JPH06184078A - テクネチウム９９ｍのプロピレンアミンオキシムとの錯体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】診断用薬剤として有効なテクネチウム−９９ｍ
の錯体、特に血液−脳関門を通過し、診断を可能にする
時間脳中に保持される錯体を提供すること。 【構成】テクネチウム９９ｍと次式： 【化１】 で表わされるプロピレンアミンオキシムリガンドとの、
診断用放射性試薬として有用な親油性大環状錯体であっ
て、単一の立体異性体または２種以上の立体異性体の混
合物の形態である錯体。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は診断用薬剤として有効な
テクネチウム−９９ｍの錯体、特に血液−脳関門を通過
し、診断を可能にする時間脳中に保持される錯体に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】テクネチウム−９９ｍ（Ｔｃ−９９ｍ）
はインビボ診断の臓器イメージングおよび他の方式への
有効な放射性核種である。Ｔｃ−９９ｍの錯体は身体の
大部分の研究に使用されている。

【０００３】欧州特許明細書第１２３５０４号が還元条
件下、非置換または置換アルキレン基に２または３個の
炭素原子を含むアルキレンアミンオキシムをＴｃ−９９
ｍ過テクネチウム酸塩水溶液と複合させることにより形
成されうる、診断用放射性薬剤として有用なテクネチウ
ム−９９ｍの親油性大環状錯体を示した。この錯体は正
味零の電荷のコアを持ち、Ｏ−Ｈ−Ｏの閉環結合を含
み、非経口投与に十分安定でシンチレーションスキャン
ニングによりイメージングするもので、存在するアルキ
レン置換基は身体イメージングへの適用に放射性核種を
適合させるのに有効な性質のものである。好適な錯体は
式：

【化３】 （ただし、Ｒ¹，Ｒ⁴およびＲ⁵は、各々水素またはＣ₁−
Ｃ₁₂のアルキルであり、Ｒ²およびＲ³の各々は水素、ヒ
ドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₁₂のアルコキシル、Ｃ₁−Ｃ₂₂の炭
化水素（アルキル、アルケニル、アルカリール、アラル
キルまたはアリール）またはＣ₁−Ｃ₂₀のアミンである
か、またはＲ²およびＲ³が一緒になって結合炭素原子と
共に、アミン置換されうる環状脂肪族基を形成する）を
持つと考えられている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は前述の欧州特許
明細書の発明の範囲内に入るが、そこでは特別に記述さ
れていないが、特に脳内保持を重視する場合に興味ある
性質を示す一連の錯体に関する。本発明は診断用放射性
薬剤として有効な式１：

【化４】 のプロピレンアミンオキシムリガンドとテクネチウム−
９９ｍの親油性大環状錯体であって、単一の立体異性体
または立体異性体の混合物である錯体を提供する。

【０００５】前述の欧州特許明細書により他のプロピレ
ンアミンオキシムと伴に式１の化合物も２個の不整炭素
原子を持つので３種の立体異性体の型が存在する。本発
明のもう１つの重要な点は、これらの立体異性体のＴｃ
−９９ｍ錯体のインビボにおける性質の間に重大な差異
があるという予期しなかった発見である。式１の化合物
の場合、リガンドには３種の立体異性体が存在する。

【０００６】以下の図表は、いかにして化合物１に光学
不活性なｍｅｓｏ−ジアステレオマーおよび光学活性な
ｄ−およびｌ−対掌体という形態が生ずるかを示す。

【０００７】

【化５】 異性現象は３位と９位の炭素原子が不整であるために生
ずる。ｍｅｓｏ−ジアステレオマーはｄｌ−ジアステレ
オマー（ｄ−およびｌ−対掌体のラセミ体混合物）とは
明らかに異なる。例えば、融点が異なりＨＰＬＣ系での
保持時間も異なる。２種のジアステレオマーからのＴｃ
−９９ｍ錯体はインビボでの性質（ラットの脳への取込
み％ｉ．ｄ．）が著しく異なる。

【０００８】更に化合物１のｄ−およびｌ−対掌体が互
いに、およびその２種の対掌体のラセミ体混合物とｍｅ
ｓｏ−ジアステレオマーとが、異なった物理的、生物的
性質を示すことも決定されている。また、上記の式２の
他の化合物でも同様に差異が生ずると予想される。

【０００９】２種のジステレオマーのＴｃ−９９ｍ錯体
のインビボにおける性質の差異も驚く程のものである。
これらの錯体は受動的な拡散機構によって血液−脳関門
を通過すると考えられる。膜経由に拡散するという分子
の能力は親油性でプラスに、分子量でマイナスとなる。
これによれば、２種の異性体の分子量が同じであり、Ｔ
ｃ−９９ｍ錯体の親油性も極めて近似していると考えら
れるので、脳における放射活性量による差異は比較的小
さいと予想される。従って２種の異性体の脳吸収におけ
る差異の大きさは驚く程のものである；化合物１の場合
は係数２．３である。ｄｌ−異性体の方が良好である。

【００１０】同様に、化合物１のｄ−とｌ−対掌体の脳
吸収でも驚く程の差異がある；ラットによる研究では係
数１．６である。

【００１１】前述の３種の各立体異性体はそれ自身、２
個のオキシム基のＣ＝Ｎ結合の回転障害により３種の異
性形態が存在する。その異性体も異なった物理的性質
（ｍ．ｐ．，ｂ．ｐ．）を示し、クロマトグラフィー技
法（ＴＬＣおよびＨＰＬＣ）により分離できる。それら
の相互変換は一般に容易であり、鉱酸やルイス酸、塩基
または金属イオンにより触媒される。

【００１２】化合物１は２個のオキシム基により３種の
異性体が可能である。

【００１３】

【化６】 ＥＺはＺＥと同じである。ｄとｌ異性体と同様の考察を
適用する、すなわち各々は３種（ＥＥ，ＺＺおよびＥＺ
の）オキシム異性体を持つ。かさの大きな基が最も離れ
ているＥＥが熱力学的に好適な異性体であると期待され
る。化合物１のＨＰＬＣ分析（実施例１１Ａ）は２本の
主要なピーク（ｍｅｓｏ−およびｄｌ−ジアステレオマ
ーのＥＥオキシム異性体と同定された）と４本の小ピー
ク（各ジアステレオマーのＥＺおよびＺＺオキシム異性
体と暫定的に帰属された）を示した。多分ＥＥ，ＥＺお
よびＺＺ異性体は異なった生体分布性を示すＴｃ−９９
ｍ錯体を形成する。

【００１４】プロピレンアミンオキシムリガンドは前述
の欧州特許明細書第１２３５０４号に一般的に記述され
たような標準的な化学的経路により合成されうる。好適
な合成経路を以下の実施例１に記述する。

【００１５】化合物は一般に３種の異性体全ての混合物
として得られる。ｍｅｓｏ−異性体は溶解性の異なる溶
媒からの分別結晶を繰り返すという通常の方法でｄｌ−
異性体から分離しうる。異性体の分析および分取はＨＰ
ＬＣも有効である。ｄ−およびｌ−対掌体は酒石酸のよ
うな光学異性の有機酸を使用する通常の方法で分離しう
る。分離方法は以下の実施例２〜６に詳述する。

【００１６】プロピレンアミンオキシムリガンドと過テ
クネチウム酸塩（ジェネレータ溶出液からのＴｃＯ₄ ^-）
との複合反応は還元条件下、水溶液または水性／有機溶
液中で実施しうる。スズ塩が還元剤として便利である
が、この型の反応には他の還元剤も良く知られており、
使用可能である。本発明の錯体は強く結合したＴｃ−９
９ｍを含むので、リガンド交換工程により二者択一的に
合成されうる。複合リガンドの存在下に過テクネチウム
酸塩を還元することによるＴｃ−９９ｍ錯体の合成は良
く知られており、本発明の場合にも利用できる。現在こ
れらの錯体は構造３：

【化７】 を持つと考えられている。化合物１のＴｃ−９９ｍ錯体
（分離されていないｄｌ／ｍｅｓｏ混合物）は： １）ラットおよびヒトの脳における良好な吸収。

【００１７】２）放射活性の脳から他器官へのゆっくり
した除去を示し、断層イメージングを従来の回転ガンマ
カメラ装置で実施できる。

【００１８】前述の欧州特許明細書には、次式：

【化８】 の錯体が開示されている。以下この化合物を化合物２と
称する。化合物２と比較して、化合物１のＴｃ−９９ｍ
錯体の利点は： １）インビトロでの安定性がはるかに良好（下記の実施
例７参照）。

【００１９】２）人体中における活性の血液および組織
バックグランドの鮮明さがより良い。 ３）化合物２の錯体はインビトロにおける急速な分解の
ため放射性医薬品には適当でないが、化合物１の錯体は
インビトロでは分解が遅いので理想的に適 用される
（下記の実施例７参照）ことである。

【００２０】化合物１（ｄｌ−異性体）の錯体は、脳保
持および脳イメージングに関する限り、ｍｅｓｏ−異性
体よりも驚く程秀れている。対照的に、化合物２（ｄｌ
−異性体）および化合物２（ｍｅｓｏ−異性体）の錯体
は脳吸収において大した差異を示さない（下記の実施例
１０参照）。

【００２１】化合物１（分離されていないｄｌ／ｍｅｓ
ｏ混合物およびｄｌ−異性体の両方）の錯体は他に次の
ような興味ある予期せぬ性質をも示す： ・ 良好な腫瘍血流測定剤［ジャーナル オブ ヌクレ
アメディシン（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ
Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）に投稿されたＶ．Ｒ．マックレデ
ィー（ＭｃＣｒｅａｄｙ）らによる未発表論文］。

【００２２】・ 血液細胞、特に白血球の良好な標識剤
（下記の実施例１２参照）。

【００２３】・ 化合物３〜１３（下記の実施例８参
照）の生体分布性は、これらの化合物が診断用薬剤とし
て、ｄｌ／ｍｅｓｏ異性体を分離しない形状と分離した
形状の両方の種々の使用法をも示唆する。

【００２４】・ 心筋灌流イメージングに有効。

【００２５】以下の実施例は本発明を例証するものであ
る。

【００２６】

【実施例】

（実施例１）化合物１の合成

【化９】 １Ａ．４，８−ジアザ−３，６，６，９−テトラメチル
−３，８−ウンデカジエン−２，１０−ジオンビスオキ
シム ２，３−ブタンジオンモノオキシム（１１．６６ｇ，１
１５．４ｍｍｏｌ）を酢酸（７５μｌ）含有ベンゼン
（５０ｃｍ³）に溶解し、ディーン−スターク（Ｄｅａ
ｎ−Ｓｔａｒｋ）トラップを取付けた容器中、窒素気流
下還流した。これに２，２−ジメチル−１，３−プロパ
ンジアミン（５．００ｇ，５．８８ｃｍ³，４９ｍｍｏ
ｌ）のベンゼン（１００ｃｍ³）溶液を５時間で添加し
た。生じた黄褐色溶液を更に窒素気流下１６時間還流
し、次に室温に冷却した。生成した固体を吸引濾過し、
少量の冷（−４０℃）アセトニトリルで洗浄すると微細
な白色粉末として生成物が得られた。真空下で２時間乾
燥した後、７．９ｇ（６０％収率）の生成物が得られ
た。ｍ．ｐ．１３１℃−１３４℃。得られた生成物は微
量（約２％−５％）の出発原料のケトオキシムを含む（
¹Ｈ ＮＭＲで見られる）が、ベンゼンから一回再結晶
すると完全に除去され、１３２℃−１３５℃で融ける生
成物が得られた。

【００２７】ＮＭＲ（¹Ｈ，６０ＮＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：
σ３．３（４Ｈ，ｂｒｓ，ＣＨ₂Ｎ），２．１（６Ｈ，
ｓ，ＣＨ₃−Ｃ＝Ｎ），２．０（６Ｈ，ｓ，ＣＨ₃−Ｃ＝
Ｎ），１．１（６Ｈ，ｓ，（ＣＨ₃）₂Ｃ）ｐｐｍ． １．４，８−ジアザ−３，６，６，９−テトラメチルウ
ンデカン−２，１０−ジオン ビスオキシム ジイミン（７５ｇ，２８７ｍｍｏｌ）を０℃で９５％エ
タノール（６９０ｃｍ³）中でスラリーにした。水素化
ホウ素ナトリウム（１０．９ｇ，２８７ｍｍｏｌ）を
０．５時間で一部づつ添加し、混合物を０℃で２時間撹
拌した。水（２３０ｃｍ³）を添加し、混合物を更に２
時間よく撹拌した。エタノールを真空下除去し、水（１
４０ｃｍ³）を更に添加した。ｐＨを約１１に調整し、
生じた白色固体を濾過し、少量の水で洗浄し真空下乾燥
すると粗生成物が得られた。熱アセトニトリルから２回
再結晶すると純粋な生成物が得られた。６２．５ｇ（８
０％）、ｍ．ｐ．１４４℃−１４５℃。

【００２８】ＮＭＲ（¹Ｈ，２００ＮＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ）：σ１０．２４（２Ｈ，ｓ，ＯＨ），３．１３（２
Ｈ，ｑ，ＣＨＭｅ），２．１２（１４，ｍ，ＣＨ
₂Ｎ），１．６５（６Ｈ，ｓ，ＭｅＣ＝Ｎ），１．０７
（６Ｈ，ｄ，ＣＨＭｅ），０．７８（６Ｈ，ｓ，ＣＨＭ
ｅ₂），ｐｐｍ． （参考例１）比較のため、以下の構造を有する化合物を
合成した

【化１０】

【表１】 ２，３−ペンタンジオン−３−オキシムの合成 ２−ペンタノン（１０２ｇ）、エーテル（４００ｍｌ）
および濃塩酸（１５ｃｍ³）の混合物をよく撹拌し、激
しい還流を保持するのに十分な速度でメチルニトリルを
通気した。メチルニトリルガスは青酸ナトリウム（１１
２ｇ）、メタノール（６６ｇ）および水（７５ｃｍ³）
からなるスラリーを撹拌し、そこに濃塩酸（１００ｃｍ
³）と水（９５ｃｍ³）の混合物を滴加して生成させる。
添加完了後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３
００ｃｍ³中３２ｇ）で中和した。エーテル層を分離
し、水層は更にエーテルで抽出した。有機層を一緒に
し、乾燥し、真空下濃縮すると黄色油状物が得られ、放
置しておくと結晶化した。熱ヘキサンからの再結晶で純
粋な生成物が得られた。（６７ｇ），ｍ．ｐ．５４−５
℃。

【００２９】以下のものが同様の方法で合成された（収
率および融点）： ２，３−ペンタンジオン−２−オキシム（４６％，ｍ．
ｐ．５９−６１℃）。

【００３０】２，３−ヘキサンジオン−３−オキシム
（６４％，ｍ．ｐ．４２−３℃）。

【００３１】１，２−プロパンジオン−１−オキシム
（１８％，ｍ．ｐ．６１−５℃）。

【００３２】２−メチル−３，４−ペンタンジオン−３
−オキシム（４５％，ｍ．ｐ．７２−７５℃）。

【００３３】化合物２Ａ〜１３Ａの合成 以下のジイミンを実施例１と同様の方法で合成した（収
率および融点）： ・４，８−ジアザ−３，９−ジメチル−３，８−ウンデ
カジエン−２，１０−ジオンビスオキシム（２Ａ），
（５１％，ｍ．ｐ．９１−２℃）。

【００３４】・４，８−ジアザ−３，９−ジエチル−
３，８−ウンデカジエン−２，１０−ジオンビスオキシ
ム（３Ａ），（６８％，ｍ．ｐ．７６−８℃）。

【００３５】・５，９−ジアザ−４，１０−ジメチル−
４，９−トリデカジエン−３，１１−ジオンビスオキシ
ム（４Ａ），（３１％，ｍ．ｐ．１４３．５−１４４．
５℃）。

【００３６】・６，１０−ジアザ−５，１０−ペンタデ
カジエン−４，１２−ジオンビスオキシム（５Ａ），
（３０％，ｍ．ｐ．１３０−１℃）。

【００３７】・５，９−ジアザ−４，７，７，１０−テ
トラメチル−４，９−トリデカジエン−３，１１−ジオ
ンビスオキシム（６Ａ），（４９％，ｍ．ｐ．７９−８
２℃）。

【００３８】・４，８−ジアザ−６，６−ジエチル−
３，９−ジメチル−３，８−ウンデカジエン−２，１０
−ジオンビスオキシム（７Ａ），（６７％，ｍ．ｐ．１
６８−９℃）。

【００３９】・６，１０−ジアザ−５，８，８，１１−
テトラメチル−５，１０−ペンタデカジエン−４，１２
−ジオンビスオキシム（８Ａ），（３２％，ｍ．ｐ．９
１−３℃）。

【００４０】３，７−ジアザ−２，８−ジメチル−２，
７−ノナジエン−１，９−ジオンビスオキシム（９
Ａ），（８７％，ｍ．ｐ．１２４℃分解）。

【００４１】・４，８−ジアザ−３，９−ジフェニル−
３，８−ウンデカジエン−２，１０−ジオンビスオキシ
ム（１０Ａ），（５９％，ｍ．ｐ．１６９−１７２
℃）。

【００４２】・４，８−ジアザ−３，６，９−トリメチ
ル−３，８−ウンデカジエン−２，１０−ジオンビスオ
キシム（１１Ａ），（７０％、油状物）。

【００４３】・４，８−ジアザ−３，６，７，９−テト
ラメチル−３，８−ウンデカジエン−２，１０−ジオン
ビスオキシム（１２Ａ），（９８％，油状物）。

【００４４】・５，９−ジアザ−２，４，１０，１２−
テトラメチル−４，９−トリデカジエン−３，１１−ジ
オンビスオキシム（１３Ａ），（２７％，ｍ．ｐ．１２
０℃）。

【００４５】化合物２〜１３の合成 以下のリガンドを実施例１と同様の方法で合成した（収
率，融点，ＮＭＲデータ）： ・４，８−ジアザ−３，９−ジメチルウンデカン−２，
１０−ジオンビスオキシム（２），（１８％，ｍ．ｐ．
１１９−１２２℃）。

【００４６】ＮＭＲ（¹Ｈ，２００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳ
Ｏ）：σ１０．２（２Ｈ，ｓ，ＯＨ），３．２（２Ｈ，
ｑ，ＣＨ），２．３（４Ｈ，ｔ，ＣＨ₂Ｎ），１．６５
（６Ｈ，ｓ，Ｎ＝ＣＭｅ），１．４４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ
₂），１．０４（６Ｈ，ｄ，ＣＨ）ｐｐｍ． ・４，８−ジアザ−３，９−ジエチルウンデカン−２，
１０−ジオンビスオキシム（３），（７６％，油状
物）。

【００４７】ＮＭＲ（¹Ｈ，２００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳ
Ｏ）：σ１０．２８（２Ｈ，ｓ，ＯＨ），２．９０（２
Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．３（４Ｈ，ｂｒｍ，ＣＨ₂Ｎ），
２．１９（４Ｈ，ｑ，ＣＨ₂Ｍｅ），１．６１（６Ｈ，
ｓ，Ｎ＝ＣＭｅ），１．４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），０．
９８および０．７６（６Ｈ，ｔ，ＣＨ₃）ｐｐｍ． ・５，９−ジアザ−４，１０−ジメチルトリデカン−
３，１１−ジオンビスオキシム（４），（５９％，油状
物）。

【００４８】ＮＭＲ（¹Ｈ，２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃）：σ３．３３（２Ｈ，ｑ，ＣＨ），２．６１（４
Ｈ，ｑ，Ｎ＝ＣＣＨ₂），２．１８（４Ｈ，ｍ，ＣＨ
₂Ｎ），１．６８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），１．２４および
１．１３（１２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）ｐｐｍ． ・６，１０−ジアザ−５，１１−ジメチルペンタデカン
−４，１２−ジオンビスオキシム（５），（５７％，油
状物）。

【００４９】ＮＭＲ（¹Ｈ，２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃）：σ３．３１（２Ｈ，ｑ，ＣＨ），２．６２（４
Ｈ，ｍ，Ｎ＝ＣＣＨ₂），２．４０（４Ｈ，ｍ，ＣＨ
₂Ｎ），１．５７（６Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ＣＨ₂），１．２３
（６Ｈ，ｍ，ＣＨＭｅ），０．９７（６Ｈ，ｔ，Ｃ
Ｈ₃）ｐｐｍ． ・５，９−ジアザ−４，７，７，１０−テトラメチルト
リデカン−３，１１−ジオンビスオキシム（６），（３
３％，ｍ．ｐ．１２０−１℃）。

【００５０】ＮＭＲ（¹Ｈ，２００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳ
Ｏ）：σ１０．２（２Ｈ，ｓ，ＯＨ），３．１５（２
Ｈ，ｑ，ＣＨ），２．２（８Ｈ，ｂｒｍ，ＣＨ₂Ｎ＋Ｎ
＝ＣＣＨ₂），１．１３（６Ｈ，ｄ，ＣＨ₃），１．０５
（６Ｈ，ｔ，ＣＨ₃），０．７８（６Ｈ，ｓ，ＣＭｅ₂）
ｐｐｍ． ・４，８−ジアザ−６，６−ジエチル−３，９−ジメチ
ルウンデカン−２，１０−ジオンビスオキシム（７），
（１０％，ｍ．ｐ．１４２−４℃）。

【００５１】ＮＭＲ（¹Ｈ，２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃）：σ３．３６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．３９（４
Ｈ，ｓ，ＣＨ₂Ｎ），１．８５（６Ｈ，ｓ，Ｃ＝ＮＭ
ｅ），１．２５（１０Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ Ｍｅ＋ＣＨＣ
Ｈ₃ ），０．７６（６Ｈ，ｍ，ＣＨ₃）ｐｐｍ． ・６，１０−ジアザ−５，８，８，１１−テトラメチル
ペンタデカン−４，１２−ジオンビスオキシム（８），
（５％，ｍ．ｐ．１３４−５℃）。

【００５２】ＮＭＲ（¹Ｈ，２００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳ
Ｏ）：σ３．１９（２Ｈ，ｑ，ＣＨ），２．３０（４
Ｈ，ｓ，ＣＨ₂Ｎ），２．２５（４Ｈ，ｍ，Ｎ＝ＣＣ
Ｈ₂），１．４９（４Ｈ，ｂｒｍ，ＣＨ₂ＣＨ₃），１．
１３（６Ｈ，ｄ，ＣＨＭｅ），０．９０（１２Ｈ，ｍ，
ＣＨ₃）ｐｐｍ． ・３，７−ジアザ−２，８−ジメチルノナン−１，９−
ジオンビスオキシム（９），（１３％，ｍ．ｐ．１１１
−４℃）。

【００５３】ＮＭＲ（¹Ｈ，２００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳ
Ｏ）：σ１０．４６（２Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ），７．０５
および６．４５（２Ｈ，ｄ，Ｎ＝ＣＨ），３．１５（２
Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．４４（４Ｈ，ｂｒｍ，ＣＨ
₂Ｎ），１．４７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ＣＨ₂），１．０７
（６Ｈ，ｄ，Ｍｅ）ｐｐｍ． ・４，８−ジアザ−３，９−ジフェニルウンデカン−
２，１０−ジオンビスオキシム（１０），（２２％，
ｍ．ｐ．１０１−５℃）。

【００５４】ＮＭＲ（¹Ｈ，２００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳ
Ｏ）：σ１０．５０（２Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ），７．３
（１０Ｈ，ｍ，Ｐｈ），４．２９（２Ｈ，ｓ，ＣＨＰ
ｈ），２．４８（４Ｈ，ｍ，ＣＨ₂Ｎ），１．６３（２
Ｈ，ｂｒｍ，ＣＨ₂ＣＨ₂），１．５４（６Ｈ，ｓ，ＣＨ
₃）ｐｐｍ． ・４，８−ジアザ−３，６，９−トリメチルウンデカン
−２，１０−ジオンビスオキシム（１１），（４０％，
油状物）。

【００５５】ＮＭＲ（¹Ｈ，２００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳ
Ｏ）：σ３．３（２Ｈ，ｑ，ＣＨ），２．４（４Ｈ，
ｍ，ＣＨ₂），１．８（６Ｈ，ｓ，ＣＨ₃），１．１６
（６Ｈ，ｄ，ＣＨ₃），０．７〜１．４（１Ｈ，ｍ，Ｃ
Ｈ），０．８５（３Ｈ，ｄ，ＣＨ₃）ｐｐｍ． ・４，８−ジアザ−３，５，７，９−テトラメチルウン
デカン−２，１０−ジオンビスオキシム（１２），（５
％，ｍ．ｐ．１３８−１４５℃）。

【００５６】ＮＭＲ（¹Ｈ，２００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳ
Ｏ）：σ２．５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．６５（６Ｈ，
ｓ，ＣＨ₃），１．２３（２Ｈ，ｔ，ＣＨ₃），１．０１
（６Ｈ，ｄ，ＣＨ₃），０．８５（６Ｈ，ｍ，ＣＨ₃）ｐ
ｐｍ． ・５，９−ジアザ−２，４，１０，１２−テトラメチル
トリデカン−３，１１−ジオンビスオキシム（１３），
（５．４％，ｍ．ｐ．１２７−１２８℃）。

【００５７】ＮＭＲ（¹Ｈ，２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃）：σ３．４−３．６（２Ｈ，ｑ，ＣＨ），２．５
−２．８（４Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２．３−２．５（２
Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．６−１．８（２Ｈ，ｍ，Ｃ
Ｈ₂），１．４（６Ｈ，ｄ，ＣＨ₃），１．１５（１２
Ｈ，ｄ，ＣＨ₃）ｐｐｍ． （実施例２）化合物１のｍｅｓｏ−とｄ，ｌ−立体異性体の分離 Ａ．ＨＰＬＣ ｍｅｓｏ−とｄ，ｌ−ジアステレオマーの分析的分離は
市販のデュアルポンプクロマトグラフ系に接続した５μ
ｍシリカゲル微小球を詰めた２５０×４．６ｍｍステン
レススチールカラムを用いた順層ＨＰＬＣによって行な
った。可変式ＵＶ検出器を２１０ｍｍに設定して検出
し、検出器からの出力をチャート記録計およびピーク積
分をプログラムしたマイクロコンピューターに接続し
た。

【００５８】使用した溶媒系は８５％メタノールと１５
％０．４Ｍアンモニア水（Ｖ／Ｖ）の混合液であった。
この溶媒系使用によるカラムでの分解の可能性を排除す
るため、１５μｍ〜２５μｍのシリカゲル粒子を詰めた
プレカラムを試料注入器の前の溶媒経路に入れる。用い
た流速は１ｍｌ／ｍｉｎであった。

【００５９】化合物１のジアステレオマーの混合物から
なる試料を１０ｍｇ／ｍｌの濃度でメタノールに溶解
し、１０μｌを分析した。ベースライン分解能はテーリ
ングの認められないことにより確かめられ、８．９０分
と９．８７分の保持時間は、それぞれｍｅｓｏ−Ｅ，Ｅ
−およびｄ，ｌ−Ｅ，Ｅ−異性体として記録された。

【００６０】Ｂ．分別結晶 ｍｅｓｏ−４，８−ジアザ−３，６，６，９−テトラメ
チルウンデカン−２，１０−ジオンビスオキシム 水処理から直接得られた粗生成物試料（３８ｇ，比率６
０：４０，ｍｅｓｏ：ｄｌ）を熱アセトニトリルから連
続的に４回再結晶すると微細白色針状晶として純粋なｍ
ｅｓｏ異性体が得られた（１０．５ｇ），ｍ．ｐ．１４
９．５−１５０℃。

【００６１】ｄｌ−４，８−ジアザ−３，６，６，９−
テトラメチルウンデカン−２，１０−ジオンビスオキシ
ム 粗生成物試料（９．８ｇ，比率５０：５０）を熱アセト
ニトリルから２回再結晶するとｄｌ−濃縮物（４．６
ｇ，比率４７：５３，ｍｅｓｏ：ｄｌ）が得られた。２
回目の結晶化からの濾液を室温にした。少量の結晶（２
２０ｍｇ，比率２０：８０，ｍｅｓｏ：ｄｌ）を除去
し、濾液を真空下で濃縮するとｄｌ−濃縮物（１．４１
ｇ，比率２２：７８，ｍｅｓｏ：ｄｌ）が得られた。酢
酸エチルからゆっくり再結晶すると大きな透明結晶とし
て純粋なｄｌ異性体が得られた（８２ｍｇ，ｍ．ｐ．１
２９−１３０℃。

【００６２】（実施例３）Ｘ線結晶学 Ｘ線結晶学に適当な結晶は分離したジアステレオマーを
メタノールから結晶化することにより得られた。構造決
定の詳細は以下に示す。その決定によれば８．９０分の
ＨＰＬＣ保持時間のジアステレオマー（実施例２Ａ）は
ｍｅｓｏ−ジアステレオマーであり、９．８７分の保持
時間のジアステレオマーはｄｌ−ジアステレオマーであ
ることが示された。両方の場合とも、オキシム基の立体
配置はＥＥである。

【００６３】ａ）ｍｅｓｏ異性体 Ｃ₁₃Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₂・１／２Ｈ₂Ｏ，Ｍ＝２８１，斜方晶，
空間群Ｐ２₁２₁２，ａ＝１６．９４６，ｂ＝１５．５６
５，ｃ＝６．３１８Å，Ｖ＝１６６６．４６ų，Ｚ＝
４，Ｄｃ＝１．１１９ｇ／ｃｍ³，Ｆ（０００）＝６１
８，μ（Ｍｏ−Ｋｘ）＝０．４７／ｃｍ，強度１７１６
がフィリップス（Ｐｈｉｌｉｐｓ）ＰＷ１１００ Ｘ線
回析計で記録された（３＜θ＜２５゜）。Ｆ＞６αＦに
よる１０３６反射はＲ０．０６４。

【００６４】ｂ）ｄｌ異性体 Ｃ₁₃Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₂，Ｍ＝２７２，単斜晶，空間群Ｃ２／
Ｃ，ａ＝６．７６３，ｂ＝１０．９２，ｃ＝２３．８６
３Å，Ｖ＝１６００．７９ų，Ｚ＝４，Ｄｃ＝１．１
２８ｇ／ｃｍ³，Ｆ（０００）＝６００，（Ｍｏ−Ｋ）
＝０．４９／ｃｍ，Ｆ＞６αＦによる８６１反射はＲ
０．０７１。

【００６５】（実施例４）化合物１のｍｅｓｏ−およびｄｌ−ジアステレオマーの
¹Ｈおよび¹³Ｃ ＮＭＲスペクトル １． ¹Ｈ ＮＭＲスペクトル ¹ Ｈ ＮＭＲスペクトルはブルーカー（Ｂｒｕｋｅｒ）
ＡＭ−５００ＦＴ ＮＭＲ分光計を用いて５００ＭＨｚ
でｄ₆−ＤＭＳＯ中で測定した。以下のように帰属し
た。（炭素原子の番号については上記「化合物１のジア
ステレオマー」の図を参照せよ）：

【表２】 ｄ，ｌ−ジアステレオマーでは、Ｃ₆に付いたメチル基
は同等の環境にあり、単一のシグナルを示すはずであ
る。これは０．７８３５ｐｐｍのシングレットに帰属さ
れる。ｍｅｓｏ−ジアステレオマーではＣ₆に付いたメ
チル基は異なった環境にあり、２本のシングレットが見
られるはずである。これらは０．７７４８と０．７７７
９ｐｐｍのシングレットに帰属される。

【００６６】２． ¹³Ｃ ＮＭＲスペクトル ¹³ Ｃ ＮＭＲスペクトルはブルーカーＡＭ−２５０ＦＴ
ＮＭＲ分光計または日本電子ＦＸ−２００ ＦＴ Ｎ
ＭＲ分光計を用いｄ₆−ＤＭＳＯまたはｄ₄−ＭｅＯＨ中
で測定した。以下のように帰属した。

【００６７】

【表３】 帰属はオフレゾナンスおよび選択的プロトンデカップリ
ング実験により支持された。

【００６８】プロトンスペクトルと同様にＣ₆のジエム
−ジメチル基への帰属が２種の異性体で異なる。異性体
間の最も明白な区別は炭素Ｃ₅とＣ₇のシグナルに見ら
れ、ｄｌ−ジアステレオマーでのシグナルはｍｅｓｏ−
ジアステレオマーでの相当するシグナルより約０．５５
ｐｐｍ低磁場に見られる。これらのシグナルの相対的積
分値は広範囲の化合物に対してＨＰＬＣから得られた異
性体の比率の値と近似のものであった。

【００６９】（実施例５）化合物１のｄ−およびｌ−対掌体の分離 化合物１のジアステレオマーを熱エタノール溶液中で当
量のＬ−（＋）−酒石酸で処理した。溶液を冷却し、白
色固体を濾過し。３回再結晶すると一方の対掌体の
（＋）−酒石酸塩が得られた［α］_D ²⁵＝２８．０８゜
（Ｃ＝２．５，Ｈ₂Ｏ）。ｍ．ｐ．１７３−１７５℃。

【００７０】上記生成物からの濾液を濃縮し、塩を分解
し、水に溶解し、ｐＨ９の塩基性にして、白色固体を濾
過すると（未知の対掌体部分の）化合物１が得られた。
これを酢酸エチルから再結晶すると白色結晶が得られ
た。この試料を熱エタノール溶液中で当量のＤ−（−）
−酒石酸で処理し、生じた白色固体を３回再結晶すると
もう一方の対掌体の（−）−酒石酸塩が得られた、
［α］_D ²⁵＝２７．６７゜（Ｃ＝２．５，Ｈ₂Ｏ）。ｍ．
ｐ．１６７．５−１６８℃。

【００７１】得られた酒石酸塩の試料を上記の方法で遊
離塩基に変換するとｄ−およびｌ−化合物１の試料が得
られた。（＋）−酒石酸塩はｌ−化合物１，［α］_D ²⁵
＝−２．５２（Ｃ＝４，ＭｅＯＨ）を生じ、（−）−酒
石酸塩はｄ−化合物１、［α］_D ²⁵＝＋２．５１゜（Ｃ
＝４，ＭｅＯＨ）を生じた。

【００７２】（参考例２）化合物２のｍｅｓｏ−とｄ，ｌ−型への分離 化合物２のｍｅｓｏ−とｄ，ｌ−型は実施例２で使用さ
れたＨＰＬＣ条件を修正して分離された。違いは溶媒組
成が８５％ＭｅＯＨと１５％（０．４Ｍ）アンモニア水
から９８％ＭｅＯＨと２％アンモニア水に変ったこと
と、分取カラムにおける流速が２ｍｌ／ｍｉｎにしたこ
とである。この条件下、速く溶出する異性体の保持時間
は約２４分で、遅く溶出する異性体の保持時間は約２６
分であった。分取用ＨＰＬＣで分離した異性体は、ＨＰ
ＬＣで概算して約９０％純度の試料であった。¹Ｈ Ｎ
ＭＲスペクトルより、最初に溶出したジアステレオマー
がｍｅｓｏ−で、後がｄ，ｌ−型であった。

【００７３】（参考例３）化合物４のｄ，ｌ−とｍｅｓｏ−異性体の分離 化合物４のｄ，ｌ−とｍｅｓｏ−異性体の部分的な分離
は、化合物２に使用されたのと同条件のＨＰＬＣで行な
われた。結果は、異性体の分離は劣ったが約７０：３０
の比率の試料が得られた。オキシムの異性化は極めて速
く起こり、より良い純度の試料を単離することはできな
かった。

【００７４】（実施例６）化合物１のオキシム異性体の分離と標識化 遠い平衡化のため、化合物１の（Ｅ，Ｚ）オキシム異性
体を単離成分として、特性を示すことは不可能であっ
た。しかし（Ｅ，Ｚ）オキシム異性体の標識化は、生じ
た溶液を直ちに標識化することにより、（Ｅ，Ｚ）オキ
シム異性体に相当するＨＰＬＣピークを単離することに
よって研究した。（Ｅ，Ｅ）異性体を用いた実験では、
この条件下の標識化は円滑に進行した。（Ｅ，Ｚ）異性
体では、ある程度のＨＰＬＣ法の非再現性と平衡過程の
ため一貫した結果が得られなかった。しかし、親油性種
（通常約２０％で、（Ｅ，Ｚ）異性体の再平衡による
（Ｅ，Ｅ）異性体から多分導かれる）および若干多量の
親水性種を含む多数の複合体が得られた。

【００７５】（実施例７）化合物１のＴｃ−９９ｍ錯体の形成 化合物１（ｄｌ／ｍｅｓｏ混合物）の１．０ｍｇの滅菌
凍結乾燥物と１５ｍｇの酒石酸第一スズを窒素で置換し
た１０ｍｌのガラスびんに封入し、Ｍｏ−９９／Ｔｃ−
９９ｍジェネレータ系から得たＴｃ−９９ｍ過テクネチ
ウム酸塩の溶出液３−８ｍｌと再構成した。生じた混合
物の分析は過テクネチウム酸塩（のより低い酸化型のテ
クネチウムへの）還元およびリガンドによる還元テクネ
チウムとの複合が室温で１分間放置で完了することを示
した。

【００７６】化合物２〜１３および個々の異性体やその
対掌体のＴｃ−９９ｍ錯体も同様に合成された。

【００７７】もう一方の一般的に好適な処方は０．５ｍ
ｇの化合物１（ｄｌ−異性体）、４．５ｍｇの塩化ナト
リウムおよび７．６ｍｇの塩化第一スズ二水和物からな
る。

【００７８】Ｔｃ−９９ｍ錯体の分析 薄層クロマトグラフィー シリカゲルを含ませたガラス繊維片は速くて正確な分析
系の支持層を形成する。２０ｃｍ×２ｃｍの２本の細片
を各分析に使用した。錯体含有溶液約５μｌを各細片の
底から１ｃｍの位置に付け、一方の細片は塩水で、他方
はメチルエチルケトン（ＭＥＫ）で展開した。

【００７９】各細片に沿った放射活性分布は、ピーク積
分をプログラムしたノバ（Ｎｏｖａ）コンピュータに接
続した１００チャンネルの分析系により処理して決定し
た。下の表にＴｃ−９９ｍ溶液の主要成分のＲｆ値を示
す。観察されたＴｃ−９９ｍ錯体の放射化学純度は一般
に８０％以上であった。

【００８０】ガラス繊維上のシリカゲルクロマトグラフ
ィー

【表４】 錯体の安定性 錯体の安定性を決定するため、化合物１および２（各場
合ともｄｌ／ｍｅｓｏ混合物）のテクネチウム錯体の形
成後の時点で、薄層クロマトグラフィーによる放射化学
純度の決定を数回実施した。代表的な結果を下表に示
す。

【００８１】

【表５】 化合物２の錯体のインビトロにおける安定性は化合物１
の錯体のよりかなり劣るらしい。この差異は重要であ
る。錯体の型をとらないＴｃ−９９ｍの％は化合物１よ
りも化合物２で常に２倍以上多い。この放射化学的不純
度はインビボでのバックグランド放射線を増加し、有益
な情報を得ることがより困難あるいは不可能にさえなる
であろう。

【００８２】（実施例８）動物生体分布データ ０．１ｍｌのＴｃ−９９ｍ錯体溶液を５〜６頭のラット
（１４０〜２２０ｇ）に静脈注射（測方尾部静脈）で投
与した。注入された投与量はＴｃ−９９ｍ約１ｍＣｉに
等しかった。注射後２分で３頭のラットを殺し、次に注
射後１時間で３頭または２時間で２頭殺した。解剖して
以下の表に示した臓器および血液試料を取り、放射活性
を検査した。各臓器または組織への吸収は、回収された
全活性への百分率として算出した。

【００８３】本実験に使用したＴｃ−９９ｍ錯体におけ
るジアステレオマーの比率は、わからない。

【００８４】各種リガンドとのＴｃ−９９ｍ錯体（立体
異性体の分離はせず）の生体分布データ

【表６】 静注後２分および１時間における結果は動物３頭の平均
である。

【００８５】静注後２時間での結果は動物２頭の平均で
ある。

【００８６】（実施例９）化合物１の分離したジアステ
レオマーを用いて、実施例８の実験をくり返す。結果を
下表に示し、実施例３における表中の化合物１（混合
物）の結果と比較した。

【００８７】化合物１のｄ，ｌ−およびｍｅｓｏ−ジア
ステレオマーからのＴｃ−９９ｍ錯体の生体分布データ

【表７】 脳吸収および保持における差異の理由は解明されていな
いが、２種の異性体のＴｃ−９９ｍ錯体間の親油性にお
ける差異のためではないらしい。この目的のため我らが
開発した独特なＨＰＬＣ法により、２種の異性体の親油
性を比較し、それらが区別できないとの結論を出した。

【００８８】（実施例１０）単離した立体異性体からのＴｃ−９９ｍ錯体のラット生
体分布データ ａ）ｄｌとｍｅｓｏジアステレオマー

【表８】 ｂ）化合物１のｄとｌ対掌体

【表９】 （実施例１１）臨床研究 化合物１のｄｌとｍｅｓｏ、およびｄ，ｌとｄｌジアス
テレオマーのＴｃ−９９ｍ錯体の間の比較を含めた全て
の臨床研究は、アバディーン（Ａｂｅｒｄｅｅｎ）王立
診療所で健康な志願被験者に実施された。

【００８９】ａ）化合物１のｄｌとｍｅｓｏジアステレ
オマーの比較 これは発表されている：「局所大脳血流イメージングへ
の有力な薬剤としての９９ｍ Ｔｃ ＨＭ−ＰＡＯの立
体異性体−ヒト志願者による研究」シャープ（Ｓｈａｒ
ｐ）ＰＦ，スミス（Ｓｍｉｔｈ）ＦＷ，ゲンメル（Ｇｅ
ｍｍｅｌｌ）ＨＧら、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，１９８
６，２７．１７１−１７７ページ。

【００９０】以下の表に静注２０分後の臓器当りの注入
された全活性の平均％を示す。データは全身スキャンニ
ング装置を用いた問題とした研究領域で得られる。

【００９１】

【表１０】 ｂ）化合物１のｄ，ｌとｄｌ立体異性体の比較 以下の表に静注３０分後に健康な志願者内の注入量の％
を各立体異性体について３回の実験の平均で示す。

【００９２】

【表１１】 健康な志願被験者における臨床研究 以下のデータはヒト志願被験者における化合物１と２
（各場合とも分離していないｄｌ／ｍｅｓｏ混合物）の
錯体の相対的な動作の比較を表わす。

【００９３】

【表１２】 ヒトにおける断層イメージング研究 脳の断層像を健康な志願者に同じ複合物を用いて測定し
た。使用した装置はシングルベッド回転ガンマカメラと
ミニコンピュータシステムであった。志願者の頭と肩の
３６０゜円形回転のガンマカメラにより６４２５秒の像
を蓄積した。

【００９４】脳の良質な断層像はミニコンピュータによ
る化合物１の錯体を用いて得た像の再構成によって得ら
れた。化合物２の錯体を用いて得た像は、軟組織部位へ
の高い吸収から生ずる高いレベルのバックグランド放射
線のために、より不良であった。

【００９５】（実施例１２）白血球のインビトロ標識化 化合物１のテクネチウム−９９ｍ錯体の溶液を以下のよ
うにして作った。０．５ｍｇの化合物１；７．５ｍｇの
塩化第一スズ二水和物および４．５ｍｇの塩化ナトリウ
ムを入れたガラスびんを凍結乾燥し、窒素下で封じた。
これに１３５ｍＣｉのテクネチウムジェネレータからの
過テクネチウム酸ナトリウム溶出液５．０ｍｌを添加し
た。３４ｍｌのくえん酸で血液凝固阻止された血液から
デキストラン沈澱法により混合した白血球を得た。これ
を２回洗浄し、約０．２５ｍｇ／ｍｌのプロスタグラン
ジンＥ₁を含んだ２．０ｍｌのリン酸緩衝液に再び懸濁
させた。懸濁液を０．２ｍｌの化合物１のテクネチウム
−９９ｍ錯体の溶液と培養した。培養は室温で行ない、
試料を分析用に時々取った。２分後には放射活性の６０
％が血液細胞に会合し、５分後には８３％、１０分後に
は８９％が会合した。

【００９６】この方法で製造したＴｃ−９９ｍ標識白血
球を排泄物抽出物をしみ込ませた海綿を移植して生じる
腫瘍を持ったラットに注射した。腫瘍の吸収は、Ｉｎ−
１１１標識白血球によるものと同一であった。

フロントページの続き (72)発明者 ルイス・ルーベン・キャニング イギリス国ハートフォードシャー，チョー リー・ウッド，サウス・ロード，ロクスト ン・デン（番地なし) (72)発明者 デービッド・ピーター・ノウォトニック イギリス国バッキンガムシャー，エールズ バリー，アストン・クリントン，ロング・ プラウ 12 (72)発明者 ルディ・ドミニク・ネイリンクス イギリス国バッキンガムシャー，アマーシ ャム，エルム・クローズ 20 (72)発明者 イアン・マイケル・パイパー イギリス国ハートフォードシャー，レッド ボルン，シェパーズ・ロー 11

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】テクネチウム９９ｍと次式： 【化１】 で表わされるプロピレンアミンオキシムリガンドとの、
   診断用放射性試薬として有用な親油性大環状錯体であっ
   て、単一の立体異性体または２種以上の立体異性体の混
   合物の形態である錯体。
2. 【請求項２】前記リガンドがｄｌ−ジアステレオマーで
   ある、請求項１記載の錯体。
3. 【請求項３】前記リガンドがｌ−エナンチオマーであ
   る、請求項１記載の錯体。
4. 【請求項４】前記リガンドがｄ−エナンチオマーであ
   る、請求項１記載の錯体。
5. 【請求項５】次式： 【化２】 で表わされる、請求項１記載の錯体。