JPH0797362A - 新規なキレート形成性化合物とその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 下記構造を有するキレート形成性化合物又は
その塩。 【化１】 式１において、Ｒは水素、炭素数１〜８のアルキル基、
炭素数１〜８のアミノアルキル基、炭素数２〜１６のア
ルコキシアルキル基、炭素数４〜１３のアルキル環状ア
ルキル基、炭素数２〜５のアルケニル基又は炭素数２〜
５のアルキニル基である。 【効果】 本発明により、錯体の調製後の安定性も高
く、投与後速やかに脳へ取り込まれ、適当な時間保持さ
れ、生体内投与後における血液レベルが低く、クリアラ
ンスも良好であるヒトを含む哺乳動物の脳をイメージン
グするのに有用なキレート形成性化合物、該化合物と放
射性金属よりなる錯体および該錯体を含有してなる放射
性診断剤の提供が可能となった。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なキレート形成性
化合物又はその塩、および該化合物から誘導される放射
性金属標識錯体、および該錯体を含有してなるヒトおよ
び哺乳動物の脳のイメージングに有用な新規な放射性診
断剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】放射性金属により標識された錯体は、従
来から画像診断を目的にイメージング剤として使用され
てきている。これらの標識には、体内の組織や器官を透
過する放射線を放出するものでなければならず、ガンマ
線、Ｘ−線又はポジトロン放射線を放出する放射性同位
元素が用いられている。

【０００３】これらの条件を満たす好ましい放射性同位
元素として、ヨウ素−１２３およびテクネチウム−９９
ｍなどをあげることができる。特にテクネチウム−９９
ｍは、放出するガンマ線のエネルギーが１４０ＫｅＶと
汎用的に利用しうる放射線イメージング装置におけるシ
ンチグラム撮像に適し、特定臓器の描出、特定疾患の検
出および動態検査を目的とした核医学領域において、そ
の半減期が６時間と適当である上、ジェネレーターの普
及により容易にしかも安価に入手できるという利点を有
していることから、特に好ましい放射性同位元素という
ことができる。

【０００４】しかし、インビボイメージング用放射性診
断剤として用いられているテクネチウム−９９ｍ標識錯
体の多くは、正または負の電荷を帯びている。このよう
に荷電した錯体は、脳を標的器官とした場合、血液脳関
門を透過し得ないことが知られている。その上、これら
のいくつかの化合物は、放射性金属と錯体を形成せしめ
た場合および生体内に投与した場合に、分解されやすい
という課題を残していた。

【０００５】特開昭６１−１４３３５１号公報には、テ
クネチウム−９９ｍとプロピルアミンオキシムとの錯体
が記載され、脳血流イメージング用放射性画像診断剤と
して有用な要件である充分な脳への取り込み、あるいは
充分な脳での滞留時間を有しているとされている。しか
しながら、当該化合物は、調製後の極性化合物への比較
的早い変換や、ボーラス投与による静脈注射における、
高い血液レベル、血液からの比較的遅いクリアランス等
の問題があった。従って、調製後の錯体の安定性および
血液中での安定性、さらに脳を標的器官とした場合、主
なバックグランドとなる血液レベルについて改善の余地
が残されていた。

【０００６】これらの問題を解決すべく、電荷的に中性
であり、高脂溶性で安定な錯体を形成する配位子の研究
が行われてきた。例えば、H.F.Kung et al（J.Nucl.Me
d.,第25 巻，326 〜332 頁，1984年）は、ジアミンジチ
オール誘導体、およびそのテクネチウム−９９ｍ錯体が
中性であることが確認し、これらの化合物をラットに投
与したところ、投与後２分で２％ＩＤ以上の脳への集積
を認めるが、経時的に脳から洗い出されることを報告し
ている。

【０００７】特開昭６１−５０５６号公報および特開昭
６２−９６４６０号公報には、血液中と脳内のｐＨの違
いから、脳内で電荷を持たせ滞留させることを目的にジ
アミンジチオールを基本骨格とし、三級アミンを側鎖に
導入した化合物が記載されている。この技術により、化
合物を脳内に滞留させる技術に関しては若干の改善がみ
られた。又、特開昭６３−２９５５４９号公報には側鎖
にエステル基を導入する方法が行われ、化合物が脳内に
滞留することが記載されている。これは、脳内のエステ
ラーゼにより、エステルが加水分解されて中性錯体から
負に帯電した錯体に変換されるためとされている。

【０００８】Nathan Bryson et al.は、Ｎ₂ Ｓ₂ 型配位
子であるジアミドジチオールのうち、チオールのどちら
か一方を修飾することで中性のテクネチウム−９９錯体
が得られると報告している（Inorg.Chem.,第 27 巻，21
54〜2161頁，1988年）。しかし、いづれも電荷的に中
性、かつ高脂溶性で安定な錯体形成および生体投与後の
血液レベル等のすべてを満足するものは得られがたいと
いう欠点があった。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、かかる従来
の配位子とテクネチウム−９９ｍなどの放射性金属から
なる錯体は、調製後の安定性に欠け、生体内投与後の血
液レベルが高く良好なコントラストが得られにくい等の
状況に鑑み、投与後速やかに脳へ取り込まれ、適当な時
間保持され、錯体の調製後の安定性も高く、生体内投与
後における血液レベルが低く、クリアランスも良好であ
るヒトを含む哺乳動物の脳をイメージングするのに有用
なキレート形成性化合物、該化合物と放射性金属からな
る錯体、および該錯体を含有してなる放射性診断剤を提
供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【００１０】即ち、本発明は、

【化２】 で示される構造を有するキレート形成性化合物又はその
塩（式１中において、Ｒは水素、炭素数１〜８のアルキ
ル基、炭素数１〜８のアミノアルキル基、炭素数２〜１
６のアルコキシアルキル基、炭素数４〜１３のアルキル
環状アルキル基、炭素数２〜５のアルケニル又は炭素数
２〜５のアルキニル基である。）であり、該化合物と放
射性金属よりなる錯体および該錯体を含有してなる放射
性診断剤である。

【００１１】式１中のアルキル基は、メチル基、イソプ
ロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基のよう
な炭素数１〜８の直鎖および分鎖状の飽和炭化水素であ
り、好ましくは、炭素数１〜５の直鎖および分鎖状の飽
和炭化水素であり、特に好ましくは、炭素数１〜３の直
鎖および分鎖状の飽和炭化水素である。アルケニル基
は、エテニル基、２−プロペニル基のような炭素数２〜
５の直鎖および分鎖状の不飽和炭化水素であり、好まし
くは、炭素数２〜４の直鎖および分鎖状の不飽和炭化水
素である。アルキニル基は、２−プロピニルのような炭
素数２〜５のアセチレン系三重結合を有する直鎖および
分鎖状の不飽和炭化水素である。アルキル環状アルキル
基は、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルプロピ
ル基のような炭素数３〜８の飽和環状炭化水素基が結合
した炭素数１〜５のアルキル基からなる基である。アル
コキシアルキル基は、−Ｘ−Ｏ−Ｙで表され、Ｘおよび
Ｙが炭素数１〜８の直鎖および分鎖状の飽和炭化水素で
あり、好ましくは、炭素数１〜３の直鎖および分鎖状の
飽和炭化水素である。アミノアルキル基は、−Ｚ−ＮＨ
₂ で表され、Ｚが炭素数１〜８の直鎖および分鎖状の飽
和炭化水素であり、好ましくは、炭素数１〜３の直鎖お
よび分鎖状の飽和炭化水素である。

【００１２】式１の化合物は塩にすることができるが、
そのような塩としては、塩酸塩、酢酸塩などが含まれ
る。また、該化合物は、放射性金属と反応させ放射性金
属錯体を得ることができる。特に、放射性医薬品とし
て、好ましい放射性同位元素であるテクネチウム−９９
ｍ標識錯体は、過テクネチウム酸ナトリウム溶液と式１
で示される化合物を還元剤との共存下、反応させること
により得ることが可能である。このテクネチウム−９９
ｍ標識錯体は、

【００１３】

【化３】 で示されると考えられる。

【００１４】式２中において、Ｒは水素、炭素数１〜８
のアルキル基、炭素数１〜８のアミノアルキル基、炭素
数２〜１６のアルコキシアルキル基、炭素数４〜１３の
アルキル環状アルキル基、炭素数２〜５のアルケニル基
又は炭素数２〜５のアルキニル基である。

【００１５】本発明のキレート形成性化合物およびその
テクネチウム−９９ｍなどの放射性金属からなる薬学的
に受容しうる錯体は、高い脂溶性を有する電荷的に中性
の錯体であるため、ヒトを含む哺乳動物の脳へ多量に取
り込まれ、放射性物質の迅速な分散を達成しうるもので
ある。また、これらの化合物およびその錯体は、錯体調
製後も２４時間までも安定であり、更にボーラス投与に
よる静脈注射などの一般的に用いられる非経口投与にお
いて生体内へ投与された後の代謝に対する安定性にも優
れ、単一調製あたり１００ｍＣｉ以上の高放射能レベル
においても分解されず、更に、局所的脳内分布が一定
し、シンチグラム撮像に適当な、投与直後から１時間以
上にわたって脳内に保持され、脳／血液比が高く、その
後、体外に排泄されるという望ましい特性を有してお
り、汎用的に利用しうる放射線イメージング装置を用い
て診断が可能であるなど、従来の問題点を解決する優れ
た特性をも有している。

【００１６】以上、述べた特性は、式１の化合物および
その薬学的に受容しうるテクネチウム−９９ｍなどの放
射性金属からなる錯体が、脳をイメージングする放射性
診断剤として有用であることを意味している。以下に式
１および式２の化合物の典型的な合成系路および調製方
法を示す。

【００１７】

【図１】

【００１８】式１の化合物の合成は、出発物質である図
１中化合物１の２−メルカプトアニリンを臭化アルキル
もしくは臭化アリルと選択的求核置換反応を行わせ、図
１中化合物２を得たのち、２─ブロモエチルアンモニウ
ムブロマイドとの求核置換反応後、弱塩基性条件下で抽
出し、式１の化合物の中間化合物である図１中化合物３
を得る。次に得られた化合物３とメルカプト酢酸を塩化
メチレンに溶解し、炭酸カリウム存在下、無水酢酸を加
えアセチル化することにより得られた図１中化合物５を
１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド−塩酸（以下、ＷＳＣという。）の存在
下、縮合反応により化合物６を得る。この化合物６に等
量の水酸化ナトリウムを加え、脱アセチル化することに
より、目的の式１化合物を得る。

【００１９】このようにして得られた式１化合物は、過
テクネチウム酸ナトリウム溶液と塩化第一スズ、又は亜
ニチオン酸ナトリウムのような還元剤との共存下、反応
させ式２で示される錯体を得ることができる。この時、
未反応の過テクネチウム酸および不溶性の放射性不純物
をメンブランフィルター、あるいは液体クロマトグラフ
ィー（ＨＰＬＣ）等により、取り除くことが可能であ
る。

【００２０】本発明化合物は、マクロゴールあるいは２
−ヒドロキシ−β−シクロデキストリン（ＨＰＣＤ）な
どのような可溶化剤を用いて水溶液にした後、薬学的に
許容される適当なレドックス電位を有する通常の還元剤
（例えば、塩化第一スズ、亜ニチオン酸ナトリウム、水
素化ホウ素ナトリウム）、安定化剤（例えば、アスコル
ビン酸、ｐ−アミノ安息香酸）、賦形剤（例えば、Ｄ−
マンニトール）、生成物の放射化学的純度を改良するの
に役立つ促進剤（例えば、クエン酸、酒石酸、マロン
酸）などとともに用時調製用キットの形態でも提供が可
能である。

【００２１】なお、本発明の放射性診断剤は、ボーラス
投与による静脈注射などの一般的に用いられる非経口手
段により投与することができ、その投与量は、患者の体
重、年令および適当な放射線イメージング装置等の諸条
件を考慮し、イメージングが可能と考えられる放射能量
が決定される。ヒトを対象とする場合、通常は５〜３０
ｍＣｉの範囲が好ましい。以下実施例により、更に具体
的に説明する。

【００２２】

【実施例】

（実施例１） Ｎ−〔２−（Ｓ−メチルチオ）フェニル〕−１，２−ジ
アミノエタンの合成。 氷浴中ジクロロメタン７０ｍｌにＢｏｃ−グリシン１．
３ｇ（７．２ｍｍｏｌ）と２−（メチルメルカプト）ア
ニリン１．０ｇ（７．２ｍｍｏｌ）を溶解し、ＷＳＣ
１．５ｇ（７．９ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。
水１００ｍｌで２回洗浄し、有機層を濃縮後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン
／メタノール＝１００／２）で単離し、黄色油状物質
２．４ｇ（８．３ｍｍｏｌ）を得た。この化合物２．３
ｇ（７．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（以下、Ｔ
ＨＦという。）１００ｍｌに溶解し、水素化リチウムア
ルミニウム（以下、ＬＡＨという。）０．８８ｇ（２３
ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した後、氷冷し酢酸
エチルを発泡しなくなるまで加えた。不溶物を濾去し、
濾液を減圧濃縮した。この濃縮物をエーテルで２回抽出
し、有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で単離
し、黄色油状物質１．７ｇ（６．０ｍｍｏｌ）を得た。
次に、氷浴中でこの化合物１．７ｇ（６．０ｍｍｏｌ）
を酢酸エチル２０ｍｌに溶解し、４Ｎ塩酸の酢酸エチル
溶液を加え５分間攪拌した。４Ｎ水酸化ナトリウム２５
ｍｌを加え、塩基性とした後、酢酸エチルで２回抽出し
た。この有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液：クロロホルム）で単離し、黄色油状
物質のＮ−〔２−（Ｓ−メチルチオ）フェニル〕−１，
２−ジアミノエタン１．１ｇ（６．０ｍｍｏｌ）を得
た。

【００２３】（実施例２） １−Ｎ−（２−メルカプト−１−オキソエチル）−２−
Ｎ’−〔２−（Ｓ−メチルチオ）フェニル〕ジアミノエ
タンの合成。 実施例１で合成したＮ−〔２−（Ｓ−メチルチオ）フェ
ニル〕−１，２−ジアミノエタン０．４３ｇ（２．４ｍ
ｍｏｌ）、２−（Ｓ−４’−メトキシベンジルメルカプ
ト）酢酸０．５６ｇ（２．９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン
１００ｍｌに溶解し、次いでＷＳＣを０．７０ｇ（３．
６ｍｍｏｌ）加え、室温で１．５時間攪拌した。反応
後、有機層を水１００ｍｌで洗浄し、濃縮した後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホル
ム）で１−Ｎ−〔２−（Ｓ−４’−メトキシベンジル）
メルカプト−１−オキソエチル〕−２−Ｎ’−〔２−
（Ｓ−メチルチオ）フェニル〕ジアミノエタン（メトキ
シベンジル体）を単離し、淡黄色油状物０．８５ｇ
（２．３ｍｍｏｌ）を得た。このメトキシベンジル体
０．３０ｇ（０．７０ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸
（以下、ＴＦＡという。）１０ｍｌに溶解し、０．５時
間還流した後氷冷し、ＴＦＡ２ｍｌ、トリエチルシラン
２ｍｌを加え、再び０．５時間還流し、保護基を除い
た。反応液は室温まで冷却し、濃縮した後、分取用シリ
カゲル薄層クロマトグラフィー（薄層板：シリカゲル６
０，展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に付
し、Ｒｆ値０．２のバンドを分取し、目的物の黄色油状
物１−Ｎ−（２−メルカプト−１−オキソエチル）−２
−Ｎ’−〔２−（Ｓ−メチルチオ）フェニル〕ジアミノ
エタン０．１４ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を得た。

【００２４】本化合物の２７０ＭＨｚにおけるプロトン
ＮＭＲのピークの帰属は、以下のとおりであった。１．
８３ｐｐｍ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，−ＳＨ）、２．３
３ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ，−ＳＣＨ₃ ）、３．２３ｐｐｍ
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，−ＣＨ₂ ＳＨ）、３．３９ｐ
ｐｍ（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，−ＣＨ₂ −）、３．５７
ｐｐｍ（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，−ＣＨ₂ −）、
５．１０ｐｐｍ（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ａｒｏｍａ，−Ｎ
Ｈ）、６．６６ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ａｒｏ
ｍａ）、６．８８ｐｐｍ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，ａｒ
ｏｍａ）、７．００ｐｐｍ（１Ｈ，ｂｒ ｓ，−ＮＨＣ
Ｏ−）、７．１８ｐｐｍ（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ａ
ｒｏｍａ）、７．３９ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，ａｒｏｍａ）。

【００２５】（実施例３） Ｎ−〔２−（Ｓ−プロピルチオ）フェニル〕−１，２−
ジアミノエタンの合成。 ２−メルカプトアニリン５．０ｇ（４０ｍｍｏｌ）とヨ
ウ化プロピル６．８ｇ（４０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（以下、ＤＭＦという。）５０ｍｌに
溶解し、４日間攪拌した。酢酸エチル１００ｍｌを加
え、水１００ｍｌで３回洗浄した。この有機層を減圧濃
縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液：ベンゼン／酢酸エチル＝１０／１）で単離し、黄色
油状物質２．２ｇ（１３ｍｍｏｌ）を得た。この化合物
１．０ｇ（６．０ｍｍｏｌ）と２−ブロモエチルアンモ
ニウムブロミド１．２ｇ（６．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２
０ｍｌに溶解し、８０°Ｃの油浴中で１６時間攪拌し
た。この溶液に酢酸エチル１００ｍｌを加え、水８０ｍ
ｌで３回洗浄した。この有機層を減圧濃縮した後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロフル
ム／エタノール＝１００／３）で単離し、黄色油状物質
のＮ−〔２−（Ｓ−プロピルチオ）フェニル〕−１，２
−ジアミノエタン０．２４ｇ（１．１ｍｍｏｌ）を得
た。

【００２６】（実施例４） １−Ｎ−（２−メルカプト−１−オキソエチル）−２−
Ｎ’−〔２−（Ｓ−プロピルチオ）フェニル〕ジアミノ
エタンの合成。 実施例３で合成したＮ−〔２−（Ｓ−プロピルチオ）フ
ェニル〕−１，２−ジアミノエタン０．４１ｇ（２．５
ｍｍｏｌ）と２−（Ｓ−アセチルメルカプト）酢酸０．
３１ｇ（２．３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２０ｍｌに溶
解し、ＷＳＣを０．４８ｇ（２．５ｍｍｏｌ）加え、氷
浴中で２時間攪拌した。有機層は、少量の水で洗浄した
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘ
キサン／酢酸エチル＝１／１）で１−Ｎ−〔２−（Ｓ−
アセチルメルカプト）−１−オキソエチル）−２−Ｎ’
−〔２−（Ｓ−プロピルチオ）フェニル〕ジアミノエタ
ン（アセチル体）を精製し、淡黄色油状物０．１５ｇ
（０．４５ｍｍｏｌ）を得た。このアセチル体０．１５
ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）をメタノール１ｍｌに溶解し、
アルゴン雰囲気下で１Ｎの水酸化ナトリウム１ｍｌを加
え、室温で約１０分間攪拌して、加水分解した。次にこ
の液を塩酸で酸性とした後、濃縮し、酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層は、分取用シリカゲル薄層クロマト
グラフィー（薄層板：シリカゲル６０，展開溶媒：ヘキ
サン／酢酸エチル＝１／１）に適用し目的の１−Ｎ−
（２−メルカプト−１−オキソエチル）−２−Ｎ’−
〔２−（Ｓ−プロピルチオ）フェニル〕ジアミノエタン
を単離し、白色結晶０．０９４ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）
を得た。

【００２７】本化合物の２７０ＭＨｚにおけるプロトン
ＮＭＲのピークの帰属は、以下のとおりであった。０．
９７ｐｐｍ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，−ＣＨ₃ ）、１．
６０ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ；−ＣＨ₂ ＣＨ₃ ）、１．８１ｐ
ｐｍ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ；−ＳＨ）、２．６７ｐｐ
ｍ（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ；−ＣＨ₂ −）、３．２４ｐ
ｐｍ（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，−ＣＨ₂ ＳＨ）、３．４
２ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ；−ＣＨ₂ −）、３．５６ｐｐｍ
（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，６Ｈｚ；−ＣＨ₂ −）、
５．２０ｐｐｍ（１Ｈ，ｂｒ ｓ；ＰｈＮＨ−）、６．
６３−６．６８ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ；ａｒｏｍａ）、６．
９０ｐｐｍ（１Ｈ，ｂｒ ｓ；−ＮＨＣＯ−）、７．１
８ｐｐｍ（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ；ａｒｏｍ
ａ）、７．４０ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ
ｚ；ａｒｏｍａ）。

【００２８】（実施例５） Ｎ−〔２−（Ｓ−イソプロピルチオ）フェニル〕−１，
２−ジアミノエタンの合成。 ２−メルカプトアニリン５．０ｇ（４０ｍｍｏｌ）と２
−ブロモプロパン４．９ｇ（４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５
０ｍｌに溶解し８０°Ｃで２１時間攪拌した。反応液に
酢酸エチル１００ｍｌを加え、これを水１００ｍｌで３
回洗浄した。この有機層は減圧濃縮した後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液：ベンゼン／酢酸エ
チル＝２０／１）で精製し、２−（Ｓ−イソプロピルチ
オ）アニリン１．２ｇ（６．９ｍｍｏｌ）を得た。この
２−（Ｓ−イソプロピルチオ）アニリン１．１ｇ（６．
５ｍｍｏｌ）に２−ブロモエチルアンモニウムブロマイ
ド１．４ｇ（６．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２０ｍｌに溶解
し、８０°Ｃの油浴中で２１時間攪拌した。この溶液に
酢酸エチル１００ｍｌで３回洗浄した。この有機層を減
圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液：クロロホルム／エタノール＝１００／３）で
単離し、黄色油状物質のＮ−〔２−（Ｓ−イソプロピル
チオ）フェニル〕−１，２−ジアミノエタン０．２６ｇ
（１．２ｍｍｏｌ）を得た。

【００２９】（実施例６） １−Ｎ−（２−メルカプト−１−オキソエチル）−２−
Ｎ’−〔２−（Ｓ−イソプロピルチオ）フェニル〕ジア
ミノエタンの合成。 実施例５で合成したＮ−〔２−（Ｓ−イソプロピルチ
オ）フェニル〕−１，２−ジアミノエタン０．１６ｇ
（０．８０ｍｍｏｌ）と２−（Ｓ−アセチルメルカプ
ト）酢酸０．１０ｇ（０．８０ｍｍｏｌ）を塩化メチレ
ン１０ｍｌに溶解し、ＷＳＣを０．１５ｇ（０．８０ｍ
ｍｏｌ）加えた。以後の操作は、実施例４に示した方法
に準じ、アセチル体０．１１ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）を
得、このアセチル体０．１０ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）を
脱アセチル化し、淡黄色油状物の１−Ｎ−（２−メルカ
プト−１−オキソエチル）−２−Ｎ’−〔２−（Ｓ−イ
ソプロピルチオ）フェニル〕ジアミノエタン０．０６７
ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を得た。

【００３０】本化合物の２７０ＭＨｚにおけるプロトン
ＮＭＲのピークの帰属は、以下のとおりであった。１．
２３ｐｐｍ（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ₃ ×２）、
１．８３ｐｐｍ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，−ＳＨ）、
３．１４ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ，＝ＣＨ−）、３．２３ｐｐ
ｍ（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，−ＣＨ₂ ＳＨ）、３．３８
ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ₂ −）、３．５３ｐｐｍ（２
Ｈ，ｍ，−ＣＨ₂ −）、５．３０ｐｐｍ（１Ｈ，ｂｒ
ｓ，ＰｈＮＨ−）、６．６１−６．６７ｐｐｍ（２Ｈ，
ｍ，ａｒｏｍａ）、７．００ｐｐｍ（１Ｈ，ｂｒ ｓ，
−ＮＨＣＯ−）、７．２３ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ，ａｒｏｍ
ａ）、７．３９ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ
ｚ；ａｒｏｍａ）。

【００３１】（実施例７） Ｎ−〔２−（Ｓ−２’−プロペニルチオ）フェニル〕−
１，２−ジアミノエタンの合成。 ２−メルカプトアニリン２．５ｇ（２０ｍｍｏｌ）に３
−ヨード−１−プロペン３．４ｇ（２０ｍｍｏｌ）を加
え、ＤＭＦ２０ｍｌを添加して室温で４時間攪拌した。
反応液にクロロホルムを加え、これを水で洗浄した。得
られた有機層は減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝２０／
１）で精製し、２−（Ｓ−２’−プロペニルチオ）アニ
リン１．６ｇ（９．６ｍｍｏｌ）を得た。この２−（Ｓ
−２’−プロペニルチオ）アニリン０．３３ｇ（２．０
ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５．０ｍｌに溶解し、２−ブロモエ
チルアンモニウムブロマイド０．２０ｇ（１．０ｍｍｏ
ｌ）を加え、実施例５に示した方法により黄色油状物の
Ｎ−〔２−（Ｓ−２’−プロペニルチオ）フェニル〕−
１，２−ジアミノエタン０．１０ｇ（０．５０ｍｍｏ
ｌ）を得た。

【００３２】（実施例８） １−Ｎ−（２−メルカプト−１−オキソエチル）−２−
Ｎ’−〔２−（Ｓ−２’−プロペニルチオ）フェニル〕
ジアミノエタンの合成。 実施例７で合成したＮ−〔２−（Ｓ−２’−プロペニル
チオ）フェニル〕−１，２−ジアミノエタン０．６２ｇ
（３．０ｍｍｏｌ）と２−（Ｓ−アセチルメルカプト）
酢酸０．４０ｇ（３．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１０
ｍｌに溶解し、ＷＳＣを ０．７６ｇ（４．０ｍｍｏ
ｌ）加えた。以後の操作は、実施例４に示した方法に準
じ、アセチル体０．５９ｇを得、このアセチル体０．２
２ｇ（０．７０ｍｍｏｌ）を脱アセチル化し、黄色油状
物１−Ｎ−（２−メルカプト−１−オキソエチル）−２
−Ｎ’−〔２−（Ｓ−２^' −プロペニルチオ）フェニ
ル〕ジアミノエタン０．１９ｇ（０．６７ｍｍｏｌ）を
得た。

【００３３】本化合物の２７０ＭＨｚにおけるプロトン
ＮＭＲのピークの帰属は、以下のとおりであった。１．
８３ｐｐｍ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，−ＳＨ）、３．２
４ｐｐｍ（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，−ＣＨ₂ ＳＨ）、
３．３２ｐｐｍ（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，−ＳＣＨ₂ Ｃ
Ｈ＝）、３．４０ｐｐｍ（２Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ，ＣＨ₂ ＮＨＣＯ−）、３．５６ｐｐｍ（２Ｈ，ｑ，
Ｊ＝６Ｈｚ，ＰｈＮＨＣＨ₂ ─）、４．９５ｐｐｍ（２
Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈｚ，−ＣＨ＝ＣＨ₂ ）、
５．２５ｐｐｍ（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＰｈＮＨ−）、５．
８３ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ，−ＣＨ＝ＣＨ₂ ）、６．６６ｐ
ｐｍ（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ａｒｏｍａ Ｈ）、６．
９７ｐｐｍ（１Ｈ，ｂｒ ｓ，−ＮＨＣＯ−）、７．２
０ｐｐｍ（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，ａｒｏｍ
ａ Ｈ）、７．３８ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，
２Ｈｚ，ａｒｏｍａ Ｈ）。

【００３４】（実施例９） Ｎ−〔２−（Ｓ−２’−プロピニルチオ）フェニル〕−
１，２−ジアミノエタンの合成。 ２−メルカプトアニリン２．６ｇ（２０ｍｍｏｌ）をＤ
ＭＦ１ｍｌに溶解し、氷溶中において攪拌しながら３−
ブロモ−１−プロピン２．４ｇ（２０ｍｍｏｌ）を滴下
した。滴下後、粘度を増した反応液をクロロホルムに溶
解させた。クロロホルムは水で洗浄した後、留去し、２
−（Ｓ−２’−プロピニルチオ）アニリン３．６ｇ（１
８ｍｍｏｌ）を得た。この２−（Ｓ−２’−プロピニル
チオ）アニリン３．２ｇ（１６ｍｍｏｌ）に２−ブロモ
エチルアンモニウムブロマイド２．２ｇ（１１ｍｍｏ
ｌ）を加え、実施例５で示した方法により褐色油状物の
Ｎ−〔２−（Ｓ−２’−プロピニルチオ）フェニル〕−
１，２−ジアミノエタン２．０ｇ（１２ｍｍｏｌ）を得
た。

【００３５】（実施例１０） １−Ｎ−（２−メルカプト−１−オキソエチル）−２−
Ｎ’−〔２−（Ｓ−２’−プロピニルチオ）フェニル〕
ジアミノエタンの合成。 実施例９で合成したＮ−〔２−（Ｓ−２’−プロピニル
チオ）フェニル〕−１，２−ジアミノエタン０．６２ｇ
（３．８ｍｍｏｌ）と２−（Ｓ−アセチルメルカプト）
酢酸０．４０ｇ（３．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１
０ｍｌに溶解し、ＷＳＣ０．７７ｇ（４．０ｍｍｏｌ）
を加え、室温で６時間攪拌した。反応後、溶媒を留去し
た後、残渣をクロロホルムに溶解した。クロロホルム層
は、水で洗浄し、更に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濃
縮した。濃縮液は、分取用シリカゲル薄層クロマトグラ
フィー（薄層板：シリカゲル６０，展開溶媒：クロロホ
ルム／酢酸エチル＝１／１およびエーテル／酢酸エチル
＝１／１）に適用し、１−Ｎ−〔２−（Ｓ−アセチルチ
オ）−１−オキソエチル）−２−Ｎ’−〔２−（Ｓ−
２’−プロピニルチオ）フェニル〕ジアミノエタン（ア
セチル体）を精製し、黄褐色油状物０．５０ｇ（１５ｍ
ｍｏｌ）を得た。このアセチル体の加水分解は、アセチ
ル体０．１３ｇ（０．４０ｍｍｏｌ）を用いて実施例４
に示す方法に従い行い、微黄色油状物の１−Ｎ−（２−
メルカプト−１−オキソエチル）−２−Ｎ’−〔２−
（Ｓ−２’−プロピニルチオ）フェニル〕ジアミノエタ
ン０．０４４ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を得た。

【００３６】本化合物の２７０ＭＨｚにおけるプロトン
ＮＭＲのピークの帰属は、以下のとおりであった。１．
８６ｐｐｍ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，−ＳＨ）、２．
２４ｐｐｍ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，−Ｃ≡ＣＨ）、
３．２３ｐｐｍ（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，−ＣＨ₂ Ｓ
Ｈ）、３．３８ｐｐｍ（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＰｈＮ
ＨＣＨ₂ −）、３．４０ｐｐｍ（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈ
ｚ，−ＳＣＨ₂ −）、３．５６ｐｐｍ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
６Ｈｚ，−ＣＨ₂ ＮＨＣＯ−）、５．３３ｐｐｍ（１
Ｈ，ｂｒ ｓ，ＰｈＮＨ−）、６．６７ｐｐｍ（１Ｈ，
ｔｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，ａｒｏｍａ Ｈ）、６．６
７ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，ａｒｏｍ
ａ Ｈ）、７．０３ｐｐｍ（１Ｈ，ｂｒ ｓ，−ＮＨＣ
Ｏ−）、７．２５ｐｐｍ（１Ｈ，ｔｄ Ｊ＝８Ｈｚ，２
Ｈｚ，ａｒｏｍａ Ｈ）、７．４９ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，ａｒｏｍａ Ｈ）。

【００３７】（実施例１１） Ｎ−〔２−（Ｓ−２’−メトキシエチルチオ）フェニ
ル〕−１，２−ジアミノエタンの合成。 ２−メルカプトアニリン３．９ｇ（３０ｍｍｏｌ）に１
−クロロ−２−メトキシエタン２．９ｇ（３０ｍｍｏ
ｌ）を加え、攪拌しながらトリエチルアミン３．２ｇ
（３２ｍｍｏｌ）を添加した。析出した結晶を濾過して
取り出し、エーテルに溶解させた後、水でエーテル層を
洗浄し、次にエーテルを留去して目的の２−（Ｓ−２’
−メトキシエチルチオ）アニリン３．５ｇ（１８ｍｍｏ
ｌ）を得た。この２−（Ｓ−２’−メトキシエチルチ
オ）アニリン３．５ｇ（１８ｍｍｏｌ）および２−ブロ
モエチルアンモニウムブロマイド２．５ｇ（１２ｍｍｏ
ｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５．０ｍｌに溶解
し、実施例５で示した方法により褐色油状物のＮ−〔２
−（Ｓ−２’−メトキシエチルチオ）フェニル〕−１，
２−ジアミノエタン１．６ｇ（７．２ｍｍｏｌ）を得
た。

【００３８】（実施例１２） １−Ｎ−（２−メルカプト−１−オキソエチル）−２−
Ｎ’−〔２−（Ｓ−２’−メトキシエチルチオ）フェニ
ル〕ジアミノエタンの合成。 実施例１１で合成したＮ−〔２−（Ｓ−２’−メトキシ
エチルチオ）フェニル〕−１，２−ジアミノエタン０．
９０ｇ（４．０ｍｍｏｌ）と２−（Ｓ−アセチルメルカ
プト）酢酸１．３ｇ（９．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタ
ン１０ｍｌに溶解し、ＷＳＣ１．２ｇ（６．２ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温で５時間攪拌して反応させた。反応液
からのアセチル体の単離を行い、黄色油状物０．３２ｇ
（０．９１ｍｍｏｌ）を得た。その後の加水分解は、ア
セチル体０．１４ｇ（０．４ｍｍｏｌ）を用いて実施例
４に準じて行い、目的物である淡黄色油状物の１−Ｎ−
（２−メルカプト−１−オキソエチル）−２−Ｎ’−
〔２−（Ｓ−２^' −メトキシエチルチオ）フェニル〕ジ
アミノエタン０．０９５ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）を得
た。

【００３９】本化合物の２７０ＭＨｚにおけるプロトン
ＮＭＲのピークの帰属は、以下のとおりであった。２．
２６ｐｐｍ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，−ＳＨ）、３．０
４ｐｐｍ（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，−ＳＣＨ₂ −）、
３．３０ｐｐｍ（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，−ＣＨ₂ Ｓ
Ｈ）、３．３７ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ₃ ）、３．
５０ｐｐｍ（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＰｈＮＨＣＨ₂ −）、
３．５４ｐｐｍ（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，−ＣＨ₂ Ｏ
−）、３．７２ｐｐｍ（２Ｈ，ｂｒ ｓ，ＣＨ₂ ＮＨＣ
Ｏ−）、７．１７ｐｐｍ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，ａｒ
ｏｍａ Ｈ）、７．３４ｐｐｍ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，ａｒｏｍａ Ｈ）、７．５３ｐｐｍ（１Ｈ，ｔｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，ａｒｏｍａ Ｈ）、７．５６ｐｐ
ｍ（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，ａｒｏｍａ
Ｈ）、８．０３ｐｐｍ（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨＣＨ
₂ −）

【００４０】（実施例１３） Ｎ−〔２−（Ｓ−シクロプロピルメチルチオ）フェニ
ル〕−１，２−ジアミノエタンの合成。 ２−メルカプトアニリン４．６ｇ（３７ｍｍｏｌ）をＤ
ＭＦ２０ｍｌに溶解し、ブロモメチルシクロプロパン
４．９ｇ（３６ｍｍｏｌ）をこれに滴下し、室温で１８
時間攪拌した。ＤＭＦを留去した後、生成物をエーテル
で抽出し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝２５／１）で精製
し、目的の２−（シクロプロピルメチルチオ）アニリン
３．０ｇ（１７ｍｍｏｌ）を得た。この２−（シクロプ
ロピルメチルチオ）アニリン２．５ｇ（１４ｍｍｏｌ）
および２−ブロモエチルアンモニウムブロマイド１．５
ｇ（７．２ｍｍｏｌ）を少量のＤＭＦに溶解し、実施例
５に示した方法によりＮ−〔２−（Ｓ−シクロプロピル
メチルメルカプト）フェニル〕−１，２−ジアミノエタ
ン０．６０ｇ（２．７ｍｍｏｌ）を得た。

【００４１】（実施例１４） １−Ｎ−（２−メルカプト−１−オキソエチル）−２−
Ｎ’−〔２−（Ｓ−シクロプロピルメチルチオ）フェニ
ル〕ジアミノエタンの合成。 実施例１３で合成したＮ−〔２−（Ｓ−シクロプロピル
メチルチオ）フェニル〕−１，２−ジアミノエタン０．
４０ｇ（１．８ｍｍｏｌ）と２−（Ｓ−４’−メトキシ
ベンジルメルカプト）酢酸０．３８ｇ（１．８ｍｍｏ
ｌ）をジクロロメタン６ｍｌに溶解し、ＷＳＣ０．４１
ｇ（２．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン０．５ｍｌを
加え、室温で２０時間攪拌し、反応させた。反応後、溶
媒を留去し、残渣を弱酸性下においてクロロホルムで抽
出し、更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）で精製
し、１−Ｎ−〔２−（Ｓ−４’−メトキシベンジル）チ
オ−１−オキソエチル〕−２−Ｎ’−〔２−（Ｓ−メチ
ルメルカプト）フェニル〕ジアミノエタン（メトキシベ
ンジル体）０．５６ｇ（１．９ｍｍｏｌ）を得た。この
メトキシベンジル体からの保護基の離脱は、メトキシベ
ンジル体０．２５ｇ（０．８５ｍｍｏｌ）を用い実施例
２に示す方法に従い、目的の１−Ｎ−（２−メルカプト
−１−オキソエチル）−２−Ｎ’−〔２−（Ｓ−シクロ
プロピルメチルチオ）フェニル〕ジアミノエタン０．２
６ｇ（０．８８ｍｍｏｌ）を得た。

【００４２】本化合物の２７０ＭＨｚにおけるプロトン
ＮＭＲのピークの帰属は、以下のとおりであった。０．
１５，０．５２，０．９５ｐｐｍ（２Ｈ，２Ｈ，１Ｈ，
ｍ，Ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ）、１．８２ｐｐｍ（１
Ｈ，ｔ，−ＳＨ）、２．６２ｐｐｍ（２Ｈ，ｄ，ＳＣＨ
₂ Ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ）、３．２０−３．６０ｐｐ
ｍ（２Ｈ×３，ｄ，ｔ，ｑ，−ＣＨ₂ −）、５．３０，
６．９５ｐｐｍ（ｂｒｏａｄ，１Ｈ×２，−ＮＨ−）、
６．６５，７．２２，７．４６ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ，ｄ
ｔ，ｄｄ，Ａｒ−Ｈ）。

【００４３】（実施例１５） １−Ｎ−（２−メルカプト−１−オキソエチル）−２−
Ｎ’−〔２−（Ｓ−メチルチオ）フェニル〕ジアミノエ
タンのテクネチウム−９９ｍ錯体の調製。 １−Ｎ−（２−メルカプト−１−オキソエチル）−２−
Ｎ’−〔２−（Ｓ−メチルチオ）フェニル〕ジアミノエ
タン（以下、リガンド−１という。）を、１Ｎの水酸化
ナトリウム水溶液をエタノールで２００倍に希釈した溶
液に溶解し、０．４９ｍｇ／ｍｌの濃度とした。この液
１．０ｍｌに対し、５０ｍＣｉ／ｍｌの過テクネチウム
酸ナトリウム注射液０．２ｍｌおよび０．１９ｍｇ／ｍ
ｌの塩化第一スズ溶液０．１ｍｌを加え混合し、室温で
約３０分間静置した。その後、適当量の生理食塩液を添
加し、５０％ＥｔＯＨ溶液とした。この調製液の純度
は、メタノール／水＝９／１を展開溶媒としてＣ₁₈ＯＤ
Ｓ薄層板を用いたＴＬＣで分析した。この時、標識錯体
のＲｆ値は約０．４で純度は９０％であった。また、こ
のテクネチウム−９９ｍ標識調製液をＨＰＬＣ（ＯＤＳ
カラム：φ４．６×２５０ｍｍ，溶離液８０％メタノー
ル，流速：０．７ｍｌ／ｍｉｎ）で分析したところ、リ
ガンド−１は、Ｒｔ６．３分に、テクネチウム−９９ｍ
標識錯体は、Ｒｔ５．７分にピークをそれぞれ認めた。

【００４４】（実施例１６） １−Ｎ−（２−メルカプト−１−オキソエチル）−２−
Ｎ’−〔２−（Ｓ−シクロプロピルメチルチオ）フェニ
ル〕ジアミノエタンのテクネチウム−９９ｍ錯体の調
製。 １−Ｎ−（２−メルカプト−１−オキソエチル）−２−
Ｎ’−〔２−（Ｓ−シクロプロピルメチルチオ）フェニ
ル〕ジアミノエタン（以下、リガンド−２という。）
を、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液をエタノールで２０
０倍に希釈した溶液に溶解し、０．４０ｍｇ／ｍｌの濃
度とした。この液１．０ｍｌに対し、５０ｍＣｉ／ｍｌ
の過テクネチウム酸ナトリウム注射液０．２ｍｌおよび
０．１９ｍｇ／ｍｌの塩化第一スズ溶液０．１ｍｌを加
え混合し、室温で約３０分間静置した。その後、Ｃ₁₈Ｓ
ｅｐ−ｐａｋ（ウォーターズ社製）を用いて精製し、次
に適当量の生理食塩液を添加し、約６０％ＥｔＯＨ溶液
とした。この調製液の純度は、酢酸エチルを展開溶媒と
してシリカゲル６０薄層板を用いたＴＬＣで分析した。
この時、標識錯体のＲｆ値は約０．８で、純度は８６％
であった。

【００４５】（実施例１７） テクネチウム−９９ｍ錯体のラットにおける体内動態。 実施例１５で調製したリガンド−１−テクネチウム−９
９ｍ溶液および実施例１６で調製したリガンド−２−テ
クネチウム−９９ｍ溶液を、予めチオペントバルビター
ルで麻酔を施したＳＤ系雌ラット（１７０〜１８０ｇ体
重）の尾静脈より０．１ｍｌ投与した。結果を表１およ
び表２に示す。標識体は、投与直後から速やかに脳に集
積し、高い脳移行性が示された。その後、放射能は緩や
かに脳から洗い出されるが、その速度は緩除であった。
他の臓器では、肝臓の放射能が高いが経時的に減少し、
代わって小腸の放射能が増加した。これらから該標識錯
体が体内には蓄積されず、肝胆道系を介し糞中に排泄さ
れることを示すものと判断された。

【００４６】

【表１】

【００４７】

【表２】

【００４８】テクネチウム−９９錯体の安全性。 放射能的に減衰したテクネチウム−９９溶液を用いて、
実施例１４の方法に準じ、リガンド−１−テクネチウム
−９９錯体溶液を調製した。この調製液をＳＤ系雌ラッ
トの尾静脈から０．５ｍｌ／ｋｇ体重（推定される臨床
用量の約６０倍）を投与したが、死亡例はなく、特に異
常と考えられる症状は認められず、該錯体の安全性が認
められた。

【００４９】

【発明の効果】本発明により、錯体の調製後の安定性も
高く、投与後速やかに脳へ取り込まれ、適当な時間保持
され、生体内投与後における血液レベルが低く、クリア
ランスも良好であるヒトを含む哺乳動物の脳をイメージ
ングするのに有用なキレート形成性化合物、該化合物と
放射性金属からなる錯体、および該錯体を含有してなる
放射性診断剤の提供が可能となった。

【図面の簡単な説明】

【図１】化１で表される化合物の合成経路図。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 倉見 美規 千葉県袖ケ浦市北袖３番地１ 日本メジフ ィジックス株式会社中央研究所内

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記構造を有するキレ−ト形成性化合物又
   はその塩。 【化１】 式１中において、Ｒは水素、炭素数１〜８のアルキル
   基、炭素数１〜８のアミノアルキル基、炭素数２〜１６
   のアルコキシアルキル基、炭素数４〜１３のアルキル環
   状アルキル基、炭素数２〜５のアルケニル基又は炭素数
   ２〜５のアルキニル基である。
2. 【請求項２】Ｒがメチル基である請求項１記載のキレ−
   ト形成性化合物又はその塩。
3. 【請求項３】Ｒがｎ−プロピル基である請求項１記載の
   キレ−ト形成性化合物又はその塩。
4. 【請求項４】Ｒがイソプロピル基である請求項１記載の
   キレ−ト形成性化合物又はその塩。
5. 【請求項５】Ｒが２−プロぺニル基である請求項１記載
   のキレ−ト形成性化合物又はその塩。
6. 【請求項６】Ｒがシクロプロピルメチル基である請求項
   １記載のキレ−ト形成性化合物又はその塩。
7. 【請求項７】Ｒがペンチル基である請求項１記載のキレ
   −ト形成性化合物又はその塩。
8. 【請求項８】Ｒがメトキシエチル基である請求項１記載
   のキレ−ト形成性化合物又はその塩。
9. 【請求項９】Ｒが２−アミノエチル基である請求項１記
   載のキレ−ト形成性化合物又はその塩。
10. 【請求項１０】Ｒが２−プロピニル基である請求項１記
    載のキレ−ト形成性化合物又はその塩。
11. 【請求項１１】請求項１、２、３、４、５、６、７、
    ８、９、又は１０記載のキレ−ト形成性化合物又はその
    塩と放射性金属よりなる錯体。
12. 【請求項１２】請求項１１記載の錯体を含有してなる放
    射性診断剤。
13. 【請求項１３】放射性金属がテクネチウム−９９ｍであ
    る請求項１２記載の放射性診断剤。