CN1035997C - 配位体及其金属配合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种如下式(I)的新的化合物。
其中Q为基团，带有R基团的碳原子不能直接连接在一个以上的杂原子上。两个基团与其所键连的一上或一个以上的原子形成饱和或不饱和的螺或稠碳环，或是螺或稠杂环，且环可以是未取代的，也可以是被造自R和R*基团中的一个或一个以上的基团所取代的。

Description

配位体及其金属配合物
发明领域
本发明涉及的是新化合物及这些化合物与金属的新配合物。本发明的新化合物及配合物可用于疾病的诊断和治疗方法。
技术背景
金属配合物，如含放射性金属的那些配合物作为诊断试剂和治疗剂正在有发现越来越多的用途。其中特别令人感兴趣的是那些含有能够被所需部位选择性吸收以便于评定和治疗受试体的生物活性部分的配合物。
本发明论述了本领域对上述配合物以及制备这些配合物的配位体的需要性。发明概述
本发明提供了下式I的新化合物，这些化合物在本文中也称为配位体：其中
Q为基团-(C(RR))m1-(Y1)n-(C(RR))m2-(Y2-(C(RR))m3)n1-，Y1和Y2分别为-NR-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-Se-；n和n1分别为0或1；m1、m2和m3分别为0或1-4中的一个整数；当m1和m2均不为0时，m1+m2+n+n1小于6，且带有R*基团的碳原子不能直接连接在一个以上的条原子上；每一个R和R*分别为：
(i)      R1；
(ii)     烷氧基；
(iii)    羟基；
(iV)     卤素，特别是氟；
(V)      卤代烷基；
(Vi)    -OR1；
(Vii)   -C(O)-OR1；
(Viii)  -C(O)-N(R1)2；
(iX)    -N(R1)2-；
(X)     -N(R1)-COR1；
(Xi)     -烷基-C(O)-OR1；
(Xii)    -烷基-C(O)-N(R1)2；
(Xiii)   -烷基-N(R1)2；
(XiV)    -烷基-N(R1)-COR1；
(XV)     -芳基-C(O)-OR1；
(XVi)    -芳基-C(O)-N(R1)2；
(XVii)   -芳基-N(R1)2；
(XViii)  -芳基-N(R1)-COR1；
(XiX)    氰基；
(XX)     酰基；
(XXi)    酰氧基；
(XXii)   杂环基团；
(XXiii)  羟基烷基；
(XXiV)   烷氧基烷基；
(XXV)    羟基芳基；
(XXVi)   芳烷基；
(XXVii) -SO2-R1；
(XXViii) -烷基-SO2-R1；
(XXiX)   -(A)p-Ra，其中A为连接基团，p为0或正整数，Ra为生物活性部分或是能够与生物活性部分形成共价键的反应基团；或
(XXX)    两个基团与其所键连的一个或一个以上的原子形成饱和的或不饱和的螺或稠碳环(如稠合1，2-苯基)，或者是螺或稠杂环，所说的环可以是未取代的，也可以是被选自上述基团(i)-(XXiX)中的一个或一个以上基团所取代的；每个R1分别为氢、烷基、链烯基、炔基或芳基；以及G1和G2分别为-OH或-N(R2)2，
当G1或G2中的至少一个为-N(R2)2时，每个R2分别为氢、烷基、芳基、酰基或-(A)p-Ra。
本发明还提供了上述式I化合物与金属，优选铼或锝的配合物。
在一些实施方式中，本发明提供了不含特异性生物活性部分的配合物，该配合物可以在器官或器官系统中选择性定位，并且可以用于心脏、大脑、肝胆或其它器官的成像。在另一些实施方式中，本发明提供了含有生物活性部分如受体或缺氧定位部分的配合物，该配合物保持了游离部分的生化特性及亲合力，并且能够快速地向标的区域提供大量的所需选择性放射性核素。本发明的某些配合物可以在室温下用适当的方便的放射性核素标记；某些配合物可以是膜可渗透的，允许进行胞内传递。发明详述
下面将对本发明做进一步的详细描述。定义
以下列出了用于描述本发明的术语定义。这些定义适用于在整个说明书中所用到的术语，除非另有说明。
在本文中单独出现的或作为另一基团的一部分出现的术语“烷基”或“alk”是指取代的或未取代的直链或支链饱和烃基，优选带有1-12个碳原子的直链饱和烃基。更优选低级烷基。未取代的烷基实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基等。取代基的实例包括下列基团中的一个或一个以上基团：卤代、烷氧基、烷硫基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、环烯基、羟基、羧基(-COOH)、氨基、烷氨基、二烷氨基、甲酰基、烷羰氧基、烷羰基、杂环基团或硫醇(-SH)。优选的烷基基团是未取代的烷基、卤代烷基、芳烷基、氨基烷基、烷氨基烷基、二烷氨基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基和羟基烷基。
在本文中所用的术语“低级烷基”或“低级alk”是指取代的或未取代的上述烷基基团，但其主链上仅带有1-4个碳原子。
术语“烷氧基”或“烷硫基”分别是指通过氧键(-O-)或硫键(-S-)连接的上述烷基。在本文中所用的术语“烷羰氧基”是指通过羰基，羰基再通过氧键连接的烷基。
本文中单独出现的或作为另一基团的一部分出现的“链烯基”是指取代的或未取代的其链上至少含有一个碳-碳双键的直链和支链烃基，在其主链上优选带有2-10个碳原子。未取代的链烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基和癸烯基等。取代基的实例包括上述一个或一个以上的烷基基团，和/或上述烷基取代基中的一个或一个以上的基团。
在本文中单独出现的或作为另一基团的一部分出现的“链炔基”是指取代的或未取代的其链上至少含有一个碳-碳三键的直链和支链烃基，在其主链上优选带有2-10个碳原子。未取代的链炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基和癸炔基等。取代基的实例包括上述一个或一个以上的烷基基团，和/或上述烷基取代基中的一个或一个以上的基团。
在本文中单独出现的或作为另一基团的一部分出现的“环烷基”是指取代的或采取代的饱和环烷烃基团系统，优选含有1-3个环，且每个环3-7个碳原子的环烷烃基团系统。未取代的环烷基实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基和金刚烷基。取代基的实例包括上述一个或一个以上的烷基基团，和/或上述烷基取代基中的一个或一个以上的基团。
在本文中单独出现的或作为另一基团的一部分出现的“环烯基”是指如上所述的取代的或未取代的环烷基，但含有至少一个形成部分不饱和环的碳-碳双键。
在本文中单独出现的或作为另一基团的一部分出现的“芳基”是指取代的或未取代的碳环芳基，优选含有1或2个环且6-12个环碳原子的碳环芳基。未取代的芳基实例包括苯基、联苯基和萘基。取代基的实例包括一个或一个以上，优选三个或更少的硝基，上述烷基和/或上述作为烷基取代基的基团。优选的芳基是未取代的芳基和羟基芳基。
在本文中单独出现的或作为另一基团的一部分出现的“碳环的”是指取代的或未取代的饱和的、部分不饱和的或芳香碳环烃系统，例如上述环烷基、环烯基或芳基。
在本文中单独出现的或作为另一基团的一部分出现的术语“杂环-”或“杂环的”是指取代的或未取代的完全饱和的或不饱和的在其至少一个环中至少有一个杂原子的芳环基或非芳环基，优选在每一环上有5或6个原子的单环基团或双环基团。例如，杂环基团在其环上可以含有1或2个氧原子、1或2个硫原子，和/或1-4个氮原子。每一杂环基团可以通过环系统中的任一碳原子或杂原子而连接。优选的基团包括下式所代表的基团，这些基团可以通过环上的任一原子而连接：
Figure C9519002700101
其中r为0或1，T为-O-、-S-、-N-R3或-CH-R3，其中的R3为氢、烷基、芳基或芳烷基。杂环基团的实例包括如下：噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、丫庚因基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、苯并咪唑基、吗啉基、哌嗪基、4-烷基哌嗪基、4-烷基哌啶基、3-烷基吡咯烷基、恶唑基、吡唑基、硫代苯基、哒嗪基、硫代苯基、三唑基、嘧啶基、1，4-二恶烷基、苯并恶二唑基和苯并呋咱基。取代基的实例包括如上所述的一个或一个以上的烷基和/或上述作为烷基取代基中的一个或一个以上基团。
在本文中单独出现的或作为另一基团的一部分出现的术语“卤素”或“卤”是指氯、溴、氟和碘。
在本文中单独出现的或作为另一基团的一部分出现的术语“酰基”是指有机羧酸中的基团-COOH脱除羟基后的部分。酰基的实例包括烷羰基、芳羰基、碳环羰基或杂环羰基。在本文中单独出现的或作为另一基团的一部分出现的术语“酰氧基”是指通过氧键(-O-)连接的上述酰基。
对于上述取代的或未取代的基团，可以含有上述提到的具体取代基，但不排除存在其它取代基。因此，例如，“羟基烷基”是指带有至少一个羟基取代基的直链或支链饱和烃基，但其上也还可以带有一个或多个其它取代基。
本文中所述的“硫醇保护基”是指可以与硫断开形成硫醇基团，且不会破坏分子上其余部分的基团。
本文中所述的“生物活性基团”和“生物活性部分”是指能够起到代谢底物、催化剂或抑制剂作用的基团，或者能够优先被受试体的选定部位所吸收，如通过对特定受体具有亲合力而能够被所述选定部位吸收的基团。
本文所述的“连接基团”是指能够单独或与其它一个或多个基团一起把生物活性基团共价结合到本发明式I化合物的其余部分的基团。
可以对本发明配位体上的各种取代基加以选择以便形成稳定的化合物。式I的化合物
本发明式I的化合物可以按照如下述反应流程及本文实施例中的方法，或它们的相似方法进行制备。
            制备式I化合物的反应流程
Figure C9519002700121
Figure C9519002700131
以上反应流程给出了制备式I化合物的一般方法。
根据反应A所示的反应流程，式II的化合物可以与大约2或3摩尔当量的卤代酮III(其中X为卤素)接触，生成二酮IV。然后在反应B中，可以按照诸如用取代的肼处理之类的方法将化合物IV上的酮基转化为腙基团，从而制得式I的化合物。
另外，如反应C所示，可以使式II的化合物与大约等摩尔量的其中X为卤素(优选氯)的式V化合物进行接触从而制得式VI的化合物，该接触优选在叔胺如二异丙基乙胺存在下进行。然后在反应D中，可以使式VI的化合物与卤代酮III接触生成式VII的化合物。在反应E中，可以通过如上述反应B的方法使式VII化合物中的酮基转化为腙基团，从而生成式I的化合物。
由于式II的化合物具有两个端基，因此最好是将其中的一个基团保护起来以使未保护的基团优先反应。这样，在另一种方法中可以使用式IIpro的化合物。正如反应F所示，式IIpro的化合物与式III的化合物以大约等摩尔的比例接触生成式VIII的单酮。然后再于反应G中通过如上述反应B的方法使化合物VIII中的酮基转化为腙基团，得到式IX的化合物。在反应H中将式IX的化合物去保护生成式VI的化合物，用于进一步反应。然后使后者与式III的卤代酮接触得到式VII的化合物，再进行反应E得到如上所述的式I化合物。
(按照如Pfleiderer等人在Liebigs Ann.Chem.(99，3008，1966.)中所述的方法也可以获得式III的化合物。)
另外，通过使单肟与带有所需R基团的肼进行反应可以制得其中任意R基团在最后的反应步骤中很容易结合到配位体上的式I化合物。当R基团很难合成，或十分不稳定以致于不可能在较早的步骤中结合到配位体上时，上述方法则是特别有益的
在上述制备本发明化合物的所有反应中，如果需要，在各种反应过程中可以将如硫基团、氨基和酮基之类的基团保护起来，然后再将如此保护所得的产物按照已知技术进行去保护。优选的化合物
当Q中n、n1和m2为0，即Q为(C(RR))m1；R和R*分别为H或烷基，特别是未取代的低级烷基如甲基；至少一个R2为氢时，式I的化合物是优选的。
特别优选的化合物是其中Q为(CH2)2或(CH2)3；留下的R和R*基团为CH3；G1为OH和NH2；G2为NH2、NHCH3、NHC6H5或NHC(O)C6H5的那些化合物。
下面将讨论优选的连接基团和优选的Ra基团。金属配合物
可以采用式I的化合物作为配位体来形成金属配合物。
优选在碱性条件下，使式I的化合物与放射性或非放射性金属，包括原子序数为22-31、39-49或73-82在内的金属进行配合反应，可以得到本发明的金属配合物。
制备本发明金属配合物的方法实例是：在适于生成所要求的配合物的pH值条件下，使处于要求氧化态的所需金属的盐或配合物与本发明的配位体混合在一起，其中所述的金属盐或配合物含有一个或多个易置换的(即不稳定的)配位体(例如，H2O、卤素(如Cl)、NO3 -，或糖)。本发明的配位体置换出金属上的不稳定配位体，生成本发明的配合物。
下面给出了上述方法的详细说明：(1)(Met)(Liglab)4→(Met)(Liginv)+4(Liglab)其中
Met为处于要求氧化态的金属；Liglab为不稳定的配位体，如H2O、Cl-、F-或NO3 -；Liginv为本发明的配位体。(2) (3) 其中Ligmono为一合配位体，如吡啶、卤素、膦和胺。(4) 或(5) 其中Ligbi为二合配位体，如糖、二元醇、双胺、联吡啶或膦，对于上述反应式(1)-(5)均可以采用适当的电荷平衡。
另外，本发明的金属配合物也可以由与所要求配合物不同的氧化态金属制得。该方法的实例为：把还原剂或氧化剂(取决于所用金属的氧化态，所要最终产物的氧化态)加入到含有金属的反应混合物中，以使所述金属达到所要求的氧化态。可以不用，也可以利用氧化剂或还原剂来形成具有所要求氧化态的带有不稳定配位体的中间配合物，然后再用本发明的所需螯合配位体置换出不稳定的配位体；或者是把氧化剂或还原剂与所需配位体一起加入到含有金属的反应混合物中，以使金属变为所要求的氧化态，一步螯合到所需金属上。
本发明金属配合物的实例可以如式I配合物所示：
Figure C9519002700161
其中R和R*基团如上定义，M可以是放射性或非放射性金属，该金属在其未填充的配位点上可以不带或带有其它的配位体W1和/或W2。在配合物上的G1和G2之间可以形成氢键。这样相对于非氢键配合物来说，可以提高配合物的稳定性。在这些配合物中优选具有放射性金属，如锝。当M为铼或锝时，
优选的部分如下所示：或
Figure C9519002700172
形成这些配合物的其它适宜的共配位体、W1和W2可以包括但不限于一合、二合或三合配位体，当与配位体I结合时，上述配位体形成中性金属配合物，且优选+5氧化态的金属配合物，特别是锝或铼的配合物。
本发明的金属配合物可以用作疾病诊断试剂或治疗剂。因此，本发明提供了一种诊断病症存在和/或状况的方法，或治疗病症的方法，该方法包括给予需要受试体以本发明的金属配合物的步骤。本发明的金属配合物可以任何适当的途径给药，如口服给药、非肠道给药(例如，静脉内、腹膜内、肌内或皮下给药)，或者通过其它任何适当的方法给药。例如，本发明的配合物可以通过药团或慢浸剂静脉注射对受试体给药。
给药量可以按照现有技术的已知方法根据所需用途来选择，如产生受试体器官或其它部位的诊断图象，或者根据所要求的放疗效果来选择。剂量的实例是使用大约30-200mCi的铼(用于放疗)或大约10-60mCi的锝(用于成像)。本发明方法的“受试体”以哺乳动物为宜，例如家养哺乳动物，如狗、猫、马等，最适宜的是人类。根据所用的金属和配位体，本发明的配合物可以用作如成像剂，该成像剂可用于使器官如心脏或大脑成像(其中配合物可以穿过血脑屏障)，或用于使肝胆系统成像。本发明的配合物当连接到生物定位部分上时特别适用于如缺氧组织的成像，并且特别适合于用作治疗剂，如缺氧组织细胞毒素，或放射性敏感剂。
细胞膜渗透性大于14C-蔗糖的金属配合物，如含有缺氧定位部分的那些配合物是本发明诊断和治疗方法的一种实施方式。细胞渗透性是一种细胞膜特性，它表明了外部分子(渗透物)在膜结构内的迁移率(Stein，“Transport and DiffusionAcross Cell Membrane”，New York Academic Press Inc.(1986)；Kotyk et al.，Biophysical Chemistry of MembraneFunctions，Chichester，UK：John Wiley & Sons(1988))。可渗透膜的分子能够穿过膜到达对面的环境中。可以利用如Linder等人1993年4月27日申请的美国专利申请序号08/054,120(委托纪要编号RB90b)中所述的方法测定细胞渗透性，该专利申请引入本文作为参考。
本发明优选的配合物是包括与放射性核素如锝或铼配合的式I化合物的那些配合物。
铼是作为放疗剂使用的。通常使用的铼是放射性核素Re-186或Re-188中的一种，或它们的混合物，其中混合物还可以含有Re-185和/或Re-187。利用+5或+7氧化态的铼可以制备出其中金属为铼的本发明配合物。其中铼为Re(VII)态的化合物的实例是NH4ReO4或KReO4。Re(V)可以以如下物质得到：[ReOCl4](NBu4)、[ReOCl4](AsPh4)、ReOCl3(PPh3)2和ReO2(吡啶)4 +(其中Ph为苯基；Bu为正丁基)。其它能够形成铼配合物的铼试剂，如“载体铼”也可以使用。术语“载体铼”是指所用铼化合物含有非放射性铼的浓度＞10-7M。
锝特别适于用作诊断成像剂。所用锝优选放射性核素99mTc、94mTc或96mTc中的一种或多种。优选的用于医学成像剂的放射性同位素是99mTc。其140keV γ-光子用于宽范围γ照相是理想的。它的半衰期短(6小时)，当考虑到容许的剂量测定法时，这点是可取的。利用工业化生产的99Mo/99mTc发生器可以以相对较低的成本得到99mTc。利用高锝酸盐离子形式的锝可以制备本发明的其中金属为锝的配合物。对于99mTc而言，高锝酸盐离子优选从可商购的锝-99m母女发生器获得；这种锝为+7氧化态。利用上述类型发生器产生高锝酸盐离子是现有技术公知的，并且在US3,369,121和3,920,995中有更详细的描述。这些发生器通常是用盐溶液来洗脱的，并且以钠盐的形式获得高锝酸盐离子。高锝酸盐还可以用现有技术已知的方法由回旋加速器产生的放射性锝制备。
优选将高锝酸盐离子在普通盐液中与适当的配位体混合而生成锝配合物。可以用适当的缓冲剂或生理可接受的酸或碱调节pH至适于标记配位体的值。该适当的pH值是随着配位体的性质而变化的，例如，对于式I的配位体来说，pH值为约5.5-约9.5是合适的，优选的pH值为7.0-8.5。然后可以加入还原剂原，使高锝酸盐下降至氧化态Tc(V)，以便与配位体螯合。亚锡离子是优选的还原剂，可以以亚锡盐的形式引入亚锡离子，所说的亚锡盐例如为氯化亚锡、氟化亚锡、酒石酸亚锡、二亚乙基三胺五乙酸亚锡或柠檬酸亚锡等。反应优选在含水或水/醇混合物中进行，温度为或大约为室温，反应时间为大约1分钟-1小时。还原剂优选以5-50μg/mL的浓度存在。配位体优选以0.5-2μg/mL的浓度存在。可加或不加上面所讨论过的共配位体W1和W2。
另外，本发明的锝配合物可以通过配位体交换而制备。在能够形成不稳定锝配合物的配位体如乙二醇，甘露糖醇，或羟基羧酸盐配位体葡庚糖酸、葡糖酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐或酒石酸盐存在下，且在适于交换所用配位体的pH值(通常为5-8)下，通过将TcO4 -还原可以制得不稳定的Tc(V)。可以加入还原剂如上述亚锡盐，使Tc与交换的配位体形成不稳定的还原配合物。然后在适当的pH值(如前所述)下将该还原的Tc配合物与最终所需的配位体混合在一起。不稳定的交换配位体被所需的配位体从金属中置换出来，因此而形成本发明的锝配合物。
其中上述有关段落所称的“优选化合物”的化合物与金属配合而成的配合物是优选的，而与铼或锝的配合物是特别优选的。能够形成单独的电中性配合物的配位体是优选的。配合物的实例包括具有下列结构的那些配合物：
Figure C9519002700201
其中M1是锝。
尽管例如在流动或器官成像中可以使用含有一个或多个下述生物活性基团的本发明金属配合物，但不含这些基团的本发明配合物也是可以使用的。不含生物活性基团的优选配合物是由适于心脏、大脑或肝胆系统成像的亲油配位体而得到那些配合物，或由适于肾或肝功能成像的阴离子或阳离子基团而得到的那些配合物。生物活性基团
本发明化合物的生物活性基团(Ra)具有作为代谢基质、催化剂或抑制剂的功能，例如，有助于由非靶组织上清除该配合物；或能够在受试者的选定部位上优先被吸收，如对细胞识别部位如受体、酶或转移机制具有亲合力；或含有能与蛋白质偶合的反应活性基团；或通过另外的生化过程作用于定位组织。因此，预计本发明配合物有一个或多个生物活性基团键连于配合物的剩余物，在这样键合时它们保留着本身所需要有的生物活性。
生物活性基团的实例包括苯异丙胺、巴比妥酸盐、碘酰胺、单胺氧化酶基质和抑制剂、激素、酶、类脂物、和细胞膜受体的配位体、抗高血压剂、神经递质、氨基酸和寡肽、放射致敏剂、类固醇(如雌激素或雌甾二醇)、单克隆或多克隆抗体或它们的碎片、碳水化合物(如葡萄糖衍生物)、脂肪酸、蕈毒碱受体的基质(如3-奎宁环基二苯乙醇酸酯)、多巴胺受体基质(如螺环哌丁苯)、生物素、肽和键合于特定受体上的蛋白质、苯并二氮杂受体的基质和定位缺血的部分。
就含有生物活性基团的本发明配合物，利用其特有生物活性基团的性能，如受体键合、代谢等可应用于照像或对特殊部位或功能进行处治。这些配合物，特别是其中的金属是99mTC的配合物是高效的，用于诊断照像也相当容易，这种照像的片子的特征是在放射性核素配合物和生物活性基团之间为共价键，同时基本上保留了游离生物活性基团的吸收性能。用本发明配合物诊断的实例包括，但不局限于缺血组织，如在心脏、脑、肺或肿瘤部位照像；当生物活性基团是含胺亲油化合物如苯异丙胺时，用于脑部和肺部照像；当生物活性基团是糖(如葡萄糖衍生物)时用于脑、心脏或肿瘤的照像；当生物活性基团是脂肪酸时用于心脏照像；当生物活性基团是类固醇时，用于类固醇受体部位照像(如雌激素用于乳癌照像)；当生物活性基团是具有能定位于感染部位的血细胞类型亲合力的向化肽时，用于感染部位的照像。
除了作诊断剂以外，本发明还提供用作放射治疗指示剂的稳定键合配合物，如USP4,871,836中所述的那些指示剂。例如，包含着雌甾二醇的本发明Re配合物可以用于乳癌的治疗。另外，已知肿瘤中缺血组织的范围，其中生物活性基团是定位缺血部分的本发明配合物适用于放射治疗。在用于放射治疗时，优选将其中金属是Re的本发明配合物注射于人体并使其在所需部位富集。因此，放射性核素可以很大的特异性使所需部位中靶，在预期进行放射治疗的面积上有足够量的相互作用点(例如，雌激素受体或缺血组织)，这样在需要冶疗的面积上就能达到治疗量的放射性核素。
当生物活性基团Ra是类固醇时，当然类固醇、取代的类固醇衍生物或非类固醇衍生物均可使用，可选择Ra基团具有类固醇受体亲合力，例如Ra可以是类固醇类的雌甾二醇：
Figure C9519002700221
雌甾二醇可以键合于配合物的剩余物分子的任何可利用的位置上，但优选通过一键合基团键连于B环的一个原子上或是D环的一个原子上。此外，在雌甾二醇分子的可用位置上可由一个或多个R基团取代，其中R如上文定义。还有，类固醇分子还可以由已知具有雌激素受体亲合力的非类固醇类二醇代替，例如
Figure C9519002700222
其中(A)P和R如上文定义。
当生物活性基团是蕈毒碱受体基质时，配合物的-(A)P-Ra部分优选为下述基团：其中(A)P和R如上文定义，以及R4是叔胺或季胺，例如3-奎宁环醇或取代的3-奎宁环醇，或下述化合物：
Figure C9519002700231
或 键连基团
本发明化合物的一个或数个键连基团(A)P，如果它存在的话(即P大于零)，可以是一个或数个成为生物活性基团与本发明式I化合物或其配合物的剩余物之间自然的距离，或使其分离。这些键连基团的存在可能是很需要的，例如，当生物活性基团的作用被配合物的剩余物所抑制时，可考虑使用很多种类键连基团，当然根据所需配合物的选择，P可以是任何常用的值，优选P为≤20，最优选≤10。
键连基团的各种实例可以单独使用(此时P为1)，或一起形成直链或支链(此时P大于1)，以及它们可以由任何一端连接于配位体的剩余物上，这些实例是：-CH2-、-CHR5-、-CR5R6-、-CH＝CH-、-CH＝CR5-、-CR5＝CR6-、-C≡C-、环烷基、环烯基、芳基(如对亚苯基或羟基取代的对亚苯基)、杂环基、氧、硫、-C(O)-、-NH-、-HC＝N-、-CR5＝N-、-NR5-和-CS-；其中R5和R6各自独立地选自烷基、链烯基、烷氧基、芳基、5-或6-元含氮或含氧杂环、卤素、羟基或羟基烷基。
如存在(A)P，优选的基团(以任何一端连接于配位体的剩余物)是烷基、氧杂烷基、羟烷基、羟基烷氧基、链烯基、芳基烷基、芳基烷基酰胺、烷基酰胺、烷基胺和(烷基胺)烷基。
最优选的(A)P选自下述基团(由任何一端连接于配位体的剩余物上)：-(CH2)1-5-(尤其是甲基或乙基)、-CH2-CH＝CH-CH2-、-(CH2)1-2-C(O)-NH-(CH2)1-3-、-C6H5-(CH2)1-2-、-(CH2)1-2-CH(OH)-CH2-、-(CH2)2-O-、-CH2CH(OH)CH2OCH2-、-CH2-C(O)-NH-CH-C6H5-、-(A’-O-A＂)1-3-和-(A’-NH-A＂)1-3-；其中A’和A＂是相同或不同的烷基或芳基，C6H5是对亚苯基。
可以理解的是，本发明化合物和配合物的所有立体异构体，不论是单独存在(即基本上不含其它异构体)、是某些立体异物体的混合物(例如为外消旋物)或是它们的任何其它混合物都在本发明之中。
下面的实施例进一步说明了本发明的具体实施例方案，但对本发明权利要求的范围和精神不构成任何限制。
实施例1
Figure C9519002700251
3，3，9，9-四甲基-4，8-二氮杂t-烷-2，10-二酮2-腙10-肟的合成
A.3-氯-3-甲基-2-亚硝基丁烷
将2-甲基丁-2-烯(37ml，0.35mol)和亚硝酸异戊酯(39.0ml，0.29mol)的溶液用四氯化碳-干冰洛冷却至-10℃，在-5℃用1小时向其中滴加浓盐酸(35ml)，过滤分离沉淀的固体，用冷乙醇洗涤(-20℃，3×10ml)，在氮气流下分批干燥。真空干燥2小时，得到21.8g白色固体(55％)，mp.72-74℃。1H NMR(CDCl3)δ5.97(1，1H)，1.68(s，3H)，1.65(s，3H)，1.50(d，3H)。
B.3-溴-3-甲基-2-丁酮
在3小时内将无水四氯化碳(200ml)中的溴(450g)滴加入异丙基甲基酮(258g)的四氯化碳(500ml)溶液中，使温度保持在0℃并由反应容器中去湿，添加完成后，室温下搅拌反应混合物16小时。在50-60℃用抽气瓶抽真空去除四氯化碳和其它挥发物，在抽气瓶抽真空条件下提高温度至100-110℃蒸发残留的深色液体，把如此得到的黄色液体用6英寸分馏柱蒸馏三次，收集沸程为139-142℃，产率206g，bp.139-142℃。1H NMR(CDCl3)δ2.45(s，3H)和1.85(s，6H).(Lit.pfleiderer，W.；Zondel，H.Leibigs Ann.Chem.1966，99，3008)。
C.N-(3-氨基丙基)-1-氨基-1，1-二甲基-2-丁酮肟
0℃以下，将化合物A(20.3g，0.15mol)的甲醇(250ml)溶液滴加入搅拌的1，3-二氨基丙烷(50ml，0.60mol)的甲醇(100ml)溶液中，在添加完成后，回流反应混合物6小时。在旋转蒸发器上去除甲醇，加水(100ml)，过滤移去生成的白色沉淀。滤液用氯化钠饱和，用二氯甲烷萃取(5×100ml)，合并的有机萃取液用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸发得到黄色油，用乙腈结晶得到白色晶状固体产物(12.96g)，mp.70-72℃。MS(CI)：MSm/e(M+H)+＝174。1H NMR(CDCl3)δ2.77(t，2H)，2.48(t，2H)，1.48(s，3H)，1.63(m，2H)，1.24(s，6H)。
D.4，8-二氮杂-3，3，9，9-四甲基十一烷-2，10-二酮单肟
将化合物C(0.53g，3.06mmol)和化合物B(0.56g，3.39mmol)加入碳酸钾(0.47g，3.62mmol)于无水二甲基甲酰胺(2ml)的无水悬浮液中，混合物于氮气氛中于室温搅拌18小时。加入乙醚(30ml)，过滤混合物去除沉淀的固体。真空除去溶剂，得到的半固体用己烷研磨得到无色晶状固体产物，产率0.64g(81％)，mp.71-72℃。TLC[硅胶，二氯甲烷∶甲醇9∶1]：Rf0.30。1H NMR(CDCl3)δ1.24(2s，12H，gemCH3)，1.65(m，4H，NHCH2CH2)，1.86(s，3H，N(OH)CCH3)，2.18(s，3H，COCH3)and 2.45(t，4H，NHCH2)；MS m/e(M+H)+＝258。
E.3，3，9，9-四甲基-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮2-腙10-肟
把化合物D(0.6g，2.34mmol)和水合肼(0.31g，4.70mmol)的乙醇溶液(3ml)在室温下搅拌18小时。蒸去溶剂后由反应混合物得到无色结晶固体产物，产率0.6g(95％)mp.125-126℃。TLC[硅胶，二氯甲烷∶甲醇8∶2]：Rf 0.21。1H NMR(CDCl3)δ1.22(2s，12H，gemCH3)，1.58(m，4H，NHCH2，CH2)，1.76(s，3H，N(NH2)CCH3，1.86(s，3H，N(OH)CCH3)，2.41(m，4H，NHCH2)and 5.01(s，2H，NNH2)；MS：(M+H)+＝272。HRMS for C13H30N5O(M+H)+计算值：272.2540；测定值：272.2457。元素分析计算值：C13H29N5O·0.14H2O。0.14己烷：C，58.12；H，11.01；N，24.49。测定值：C，58.14；H，11.18；N，24.39。
实施例23，3，9，9-四甲基-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮2-(2-甲基腙)10-肟的合成
将实施例1化合物D(0.5g，1.95mmol)的甲醇(3ml)溶液用甲基肼(0.17g，3.70mmol)处理并搅拌15小时。把真空蒸去挥发物后得到的糊状物溶于用HCL(5ml)饱和的甲醇，去除溶剂，得到的固体用甲醇-乙醚重结晶得到三盐酸化物盐的产物，为无色结晶固体，产率75％(0.42g)，mp.175-177℃。1H NMR.(D2O)δ1.46(s，6H，C(CH3)2)；1.55(s，6H，C(CH3)2)；1.85(s，3H，CCH3)；2.06(m，2H，CH2CH2CH2)；2.14(s，3H，CCH3)；3.01(s，3H，NHCH3)；3.15(m，4H，NHCH2)。MS：(M+H)+＝286。HRMS for C14H32N5O(M+H)+计算值：286.2607；测定值：286.2595。元素分析计算值：C14H31N60·3HCl·0.60H2O；C，41.46；H，8.75；N，17.27；Cl，25.22。测定值：C，41.66；H，9.13；N，17.11；Cl，26.18。
实施例3
Figure C9519002700291
3，3，9，9-四甲基-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮2-(2-苯基腙)10-肪的合成
将苯基胼氢氯化物(0.425g，2.94mmol)和氢氧化钠(0.12g，3.0mmol)的无水甲醇(5.0ml)溶液在0℃搅拌1小时，过滤除去形成的氯化钠。把此溶液加入到实施例1化合物D(0.5g，1.95mmol)的甲醇(1ml)溶液中，混合物于室温搅拌15小时。真空蒸去溶剂后，得到的糊状物用己烷研磨，分离形成的固体，用乙醚重结晶得到无色固体产物(0.40g)，产率60％，mp.145-146℃。1H NMR(CDCl3)δ1.22(s，6H，C(CH3)2)；130(s，6H，C(CH3)2)；1.60(m，2H，CH2CH2CH2)；1.89(s，3H，CCH3)；2.45(m，4H，NHCH2)；6.96(s，2H，N＝NH)；6.82，7.08和7.23(m，5H，C6H5).MS：(M+H)+＝348.HRMS for C19H34N5O(M+H)+计算值：348.2763，测定值：348.2765.元素分析计算值：C19H33N5O：C，65.67；H，9.57；N，20.15.测定值：C，65.81；H，9.88；N，20.19.
实施例4
Figure C9519002700301
3，3，9，9-四甲基-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮2-(2-苯甲酰基腙)10-肪
将苯甲酰肼(0.29g，2.13mmol)加入实施例1化合物D(0.5g，1.95mmol)的甲醇(3.0ml)溶液中，反应混合物于室温下搅拌48小时。真空除去溶剂得到奶油色糊状物，将其用乙醚研磨得到结晶固体产物，进行进一步纯化，把化合物负载于反相C18柱(4.60×25cm)上，用4％乙腈/H2O(0.1％TFA)洗脱，收集含化合物的馏份(用分析用HPLC分析)，冷冻干燥得到标题化合物的无色固体。产率0.41g(53％)，mp.95-96℃(双-三氟乙酸盐)。1H NMR(D2O)δ1.42 & 1.55(2s，6H，C(CH3)2)，1.80 &2.05(2s，6H，CCH3)；2.12(m，2H，CH2CH2CH2)；3.18(m，4H，NHCH2)；和7.42，7.55 & 7.72(m，5H，C6H5)，MS：(M+H)+＝376.HRMS for C20H34N5O2(M+H)+计算值：376.2713，测定值：376.2714.元素分析计算值：C20H33N5O2·2CF3COOH·1.26H2O；C，46.03；H，6.04；N，11.18.测定值：C，46.12；H，5.79；N，11.09.
实施例5
Figure C9519002700311
3，3，9，9-四甲基-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮 二腙的合成A.4，8-二氮杂-3，3，9，9-四甲基十一烷-2，10-二酮
将1，3-二氨基丙烷(0.3g，4.0mmol)和实施例1化合物B(1.65g，10.0mmol)加入碳酸钾(1.38g，10.00mmol)于无水四氢呋喃(10ml)的无水悬浮液中，室温下，氮气氛中搅拌混合物18小时。加入二氯甲烷，把混合物搅拌10分钟后过滤。真空蒸发滤液得到浅黄色油，将其用硅胶柱进一步纯化，用含2％甲醇的二氯甲烷作洗脱液。合并含产物的馏份，蒸去溶剂得到化合物A，为无色油，产率94％(0.92g)。1H NMR(CDCl3)δ1.88[s，6H，C(CH3)2]；155(m，2H，CH2CH2CH2)；1.85(bs，2H，NH)，2.18(s，6H，COCH3)和2.40(m，4H，NHCH2.MS：(M+H)+＝243.B.3，3，9，9-四甲基-4，8-二氮杂十一-烷2，10-二酮  二腙
在化合物A(0.50g，2.07mmol)的甲醇(3ml)溶液中加入水合肼(0.4g，6.06mmol)，混合物于室温搅拌18小时。用旋转蒸发器除去溶剂，得到的糊状物用石油醚研磨(35-60℃)，给出无色固体。分离出固体，用乙酸乙酯-己烷结晶给出产物，产率80％(0.45g)，mp.95-96℃。1H NMR(CDCl3)δ1.98(s，12H，C(CH3)2)，1.55(m，4H，CH2CH2CH2和NHCH2)，1.74(s，6H，NCCH3)，2.40(t，J＝7.0Hz，4H，NHCH2)和4.95(s，4H，NNH2)；MS：(M+H)+＝271.HRMS for  C13H31N6(M+H)+计算值：271.2610，测定值：271.2599.元素分析计算值：C13H30N6·0.44H2O：C，56.08；H，12.39；N，30.18.测定值：C，56.16；H，12.43；N，30.11.
实施例6
Figure C9519002700321
3，3，8，8-四甲基-4，8-二氮杂癸烷-2，9-二酮  2-(2-苯基腙)9-肪的合成A.N-(2-氨基乙基)-3-氨基-3-甲基-2-丁酮肪
0℃下把实施例1化合物A(10g，73.8mmol)的溶液滴加到搅拌的1，2-二氨基乙烷(25g，416.7mmol)甲烷(10ml)溶液中，滴加完成后，将混合物于室温下搅拌放置过夜。真空除去甲醇得到浅黄色油，将其溶于水，调节溶液的PH值至大约11。真空除去溶剂，残余物用乙酸乙酯萃取，蒸发有机物得到浅黄色半固体，再用乙醚重结晶给出结晶固体产物，产率5.89g(50％)，mp.65-67℃。1H NMR.(CDCl3)δ1.22[s，6H，C(CH3)2)，1.87(s，3H，C(＝N)CH3]，2.49(t，2H，CH2NH2)和2.88(m，2H，NHCH2).MS：(M+H)+＝160.B.4，7-二氮杂-3，3，8，8-四甲基癸烷-2，9-二酮单肪
将实施例1化合物B(1.14g，6.91mmol)和K2CO3(0.95g，6.91mmol)加入N-(2-氨基乙基)-1-氨基-1，1-二甲基-2-丁酮肪(1.0g，6.29mmol)的无水二甲基甲酰胺(5ml)溶液中，反应混合物于室温搅拌15小时。在反应混合物中加入二氯甲烷，然后搅拌10分钟并过滤除去固体物质。真空除去溶剂给出黄色糊状物，将其用乙醚-己烷重结晶得到无色固体产物，产率1.15g(75％)，mp.96-97℃。1H NMR(CDCl3)δ1.25[2s，12H，C(CH3)2]，1.87(s，3H，C(＝NOH)CH3]，2.22[s，3H，C(＝O)CH3]和2.52(s，4H，CH2NH).MS：(M+H)+＝244.C.4，7-二氮杂-3，3，8，8-四甲基癸烷-2，9-二酮-2-肪  9-苯基腙
将化合物B(0.5g，2.06mmol)的甲醇溶液(5ml)用苯基肼·HCL(0.326g，2.26mmol)和乙酸钠(0.30g，2.26mmol)处理，反应混合物于室温搅拌8小时。在蒸去溶剂后，得到的糊状物用二氯甲烷-己烷结晶给出无色结晶固体产物，产率0.25g(58％)，mp.95-97℃.1H NMR(CDCl3)δ1.98(s，12H，C(CH3)2)，1.55(m，4H，CH2CH2CH2和NHCH2)，1.74(s，6H，NCCH3)，2.40(t，J＝7.0Hz，4H，NHCH2)和4.95(s，4H，NNH2)；MS：(M+H)+＝334.元素分析计算值：C18H31N5O·0.91H2O：C，61.79；O，9.45；N，20.02.测定值：C，61.84；H，9.05；N，19.97.
实施例7制备实施例1，2和3的配位体的99mTc配合物
把实施例1，2和3的配位体(大约1mg)各自分别溶于盐水(1ml)，0.1M碳酸氢钠(0.5ml)和锝发生器洗出液(0.5ml)，加入饱和的酒石酸锡盐水(50μl)溶液。室温静置大约5分钟后，每种配合物的放射化学纯度为≥90％(用HPLC测定，PRP-1，10μm，乙腈/0.1M NH4OAC，PH4.6，[或者是70∶30，或者是40∶60]，1ml/min)。
实施例8制备实施例4配位体的99mTc配合物
将实施例4配位体(4.4mg)溶于盐水(1ml)，0.1M碳酸氢钠(0.5ml)和锝发生器洗出液(0.5ml)，加入饱和的酒石酸锡盐水溶液。室温下在5分钟之内可完成反应。标题配合物的放射化学纯度为大约85％，用HPLC分析测定[Nucleosil C8，60/40ACN/0.02M磷酸钠(pH7.4)，1ml/min)。将反应混合物负载于预先老化的C18 Sep-Pak(Sep-PakTM plus)，用2ml 50％乙醇/盐水洗涤，然后用1ml乙醇洗出，在乙醇溶液中大约回收30％的活性，用乙醇纯化的化合物的放射化学纯度为97.6％。
实施例9制备实施例3配位体的99Tc配合物
把NaTc(O)(乙二醇)2(25.5mg，0.1mmol)溶于甲醇(5ml)，将其加入实施例3配位体(34.7mg，0.1mmol)的甲醇(5ml)溶液中，把混合物搅拌15分钟。减压去除溶剂，把橙色油状残余物溶于二氯甲烷，再负载于硅胶柱上，用含5％甲醇的二氯甲烷洗脱，橙色产物用二氯甲烷/乙醚/己烷重结晶，产率11.2mg(24％)。计算值：C19H30N5O2Tc.0.25CH2Cl2：C，48.10；H，6.40；N，14.57. 测定值：C，48.30；H，6.28；N，14.25.NMR(CDCl3)：δ7.26(t)，6.95(t)，6.85(d)，3.5(m)，3.23(t)，2.40(S)，2.30(S)，1.66(S)，1.45(S)，1.43(S)，1.42(S).MS：(FAB+)m/z＝460(M+H)，459(M)，444(M+H-O).IR(KBr)：ν(cm-1)：926(Tc＝O).
实施例10制备实施例1配位体的99Tc配合物
用与上文实施例9所述同样的方法制备此化合物，产率11％。NMR(CDCl3)：δ3.5(m)，3.21(t)，2.28(S)，2.22(S)，1.46(S)，1.45(S)，1.43(S)，1.34(S).MS(FAB+)：m/z＝384(M+H)，383(M).IR(KBr)ν(cm-1：920(Tc＝O).
实施例11制备实施例4配位体的99Tc配合物
将乙二醇(30μl，0.55mmol)加入搅拌的甲醇(1ml)和四丁基铵99Tc(O)Cl4(32.3mg，0.065mmol)的溶液中，然后向其中滴加乙酸钠(0.75M，0.3ml)的甲醇化溶液，搅拌反应液15分钟。溶液变深紫色时说明生成了四丁基铵[Tc(O)(Eg)2]。加入实施例4配位体(40.6mg，0.065mmol)甲醇溶液(1ml)，反应混合物于室温搅拌15分钟。减压蒸发溶剂，把棕色残余物溶于5ml二氯甲烷，用2×5ml水洗涤，用无水硫酸氢钠干燥，浓缩二氯甲烷溶液至大约1ml，将其负载于用二氯甲烷处理过的硅胶柱(3/4＂×4＂)上，用含2％甲醇的二氯甲烷洗脱，收集橙色谱，产品于-15℃用二氯甲烷/乙醚重结晶，过滤收集橙色结晶，用3×1ml乙醚洗涤并真空干燥，产率5.2mg(16％)。MS[m/z(species)]：(FAB+)：488(M+H)，470(M-OH)；(FAB-)：486(M-H).1NMR(CDCl3：δ8.10(m，2H，phenyl)，7.48(m，3H，phenyl)，3.49(m，2H，CH2)，3.41(t，2H，CH2)，3.28(t，2H，CH2)，2.39(s，3H，CH3)，2.28(s，3H，CH3)，1.67(s，3H，CH3)，1.51(s，3H，CH3)，1.45(s，3H，CH3)，1.44(s，3H，CH3).IR(KBr)ν(cm-1)：920(Tc＝O).

Claims (10)

1.一种如下式I的化合物：
式I中Q为C2～C6亚烷基；R和R*分别为C1～C4烷基；G1和G2分别为-OH或-N(R2)2，当G1或G2中的至少一个为-N(R2)2时，每个R2分别为氢、C1～C4烷基、C6～C10芳基、C1～C4酰基、C6～C10芳基-C1～C4酰基。
2.根据权利要求1的化合物，其中至少一个R2为氢。
3.根据权利要求1的化合物，其中R和R*分别为C1～C4烷基。
4.根据权利要求1的化合物，其中R和R*分别为C1～C4烷基，且至少一个R2为氢。
5.根据权利要求1的化合物，其中Q为(CH2)2，(CH2)3；R和R*基团为CH3；G1为OH或NH2，NHCH3，NHC6H5或NHC(O)C6H5，且至少有一个R2为氢。
6.根据权利要求1的化合物，它选自下组化合物：3，3，9，9-四甲基-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮-2-腙10-肟；3，3，9，9-四甲基-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮-2-(2-甲基腙)-10-肟；3，3，9，9-四甲基-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮-2-(2-苯基腙)-10-肟；3，3，9，9-四甲基-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮-2-(2-苯甲酰基腙)-10-肟；3，3，9，9-四甲基-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二腙；3，3，8，8-四甲基-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮2-(2-苯基腙)9-肟。
7.根据权利要求1的化合物，其与金属配合形成配合物，其中金属为锝或铼。
8.根据权利要求7的配合物，它具有如下式的I配合物。
Figure C9519002700031
其中R和R*的定义如上，M为锝或铼，该金属上可以带有或不带有其它的共配位体W1，W2，或两者均在其未填充的配位点上。
9.根据权利要求7的配合物，它具有如下结构式：
Figure C9519002700032
其中M1为锝。
10.根据权利要求7的配合物，它由锝与选自下列的化合物配合而成：3，3，9，9-四甲基-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮2-腙10-肟；3，3，9，9-四甲基-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮2-(2-甲基腙)10-肟；3，3，9，9-四甲基-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮2-(2-苯基腙)10-肟；3，3，9，9-四甲基-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮2-(2-苯甲酰基腙)10-肟；3，3，9，9-四甲基-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二腙；3，3，8，8-四甲基-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮2-(2-苯基腙)9-肟。
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