JP2003306489A - ピロールピリジン誘導体放射性化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ¹及びＲ²の一方は、放射性ヨウ素原子、他方
は、水素原子を示す。）で表される放射性化合物；及び
これを含有する診断用又は治療用医薬。 【効果】 本発明の放射性化合物（１）は、ｐ３８ＭＡ
ＰＫを標的とする、腫瘍の診断及び治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規な放射性ピロ
ールピリジン誘導体、及びこれを含む、腫瘍疾患をイメ
ージングによって検出する新規な放射性薬剤や、体内か
ら腫瘍細胞にダメージを与えうる内用放射線治療薬剤等
の医薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】ヒト及び動物の腫瘍疾患の診断及び治療
には、正常組織、特に腫瘍の周辺臓器には集積せず、腫
瘍のみに集積する放射性薬剤が望ましい。現在、腫瘍診
断用として広く使われている放射性医薬品には、クエン
酸ガリウム（Ｇａ−６７）と塩化タリウム（Ｔｌ−２０
１）がある。これらは、前者が悪性リンパ腫など、後者
が甲状腺腫瘍など、いくつかの腫瘍に対して集積性を示
し腫瘍診断に有効であるものの、本来腫瘍診断薬を目指
して開発されたものではなく、腫瘍集積機序が未だ不明
確で、腫瘍／周辺臓器比も十分ではない。腫瘍に特徴的
な集積機序をもち、多くの腫瘍に有用な放射性薬剤の開
発が望まれている。

【０００３】また、ポジトロン放出核種であるＦ−１８
を含有した２−フルオロ−２−デオキシ−グルコース
（以下、¹⁸Ｆ−ＦＤＧと略す。）は、腫瘍の主たるエネ
ルギー源であるグルコースの誘導体で、糖輸送用担体に
よって細胞内へ取り込まれ、グルコース代謝を反映した
集積を示す。したがって、¹⁸Ｆ−ＦＤＧは、グルコース
代謝が亢進した腫瘍組織には高く集積し、現在、腫瘍診
断薬として、最も注目されている。しかし、Ｆ−１８
は、その半減期が約１１０分と非常に短いため、製造場
所からの輸送範囲に制限がある。医療施設で¹⁸Ｆ−ＦＤ
Ｇを使おうとした場合、Ｆ−１８を製造するための小型
サイクロトロンを施設内に設置する必要があり、それに
よって製造されたＦ−１８から¹⁸Ｆ−ＦＤＧを調製し、
使用しなければならない。そのため、高額な設備投資と
ランニングコストが必要で、従来の放射性医薬品に比べ
て、汎用性は著しく劣る。また、Ｆ−１８は、ポジトロ
ン放出核種であるため、放出エネルギーが５１１ＫｅＶ
と高く、現在普及しているＳＰＥＣＴ装置では対応でき
ず、ポジトロンカメラが必要となる。このように、¹⁸Ｆ
−ＦＤＧは腫瘍診断薬としての有用性は認められている
ものの、汎用性の面で欠点がある。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明は、一
般市場に安価で安定的に供給するのに十分な汎用性の高
い放射性核種を含有し、腫瘍に特徴的な集積機序を持
ち、高い集積性と高い腫瘍／周辺臓器比が達成されるこ
とによって腫瘍疾患の画像化、手術や薬剤による治療効
果の判定、または放射線による治療を可能とする放射性
医薬品を提供することを目的とする。

【０００５】

【課題を解決するための手段】そこで、本発明者は、ｐ
３８ ｍｉｔｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔ
ｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ（以下、ｐ３８ＭＡＰＫという）
に対して阻害活性を有するピロールピリジン誘導体に着
目し、このピロールピリジン誘導体の放射性ヨウ素化合
物を合成し、その作用を検討したところ、インビトロ実
験においてｐ３８ＭＡＰＫに対して高い阻害活性を有
し、全く意外にも担癌マウスにおけるインビボ体内分布
実験で腫瘍に特異的に集積し、高い腫瘍／周辺臓器比が
達成され、腫瘍疾患の画像化、手術や薬剤による治療効
果の判定及び治療に有用であることを見出し、本発明を
完成させた。

【０００６】すなわち、本発明は、一般式（１）

【化５】 （式中、Ｒ¹及びＲ²の一方は、放射性ヨウ素原子、他方
は、水素原子を示す。）で表される放射性化合物、これ
を含有する医薬、及びその製造法を提供するものであ
る。

【０００７】

【発明の実施の形態】本発明の放射性化合物（１）は、
ｐ３８ＭＡＰＫに対して高い阻害活性を有する。ここ
で、ｐ３８ＭＡＰＫは、ＭＡＰＫカスケードの一つであ
り、炎症性サイトカイン（ＴＮＦα，ＩＬ−１β）や細
胞に対するストレス（熱ショック、栄養因子除去、ＵＶ
照射、高浸透圧、ＤＮＡ障害剤、タンパク質合成阻害
剤、糖鎖合成阻害剤、増殖因子、飢餓、酸化剤、抗癌剤
等）の刺激により活性化するストレス応答ＭＡＰＫとし
て知られている。ｐ３８ＭＡＰＫは、上流に位置するシ
グナル伝達物質により活性化され、アポトーシスもしく
は細胞生存に重要な役割を果たしており、生命現象に深
く関わっている酵素である。

【０００８】腫瘍におけるｐ３８ＭＡＰＫの発現機構は
不明な点が残されているが、最近、腫瘍におけるｐ３８
ＭＡＰＫの役割の一部が明らかになった。すなわち、乳
癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌をはじめとする多くの腫瘍
では、浸潤や転移に関与しているｕＰＡ（ウロキナーゼ
−プラスミノーゲン−アクティベーター）とそのレセプ
ターであるｕＰＡＲ（ウロキナーゼ−プラスミノーゲン
−アクティベーター−レセプター）の過剰発現が認めら
れる（Ｒｅｕｎｉｎｇ Ｕ．，ｅｔ ａｌ，Ｉｎｔ．
Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．，１３，８９３−９０６（１９９
８），ＬｅｎｇｙｅｌＥ．，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏ
ｌ．Ｃｈｅｍ．，２７０，２３００７−２３０１２
（１９９５））。Ｈｕａｎｇらは、乳腫瘍を用いてこれ
らｕＰＡ／ｕＰＡＲの発現にｐ３８ＭＡＰＫの持続的な
活性化が必要であると報告している（Ｈｕａｎｇ
Ｓ．，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７
５，１２２６６−１２２７２（２０００），Ｃｈｅｎ
Ｊ．，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，７６，
４７９０１−４７９０５（２００１））。この知見は、
ｕＰＡ／ｕＰＡＲ発現性腫瘍においてｐ３８ＭＡＰＫが
過剰発現していることを意味するものである。また、悪
性黒色腫であるメラノーマでは、腫瘍形成や血管新生に
重要な役割を果たすケモカインの一種であるｍｅｌａｎ
ｏｍａ ｇｒｏｗｔｈ ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ ａｃ
ｔｉｖｉｔｙ／ｇｒｏｗｔｈ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄｐｒ
ｏｔｅｉｎの過剰発現が見られ（Ｌｕａｎ Ｊ．，ｅｔ
ａｌ，Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．，６２，５８８
−５９７（１９９７），Ｏｗｅｎ Ｊ．Ｄ．，ｅｔ ａ
ｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，７３，９４−１０３
（１９９７）．）、これがｐ３８ＭＡＰＫカスケードを
介してＮｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ−κＢを活性化し
ている（Ｗａｎｇ Ｄ．，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ Ａ．，
Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７６，３６５０−３６５
９（２００１））。さらにｐ３８ＭＡＰＫは、さまざま
なシグナル伝達機構の下流に位置することから、多くの
腫瘍細胞において上述以外の要因によっても活性化され
発現しているものと推察される。

【０００９】従って、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤が腫瘍治療
剤として有用であることは考えられる。しかし、本発明
の放射性化合物が腫瘍に特異的に集積し、高い腫瘍／周
辺臓器比を有することについては全く不明である。

【００１０】一般式（１）中、放射性ヨウ素原子として
は、ＳＰＥＣＴ装置を用いた組織のイメージングに適し
たＩ−１２３、イメージングとともに内用放射線治療に
も適したＩ−１３１が望ましいが、その他に、基礎実験
に広く用いられているＩ−１２５、ポジトロン放出核種
であるが医療施設内に小型サイクロトロンを設置しなく
とも供給が可能なＩ−１２２、Ｉ−１２４等も使用可能
である。

【００１１】また、Ｒ¹及びＲ²のうち、Ｒ¹が放射性ヨ
ウ素である化合物が、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害活性が高く、
かつ腫瘍組織への集積性が高いので、特に好ましい。

【００１２】本発明の放射性化合物（１）は、例えば次
の反応式に従って製造される。

【００１３】

【化６】

【００１４】（式中、Ｒ³及びＲ⁴の一方は、ヨウ素原
子、トリアルキルスズ基またはトリアルキルシリル基を
示し、他方は、水素原子を示し；Ｒ¹及びＲ²は前記と同
じ。）

【００１５】すなわち、一般式（２）で表されるピロー
ルピリジン誘導体にアルカリ金属放射性ヨウ化物を反応
させることにより一般式（１）で表される放射性化合物
が製造される。

【００１６】一般式（２）中、Ｒ³及びＲ⁴で示されるト
リアルキルスズ基としては、トリ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）
スズ基が挙げられ、トリブチルスズ基が特に好ましい。
トリアルキルシリル基としては、トリ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキ
ル）シリル基が挙げられ、トリメチルシリル基が特に好
ましい。

【００１７】一般式（２）の化合物は、例えば次の反応
式に従って製造することができる。

【００１８】

【化７】

【００１９】（式中、Ｒ^3a及びＲ^4aの一方は、ヨウ素原
子を示し、他方は水素原子を示し；Ｒ ^3b及びＲ^4bの一方
は、トリアルキルスズ基又はトリアルキルシリル基を示
し、他方は水素原子を示し；Ｒ⁵はトリアルキルシラニ
ル基を示す） すなわち、ハロゲン化安息香酸（３）にＮ，Ｏ−ジメチ
ルヒドロキシルアミン（４）を反応させて化合物（５）
とし、これにピリジン化合物（６）を反応させて化合物
（７）とし、次いでこれに化合物（８）を反応させるこ
とにより化合物（２ａ）が得られる。得られた化合物
（２ａ）をトリアルキルスズ化又はトリアルキルシリル
化することにより化合物（２ｂ）が得られる。

【００２０】化合物（２）の放射性ヨウ素化に用いられ
るアルカリ金属放射性ヨウ化物としては、放射性ヨウ素
のナトリウム化合物、放射性ヨウ素のカリウム化合物等
が挙げられる。

【００２１】化合物（２）とアルカリ金属放射性ヨウ化
物との反応は、化合物（２）が化合物（２ａ）である場
合と、化合物（２ｂ）である場合とで異なる。すなわ
ち、化合物（２ａ）とアルカリ金属放射性ヨウ化物との
反応は、酸性条件下で加熱することにより、非放射性ヨ
ウ素原子が放射性ヨウ素原子に変換される。化合物（２
ｂ）とアルカリ金属放射性ヨウ化物との反応は、酸性条
件下で反応させ、さらに酸化剤を反応させることにより
行なわれる。酸化剤としてはクロラミン−Ｔ、過酸化水
素水、過酢酸等が用いられる。

【００２２】得られた放射性化合物（１）を放射性医薬
品として用いる場合には、未反応の放射性ヨウ素イオン
及び不溶性の不純物を、メンブランフィルター、種々の
充填剤を充填したカラム、ＨＰＬＣ等により精製するこ
とが望ましい。

【００２３】かくして得られた本発明の放射性化合物
（１）は、優れたｐ３８ＭＡＰＫ阻害活性を有し、ま
た、腫瘍に特異的に集積することから、腫瘍治療薬又は
腫瘍診断薬として有用である。例えば６−アミノ−２−
（３−ヨード（¹²⁵Ｉ）フェニル）−４−ベンジルオキ
シ−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−
ｂ］ピリジン（以下、［¹²⁵Ｉ］ｍ−ＹＴＭと略す。こ
の非放射性ヨード体をｍ−ＹＴＭと略す）を担腫瘍マウ
スの尾静脈より投与すると、直後から全身に分布した
後、腎臓及び肝胆道系から速やかに排泄され、投与６時
間以降、血液及び主要臓器への集積は、１％Ｄｏｓｅ／
ｇを下回った。一方、ｐ３８ＭＡＰＫが亢進した腫瘍で
は、投与６時間後に集積が、約１％Ｄｏｓｅ／ｇとな
り、これ以降２４時間まで、この集積が維持された。ま
た、［¹²⁵Ｉ］ｍ−ＹＴＭの担腫瘍マウス体内分布実験
では、投与後２４時間で腫瘍／血液比が４６．９、腫瘍
／筋肉比が１２６．０と、高い値となった。したがっ
て、本発明の放射性化合物（１）は高い腫瘍／周辺臓器
比が達成されることとなり、腫瘍の診断及び治療に有用
である。

【００２４】本発明放射性化合物（１）を放射性薬剤と
して用いる場合には、医薬用の担体として、アスコルビ
ン酸等の安定化剤；酸、塩基等のｐＨ調整剤；リン酸緩
衝液等の緩衝剤；生理食塩液等の等張剤等を利用するこ
とができる。

【００２５】本発明の放射性薬剤は、静脈注射による投
与が最適であるが、その他一般的な非経口的手段によっ
て投与が可能である。その投与量は、患者の体重、年
齢、性別及びＳＰＥＣＴ装置に代表される測定機器等の
諸条件によって適宜決められる。一般的に、診断薬の場
合、Ｉ−１２３の放射能として３７ＭＢｑ〜３７０ＭＢ
ｑ、治療薬の場合Ｉ−１３１の放射能として３７ＭＢｑ
〜３７００ＭＢｑの範囲である。

【００２６】

【実施例】次に実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説明
するが、本発明はこれら実施例により何ら制約されるも
のではない。

【００２７】実施例１（ｍ−ＹＴＭの合成） ｍ−ヨード−Ｎ−メトオキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミ
ドの合成 （１）ｍ−ヨード安息香酸（４．０ｇ、０．０１６２ｍ
ｏｌ）を塩化チオニル（６．８ｍｌ）に溶解し、２時間
還流した。反応液を減圧留去後、無水ＤＭＦ（１００ｍ
ｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１
６．０ｇ、０．１６４０ｍｏｌ）混合液に滴下し、１２
時間還流した。次いで、溶媒を減圧留去した後、残渣に
水（１００ｍｌ）を加え、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液を
用いてｐＨ１１に調整した。続いて、クロロホルム（１
００ｍｌ×２）で抽出した後、水洗（１００ｍｌ×２）
した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留
去した。残留物をクロロホルムを溶出溶媒とするシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製し、目的
物を油状物として得た。

【００２８】収率５７．５％．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：３．３５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ
₃），３．５５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ ₃），７．１４（ｔ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃｓ），７．６
４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ
ｓ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，ａｒｏｍ
ａｔｉｃｓ），８．０１（ｓ，１Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ
ｓ）． ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ２９０．９７５６；Ｆｏｕｎｄ：２９
０．９７５６．Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ₉Ｈ
₁₀ＩＮＯ₂：Ｃ，３７．１４；Ｈ，３．４６；Ｎ，４．
８１．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，３６．９４；Ｈ，３．４７；
Ｎ，４．８９．

【００２９】（２）２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シア
ニルオキシ）−１−（３−ヨードフェニル）−２−ピリ
ジニル−エタノンの合成 Ｇａｌｌａｇｈｅｒの方法（Ｇａｌｌａｇｈｅｒ Ｔ．
Ｆ．，ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
Ｌｅｔｔ．，５，１１７１−１１７６（１９９５））に
従い、４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シアニルオキシ）
−ピリジン（２．１ｇ、０．００９４ｍｏｌ）をアルゴ
ン気流下、−７８℃の条件下でＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶
解し、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）（７．
９ｍｌ、０．０１５８ｍｏｌ）を１時間かけてゆっくり
と滴下した。１時間撹拌後、ＴＨＦ（１０ｍｌ）に、上
記（１）で得た化合物（２．３ｇ、０．００７９ｍｏ
ｌ）を溶解したものを１時間かけて滴下し、１５分間撹
拌した。反応液を減圧留去後、クロロホルムと水を少量
加え、析出した不純物をろ過後、クロロホルムで抽出
（１００ｍｌ×３）、食塩水で水洗（１００ｍｌ×
３）、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した。目的物画
分をクロロホルムを溶出溶媒とするシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで分離し、精製せずに使用した。

【００３０】（３）ｍ−ＹＴＭの合成 Ｈｅｎｒｙの方法（Ｈｅｎｒｙ Ｊ．Ｒ．，ｅｔ ａ
ｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，
８，３３３５−３３４０（１９９８），Ｈｅｎｒｙ
Ｊ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４
１，４１９６−４１９８（１９９８））に従い、上記
（２）で得た化合物（１．６４ｇ）ならびにＭａｒｋｅ
ｅらの方法（Ｍａｒｋｅｅｓ Ｄ．Ｇ．，ｅｔ ａｌ，
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１１，１２６（１９６８））
に従い合成した４−ベンジルオキシ−２，６−ジアミノ
ピリジン（０．７７ｇ、０．００３６ｍｏｌ）をエチレ
ングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）（１２０ｍ
ｌ）に溶解し、硫酸（０．９６ｍｌ、０．０１８１ｍｏ
ｌ）を滴下し６時間還流した。反応液を減圧留去後、メ
タノールを適量加え、重曹で中和した。減圧留去後、酢
酸エチルで抽出、水洗し、有機層を硫酸ナトリウムで乾
燥、減圧留去した。残留物をクロロホルム、次に、クロ
ロホルム／メタノール（１００／１、ｖ／ｖ）を溶出溶
媒としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分
離後、さらにメタノールで再結晶して目的物ｍ−ＹＴＭ
を黄色結晶として得た。

【００３１】収率４４．１％． ｍ．ｐ．２９６−２９８℃．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：５．０２（ｓ，２Ｈ，ＯＣ
Ｈ ₂），５．８４（ｓ，２Ｈ，ＮＨ ₂），５．９６（ｓ，
１Ｈ，ＮＨ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，
ａｒｏｍａｔｉｃｓ），７．２４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈ
ｚ，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃｓ），７．２７（ｍ，６
Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃｓ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．８
Ｈｚ，１Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃｓ），７．６２（ｓ，１
Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃｓ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．７
Ｈｚ，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃｓ），１１．５４（ｓ，
１Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃｓ）． ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ ５１８．０６０４；Ｆｏｕｎｄ：５
１８．０６０２．Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ₂₅
Ｈ₁₉ＩＮ₄Ｏ：Ｃ，５７．９３；Ｈ，３．６９；Ｎ，１
０．８１．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５７．２３；Ｈ，３．７
３；Ｎ，１０．５３． ＩＲ（ＫＢｒ）：３４７０，３３１１，１６２２，１５
８８，１４２０，１２３３ｃｍ^-1．

【００３２】実施例２（６−アミノ−２−（４−ヨード
フェニル）−４−ベンジルオキシ−３−（４−ピリジニ
ル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（以下、ｐ
−ＹＴＭと略す。）の合成） ｐ−ヨード安息香酸を出発原料として、ｍ−ＹＴＭと同
様に合成を行った。

【００３３】（１）ｐ−ヨード−Ｎ−メトオキシ−Ｎ−
メチル−ベンズアミドの合成 ｐ−ヨード安息香酸（４．０ｇ、０．０１６２ｍｏｌ）
を塩化チオニル（４０．０ｍｌ）に溶解し、２時間還流
した。反応液を減圧留去後、無水ＤＭＦ（１００ｍ
ｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１
６．０ｇ、０．１６４０ｍｏｌ）混合液に滴下し、１２
時間還流した。次いで、溶媒を減圧留去した後、残渣に
水（１００ｍｌ）を加え、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液を
用いてｐＨ１１に調整した。続いて、クロロホルム（１
００ｍｌ×２）で抽出した後、水洗（１００ｍｌ×２）
した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留
去した。残留物をクロロホルムを溶出溶媒とするシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製し、目的
物を油状物として得た。

【００３４】収率４５．７％．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：３．３４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ
₃），３．５３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ ₃），７．４３（ｄ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃｓ），７．７
５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ
ｓ）． ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ ２９０．９７５６；Ｆｏｕｎｄ：２
９０．９７５６．Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ₉
Ｈ₁₀ＩＮＯ₂：Ｃ，３７．１４；Ｈ，３．４６；Ｎ，
４．８１．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，３６．９３；Ｈ，３．３
８；Ｎ，４．９２．

【００３５】（２）２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シア
ニルオキシ）−１−（４−ヨードフェニル）−２−ピリ
ジニル−エタノンの合成 ４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シアニルオキシ）−ピリ
ジン（２．１ｇ、０．００９４ｍｏｌ）をアルゴン気
流、−７８℃の条件下でＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解し、
ＬＤＡ（７．９ｍｌ、０．０１５８ｍｏｌ）を１時間か
けてゆっくりと滴下した。１時間撹拌後、ＴＨＦ（１０
ｍｌ）に上記（１）で得た化合物（２．３ｇ、０．００
７９ｍｏｌ）を溶解したものを１時間かけて滴下し、１
５分間撹拌した。反応液を減圧留去後、クロロホルムと
水を少量加え、析出した不純物をろ過後、クロロホルム
で抽出（１００ｍｌ×３）、食塩水で水洗（１００ｍｌ
×３）、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した。目的物
画分をクロロホルムを溶出溶媒とするシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで分離し、精製せずに使用した。

【００３６】（３）ｐ−ＹＴＭの合成 上記（２）で得た化合物（１．６４ｇ）、ならびに４−
ベンジルオキシ−２，６−ジアミノピリジン（０．７７
ｇ、０．００３６ｍｏｌ）をＤＭＥ（１２０ｍｌ）に溶
解し、硫酸（０．９６ｍｌ、０．０１８１ｍｏｌ）を滴
下し６時間還流した。反応液を減圧留去後、メタノール
を適量加え、重曹で中和した。減圧留去後、酢酸エチル
エステルで抽出、水洗し、有機層を硫酸ナトリウムで乾
燥、減圧留去した。残留物をクロロホルム、次に、クロ
ロホルム／メタノール（１００／１、ｖ／ｖ）を溶出溶
媒としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分
離後、さらにメタノールで再結晶して目的物ｐ−ＹＴＭ
を黄色結晶として得た。

【００３７】収率４０．５％． ｍ．ｐ．２７８−８０℃．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：５．０８（ｓ，２Ｈ，ＯＣ
Ｈ ₂），５．８７（ｓ，２Ｈ，ＮＨ ₂），６．０２（ｓ，
１Ｈ，ＮＨ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，
ａｒｏｍａｔｉｃｓ），７．１９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈ
ｚ，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃｓ），７．２９（ｄ，Ｊ＝
５．７Ｈｚ，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃｓ），７．３５
（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，３Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃｓ），
７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉ
ｃｓ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ，ａｒｏ
ｍａｔｉｃｓ），１１．５８（ｓ，１Ｈ，ａｒｏｍａｔ
ｉｃｓ）． ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ ５１８．０６０４；Ｆｏｕｎｄ：５
１８．０６０９．Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ₂₅
Ｈ₁₉ＩＮ₄Ｏ：Ｃ，５７．９３；Ｈ，３．６９；Ｎ，１
０．８１．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５７．１４；Ｈ，３．６
５；Ｎ，１０．３５． ＩＲ（ＫＢｒ）：３４７０，３３２０，１６２１，１５
８６，１４１９，１２３２ｃｍ^-1．

【００３８】実施例３（６−アミノ−２−（３−トリブ
チルスズ−フェニル）−４−ベンジルオキシ−３−（４
−ピリジニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
の合成） ｍ−ＹＴＭ（０．０７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ビスト
リブチルスズ（０．２１ｍｌ、０．４２ｍｍｏｌ）、及
び、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０．００８５ｇ、０．００７４ｍｍｏｌ）を無水１，
４−ジオキサン（１２ｍｌ）中で一晩還流した。反応液
を冷後、セライトを用いてろ過し、ろ液を減圧下で濃縮
した。残渣を酢酸エチルエステル／ヘキサン（１０／
１、ｖ／ｖ）を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで分離精製し、６−アミノ−２−（３−ト
リブチルスズ−フェニル）−４−ベンジルオキシ−３−
（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリ
ジンを黄色結晶として得た。

【００３９】収率３１．４％． ｍ．ｐ．１６０−１６５℃．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．８６−１．４７（ｍ，
２７Ｈ，Ｂｕ₃），４．０１（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ，
ＮＨ ₂），５．０５（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ ₂），５．８４
（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．２９（ｍ，１１Ｈ，ａｒｏｍ
ａｔｉｃｓ），８．３２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，
ａｒｏｍａｔｉｃｓ），１０．６１（ｓ，１Ｈ，ａｒｏ
ｍａｔｉｃｓ）． ＭＳ：ｍ／ｚ ６８２；Ｆｏｕｎｄ：６８２．

【００４０】実施例４［¹²⁵Ｉ］ｍ−ＹＴＭの合成 密栓バイアル中で、６−アミノ−２−（３−トリブチル
スズ−フェニル）−４−ベンジルオキシ−３−（４−ピ
リジニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２
５μｌ、１ｍｇ／ｍｌメタノール溶液）に９９％エタノ
ール（２５μｌ）、０．１Ｍ塩酸溶液（２５μｌ）、［
¹²⁵Ｉ］ヨウ化ナトリウム（１μｌ、３．７ＭＢｑ）、
３０ｗ／ｖ％過酸化水素水（１０μｌ）を順次加え、室
温で１０分間反応させた。目的物をメタノール／０．０
１Ｍリン酸バッファー（８０／２０、ｖ／ｖ）を移動層
としたＨＰＬＣにて分離精製し、放射化学的純度試験を
行った。ｍ−ＹＴＭのＨＰＬＣリテンションタイムと一
致する １９．１分に単一のピークが認められ、［¹²⁵
Ｉ］ｍ−ＹＴＭと確認した。標識率は９５．８％、放射
化学的純度は９９％以上であり、比放射能は約７４．３
ＴＢｑ／ｍｍｏｌであった。

【００４１】実施例５（ｍ−ＹＴＭ、ｐ−ＹＴＭによる
ｐ３８ＭＡＰＫ阻害実験） ｍ−ＹＴＭ、ｐ−ＹＴＭのｐ３８ＭＡＰＫ阻害効果を評
価するため、インビトロにおけるリン酸化阻害活性を測
定し、ピロールピリジン誘導体６−アミノ−２−（４−
フルオロフェニル）−４−ベンジルオキシ−３−（４−
ピリジニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
（以下、ＢＰＰと略す。）や、代表的なｐ３８ＭＡＰＫ
選択的阻害薬であるＳＢ２０３５８０（Ｈｅｎｒｙ
Ｊ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４
１，４１９６−４１９８（１９９８））と比較した。酵
素としてヒト由来の組み換えｐ３８ａＭＡＰＫを、基質
としてミエリン塩基性蛋白質（ＭＢＰ）を用い、³²Ｐ標
識ＡＴＰ存在下で反応させ、ｐ３８ＭＡＰＫによるＭＢ
Ｐのリン酸化度を対照とした。また、同様にして、種々
の濃度（ｍ−ＹＴＭ，ＢＰＰ：０．１ｎＭ〜１μＭ，Ｓ
Ｂ２０３５８０，ｐ−ＹＴＭ：１ｎＭ〜１０μＭ）の薬
物を添加し、それぞれのｐ３８ＭＡＰＫリン酸化阻害活
性を測定した。

【００４２】各薬物のＩＣ₅₀値を求めたところ、ｍ−Ｙ
ＴＭは４．８ｎＭであり、ＢＰＰ（２．６ｎＭ）とほぼ
同程度の阻害能を示した。また、代表的なｐ３８ＭＡＰ
Ｋ選択的阻害薬であるＳＢ２０３５８０（６３ｎＭ）と
の比較では、約１３倍高い阻害能を示すことが確認され
た。一方、ｐ−ＹＴＭは６９０ｎＭで、ＢＰＰ、ｍ−Ｙ
ＴＭに比べ阻害能が劣っており、ｐ位よりもｍ位へハロ
ゲンを導入した誘導体の阻害活性が高くなった（図
１）。

【００４３】この結果、ｍ−ＹＴＭは従来のｐ３８ＭＡ
ＰＫ阻害薬であるＳＢ２０３５８０に比べ、非常に優れ
たｐ３８ＭＡＰＫリン酸化阻害活性を示し、放射性ヨウ
素標識したｍ−ＹＴＭは、ｐ３８ＭＡＰＫ活性を指標と
する腫瘍の診断及び治療用放射性診断薬剤としての可能
性が示された。

【００４４】実施例６（［¹²⁵Ｉ］ｍ−ＹＴＭマウス体
内分布） ［¹²⁵Ｉ］ｍ−ＹＴＭ（１００μｌ、３７ｋＢｑ、生理
食塩水溶液）を５週令のｄｄＹ系雄性マウス（２５〜３
０ｇ）に尾静脈より投与し、経時的に屠殺し、採血を行
った後、各臓器を取り出し、その重量及び放射能を測定
して［¹²⁵Ｉ］ｍ−ＹＴＭの各臓器への分布を、臓器１
ｇあたりの全投与量に対するパーセント（％ Ｄｏｓｅ
／ｇ）として算出した。結果を表１に示す。

【００４５】［¹²⁵Ｉ］ｍ−ＹＴＭは、各臓器へ速やか
に集積し、投与５分後では肝臓、腎臓にそれぞれ高い集
積が観察された。しかし、［¹²⁵Ｉ］ｍ−ＹＴＭの各組
織からのクリアランスは早く、１８０分後においてはほ
とんどの臓器から体外へ消失することが確認できた。正
常のマウスでは、ｐ３８ＭＡＰＫ発現量が微量であるた
め、［¹²⁵Ｉ］ｍ−ＹＴＭの各臓器への顕著な集積は見
られなかったものと考えられる。また、［¹²⁵Ｉ］ｍ−
ＹＴＭの生体内からの早いクリアランスは、放射性薬剤
としての優れた特性と考えられる。

【００４６】

【表１】

【００４７】実施例７（［¹²⁵Ｉ］ｍ−ＹＴＭ担腫瘍マ
ウス体内分布） 公知の方法に従い培養したＢ−１６悪性黒色腫細胞４×
１０⁶個を、４週齢のＢＡＬＢ／ｃ−ｎｕ系雄性ヌード
マウス（２０〜２５ｇ）の大腿部に皮下注射し、２週間
飼育後（腫瘍の大きさ約１．２×１．２ｃｍ）担腫瘍マ
ウスとして実験に用いた。この担腫瘍マウスに
［¹²⁵Ｉ］ｍ−ＹＴＭ（１００μｌ、３７ｋＢｑ、生理
食塩水溶液）を尾静脈より投与し、経時的に屠殺し採血
した後、腫瘍及び各臓器を取り出し、その重量及び放射
能を測定した。得られた値から、［¹²⁵Ｉ］ｍ−ＹＴＭ
の腫瘍及び各臓器への分布を臓器１ｇあたりの全投与量
に対するパーセント（％ Ｄｏｓｅ／ｇ）として算出し
た。その結果を表２に示す。また、腫瘍の集積量を各組
織の集積量で除することにより腫瘍／組織比を算出し
た。

【００４８】その結果、［¹²⁵Ｉ］ｍ−ＹＴＭの標的組
織である腫瘍への集積量は、投与１時間後で１．７９％
であり、その後６時間、１２時間、２４時間後において
も１．０４％、０．９８％、１．００％と高く、そのク
リアランスは緩徐であり腫瘍に長時間保持された。それ
に対し、肝臓、腎臓には投与１時間後では２．９５％、
３．４２％と腫瘍より多く集積したが、投与６時間後に
は腫瘍への集積量を下回り、その後、経時的に速やかに
減少していった。その他の各臓器においては、投与１時
間後から腫瘍と比べて集積量は低くその後も更に減少し
た。特に投与１２時間以降はバックグラウンドレベルに
まで集積量が減少しており［¹²⁵Ｉ］ｍ−ＹＴＭの優れ
た体外排泄性が確認できた。また、脱ヨウ素化の指標と
なる胃への集積性もほとんどなく、［¹²⁵Ｉ］ｍ−ＹＴ
Ｍが体内で安定に存在していることが示された。

【００４９】

【表２】

【００５０】また、腫瘍／組織比を算出したところ、腫
瘍／筋肉比は投与１時間後には３．１倍となり、その後
時間と共に上昇し１２時間後には１００倍以上と非常に
高い値になった。同様に腫瘍／血液比も投与１時間後か
ら５．８倍と高くその後更に上昇し、２４時間後には約
５０倍に達した。次に腫瘍／肝臓比、腎臓比は、１２時
間後にはそれぞれ３．２倍、９．５倍となった。また、
腫瘍／肺比は１２時間後で１４．２倍、腫瘍／胃比も２
４時間後には１５．１倍と高い値であった（図２）。

【００５１】このように、［¹²⁵Ｉ］ｍ−ＹＴＭは、一
般的な画像コントラストの指標となる腫瘍／筋肉比、腫
瘍／血液比が非常に高い事が示された。また、現在まで
に報告されているほとんどの腫瘍診断用放射性薬剤にと
って、肝臓、腎臓等での薬物代謝による集積や、体積の
大きい肺や胃への集積が腫瘍の画像化に対して大きな障
害となっており、これら臓器の腫瘍診断に対して、放射
性薬剤の適用は限られたものになっている。それに対し
［¹²⁵Ｉ］ｍ−ＹＴＭは、これら臓器への顕著な集積は
見られずクリアランスも非常に早い。また、ｐ３８ＭＡ
ＰＫは多くの腫瘍で活性化しているものと推察されるこ
とから、［¹²⁵Ｉ］ｍ−ＹＴＭは、様々な腫瘍に同様の
集積を示すと考えられる。これらの点から、［¹²⁵Ｉ］
ｍ−ＹＴＭの放射性ヨウ素を、核医学診断に適したＩ−
１２３に代えた［¹²³Ｉ］ｍ−ＹＴＭは全身の腫瘍のイ
メージングが可能な優れた腫瘍診断用放射性薬剤として
有用であることが示された。

【００５２】一方、近年、ドキソルビシン、シスプラチ
ン、タキソールに代表される各種抗腫瘍剤の制腫瘍作用
はｐ３８ＭＡＰＫ活性の上昇を介したアポトーシスによ
るものであるという報告がある。そこで、抗腫瘍剤を体
内に投与すれば、腫瘍のｐ３８ＭＡＰＫ活性が上昇し、
［¹²³Ｉ］ｍ−ＹＴＭの集積量が増加すると考えられ
る。従って、抗腫瘍剤投与後に［¹²³Ｉ］ｍ−ＹＴＭの
集積程度を測定すれば、抗腫瘍剤の薬効の判定、すなわ
ち、腫瘍治療効果の診断への応用も可能と考えられる。
さらに、放射性ヨウ素標識をＩ−１３１で標識すること
により、非標的組織への放射能被爆を抑えた内用放射線
治療薬剤への適用も可能である。

【００５３】

【発明の効果】本発明の放射性化合物（１）は、ｐ３８
ＭＡＰＫを標的とする、腫瘍の診断及び治療に有用であ
る。

【図面の簡単な説明】

【図１】ｍ−ＹＴＭ，ｐ−ＹＴＭによるｐ３８ＭＡＰＫ
のリン酸化阻害活性を、公知の阻害剤であるＢＰＰ及び
ＳＢ２０３５８０と比較検討した実験結果を示す図であ
る。

【図２】［¹²⁵Ｉ］ｍ−ＹＴＭの担腫瘍マウス体内分布
において、腫瘍と血液または周辺臓器の集積（％Ｄｏｓ
ｅ／ｇ）における比を、腫瘍／臓器比として算出し、そ
の経時的変化を示した図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 八尾 竜馬 大阪府高槻市奈佐原４丁目20番１号 大阪 薬科大学内 Ｆターム(参考） 4C065 AA04 BB04 CC01 DD02 EE02 HH01 JJ03 JJ07 KK02 KK05 LL01 PP03 PP08 QQ10 4C085 HH03 JJ02 KA29 KB56 LL18 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB05 GA20 MA01 MA04 MA17 MA66 NA14 ZB26

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ¹及びＲ²の一方は、放射性ヨウ素原子、他方
   は、水素原子を示す。）で表される放射性化合物。
2. 【請求項２】 Ｒ¹が放射性ヨウ素原子であり、Ｒ²が水
   素原子である請求項１記載の放射性化合物。
3. 【請求項３】 放射性ヨウ素原子が、Ｉ−１２３、Ｉ−
   １２５及びＩ−１３１から選ばれたものである請求項１
   又は２記載の放射性化合物。
4. 【請求項４】 請求項１〜３のいずれか１項に記載の放
   射性化合物を含有する医薬。
5. 【請求項５】 画像診断用イメージング剤である請求項
   ４記載の医薬。
6. 【請求項６】 腫瘍疾患領域の画像診断用イメージング
   剤である請求項５記載の医薬。
7. 【請求項７】 シングルフォトン断層撮影法（ＳＰＥＣ
   Ｔ）用の腫瘍疾患領域の画像診断用イメージング剤であ
   る請求項６記載の医薬。
8. 【請求項８】 内用放射線治療薬である請求項４記載の
   医薬。
9. 【請求項９】 一般式（２）、 【化２】 （式中、Ｒ³及びＲ⁴の一方は、ヨウ素原子、トリアルキ
   ルスズ基またはトリアルキルシリル基を示し、他方は、
   水素原子を示す。）で表されるピロールピリジン誘導
   体。
10. 【請求項１０】 一般式（２） 【化３】 （式中、Ｒ³及びＲ⁴の一方は、ヨウ素原子、トリアルキ
    ルスズ基またはトリアルキルシリル基を示し、他方は、
    水素原子を示す。）で表されるピロールピリジン誘導体
    にアルカリ金属放射性ヨウ素化物を反応させることを特
    徴とする一般式（１） 【化４】 （式中、Ｒ¹及びＲ²の一方は、放射性ヨウ素原子、他方
    は、水素原子を示す。）で表される放射性ヨウ素化合物
    の製造法。