JPS5998040A - イメ−ジング剤 - Google Patents
イメ−ジング剤Info
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- JPS5998040A JPS5998040A JP58193330A JP19333083A JPS5998040A JP S5998040 A JPS5998040 A JP S5998040A JP 58193330 A JP58193330 A JP 58193330A JP 19333083 A JP19333083 A JP 19333083A JP S5998040 A JPS5998040 A JP S5998040A
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- Japan
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- quaternary ammonium
- formula
- radioactive
- ammonium salt
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0404—Lipids, e.g. triglycerides; Polycationic carriers
- A61K51/0406—Amines, polyamines, e.g. spermine, spermidine, amino acids, (bis)guanidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
核診断剤として用いる有機化合物を標識するのに放射性
ヨウ素を用いることは知られている。例え ば 、
Ｂｌａｎ ｅｔ ａｌ （Ｉｎｔ、Ｊ、Ａｐｐ、
Ｒａｄｉａｌ、Ｉｓｏむｏｐｅｓ、３ ＋２／ ７
−２２！； （／ ９！；ｆ ） は、生体内蛋白への
分布を検定する目的で抗生物質を標識するのにｐ−ヨー
ドベンゾイルクロライドＣＩ−／３／）を使用すること
を記載している。Ｂｏｌｔｏｎ ａｎｄ Ｈｕｎｔｅｒ
（Ｂｉｏｃｈｃｒｎ。
ヨウ素を用いることは知られている。例え ば 、
Ｂｌａｎ ｅｔ ａｌ （Ｉｎｔ、Ｊ、Ａｐｐ、
Ｒａｄｉａｌ、Ｉｓｏむｏｐｅｓ、３ ＋２／ ７
−２２！； （／ ９！；ｆ ） は、生体内蛋白への
分布を検定する目的で抗生物質を標識するのにｐ−ヨー
ドベンゾイルクロライドＣＩ−／３／）を使用すること
を記載している。Ｂｏｌｔｏｎ ａｎｄ Ｈｕｎｔｅｒ
（Ｂｉｏｃｈｃｒｎ。
Ｊ、、 ／３３．３２９−！；３９Ｃ／９７３））は、
３−（グー！：：）’［：ｌキシフェニル）プロピオン
酸−”’ Ｉ （７）Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドエ
ステルが蛋白の放射性標識に有用であると報告した。Ｓ
ｍ１ｔｈ （Ｕ、 Ｓ。
３−（グー！：：）’［：ｌキシフェニル）プロピオン
酸−”’ Ｉ （７）Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドエ
ステルが蛋白の放射性標識に有用であると報告した。Ｓ
ｍ１ｔｈ （Ｕ、 Ｓ。
Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ、 ３，９７９，３θ乙）ハ、核カ
Ｉ −／、Ｂテロ ル放射性核置換ヒドロキシまたはア
ルコキシフェニルのイミドエステルを記載している。Ｗ
ｉｃｌａｎｄ ａｔａ！、 （Ｊ、 Ｎｕｃｌ、 Ｍｅ
ｄ、、 ２２ 、３３； ’ｌ ３乙＆（／？Ｊ／）
）は。
Ｉ −／、Ｂテロ ル放射性核置換ヒドロキシまたはア
ルコキシフェニルのイミドエステルを記載している。Ｗ
ｉｃｌａｎｄ ａｔａ！、 （Ｊ、 Ｎｕｃｌ、 Ｍｅ
ｄ、、 ２２ 、３３； ’ｌ ３乙＆（／？Ｊ／）
）は。
霊長類の副腎髄質のイメージングに［／、２ＪＩ］およ
ヒ［／ Ｊ ／ ｒ ］］ｒｎ−ヨードベンジルグアニ
ジを使用することを記載している。Ｋ１１ｎｅ ｅｔ
ａｌ （Ｊ。
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ジを使用することを記載している。Ｋ１１ｎｅ ｅｔ
ａｌ （Ｊ。
Ｎｕｃｌ、ｈｌｃｄ、、 ２２ 、 ／２９ ／ ３２
Ｃ／ ９ｆ ／ ） ） ハ、 ［″３１１−ｍ−ヨー
ドベンジルグアニジンによるヒトの心筋のイメージング
を報告した。
Ｃ／ ９ｆ ／ ） ） ハ、 ［″３１１−ｍ−ヨー
ドベンジルグアニジンによるヒトの心筋のイメージング
を報告した。
核医学の理論と実務に関する優れた綜説としては、 ”
Ｎｕｃｌｅａｒ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ ｆｏｒ Ｃ
１１ｎｉｃｉａｎｓ” 、 ５ｏｉｎ ａｎｄＢｒｏｏ
ｋｓ、 Ｆｕｔｕｒａ Ｐｕｂｌｉｓｂｉｎｇ
Ｃｏｍｐａｎｙ、 Ｍｏｕｎｔ Ｋ１５ｃｏ 、
Ｎ。
Ｎｕｃｌｅａｒ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ ｆｏｒ Ｃ
１１ｎｉｃｉａｎｓ” 、 ５ｏｉｎ ａｎｄＢｒｏｏ
ｋｓ、 Ｆｕｔｕｒａ Ｐｕｂｌｉｓｂｉｎｇ
Ｃｏｍｐａｎｙ、 Ｍｏｕｎｔ Ｋ１５ｃｏ 、
Ｎ。
Ｙ、、／９１０か存在する。放射性薬物と核医学におけ
るその利用に関する概論としては、 Ｃ０ｒｎｓｃｌｌ
’ａｎｄＩｃｅによって書かれた” Ｄｒｕｇ Ｄｅｓ
ｉｇｈ” 、 Ｖｏｌ、 ■（Ｅ、 Ｊ。
るその利用に関する概論としては、 Ｃ０ｒｎｓｃｌｌ
’ａｎｄＩｃｅによって書かれた” Ｄｒｕｇ Ｄｅｓ
ｉｇｈ” 、 Ｖｏｌ、 ■（Ｅ、 Ｊ。
Ａｒ１ｅｎｓ、 Ｅｄ、、 Ａｃａｄｃｍｉｅ Ｐｒｅ
ｓｓ、 Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、 Ｎ Ｙ ／ ９７！；
’）の第７章がある。
ｓｓ、 Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、 Ｎ Ｙ ／ ９７！；
’）の第７章がある。
Ｍｎ１ｌｏｙ ｃｔ ａｌ （Ｕ、 Ｓ、 Ｐａｔｅｎ
ｔ Ｎｏ、 １７．、Ｑ、ｆ９，７ｇ７ ）は。
ｔ Ｎｏ、 １７．、Ｑ、ｆ９，７ｇ７ ）は。
新規な一群の第四アンモニウム化合物が、不整脈の治療
および心臓組織中の活動電位の持続時間を延長するの０
こ有用であることを開示している。この群の中で特に興
味があるのは、リン酸Ｎ、Ｎ−ジエチル−Ｎ −ｎ−ヘ
プチル−クー（クークロロフェニル）ブチルアンモニウ
ムであり、一般名はクロッイリウム（ｃｌｏｆ ｉｌ
ｉｕｍ）である。
および心臓組織中の活動電位の持続時間を延長するの０
こ有用であることを開示している。この群の中で特に興
味があるのは、リン酸Ｎ、Ｎ−ジエチル−Ｎ −ｎ−ヘ
プチル−クー（クークロロフェニル）ブチルアンモニウ
ムであり、一般名はクロッイリウム（ｃｌｏｆ ｉｌ
ｉｕｍ）である。
クロッイリウムまたは構造的にこれに近い化合物がある
種の動物組織、特に心臓組織に効果的に結合することが
見出された。従って１本発明のひとつの目的は、標識と
して放射性ヨウ素原子を有する第四アンモニウム化合物
を提供することを目的とする。これらの化合物は、イメ
ージング剤。
種の動物組織、特に心臓組織に効果的に結合することが
見出された。従って１本発明のひとつの目的は、標識と
して放射性ヨウ素原子を有する第四アンモニウム化合物
を提供することを目的とする。これらの化合物は、イメ
ージング剤。
特に心臓用のイメージング剤として有用である。
本発明は、放射性ヨウ素で標識され、イメージング剤と
して有用な有機化合物に関する。殊に。
して有用な有機化合物に関する。殊に。
式（Ｉ）
（Ｉ）
［式中、Ｒ／は水素またはｃ、 −Ｃ，２フルキル Ｂ
、２は水素または０７−０３アルキル Ｒ３はＣ，−Ｃ
，、フルキルまたはフェニル−Ｃ，−０４，フルキル、
Ｒ″はＣ，−Ｃ，フルキル、Ｒ′はＣ−Ｃアルキル Ｂ
′は放射性ヨウ素Ｊ／θ 原子、Ｘｌよ塩素、臭素、ヨウ素、リン酸、ｐ−）ルエ
ンスルホン酸、 酢ｍ、ヒドロキシ、メタンスルホン酸
なとのアニオンを表わす。］ で表わされ、放射性ヨウ素を含有し１診断用として許容
されるフェニルブチルアンモニウム化合物は、有用なイ
メージング剤である。
、２は水素または０７−０３アルキル Ｒ３はＣ，−Ｃ
，、フルキルまたはフェニル−Ｃ，−０４，フルキル、
Ｒ″はＣ，−Ｃ，フルキル、Ｒ′はＣ−Ｃアルキル Ｂ
′は放射性ヨウ素Ｊ／θ 原子、Ｘｌよ塩素、臭素、ヨウ素、リン酸、ｐ−）ルエ
ンスルホン酸、 酢ｍ、ヒドロキシ、メタンスルホン酸
なとのアニオンを表わす。］ で表わされ、放射性ヨウ素を含有し１診断用として許容
されるフェニルブチルアンモニウム化合物は、有用なイ
メージング剤である。
好ましい化合物は、上記式で表わされる化合物であって
ＢＡがｌ−７２３，ｌ−７８または■−７３であるも
の、特に好ましいのはｌ−７２３であるものである。
ＢＡがｌ−７２３，ｌ−７８または■−７３であるも
の、特に好ましいのはｌ−７２３であるものである。
他の面から好ましい化合物は、ＲＪとＲ４が共に水素で
あり ＲヘトＢ’ｌカー−共にエチルであり、ＲＪ−が
直鎖のＣｔ−Ｃ１０アルキルである場合である。
あり ＲヘトＢ’ｌカー−共にエチルであり、ＲＪ−が
直鎖のＣｔ−Ｃ１０アルキルである場合である。
さらに５本発明による最も好ましい化合物は。
Ｒ′とＲ２が共に水素であり Ｒ３とＲ″が共にエチル
であり ＨｊがＩ）−ヘプチルであり Ｂｌがｐ １２
３１であり、そしてＸ−が臭素、リン酸またはｐ−トル
エンスルホン酸の場合である。
であり ＨｊがＩ）−ヘプチルであり Ｂｌがｐ １２
３１であり、そしてＸ−が臭素、リン酸またはｐ−トル
エンスルホン酸の場合である。
本発明は、また式（１）の化合物の製法を提供するもの
であって、その要旨は。
であって、その要旨は。
（、）式（Ｉｔ）
（ｎ）
で表わされるハロフェニルアルキル第四アン／
モニウム塩を、ヨウ素の放射性同位元素の無機塩で処理
するか。
モニウム塩を、ヨウ素の放射性同位元素の無機塩で処理
するか。
（ｂ）式（Ｉ］Ｉ）
て表わされる化合物をアルキル化する
点にある。但し１式中、 Ｒ’ 、 Ｒ２，Ｒ３，Ｒ″
Ｒ′、 Ｒ１！；およびＸ−は前記と同意義を有し、
Ａはハロゲンを表わす。
Ｒ′、 Ｒ１！；およびＸ−は前記と同意義を有し、
Ａはハロゲンを表わす。
本発明の他の側面は１式（１）の化合物の診断上有効な
量を温血動物に投与し、シンナスキャンニング法により
心臓部位をスキャンニングすることからなる心組縁イメ
ージングの方法である。
量を温血動物に投与し、シンナスキャンニング法により
心臓部位をスキャンニングすることからなる心組縁イメ
ージングの方法である。
上記式にねいて ＢＡはヨウ素の放射性同位元素を意味
し、 Ｉ −７２３、Ｉ−／２３；およびＩ−／３／を
包含する。本発明の実際は ＨＡ力月−７２３である化
合物を用いて好適に実施される。理想的には。
し、 Ｉ −７２３、Ｉ−／２３；およびＩ−／３／を
包含する。本発明の実際は ＨＡ力月−７２３である化
合物を用いて好適に実施される。理想的には。
Ｒ′はフエこル環のｊ位に結合している。
複分解による放射標識法は、ヨウ素の放射性面１、ｘ３
ｊ、２ｚ ・ 位元素の無機塩９例えば ＩＮａ、 ＩＫ、
ＩＬＬ。
ｊ、２ｚ ・ 位元素の無機塩９例えば ＩＮａ、 ＩＫ、
ＩＬＬ。
／ ３ ／ ＩＮ、、または／ ２３ Ｉ Ｌ ｉを１
式（１１）（） ［式中、 Ｒ’ 、 Ｒ２，Ｒ３，Ｒ″ Ｒ′およびＸ
−は前記と同意義とし、Ａは安定なハロゲン、例えば塩
素、臭素またはヨウ素であって、放射性同位元素ではな
いものとする。］ で表わされる非放射性ハロゲン化合物、好ましくはヨウ
素化合物と単に反応させることによって実施される。こ
れらの非放射性ハロゲン化合物は。
式（１１）（） ［式中、 Ｒ’ 、 Ｒ２，Ｒ３，Ｒ″ Ｒ′およびＸ
−は前記と同意義とし、Ａは安定なハロゲン、例えば塩
素、臭素またはヨウ素であって、放射性同位元素ではな
いものとする。］ で表わされる非放射性ハロゲン化合物、好ましくはヨウ
素化合物と単に反応させることによって実施される。こ
れらの非放射性ハロゲン化合物は。
Ｕ、 Ｓ、 Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ、 ！Ａ２１ ｚ７Ｊ
’ ７に記載されており、それらの化合物およびその製
法についての教示をここに引用する。交換反応は、一般
に、この非放射性ハロゲン化合物と放射性ヨーＦアルカ
リ金属塩をおよそ等モル量ずつ混合することによって実
施される。所望なら、アルカリ金属塩を過剰に使用する
こともできる。例えば、 ”３ＩＮａは本発明の化合物
を製造するために用いられる典型的な原料であるが１通
常非放射性ハロゲン体原料物質に対して約θ／ないし約
７０θモル過剰に使用される。
’ ７に記載されており、それらの化合物およびその製
法についての教示をここに引用する。交換反応は、一般
に、この非放射性ハロゲン化合物と放射性ヨーＦアルカ
リ金属塩をおよそ等モル量ずつ混合することによって実
施される。所望なら、アルカリ金属塩を過剰に使用する
こともできる。例えば、 ”３ＩＮａは本発明の化合物
を製造するために用いられる典型的な原料であるが１通
常非放射性ハロゲン体原料物質に対して約θ／ないし約
７０θモル過剰に使用される。
この反応は一般に非反応性有機溶媒中で実施され。
ヌクノール。エタノール−、イソプロパツール、■−ブ
タノ〜ルのような低級アルｔｙノールが代表的である。
タノ〜ルのような低級アルｔｙノールが代表的である。
他の常用溶媒には酢酸エチル、ジオキサン、ジクロロメ
タン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、 Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミドが含まれる。
タン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、 Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミドが含まれる。
交換反応は一般に約２０ないし約／θθ°Ｃで行われ１
通常約θｊないし約２時間で実質的に完了する。これよ
り長い反応時間も有害ではなく、所望により用いられ得
るが、ヨウ素の放射性同位元素、殊にｘ−／、２３の半
減期が比較的短いので、この種の反応はなるべく早く終
了させるべきである。
通常約θｊないし約２時間で実質的に完了する。これよ
り長い反応時間も有害ではなく、所望により用いられ得
るが、ヨウ素の放射性同位元素、殊にｘ−／、２３の半
減期が比較的短いので、この種の反応はなるべく早く終
了させるべきである。
例えば、ｌ−７２３の半減期は／３，３時間であり。
■−／２夕のそれは６０日、Ｉ−／３／のそれはと０．
５′日である。変換反応が終了したら９本発明化合物は
１例えば未交換の放射性ヨウ素を除去するために塩化銀
を保持させた濾紙を用いて反応混液を濾過し１次いで溶
媒を除去することにより、あるいは減圧下に蒸発させる
ことにより単離される。得られた放射標識化合物は、所
望により、結晶化。
５′日である。変換反応が終了したら９本発明化合物は
１例えば未交換の放射性ヨウ素を除去するために塩化銀
を保持させた濾紙を用いて反応混液を濾過し１次いで溶
媒を除去することにより、あるいは減圧下に蒸発させる
ことにより単離される。得られた放射標識化合物は、所
望により、結晶化。
クロマトグラフィーなどの常法を用いて精製され得る。
通常、生成物は、安定な出発原料の９９．９％未満を含
む。
む。
別法として１本発明の放射標識化合物は、既標識フェニ
ルブチルアミン、例えば式（ＩＩＩ）［式中、 Ｒ’
、 ｄ 、 Ｒ３，Ｒ″およびＲ′は前記と同意義を有
する。］ の第三アミンをアルキル化することによっても製造され
得る。この別法は、先ず、ハロフェニルブ工
チルアミンを１例えば上記と同様の交換反応を用いて
、放射標識することによって実施される。
ルブチルアミン、例えば式（ＩＩＩ）［式中、 Ｒ’
、 ｄ 、 Ｒ３，Ｒ″およびＲ′は前記と同意義を有
する。］ の第三アミンをアルキル化することによっても製造され
得る。この別法は、先ず、ハロフェニルブ工
チルアミンを１例えば上記と同様の交換反応を用いて
、放射標識することによって実施される。
次いで１式（ＩＩＩ）の放射標識第三アミンを１例え＋
、ｆ臭化ｎ−ヘプチル、塩化ｎ−デシルなどのハロゲン
化アルキルのようなＲ５アルキル化剤と反応させる。こ
のアルキル化反応は一般に、ジクロロメタン、ベンゼン
などの非反応性有機溶媒中で実施され、形成された生成
物は特徴的に結晶として存在する第四アンモニウム塩で
ある。
、ｆ臭化ｎ−ヘプチル、塩化ｎ−デシルなどのハロゲン
化アルキルのようなＲ５アルキル化剤と反応させる。こ
のアルキル化反応は一般に、ジクロロメタン、ベンゼン
などの非反応性有機溶媒中で実施され、形成された生成
物は特徴的に結晶として存在する第四アンモニウム塩で
ある。
上記の方法によって製造され０本発明によって提供され
る代表的な放射性ヨウ素含有化合物は次の表に例示され
ている。
る代表的な放射性ヨウ素含有化合物は次の表に例示され
ている。
（以下余白）
Ｉ（Ｈエチル エチル
ＨＩ（メチル エチル
Ｈメチル エチル ｎ−ペンテノｌＨエチ
ル エチル ｎ−１０ピノｌメチル メチ
ル メチル エチル）Ｉ Ｈエチル
エチルＩ−Ｌ Ｈ％−フェニルブ
チル ｎ−ヘプテＪＬＨＨメチル メチル ）Ｉ Ｉ（エチル エチルメチル
Ｈメチル ｎ−プロピノしｎ”ｘブチル
ｙ、 ’ １−１３ ■Ｈｐ ０７ｎ−ヘプチ
ル ３ ／、２′■ Ｂｒ／ ｎ−
ヘキシル ３ １２３■ ベンゼンスルホニル
／ ｎ−へキシル 弘−／ Ｊ ／ Ｉ
Ｃ７！ｎ−オクチル ｔ、ｔ ／ −２Ｊ
■ｐ ＝トルエンスルホニルイソデシル グ
ー１２！；ＩＩＩ ／−メチルペンチル ３−′６′■
Ｂｒ／２３ ｎ−デシル グー Ｉ Ｃβｎ−
ノニル グー／、２ＪＩ ＢｒＩＱ
−オクチル ３−”Ｉ ＨＰＯ前述の
ように１本発明の放射性ヨウ素標識化合物は急速に心筋
に局在化され、哺乳類、特にヒトの心臓のイメージング
に有用である。本化合物はまた。他の臓器９例えば膵臓
、腎臓、副腎、唾液腺、甲状腺などにも局在化し、これ
らの臓器のイメージングにも用いられ得る。しかし１本
化合物は、他の臓器より心筋に長い時間保持されるので
特に心臓のイメージングに重要である。
ル エチル ｎ−１０ピノｌメチル メチ
ル メチル エチル）Ｉ Ｈエチル
エチルＩ−Ｌ Ｈ％−フェニルブ
チル ｎ−ヘプテＪＬＨＨメチル メチル ）Ｉ Ｉ（エチル エチルメチル
Ｈメチル ｎ−プロピノしｎ”ｘブチル
ｙ、 ’ １−１３ ■Ｈｐ ０７ｎ−ヘプチ
ル ３ ／、２′■ Ｂｒ／ ｎ−
ヘキシル ３ １２３■ ベンゼンスルホニル
／ ｎ−へキシル 弘−／ Ｊ ／ Ｉ
Ｃ７！ｎ−オクチル ｔ、ｔ ／ −２Ｊ
■ｐ ＝トルエンスルホニルイソデシル グ
ー１２！；ＩＩＩ ／−メチルペンチル ３−′６′■
Ｂｒ／２３ ｎ−デシル グー Ｉ Ｃβｎ−
ノニル グー／、２ＪＩ ＢｒＩＱ
−オクチル ３−”Ｉ ＨＰＯ前述の
ように１本発明の放射性ヨウ素標識化合物は急速に心筋
に局在化され、哺乳類、特にヒトの心臓のイメージング
に有用である。本化合物はまた。他の臓器９例えば膵臓
、腎臓、副腎、唾液腺、甲状腺などにも局在化し、これ
らの臓器のイメージングにも用いられ得る。しかし１本
化合物は、他の臓器より心筋に長い時間保持されるので
特に心臓のイメージングに重要である。
一般に、シンチフオトを探るのに充分な量の本発明化合
物は１通常の投与後約／夕ないし３０分で心組縁に蓄積
される。本化合物は、投与後７２時間以上心筋に充分有
意に結合されて滞留するので、この期間中は何時でもシ
ンチフオトを撮影することかできる。シンチフオトある
いはシンチグラムを撮ることが出来る実際的な時間は、
第一義的には、投与された化合物が有するヨウ素の特定
の放射性同位元素の活性によって支配される。一般に、
シンチグラムは、好ましいヨウ素−７２３で標識された
化合物の投与後約／ないし２時間以内に実施されるが、
これはヨウ素−７２３が比較的短い半減期を有するため
である。
物は１通常の投与後約／夕ないし３０分で心組縁に蓄積
される。本化合物は、投与後７２時間以上心筋に充分有
意に結合されて滞留するので、この期間中は何時でもシ
ンチフオトを撮影することかできる。シンチフオトある
いはシンチグラムを撮ることが出来る実際的な時間は、
第一義的には、投与された化合物が有するヨウ素の特定
の放射性同位元素の活性によって支配される。一般に、
シンチグラムは、好ましいヨウ素−７２３で標識された
化合物の投与後約／ないし２時間以内に実施されるが、
これはヨウ素−７２３が比較的短い半減期を有するため
である。
本発明の診断用に許容される放射性ヨウ素化化合物は医
薬組成物として投与され、後者も本発明の一形態である
。本明細書で使用される′診断用に許容される塩′とは
、ヒトの疾病の診断に有用な第四アンモニウム塩を意味
する。組成物は、常套的経口投与あるいは静脈注射また
は筋肉注射などの非経口投与用に製剤される。この組成
物は。
薬組成物として投与され、後者も本発明の一形態である
。本明細書で使用される′診断用に許容される塩′とは
、ヒトの疾病の診断に有用な第四アンモニウム塩を意味
する。組成物は、常套的経口投与あるいは静脈注射また
は筋肉注射などの非経口投与用に製剤される。この組成
物は。
通常、約／ないし約、ｆＯ重量％の放射性ヨウ素化化合
物および常套的な担体、補助剤あるいは賦形剤からなる
。一般的に用いられる担体、補助剤および賦形剤には、
エタノール、食塩水、乳糖６シヨ糖、粉末澱粉、ポリビ
ニルルピロリドン、セルローズ、安息香酸ナトリウムな
どが含まれる。これらの組成物は１通常の経口投与用に
は錠剤に成形するかゼラチンカプセルに充填するか、非
経口投与用には等張食塩水またはデキストロース水溶液
のような適当な賦形剤に溶解もしくは懸濁することによ
り製造される。この組成物は、被験者が約１０ないし約
７０θ燦μ／ｋｑの活性成分を服用するように投与され
る。
物および常套的な担体、補助剤あるいは賦形剤からなる
。一般的に用いられる担体、補助剤および賦形剤には、
エタノール、食塩水、乳糖６シヨ糖、粉末澱粉、ポリビ
ニルルピロリドン、セルローズ、安息香酸ナトリウムな
どが含まれる。これらの組成物は１通常の経口投与用に
は錠剤に成形するかゼラチンカプセルに充填するか、非
経口投与用には等張食塩水またはデキストロース水溶液
のような適当な賦形剤に溶解もしくは懸濁することによ
り製造される。この組成物は、被験者が約１０ないし約
７０θ燦μ／ｋｑの活性成分を服用するように投与され
る。
本発明をさらに説明するために、以下に非制限的実施例
を掲げる。
を掲げる。
参考例
臭化Ｎ、Ｎ−ジエチル−Ｎ −ｎ−へブチル−ｔ−（ク
ーヨードフェニル）ブチルアンモニウム５％パラジウム
炭素／ ｌｉ’を含む２Ｂエタノール１００ゴにＮ−エ
チル−Ｎ −ｎ−へブチル＼％Ｘ大）ｋ−１１−（４−
二トロフェニル）プチルアミンス、θ３！ｊ（乙３ ｍ
Ｍ ）を溶かし、ｊ；□ｐｓｉの水素気流下で、２夕
°Ｃにおいて／乙時間攪拌した。反応混液を濾過し、減
圧下に溶媒を留去し、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−へブチル−
グー（ｌｌ−−アミノフェニル）ブチルアミン／’１９
１を油状物として得た。
ーヨードフェニル）ブチルアンモニウム５％パラジウム
炭素／ ｌｉ’を含む２Ｂエタノール１００ゴにＮ−エ
チル−Ｎ −ｎ−へブチル＼％Ｘ大）ｋ−１１−（４−
二トロフェニル）プチルアミンス、θ３！ｊ（乙３ ｍ
Ｍ ）を溶かし、ｊ；□ｐｓｉの水素気流下で、２夕
°Ｃにおいて／乙時間攪拌した。反応混液を濾過し、減
圧下に溶媒を留去し、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−へブチル−
グー（ｌｌ−−アミノフェニル）ブチルアミン／’１９
１を油状物として得た。
こうして得た油状物を７０％硫酸２３ ｍｌに溶かし、
この溶液を０°Ｃに冷却し、／θ％硝酸ナトリウム水溶
液を５分間で流加した。
この溶液を０°Ｃに冷却し、／θ％硝酸ナトリウム水溶
液を５分間で流加した。
流加後’１３分間θ°Ｃで反応混液を攪拌し、コツパー
・ブロンズ２．ＯＱを加え、さらにヨウ化ナトリウム／
７９ｇを水２ｙｎｌに溶かして加えた。この反応混液を
と５°Ｃに７時間加熱した。反応混液を室温に冷却し、
Ｊ−Ｎ水酸化ナトリウムとジエチルエーテルの混液を加
え、不溶物を枦去した。有機層を分離し、２Ｎ硫酸で数
回抽出した。酸性抽出液を合併し、アルカリ性とし、こ
のアルカリ性溶液を新しいジエチルエーテルにで抽出し
た。有機層を分離し、水洗し、乾燥し、溶媒を留去して
Ｎ−エチルーＮ −ｎ−へブチル−≠−（≠＝ヨードフ
ェニル）ブチルアミンｉ’ｌ−！；ｇを得た。
・ブロンズ２．ＯＱを加え、さらにヨウ化ナトリウム／
７９ｇを水２ｙｎｌに溶かして加えた。この反応混液を
と５°Ｃに７時間加熱した。反応混液を室温に冷却し、
Ｊ−Ｎ水酸化ナトリウムとジエチルエーテルの混液を加
え、不溶物を枦去した。有機層を分離し、２Ｎ硫酸で数
回抽出した。酸性抽出液を合併し、アルカリ性とし、こ
のアルカリ性溶液を新しいジエチルエーテルにで抽出し
た。有機層を分離し、水洗し、乾燥し、溶媒を留去して
Ｎ−エチルーＮ −ｎ−へブチル−≠−（≠＝ヨードフ
ェニル）ブチルアミンｉ’ｌ−！；ｇを得た。
この生成物は臭化エチルと反応させ、酢酸エチルおよび
アセトンから結晶上させて臭化Ｎ、Ｎ−ジエチル−Ｎ
−ｎ−へブチル−弘−（４’−ヨードフェニル）ブチル
アンモニウムを得た。
アセトンから結晶上させて臭化Ｎ、Ｎ−ジエチル−Ｎ
−ｎ−へブチル−弘−（４’−ヨードフェニル）ブチル
アンモニウムを得た。
元素分析 ＣＪ ｔｕ３７Ｂ ｒ Ｉ Ｎ計算値：Ｃ９
弘か−ｉＨ，７Ｊ／ｉＮ、２．７≠；Ｉ 、 ２’１．
Ｉ７ ｉ Ｂ ｒ 、、 ／３．乙乙実験値：Ｃ，グ９
．２乙、Ｈ１７θ７；Ｎ、２名／；Ｉ 、 ２１Ａ９’
Ａ ； Ｂ ｒ 、 ／３．１／実施例／ 臭化Ｎ、Ｎ−ジエチル−Ｎ −ｎ−へブチル−弘−（、
、／、２３ヨードフエニル）ブチルアンモニウム臭化Ｎ
、Ｎ−ジエチル−Ｎ −ｎ−へブチル−グー（り−ヨー
ドフェニル）ブチルアンモニウム（参考例で製造した非
放射性ヨード置換化合物）を過剰のＩ−／、、２３ヨウ
化ナトリウムを含むエタノールに溶かし、封管中で７な
いしユ時間加熱する。この溶液を冷却し、溶媒を留去し
て臭化Ｎ、Ｎ−ジエチル−Ｎ −ｎ−へブチル−弘−（
１−ヨードフェニル）ブチルアンモニウムを得る。
弘か−ｉＨ，７Ｊ／ｉＮ、２．７≠；Ｉ 、 ２’１．
Ｉ７ ｉ Ｂ ｒ 、、 ／３．乙乙実験値：Ｃ，グ９
．２乙、Ｈ１７θ７；Ｎ、２名／；Ｉ 、 ２１Ａ９’
Ａ ； Ｂ ｒ 、 ／３．１／実施例／ 臭化Ｎ、Ｎ−ジエチル−Ｎ −ｎ−へブチル−弘−（、
、／、２３ヨードフエニル）ブチルアンモニウム臭化Ｎ
、Ｎ−ジエチル−Ｎ −ｎ−へブチル−グー（り−ヨー
ドフェニル）ブチルアンモニウム（参考例で製造した非
放射性ヨード置換化合物）を過剰のＩ−／、、２３ヨウ
化ナトリウムを含むエタノールに溶かし、封管中で７な
いしユ時間加熱する。この溶液を冷却し、溶媒を留去し
て臭化Ｎ、Ｎ−ジエチル−Ｎ −ｎ−へブチル−弘−（
１−ヨードフェニル）ブチルアンモニウムを得る。
実施例ノ
本発明化合物の動物臓器に対する選択的結合能力は、′
加−クロフイリウムをラットおよび犬に投与し、その分
布を検定することにより間接的に証明した。この試験化
合物、リン酸 Ｎ （／″ＣＣエチルＮ−エチル−Ｎ
−ｎ−ヘプチル−弘−（クークロロフェニル）プチル
アンモニウムヲ製造するために、先ずＮ −ｎ−へブチ
ル−７−（ｌｌ−一クロロフェニル）ブチルアミンをト
ルエン中で塩化［７″Ｃ］アセチルと反応させ Ｎ
（１’ＩＱアセチル） −Ｎ −ｎ−へブチル−グー（
クークロロフェニル）ブチルアミンとした。このアミド
をテトラヒドロフラン中ジボランと反応させて還元する
ことによりＮ−（／’Ｉ（２エチル） −Ｎ −ｎ−へ
ブチル−≠−（１−クロロフェニル）ブチルアミンとし
、これを臭化エチルと反応させて対応する第四アンモニ
ウムの臭化物を得た。この第四アンモニウム臭化物塩を
水溶液としてＢｉ ｏ−Ｒａｄ ＡＧ ／ Ｘヶカラム
を通過させて水酸化物に変換した。この水酸化物塩を稀
リン酸と反応させ、アセトン−ジエチルエーテルから結
晶化させてリン酸Ｎ−（／’ｌ−Ｃエチル）−Ｎ−エチ
ル−Ｎ−１１−へブチル−ｑ−（ｔｘ−クロロフェニル
）ブチルアンモニウムを得た。水晶はとグμＣ１／ノダ
、”ＰＩ３ど−／３０°Ｃを示し、下記の描造を有する
。
加−クロフイリウムをラットおよび犬に投与し、その分
布を検定することにより間接的に証明した。この試験化
合物、リン酸 Ｎ （／″ＣＣエチルＮ−エチル−Ｎ
−ｎ−ヘプチル−弘−（クークロロフェニル）プチル
アンモニウムヲ製造するために、先ずＮ −ｎ−へブチ
ル−７−（ｌｌ−一クロロフェニル）ブチルアミンをト
ルエン中で塩化［７″Ｃ］アセチルと反応させ Ｎ
（１’ＩＱアセチル） −Ｎ −ｎ−へブチル−グー（
クークロロフェニル）ブチルアミンとした。このアミド
をテトラヒドロフラン中ジボランと反応させて還元する
ことによりＮ−（／’Ｉ（２エチル） −Ｎ −ｎ−へ
ブチル−≠−（１−クロロフェニル）ブチルアミンとし
、これを臭化エチルと反応させて対応する第四アンモニ
ウムの臭化物を得た。この第四アンモニウム臭化物塩を
水溶液としてＢｉ ｏ−Ｒａｄ ＡＧ ／ Ｘヶカラム
を通過させて水酸化物に変換した。この水酸化物塩を稀
リン酸と反応させ、アセトン−ジエチルエーテルから結
晶化させてリン酸Ｎ−（／’ｌ−Ｃエチル）−Ｎ−エチ
ル−Ｎ−１１−へブチル−ｑ−（ｔｘ−クロロフェニル
）ブチルアンモニウムを得た。水晶はとグμＣ１／ノダ
、”ＰＩ３ど−／３０°Ｃを示し、下記の描造を有する
。
ど・は′旬を示す。′
組織分布の検定はＷｉ ｓ ｔ ａｒ雄フラット用いて
実施した。このラットを／ざ時間絶食させ、′加標識り
１：Ｉフイ’）’ｙム（、ｆ：’ＡｉｔＣ１／’り３７
１Ｆｌ／に’；ｊを１尾側部静脈・＼の注射によって投
与した。薬物投与後。
実施した。このラットを／ざ時間絶食させ、′加標識り
１：Ｉフイ’）’ｙム（、ｆ：’ＡｉｔＣ１／’り３７
１Ｆｌ／に’；ｊを１尾側部静脈・＼の注射によって投
与した。薬物投与後。
動物は個々にメクボリズム・ケージに収容し２食物およ
び水を任意に摂らせた。投与後一定の時間毎に、無作為
にラットを取り出し、エーテルで麻酔し１組織を摘出し
、洗浄し、付着水を吸取り。
び水を任意に摂らせた。投与後一定の時間毎に、無作為
にラットを取り出し、エーテルで麻酔し１組織を摘出し
、洗浄し、付着水を吸取り。
重量を測定する。試料（＃０．−７３０１”ｌ）に、シ
ンチレーション・バイアル中で、７０％過塩素酸０２ｍ
１および３０％水酸化ナトリウムＯＩＩ−ｍｌを加えて
、７０°Ｃにおいてス時間処理した。試料を冷却し、
ＰＯＳシンチレーション液中でカウントした。
ンチレーション・バイアル中で、７０％過塩素酸０２ｍ
１および３０％水酸化ナトリウムＯＩＩ−ｍｌを加えて
、７０°Ｃにおいてス時間処理した。試料を冷却し、
ＰＯＳシンチレーション液中でカウントした。
ラットの全体は、水酸化カリウムタθｇを加えたエタノ
ール３００ｍ１で処理し、その一部（０３ｍｌ）をとり
、 Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｒｉ−Ｏａｒｂ ３Ｑ乙型試料
酸化装置にかけて処理し、２回カウントした。
ール３００ｍ１で処理し、その一部（０３ｍｌ）をとり
、 Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｒｉ−Ｏａｒｂ ３Ｑ乙型試料
酸化装置にかけて処理し、２回カウントした。
分布試料の結果は表Ｉに示されている。表における数値
は、ｌ１匹の動物の平装置±Ｓ、Ｅ６Ｍ、で示されてい
る。
は、ｌ１匹の動物の平装置±Ｓ、Ｅ６Ｍ、で示されてい
る。
この試験の結果は１本発明化合物が、投与機長時間、心
臓、腎臓、副腎および甲状腺に高率かつ選択的に保持さ
れることを示している。本化合物は、脂肪、華丸、脳、
を髄には極めて低率でしか結合せず、血液および血漿中
に濃度も低い。 Ｃ−クロッイリウムの投与後乙時間
で心臓の放射能活性は、血漿のそれの６０θ倍となった
。５■／ｋ（ｊの投与量で７回投与した後１時間で心臓
の放射能活性は、血液または血漿の７θ０倍以上となっ
た。
臓、腎臓、副腎および甲状腺に高率かつ選択的に保持さ
れることを示している。本化合物は、脂肪、華丸、脳、
を髄には極めて低率でしか結合せず、血液および血漿中
に濃度も低い。 Ｃ−クロッイリウムの投与後乙時間
で心臓の放射能活性は、血漿のそれの６０θ倍となった
。５■／ｋ（ｊの投与量で７回投与した後１時間で心臓
の放射能活性は、血液または血漿の７θ０倍以上となっ
た。
本発明によって提供されるイメージング法は。
上記定義の放射性ヨウ素化合物の診断゛上有効な量を投
与し、観察されるべき臓器の位置を走査することによっ
て行イつれる。この走査は、市販されているシンチスキ
ャンニング装置のどれを用いても実施可能であって１例
えば、シンチグラムを与え得る低エネルギー高感度コリ
メーター付標準野ガンマ線カメラが挙げられる。核心臓
学で一般に用いられている放射能検出システムは、 Ａ
ｎｇｅｒ型ガンマ線カメラである。コンピユータ化され
たマルチ・クリスタルカメラもまたよく普通に用いられ
ている。
与し、観察されるべき臓器の位置を走査することによっ
て行イつれる。この走査は、市販されているシンチスキ
ャンニング装置のどれを用いても実施可能であって１例
えば、シンチグラムを与え得る低エネルギー高感度コリ
メーター付標準野ガンマ線カメラが挙げられる。核心臓
学で一般に用いられている放射能検出システムは、 Ａ
ｎｇｅｒ型ガンマ線カメラである。コンピユータ化され
たマルチ・クリスタルカメラもまたよく普通に用いられ
ている。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ／放射性ヨウ素を含み１診断用に許容され得る第四アン
モニウム塩（Ｉ）。 （１） ［式中。 Ｒ′は水素またはＣ，−Ｃ，フルキル。 Ｒ２は水素またはＣ，−Ｃ，フルキル。 ビはＣ，−０，アルキルまたはフェニル−Ｃ，−Ｃ，、
アルキル。 Ｒ″はｃ、 −ｃ、アルキル。 Ｒ′はＣｔ ”１０アルキル。 Ｒ′は放射性ヨウ素原子。 Ｘ−はアニオンを表わす。］ る特許請求の範囲／記載の第四アンモニウム塩。 ３、 Ｒ／およびぽか共に水素で Ｒ３およびＲ４′が
共にエチルである特許請求の範囲ｌまたはノ、記載の第
四アンモニウム塩。 ｌＡＲ′がｎ−ヘプチルである特許請求の範囲／。 ユ、または３記載の第四アンモニウム塩。 ｊカチオンがＮ、Ｎ−ジエチル−Ｎ −ｎ−へブチ７２
３ ルークー（り ヨードフェニル）ブチルアンモニ
ウムであり、アニオンが塩素、臭素、ヨウ素。 リン酸、Ｔ）−）ルエンスルホン酸、酢酸、ヒドロキシ
またはメタンスルホン酸である特許請求の範囲／記載の
第四アンモニウム塩。 ６式（１）で表わされる塩を製造するに当り。 （ａ）ハロフェニルアルキル第四アンモニウム塩（ＩＩ
）（ｉｆ） をヨウ素の放射性同位元素の無機塩と反応させる〔１〕
）化合物（１） をアルキル化することを特徴とする製造方法。 ［式中、 Ｒ’ 、 Ｒ−２，Ｒ３，Ｒ″、Ｒ′、Ｒ′
およびＸ−は前記と同意義を有し、Ａはハロゲンを表わ
す。］７７式１）の塩と７種または２種以上の担体もし
くは補助剤からなることを特徴とする診断用に許容され
る製剤。 と温血動物に放射性イメージングに有効な量の式（１）
の塩を投与し、シンチスキャンニング装置によって目的
とする臓器が存在する区域をスキャンニングすることを
特徴とする臓器の放射性イメージング法。 ９臓器が心臓である特許請求の範囲２記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/435,137 US4528177A (en) | 1982-10-18 | 1982-10-18 | Imaging agents and method |
| US435137 | 1982-10-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5998040A true JPS5998040A (ja) | 1984-06-06 |
Family
ID=23727137
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58193330A Pending JPS5998040A (ja) | 1982-10-18 | 1983-10-14 | イメ−ジング剤 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4528177A (ja) |
| EP (1) | EP0107452B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5998040A (ja) |
| AT (1) | ATE25336T1 (ja) |
| DE (1) | DE3369645D1 (ja) |
| GB (1) | GB2128612B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH063859U (ja) * | 1993-04-09 | 1994-01-18 | 株式会社吉野工業所 | 計量カップ付き容器 |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4937067A (en) * | 1984-12-13 | 1990-06-26 | Massachusetts Institute Of Technology | Method and means for detection of adrenal metabolic activity |
| US5045303A (en) * | 1985-05-17 | 1991-09-03 | Neorx Corporation | Radiohalogenated small molecules for protein labeling |
| US4994258A (en) * | 1990-03-05 | 1991-02-19 | Merck & Co., Inc. | Gamma emitting, CCK-A antagonists for pancreatic imaging |
| DE10042023C2 (de) * | 2000-08-08 | 2003-04-10 | Biognostic Ag | Kapseln, die feste Teilchen signalerzeugender Substanzen einkapseln, und deren Verwendung bei Bioassays zum Nachweis von Zielmolekülen in einer Probe |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US428978A (en) | 1890-05-27 | Combined drier and digester | ||
| US3979506A (en) | 1974-10-11 | 1976-09-07 | Pierce Chemical Company | Radioactive compounds for labeling proteins |
| US4048297A (en) * | 1974-11-25 | 1977-09-13 | The Regents Of The University Of Michigan | Novel quaternary ammonium salts, compositions and methods for their use |
| US4289787A (en) * | 1977-12-19 | 1981-09-15 | Eli Lilly And Company | Quaternary ammonium antiarrhythmic drugs |
| JPS5932457B2 (ja) * | 1978-11-29 | 1984-08-09 | エフ・ホフマン−ラ・ロシユ・ウント・コンパニ−・アクチエンゲゼルシヤフト | 放射性ヨウ素化アミン |
| US4279887A (en) * | 1978-11-29 | 1981-07-21 | Medi-Physics, Inc. | Amides useful as brain imaging agents |
| US4363793A (en) * | 1979-08-30 | 1982-12-14 | State University Of New York | Diagnostic radiopharmaceuticals for localization in target tissues exhibiting a regional pH shift relative to surrounding tissues |
| US4308249A (en) * | 1979-12-13 | 1981-12-29 | G. D. Searle & Co. | Radiopharmaceutical complexes of N-(tri-substituted alkyl)-iminodiacetic acids |
-
1982
- 1982-10-18 US US06/435,137 patent/US4528177A/en not_active Expired - Fee Related
-
1983
- 1983-10-14 AT AT83306223T patent/ATE25336T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-10-14 GB GB08327526A patent/GB2128612B/en not_active Expired
- 1983-10-14 EP EP83306223A patent/EP0107452B1/en not_active Expired
- 1983-10-14 DE DE8383306223T patent/DE3369645D1/de not_active Expired
- 1983-10-14 JP JP58193330A patent/JPS5998040A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH063859U (ja) * | 1993-04-09 | 1994-01-18 | 株式会社吉野工業所 | 計量カップ付き容器 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0107452B1 (en) | 1987-02-04 |
| GB2128612A (en) | 1984-05-02 |
| EP0107452A1 (en) | 1984-05-02 |
| GB8327526D0 (en) | 1983-11-16 |
| GB2128612B (en) | 1986-01-08 |
| ATE25336T1 (de) | 1987-02-15 |
| US4528177A (en) | 1985-07-09 |
| DE3369645D1 (en) | 1987-03-12 |
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