JPS61225159A - テクネチウム９９ｍのプロピレンアミンオキシムとの複合体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 テクネチウム−９９ｍ（Ｔｃ−９９ｍ）はインビボ診断
の臓器イメージングおよび他の方式への有効な放射性核
種である。Ｔｃ−９９ｍの複合体は身体の大部分の研究
に使用されている。

本発明は診断用薬剤として有効なテクネチウム−９９ｍ
の複合体、特に血液−脳関門を通過し、診断を可能にす
る時間脳中に保持される複合体に関する。

欧州特許明細書第１２３５０４号が還元条件下、非誼換
または置換アルキレン基に２または３個の炭素原子を含
むアルキレンアミンオキシムをＴｃ−９９ｍ過テクネチ
ウム酸塩水溶液と複合させることにより形成されうる診
断用放射性薬剤として有効なテクネチウム−９９ｍの親
油性大環状錯体を示した。この錯体は正味基の電荷のコ
アを持ち、０−Ｈ−０閉埋結合を含み、非経口投与に十
分安定でシンチレーションスキャンニングによりイメー
ジングするもので、存在するアルキレン置換基は身体イ
メージングへの適用に放射性核種を適合させるのに有効
な性質のものである。好適な錯体は式： ％式％ （ただし、名Ｒ１、Ｒ４およびＲ１１は水素または（Ｃ
。

−Ｃ＋ｚ）アルキルであり、Ｒ２およびＲ３の各々は水
素、ヒドロキシル、（Ｃ＋　−Ｃ＋２）アルコキシル、
（Ｃ，−Ｃ２□）炭化水素（アルキル、アルケニル、ア
ルカリール、アラルキルまたは了り−ル）または（Ｃ＋
　−Ｃ２０）アミンであるか、またはＲ２およびＲ３が
一緒になって結合炭素原子と共に、アミン置換されうる
環状脂肪族基を形成する）を持つと考えられている。

本発明は前述の欧州特許明細書の発明の範囲内に入るが
、そこでは特別に記述されてい々いが、特に脳内保持を
重視する場合に興味ある性質を示す一連の錯体およびそ
の会合リガンドに関する。

この種類の重要な構成要素は診断用放射性薬剤として有
効々式１： のプロピレンアミンオキシムリガンドとテクネチウム−
９９ｍの親油性大環状錯体である。

前述の欧州特許明細書により他のプロピレンアミンオキ
シムと伴に式１の化合物も２個の不整炭素原子を持つの
で６種の立体異性体の型が存在する。本発明のもう１つ
の重要な点は、これらの立体異性体のＴｃ−９９ｍ複合
体のインビボにおける性質の間に重大な差異があるとい
う予期しなかった発見である。

本発明は診断用放射性薬剤として有効な式２：％式％ （ただし、ＲはＨ、アルキル、アリール、シクロアルキ
ル、Ｃ［９、ＣＯ’Ｎ’Ｘ２またはＣ６Ｈ，０ＣＨ８で
あり、Ｒ１１はアルギル、了り−ル、シクロアルキルま
たはＣＦ３であるか、またはＲおよびＲ１がシクロアル
キラ環を伴に部分的に形成し、Ｒ２、Ｒ５およびＲ４の
各々ｄｌ■、アルキル、了り−ル、シクロアルキルまた
はＣＦ、であり、ＸけＨ，ＣＨ，、Ｃ２Ｈ，またはＣ，
Ｈ，であり、式２のリガンドが単一の立体異性体または
２種以上の立体異性体の混合物、ただしＲがメチルで、
Ｒ１がメチルで、Ｒ”　、　Ｒ３およびＲ４が水素の場
合は立体異性体のうちの１種を人為的に高濃度に含有す
る６種の立体異性体の混合物という型式をとる）のプロ
ピレンアミンオキシムリガンドとテクネチウ１−９９ｍ
の親油性複合体を提供する。

一般式２のリガンドは１対のＲ基、１対のＲ１基、１対
のＲ２基、１対のＲ３基および１対のＲ４基の全部で５
対を含む。各対を構成する２個の基は同じまたは異種で
ありうる。式１の化合物の場合のように、そｉｌらが同
じである場合（Ｒ３がＲ４と同じである場合）、Ｒ’基
が付いている２個の不整炭素原子によって、リガンドに
は６種の立体異性体が存在する。５対のうち１対または
それ以上を構成する２個の基がもう一方と異なる場合（
またはＲ３がＲ４と異なる場合）には、立体化学はより
複雑になる。以後簡潔にするため、５対のそれぞれを構
成する２個の基は同じであるとして扱う。しかし本発明
がそのように限定されるものではないと解釈しなければ
ｈらない。

例として、各対を構成する２個の基が同じである式２の
プロピレンアミンオキシムリガンドの化合物の一覧を次
に示す（Ｒ２′が異なる化合物１１とＲ１とＲ４’の両
方が異なる化合物１２の場合は例外である）。

化合物２は欧州特許明細書第１２３５０４号で言及され
ている、１残りの化合物およびそれらの’ｆｃ−９９ｍ
複合体は新規であると考えられる。更に、全ての化合物
（化合物２も含む）の学−の立体光柱体および立体異性
体のうちの１種を人為的に高濃度に含有する２種または
それ以上の立体異性体の混合物およびそれらのＴｃ−９
９ｍ複合体も新規↑あると考えられる。全ての化合物は
例えばパラジウムや白金のようなテクネチウム以外の金
跣の放射性および非放射性同位元素と複合体を形成する
ことができ、その複合体は治療および診断に有用な性質
を持つかもしれない。例として以下の図表は、いかにし
て化合物１に光学不活性なｍｅｓｏ−ジアステレオマー
および光学活性なｄ−およびｌ一対掌体という形態が生
ずるかを示す。

異性現象は６位と９位の炭素原子が不整であるために生
ずる。　ｍｅｓｏ−ジアステレオマーはｄＡ？−ジアス
テレオマー（ｄ−およびｌ一対掌体のラセミ体混合物）
とけ明らかに異なる。例えば、融点が異な！１ｌＨＰＬ
Ｃ系での保持時間も異なる。２種のジアステレオマーか
らのＴｃ　−９９ｍ複合体はインビボでの性質（ラット
の脳への取込み％ｉ、ｄ、）が著しく異なる。これらの
観察から、上に示し九式２の他の化合物でも同様の差異
が生ずるであろうと予想される。すなわち、ある化合物
から誘導された２種のジアステレオマーは異ガつだ物理
的性質を持つので、（単一の化合物からの）２種のジア
ステレオマーから誘導される’ｌ’ｃ−９９ｍ複合体は
インビボでの分布に違いを示すであろう。

更に化合物１のｄ−およびｌ一対掌体が互いに、および
その２種の対掌体のラセミ体混合物とｒｎｅｓｏ−ジア
ステレオマーとが、異なった物理的、生物的性質を示す
ことも決定されている。１だ、上記の式２の他の化合物
でも同様の差異が生ずると予想される。

２種のジアステレオマーのＴｃ−９９ｍ複合体のインビ
ボにおける性質の差異も驚く程のものである。これらの
複合体は受動的な拡散機構によって血液一層間１１１Ｉ
を通過すると考えられる。膜経由に拡散するという分子
の能力は親油性でプラスに、分子量でマイナスとなる。

これによれば、２種の異性体の分子ｔが同じであり、Ｔ
ｃ　−９９ｍ複合体の親油性も極めて近似していると考
えられるので、脳における放射活性鈑による差異は比較
的小さいと予想される。従って２種の異性体の脳吸収に
おける差異の大きさは驚く程のものである；化合物１の
場合は係数２，３である。ｄｌ−異性体の方が良好であ
る。

同様に、化合物１のｄ−とｌ一対掌体の脳吸収でも社く
程の差異がある；ラットによる研究では係数１．６であ
る。

前述の６種の各立体異性体はそれ自身、２個のオキシム
基のＣ＝Ｎ結合の回転障害により３種の異性形態が存在
する。その異性体も異なった物理的性質（ｍ、ｐ、、ｂ
、　ｐ、　）を示し、クロマトグラフィー技法（ＴＬＣ
およびＨＰＬＣ）により分離できる。それらの相互変換
は一般に容易であり、鉱酸やルイス酸、塩基または金属
イオンにより触媒される。

化合物１は２個のオキシム基により６種の異性体力１可
能である。

ＥＥ　　　　　　　　ＥＺ　　　　　　　　　　ＺＺＥ
ＺはＺＥと同じである。ｄとｌ異性体と同様の考察を適
用する、すなわち各々は３２ｍ（ＥＥ。

ｚＺおよびＥＺ）のオキシム異性体を持つ。かさの大き
な基が最も離れているＥＥが熱力学的に好適な異性体で
あると期待される。化合物１０ＨＰＬｆｆ分析（実施例
１１Ａ）は２本の主要なピーク（ｍｅｓｏ−およびｄｌ
−ジアステレオマーのＥＥオキシム異性体と同定された
）と４本の小ピーク（各ジアステレオマーのＥＺおよび
ＺＺオキシム異性体と暫定的に帰属された）を示した。

多分ＥＥ、ＥＺおよびＺＺｌ異性体異なった生体分布性
を示すＴｃ−９９ｍ複合体を形成する。

プロピレンアミンオキシムリガンドは前述の欧州特許明
細書第１２３５０４号に一般的に記述されたような標準
的な化学的経路により合成されうる。好適な合成経路を
以下の実施例１に記述する。

（２個のＲ基あるいは２個のＲ１基が異なる場合は、一
方を保護したプロパンジアミンを１モル当量の適当なジ
オンモノオキシムと反応し、生成したイミンを還元し、
脱保護化し、生成した１級アミンを異なったジオンモノ
オキシムと反応し、生成した第２のイミノ基を還元する
という経路で合成しうる。） 化合物は一般に６種の異性体全ての混合物として得られ
る。ｍｅｓｏ−異性体は溶解性の異なる溶媒からの分別
結晶を繰り返すという通常の方法でｄｌ−異性体から分
離しうる。異性体の分析および分取はＨＰＬＣも有効で
ある。ｄ−およびｌ一対掌体は酒石酸のような光学異性
の有機酸を使用する通常の方法で分離しうる。分離方法
は以下の実施例１４〜２０に詳述する。

プロピレンアミンオキシムリガンドと過テクネチウム酸
塩（ジエネレ＝り溶出液からのＴｅＯ２）との複合反応
は還元条件下、水済液または水性／有機溶液中で実施し
うる。スズ塩が還元剤として便利であるか、この型の反
応には他の還元剤も良く知られており、使用可能である
。本発明の複合体は強く結合したＴｃ−９９ｍを含むの
で、リガンド交換工程により二者択一的に合成されうる
。複合リガンドの存在下に過テクネチウム酸塩を還元す
ることによるＴｃ−９９ｍ複合体の合成は良く知られて
おり、本発明の場合にも利用できる。現在これらの橡合
体は構造６ を持つと考えられている。化合物１のＴｃ−９９ｍ複合
体（分離されてい々いｄｉ！／ｍｅｓｏ混合物）ハ＝１
）ラットおよびヒトの脳における良好な吸収。

２）放射活性の脳から他器官へのゆっくりした除去を示
し、断層イメージングを従来の回転ガンマカメラ装置で
実施できる。

化合物２のＴｃ−９９ｍ複合体の利点は：１）インビト
ロでの安定性がはるかに良好（下記の実施例２１参照）
。

２）人体中における活性の血液および組織バックグラン
ドの鮮明さがより良い。

３）化合物２の複合体はインビトロにおける急速な分解
のため放射性医薬品には適当でないが、化合物１の複合
体はインビトロでは分解が遅いので理想的に適用される
（下記の実施例２６参照）ことである。

化合物１　（ｄｌ−異性体）の複合体は、脳保持および
脳イメージングに関する限り、ｍｅｓｏ−異性体よりも
驚く程秀れている。対照的に、化合物２（ｄ７−異性体
）および化合物２　（ｍｅｓｏ−異性体）の複合体は脳
吸収において大した差異を示さない（下記の実施例２４
参照）。

化合物１（分離されてぃガいｄｌ！／ｍｅｓｏ混合物お
よびｄ７−異性体の両方）の複合体は他に次のような興
味ある予期せぬ性質をも示す： ・　良好な腫瘍血流測定剤〔ジャーナルオフヌクリアメ
デイシン（Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　ＮｕｃＡ！ｅａｒＭｅ
ｄｉｃｉｎｅ）に投稿さハたＶ、Ｒ。マツフレディー（
ＭｃＣｒｅａｄｙ）らによる未発表論文〕。

・　血液細胞、特に白血球の良好な標識剤（下記の実施
例２７参照）。

・　化合物３〜１６（下記の実施例２２参照）の生体分
布性は、これらの化合物が診断用薬剤として、ｄＡ！／
ｍｅｓｏ異性体を分離しない形状と分離した形状の両方
の種々の使用法をも示唆する。

・　心筋潅流イメージングに有効。

以下の実施例は本発明を例証するものである。

実施例 実施例１ 化合物１の合成 ＯＨ０ＨＯＨ０ＨＯＨ １Ａ　　　　　　　　　　　　１゜ シム ２．３−ブタンジオンモノオキシム（１１，６６ｇ。

１１５、４　ｍｍｏＡ）を酢酸（７５μｌ）含有ベンゼ
ン（５０ｃｍ）に溶解し、ディーンースターク（Ｄｅａ
ｎ−８ｔａｒｋ）　）ラップを取付けた容器中、窒素気
流下還流した。これに２．２−ジメチル−１，３−プロ
パンジアミ７’（５，００ｇ、　５．８８ｃｒｉｔ、　
４９　ｍｍｏＡ’　）のベンゼン（１０ＤｃＩり溶液を
５時間で添加した、生じた黄褐色溶液を更に窒素気流下
１６時間還流し、次に室温に冷却した。生成した固体を
吸引ｆ過し、少虻の冷（−４０℃）アセトニトリルで洗
浄すると微細な白色粉末として生成物が得られた。

真空下で２時間乾燥した稜、７．９　ｇ（６０％収率）
の生成物が得られた、ｍ、ｐ、１３１°Ｃ−１３４°ｃ
ｏ得られ、た生成物は微量（約２％−５チ）の出発原料
のケトオキシムを含む（’ＨＮＭＲで見られる）が、ベ
ンゼンから一回再結晶すると完全に除去され、１６２℃
−１６５℃で融ける生成物が得らねた。

ＮＭＲ（’Ｈ，６０ＭＨｚ　、　ＣＤＣ１３）　’σ３
．３（４ＴＴ、　ｂｒｓ、、　Ｃｌ４２Ｎ）、　２．１
　（６Ｈ，ｓ、　ＣＨ３−Ｃ＝Ｎ）、　２．０　（６Ｈ
，ｓ、　ＣＨ３−Ｃ＝Ｎ）、　１．１　（６Ｈ，ｓ。

（ＣＨｓ　）２Ｃ）　ｐｐｍ。

ジイミン（７５ｇ、　２８７ｒｎｒｎｏｌ）を０℃で９
５係エタノール（６９０ｃ１ｄ）中でスラリーにした。

水素化ホウ酸ナトリウム（１０，９ｇ、２８７ｍｍｏｌ
）を０５時間で一部づつ添加し、混合物を０℃で２時間
稽拌した。水（２３０ｆｆｌ）を添加し、混合物を更に
２時間よ＜干ン拌した。エタノールを真空下除去し、水
（１４０ｃｙ＋ｆ）を更に添加した。

ｐＨを約１１に調整し、生じた白色固体をｆ１遇し、夕
景の水で洗浄し真空下乾燥すると粗生成物が得られた。

熱アセトニトリルから２回再結晶すると純粋な生成物が
得らねた、６２．５ｇ（８０係）　ｍ、　ｐ１４４℃−
１４５°ｃ。

ＮＭＲ（’Ｈ，２００ＭＨｚ　、　ＤＭＳＯ）：σ１０
．２４（２Ｈ，ｓ、０Ｈ）３．１３（２Ｈ，ｑ、ＣＨＭ
ｅ）。

２．１２（１４，ｍ、　ＣＨ２Ｎ１１．６５（６Ｈ，ｓ
、ＭｅＣ＝Ｎ’）。

１．０７　（６Ｈ，ｄ、　ＣＩＪＭｅ　）、０．７８（
６Ｈ，８１ＣＭｅ２）ｐＰｍ。

２−ペンタノン（１０２９）、エーテ＃（４００ｍ／り
および濃塩酸（１５ｆｆｌ）の混合物をよく攪拌し、激
しい還流を保持するのに十分な速度でメチルニトリルを
通気した。メチルニトリルガスは青酸ナトリウム（１１
２，！ｉ＋）、メタノール（６６ｆｌ）および水（７５
ｉ）からなるスラリーを攪拌し、そこに濃硫酸（１００
ｃｒｉ１）と水（９５ｃＪｉｔ）の混合物を流加（〜で
生成させる。添加完了後、混合物を飽和重炭酸す）　Ｉ
Ｊウム水甑液（３００ｆｆｌ中３２ｇ）で中和した。エ
ーテル層を分離し、水層は更にニーチルで抽出した。有
機層を一緒にし、乾燥し、真空下濃縮すると黄色油状物
が得られ、放置しておくと結晶化した。熱へキサンから
の再結晶で純粋な生成物が得られた、（６７ｇ）、　ｍ
、ｐ、５４−５°ｃ。

以下のものが同様の方法で合成された（収率および融点
）： ２．３−ペンタンジオン−２−オキシム（４６％。

ｍ、Ｔ）、　　５９−、ｌＳ１℃渾 ２．３−ヘキサンジオン−６−オキシム（＜５４％。

ｍ、ｐ、　　４２−３℃）。

１．２−プロパンジオン−１−オキシム（１８％。

ｍ、ｐ、　　６１−５°Ｇ）。

２−メチル−３，４−ペンタンジオン−６−オキシム（
４５％　、　ｍ、ｐ、　７２−７５°Ｃ）。

化合物２Ａ〜１３Ａの合成 以下のジイミンを実施例１と同様の方法で合成した（収
率および融点）： ・４．８−ジアザ−６，９−ジメチル−３，８−ウンデ
カジエン−２，１０−ジオンビスオキシム（２Ａ）。

（５１％、ｍ、ｐ、９１−２℃）。

・４，８−ジアザ−３，９−ジエチル−６，８−ウンデ
カ゛ジエンー２．１０−ジオンビスオキシム（３Ａ）。

（６８チ＊　ｍ、　ｐ。７６−８℃）。

・５．９−ジアザ−４，１０−ジメチル−４，９−）リ
ゾカシエン−３，１１−ジオンビスオキシム（４Ａ）。

（６１チ、　ｍ、ｐ、　１４３．５−１４４．５°Ｃ）
。

・６，１０−ジアザ−５，１０−ペンタデカジエン−４
、１２−シオンヒ、ｘ、オキシム（５Ａ）＊　（３０％
。

ｍ、ｐ、１３０−１°Ｃ）。

・５．９−シフｆ−４，７，７：１０−ｆト５メチに−
４，９−）リゾカシエン−３，１１−ジオンビスオキシ
ム（６Ａ”）、（４９％、ｍ、ｐ−７９−８２℃）。

・４，８−ジアザ−６，６−ジエチル−３，９−ジメチ
ル−６，８−ウンデカジエン−２，１ｏ−ジオンビスオ
キシム（７Ａ）、（６７％、ｍ、ｐ、１６８−９℃）。

・６．１０−ジアザ−５，８，８，１１−テトラメチル
−５，１０−ペンタデカジエン−４，１２−ジオンビス
オキシム（８Ａ）、（３２％、ｍ、ｐ−９１−３℃）。

・３，７−ジアザ−２，８−ジメチル−２，７−’Ｈジ
エンー１．９−ジオンビスオキシム（９Ａ）、（８７％
。

ｍ、ｐ、１２４℃分解）。

・４，８−ジアザ−６，９−ジフェニル−６，８−ウン
デカジエン−２，１０−ジオンビスオキシム（ｌ０Ａ）
。

（５９％、ｒｎ、ｐ。１６９−１７２°Ｃ）。

・４，８−ジアザ−３，（Ｓ、９．−）リフチル−６，
８−ウンデカジエン−２，１０−ジオンビスオキシム（
１１Ａ）、　（７０飢油状物）。

・４，８−ジアザ−３，６，７：９−テトラメチル−６
゜８−ウンデカジエン−２，１０−ジオンビスオキシム
（１２Ａ）、（９８先油秋物）。

・５，９−ジアザ−２，４，１０，１２−テトラメチル
−４，９−１−リゾカシエン−６，１１−ジオンビスオ
キシム（１３Ａ）、（２７％、ｒｎ、ｐ、１２０”Ｃ）
。

化合物２〜１６の合成 以下のリガンドを実施例１と同様の方法で合成した（収
率、融点、ＮＭＲデータ）： ・４．８−ジアザ−６，９−ジメチルウンデカン−２，
１０−ジオンビスオキシム（２＋、（１８％、ｍ、ｐ。

１１９−１２２℃）。

ＮＭＲ（’　Ｈ−２００ＭＨｚ　、　ｄｏ　−ＤＭ’Ｓ
Ｏ）　：Ｃ１０，２（２Ｈ。

ｓ　、　ＯＨ）　、３．２　（２Ｈ９ｑ、ＣＨ）　、２
．３　（４Ｈ，ｔ　、　ＣＨ２Ｎ）　。

１．６５　（６Ｈ，ｓ　、　Ｎ＝ＣＭｅ　）　、　１．
４４　（２Ｈ，ｍ、　ＣＨ２）　。

１．０４　（６Ｈ，ｄ、　ＣＨ）　ｐｌ）ｍ。

・４．８−シアｆ−３，９−ジエチルウンデカン−２，
１０−ジオンビスオキシム（３）、（７６％、油状物）
、。

ＮＭＲ（’Ｈ，２［］ＯＭ＆、　　ｄ、−ＤＭＳＯ二（
１１０，２８（２Ｈ。

８ｔ　ＯＨ）、　２．９０　（２Ｈ，ｍ、　ＣＨ）、　
２．３　（４Ｈ，ｂｒｍ。

ＣＨ３Ｎ　）　、２．１９　（４Ｈ−ｑ　、ＣＨ２Ｍｅ
　）　−１，６１（６Ｈ１ｓ　。

Ｎ＝ＣＭｅ　）、　１．４（２Ｈ９ｍ、Ｃｆ（２）、０
．９８および０．７６（６Ｈ，ｔ、　ＣＨ３）ｐｌ）ｍ
。

・５，９−ジアザ−４，１ｏ−ジメチルトリデカン−３
，１１−ジオンビスオキシム（４）、（５９凱油秋物）
。

ＮＭＲ（’）（−２００Ｍ’Ｈｚ、ＣＤＣ４）’（７３
，３３（２Ｈ，ｑ。

ＣＨ）、　２．６１　（４Ｈ，ｑ、　Ｎ＝Ｃ（Ｊ（２）
、　２．１８　（４Ｈ，ｍ。

ＣＨ２Ｎ）−１，６８（２Ｈ，ｍ−ＣＨ２）、１．２４
および１．１３（１２Ｈ，ｍ、ＣＨ２）ｐｐｍ。

・６．１０−シアｆ−５，１１−ジメチルベンタテカン
−４，１２−ジオンビスオキシム（５）、（５７チ。

油状物）。

Ｏ１！６） ＮＭＲ（’Ｈ，２００Ｍ出、ＣＤＣＪ、）：σ３．３１
　（２Ｈ，（１゜ＣＨ）、２．６２（４Ｈ，ｍ、Ｎ＝Ｃ
ＣＨ２）、２．４０（４Ｈ，ｍ。

ＣＨ２Ｎ）、　１．５７　（６Ｈ，ｍ、　ＣＨ２ＣＨ，
）、　１．２３　Ｃ６Ｈ，ｍ。

ＣＨＭｅ　）　、　０．９７　（６Ｈ，ｔ、　ＣＨｓ）
　ＰＩ）ｍ。

・５．９−ジアザ−４，７，７，１０−テトラメチルト
リデカン−３，１１−ジオンビスオキシム（６）、　（
３３チ、ｍ、ｐ、１２０−１℃）。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（’Ｈ，２００ＭＨｚ、　ｄ６−ＤＭＳＯ）
　：Ｃ１０，２（２Ｈ。

ｓ、　ＯＨ）、　３．１５（２Ｈ，ｑ、　ＣＨ）、　２
．２（８Ｈ，ｂｒｍ。

ＣＨ２Ｎ＋Ｎ＝ＣＣＨ２）、　１．１３（＜ＳＨ，ｄ、
　ＣＨ，）、　１．０５（６Ｈ，ｔ、　ＣＨ３）、　０
．７８　（６Ｈ，ｓ、　ＣＭｅ２）ｐｐｍ。

・４．８−ジアザ−６，６−ジニチルー６．９−ジメチ
ルウンデカン−２，１０−ジオンビスオキシム（ハ。

（１０％、ｍ、ｐ、　１４２−４°Ｃ）。

ＮＭＲ（’Ｈ＝２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）：σ３．３
６（２Ｈ，ｍ。

ＣＨ）、　２．３９　（４Ｈ１ｓ、ＣＨ２Ｎ）−１，８
５（６Ｈ，ｓ。

Ｃ＝ＮＭｅ　）、　１．２５　（１０Ｈ，ｍ、　ＣＨ，
Ｍｅ　＋ＣＨＣＨ，）　。

０．７６　（６Ｈ，ｍ、　ＣＨｌ）　Ｉ）Ｉ）ｍ。

・６．１０−ジアザ−５，８，８，１１−テトラメチル
ペンタデカン−４，１２−ジオンビスオキシム（８）　
。

（５％、ｍ、ｐ、１３４−５°Ｇ）。

ＮＭＲ（’Ｈ９２００ＭＨｚ　、　ｄａ　−ＤＭＳ　Ｏ
）　’σ３．１９　（２Ｈ。

ｑ、ＣＨ）、２．３０（４Ｈ，ｓ、ＣＨ２Ｎ）、２．２
５（４Ｈ，ｍ。

Ｎ＝ＣＣＨ２）、１．４９（４Ｈ，ｂｒｍ、ＣＨ２ＣＨ
，）、１．１５（６Ｈ，ｄ、ＣＨＭｅ）、０．９０（１
２Ｈ，ｍ、ＣＨｓ）Ｐｐｍ。

・６，７−ジアザ−２，８−ジメチルノナン−１，９−
ジオンピスオキシム（９１，（１３％、　ｍ、ｐ、　１
１１−４°Ｃ）。

ＮＭＲ（’Ｈ９２００ＭＨｚ　、ｄ６−ＤＭＳＯ）’σ
１０．４６（２Ｈ。

ｂｒｓ、　ＯＨ’Ｌ　７．０５および６．４５（２Ｈ，
ｄ、Ｎ＝ＣＨ）。

３．１５　（２Ｈ，ｍ、　ＣＨ）、　２．４４　（４）
ｆ、　ｂｒｍ、　ＣＨ，Ｎ）。

１．４７　（２Ｈ，ｍ、　ＣＨ，ＣＨ２）、　１．０７
　（６Ｈ，ｄ、　Ｍｅ　）ｐｐｍ。

−４，８−シアｆ−３，９−ジンエニルウンテカン−２
，１０−ジオンビスオキシム（釦）、（２２％。

ｍ、ｐ、１０１−５℃）。

ＮＭＲ（’Ｈ，２００ＭＨｚ　、　ｄ、−ＤＭＳ　Ｏ）
　：Ｃ１０，５０（２Ｈ。

ｂｒｓ、　ＯＨ）、　７．３　（１０Ｈ，ｍ、　Ｐｈ）
、　４．２９　（２Ｈ，ｓ。

ＣＨＰｈ　）、　２．４８　（４Ｈ，ｍ、　ＣＨＩＮ）
、　１．６３　（２Ｈ，ｂｒｍ。

ＣＨ２ＣＨ２）、　１．５４　（６Ｈ，ａ、　ＣＬ　）
ｐｐｍ。

・４．８−ジアザ−５，６，９−）ジメチルウンデカン
−２，１０−ジオンビスオキシム（１１）、　（４０係
。

油状物）。

ＮＭＲ（’Ｈ，２００ＭＨｚ　、　ｄ６−　ＤＭＳＯ）
　：σ６．ろ（２Ｈ９ｑ、　ＣＨ）、　２．４（４Ｈ，
ｍ、　Ｃ１−ｌ２）、　１．８．（６Ｈ，ｓ、　ＣＨ３
）。

１、１６　（６Ｈ，ｄ、　ＣＨｓ　）　、０−７〜１．
４　（ＩＨ，ｍ、　Ｃ）ｆ）　。

０．８５（ろＨ，ｄ、　ＣＪｆｓ）ｐｐｍ。

命４，８−ジアザ−３，５，７，９−テトラメチルウン
デカン−２，１０−ジオンビスオキシム（１２）、　（
５チ。

ｍ、ｐ、　１３Ｂ−１４５℃）。

ＮＭ）也（’）ｉ’−２ＤＯＭＨｚ、　ｄ６−ＤＭＳＯ
）　：σ２．５　（２Ｈ。

ｍ、　ＣＨ）、　１．６５（６Ｈ，ｓ、　ＣＨ８）、　
１．２３（２Ｈ，ｔ。

ＣＨ，）、　１．０１　Ｃ６Ｈ，ｄ＋　ＣＨｓ）、　０
．８５　（６Ｈ−、ｍ、　ＣＨ，）ｐｐｍ・ ・５，９−ジアザ−２，４，Ｉ　ｎ、　１２．−テトラ
メチルトリデカン−３，１１−ジオンビスオキシム（１
３）　。

（５，４％、　ｒｎ、ｐ、　１２７−１２８℃）。

ＮＭＲ（’Ｈ，２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ！、　）：σ３
．４−３．６　（２Ｈ。

ｑ、ＣＨ）−２，５−２，８（４Ｈ−ｍ、　ＣＨ２）、
　２．３−２．５　（２Ｈ。

ｍ、　ＣＨ）、　１．６−１．８（２Ｈ，ｍ、　ＣＢ’
２）、　１．４（６Ｈ，ｄ。

Ｃ）Ｌｓ）、１．１５（１２Ｈ，ｄ、　ＣＨｓ）ｐｐｍ
。

実施例」先 Ａ、ＨＰＬＣ ｍｅｓｏ−とｄ、ｌ−ジアステレオマーの分析的分離は
市販のデュアルポンプクロマトグラフ系に接続１〜だ５
μｍシリカゲル微小球を詰めた２５０Ｘ４．６關ステン
レススチールカラムを用いた順１ＨＰＬｃによって行な
った。可変式ＵＶ検出器を２１０ｍｍに設定して検出し
、検出器からの出力をチャート記録計およびピーク積分
をプログラムしたマイクロコンピュータ−に接続した。

使用した溶媒系は８５％メタノールと１５チ０．４Ｍア
ンモニア水（Ｖ／Ｖ　）の混合液であった。

この溶媒系使用によるカラムでの分解の可能性を排除す
るため、１５１１ｍ〜２５μｍのシリカゲル粒子を詰め
たプレカラムを試料注入器の前の溶媒経路に入れる。用
いた流速は１　ｍｌ／ｍｉｎであった。

化合物１のジアステレオマーの混合物からなる試料を１
０Ｔｎ９／ｍｅの濃度でメタノールに溶解し、釦μｌを
分析した。ベースライン分解能はチーリングの認められ
ないことにより確められ、８．９０分と９８７分の保持
時間は、それぞれｍｅｓｏ−Ｅ、　Ｅ−およびｄ、　７
−Ｅ、　Ｅ−異性体として記録された。

Ｂ０分別結晶 水処理から直接得られた粗生成物試料（３８Ｌ比率６０
　：　４０．　ｍｅｓｏ　：　ｄＡりを熱アセトニトリ
ルから連続的に４回再結晶すると微細白色針状晶として
純粋なｍｅｓｏ異性体が得られた（１０．５ｇ）、ｍ、
ｐ１４９．５−１５０℃。

粗生成物試料（９，８＆　、比率５０：５０）を熱アセ
トニトリルから２回再結晶するとｄ／−濃縮物（４，６
ｇ、比率４７　：　５３．　ｍｅｓｏ　：　ｄｌ）が得
られた。

２回目の結晶化からの涙液を室温にした。少量の結晶（
２２０■、比率２０：８０．ｍｅｓｏ：ｄ／）　　を除
去し、Ｆ液を真空下で濃縮するとｄｌ−濃縮物（１，４
１ｇ、比率２２　：　７８　、　ｍｅｓｏ　：　ｄｌ、
’が得られた。酢酸工チルからゆっくり再結晶すると大
きな透明結晶として純粋なｄ７異性体が得られた（８２
ｍ９）　、　ｍ、ｐ。

１２９−１３０°ｃ。

実施例１５ Ｘ線結晶学 Ｘ線結晶学に適当々結晶は分離したジアステレオマーを
メタノールから結晶化することにより得られた。構造決
定の詳細は以下に示す。その決定によれば８．９０分の
ＨＰＬＣ保持時間のジアステレオマー（実施例１４Ａ）
はｍｅｓｏ−ジアステレオマーであり、９８７分の保持
時間のジアステレオマーはｄｌ−ジアステレオマーであ
ることが示された。両方の場合とも、オキシム基の立体
配置はＥＥである。

Ｃ１５ＨｚａＮ４　ＯＮ・シロＨｔＯ，Ｍ＝　２８１　
、斜方晶、空間群Ｐ２，２，２．　ａ＝１６．ｑ４６．
　ｈ＝１５．５６５．　ｃ＝６．３１８Ｘ。

Ｖ＝　１６６６．４６Ａ”　、　Ｚ＝４．　Ｄｃ＝　１
．１１９９／ｃｒ１．　Ｆ（０００）＝６１８．μ（Ｍ
ｏ　−Ｋｘ　）　＝０．４７／ｃＩＩＬ、強度１７１６
がフィリップス（Ｐｈ１ｌｉｐｓ）　ＰＷｌｌｏｏ　Ｘ
線回折計で記録された（６〈θ〈２５°）。Ｆ＞６αＦ
による１０３６０３６反射、０６４゜ ｂ）　　ｄｌ異性体 Ｃ１５Ｈ２８Ｎ＜０２，１辺−２７２，単斜晶、空間群
Ｃ２／Ｃ。

ａ−６，７６６、Ａ＝１０．９２．０＝２３．８６３Ａ
、　Ｖ−１６００，７９Ｘ３゜２＝４．　Ｄｅｌ、１２
Ｂ！！／ｃＩｉｔ、　Ｆ（ＯＤＤ　）＝＜ＳＯＤ、　（
ＭＯ−Ｋ）＝　０．４９／ｃ１ｎ、、　Ｆ’＞６αＦに
よる８６１反射はＲＯ，０７１゜実施例１６ ’ＨＮＭＲスペクトルはブルーカー（Ｂｒｕｋｅｒ）Ａ
Ｍ−５００ＦＴ　ＮＭＲ分光計を用イテ５００　ＭＨ３
テｄ、−ＤＭＳＯ中で測定した。以下のように帰属した
（炭素原子の番号については上記［化合物１のジアステ
レオマー］の図を参照せよ）： ｄ、ｌ−ジアステレオマーでは、Ｃ６に付いたメチル基
は同等の環境にあり、単一のシグナルを示すはずである
。これは０．７８３５１）ｌ）ｍのシングレットに帰属
される。ｍｅｓｏ−ジアステレオマーではＣ６に付いた
メチル基は異なった環境にあり、２本のシングレットが
見られるはずである。これらは０．７７４８と０．７７
７９　ｐｐｍのシングレットに帰属される。

’ＣＮＭＲスペクトルはブルーカーＡＭ−２５０ＦＴＮ
ＭＲ分光計または日本電子ＦＸ−２００ＦＴＮＭＲ分光
計を用いｄ６−ＤＭＳＯまたはｄ、　−ＭｅＯＨ中で測
定した。以下のように帰属した。

帰属はオフレゾナンスおよび選択的プロトンデカップリ
ング実験により支持された。

プロトンスペクトルと同様にＣ６の　　−ジメチル基へ
の帰属が２釉の異性体で異なる。異性体間の最も明白な
区別は炭素Ｃ６とＣ６のシグナルに見られ、ｄｌ−ジア
ステレオマーでのシグナルはｍｅｓｏ−ジアステレオマ
ーでの相当するシグナルより約０、５５１）ｐｍ低磁場
に見られる。これらのシグナルの相対的積分値は広範囲
の化合物に対してＨＰＬＣから得られた異性体の比率の
値と近似のものであった。

化学シフト／ｐｐｍ　　　　　　　帰　　　　　属８．
９４８５　　　　　　ＣＨ，−Ｃ２＋ＣＨ，−Ｃ，０１
９、”＋８０９　　　　　　ＣＨ３−Ｃ，＋ＣＨ３−Ｃ
，（ｍｅｓｏ−）１９．４０３７　　　　　　ＣＨ，−
Ｃ３＋ＣＨ，−Ｃ，（ｄ、１！−）２５．０２６５　　
　　　ＣＨ３−Ｃｏ　　（ｍｅｓｏ−）２５．０４２１ ２５．０７９４　　　　　　ＣＨ３−Ｃ，（ｄ、／−）
ろ５．３１８２　　　　　　Ｃｏ　　（ａ、Ａ−）３５
．３７３１　　　　　　Ｃａ　　（ｍｅｓｏ−）５７．
８０７０　　　　　　ｃ、＋ｃ７　、（ｍｅｓｏ−）５
８．３５６９　　　　　　Ｃ，＋Ｃ？　　（ｄ、１−）
５８．９９７４　　　　　　Ｃ３＋Ｃｇ　　（ｍｅｓｏ
−）５９、［］１１１　　　　　　ｃｓ＋ｃ、　　（ｄ
、１−）１６１．３４０６　　　　　Ｃ２＋Ｃ１ｏ　（
ｄ、１−）１６１．４４９７　　　　　　Ｃ２＋ＣＩＯ
（ｍｅｓｏ−）化合物１のジアステレオマーを熱エタノ
ール溶液中で当量のＬ−（＋）−酒石酸で処理した。溶
液を冷却し、白色固体を通過し、３回再結晶すると一方
の対掌体の（＋）−酒石酸塩が得られた〔α］ン２８．
０８゜（Ｃ＝２．５．Ｈ２Ｏ）。　ｍ、ｐ、１７３−１
７５°ｃ。

上記生成物からの２１Ｘｉ液を濃縮し、塩を分解１〜、
水に溶解し、ｐｌ（９の塩基性にして、白色固体を１過
すると（未知の対掌体部分の）化合物１が得られた。こ
れを酢酸エチルから再結晶すると白色結晶が得られた。

この試料を熱エタノール溶液中で当量のＤ　−（−）−
酒石酸で処理し、生じた白色固体を３回再結晶するとも
う一方の対掌体の（−）−酒石酸塩が得られた、〔α程
−２１６７°（Ｃ＝２．５　、　Ｈ２Ｏ）。

ｍ、ｐ、　１／Ｓ７．５−１６８°ｃ。

得られた酒石酸塩の試料を上記の方法で遊離塩基に変換
するとｄ−およびｌ−化合物１の試料が得られた。（＋
）−酒石酸塩はｌ−化合物１、〔α〕Ｌ５＝　−２，５
２（Ｃ＝４　、　ＭｅＯＨ）を生じ、（−）−酒石酸塩
はｄ−化合物１、〔α］”　＝　＋　２．５１°（Ｃ＝
４．　ＭｅＯＨ）姓じた。

実施例１８ 化合物２のｍｅｓｏ−とｄ、ｌ−型は実施例１４で使用
されたＨＰＬＣ条件を修正して分離された。違いは溶媒
組成が８５　％　ＭｅＯＨと１５％（０，４Ｍ）７ｙモ
ニア水から９８％ＭｅＯＨと２チアンモニア水に変った
ことと、分取カラムにおける流速が２ｍｌ／ｍｉｎにし
たことである。この条件下、速く溶出する異性体の保持
時間は約２４分で、遅く溶出する異性体の保持時間は約
２６分であった。分取用ＨＰＬＣで分離した異性体は、
Ｉ（ＰＬＣで概算して約９Ｄチ純度の試料であった。’
）ＴＮＭＲスペクトルヨリ、最初に溶出したジアステレ
オマーカｒｎｅ３Ｑ−で、後がｄ、ｌ−型であった。

実施例１９ 化合物４のｄ、ｌ−とｒｎｅｓｏ−異性体の部分的な分
離は、化合物２に使用されたのと同条件のＨＰＬＣで行
なわれた。結果は、異性体の分離は劣ったが約７［］：
３０の比率の試料が得られた。オキシムの異性化は極め
て速く起こり、より良い純度の試料を単離することはで
きなかった。

実施例２０ 速い平衡化のため、化合物１の（Ｅ、Ｚ）オキシム異性
体を単離成分として、特性を示すことは不可能であった
。しかしくＥ、Ｚ）オキシム異性体の標識化は、生じた
溶液を直ちに標識化することにより、（Ｅ、Ｚ）オキシ
ム異性体に相当するＴ−Ｉ　Ｐ　Ｌ　Ｃピークを単離す
ることによって研究した。

（Ｅ、Ｅ）異性体を用いた実験では、この条件下の標識
化は円滑に進行した。（Ｅ、Ｚ）異性体では、ある程度
のＨＰ　Ｌ　Ｃ法の非再現性と平衡過程のため一貫した
結果が得られなかった。しかし、親油性種（通常約２０
％で、（Ｅ、Ｚ）異性体の再平衡による（Ｅ、Ｅ）異性
体から多分導かれる）および若干多量の親水性種を含む
多数の複合体が得られた。

実施例２１ 化合物１　（ｄｌ／ｍｅｓｏ混合物）のｉ、　ｏ　タの
滅菌凍結乾燥物と１５＋＋＋９の酒石酸第一スズを窒素
で置換し−に１ＱｍｌのガラスびんＫＭ人し、Ｍｏ　−
９９／Ｔｃ−９９ｍジェネレータ系から得たＴｃ　−９
９ｍ過テクネチウム酸塩の溶出液”、−８ｍ１と再構成
した。

生じた混合物の分析は過テクネチウム酸塩（のより低い
酸化型のテクネチウムへの）還元およびリガンドによる
還元テクネチウムとの複合が室温で１分間放置で完了す
ることを示した。

化合物２〜１３および個々の異性体やその対掌体のＴｃ
−９９ｍ　複合体も同様に合成された。

もう一方の一般的に好適な処方は０．５■の化合物１　
（ｄｌ−異性体）、４．５〜の塩化す）　ＩＪウムおよ
び７．６ｍ９の塩化第一スズニ水和物からなる。

薄層クロマトグラフィー シリカゲルを含ませたガラス繊維片は速くて正確な分析
系の支持層を形成する。２ｏｃＴＬ×２ｃｒｒＬの２本
の細片を各分析に使用した。複合体含有溶液約５μｌを
各細片の底から１６ｒｎの位置に付け、一方の細片は塩
水で、他方はメチルエチルケトン（ＭＥＫ）で展開した
。

各細片に沿った放射活性分布は、ピーク積分をプログラ
ムしたツバ（Ｎｏｖａ）コンピュータに接続した（４Ｑ
） １００チヤンネルの分析系により処理して決定した。下
の表に°Ｔ”ｃ−９９ｍ溶液の主要成分のＲｆ値を示す
。観察さノ［たＴｃ−９９ｍ複合体の放射化学純度は一
般に８０ｑｂ以上であった。

カラス繊維上のシリヵク゛ルクロマトグラフィー棲合体
の安定性を決定するため、化合物１および２（各場合と
もｄ７／ｍｅｓｏ混合物）のテクネチウム複合体の形成
後の時点で、薄層クロマトグラフィーによる放射化学純
度の決定を数回実施した。

代表的な結果を下表に示す。

化合物２の複合体のインビトロにおける安定性は化合物
１の複合体のよりがなり劣るらしい。この差異は重要で
ある。複合体の型をとらないＴｃ−９９ｒｎ　Ｏ係は化
合物１よりも化合物２で常に２倍以上多い。この放射化
学的不純度はインビボでのバッククランド放＃１＆！を
増加し、有益々情報を得ることがより困難あるいけ不可
能にさえなるであろう。

実施例２２ ０、１　ｍｌσ゛＋Ｔｃ−９９ｍ複合体溶液を５〜６頭
のラッＩ・（１４Ｆ１〜２２０ｇ）　　Ｋ　％脈注射（
１ｌｌ１１方尾部％脈）で投与１．た。注入さｈた投与
量はＴｃ−９９ｍ約１ｍ　に等しかった。注射後２分で
６頭のラットを殺し、次に注射後１時間で６頭または２
時間で２頭殺した。解剖して以下の表に示した臓器およ
び補液試料を取り、放射活性を検査した。各臓器または
組鉱への吸収は、回収はｈだ全活性への百分率とし、て
算出し７ｋ。

本実験に使用したＴｃ−９９ｍ　　複合体におけるジア
ステレオマーの比率は、わからない。

静注後２分および１時間における結果は動物６頭の平均
である。

静注゛後２時間での結果は動物２頭の平均である。

実施例２３ 化合物１０分離したジアステレオマーを用いて、実施例
２２の実験をくり返す。結果を下表に示し、実施例１５
における表中の化合物１（混合物）の結果と比較した。

脳吸収および保持における差異の理由は解明されていな
いが、２種の異性体のＴｃ−９９ｍ　複合体間の親油性
における差異のためではないらしい。

この目的のため我らが開発した蝕特なＨＰ　Ｌ　Ｃ法に
より、２種の異性体の親油性を比較し、それらが区別で
きないとの結論を出した。

実施例２４ 実施例２５ 臨床研究 化合物１のｄｌと１ｎｅ８０、およびｄ、ｌとｄｌジア
ステレオマーのＴｃ−９９ｍ複合体の間の比較を含めた
全ての臨床研究は、アバディーン（Ａｂｅｒｄｅｅｎ）
王立診療所で健康な志願被験者に実施された。

ａ）化合物１のｄｌとｍｅｓｏジアステレオマー　の比
較 これは発表さねている： 「局所大脳血流のイメージングへの有力な薬剤としての
９９ｍ　Ｔ　ｃ　ＨＭ−ＰＡＯ立体異性体−ヒト志願者
による研究」シャープ（Ｓｈａｒｐ）　ＰＦ、スミス（
Ｓｍｉ　ｔ　ｈ　）　ＦＷ、ゲンメ／Ｌ／　（Ｇｅｍｍ
ｅ　１１　）　ｎＧら、Ｊ。

Ｎｕｃｌ、Ｍｅｄ、、　　１９８６．２７−　１７１−
１７７ページ。

以下の表に静注２０分後の臓器当りの注入された全活性
の平均チを示す。データは全身スキャンニング装置を用
いた問題とした研究領域で得られる。

以下の表に静注６０分後に健康な志願者内の注入量の俤
を各立体異性体について６回の実験の平均で示す。

脳　　　肝臓　　腎臓 ｄ　　乙７６　１２．６６　　１．４６１　　４．３０
　　８．０６　４．Ｏ ｄｌ　　　４．１６　　１０．７３　３．０３以下のデ
ータはヒト志願被験者における化合物１と２（各場合と
も分離していないｄｌ／ｍｅｓｏ混合物）の複合体の相
対的な動作の比較を表わす。

１）血液からの除去率 注射後の時間　　　血液中の％ｊｄ （分）　　　化合物１　　化合物２ １４　　　　９．５４　　　１１．０６４［］　　　　
　７．７３　　　　６．９６０　　　　６．３８　　　
　５．９３２５０　　　　５．２６　　　　３．９８１
１）全身分布 脳　　　　　　３．７［１３，４８ 肝臓　　２３．３５　１３．２１ 膀胱　　３．９　　２１．０２ ヒトにおける断層イメージング研究 脳の断層像を健康な志願者に同じ複合物を用いて測定し
た。使用した装置はシングルベッド回転ガンマカメラと
ミニコンピユータシステムであった。志願者の頭と肩の
６６０°円形回転のガンマカメラにより６４２５秒の像
を蓄積した。

脳の良質な断層像はミニコンピユータによる化合物１の
複合体を用いて得た像の再構成によって得られだ。化合
物２の抜合体を用いて得た像は、軟組織部位への高い吸
収から生ずる高レベルのバックグランド放射線のために
、より不良であった。

実施例２７ 化合物１のテクネチウム−９９ｒｎ複合体の溶液を以下
のようにして作った。０．５１ｎ９の化合物１；７、５
　ｍ！ｌＩ＋の塩化第一スズニ水和物および４．５■の
塩化ナトリウムを入れたガラスびんを凍結乾燥し、窒素
下で封じた。これに１６５ｍ　のテクネチウムジェネレ
ータからの過テクネチウム酸ナトリウム溶出液５．　Ｏ
ｍｌを添加した。３４ｍ１のくえん酸で血液凝固阻止さ
れた血液からデキストラン沈殿法により混合した白面球
を得た。こえ１を２回洗浄し、約０．２５　ｍ９／ｍｌ
のプロスタグランジンＥ、　　を含んだ２．　Ｑ　ｒａ
ｌのリン酸緩衝液に再び懸濁させた。懸濁液をＱ、　２
　ｒｎｌの化合物１のテクネチウム−９９ｍ複合体の溶
液と培養した。培養は室温で行ない、試料を分析用に時
々取った。２分後には放射活性の＜Ｓ０％が血液細胞に
会合し、５分後には８６俤、１０分後には８９係が会合
した。

この方法で製造したＴｃ−９９ｍ標識白血球を排泄物抽
出物をしみ込捷せた海綿を移殖して生じる膿瘍を持った
ラットに注射した。膿駕の吸収は、Ｉｎ−１１１標識白
血球によるものと同一であった。

（胎）

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. （１）診断用放射性薬剤として有用な式２：▲数式、化
   学式、表等があります▼２、 （式中、各置換基は分子内の異なる位置において同一ま
   たは異なり、そしてＲはＨ、アルキル、アリール、シク
   ロアルキル、ＣＦ＿３、ＣＯＮＸ＿２またはＣ＿６Ｈ＿
   ４ＯＣＨ＿３であり；Ｒ＾１はアルキル、アリール、シ
   クロアルキルまたはＣＦ＿３であるか、またはＲおよび
   Ｒ＾１は一緒になつてシクロアルキル環の一部を形成し
   ；Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４の各々はＨ、アルキル、
   アリール、シクロアルキルまたはＣＦ＿３であり；Ｘは
   Ｈ、ＣＨ＿３、Ｃ＿２Ｈ＿５またはＣ＿６Ｈ＿５であり
   ；ここで式２のリガンドが単一の立体異性体または２種
   以上の立体異性体の混合物であり、ただしＲがメチルで
   、Ｒ＾１がメチルで、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４が水
   素の場合は３種立体異性体のうちの１種を人為的に高濃
   度に含有する３種の立体異性体の混合物である）ことを
   特徴とするプロピレンアミンオキシムリガンドとテクネ
   チウム−９９ｍの親油性大環状錯体。
2. （２）ＲがＨまたは（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルであり
   、Ｒ＾１が（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルまたはフェニル
   であり、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４の各々がＨまたは
   （Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルである特許請求の範囲第１
   項記載の錯体。
3. （３）２個のＲ基が同じであり、２個のＲ＾１基が同じ
   であり、２個のＲ＾２基が同じであり、４個のＲ＾３と
   Ｒ＾４基が同じである特許請求の範囲第１または２項記
   載の錯体。
4. （４）リガンドがｄｌ−ジアステレオマーまたはそのｄ
   ｌ−ジアステレオマーを人為的に高濃度含有する異性体
   の混合物である特許請求の範囲第１、２または３項記載
   の錯体。
5. （５）リガンドが４，８−ジアザ−３，６，６，９−テ
   トラメチルウンデカン−２，１０−ジオンビスオキシム
   である特許請求の範囲第１項記載の錯体。
6. （６）リガンドがｄｌ−ジアステレオマーである特許請
   求の範囲第５項記載の錯体。
7. （７）リガンドがｌ−対掌体である特許請求の範囲第５
   項記載の錯体。
8. （８）リガンドがｄ−対掌体である特許請求の範囲第５
   項記載の錯体。
9. （９）式２： ▲数式、化学式、表等があります▼２、 （式中、各置換基は分子内の異なる位置で同一または異
   なり、そしてＲはＨ、アルキル、アリール、シクロアル
   キル、ＣＦ＿３、ＣＯＮＸ＿２またはＣ＿６Ｈ＿４ＯＣ
   Ｈ＿３であり；Ｒ＾１はアルキル、アリール、シクロア
   ルキルまたはＣＦ＿３であるかまたはＲおよびＲ＾１が
   一緒になつてシクロアルキル環の一部を形成し；Ｒ＾２
   、Ｒ＾３およびＲ＾４の各々はＨ、アルキル、アリール
   、シクロアルキルまたはＣＦ＿３であり；ＸはＨ、ＣＨ
   ＿３、Ｃ＿２Ｈ＿５またはＣ＿６Ｈ＿５であり；式２の
   リガンドが単一の立体異性体または２種以上の立体異性
   体の混合物であり；ただしＲがメチルで、Ｒ＾１がメチ
   ルで、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４が水素の場合は３種
   の立体異性体のうち１種を人為的に高濃度に含有する３
   種の立体異性体の混合物である）ことを特徴とするプロ
   ピレンアミンオキシムリガンド。
10. （１０）４，８−ジアザ−３，６，６，９−テトラメチ
    ルウンデカン−２，１０−ジオンビスオキシムである特
    許請求の範囲第９項記載のリガンド。
11. （１１）ｄｌ−ジアステレオマーの形態である特許請求
    の範囲第１０項記載のリガンド。
12. （１２）ｌ−対掌体の形態である特許請求の範囲第１０
    項記載のリガンド。
13. （１３）ｄ−対掌体の形態である特許請求の範囲第１０
    項記載のリガンド。