーバー、還流冷却器および窒素導入口を備えた１００ｍＬ丸底フラスコに、保護された（Ｓ，Ｓ）－Ｍｎ２アームＣ５キレート（０．７１３ｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）およびジオキサン（５ｍＬ）を装入した。水（３．７５ｍＬ）を加えた後、濃ＨＣｌ（１．２５ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下に置き、５０℃に加熱した。３０時間後、反応物を室温まで冷却し、溶液を酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１０ｍＬ）で逆抽出した。得られた水層のｐＨをＫＯＨペレットで約８に調整し、この溶液を減圧下で濃縮した。残留物にメタノール（２５ｍＬ）を加え、この混合物を攪拌した。得られたスラリーを０．４５μｍＰＴＦＥフィルターで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物を得て、これ以上精製することなく利用した（ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４８１（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

[実施例１０]
脱保護された（Ｒ，Ｓ）－Ｍｎ２アームＣ５キレート（化合物Ｘ）の合成。

マグネチックスターラーバー、還流冷却器および窒素導入口を備えた１０ｍＬ丸底フラスコに、保護された（Ｒ，Ｓ）－Ｍｎ２アームＣ５キレート（１８９ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２．５ｍＬ）を装入した。水（１．２５ｍＬ）を加えた後、濃ＨＣｌ（１．２５ｍＬ）を加え、混合物を窒素雰囲気下に置き、５０℃で４０時間加熱した。反応物を室温まで冷却して、溶液を水（１５ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。得られた水層のｐＨをＫＯＨ（ｓ）で約７に調整し、この溶液を減圧下で濃縮した。残留物にメタノール（２５ｍＬ）を加え、この混合物を攪拌した。得られたスラリーを０．４５μｍＰＴＦＥフィルターで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、脱保護されたキレートを得て、これ以上精製することなく利用した（ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４８１（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

[実施例１１]
Ｍｎ２アームＣ５キレート化合物（化合物ＸＩ）の合成。

マグネチックスターラーバーを備えた１Ｌ丸底フラスコに、保護されたＭｎ２アームＣ５キレート（４８．７ｇ、９０．８ｍｍｏｌ）および水（４５０ｍＬ）を装入した。水酸化ナトリウム（２９．１ｇ、７２６ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で洗浄し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で再度洗浄し、水層を回収した。水溶液に塩化マンガン四水和物（１９．６ｇ、９９ｍｍｏｌ）を加えた。６ＭＮａＯＨでｐＨを７．１に調整し、周囲温度で１７時間、次に９０℃で２．５時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、５０重量％のＮａＯＨ水溶液でｐＨを１０．１に調整し、微細な茶色の沈殿物を形成した。沈殿物を３０００ｒｃｆで２０分間遠心分離により除去し、上清を回収して真空中で蒸発乾固させた。残留物をＭｅＯＨ（１２７ｍＬ）によって４０℃で１．５時間粉砕した。不溶性の白色固体を、３０００ｒｃｆで３０分間の遠心分離により除去した。上清を真空中で蒸発乾固させて、オフホワイトの固体を得て、これをＣ^１８シリカゲル（水中の３％ＡｃＮ）で精製し、３６．８ｇ（７５％）の所望の生成物をオフホワイトの固体として得た（ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝５３４（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

[実施例１２]
（Ｒ，Ｒ）－Ｍｎ２アームＣ５キレート（化合物ＸＩＩ）の合成。

マグネチックスターラーバーを備えた２５ｍＬ丸底フラスコに、脱保護された（Ｒ，Ｒ）－Ｍｎ２アームＣ５キレート（２．９８ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）および水（１２ｍＬ）を装入した。水溶液に塩化マンガン四水和物（１．４１ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）を加えた。５０％ＫＯＨ水溶液でｐＨを６．５に調整し、周囲温度で５時間撹拌した。ＫＯＨ（ｓ）でｐＨを１０に調整し、混合物を一晩撹拌した。セライトを含有する０．４５μｍＰＴＦＥフィルター（４．９ｃｍ２ｘ１．８ｃｍ）で、褐色の懸濁液を濾過した。濾液のｐＨをｃＨＣｌ（２０μＬ）で７．３に調整し、この物質を減圧下で濃縮した。残留物質にメタノール（２５ｍＬ）を加え、撹拌した。得られたスラリーを０．４５μｍＰＴＦＥフィルターで濾過し、固体をメタノールで数回リンスした。濾液を減圧下で濃縮して、残留物質をＣ^１８カラム（ＡｃＮ／水）で精製し、１．０９ｇ（４３％）の所望の生成物を得た（ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝５３４（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

[実施例１３]
（Ｓ，Ｓ）－Ｍｎ２アームＣ５キレート（化合物ＸＩＩＩ）の合成。

そのジアステレオマーと同じ手順で、（Ｓ、Ｓ）－Ｍｎ２アームＣ５キレート（０．０９２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）は、０．１０１ｇ（６８％）の予想された生成物を生成した（ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝８６０（Ｍ＋Ｈ）^＋）。比旋光度：［α］^２４ _Ｄ＝－３．０°（ｃ＝０．０１８、水）。

[実施例１４]
（Ｒ，Ｓ）－Ｍｎ２アームＣ５キレート（化合物ＸＩＶ）の合成。

マグネチックスターラーバーを備えた５ｍＬ丸底フラスコに、脱保護された（Ｒ，Ｓ）－Ｍｎ２アームＣ５キレート（１８０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）および水（４ｍＬ）を装入した。塩化マンガン四水和物（１１５ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）を水溶液に加えた。５０％ＫＯＨ水溶液で溶液のｐＨを６．０～６．４に調整し、周囲温度で４日間撹拌した。ＫＯＨ（ｓ）でｐＨを１０に調整し、混合物を一晩撹拌した。セライトを含有する０．４５μｍＰＴＦＥフィルター（４．９ｃｍ^２ｘ１．８ｃｍ）で、褐色の懸濁液を濾過した。濾液のｐＨをｃＨＣｌ（８μＬ）で７．２に調整し、この物質を減圧下で濃縮した。残留物質にメタノール（２５ｍＬ）を加え、撹拌した。得られたスラリーを０．４５μｍＰＴＦＥフィルターで濾過し、固体をメタノールで数回リンスした。濾液を減圧下で濃縮した後、残留物質をＣ_１８カラムで精製して、水で溶出し、９４ｇ（６２％）の所望の生成物を得た（ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝５３４（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

[実施例１５]
Ｍｎキレート－５（化合物ＸＶ）の合成。

マグネチックスターラーバーを備えた５０ｍＬ２つ口フラスコにＤ－グルカミン（０．７１３ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）と水（１９．７ｍＬ）を装入した。１．０ＭＨＣｌにより得られた溶液のｐＨを７．４に調整し、Ｍｎ２アームＣ５キレート（１．００ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥＤＣＩ－ＨＣｌ（０．８４８ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ水和物（０．１２１ｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で８時間撹拌しながら、必要に応じて、１．０ＭＨＣｌまたは１．０ＭＮａＯＨを加えて、ｐＨを６に維持した。Ｄ－グルカミン（０．３５９ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ－ＨＣｌ（０．４３３ｇ、２．２６ｍｍｏｌ））を加え、周囲温度で１６時間撹拌しながら、ｐＨを６に維持した。真空中で反応溶液を蒸発乾固して、粗生成物をＣ１８シリカゲル（１００％水～水中２０％ＡｃＮ）で精製して、０．７８２ｇ（４８％）の所望の生成物を淡黄色固体として得た（ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝８６０（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

[実施例１６]
（Ｒ，Ｒ）－Ｍｎキレート－５（化合物ＸＶＩ）の合成。

マグネチックスターラーバーを備えた２５ｍＬフラスコに（Ｒ，Ｒ）－Ｍｎ２アームＣ５キレート（１．０６ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、Ｄ－グルカミン（０．８３３ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ水和物（０．０１６ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および水（８．２ｍＬ）を装入した。濃ＨＣｌで得られた溶液のｐＨを６．２に調整した。ＥＤＣＩ－ＨＣｌ（０．９２４ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で２３時間撹拌しながら、必要に応じて濃ＨＣｌを加えてｐＨを６～６．５に維持した。反応溶液を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＩＲ－１２０（Ｎａ）イオン交換カラム続いてＩＲ－４００（Ｃｌ）イオン交換カラムに溶液を順次通過させて精製した。粗生成物をＣ^１８シリカゲル（水中２％ＡｃＮ～水中５０％ＡｃＮ）で精製して、１．４２ｇ（８１％）の所望の生成物を淡黄色の泡沫として得た（ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝８６０（Ｍ＋Ｈ）＋）。比旋光度：［α］２６Ｄ＝－１９．７°（ｃ＝０．０１２９、水）。

[実施例１７]
（Ｓ，Ｓ）－Ｍｎキレート－５（化合物ＸＶＩＩ）の合成。

そのジアステレオマーと同じ手順で、（Ｓ、Ｓ）－Ｍｎ２アームＣ５キレート（０．０９２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）は、０．１０１ｇ（６８％）の予想された生成物を生成した（ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝８６０（Ｍ＋Ｈ）^＋）。比旋光度：［α］２４Ｄ＝－３．０°（ｃ＝０．０１８、水）。

[実施例１８]
（Ｒ，Ｓ）－Ｍｎキレート－５（化合物ＸＶＩＩＩ）の合成。

マグネチックスターラーバーを備えた５ｍＬフラスコに、（Ｒ，Ｓ）－Ｍｎキレート－１ａ（６０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、Ｄ－グルカミン（５０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ水和物（４．６ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）および水（３ｍＬ）を装入した。濃ＨＣｌ（４０μＬ）で得られた溶液のｐＨを６に調整した。ＥＤＣＩ－ＨＣｌ（５２ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で撹拌した。追加量のＥＤＣＩを、６時間後（４４ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）、２４時間後（４０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、および３０時間後（５０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）に加えた。反応溶液を水（３ｍＬ）で希釈し、ＩＲ－１２０（Ｎａ）イオン交換カラム、続いてＩＲ－４００（Ｃｌ）イオン交換カラムに溶液を順次通過させて精製した。グラジエント溶出（ＡｃＮ／水、０：１００～１０：９０）を使用して、Ｃ_１８カラムで粗生成物を精製して、２３ｍｇの（Ｓ、Ｒ）－Ｍｎキレート－５（２４％、４２％ｄ．ｅ．）および４０ｍｇの（Ｒ、Ｓ）－Ｍｎキレート－５（４２％、９１％ｄ．ｅ．）を得た（ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝８６０（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

[実施例１９]
（Ｓ，Ｒ）－Ｍｎ２アームＣ５キレートの（Ｒ，Ｓ）－Ｍｎ２アームＣ５への異性化。
（Ｒ、Ｓ）－Ｍｎキレート－１ａおよび（Ｓ、Ｒ）－Ｍｎキレート－１ａ（５９ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）の混合物を、水（１ｍＬ）に溶解した。この混合物をガラスバイアルに密封し、９０°Ｃで４２時間加熱した。この加熱の期間の後、２つのピークが１つのピークに崩壊することを、ＨＰＬＣは示した。（ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝５３４（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

[実施例２０]
異性化された（Ｓ，Ｒ）－Ｍｎ２－アームＣ５キレートから調製した（Ｒ，Ｓ）－Ｍｎキレート－５の合成。
（Ｒ，Ｓ）－Ｍｎキレート－１ａ（５９ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）と水（１ｍＬ）を含有するＨＰＬＣバイアルに、Ｄ－グルカミン（４９ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）とＨＯＢｔ水和物（５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加えた。濃ＨＣｌ（３５μＬ）で、得られた溶液のｐＨを５．７に調整した。ＥＤＣＩ－ＨＣｌ（５３ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で２２時間撹拌した。さらにＥＤＣＩ（２３ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに４２時間撹拌した。反応溶液を水（３ｍＬ）で希釈し、ＩＲ－１２０（Ｎａ）イオン交換カラム、続いてＩＲ－４００（Ｃｌ）イオン交換カラムに溶液を順次通過させて精製した。グラジエント溶出（ＡｃＮ／水、０：１００～１０：９０）を使用して、Ｃ_１８カラムで粗生成物を精製して、１２ｍｇ（３７％、７４％ｄ．ｅ．）の所望の（Ｒ，Ｓ）異性体をオフホワイトの固体として得た（ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝８６０（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

[実施例２１]
Ｍｎキレート－１０（化合物ＸＩＸ）の合成。

ｒａｃ－３－アミノプロパン－１，２－ジオール（０．１９０ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を、マグネチックスターラーバーおよびｐＨプローブを備えた２５ｍＬ２つ口丸底フラスコ中のＨ_２Ｏ（１０．４ｍＬ）に溶解した。１．０ＭＨＣｌで、得られた溶液をｐＨ７．１に調整し、Ｍｎキレート－１ａ（０．６０３ｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）を加えた後、ＥＤＣＩ－ＨＣｌ（０．４７３ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ水和物（０．０６３ｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）の順に加えた。周囲温度で７．５時間撹拌しながら、必要に応じて１．０ＭＨＣｌまたは１．０ＭＮａＯＨを加えて、ｐＨを６に維持した。ｒａｃ－３－アミノプロパン－１，２－ジオール（０．０９５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ－ＨＣｌ（０．４５３ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で１５時間撹拌しながら、ｐＨを６に維持した。反応溶液を真空中で蒸発乾固し、粗生成物をＣ^１８シリカゲル（１００％水～水中の２０％ＡｃＮ）で精製して、０．２８０ｇ（４１％）の所望の生成物を淡黄色固体として得た（ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝６８０（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

[実施例２２]
Ｍｎキレート－１０異性体プールＡおよび異性体プールＢの合成。Ｍｎキレート－１０を上記のように合成して、２つの異性体プールを分離し、Ｃ^１８シリカゲル（１００％水～水中２０％ＡｃＮ）で淡黄色の固体として単離した（ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝６８０（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

[実施例２３]
Ｍｎキレート－１５（化合物ＸＸ）の合成。

エタノールアミン（５．１５３ｇ、８４．４ｍｍｏｌ）を、マグネチックスターラーバーおよびｐＨプローブを備えた２５０ｍＬ３つ口丸底フラスコ中のＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解させた。Ｍｎキレート－１ａ（２０．１０７ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）を加え、次いでＨＯＢｔ水和物（０．２８９ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を加えた。濃ＨＣｌでｐＨを６．３に調整し、次にＥＤＣＩ－ＨＣｌ（１６．９６６ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で２．５時間撹拌しながら、ｐＨを６．０～６．５の間で維持した。反応溶液を水（２８０ｍＬ）で希釈して、ＩＲ－１２０（Ｎａ）イオン交換カラム、続いてＩＲ－４００（Ｃｌ）イオン交換カラムに溶液を順次通過させて精製した。次に、得られた粗物質をＣ^１８シリカゲル（水中５％ＡｃＮ～水中２０％ＡｃＮ）で精製して、１６．０５ｇ（６９％）の所望の生成物を淡黄色の固体として得た（ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝６２０（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

[実施例２４]
Ｍｎキレート－１５異性体プールＡおよび異性体プールＢの合成。Ｍｎキレート－１５を上記のように合成して、２つの異性体プールを分離し、Ｃ^１８シリカゲル（水中５％ＡｃＮ～水中２０％ＡｃＮ）で淡黄色の固体として単離した（ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝６２０（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

[実施例２５]
ｒ１緩和能およびｒ２緩和能の一般的な測定方法。マンガン含有キレートを、５～０ｍＭＭｎの範囲の濃度で水に溶解した。その後、Ｂｒｕｋｅｒｍｑ６０リラクソメーターを使用して、６０ＭＨｚ、４０℃でＴ１およびＴ２緩和時間を測定した。Ｍｎ濃度の関数としての１／Ｔ１または１／Ｔ２の線形一致（すべての場合でＲ^２＞０．９９）により、それぞれｒ１またはｒ２の値を得た。

Ｚｎとの金属交換反応を評価する方法。２００ｍＭＺｎＣｌ_２および１５ｍＭギ酸アンモニウムを含有するｐＨ＝４の水溶液にＭｎキレートを溶解し、Ｍｎキレート濃度を約２ｍＭとした。得られた溶液を４０℃で混合しながらインキュベートし、分割量を定期的にＨＰＬＣで分析した。溶液中に残存するＭｎ含有キレートの割合を、２６５ｎｍで積分して測定した。

生体内分布試験用Ｍｎ－５４標識化キレートの調製方法。マグネチックスターラーバーを備えた３ｍＬガラスバイアルに、マンガン含有キレート（１ｍｇ）と１．０Ｍギ酸アンモニウム、ｐＨ＝４（０．５ｍＬ）を加えた。次に、１．０ＭＨＣｌ（約５００μＣｉ）中の^５４ＭｎＣｌ_２を加え、得られた溶液を４０°Ｃで１６時間加熱した。キレート化されていないＭｎを除去するため、得られた溶液を分取ＨＰＬＣで精製した。放射性画分を回収し、真空中で蒸発乾固した。非放射性Ｍｎキレート（０．３１０Ｍ）を含有する水に放射性残留物を取り込ませ、約３０μＣｉの放射能を０．６２０ｍｍｏｌＭｎ／ｋｇの用量で、注射量が２ｍＬ／ｋｇとなるように調合した。

Ｍｎ－５４生体内分布の研究のための一般的な方法。実験手順は、実験動物の管理と使用に関する指針に準拠し、施設の動物実験委員会によって承認された。メスのスプラーグドーリーラット（１３０～１５０ｇ）を、標準ケージに収容し、標準的な市販飼料および水に自由にアクセスでき、温度と湿度が制御された部屋で、１２時間の明暗サイクルを交互に繰り返しながら、飼育した。Ｍｎ－５４標識化キレートを注射する前に、吸入される３％イソフルラン（Isofluorane）（ＥＺＡｎｅｓｔｈｅｓｉａＳｙｓｔｅｍｓ）を介してラットに麻酔をかけた。注射部位をアルコールワイプで準備し、一時的な２７Ｇａカテーテルを尾静脈に配置した。非放射性Ｍｎキレートを用いて調合した約３０μＣｉのＭｎ－５４標識化キレートを、０．６２０ｍｍｏｌの非放射性Ｍｎキレート／ｋｇで２ｍＬ／ｋｇの注入量で投薬し、１ｍＬ／分の速度で注射した。注射後、最初の尿が排泄された尿が採取されるまで、濾紙を敷いた金網底のケージに動物を個別に収容した。その後、ラットを標準的な長期飼育ケージで同居させた。注射後７日目に、動物をＣＯ２浸漬により屠殺し、目的の臓器と組織を取り出し、Ｗｉｚａｒｄ２４８０ガンマカウンターを使用して、放射能をアッセイした（表２）。

[実施例２６]
ヒト血清中のマンガンキレートからのマンガンの解離を測定するために、以下の方法を使用した。

凝固した血液から得られたヒト血清（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、１９００μＬ）に、マンガンキレートの水溶液（２ｍＭ、１００μＬ）を加えた。混合物を３７℃でインキュベートした。特定の時点で、２００μＬの試験試料の分割量を生理食塩水（４００μＬ）と混合し、サイズ排除クロマトグラフィー（分離範囲５０００～５０００００ダルトンのカラムを備えた金属フリーＨＰＬＣ）とＩＣＰ－ＳＦ－ＭＳによるマンガン含有種のオンライン検出とを組み合わせて分析した。脱キレート化の割合を、高分子量（タンパク質）画分の面積％として測定した。一定時間ごとに、ＥＤＴＡ溶液をシステムに流し、バックグラウンドの金属イオンが確実に低レベルであるようにした。ヒト血清を酢酸Ｍｎ（ＩＩ）とインキュベートして、注入し、クロマトグラムの高分子量領域におけるＭｎ結合成分の位置を同定した。

図１０は、よりゆっくりと溶出する低分子量画分における完全なマンガンキレートからのタンパク質に結合したマンガンのクロマトグラフィー分離を示す。

このアッセイでは、Ｍｎキレート－５の４つの異なる立体異性体（ＲＲ、ＳＳ、ＳＲ、およびＲＳ）を分析した。表３は、実験開始後３、２４、４９時間の時点におけるタンパク質に結合したマンガンを定量的に検出することにより測定した脱キレート化の割合を示す。

Claims

式ＩＡの化合物：

、またはその塩もしくは溶媒和物であって、
式中、
各Ｒ^１は、ハロおよび－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｃ_１～６ヒドロキシアルキルから選択される１もしくは複数の置換基で任意選択で置換されたＣ_１～２０ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～６アルキルもしくはＣ_３～６アリール、または炭水化物部分から独立して選択され；
各Ｒ^２は、Ｃ_１～２０ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～６アルキルまたは水素から独立して選択され；
Ｒ^３は、Ｃ_１～３アルキルまたは－（ＣＨ_２）_ｍ－Ｃ（＝０）－ＮＲ^５Ｒ^６から選択され、ここでｍは２～５の整数、ここでＲ^５およびＲ^６は水素から、ハロおよび－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｃ_１～６ヒドロキシアルキルから選択される１もしくは複数の置換基で任意選択で置換されたＣ_１～２０ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～６アルキルもしくはＣ_３～６アリール、または炭水化物部分から独立して選択され；
Ｒ^４は、ヒドロキシ、Ｃ_１～６アルキルおよびＣ_１～６ヒドロキシアルキルから選択される０～３個の置換基を表し；ならびに、
各ｎは０～４の整数である、化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
少なくとも２個のヒドロキシ基を含む、請求項１に記載の化合物。
式ＩＡの化合物である、請求項１に記載の化合物。
式ＩＡの化合物であり、
各Ｒ^１はＣ_１～２０ヒドロキシアルキルであり；
Ｒ３はメチルであり；
Ｒ２およびＲ４は水素であり；ならびに
ｎは２である、請求項１に記載の化合物。
各Ｒ^１は、Ｃ_１～２０ヒドロキシアルキルである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^３はメチルである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^２およびＲ^４は水素である、請求項１に記載の化合物。
ｎは２である、請求項１に記載の化合物。
各Ｒ^１は、独立してＣ_３～９ヒドロキシアルキルである、請求項１に記載の化合物。
各Ｒ^１は、独立してＣ_３～６ヒドロキシアルキルである、請求項１に記載の化合物。
式ＩＡの化合物：

、またはその塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物であって、
式中、
各Ｒ^１は、ハロおよび－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｃ_１～６ヒドロキシアルキルから選択される１もしくは複数の置換基で任意選択で置換されたＣ_１～２０ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～６アルキルもしくはＣ_３～６アリール、または炭水化物部分から独立して選択され；
各Ｒ^２は、Ｃ_１～２０ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～６アルキルまたは水素から独立して選択され；
Ｒ^３は、Ｃ_１～３アルキルまたは－（ＣＨ_２）_ｍ－Ｃ（＝０）－ＮＲ^５Ｒ^６から選択され、ここでｍは２～５の整数、ここでＲ^５およびＲ^６は水素から、ハロおよび－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｃ_１～６ヒドロキシアルキルから選択される１もしくは複数の置換基で任意選択で置換されたＣ_１～２０ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～６アルキルもしくはＣ_３～６アリール、または炭水化物部分から独立して選択され；
Ｒ^４は、ヒドロキシ、Ｃ_１～６アルキルおよびＣ_１～６ヒドロキシアルキルから選択される０～３個の置換基を表し；ならびに、
各ｎは０～４の整数である、組成物。
前記式ＩＡの化合物は、少なくとも２個のヒドロキシ基を含む、請求項１１に記載の組成物。
前記化合物は、検出可能な量の式（ＩＢ）の化合物：

またはその塩もしくは溶媒和物を欠いている、請求項１１に記載の組成物。
（Ｒ，Ｒ）および（Ｓ，Ｓ）の立体化学を有するＭｎキレートをさらに含む、請求項１１に記載の組成物。
各Ｒ^１は、Ｃ_１～２０ヒドロキシアルキルである、請求項１１に記載の組成物。
Ｒ^３はメチルである、請求項１１に記載の組成物。
Ｒ^２およびＲ^４は水素である、請求項１１に記載の組成物。
ｎは２である、請求項１１に記載の組成物。
各Ｒ^１は、独立してＣ_３～９ヒドロキシアルキルである、請求項１１に記載の組成物。
各Ｒ^１は、独立してＣ_３～６ヒドロキシアルキルである、請求項１１に記載の組成物。
患者を画像化する方法であって、それを必要とする患者に請求項１に記載の化合物を投与した後、患者のＭＲＩ画像を取得するステップを含む方法。
患者を画像化する方法であって、それを必要とする患者に請求項１１に記載の組成物を投与した後、患者のＭＲＩ画像を取得するステップを含む方法。
請求項１に記載の式（ＩＡ）の化合物のエナンチオ選択的合成の方法であって、
（ａ）５－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル２－（メチルスルホニルオキシ）ペンタンジオエート（pentanedioate）の第１のエナンチオマーを使用して、式（ＩＩＩ）の化合物をモノアルキル化するステップと、

（ｂ）続けて、第１のエナンチオマーの逆である、５－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル２－（メチルスルホニルオキシ）ペンタンジオエート（pentanedioate）の第２のエナンチオマーを使用して、ステップ（ａ）からの化合物をアルキル化するステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）の生成物をＭｎと反応させるステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）の生成物をアミノアルコールと反応させるステップと、
を含む方法。
請求項１１に記載の式（ＩＡ）の化合物を含む組成物のエナンチオ選択的合成の方法であって、
（ａ）５－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル２－（メチルスルホニルオキシ）ペンタンジオエート（pentanedioate）の第１のエナンチオマーを使用して、式（ＩＩＩ）の化合物をモノアルキル化するステップと、

（ｂ）続けて、第１のエナンチオマーの逆である、５－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル２－（メチルスルホニルオキシ）ペンタンジオエート（pentanedioate）の第２のエナンチオマーを使用して、ステップ（ａ）からの化合物をアルキル化するステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）の生成物をＭｎと反応させるステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）の生成物をアミノアルコールと反応させるステップと、
を含む方法。
前記方法によって式（ＩＡ）の化合物を含む組成物が得られる、請求項２４に記載の組成物。
請求項１１に記載の組成物を製造する方法であって、
式（ＩＢ）の化合物：

またはその塩もしくは溶媒和物を含む組成物を加熱するステップを含み、
ここで、加熱するステップは、式（ＩＢ）の化合物を式（ＩＡ）の化合物に実質的にすべて変換するために十分な時間および温度で行われる、方法。
前記得られた組成物は、検出可能な量の式（ＩＢ）の化合物を欠いている、請求項２６に記載の方法。