JPH07242615A - エーテル置換イソニトリルおよびその製法 - Google Patents

エーテル置換イソニトリルおよびその製法

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JPH07242615A
JPH07242615A JP6227693A JP22769394A JPH07242615A JP H07242615 A JPH07242615 A JP H07242615A JP 6227693 A JP6227693 A JP 6227693A JP 22769394 A JP22769394 A JP 22769394A JP H07242615 A JPH07242615 A JP H07242615A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 新規なエーテル置換イソニトリル（およびそ
のキット）ならびにその製造方法を提供する。 【構成】 式 ＣＮ−Ａ−Ｏ−Ｒ （Ｉ） （式中、Ａは直鎖または分枝鎖アルキル基でありＲは直
鎖または分枝鎖アルキル基であるものとする。ただしＡ
とＲの炭素原子数の総和は４〜６であり、さらにＡとＲ
の炭素原子数の総和が６のときはイソニトリル基に対し
てα位の炭素原子は第４炭素である）で表されるエーテ
ル置換イソニトリル。 【効果】 該エーテル置換イソニトリルから製造される
放射標識錯化合物は心筋像形成剤として極めて優れてい
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、エーテル置換イソニトリルおよ
びその製法、これらイソニトリルの放射標識錯化合物お
よび心筋像形成のための放射標識錯化合物の使用方法に
関する。
【０００２】種々の放射性核種のイソニトリル錯化合物
および像形成剤としてのそれらの使用はJonesらの米国
特許４,４５２,７７４号に記載されている。Jonesらに
より記載された錯化合物は一般式： 〔Ａ((ＣＮ)xＲ)yＢzＢ′z′〕n 〔式中、ＡはＴｃ、Ｒｕ、Ｃｏ、Ｐｔ、Ｆｅ、Ｏｓ、Ｉ
ｒ、Ｗ、Ｒｅ、Ｃｒ、Ｍｏ、Ｍｎ、Ｎｉ、Ｒｈ、Ｐｄ、
ＮｂおよびＴａの放射性同位体より選択される放射性核
種例えば99mＴｃ、99Ｔｃ、97Ｒｕ、51Ｃｒ、57Ｃｏ、
188Ｒｅおよび191Ｏｓであり；（ＣＮ)xＲはＣＮ基の炭
素原子を介して放射性核種に結合している１座または多
座のイソニトリル配位子であり；Ｒは有機の基であり；
ＢおよびＢ′はイソニトリル錯化合物を生成するような
当業者によく知られた他の配位子より個々に選択され、
水のような溶媒、塩素および臭素の基を包含し、そして
配位子は上記放射性核種と結合することの可能な一つま
たはそれより多い中性の供与原子(donor atom)よりな
り；ｘおよびｙはそれぞれ個々に１〜８の整数であり；
ｚおよびｚ′はそれぞれ個々に０または１〜７の整数で
あるがただし（ｘｙ）＋ｚ＋ｚ′は８以下であり；そし
てｎは錯化合物の電荷を示し０（中性）であるか、また
はＡの原子価状態、およびＲ、ＢおよびＢ′の電荷に応
じた値の正または負の整数である〕で表されるものであ
る。錯化合物の電荷により必要ならばどのような所望の
対イオンが存在してもよいが、ただし錯化合物がin viv
oで使用される場合はこのような対イオンは薬学的に許
容されるものでなければならない。
【０００３】上記した式において、Ｒは脂肪族または芳
香族であってよい、そして電荷を有するまたは有しない
種々の基で置換されていてよい有機の基である。有機の
基Ｒが荷電した置換基を担持している場合は、生成する
錯体の電荷は配位子（Ｒ、ＢおよびＢ′）の電荷と放射
性核種の電荷の合計となる。存在してよい芳香族Ｒ基
は、フェニル、トリル、キシリル、ナフチル、ジフェニ
ルおよび例えば塩素、臭素、ヨウ素、またはフッ素のよ
うなハロゲン；水酸基、ニトロ、アルキル、アルコキ
シ、その他のような置換基を含有する置換芳香族であ
り；存在してよい脂肪族Ｒ基はアルキル好ましくは１〜
２０炭素原子を有するもの即ちメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−
ヘキシル、２−エチルヘキシル、ドデシル、ステアリル
等である。置換基はまた脂肪族中に存在してもよく、中
でも芳香族基について上記列挙した置換基と同じものを
含む。
【０００４】Jonesらにより記載された錯化合物は心臓
組織の可視化、肺中の血栓および関連した血液灌流欠損
の存在の検知、肺機能の研究、腎臓排泄の研究および骨
髄および肝胆汁系の像形成のために有用であるとされて
いる。
【０００５】実際面においてJonesらが好ましいとして
いるｔ−ブチルイソニトリルのような単純な炭化水素イ
ソニトリルのテクネチウム錯化合物は、ヒトの肺および
肝臓でいくらか高い濃度を示した〔Holmanら、「J. Nuc
l. Med.」25, 1380(1984)〕。肺中の放射性核種の初期濃
度が高いと有用な心筋像ができる前に肺の放射能がなく
なってしまうよう心臓の像形成を遅らせなければならな
かった。さらに、肝臓中の放射性核種の濃度が高いと心
筋の先端領域中の灌流欠損の検知がさらに困難になる。
明らかに心筋像形成用のより選択的な試薬が必要であっ
た。
【０００６】本発明はエーテル置換イソニトリルおよび
その診断用キット、これらのイソニトリルの放射標識錯
化合物(radiolabeled complex)（好ましくはＴｃ９９ｍ
の）、および放射標識錯化合物を用いる診断方法を提供
する。Jonesらの米国特許４,４５２,７７４号で論じら
れている一般式は、本発明の放射標識エーテル置換イソ
ニトリル錯化合物を包含するが、このような錯化合物は
特定されておらず、このエーテル置換イソニトリルの極
めて優れた像形成特性はJonesらによって意図されてい
ない。
【０００７】より典型的には本発明の一つの観点によれ
ば式Ｉ： ＣＮ−Ａ−Ｏ−Ｒ （Ｉ） 〔式中、Ａは直鎖または分枝鎖アルキル基およびＲは直
鎖または分枝鎖アルキル基、ただしＡとＲの炭素原子数
の総和は４〜６であるが、またただしＡとＲの炭素原子
数の総和が６であるときはイソニトリル基に対してα位
の炭素原子は第４炭素であり、そしてさらにＡは(Ｃ
Ｈ2)3ではない〕のエーテル置換イソニトリル（および
そのキット）が提供される。
【０００８】本発明の別の観点は、一般式〔Ｍ(ＣＮ−
Ａ−Ｏ−Ｒ)6〕(ただしＭは放射性核種、最も好ましく
はＴｃ９９Ｍ）で表されるこれらのエーテルイソニトリ
ルの放射標識錯化合物に関する。本発明の別の観点は、
心筋像形成剤としてのこれらの放射標識イソニトリル錯
化合物の使用に関する。
【０００９】本発明のイソニトリルは式IIのアルコキシ
アミンをホルミル化して相当するホルムアミドIIIを生
成し、その後脱水してイソニトリルＩにすることにより
容易に調製できる。
【化２】 ホルミル化反応および脱水反応のための種々の方法は文
献記載のものや有機合成の当業者によく知られたものを
用いる。
【００１０】アミンIIは当業者の知る種々の方法により
調製できる。とりわけ酸触媒の存在下アルコールでアジ
リジンIVを開環し、蒸留により分離可能な２つのアミン
ＶおよびVIの混合物を得ることによりアミンを調製でき
る。
【化３】 変法として、アミンはアルコキシエステルVII（ただし
Ａ′は２〜３炭素原子の炭化水素）から調製できる。ア
ンモニアまたは水酸化アンモニウムと反応させてアミド
VIIIを生成し、その後水素化リチウムアルミニウムまた
は他の知られた還元剤でアミドを還元すると、アミンIX
が得られる。
【００１１】
【化４】 アミンIIはアルコキシエステルＸからもまた調製でき
る。アミドXIの生成は上記のように行われる。アミドXI
はホフマン転位してアミンIIとなる。
【００１２】
【化５】 変法としてエーテルイソニトリルはまず蟻酸エチルまた
は蟻酢酸無水物(formic acetic anhydride）などのよう
なホルミル化剤と反応させてホルムアミド−蟻酸エステ
ルXIIIを生成することによりアミノアルコールXIIから
調製することができる。ホルムアミド−蟻酸エステルか
らイソニトリル−蟻酸エステルXIVへの転換は他のホル
ムアミドについてすでに記載したように行なう。蟻酸エ
ステルの穏やかな加水分解により、イソニトリルアルコ
ールXVが生成し、これは次に水素化ナトリウムやハロゲ
ン化メチルたとえばヨウ化メチルを用いるような標準的
なアルキル化条件下でアルキル化できる。
【化６】
【００１３】本発明を実施するにあたって用いられるエ
ーテル置換イソニトリルは下記のものを包含する。 ＣＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3； ＣＮＣＨ2ＣＨ2
ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3；ＣＮＣ（ＣＨ3)2ＯＣＨ2ＣＨ3；
ＣＮＣ（ＣＨ3)2ＯＣＨ3；ＣＮＣＨ2Ｃ(ＣＨ3)2Ｏ
ＣＨ3； ＣＮＣ(ＣＨ3)2ＣＨ2ＯＣＨ3；ＣＮＣ
Ｈ（ＣＨ3)ＣＨ2ＯＣＨ3； ＣＮＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2
ＯＣＨ2ＣＨ3；ＣＮＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)ＯＣＨ3；
ＣＮＣＨ2ＣＨ(ＣＨ)3ＯＣＨ2ＣＨ3；ＣＮＣＨ(ＣＨ3)
ＣＨ(ＣＨ3)ＯＣＨ3； ＣＮＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＯＣ
Ｈ3；ＣＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)ＯＣＨ3； ＣＮＣＨ2
ＣＨ2ＯＣＨ(ＣＨ3)2；ＣＮＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3；
ＣＮＣＨ(ＣＨ3)ＯＣＨ(ＣＨ3)2；ＣＮＣＨ2Ｃ
Ｈ(ＣＨ2ＣＨ3)ＯＣＨ3； ＣＮＣＨ(ＣＨ2ＣＨ3)ＣＨ2
ＯＣＨ3；ＣＮＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3； ＣＮ
Ｃ(ＣＨ3)2ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3；
【００１４】これらのエーテル置換イソニトリルの調製
方法の典型的な実施例を以下に詳述する。 調製例１ １−メトキシ−２−メトキシプロピル−２−アミンおよ
び２−メトキシ−２−メトキシプロピル−１−アミンの
合成 Ａ．２,２−ジメチルアジリジンの合成 ２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（１００
ｇ、１.１２mol）を水（２００ml）中に溶解し、１００
０ml容の丸底フラスコに入れた。濃硫酸（１００ｇ、
１.１２mol）を水（２００ml）中に溶解し、アミン溶液
へ加えた。生成した温溶液を環境温度で蒸留した。温度
を１２０℃まで上げ、圧力をアスピレータ圧（約２５mm
Hg）にまで減圧し、蒸気の温度が１５０℃に達するまで
蒸留を続けた。生成した褐色のガム質を真空下（約１mm
Hg）に置き１.５時間１７０〜２００℃に加熱した。い
くらかの黒炭化が起こり、固形物が生成した。次にフラ
スコを保護パッドでつつんだまま破壊しガラスは捨て
た。固形物のほとんどが微細粉末になり1/4″より直径
の大きいものがなくなるまでハンマーで砕き、次に乳鉢
およびすりばちですりつぶした。固形物を水（１５０m
l）中水酸化ナトリウム（１００ｇ、２.５mol）を含有
する溶液に添加した。懸濁液は塩水浴を用いて１１０℃
まで加熱し、そして固形物をゆっくり溶解し黒色溶液を
生成した。生成物は７０〜８８℃でこの溶液から水酸化
ナトリウム小片上（２５ｇ、０.６３mol）へ蒸留した。
蒸留の終わりまでに、ポット中に白色沈殿が生成した。
ガラスウールで濾過した後、水層を除去して生成物を水
酸化ナトリウム上で乾燥し、ふるいわけ、金属ナトリウ
ム上で乾燥した。生成物を金属ナトリウムから７０〜７
３℃で蒸留し透明、無色の生成物４６.２ｇ（収率５８
％）を得た。 NMR(CHCl3)：δ0.1(s, 1H, NH)，1.25(s, 6H, CH3)，1.
55(s, 2H, CH2)
【００１５】Ｂ．１−メトキシ−２−メチルプロピル−
２−アミンおよび２−メトキシ−２−メチルプロピル−
１−アミンの合成 ２,２−ジメチルアジリジン（２７.６８ｇ、０.３９mo
l）を新たに蒸留したメタノール（５０ｇ）に溶解し
た。これを氷／アセトン浴中で−１０℃まで冷却した。
３フッ化ホウ素ビスメタノール錯化合物（５８.３２
ｇ、０.４４mol）を新たに蒸留したメタノール（５０m
l）に溶解し氷／アセトン浴中で−１０℃まで冷却し
た。冷３フッ化ホウ素溶液を冷アジリジン溶液へ２０分
かけてゆっくり添加した。生成した溶液をゆっくり室温
まで戻した。溶液を室温で７日間撹拌しその間生成物の
生成をNMRでモニターした。溶液をロータリーエバポレ
ーター（２５mmHg、４０℃）で初めの約1/2の容量にな
るまで濃縮した。メタノール中ナトリウムメトキシド
（２５％w/w溶液９５.０４ｇ、０.５９４mol）を添加す
ると白色沈殿が生じた。ジエチルエーテル（３００ml）
を添加して沈殿を濾過した。まだ曇っている溶液を蒸留
し、そして温度が６０℃になったら再び濾過した。蒸留
をつづけ２種のアミンの混合物（１４.２４ｇ、３５
％）を得た。２種のアミンを注意深い分別蒸留で分離
し、純粋な２−メトキシ−２−メチルプロピル−１−ア
ミンおよび１−メトキシ−２−メチルプロピル−２−ア
ミンを得た。それぞれ、b.p. 123〜124℃、NMR（CDC
l3）：δ1.2(s, 8H, NH2CH3), 2.7(s, 2H, CH2), 3.3
(s, 3H, CH3O)およびb.p. 103〜104℃、NMR（CDCl3）：
δ1.1(s, 6H, CH3), 1.6(bs, 2H, NH2), 3.1(s, 2H, CH
2), 3.4(s, 3H, CH3O)。
【００１６】調製例２ ２−メトキシ−２−メチルプロピル−１−アミンの合成 Ａ．メチル−２−メトキシ−２−メチルプロパノエート
の合成 ジメチルホルムアミド（１００ml）およびテトラヒドロ
フラン（３００ml）を、温度計、撹拌器、および滴下ろ
うとの付いた１０００ml容３つ口丸底フラスコに入れ
た。油中８０％の水素化ナトリウム分散液（１９.８０
ｇ、０.６６mol）を添加して灰色の懸濁液を形成した。
懸濁液を氷水浴中で冷却した。メチルヒドロキシイソブ
チレート（７０.８ｇ、０.６０mol）をテトラヒドロフ
ラン（５０ml）中に溶解し、冷水素化ナトリウム懸濁液
へゆっくりと添加し、その間温度を１５℃より下に保っ
た。生成懸濁液を１時間撹拌した。テトラヒドロフラン
（２５ml）中のヨウ化メチル（新しく蒸留したもの、１
０８.７５ｇ、０.７５mol）を冷懸濁液にゆっくり添加
した。添加は１.５時間かけて行ない、その間温度を１
５℃より下に保った。懸濁液を撹拌して１５時間で室温
にまで戻した。懸濁液を酢酸エチル（３００ml）および
水（３００ml）中へ注ぎ込んだ。透明層を分離し、水相
を酢酸エチル（３００ml）で抽出した。有機層を合わせ
て重亜硫酸ナトリウム（１０ｇ）を含有する水（２００
ml）で脱塩素化した。有機相を分離し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した。溶媒の殆んどをロータリーエバポレー
ター（２５mmHg、３０℃）で除去した。生成した溶液を
常圧下で蒸留し、１３７〜１４６℃において生成物を収
集した。生成物はDMFが混入していたが、NMRによれば生
成物の収量は４８.８ｇ（６１％）であった。 NMR（CHCl3)：δ1.4(s, 6H, CH3), 3.3(s, 3H, CH3O et
her), 3.8(s, 3H, CH3Oester)
【００１７】Ｂ．２−メトキシ−２−メチルプロパンア
ミドの合成 メチル−２−メトキシ−２−メチルプロパノエート（４
２.２４ｇ、０.３２mol、１０.６ｇのDMFとの混合物）
を水酸化アンモニウム（２００ml）へ加えた。これによ
り、２相系が生じこれを１７時間２５〜３０℃で撹拌し
た。生成した均質な透明溶液はロータリーエバポレータ
ーで（２５mmHg、５０℃）白色沈殿になるまで濃縮し
た。湿潤固形物を塩化メチレン（２００ml）中に溶解し
た。水層を分離し、塩化メチル層はシリカの充填層を通
過させた。水層を塩化メチレン（１００ml）で洗浄し、
この塩化メチレン層もやはりシリカの充填層を通過させ
た。最後に塩化メチレン（１００ml）をシリカ充填層を
通過させ合わせた塩化メチレン画分をロータリーエバポ
レーターで蒸発（２５mmHg、３５℃）させると白色結晶
物が得られた。これを真空下乾燥し２９.５ｇ（７９
％）を得た。 NMR（CDCl3）：δ1.4(s, 6H, CH3), 3.3(9.3H, CH3O),
6.4(very b, 2H, NH2)
【００１８】Ｃ．２−メトキシ−２−メチルプロピル−
１−アミンの合成 水素化リチウムアルミニウム（３.０４ｇ、０.０８mo
l）を２５０ml容の乾燥した２口丸底フラスコへ入れ
た。フラスコを終始乾燥窒素下に保持した。乾燥テトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）（２５ml）を添加し、懸濁液を
撹拌した。２−メトキシ−２−メチルプロパンアミド
（８.１９ｇ、０.０７ml）を乾燥テトラヒドロフラン８
０mlに溶解し、水素化リチウムアルミニウム懸濁液にゆ
っくり添加した。添加は穏やかな還流が十分維持される
程度の速さで行なった。添加は１1/2時間かけ、生成し
た懸濁液はさらに１時間還流した。懸濁液を冷却し、水
３mlを撹拌しながら滴下添加した。その後１５％水酸化
ナトリウム３mlを滴下添加した。最後に、水９mlを添加
して温懸濁液は１５分間撹拌した。白色沈殿はミディア
ンフリット上で濾過しＴＨＦで繰り返し洗浄した。合わ
せたＴＨＦ画分は常圧で蒸留した。ＴＨＦは７０℃より
下で除去した。生成物は約１２４℃で蒸留した。収率
４.１９ｇ（５８％）。 NMR(CDCl3)：δ1.15(s, 8H, CH3, NH2), 2.6(s, 2H, CH
2), 3.2(s, 3H, CH3O)
【００１９】調製例３ Ｎ−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）ホルムアミ
ドの合成 蟻酸（１９.２ｇ、０.４０mol）および無水酢酸（４０.
８ｇ、０.４０mol）を合わせて４５〜５０℃にまで１時
間加熱し、そして氷／アセトン浴中で約０℃まで冷却し
た。２−メトキシ−２−メチルプロピル−１−アミン
（３６ｇ、０.３５mol）の溶液、ただしあらかじめ氷／
アセトン浴中で約０℃にまで冷やしたものを、ゆっくり
添加し、その間混合物の温度を１２℃より下に保持し
た。添加終了後、混合物をゆっくり室温までもどし、室
温で一夜撹拌した。溶液を蒸発し、残存物を９７〜１０
７℃／１〜２mmHgで蒸留すると４３.２ｇ（９４％）が
得られた。 NMR(CDCl3)：δ1.2(s, 6H, CH3), 3.3(m, 5H, CH3Oおよ
びCH2), 6.6(b, 1H, NH), 8.2(bs, 1H, HCO)
【００２０】調製例４ Ｎ−〔２−（１−メトキシプロピル）〕ホルムアミド 蟻酸（１６.８０ｇ、０.３５mol）および無水酢酸（３
７.５０ｇ、０.３５mol）を合わせて４５〜５０℃まで
１時間加熱し、氷／アセトン浴中で約０℃まで冷却し
た。２−アミノ−１−メトキシプロパン（２６.７ｇ、
０.３０mol）を氷／アセトン浴中で０℃より下まで冷却
した。蟻酸（２５ml）を冷アミンにゆっくり添加した。
生成した溶液を０℃より下になるまでさらに冷却した。
アミン溶液を冷蟻酢酸無水物溶液に添加し、生成した溶
液を撹拌し、一夜かけてゆっくり室温に戻した。溶液を
低圧下（〜１mmHg）に蒸留し、蟻酸、酢酸、および蟻酢
酸無水物は全て低温で留出された。生成物は７９〜８５
℃で留出し透明無色の油であった。収量３３.１３ｇ
（９４％）。 NMR(CHCl3)：δ1.05(d, 3H, CH3-C), 3.4(m, 5H, CH3O,
CH2O), 4.2(m, 1H, CH), 6.8(b, 1H, N-H), 8.0(b, 1
H, HC=O)
【００２１】イソニトリル合成 ２−メトキシ−２−メチルプロピル−１−イソニトリ
ル、１−メトキシプロピル−２−イソニトリル、および
３−イソニトリル−３−メチル−１−メトキシブタンの
調製のための下記する合成経路はまた上記詳述した他の
エーテル化合物の相当するイソニトリル型の製造にも用
いられる。
【００２２】１．２−メトキシ−２−メチルプロピル−
イソニトリルの調製 Ｎ−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）ホルムアミ
ド（１.９７ｇ、０.０１５mol）を塩化メチレン（２３m
l）に添加した。トリエチルアミン（４.０４ｇ、０.０
４０mol）を添加し、透明溶液を氷／水浴中で冷却し
た。ジホスゲン（トリクロロメチルクロロホルメート、
１.６８ｇ、０.００８５mol）を塩化メチレン（１０m
l）中に溶解し、冷ホルムアミド溶液にゆっくり（４５
分）添加した。懸濁液を２時間撹拌しながら室温まで戻
した。その後懸濁液をリン酸２水素ナトリウム（６.９
０ｇ、０.０５mol）を含有する水（２５ml）中へ注ぎ入
れた。塩化メチレン層を分離して炭酸ナトリウム上で乾
燥した。溶液を次に減圧下（２５mmHg）で蒸留し、生成
物は５６〜５９℃で留出した。０.５３０ｇ（３１％収
率）。 NMR（CDCl3）：δ1.3(s, 6H, CH3), 3.25(s, 3H, CH
3O), 3.4(m, 2H, CH2)
【００２３】２．１−メトキシプロピル−２−イソニト
リルの調製 Ｎ−〔２−（１−メトキシプロピル）〕ホルムアミド
（１１.７ｇ、０.１０mol）を塩化メチレン（１２５m
l）中に溶解した。トリエチルアミン（３０.３０ｇ、
０.３０mol）を添加し、透明溶液を氷／水浴中で冷却し
た。ジホスゲン（１１.８８ｇ、０.０６mol）を塩化メ
チレン（４０ml）に溶解した。ジホスゲン溶液を冷ホル
ムアミド溶液へゆっくり添加した。生成した懸濁液を撹
拌し、１1/2時間室温までゆっくり戻した。懸濁液を炭
酸ナトリウム（４２.４ｇ、０.４０mol）を含有する水
中へ注ぎ込んだ。塩化メチレン層を分離してリン酸２水
素ナトリウム（５５.２ｇ、０.４０mol）を含有する水
で洗浄した。塩化メチレン層を分離し炭酸ナトリウム
（無水）上で乾燥した。溶液を濾過しアスピレーター圧
（〜２５mmHg）で蒸留した。生成物は６３〜６６℃で留
出した。収量５.８３ｇ（５８.８％）。 NMR（CDCl3）：δ1.05(6等価ピーク, 3H, CH3C), 3.0
(s, 3H, CH3O), 3.1(m, 2H, CH2), 3.5(m, 1H, CH)
【００２４】３．３−イソニトリロ−３−メチル−１−
メトキシブタンの合成 Ａ．３−ホルムアミド−３−メチル−１−ブタノールの
合成 ３−アミノ−３−メチル−１−ブタノール（２０.６０
ｇ、０.２０mol）を蟻酸エチル（２９.６０ｇ、０.４０
mol）に添加し、生成した透明溶液を２時間窒素下に加
熱還流し、その後室温にまで冷却した。蟻酸エチルおよ
びエタノール副生成物をロータリーエバポレーターで
（３５℃、２５Torr）除去した。生成した油状物は真空
下（２５℃、０.１Torr）乾燥すると２５.８６ｇ（９９
％）を得た。 NMR（CDCl3）：δ1.4(d, 6H, CH3), 2.0(m, 2H, C-C
H2), 3.9(m, 2H, O-CH2), 7.1(bs, 1H, NH), (m, 1H, H
CO)
【００２５】Ｂ．３−ホルムアミド−３−メチル−１−
ブチルホルメートの合成 蟻酸（６.９０ｇ、０.１５mol）を無水酢酸（１５.３０
ｇ、０.１５mol）に添加し、水浴中で１時間４５〜５０
℃にまで加熱した。生成した溶液は氷／アセトン浴中で
０℃より下まで冷却した。３−ホルムアミド−３−メチ
ル−１−ブタノール（１３.１０ｇ、０.１０mol）を添
加して溶液を撹拌しながら（１６時間）室温までゆっく
り戻した。溶液を真空下（１Torr、１０５〜１１０℃）
蒸留して１２.４３ｇ（７８％）を得た。 NMR（CDCl3）：1.4(s, 6H, CH), 2.1(t, 2H, C-CH2),
4.2(t, 2H, O-CH2), 6.0(bs, 1H, NH), 8.0(m, 2H, HCO
O)
【００２６】Ｃ．３−イソニトリロ−３−メチル−１−
ブチルホルメートの合成 ３−ホルムアミド−３−メチル−１−ブチルホルメート
（１１.１３ｇ、０.０７mol）およびトリエチルアミン
（２１.２１ｇ、０.２１mol）を塩化メチレン（３５０m
l）中に溶解した。生成した溶液を氷／水浴中、窒素下
で冷却した。トリクロロメチルクロロホルメート（ジホ
スゲン）（８.３２ｇ、０.０４２mol）を塩化メチレン
（５０ml）中に溶解し、撹拌冷却されたホルムアミド溶
液中へ３０分かけて滴下添加した。生成懸濁液を撹拌
し、９０分かけて室温まで戻した。炭酸ナトリウム（２
３ｇ、０.２２mol）を含有する水（２５０ml）を懸濁液
に添加して下層の有機層を分離した。これをリン酸２水
素ナトリウム（３０ｇ、０.２２mol）を含有する水（２
５０ml）で洗浄した。生成有機層を炭酸ナトリウム（無
水、２５ｇ）上で乾燥した。溶液を濾過してアスピレー
ター圧（２５Torr）下で蒸留した。室温より下で溶媒が
留出し、生成物は９６〜１０２℃で留出し収量は９.２
２ｇ（９３％）となった。 NMR（CDCl3）：1.5(m, 6H, CH3), 2.0(m, 2H, C-CH2),
4.4(t, 2H, O-CH2), 8.0(s, 1H, HCO)
【００２７】Ｄ．３−イソニトリロ−３−メチル−１−
ブタノールの合成 重炭酸ナトリウム（８.４０ｇ、０.１０mol）および炭
酸ナトリウム（１０.６０ｇ、０.１０mol）を水（２０
０ml）中に溶解した。３−イソニトリロ−３−メチル−
１−ブチルホルメートを添加して激しく撹拌した。曇っ
た溶液を室温下５時間放置した。塩化ナトリウム（１０
ｇ、０.１７mol）を添加して、懸濁液を１５分間撹拌し
た。懸濁液を酢酸エチル（３×１００ml）で抽出した。
合わせた有機層を炭酸ナトリウム（２５ｇ）上で乾燥し
て濾過し、アスピレーター圧（２５Torr）下で蒸留し
た。生成物は１２０℃で留出し収量は５.３８ｇ（７４
％）であった。 NMR（CDCl3）：1.5(m, 6H, CH3), 2.0(m, 2H, C-CH2),
3.0(bs, 1H, OH), 4.0(t, 2H, O-CH2)
【００２８】Ｅ．３−イソニトリロ−３−メチル−１−
メトキシブタンの合成 ３−イソニトリロ−３−メチル−１−ブタノール（１.
１３ｇ、０.０１mol）をテトラヒドロフラン（２０ml）
およびジメチルスルフォキシド（２ml）中に溶解した。
ヨードメタン（１.４２ｇ、０.０１mol）を添加して溶
液を５分間室温下で撹拌した。水素化ナトリウム（油中
８０％分散液、０.３０ｇ、０.０１mol）を１５分間か
けて少量に分けて添加した。生成懸濁液を９０分間撹拌
した。水（１５ml）を添加して有機層を分離した。水層
は酢酸エチル（２×２０ml）で抽出し、合わせた有機層
を炭酸ナトリウム（２ｇ）上で乾燥し、濾過し、アスピ
レーター圧（２５Torr）下で蒸留した。生成物は８０〜
９０℃で留出し収量は０.４８ｇ（３８％）であった。 NMR（CDCl3）：1.5(m, 6H, CH3), 2.0(m, 2H, C-CH2),
3.4(s, 3H, CH3), 3.6(t, 2H, O-CH2)
【００２９】所望の放射標識エーテル置換イソニトリル
錯化合物は、室温から還流温度またはそれより高温まで
の温度で適当な媒体中放射性金属とイソニトリルを混合
することにより調製される。所望の標識イソニトリル錯
化合物は単離可能であり高収率で得ることができる。あ
る場合において、イソニトリルはそれ自体還元剤として
作用するための別の還元剤の添加を省略できる。反応速
度を上げるために必要とされるか望まれる場合の別の還
元剤は当業者に良く知られたものである。このような良
く知られた還元剤の例は、すず塩（しばしばキットの形
態で使用）、ホルムアミジンスルフィン酸、亜ジチオン
酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ヒドロキシルアミ
ン、アスコルビン酸等を含有する。反応は一般的に約１
分から約２時間後に完了するが、用いられる特定の試薬
および条件により決まる。
【００３０】例えば99Ｔｃまたは99mＴｃのようなテク
ネチウムの場合には、イソニトリル錯体は好ましくは適
切な還元剤（水性媒体中のテクネチウムを還元できるよ
うなもの）および適切なエーテル置換イソニトリルを混
合することにより作成され次にパーテクネテートを添加
する。変形例として、エーテル置換イソニトリルと、パ
ーテクネテートを混合し、次に還元剤を添加してもよ
い。
【００３１】本発明により調製されたイソニトリルテク
ネチウム錯化合物は、たとえば、III、IVまたはＶのテ
クネチウムに対する酸化状態を有する前生成テクネチウ
ム錯化合物から、これら前生成錯化合物を過剰のエーテ
ル置換イソニトリルで適当な条件下処理することにより
調製することもできる。
【００３２】１００倍モル過剰またはそれより多い過剰
量エーテル置換イソニトリルおよび過剰量の還元剤をテ
クネチウムからの収率を最大限確保するために錯化反応
で用いることができる。反応にひき続いて、所望の錯化
合物は、必要ならば例えば結晶化または沈殿法または従
来のクロマトグラフィーまたはイオン交換クロマトグラ
フィーにより、反応混合物から分離することができる。
本発明で参照のためにとり込まれる米国特許４,４５２,
７７４号を参照されたい。
【００３３】本発明によるキットは滅菌非発熱エーテル
置換イソニトリル配位子と、必要であれば所定の放射性
核種を還元する還元剤の一定量とを含んでいる。好まし
くはこのようなキットは所定の量の滅菌エーテル置換イ
ソニトリル配位子と、所定の放射性核種の所定の量を還
元できる所定の量の滅菌還元剤を含有する。可能であれ
ばイソニトリル配位子と還元剤を凍結乾燥し、保存安定
性を増すことも好ましい。凍結乾燥が実用的でない場合
は、キットは、凍結するか、または室温下溶液中で保存
することができる。エーテル置換イソニトリルおよび還
元剤は好ましくは非発熱性滅菌密封容器中に入れられ
る。このようなキット中のエーテル置換イソニトリルは
米国特許７６２,３９２号および欧州特許公開１８３,５
５５号に記載のような非放射性金属付加物の形態である
ことができる。上記特許は本発明に参照のためとり込ま
れる。このような金属付加物を調製するのに用いられる
置換可能な金属は、Ｃｕ、Ｍｏ、Ｐｄ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｃ
ｒ、Ａｇ、Ｒｈ（６７２,３９２）およびＺｎ（欧州特
許１８３,５５５）よりなる群から選択され、置換可能
な金属の錯化合物とエーテル置換イソニトリル配位子
を、室温から還流温度またはそれより高い温度までの温
度で適当な媒体中で混合することにより容易に調製でき
る。反応は一般的に、用いられる試薬および条件に応じ
て約１分〜約２時間後に完了する。放射性核種の選択は
用途による。もちろん、Ｔｃ９９ｍ放出体の有効性のた
めにこのような放射性核種が特に好ましい。
【００３４】以下の実施例はJonesら（米国特許４,４５
２,７７４号）により好ましいとされた単純な炭化水素
イソニトリルに比較して、本発明のエーテル置換イソニ
トリルが予想以上に優れていることを例示している。 実施例 下記のＴｃ９９ｍ錯化合物を調製した。 錯化合物Ａ：〔99mＴｃ（Ｃ≡ＮＣ（ＣＨ3)2ＣＨ2ＯＣ
Ｈ3)6〕+ 錯化合物Ｂ：〔99mＴｃ（Ｃ≡ＮＣＨ2Ｃ（ＣＨ3)2ＯＣ
Ｈ3)6〕+ 錯化合物Ｃ：〔99mＴｃ（Ｃ≡ＮＣＨ（ＣＨ3)ＣＨ2ＯＣ
Ｈ3)6〕+ ｔ−ブチルイソニトリル錯化合物(比較例)：〔99mＴｃ
(Ｃ≡ＮＣ(ＣＨ3)3)6〕+ これらのテクネチウム錯化合物はJonesらにより報告さ
れたものと同様の標準標識条件を用いて調製した。イソ
ニトリル（３〜５ml）を１０cc血清バイアル中でエタノ
ール(１ml)に溶解し、バイアルを密閉して、99Ｍｏ／
99mＴｃ放射性核種放出体の溶出により得られた99mＴｃ
Ｏ4 -１００〜１５０mCiを添加した。亜ジチオン酸ナト
リウム（１０ml蒸留水中２０〜２５mgの溶液０.５ml）
を添加してバイアルを１５分間１００℃の水浴中に入れ
た。室温まで冷却した後、水１mlと塩化メチレン１mlを
添加し、生成物を塩化メチレン中へ抽出した。有機層を
蒸発させ、生成物をエタノール中に回収した。最終生成
物の純度はWhotman Ｃ−１８逆相プレートを用いた薄層
クロマトグラフィー（溶離液混合物は２２％０.５Ｍ酢
酸アンモニウム水溶液、６６％メタノール、９％アセト
ニトリル、および３％テトラヒドロフランを含有する）
またはBrownlee Ｃ−１８逆相カラム（５mm）上の高圧
液体クロマトグラフィー（溶離液系は０.０５Ｍ硫酸ア
ンモニウム水溶液およびメタノールただしサンプル注入
から１分遅れて開始し２０分間にわたる０〜９０％メタ
ノール直線濃度勾配とする）により測定する。
【００３５】錯化合物はモルモット各個体の生物分布に
より測定して評価した。注射された放射能の器官分布は
注射後５、３０および１２０分において測定した。各時
点において、３匹のモルモットをナトリウムペントバル
ビタール（３５mg／kg腹膜内）で麻酔し、頸静脈を介し
て試験物質を０.１ml注射した。99mＴｃイソニトリルの
注射投与量は１〜２.５mCiであった。殺して器官をとり
出し、Capintec線量計またはガンマウェル計数器のいず
れかを用いて放射能を測定した。心臓、肺および肝臓の
重量を測定した。心臓、肺および肝臓における錯化合物
に対する放射能の分布は、後出する表に示した。心臓／
肝臓および心臓／肺の比を比較することにより、本発明
のテクネチウム−９９ｍ錯化合物が単純な炭化水素イソ
ニトリル錯化合物と比較して、肺には低く、また肝臓に
はさらに低く（および／または肝臓からはかなり迅速な
洗浄がおこる）それに対して心筋には高い分布でとり込
まれる点で優れていることが容易にわかった。
【００３６】
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ビナヤカム・スブラマンヤム アメリカ合衆国デラウエア州（19809）ウ イルミントン．ノースクリフドライブ９

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 ＣＮ−Ａ−Ｏ−Ｒ （式中、Ａは直鎖または分枝鎖アルキル基でありＲは直
    鎖または分枝鎖アルキル基であるものとする。ただしＡ
    とＲの炭素原子数の総和は４〜６であり、さらにＡとＲ
    の炭素原子数の総和が６のときはイソニトリル基に対し
    てα位の炭素原子は第４炭素である）で表されるエーテ
    ル置換イソニトリル。
  2. 【請求項２】 ＣＮＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＯＣＨ3である請
    求項１に記載のエーテル置換イソニトリル。
  3. 【請求項３】 ＣＮＣ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＯＣＨ3である請
    求項１に記載のエーテル置換イソニトリル。
  4. 【請求項４】 ＣＮ（ＣＨ2）3ＯＣＨ2ＣＨ3である請求
    項１に記載のエーテル置換イソニトリル。
  5. 【請求項５】 ＣＮＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＯＣＨ3である
    請求項１に記載のエーテル置換イソニトリル。
  6. 【請求項６】 ＣＮＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3で
    ある請求項１に記載のエーテル置換イソニトリル。
  7. 【請求項７】 ＣＮＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＨ3である
    請求項１に記載のエーテル置換イソニトリル。
  8. 【請求項８】 ＣＮＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＨ2ＣＨ3で
    ある請求項１に記載のエーテル置換イソニトリル。
  9. 【請求項９】 ＣＮＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＨ
    3である請求項１に記載のエーテル置換イソニトリル。
  10. 【請求項１０】 ＣＮＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＯＣＨ3
    である請求項１に記載のエーテル置換イソニトリル。
  11. 【請求項１１】 ＣＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＨ3
    である請求項１に記載のエーテル置換イソニトリル。
  12. 【請求項１２】 ＣＮＣ（ＣＨ3）2ＯＣＨ2ＣＨ3である
    請求項１に記載のエーテル置換イソニトリル。
  13. 【請求項１３】 ＣＮＣ（ＣＨ3）2ＯＣＨ3である請求
    項１に記載のエーテル置換イソニトリル。
  14. 【請求項１４】 ＣＮ（ＣＨ2）ＯＣＨ（ＣＨ3）2であ
    る請求項１に記載のエーテル置換イソニトリル。
  15. 【請求項１５】 ＣＮ（ＣＨ2）2ＯＣＨ2ＣＨ3である請
    求項１に記載のエーテル置換イソニトリル。
  16. 【請求項１６】 ＣＮＣＨ2ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）ＯＣＨ3
    である請求項１に記載のエーテル置換イソニトリル。
  17. 【請求項１７】 ＣＮＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ2ＯＣＨ3
    である請求項１に記載のエーテル置換イソニトリル。
  18. 【請求項１８】 ＣＮＣＨＣＨ3ＯＣＨ（ＣＨ3）2であ
    る請求項１に記載のエーテル置換イソニトリル。
  19. 【請求項１９】 ＣＮＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3
    である請求項１に記載のエーテル置換イソニトリル。
  20. 【請求項２０】 ＣＮＣ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3
    である請求項１に記載のエーテル置換イソニトリル。
  21. 【請求項２１】 滅菌された非発熱性形態の請求項１〜
    ２０のいずれか１項に記載のエーテル置換イソニトリ
    ル。
  22. 【請求項２２】 （ａ） 式： Ｈ2Ｎ−Ａ−ＯＲ (II) （ただしＡおよびＲは前記のとおり定義される）のアミ
    ンを約−５℃から還流温度までの温度で蟻酸エチルまた
    は蟻酢酸無水物と接触させることによりホルミル化し
    て、式： 【化１】 のホルムアミドを調製し、（ｂ） 得られたホルムアミ
    ドを不活性溶媒中約−１０℃〜室温までの温度におい
    て、ｔ−アミンの存在下でジホスゲンと、またはアミン
    塩基の存在下で塩化ホスホリルと接触させることにより
    これを脱水して式： ＣＮ−Ａ−Ｏ−Ｒ （Ｉ） 〔式中、Ａは直鎖または分枝鎖アルキル基およびＲは直
    鎖または分枝鎖アルキル基、ただしＡとＲの炭素原子数
    の総和は４〜６であり、さらにＡは（ＣＨ2）3ではな
    く、またさらにＡとＲの炭素原子数の総和が６のときは
    イソニトリル基に対してα位の炭素原子は第４炭素であ
    る〕で表されるエーテル置換イソニトリルを得、そして
    （ｃ） 場合によりそれをＣｕ、Ｍｏ、Ｐｄ、Ｃｏ、Ｎ
    ｉ、Ｃｒ、ＲｈおよびＺｎから選択される非放射性金属
    の錯化合物と反応させて金属付加物を形成することより
    なる式（Ｉ）のエーテル置換イソニトリルまたはその金
    属付加物の製造方法。
  23. 【請求項２３】 エーテル置換イソニトリルまたはその
    金属付加物を場合により還元剤と混合しそして滅菌非発
    熱形態のキットにする請求項２２に記載の方法。
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