DK174682B1 - Koordinationskomplex af en lavere alkyl-isonitril-ligand og kit til fremstilling af denne koordinationskomplex - Google Patents
Koordinationskomplex af en lavere alkyl-isonitril-ligand og kit til fremstilling af denne koordinationskomplex Download PDFInfo
- Publication number
- DK174682B1 DK174682B1 DK198604126A DK412686A DK174682B1 DK 174682 B1 DK174682 B1 DK 174682B1 DK 198604126 A DK198604126 A DK 198604126A DK 412686 A DK412686 A DK 412686A DK 174682 B1 DK174682 B1 DK 174682B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- atoms
- alkyl group
- isonitrile
- coordination complex
- ligand
- Prior art date
Links
- 239000003446 ligand Substances 0.000 title claims abstract description 59
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 title claims abstract description 13
- -1 Alkyl Isonitrile Chemical class 0.000 title claims description 21
- 150000002527 isonitriles Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 27
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims abstract description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 14
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 11
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- HOXINJBQVZWYGZ-UHFFFAOYSA-N fenbutatin oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)(C)C[Sn](O[Sn](CC(C)(C)C=1C=CC=CC=1)(CC(C)(C)C=1C=CC=CC=1)CC(C)(C)C=1C=CC=CC=1)(CC(C)(C)C=1C=CC=CC=1)CC(C)(C)C1=CC=CC=C1 HOXINJBQVZWYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 15
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 15
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 15
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SFJWZPGYDWHHIZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-isocyano-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)[N+]#[C-] SFJWZPGYDWHHIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 7
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 7
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- CRXFROMHHBMNAB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-isocyanoacetate Chemical compound COC(=O)C[N+]#[C-] CRXFROMHHBMNAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MJZUMMKYWBNKIP-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanopropane Chemical compound CC(C)[N+]#[C-] MJZUMMKYWBNKIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- OWGWPQZQJKIGCB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-isocyanopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC[N+]#[C-] OWGWPQZQJKIGCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BPCWCZCOOFUXGQ-UHFFFAOYSA-N isocyanoethane Chemical compound CC[N+]#[C-] BPCWCZCOOFUXGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- LEJHVKQQJBFEBQ-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanoacetamide Chemical compound NC(=O)C[N+]#[C-] LEJHVKQQJBFEBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- RJCGNNHKSNIUAT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-aminopropanoate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CCN RJCGNNHKSNIUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 2
- ZRKSVHFXTRFQFL-UHFFFAOYSA-N isocyanomethane Chemical class C[N+]#[C-] ZRKSVHFXTRFQFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJBFSPNPMWOEEZ-MYNVXSDXSA-N (2r,3s,4s,5s,6r)-2,3,4,5,6,7-hexahydroxyheptanoic acid;oxotechnetium Chemical compound [Tc]=O.OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DJBFSPNPMWOEEZ-MYNVXSDXSA-N 0.000 description 1
- YXTDAZMTQFUZHK-UHFFFAOYSA-L 5,6-dihydroxy-1,3,2$l^{2}-dioxastannepane-4,7-dione Chemical compound [Sn+2].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O YXTDAZMTQFUZHK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical class [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- RJNJPUQDAUGGJU-UHFFFAOYSA-N [Tc+3] Chemical compound [Tc+3] RJNJPUQDAUGGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEWPQSWDAXMHQG-UHFFFAOYSA-N [Tc+] Chemical compound [Tc+] OEWPQSWDAXMHQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N acepromazine Chemical compound C1=C(C(C)=O)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005054 acepromazine Drugs 0.000 description 1
- RATOVCPLRIXALI-UHFFFAOYSA-N acetic acid;n-tert-butylformamide Chemical compound CC(O)=O.CC(C)(C)NC=O RATOVCPLRIXALI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002371 cardiac agent Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- DOSFNLOUSRFNBV-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-formamidopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCNC=O DOSFNLOUSRFNBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-aminoacetate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CN COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N isonitrile group Chemical group N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- HMZHEECHJWHZJX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)N HMZHEECHJWHZJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLBIIVNLFWKDBV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-isocyanoacetate;technetium Chemical compound [Tc].COC(=O)C[N+]#[C-] GLBIIVNLFWKDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- MWASJOFAOJVIGL-UHFFFAOYSA-M sodium;2h-benzotriazole-4-carboxylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC2=C1N=NN2 MWASJOFAOJVIGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003495 technetium Chemical class 0.000 description 1
- SJMDMGHPMLKLHQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-aminoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN SJMDMGHPMLKLHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- UVRNDTOXBNEQBA-UHFFFAOYSA-N trichloromethyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl.ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UVRNDTOXBNEQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- GSQBIOQCECCMOQ-UHFFFAOYSA-N β-alanine ethyl ester Chemical compound CCOC(=O)CCN GSQBIOQCECCMOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F13/00—Compounds containing elements of Groups 7 or 17 of the Periodic Table
- C07F13/005—Compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
- A61K51/0476—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from monodendate ligands, e.g. sestamibi
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Input Circuits Of Receivers And Coupling Of Receivers And Audio Equipment (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
DK 174682 B1
Den foreliggende opfindelse angår en gruppe af koordinationskomplexer af en lavere alkyl-isonitril-ligand, hvilke komplexer især er anvendelige til visualisering af væv og knoglemarv og til mærkning af celler.
5 US patentskrift nr. 4 452 774 beskriver koordinationskomplexer af isonitril-ligander og radioaktive metaller. De i dette patentskrift beskrevne koordinationskomplexer er anvendelige til visualisering af hjertevæv, til undersøgelse af lungefunktionen, til undersøgelse af udskillelsen fra nyrerne og til afbildning af knoglemarven og det hepatobiliære system. Disse kendte komplexer 10 er nyttige som diagnostiske midler til mærkning af liposomer eller vesikler og udvalgte levende celler.
Det har nu overraskende vist sig, at man ved at anvende isonitril-ligander med den almene formel: 15 (CNX)R (I) hvori X er en lavere alkylgruppe med 1-4 C-atomer, og hvori R er en gruppe med formlen COOR1, hvor R1 er hydrogen, en farmaceutisk acceptabel kat-20 ion eller en alkylgruppe med 1-4 C-atomer, eller en gruppe med formlen CONR2R3, hvor R2 og R3, der er ens eller forskellige, er hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 C-atomer, opnår et komplex, som har de generelle fordele, der kendetegner de fra US patentskrift nr. 4 452 774 kendte isonitril-isotop-komplexer, men som generelt har bedre egenskaber i henseende til 25 lever-clearance eller lunge-clearance. Som følge heraf kan komplexerne ifølge opfindelsen muliggøre en tidligere afbildning og/eller en bedre afbildning af kropsvæv og -organer end tilfældet er med de tilsvarende forældre-forbindelser.
30 Med den foreliggende opfindelse tilvejebringes således koordinationskomplexer af metallerne Tc, Ru, Co, Pt eller Re med de ovennævnte isonitril-ligander med formel (I).
2 DK 174682 B1 I det følgende forklares opfindelsen nærmere under henvisning til tegningen, hvor
Fig. 1 er et scintigrafisk billede af en kanin injiceret med et komplex af 99mTc 5 med en carbomethoxyisopropylisonitril-ligand ifølge opfindelsen, fig. 2 er et scintigrafisk billede af en gris injiceret med et komplex af "mTc med en carbomethoxyisopropylisonitril-ligand ifølge opfindelsen, 10 fig. 3 er en sammenligning imellem antallet af tællinger per minut per billede som funktion af tiden for komplexer af 99mTc med methyiisonitril-ligander og for derivater af methylisonitril ifølge opfindelsen, fig. 4 er en sammenligning imellem antallet af tællinger per minut per billede 15 som funktion af tiden for komplexer af 99mTc med ethylisonitril-ligander og for derivater af ethylisonitril ifølge opfindelsen, fig. 5 er en sammenligning imellem antallet af tælling per minut per billede som funktion af tiden for komplexer af 99mTc med isopropylisonitril-ligander 20 og for derivater af isopropylisonitril ifølge opfindelsen, fig. 6 er et scintigrafisk billede af en kanin injiceret med et komplex af 99mTc med en carbomethoxyisopropylisonitril-ligand ifølge opfindelsen, og 25 fig. 7 er et scintigrafisk billede af en kanin injiceret med et "mTc-2-carboethoxyethylisonitril-komplex ifølge opfindelsen.
Den foreliggende opfindelse er rettet på komplexer af et radioaktivt metal (isotop) valgt blandt Tc, Ru, Co, Pt og Re med et carboxylsyre-, ester- eller 30 amid-derivat af en lavere alkyl-isonitril-ligand (som også benævnes en afledt alkyl-isonitril-ligand). Isonitril-ligandeme, som er nyttige i forbindelse med den foreliggende opfindelse, har den almene formel (CNX)R, hvori X er en lavere alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, og hvori R er en gruppe COOR', hvor R1 3 DK 174682 B1 er hydrogen, en farmaceutisk acceptabel kation, såsom Na+, eller en al-kylgruppe med 1-4 carbonatomer, eller en gruppe CONR2R3, hvor R2 og R3, der er ens eller forskellige, er hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer. Fortrinsvis er X en lavere alkylgruppe med 1-3 carbonatomer.
5
Komplexer, der gør brug af de omhandlede afledte alkyl-isonitril-ligander, illustrerer typisk en hurtigere lever-clearance eller en hurtigere lunge-clearance i sammenligning med de tilsvarende forældre-isonitril-ligander.
Dette gør det generelt muligt for komplexerne ifølge opfindelsen at frembrin-10 ge bedre og/eller tidligere billeder end de tilsvarende forældre-isonitril-ligander. Når der f. eks. er tale om et hjertemiddel, er en hurtig lever-clearance ønskelig, fordi en sådan vil forøge kontrasten imellem hjertet og den tilgrænsende lever. På lignende måde er en hurtig lunge-clearance ønskelig med henblik på at forøge kontrasten imellem hjertet og lungerne ved at 15 reducere "baggrundsstøjen". På analog måde muliggør denne hurtige clearance, at der opnås hurtigere og/eller bedre billeder af andre væv og/elter organer, som blokeres af baggrundsstøj fra leveren og/eller lungerne. De foretrukne komplexer ifølge opfindelsen giver en optimal vævsoptagelse såvel som en hurtigere lever-og lunge-clearance.
20
Komplexerne ifølge opfindelsen kan være neutrale, eller de kan bære en positiv eller negativ ladning, men man foretrækker klassen af lipophile katio-niske komplexer. Imidlertid kan komplexet ikke være alt for lipophilt og samtidigt bevirke en hurtig lever- og/eller lunge-clearance. Derfor foretrækkes det, 25 at det totale antal carbonatomer i hver isonitril-ligand er 12 eller derunder.
Det foretrækkes især, at det totale antal carbonatomer i hver ligand er 10 eller derunder, fortrinsvis 8 eller derunder. Når der er 4 carbonatomer i ai-kylgruppen X, foretrækkes det, at gruppen R indeholder 5 carbonatomer eller derunder. Især foretrækkes det, at gruppen R højst indeholder 3 carbonato-30 mer.
På grund af den generelle tilgængelighed af 99mTc i kliniske laboratorier i form af pertechnetat, og også pågrund af den ønskelige halveringstid og y- 4 DK 174682 B1 stråleenergien, som kendetegner denne isotop, indeholder komplexerne ifølge opfindelsen fortrinsvis 99mTc. Denne generelle tilgængelighed af pertech-netat-forsyninger, som er beskrevet ovenfor, gør det desuden bekvemt at anvende et særligt udstyr til fremstilling af forskellige komplexer af 99mTc.
5
Opfindelsen angår derfor også et kit til anvendelse sammen med en på forhånd fastlagt mængde af en radioaktiv isotop, eksempelvis 99mTc-pertechnetat, til fremstilling af et koordinationskomplex som beskrevet i det foregående, og dette udstyr består af en isonitril-ligand med formlen (CNX)R 10 og et reduktionsmiddel, der er i stand til at reducere det radioaktive metal under dannelse af koordinationskomplexet. Komponenterne i dette udstyr er sterile, og de er pakket i en steril, ikke-pyrogen beholder. Udstyret er således parat til blanding med eksempelvis 99mTc-pertechnetat til opnåelse af komplexer ifølge opfindelsen.
15
Til opfindelsens formål er de anvendelige isotoper radioaktive metaller, som har henfaldsegenskaber, der gør dem egnede til anvendelse som sporstoffer.
Når der er tale om kationiske komplexer, omfatter de mod-ioner, som kan 20 anvendes ifølge opfindelsen, f. eks. chlorid, fluorid, bromid, iodid, hydroxid, sulfat eller bisulfat, dihydrogenphosphat, fluorborat, hexafluorphosphat eet. I afhængighed af den bestemte radioaktive isotop, som anvendes, valenstilstanden og andre tilstande i forbindelse med komplexdannelsen kan et bestemt radioaktivt metal indeholde fra 1 til 8 isonitril-ligander, der er bundet til 25 metallet. Som nævnt i det foregående er hver isonitril-ligand bundet til den radioaktive isotop via isonitril-gruppens carbonatom. Fortrinsvis er komplexerne ifølge opfindelsen kinetisk inerte, og der er derfor tale om stabile produkter. Komplexerne behøver imidlertid kun at udvise en tilstrækkelig stabilitet i forbindelse med den påtænkte anvendelse.
Komplexerne ifølge den foreliggende opfindelse inkluderer komplexer med blandede ligander, hvori i det mindste én af liganderne er en afledt alkyliso- 30 5 DK 174682 B1 nitril. Blandingen kan være en blanding af isonitril-ligander, ligesom den kan indeholde andre ligander, som vil være velkendte for fagmanden.
Det må foreløbig antages, at det komplex ifølge opfindelsen, som er et homo-5 leptisk 6-koordineret (hexakis) kationisk komplex med formlen: [A(CNX)R6]+ hvori A er en monovalent radioaktiv isotop valgt blandt Tc og Re, og hvori 10 [(CNX)R] er en monodentat isonitril-ligand, er det mest foretrukne af de omhandlede komplexer, En egnet mod-ion som beskrevet ovenfor er ligeledes tilstede.
Man kan let fremstille komplexerne ifølge opfindelsen ved at blande et salt af 15 det radioaktive metal med isonitril-liganden ifølge opfindelsen, om nødvendigt i nærværelse af et egnet reduktionsmiddel, i vandige medier ved temperaturer på mellem stuetemperatur og tilbagesvalingstemperaturen eller endnu højere temperaturer. Komplexerne kan opnås og isoleres i høje udbytter, både ved makrokoncentrationer (tilsat bærer, eksempelvis 99Tc) og ved spor-20 koncentrationer (ikke tilsat bærer, eksempelvis 99nnTc) på under 10'6 Μ. I nogle tilfælde kan isonitril-liganden selv virke som reducerende middel, hvilket eliminerer behovet for et yderligere reduktionsmiddel. Hvis det er påkrævet eller ønskeligt at anvende reduktionsmidler, vil egnede reduktionsmidler være nærliggende for fagmanden. Reaktionen er generelt forløbet til ende i lø-25 bet af 2 timer, idet den nøjagtige reaktionstid afhænger af identiteten af de anvendte reagenser. Det radio-mærkede komplex fremstilles på samme måde som det tilsvarende ikke-radioaktive isonitril-komplex ved på simpel måde at indsætte den ønskede isotop i stedet for det tilsvarende ikke-radioaktive grundstof i udgangsmaterialerne, bortset fra de tilfælde, hvor der er tale om 30 technetium, eftersom alle technetium-isotoper er radioaktive.
Når der er tale om technetium, f. eks. 99Tc eller "mTc, fremstilles et komplex ifølge opfindelsen fortrinsvis ved at blande pertechnetat (Tc+7) med det øn- 6 DK 174682 B1 skede isonitril i et vandigt medium. Til reaktionsblandingen sættes derefter et passende reduktionsmiddel, som er i stand til at reducere technetium. Egnede reduktionsmidler omfatter alkalimetaldithionitter, tinsalte, natriumborhydrid og andre midler, som vil være velkendte for fagmanden.
5
De afledte alkylisonitril-technetium-komplexer ifølge opfindelsen kan også fremstilles ud fra på forhånd dannede technetium-komplexer, hvori oxidationstrinnet for technetium eksempelvis er +3, +4 eller +5, ved behandling af disse på forhånd dannede komplexer med et overskud af afledte alkylisonitril-10 ligander under passende betingelser. F. eks. kan komplexet af technetium og afledt alkylisonitril også fremstilles ved at omsætte den ønskede isonitril-iigand med hexakis-thiourinstof-komplexet af Tc+3 eller med et technetium-glucoheptonat-komplex eller lignende.
15 Et kit ifølge opfindelsen består af en mængde af et reduktionsmiddel, som kan reducere en på forhånd udvalgt radioaktiv isotop. Fortrinsvis indeholder et sådant kit en på forhånd bestemt mængde af en afledt alkylisonitril-ligand og en på forhånd bestemt mængde af et reduktionsmiddel, som er i stand til at reducere en given mængde af en udvalgt radioaktiv isotop. Isonitril-20 liganden og reduktionsmidlet foreligger generelt i tillukkede steriliserede beholdere.
Ifølge en udførelsesform for den foreliggende opfindelse vil et kit til anvendelse ved fremstilling af komplexerne ifølge opfindelsen ud fra en 99mTc-kilde, 25 såsom den pertechnetat-opløsning i isotonisk saltvand, som findes i de fleste kliniske laboratorier, omfatte den ønskede mængde af en udvalgt alkylisonitril-ligand, som skal reagere med en udvalgt mængde pertechnetat, og et reduktionsmiddel, såsom natriumdithionit eller tin (II) chlorid, i en tilstrækkelig mængde til at reducere den foreliggende mængde pertechnetat under dan-30 nelse af det ønskede komplex.
Man kan anvende et molært overskud af den afledte alkylisonitril-ligand, typisk et molært overskud på 600% eller derover, og et overskud af redukti- 7 DK 174682 B1 onsmiddel i den komplexdannende reaktion for at sikre et maksimalt udbytte af det ønskede komplex på basis af den anvendte mængde technetium. Efter reaktionen kan det ønskede komplex om fornødent separeres fra reaktions-blandingen ved krystallisation eller udfældning eller ved konventionel chro-5 matografi eller ionbytterchromatografi.
Opfindelsen illustreres nærmere ved de følgende specifikke eksempler.
Eksempel 1 10
Methvlisocvanoacetat.
Til en opløsning af 10,13 g (0,08 mol) glycinmethylester-hydrochlorid i 30 ml 95% myresyre sattes en opløsning af 5,5 g natriumformiat i 10 ml myresyre.
15 Opløsningen blev opvarmet for at opløse saltene og derefter omrørt i 2 timer ved 40 °C. Det hvide bundfald (NaCI) blev fjernet ved filtrering igennem Celi-te® 545. Til filtratet sattes 30 ml eddikesyreanhydrid og 50 ml myresyre i en 300 ml rundbundet kolbe forsynet med svaler og magnetomrører. Blandingen blev omrørt i 2 timer, og da den begyndende reaktion var forløbet til ende, 20 blev blandingen opvarmet under tilbagesvaling i 40 timer. Der tilsattes yderligere 20 ml af blandingen af eddikesyreanhydrid og myresyre (1:2 v/v) og blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 16 timer. Denne procedure blev gentaget endnu en gang. Derefter blev opløsningsmidlerne fjernet i vakuum ved stuetemperatur. Det opnåede methylforma mi doacetat blev separe-25 ret fra resten ved vakuumdestillation (142-145 °C, 15 mm Hg). Det opnåede udbytte var 7,12 g (76%).
1H NMR: δ 3,7 (s 3H, Me); δ 4,0 (d, J=4Hz, -CH2); δ 6,4 (meget bred 1H, -NH-); 5 8,03 (s, 1H, -CHO).
30 7,11 g (0,06 mol) af formamidet (se ovenfor) blev opløst i 100 ml CH2CI2 og anbragt i en 500 ml tre-halset rundbundet kolbe. Opløsningen blev gennem-skyllet med argon og afkølet til -30 °C. Der tilsattes 35 ml ΜθβΝ (Me=methyl) opløst i 75 ml CH2CI2. Den fremkomne blanding blev afkølet og omrørt, mens 8 DK 174682 B1 der dråbevis tilsattes en opløsning af 6,01 g (0,030 mol) trichlormethylchlor-formiat (diphosgen) i 50 ml CH2CI2. Herved skiftede opløsningen farve fra ravgylden til brun. Man lod blandingen opvarme langsomt til stuetempeatur, hvorefter den blev opvarmet til tilbagesvaling i 30 minutter. Efter denne op-5 varmning blev reaktionsblandingen behandlet med 100 ml 30% ammoniumhydroxid, og CH2CI2-fasen blev frasepareret. Den vandige fase blev ekstraheret tre gange med 50 ml CH2CI2, og ekstrakterne blev kombineret. Den samlede CH2Cl2-ekstrakt blev tørret over natriumsulfit, og volumenet blev reduceret under vakuum. Herefter blev produktet (methylisocyanoacetat) fra-10 separeret ved vakuumdestillation (64-65 °C, 10 mm Hg). Udbyttet var 1 ml.
1H NMR: δ 3,83 (s, 3H-OMe); δ 4,23 (s, 2H, -CH2-). IR: VNC 2182 cm',; Vco 1782 cm'1.
Eksempel 2 15
Hexakis-carbomethoxymethylisonitril-technetium (I) hexafluorphosphat.
Hexakis(thiourinstof-S)technetium (III) (Abrams, M.J. et al, Inorg. Chem. 23:3284-3288 (1984); Abrams, M.J., et al, J. Lab. Comp. Radiopharm.
20 14:1596 (1982)) tetrafluorborat (0,42 g) blev opløst i 50 ml MeOH, og syste met blev gennemskyllet med argon, hvorefter der sattes 150 pi methylisocyanoacetat til den klare røde opløsning. Blandingen blev opvarmet til tilbagesvaling (30 minutter), og volumenet blev reduceret til ca. 10 ml ved ind-dampning i vakuum. Resten blev titreret med en opløsning af NH4PF6 i 5 ml 25 MeOH. En tilsætning af 10 ml Et20 (Et=ethyl) fik det rå faste stof til at skille ud. En omkrystallisation fra acetone/ether gav 0,24 g (43,8%) hvide krystaller.
1H NMR: δ 3,7 (s, 3H, ml); δ 4,58 (bred, 2H, -CH2-). FAB(+)MS: M/Z693.
30 Kit til uden tilsætning af bærer ("No Carrier Added", NCA) at fremstille hexa-kis-carbomethoxvmethvlisonitril-technetium-kationer ud fra den fremførende eluent f99rnTco4rI
9 DK 174682 B1
Til en 5 ml serum-hætteflaske, der indeholdt 4-5 mg Na2S204, sattes 0,5 ml EtOH og 20 μΙ methylisocyanoacetat. Hætteflasken blev tillukket, og 99mTc pertechnetat i 0,5 ml fremførende eluent i form af normalt saltvand blev indsprøjtet i hætteflasken. Flasken med indhold blev omrystet i 5 sekunder og 5 derefter opvarmet til 60 °C i 1 time, Højtryksvæskechromatografi og tyndt-lagschromatografi i omvendt fase viste, at udbyttet af komplexet var 93%.
Eksempel 3 10 t-butvlisocvanoacetat.
Denne ester blev fremstillet på samme måde som methylisocyanoacetat. Hy-drochloridet af glycin-t-butylesteren blev fremstillet ud fra glycin, som suspenderedes i t-ButOH (But=butyl) og behandledes med vandfri HCI. Hydro-15 chloridet af aminesteren blev omkrystalliseret fra en blanding af methylethyl-keton og hexan. Det som mellemprodukt opnåede t-butylformamidacetat blev destilleret ved 115-120 0C (1 mm Hg).
1H NMR; δ 1,67 {s, 9H, C(CH3)3); δ 4,03 (d„ 2H, J=4Hz, -CH2-); δ 6,67 (bs, 1H, -NH-); δ 8,08 (s, 1H, -CHO-).
20 t-Butylisocyanoacetatet destilleredes ved 54-56 °C (0,4 mm Hg).
1H NMR: δ 1 ,.67 (s, 9H, -C(CH3)3): δ 4,05 (s, 2H, -CH2-).
IR: VNC, 2162 cm'1; Vco, 1762 cm'1.
Hexakis-carbo-t-butoxvmethvlisonitril-technetium (\) tetrafluorborat.
25
Dette salt blev fremstillet på samme måde som hexakis-carbomethoxymethylisonitril-technetium-derivatet med den undtagelse, at man som opløsningsmiddel anvendte t-ButOH, og at man chromatograferede produktet på neutralt aluminiumoxid med CH2CI2. Ved at koncentrere eluen-30 ten og tilsætte en blanding af hexan og ether (1:1 v/v) opnåede man hvide krystaller efter afkøling (5 °C).
FAB(+) MS: M/Z 945.
10 DK 174682 B1
Kit til NCA-fremstilling af 99mTc-hexakiscarbo-t-butoxymethylisonitrii-technetium svarede til kit til hexakis-carbomethoxymethylisonitril-technetium med den undtagelse, at hætteflaskens indhold blev opvarmet til 45 °C i 75 minutter til opnåelse af et udbytte påover 95% (højtryksvæskechromatografi 5 og tyndtlagschromatografi).
Eksempel 4
Methvl-2-arninQisobutvrat-hvdrochlorid.
10
Hydrochloridet af methylesteren blev fremstillet ved at behandle 2-aminosmørsyre med vandfri HCI i MeOH. Smp : 157-158 °C.
lVlethvl-2-forrnamidoisobutvrat.
15
Hydrochloridet af methyl-2-aminoisobutyrat blev omdannet ved N-formylering, idet man anvendte myresyre/eddikesyreanhydrid-proceduren.
Udbyttet var 60%.
Kogepunkt: 86-89 °C (0,8 mm Hg).
20 ’H NMR. δ 1,6 (s, 6H, C(CH3)2); δ 3,73 (s, 3H, OMe); 5 7,0 (bred s, 1H, NH); 5 8,28 (s. 1H, CHO).
Methyl-2-isocyanoisobutyrat blev opnået ved dehydratisering af formamidet med diphosgen.
25 Kogepunkt: 70-71 °C (26 mm Hg).
Ή NMR: δ 1,68 (s, 6H, C(CH3)2); δ 3,83 (2, 3H, OMe).
IR: VNC 2141 cm'1; Vco 1752 cm'1.
Kitformuleringer til NCA-fremstilling af 99mTc-hexakis-1-30 carbomathoxvisopropvlisonitril-technetium il).
(a) Til en 5 ml serum-hætteflaske, der indeholdt 5,5 mg Na2S204, sattes 0,5 ml EtOH og 20 pi methyl-2-isocyanoisobutyrat. Haetteflasken blev tillukket, 11 DK 174682 B1 hvorefter der i hætteflasken indsprøjtedes 99mTc pertechnetat i 0,5 ml fremførende eluent i form af normalt saltvand. Hætteflasken blev opvarmet til 60 °C i 50 minutter, hvorefter højtryksvæskechromatografi og tyndtlagschromato-grafi i omvendt fase viste, at udbyttet af komplexet var 97%.
5 (b) I en 5 ml serum-hætteflaske anbragtes 0,5 ml EtOH og 20 μΙ methyl-2-isocyanoisobutyrat. Hætteflasken blev tillukket. Der injiceredes derefter 0,5 ml af et rekonstitueret technetium 99mTc-glucoheptonat-natrium-system (Glu-coscan®), og hætteflasken blev hensat ved 23 °C i 2 timer.
10 Højtryksvæskechromatografi og tyndtlagschromatografi viste, at udbyttet af komplexet var 84%.
(c) I en 5 ml serum-hætteflaske anbragtes 2,15 ml tin(ll) tartrat, 0,8 ml MeOH og 20 μΙ methyl-2-isocyanoisobutyrat. Hætteflasken blev tillukket og injiceret 15 med 99mTc pertechnetat i 0,2 ml fremførende eluent i form af normalt saltvand, og man lod blandingen henstå i 60 minutter. Udbyttet var 70%.
Eksempel 5 20 Isocyanoacetamid,
Gasformigt NH3 blev blæst igennem en opløsning af 6,2 g methylisocyanoa-cetat i 10 ml MeOH i 15 minutter. Blandingen blev omrørt i 15 minutter og derefter koncentreret. Ved at tilsætte Et20 bragte man isocyanoacetamidet til 25 at skille sig ud som hvide krystaller, som blev opsamlet og tørret i vakuum.
Udbyttet var 1,4 g (25%).
Analyse beregnet for C3H4N2O2: C 54,66, H 4,70, N 18,22 Fundet : C 53,49, H 4,70, N 17,75 IR: Vcn 2114 cm'1, VCo 1650 cm'1.
30 12 DK 174682 B1
Kit til fremstilling af NCA 99mTc-hexakis-carbomethoxvisonitril-technetium (I).
I en 5 ml serum-hætteflaske anbragtes 5,5 mg Na2S204 og 11 mg isocya-noacetamid. Hætteflasken blev tillukket, hvorefter der injiceredes 1 ml af en 5 fremførende eluent (99mTc pertechnetat i normalt saltvand). Hætteflaskens indhold blev opvarmet til 100 °C i 1 minut. Udbyttet var 97% (bestemt ved højtryksvæskechromatografi).
Fremstilling af NCA hvdrolyseret hexakis-carbomethoxvethvlisonitril-10 technetium.
Til et 99tnTc-rekonstitueret system af NCA hexakis-car-bomethoxymethylisonitril-technetium (I) sattes 0,5 ml natriumhydroxid (0,5 M), og opløsningen opvarmedes til 60 °C i 15 minutter. Hætteflaskens ind-15 hold blev neutraliseret med fortyndet HCI (0,5 M).
Eksempel 6
Ethvl-3-aminopropanoat-hvdrochlorid.
20
Hydrochloridet af ethyl-3-aminopropanoat blev fremstillet ved behandling af 3-aminopropansyre med vandfri HCI i EtOH.
Ethvl-3-formamidopropanoat.
25
Det opnåede ethyl-3-aminopropanoat-hydrochlorid blev omdannet ved N-formylering, idet man anvendte myresyre/eddikesyreanhydrid-proceduren.
Udbyttet var 59%.
Kogepunkt: 131-136 °C (15 mm Hg).
30 Ethyl-3-isocyanopropanoatet blev opnået ved dehydratisering af formamidet med diphosgen. Udbyttet var 65%.
Kogepunkt: 70-71 °C (19 mm Hg).
13 DK 174682 B1
Kitformulerinq til NCA fremstilling_af 99n:iTc-hexakis-2- carboethoxvethvlisonitrii-technetium (I).
Til en 5 ml serum-hætteflaske, der indeholdt 5,7 mg Na2S204, sattes 0,5 ml 5 EtOH og 20 μΙ ethyl-3-isocyanopropanoat. Hætteflasken blev tillukket, og der injiceredes S9mTc pertechnetat i 0,5 ml af en fremførende eluent i form af normalt saltvand. Hætteflasken blev opvarmet til 60 °C i 50 minutter, hvorefter det ved højtryksvæskechromatografi og tyndtlagschromatografi (omvendt fase) viste sig, at udbyttet af komplexet var over 98%.
10
Eksempel 7
Fremstilling af iniektionsmedier.
15 (a) NCA-præparateme af 99mTc-kornplexerne kan fortyndes med normalt saltvand til 25% EtOH og derefter filtreres (Sartorius Minisart® NML). Passende prøver af disse opløsninger kan anvendes til biologisk bedømmelse.
(b) Til de situationer, som kræver et rent præparat uden indhold af reaktan-20 terne, kan man anvende den følgende procedure. Efter rekonstitution med 99mTc fortyndes udstyrets indhold 4:1 med vand og elueres igennem en på-forhånd befugtet Water Associates Sep-Pak® C18 kolonne. Radiomærkningen tilbageholdes i kolonnen, hvor den vaskes med 5 ml saltvand og derefter med 10 ml af en blanding af ethanol og saltvand (45:55 v/v). Der elueres med 25 en blanding af 85% EtOH, 5% ammoniumacetat (0,5 M) og 10% 0,15 M saltvand (1,5 ml). Elueneten fortyndes med saltvand (0,15 M) og filtreres igennem et 0,2 pm Sartorius Minisart® NML filter til opnåelse af en steril, py-rogen-fri opløsning, der er velegnet til biologisk bedømmelse.
30 14 DK 174682 B1
Ekstraktion af produktet.
Dette trin kan anvendes sammen med de ovenfor beskrevne synteser til opnåelse af en ren prøve af isonitril-komplexet, der er befriet for de øvrige ma-5 terialer fra synteserne.
Opløsningen blev overført til en 50 ml skilletragt og ekstraheret to gange med 3 ml methylenchlorid. Den organiske fase blev vasket to gange med 5 ml iso-tonisk saltvand og derefter overført til en siliconebehandlet rundbundet kolbe 10 (50 ml) forsynet med en vakummadapter. Opløsningsmidlet blev fjernet i va kuum, idet fordampningen blev fremskyndet ved hjælp af en infrarød lampe.
Kolben blev vasket ved først at tilsætte 100 μΙ methanol og derefter 1 ml saltvand. Derefter var opløsningen parat til indgivelse til dyr efter analysering ved højtryksvæskechromatografi, idet komplexet havde form af en opløsning i en 15 fysiologisk acceptabel, ikke-toxisk bærer.
Eksempel 8
Scintigrafisk billeddannelse i dvr 20
Kaniner
To kaniner blev bedøvet med natriumpentobarbital og injiceret via en ørevene med 3-8 mCi 99mTc-isonitril-komplex. En af kaninerne blev afbildet ved 25 hjælp af et γ-kamera forsynet med en hulkollimator anbragt direkte over brystet. Der opnåedes statiske billeder (optaget i løbet af 3 minutter) efter 5, 10, 20, 30, 40, 50 og 60 minutters forløb efter injektionen. En anden kanin blev benyttet til undersøgelse af den relative fordeling af aktiviteten i hele kroppen 60 minutter efter injektionen. Straks efter injektionen optog man billeder ba-30 seret på 300 000 tællinger i den følgende sekvens af projektioner: brystet, den forreste del af hjertet, hele kroppen, den forreste del af hjertet, den venstre side af kroppen, den forreste del af hjertet, siden af hjertet og den forreste del af hjertet.
DK 174682 B1 « 15
Svin
Et antal svin blev beroliget ved hjælp af intramuskulære injektioner med ke-tamin og acepromazin, hvorefter de blev bedøvet med natriumpentobarbital.
5 Dyrene blev placeret på en sådan måde, at der kunne optages frontbilleder af brystet, under en lavenergikollimator med høj opløsning, hvorefter de via en vene i benet blev injiceret med 10-12 mCi 99mTc-isonitril-kornplex. Leveren blev dækket med en afskærmning af bly, og der blev optaget billeder af 3 minutters varighed efter 5, 10, 20, 30, 40, 50 og 60 minutters forløb efter 10 injektionen.
Hunde
Efter bedøvelse med natriumpentobarbital blev hundene injiceret med 25 15 mCi 99mTc og anbragt i position til optagelse af frontbilleder af brystet ved hjælp af en hulkollimator. Også i dette tilfælde optog man billeder af 3 minutters varighed efter 5, 10, 20, 30, 40, 50 og 60 minutters forløb efter injektionen.
20 Repræsentative scintigrafiske billeder optaget på kaniner og grise mellem 5 og 60 minutter efter injektionen er vist på henholdsvis fig. 1 og fig. 2.
Eksempel 9 25 Kaniner blev bedøvet med ketamin og Nembutal® og anbragt under et γ-kamera, som muliggjorde en kontinuerlig opsamling af data, herunder et billede af bryst og bug. Man injicerede 1 mCi af testforbindelsen som specificeret nedenfor via en ørevene, og man opsamlede data kontinuerligt med 60 sekunders intervaller i 60 minutter.
30
Derefter frembragte man kurver ved at optegne områder af interesse over udvalgte væv og normalisere disse områder til tællinger per minut per billede.
16 DK 174682 B1
De følgende komplexer af 99mTc med methylisonitril-ligander blev injiceret i kaninerne: CNCH2R, hvor R var -H, -COOCH3, -COOC2H5, -COOnC3H7, -COO*C4H9 og -CONH2. Indvirkningen af disse substitioner på komplexets clearance igennem leveren er angivet i den nedenstående tabel 1.
5
Tabel 1
Leveraktivitet overfor komplexer af 99mTc dannet med ligander af typen CNCH2R
Ligand Leveraktivitet CNCH2R ‘max (min) ‘1/2 (min) 15 R = -H (sammenligning) 14 88 -COCH3 1 37 -COOC2H5 3 12 -COOnC3H7 2 11 -COO'C4H9 5 25 20 -CONH2 1 13
Leveraktiviteten overfor ethylisonitril og nogle af derivaterne af denne forbindelse fremgår af den efterfølgende tabel 2. I den efterfølgende tabel 3 er vist 25 den fundne leveraktivitet overfor isopropylisonitril og nogle af denne forbindelses derivater.
17 DK 174682 B1
Tabel 2
Leveraktivitet overfor komplexer af 99mTc dannet med ligander af typen CNCH(R)CH3 eller CNCH2CH2R
5 ------------------------------------------------------------------------------------
Leveraktivitet
Ligand ’ 'max (min) *1/2 (min) a) CNCH(R)CH3: 10 R = -H (sammenligning) 2 270 -COOCHs 2 45 -COOC2Hs 4 12
b) CNCH2CH2R
R = -H (sammenligning) 2 270 15 -COOCH3 7 78 -COOC2H5 2 17
Tabel 3 20 Leveraktivitet overfor komplexer af 99nnTc dannet med
ligander af typen CNC(CH3)2R
Ligand Leveraktivitet 'max (min) *1/2 (min)
CNC(CH3)2R
R = -H (sammenligning) 5 98 -COOCH3 3 35 -COOC2H5 5 22 30 -COOnC3H7 2 39 -COOH 1 6 -CONH2 2 44 18 DK 174682 B1
Disse data viser klart, at de afledte forbindelser ifølge opfindelsen har en væsentligt hurtigere clearance end de tilsvarende forældreforbindelser. Alle data i de ovenstående tre tabeller stammer fra dynamiske kameraundersøgelser af kaniner ved den ovenfor beskrevne procedure. Tiden svarende til maksi-5 mal aktivitet i leveren efter injektionen er angivet som "tmax", mens 'W angiver den tilsyneladende halveringstid for clearance-kurven ud fra W. De sidstnævnte data er fremkommet ved estimering på basis af data opsamlet indtil 60 minutter efter indgivelsen. Disse data antager en simpel eksponen-tialkurve med tiden, selvom mere tilbundsgående undersøgelser kunne tæn-10 kes at vise, at der faktisk er flere komponenter tilstede,
Fig. 3 er en sammenligning af antallet af tællinger per minut per billede som funktion af tiden i minutter imellem komplexer af 99mTc med isonitril-ligander med formlen CN(CH2)R hvor R er: 15
(a) -H
(b) -COOCH3 (c) -COOC2H5 (d) -COOnC3H7 og 20 (e) -COO*C4H9.
Komplexerne blev fremstillet, injiceret og afbillede! som beskrevet i det foregående.
25 Fig. 4 er en sammenligning af antallet af tællinger per minut per billede som funktion af tiden (minutter) imellem komplexer af 99mTc med isonitril-ligander med formlen: (a) CNCH2CH3 30 (b) CNCH(R)CH3, hvor R er -COOCH3 (c) CNCH(R)CH3, hvor R er -COOC2H5 (d) CNCH2CH2(R), Hvor R er -COOCH3, og (e) CNCH2CH2(R), hvor R er -COOC2H5.
19 DK 174682 B1
Fig. 5 er en sammenligning af antallet af tællinger per minut per billede som funktion af tiden (minutter) imellem komplexer af 99mTc med isonitril-ligander med formlen: CNC(CH3)2R, hvor R er:
5 (a)-H
(b) -COOCH3 (c) -COOC2H5 (d) -COOnC3H7 (e) -COOH og 10 (f) -CONH2.
Disse figurer viser, at komplexer, som indeholder den afledte alkylisonitril-ligand, har en hurtigere lever-og/eller lunge-clearance end den tilsvarende forældreforbindelse. Som følge heraf kan komplexerne ifølge opfindelsen 15 muliggøre en hurtigere billeddannelse og/eller bedre billeder af kropsvæv og organer.
F. eks. synes de koordinationskomplexer ifølge opfindelsen, som indeholder ligander af carbomethoxyisopropylisonitril eller 2-carboethoxyethylisonitril, at 20 være særligt anvendelige til afbildninger af hjertet. På grund af den hurtige lunge-clearance opnås en særdeles god eller endog fremragende opløsning af myocardium 5 minutter efter injektion af komplexer, der indeholder ligander af carbomethoxyisopropylisonitril, i kaniner ved afbildning. Selvom leverens optagelse resulterer i en baggrundsstøj, som til at begynde med forhin-25 drer en klar visualisering af hjertets toppunkt, har der 20 minutter efter injektionen fundet en lever-clearance sted, som er tilstrækkelig til at muliggøre en fremragende opløsning af toppunktet. Fig. 6 (a) er et scintigrafisk billede af en kanin, som er injiceret med et komplex af 99mTc-carboethoxyisopropylisonitril, optaget 5 minutter efter injektionen, mens fig. 6 30 (b) er et scintigrafisk billede af den samme kanin optaget 15 minutter efter injektionen. Fig. 7 (a) er et scintigrafisk billede optaget med et komplex af "mTc-2-carboethoxyethylisonitril efter 1, 10, 15 og 20 minutters forløb efter 20 DK 174682 B1 injektionen. Fig. 7 (b) er et scintigrafisk billede af en kanin, som var injiceret med det ovennævnte komplex, optaget 31 minutter efter injektionen. Hjertet ses ved (A), galdeblæren ved (B) og injektionsstedet ved (C). Fortolkningen af sådanne billeder vil være velkendt for fagmanden. Selvom en aflæsning af 5 disse billeder i nogen grad er kvalitativ, har den ovenfor beskrevne forbindelse resulteret i fremragende billeder, såvel ved dyreforsøg som ved forsøg med mennesker.
Opfindelsen er i det foregående blevet beskrevet i detaljer, især med henvis-10 ning til de foretrukne udførelsesformer. Det vil imidlertid være indlysende for fagmanden, at det er muligt at foretage visse modifikationer og forbedringer uden at gå uden for opfindelsens rammer.
Claims (10)
1. Koordinationskomplex, kendetegnet ved, at det er et komplex af en lavere alkyl-isonitrii-ligand med den almene formel 5 (CNX)R hvori X er en lavere alkylgruppe med 1-4 C-atomer, og hvori R er en gruppe COOR1, hvor R1 er hydrogen, en farmaceutisk acceptabel kation, eller en 10 alkylgruppe med 1-4 C-atomer, eller en gruppe CONR2R3, hvor R2 og R3, der er ens eller forskellige, er hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 C-atomer, og et radioaktivt metal valgt blandt radioaktive isotoper af Tc, Ru, Co, Pt og Re.
2. Koordinationskomplex ifølge krav 1, kendetegnet ved, at X er en lavere alkylgruppe med 1-3 C-atomer.
3. Koordinationskomplex ifølge krav 1,kendetegnet ved, at det totale antal carbonatomer i hver ligand er 12 eller derunder, fortrinsvis 10 eller der- 20 under, især 8 eller derunder.
4. Koordinationskomplex ifølge krav 1,kendetegnet ved, at isonitril-liganden er valgt blandt grupperne CNCH2COOH, CNCH2COOCH3l CNCH2COOC2H5, CNCH2COOC3H7, CNCH2COOC4H9, CNCH2CONH2,
25 CNC3H6COOH, CNC3H6COOCH3, CNC3H6COOC2H5, CNC3H6COOC3H7, CNC3H6CONH2, CNC(CH3)2COOH, CNC(CH3)2COOCH3, CNC(CH3)2COOC2H5, CNC(CH3)2COOC3H7, CNC(CH3)2CONH2, CNC2H4COOC2H5 og CNCH2CH2COOC2H5.
5. Koordinationskomplex ifølge krav 1,kendetegnet ved, at hver koor dinatposition i det radioaktive metal er udfyldt af en isonitril-ligand. 22 DK 174682 B1
6. Koordinationskomplex ifølge krav 1,kendetegnet ved, at det er sammensat af en blanding af isonitril-ligander.
7. Koordinationskomplex ifølge krav 1,kendetegnet ved, at det er et 5 kationisk lipophilt komplex.
8. Isonitril-komplex, kendetegnet ved, at det har den almene formel [A((CNX)R)6]+ 10 hvori A er en radioaktiv isotop valgt blandt Tc og Re, X er en lavere al-kylgruppe med 1-4 C-atomer, og R er en gruppe COOR1, hvor R1 er hydrogen, en farmaceutisk acceptabel kation eller en alkylgruppe med 1-4 C-atomer, eller en gruppe CONR2R3, hvor R2 og R3, der er ens eller forskellige, 15 er hydrogen eller en alkylgruppe med 1 -4 C-atomer.
9. Hexakis-komplex af technetium og en alkyl-isonitril-ligand, kendeteg-n e t ved, at liganden er valgt blandt grupperne CNC3H6COOCH3, CNC(CH3)2COOCH3, CNC2H4COOC2H5 og CNCH2CH2COOC2H5. 20
10. Kit til fremstilling af et koordinationskomplex af en isonitril-ligand med den almene formel (CNX)R 25 hvori X er en lavere alkylgruppe med 1 -4 C-atomer, og hvori R er en gruppe COOR1, hvor R1 er hydrogen, en farmaceutisk acceptabel kation eller en alkylgruppe med 1-4 C-atomer, eller en gruppe CONR2R3, hvor R2 og R3, der er ens eller forskellige, er hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 C-atomer, 30 og et radioaktivt metal valgt blandt radioaktive isotoper af Tc, Ru, Co, Pt og Re, kendetegnet ved, at det består af en på forhånd fastlagt mængde af isonitril-ligander og en på forhånd fastlagt mængde af et reduktionsmiddel, der er i stand til at reducere en given mængde af den pågældende radioakti- 23 DK 174682 B1 ve isotop under dannelse af komplexet, og at isonitril-liganden og reduktionsmidlet hver for sig er indeholdt i tillukkede, sterile beholdere.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US77128485 | 1985-08-30 | ||
US06/771,284 US4735793A (en) | 1985-08-30 | 1985-08-30 | Carboxy, carboalkoxy and carbamile substituted isonitrile radionuclide complexes |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK412686D0 DK412686D0 (da) | 1986-08-29 |
DK412686A DK412686A (da) | 1987-03-01 |
DK174682B1 true DK174682B1 (da) | 2003-09-08 |
Family
ID=25091322
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK198604126A DK174682B1 (da) | 1985-08-30 | 1986-08-29 | Koordinationskomplex af en lavere alkyl-isonitril-ligand og kit til fremstilling af denne koordinationskomplex |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4735793A (da) |
EP (1) | EP0213945B1 (da) |
JP (2) | JP2504750B2 (da) |
AT (1) | ATE56949T1 (da) |
AU (1) | AU587637B2 (da) |
CA (1) | CA1254901A (da) |
DE (1) | DE3674515D1 (da) |
DK (1) | DK174682B1 (da) |
GR (1) | GR862179B (da) |
IE (1) | IE58816B1 (da) |
WO (1) | WO1987001290A1 (da) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4894445A (en) * | 1985-08-05 | 1990-01-16 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Metal-isonitrile adducts for preparing radionuclide complexes |
US5324824A (en) * | 1985-08-05 | 1994-06-28 | The Dupont Merck Pharmaceutical Co. | Metal-isonitrile adducts for preparing radionuclide complexes |
CA1305160C (en) * | 1985-12-23 | 1992-07-14 | Paul Louis Bergstein | Ether isonitriles and radiolabeled complexes thereof |
WO1987006139A1 (fr) * | 1986-04-07 | 1987-10-22 | Dietlin Francois | Nouvelles compositions utilisables en tomo-densitometrie |
US4971725A (en) * | 1987-01-30 | 1990-11-20 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Thermochromic double-complex salts |
US4834909A (en) * | 1987-01-30 | 1989-05-30 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Thermochromic double-complex salts |
US4826774A (en) * | 1987-01-30 | 1989-05-02 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Vapocheromic double-complex salts |
US5143713A (en) * | 1990-05-30 | 1992-09-01 | Board Of Regents, The University Of Texas System | 99m Tc labeled liposomes |
US5158760A (en) * | 1990-05-30 | 1992-10-27 | Board Of Regents, The University Of Texas System | 99m TC labeled liposomes |
US5210270A (en) * | 1991-11-25 | 1993-05-11 | Institute Of Nuclear Energy Research | Method for synthesis and 99m C labelling of 2-alkoxyisobutylisonitrile |
US5420321A (en) * | 1993-08-03 | 1995-05-30 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Tris(isonitrile)copper(i) sulfates for preparing radionuclide complexes |
AU2003263099A1 (en) * | 2002-09-06 | 2004-03-29 | C.R. Bard, Inc. | External endoscopic accessory control system |
US7229603B2 (en) * | 2004-06-17 | 2007-06-12 | Anazaohealth Corporation | Stablilized and lyophilized radiopharmaceutical agents |
WO2006085941A1 (en) * | 2004-06-17 | 2006-08-17 | Anazaohealth Corporation | Copper-complex isonitrile positron emission tomography (pet) imaging agent and method |
CN107245087B (zh) * | 2017-06-15 | 2019-08-23 | 北京师宏药物研制中心 | 99mTc标记含异腈的葡萄糖衍生物及制备方法和应用 |
CN110698515B (zh) * | 2018-07-31 | 2021-03-26 | 北京师范大学 | 一种标记的含异氰基的脂肪酸类衍生物及其应用 |
CN109320557B (zh) * | 2018-10-26 | 2020-10-02 | 北京师范大学 | 99mTc(CO)3核标记的含异腈的帕博西尼衍生物及制备方法和应用 |
CN111138504B (zh) * | 2020-01-13 | 2021-03-30 | 北京师范大学 | 一种99mTc-CNPEDG配合物及其制备方法和应用 |
CN117304230A (zh) * | 2022-06-20 | 2023-12-29 | 北京师范大学 | 一种标记的脂肪酸类衍生物、其前体化合物及其在显像剂中的应用 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2751782A1 (de) * | 1977-11-19 | 1979-05-23 | Bayer Ag | Mittel zur regulierung des pflanzenwachstums |
DE2842639A1 (de) * | 1978-09-29 | 1980-04-10 | Bayer Ag | Alpha -isocyano-carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als pflanzenwachstumsregulatoren |
US4452774A (en) * | 1982-04-30 | 1984-06-05 | President And Fellows Of Harvard College | Isonitrile radionuclide complexes for labelling and imaging agents |
CA1293729C (en) * | 1985-08-05 | 1991-12-31 | Alan Purdom Carpenter Jr | Metal-isonitrile adducts for preparing radionuclide complexes |
-
1985
- 1985-08-30 US US06/771,284 patent/US4735793A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-08-22 GR GR862179A patent/GR862179B/el unknown
- 1986-08-27 WO PCT/US1986/001773 patent/WO1987001290A1/en unknown
- 1986-08-27 AU AU63305/86A patent/AU587637B2/en not_active Expired
- 1986-08-28 IE IE229686A patent/IE58816B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-08-29 DE DE8686306694T patent/DE3674515D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-29 EP EP86306694A patent/EP0213945B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-29 AT AT86306694T patent/ATE56949T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-29 JP JP61203573A patent/JP2504750B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-29 CA CA000517219A patent/CA1254901A/en not_active Expired
- 1986-08-29 DK DK198604126A patent/DK174682B1/da not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-11-24 JP JP6290091A patent/JPH07206884A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK412686D0 (da) | 1986-08-29 |
WO1987001290A1 (en) | 1987-03-12 |
GR862179B (en) | 1987-01-02 |
IE58816B1 (en) | 1993-11-17 |
AU6330586A (en) | 1987-03-24 |
US4735793A (en) | 1988-04-05 |
JPH07206884A (ja) | 1995-08-08 |
DK412686A (da) | 1987-03-01 |
EP0213945B1 (en) | 1990-09-26 |
ATE56949T1 (de) | 1990-10-15 |
EP0213945A2 (en) | 1987-03-11 |
CA1254901A (en) | 1989-05-30 |
AU587637B2 (en) | 1989-08-24 |
JP2504750B2 (ja) | 1996-06-05 |
JPS62265260A (ja) | 1987-11-18 |
DE3674515D1 (en) | 1990-10-31 |
IE862296L (en) | 1987-02-28 |
EP0213945A3 (en) | 1987-05-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK174682B1 (da) | Koordinationskomplex af en lavere alkyl-isonitril-ligand og kit til fremstilling af denne koordinationskomplex | |
DK172154B1 (da) | Isonitrilkompleks omfattende et radionuclid, middel til anvendelse ved mærkning, afbildning eller detektering og indeholdende et sådant kompleks, kit til fremstilling af et sådant kompleks, og fremgangsmåde til mærkning af en celle eller et liposom in vitro | |
KR910006978B1 (ko) | 에스테르-치환된 디아민디티올 | |
DK173948B1 (da) | Kompleksforbindelser af technetium-99m med alkylenaminoximer | |
KR940011456B1 (ko) | 에테르 이소니트릴 및 이의 방사능 표지된 착물 | |
EP0426759B1 (en) | Novel tc-99m complexes | |
Oya et al. | Small and neutral TcvO BAT, bisaminoethanethiol (N2S2) complexes for developing new brain imaging agents | |
US4512967A (en) | Cationic technetium complexes useful as radiodiagnostic agents | |
US5420321A (en) | Tris(isonitrile)copper(i) sulfates for preparing radionuclide complexes | |
US4872561A (en) | Carboxy, carboalkoxy and carbamile substituted isonitrile radionuclide complexes | |
Maresca et al. | Synthesis, characterization, and biodistribution of a Technetium-99m ‘3+ 1’fatty acid derivative. The crystal and molecular structures of a series of oxorhenium model complexes | |
EP0395695A4 (en) | Tris(isonitrile)copper(i) adducts for preparing radionuclide complexes | |
DE4025788C2 (de) | Technetium- und Rhenium-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung in Diagnostik und Therapie | |
US8940273B2 (en) | Tricarbonyl complexes with tridentate chelators for myocardium imaging | |
JPS5998040A (ja) | イメ−ジング剤 | |
JPH0797361A (ja) | 新規なキレート形成性化合物とその用途 | |
USRE32826E (en) | Cationic technetium complexes useful as radiodiagnostic agents | |
KR920002167B1 (ko) | 에스테르-치환된 디아민디티올을 포함하는 키트 및 방사성 약제 | |
JPH0797362A (ja) | 新規なキレート形成性化合物とその用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PUP | Patent expired |