WO2014126071A1 - 芳香族アミノ酸誘導体およびそれを用いるｐｅｔプローブ - Google Patents

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收志 永森
好克 金井
英和 中尾
篤太郎 尾形
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国立大学法人大阪大学
株式会社ナード研究所
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    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to an aromatic amino acid derivative and a PET probe using the same.
  • Non-patent Document 1 an amino acid transporter LAT1 (L-type amino acid transporter 1) that acts as an amino acid uptake port of cancer cells.
  • LAT1 L-type amino acid transporter 1
  • this LAT1 does not exist in normal cells in most tissues, it appears when it becomes cancerous, and thus becomes a molecular marker for cancer diagnosis.
  • the present inventors have found an amino acid derivative that inhibits LAT1 specifically expressed in cancer cells and suppresses the growth of cancer cells, and has obtained a patent (Patent Document 1).
  • the present inventors have obtained 18 F-labeled fluoro- ⁇ -methyltyrosine, which is an amino acid that is incorporated into LAT1 specific to cancer cells more than the normal cell amino acid transporter LAT2 (L-type amino acid transporter 2).
  • LAT2 normal cell amino acid transporter 2
  • FAMT - ⁇ -methyltyrosine
  • FAMT has room for further improvement in that the accumulation strength is slightly inferior to FDG. Further, FAMT has a problem that it cannot be labeled with an automatic synthesizer widely used in PET facilities, and it is necessary to develop a compound for PET probe that can be labeled with an automatic synthesizer like FDG.
  • the present invention has found a compound having higher cancer accumulation than FAMT, higher affinity for LAT1 and higher cancer selectivity, and a compound that can be labeled with an automatic synthesizer in a medical field, and has a high versatility. It is an issue to provide.
  • n 0 or 1
  • R 2 represents — (CH 2 ) p — [O (CH 2 ) q ] r —X Wherein X is a halogen atom, p is an integer of 1 to 6, q is an integer of 1 to 4, and r is an integer of 0 to 4;
  • R 3 represents a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group, a C7-C16 aralkyl group or a C6-C14 aryl group;
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group.
  • [7] The compound according to any one of the above [1] to [6] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound having the structure represented by the general formula (I) is an optically active substance or a mixture of optically active substances. Salt.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of [1] to [7] above or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical composition according to the above [8] which is an imaging agent for diagnostic imaging of positron tomography.
  • the pharmaceutical composition according to the above [9] which is for cancer tissue detection.
  • the pharmaceutical composition according to the above [9] which is used for evaluating malignancy of cancer.
  • a precursor of the compound according to [6] above or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which has the general formula (II) Wherein n is 0 or 1; R 1 is a hydrogen atom (but only when n 0), a halogen atom, a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 haloalkyl group, an optionally substituted amino group, or an optionally substituted group.
  • R 2 represents — (CH 2 ) p — [O (CH 2 ) q ] r —Y Wherein Y is a leaving group, p is an integer of 1 to 6, q is an integer of 1 to 4, and r is an integer of 0 to 4;
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group;
  • R 5 represents a hydrogen atom or a protecting group for a carboxyl group;
  • R 6 represents a hydrogen atom or an amino-protecting group.
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group;
  • R 5 represents a hydrogen atom or a protecting group for a carboxyl group;
  • R 6 represents a hydrogen atom or an amino-protecting group.
  • a precursor comprising a compound which is an optically active substance or a mixture of optically active substances or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention it is possible to provide a compound that has higher cancer accumulation than FAMT, high affinity for LAT1 and high cancer selectivity, and can be labeled with an automatic synthesizer at a medical site.
  • the compound is very useful as a highly versatile imaging agent for PET.
  • R 2 represents — (CH 2 ) p — [O (CH 2 ) q ] r —X Wherein X is a halogen atom, p is an integer of 1 to 6, q is an integer of 1 to 4, and r is an integer of 0 to 4;
  • R 3 represents a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group, a C7-C16 aralkyl group or a C6-C14 aryl group;
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof which is a mixture of optically active compounds such as optically active compounds or racemates.
  • examples of the “halogen atom” include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • X in R 2 is preferably a fluorine atom.
  • X is more preferably a radioactive fluorine atom, and particularly preferably 18 F.
  • the “C1 to C6 alkyl group” may be linear, branched or cyclic.
  • it is a C1-C4 alkyl group.
  • C1 to C6 represents that the number of carbon atoms is 1 to 6.
  • the “C1-C6 haloalkyl group” may be linear, branched or cyclic. Examples include chloromethyl group, bromomethyl group, fluoromethyl group, trifluoromethyl group, trichloromethyl group, tribromomethyl group, trichloroethyl group, trifluoropropyl group, pentafluoropropyl group and the like.
  • optionally substituted amino group means an unsubstituted amino group, a mono-substituted amino group substituted by one substituent, a di-substituted substituted by two identical or different substituents
  • substituents examples include a C1-C6 alkyl group, a C3-C8 cycloalkyl group, a C6-C10 aryl group, a 5- to 10-membered heteroaryl group, and the like.
  • substituents include a C1-C6 alkyl group, a C3-C8 cycloalkyl group, a C6-C10 aryl group, a 5- to 10-membered heteroaryl group, and the like.
  • the “optionally substituted phenyl group” may be any of an unsubstituted phenyl group and a phenyl group optionally substituted with 1 to 5 substituents.
  • the substituent is not particularly limited.
  • a halogen atom a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc.
  • a cyano group and (3) an optionally substituted C1 ⁇ C6 alkoxy (methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, fluoromethoxy, etc.), (4) alkyl-carbonyl (acetyl, propionyl, etc.), (5) alkylsulfonyl (Methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.), (6) alkylenedioxy (methylenedi
  • the “C1-C6 alkylthio group” may be linear, branched or cyclic. Examples thereof include a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, an isopropylthio group, a butylthio group, an isobutylthio group, a tert-butylthio group, a pentylthio group, a hexylthio group, and a cyclohexylthio group.
  • the “C1-C6 alkoxy group” may be linear, branched or cyclic. Examples thereof include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, an isobutoxy group, a tert-butoxy group, a pentyloxy group, a hexyloxy group, and a cyclohexyloxy group.
  • the “C1-C6 haloalkoxy group” may be linear, branched or cyclic.
  • fluoromethoxy group, difluoromethoxy group, trifluoromethoxy group, 2,2,2-trifluoroethoxy group, perfluoroethoxy group, perfluoropropoxy group, perfluorobutoxy group, perfluoropentyloxy group, perfluorohexyl An oxy group etc. are mentioned.
  • examples of the “C7 to C16 aralkyloxy group” include a benzyloxy group, a phenylethoxy group, a phenylpropoxy group, a phenylbutoxy group, a phenylpentyloxy group, and a naphthylmethoxy group.
  • “— (CH 2 ) p — [O (CH 2 ) q ] r —X” group includes a fluoromethyl group, a fluoroethyl group, a fluoropropyl group, a fluorobutyl group, a fluoromethoxymethyl group, a fluoro Examples include ethoxyethyl group, fluoroethoxymethyl group, fluoromethoxymethoxymethyl group, fluoroethoxyethoxyethyl group, fluoroethoxyethoxymethyl group.
  • C7 to C16 aralkyl group includes, for example, benzyl group, phenylethyl group, phenylpropyl group, naphthylmethyl group, naphthylethyl group, naphthylpropyl group and the like.
  • C6-C14 aryl group includes, for example, phenyl group, tolyl group, xylyl group, cumenyl group, mesityl group, naphthyl group, biphenylyl group and the like.
  • Examples of the compound of the present invention represented by the general formula (I) include the following compounds (1) to (70).
  • “Pharmaceutically acceptable salts” include, for example, salts of alkali metals (eg, potassium, sodium, lithium, etc.), salts of alkaline earth metals (eg, calcium, magnesium, etc.), ammonium salts (eg, tetra Methylammonium salt, tetrabutylammonium salt, etc.), organic amines (eg, triethylamine, methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, lysine, Salts of arginine, N-methyl-D-glucamine, etc., acid adduct salts (for example, inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, nitrate); For example, acetate, trifluoroacetate, lactate, tart
  • a compound having the structure represented by the general formula (I) of the present invention which is an optically active compound, an arbitrary mixture of optically active substances exemplified by a racemate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • This is referred to as “compound of the invention”.
  • the compound of the present invention preferably has a radioactive fluorine atom.
  • the position of the radioactive fluorine atom is not particularly limited, but is preferably the position of X in R 2 of the general formula (I).
  • the radioactive fluorine atom is preferably 18 F.
  • the compound of the present invention preferably has cancer cell-specific accumulation activity (property to be taken up and accumulated specifically for cancer cells).
  • the method for confirming that the compound of the present invention has cancer cell-specific accumulation activity is not particularly limited, and a known method that can evaluate the cancer cell-specific accumulation activity of the compound can be appropriately selected and used. For example, an amino acid uptake inhibition test using a human LAT1 stable expression cell line and a human LAT2 stable expression cell line (Khunweeraphong et al J Pharmacol Sci. 2012 Aug 18; 119 (4): 368-80. Epub 2012 Jul 31.) (See Examples 1 and 2).
  • Cells in which the inhibition rate of amino acid uptake in a human LAT1 stable expression cell line is higher than the uptake inhibition rate in a human LAT2 stable expression cell line can be selected as a compound having cancer cell-specific accumulation activity.
  • a selection criterion it is preferable to select a compound having higher cancer cell-specific accumulation activity than FAMT using FAMT as a control.
  • it is preferable to select a compound having higher cancer cell selectivity than FAMT which is obtained by the following formula.
  • Cancer cell selectivity amino acid uptake activity of human LAT2 stable expression cell line / amino acid uptake activity of human LAT1 stable expression cell line
  • the present invention also provides a precursor of the compound of the present invention.
  • the precursor preferably has a structure represented by general formula (II) or general formula (III), and is composed of a compound which is an optically active substance or a mixture of optically active substances, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • n 0 or 1;
  • R 2 represents — (CH 2 ) p — [O (CH 2 ) q ] r —Y Wherein Y is a leaving group, p is an integer of 1 to 6, q is an integer of 1 to 4, and r is an integer of 0 to 4;
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group;
  • R 5 represents a hydrogen atom or a protecting group for a carboxyl group;
  • R 6 represents a hydrogen atom or an amino-protecting group.
  • n 0 or 1;
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group;
  • R 5 represents a hydrogen atom or a protecting group for a carboxyl group;
  • R 6 represents a hydrogen atom or an amino-protecting group.
  • R 1 and R 4 are the same as in general formula (I).
  • R 5 is not particularly limited as long as it is generally used as a protecting group for a carboxyl group.
  • R 5 is not particularly limited as long as it is generally used as a protecting group for a carboxyl group.
  • R 6 is not particularly limited as long as it is generally used as a protective group for an amino group.
  • formyl group phenylcarbonyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, phenyloxycarbonyl group, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl group, adamantyloxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, benzylcarbonyl Group, benzyl group, benzhydryl group, trityl group, phthaloyl group and the like.
  • a tert-butoxycarbonyl group, a trityl group, and a benzyloxycarbonyl group are preferable.
  • Y is not particularly limited as long as it is generally used as a leaving group.
  • the method for producing the compound of the present invention is not particularly limited. For example, it can be produced according to the synthesis method described in Example 1. Moreover, the method for producing the radiolabeled compound of the present invention from the precursor of the present invention comprises, for example, reacting the precursor represented by the general formula (II) or the general formula (III) with an appropriate fluororadiolabeling agent, If necessary, it can be produced by removing the protecting group and purifying with HPLC or the like.
  • Preferred fluororadiolabeling agents include 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabicyclo [8,8,8] -hexacosane K 18 F, ie, the crown ether salt Kryptofix K 18 F, Examples thereof include tetraalkylammonium salts of K 18 F, H 18 F, KH 18 F 2, Cs 18 F, Na 18 F, 18 F, such as tetrabryl ammonium fluoride.
  • radioactive fluorine can be obtained by a known method, for example, a method of irradiating protons with H 2 18 O concentrated water as a target.
  • the H 2 18 O concentrated water containing the radioactive fluorine is passed through, for example, an anion exchange column, and the radioactive fluorine is adsorbed and collected on the column and separated from the H 2 18 O concentrated water.
  • Various methods such as elution, adding a phase transfer catalyst and drying to dryness, or eluting radioactive fluorine with a tetra-N-butylammonium hydrogencarbonate solution and reacting the solution as it is can be mentioned.
  • the precursor represented by the general formula (II) or the general formula (III) can be easily produced by a known method or a method known per se, or according to the synthesis method described in Example 1.
  • a radioactive fluorine-labeled compound of 2-amino-3- (5- (2-fluoroethoxy) -2-iodophenyl) propanoic acid (Compound 16 in Table 1) can be synthesized by the following scheme.
  • Other radioactive fluorine-labeled compounds of the present invention can also be synthesized according to this scheme.
  • 6 in the following scheme represents the compound 6 in the synthesis scheme of Example 1.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is preferably a PET imaging agent for diagnostic imaging.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be formulated by appropriately blending the compound of the present invention, a pharmaceutically acceptable carrier, and further additives.
  • the imaging agent for diagnostic imaging of PET is preferably a liquid preparation, and an injection is particularly preferable. Administration to a subject may be local or systemic, but systemic administration is preferred. The route of administration is not particularly limited, but intravenous injection or infusion is preferred. An injection can be prepared by a method known in the art.
  • the compound of the present invention is dissolved in an appropriate liquid carrier (water for injection, physiological saline, Ringer's solution, etc.), sterilized with a filter or the like, and then filled into an appropriate container, for example, a vial or an ampoule. do it.
  • a suitable solubilizing agent such as alcohol, polyalcohol, nonionic surfactant and the like may be used.
  • sugar or sugar alcohol may be added as an additive, preferably sugar alcohol is used, and examples of sugar alcohol include erythritol, xylitol, sorbitol, mannitol and the like.
  • the compound of the present invention may be sterilized with, for example, ethylene oxide and then suspended in a sterilized liquid carrier.
  • the administration target is not particularly limited, and for example, humans and other mammals (eg, rats, mice, rabbits, sheep, pigs, cows, cats, dogs, monkeys, etc.) can be administered.
  • the dose can be appropriately determined according to various conditions such as the body weight, age, sex, and positron tomography apparatus used.
  • an imaging agent for diagnostic imaging containing the compound of the present invention is administered to an object as an injection, and measurement is performed using a known positron tomography apparatus to measure the distribution in the body and the degree of accumulation of the compound of the present invention.
  • the cancer tissue detection can detect a tissue having a relatively large radiation dose as a tissue in which cancer has occurred by comparing the radiation dose for each tissue.
  • SUV Standardized Uptake Value
  • SUV tissue
  • SUV blood
  • a tissue having a relatively large radiation dose may be identified from the image image.
  • the radioactivity concentration is not particularly limited as long as a sufficient radioactivity can be secured at the time of use, but is preferably 5 to 125 MBq at the time of use, and preferably 10 to 100 MBq. Further preferred.
  • the compound of the present invention since the compound of the present invention is considered to accumulate in a large amount in cancer cells having a high growth rate, it can be used for evaluating the malignancy of cancer.
  • the malignancy of cancer can be evaluated by analyzing the radiation dose or image of the cancer tissue. It can be determined that the higher the radiation dose of the cancer tissue, the higher the malignancy (higher growth rate).
  • the evaluation result of cancer malignancy can be used for confirmation of therapeutic effect, determination of treatment policy, and the like.
  • the present invention includes the following inventions.
  • a method for diagnosing cancer comprising administering an effective amount of the compound of the present invention to a mammal.
  • a diagnostic imaging method for positron tomography which comprises administering an effective amount of the compound of the present invention to a mammal.
  • a method for detecting cancer tissue comprising administering an effective amount of the compound of the present invention to a mammal.
  • a method for evaluating the malignancy of cancer comprising administering an effective amount of the compound of the present invention to a mammal.
  • Compounds of the invention for use in positron tomography imaging A compound of the present invention for use in detecting cancer tissue.
  • room temperature usually indicates about 5 ° C. to about 35 ° C.
  • the obtained solid was washed with chloroform / hexane (1/9) to obtain 1.36 g of a white solid.
  • the filtrate was washed again with the same solvent to give 289 mg of compound 7.
  • the total yield of compound 7 was 78% or more.
  • Human LAT1 expression vector or human LAT2 expression vector was introduced into human embryonic kidney cell-derived cultured cell line HEK293 cells using Lipofectamine 2000 (Invitrogen). Resistant strains were selected using G418, and human LAT1 or human LAT2-specific amino acid uptake was selected from those as stable expression strains (Khunweeraphong et al J Pharmacol Sci. 2012 Aug 18; 119 (4): 368-80. Epub 2012 Jul 31.).
  • a human LAT1 stable expression cell line or a human LAT2 stable expression cell line was seeded on a 24-well collagen plate at 1.2 ⁇ 10 5 cells / well, and after 48 hours, the cells were incubated at 37 ° C. (Na 2+ -free Hank) It was washed 3 times with 's balanced salt solution (HBSS), pH 7.4).
  • Compound 10a, Compound 10b, and positive control FAMT fluoro- ⁇ -methyltyrosine
  • the uptake inhibition rate in the human LAT1 stable expression cell line was higher than the uptake inhibition rate in the human LAT2 stable expression cell line.
  • the uptake inhibition rate in the human LAT1 stably expressing cell line is 52.4% for FAMT, One of Compound 10a and Compound 10b was 92.5%, and the other was 30.2%. From this result, it became clear that one of compound 10a and compound 10b showed uptake inhibition performance far exceeding FAMT, and the other also showed performance close to FAMT.
  • the compounds (in Examples 3, 4 and 5, referred to as “compounds of Example 1”) in which the inhibition rate of uptake in the human LAT1 stably expressing cell line was 92.5% were referred to as Examples 3, 4 and 5 below. Used for.
  • Example 3 Inhibition of leucine or alanine uptake in human LAT1 stable expression cell line and human LAT2 stable expression cell line
  • human LAT1 stable expression cell line or human LAT2 stable expression cell line described in Example 2 above in the same manner as in Example 2, for the compound of Example 1, the human LAT1 stable expression cell line and the human LAT2 stable expression
  • the inhibitory effect of leucine or alanine uptake in cell lines was examined.
  • FAMT was used as a positive control.
  • the amounts of the compound of Example 1 and FAMT were both 100 ⁇ M. Cells to which no compound was added served as a negative control.
  • the uptake inhibition rate (%) of FAMT and the compound of Example 1 was determined. Moreover, cancer cell selectivity was shown by the ratio of the amino acid uptake activity of the human LAT2 stable expression cell line / amino acid uptake activity of the human LAT1 stable expression cell line. Further, the compound of Example 1 was added at a concentration of 8 stages of 0.1,1,3,10,30,100,300 and 1000 ⁇ M to cells, the amino acid uptake determine the concentration which inhibits 50%, IC 50 Value.
  • Example 1 has a stronger [ 14 C] L-leucine uptake inhibitory effect in human LAT1 stably expressing cell line than FAMT, and its ability to accumulate in cancer cells is stronger than FAMT. Moreover, it was shown also about the cancer cell selectivity that the compound of Example 1 is higher than FAMT.
  • the results of inhibition of amino acid uptake in the human LAT1 stable expression cell line and human LAT2 stable expression cell line of the compound of Example 1 are shown in FIG.
  • the IC 50 of the compound of Example 1 in the human LAT1 stable expression cell line was calculated to be 9.2 ⁇ M, and the IC 50 in the human LAT2 stable expression cell line was calculated to be 84.0 ⁇ M. Therefore, it was revealed that the compound of Example 1 was 9 times or more highly selective for LAT1 over LAT2. From the above results, it was found that the compound of Example 1 has high cancer selectivity, and when used for PET diagnosis of cancer, it was suggested that the accumulation rate at the tumor site was higher than that at the normal site. .
  • Example 4 Promoting effect on leucine or alanine release in human LAT1 stable expression cell line and human LAT2 stable expression cell line
  • human LAT1 stable expression cell line or human LAT2 stable expression cell line was seeded on a 24-well collagen plate, and after 48 hours, the cells were washed with an uptake buffer kept at 37 ° C.
  • An uptake buffer supplemented with 1 ⁇ M of [ 14 C] L-leucine or [ 14 C] L-alanine was added to each well, and the cells were taken up at 37 ° C. for 10 minutes.
  • the cells were washed with an uptake buffer kept at 37 ° C., and the compound of Example 1 and the positive control FAMT were added at 1, 2, 3, 5, 10, 20, 50, 100 or 200 ⁇ M, respectively, at 37 ° C. for 1 minute. After incubation, the supernatant was collected. The radioactivity in the supernatant was measured and used as the radioactivity of the amino acids released from the cells. Thereafter, 500 ⁇ L of 0.1 M NaOH was added to each well to lyse the cells, the protein concentration was measured using 20 ⁇ L, and the radioactivity remaining in the cells was measured using the rest. By combining with the released radioactivity, it was confirmed that the radioactivity incorporated into the cells was not significantly different in each experiment. Since human LAT1 and human LAT2 are exchange transporters, the number of released radioactive amino acids is equal to the number of test compounds incorporated into cells.
  • FIG. 2 shows the results of the promotion of amino acid release in the human LAT1 stably expressing cell line when 10 ⁇ M of the compound of Example 1 and FAMT were added.
  • the amino acid release promoting effect of the compound of Example 1 on human LAT1 was more than twice as high as that of FAMT.
  • the Km value of amino acid release in the human LAT1 stable expression cell line and the Km value of amino acid release in the human LAT2 stable expression cell line were determined and shown in Table 5.
  • the affinity of the compound of Example 1 for human LAT1 was more than 10 times higher than FAMT. From these results, it was suggested that when the compound of Example 1 was used for PET diagnosis of cancer, accumulation at the tumor site was higher than that of FAMT.
  • Example 5 Accumulation of the compound of Example 1 on nude mouse subcutaneous tumor of human pancreatic cancer-derived cultured cell line MIAPaCa-2 cells
  • a tumor derived from MIAPaCa-2 cells formed subcutaneously in nude mice was excised, and 0.1 g of the tumor was transplanted subcutaneously into 6-week-old female nude mice (BALB / cAJc1-nu).
  • the compound of Example 1 was dissolved in physiological saline at a concentration of 1 mM, and 0.1 mL (100 nmol) or physiological saline 0.1 mL was administered from the tail vein.
  • the tumor was excised, the amino acid in the tumor tissue was labeled with phenylisothiocyanate (PITC), and the label was detected by HPLC to evaluate the accumulation.
  • PITC phenylisothiocyanate
  • Example 9 Determination of absolute structure of compounds 10a and 10b
  • the absolute structures of compounds 10a and 10b were synthesized in the same manner as in Example 6 using Lm-tyrosine as a raw material according to the following scheme to synthesize S form of compound 10 (> 99% ee). It was measured under the HPLC conditions shown in Example 1, and from the retention time, 10b was found to be S form. From this result, 10a was determined to be R-isomer.
  • Example 10 Synthesis of 2-amino-3- (5- (2- (2-fluoroethoxy) ethoxy) -2-iodophenyl) propanoic acid] According to the following scheme, S-form of 2-amino-3- (5- (2- (2-fluoroethoxy) ethoxy) -2-iodophenyl) propanoic acid (Compound 6 in Table 1) was synthesized.
  • Example 11 Synthesis of 2-amino-2- (4- (2-fluoroethoxy) phenyl) acetic acid
  • 2-amino-2- (4- (2-fluoroethoxy) phenyl) acetic acid (Compound 69 in Table 3) was synthesized.
  • Example 1 compound 30 (yield: 99%) was obtained by the same reaction using 4-hydroxyphenylglycine instead of dl-m-tyrosine. Subsequently, in Example 6 (2), Compound 30 was used instead of Compound 11 and tert-butyl esterified in the same manner to obtain Compound 31. Subsequently, fluoroethyl tosylate was reacted in the same manner, and then the protective group was removed to obtain the title compound (Compound 33).
  • Example 13 (2S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -3- (2-iodo-5- (2- (2- (4-methylphenyl) sulfonyloxy) ethoxyethoxy) phenyl) propanoic acid Synthesis of tert-butyl (35 (S))
  • optically active compound 35 (S) Yield: 67%,> 99% ee was obtained in the same manner except that diethylene glycol di-p-tosylate was used instead of ethylene glycol di-p-tosylate. Synthesized.
  • an optically active compound 15 (R) was used as a raw material and reacted in the same manner to synthesize an optically active compound 35 (R) (yield: 62%,> 99% ee).
  • 1H-NMR 400 MHz, CDCl 3 , TMS
  • Example 14 2- (tert-butoxycarbonylamino) -3- (2-bromo-5- (2-((4-methylphenyl) sulfonyloxy) ethoxy) phenyl) propanoic acid tert-butyl (36) Synthesis)
  • the compound 21 obtained in Example 7 was reacted in the same manner as in Example 12 to obtain compound 36 (yield 74%).
  • Example 15 Evaluation of cancer cell-specific accumulation activity
  • compounds 10a and 10b synthesized in Example 1 compounds 23a and 23b synthesized in Example 6, compounds 24a and 24b synthesized in Example 7, compounds 25a and 25b synthesized in Example 8, and Compounds 27 (S) and 27 (R) synthesized in Example 10 were used.
  • the human LAT1 stable expression cell line or human LAT2 stable expression cell line described in Example 2 above was seeded at 1.2 ⁇ 10 5 cells / well, and the cells were incubated at 37 ° C. after 48 hours (Na 2+ ⁇ It was washed three times with free Hank's balanced salt solution (HBSS), pH 7.4).
  • HBSS free Hank's balanced salt solution
  • FIG. 4 shows the results of inhibition of amino acid uptake in a human LAT1 stable expression cell line
  • FIG. 5 shows the results of inhibition of amino acid uptake in a human LAT2 stable expression cell line.
  • all of the test compounds and FAMT had higher uptake inhibition rates in the human LAT1 stably expressing cell line than those in the human LAT2 stably expressing cell line, and all the test compounds were normal. It was shown that it is more easily taken up by cancer cells than cells.
  • Table 6 shows the inhibition rate of uptake and cancer cell selectivity (amino acid uptake activity of human LAT2 stably expressing cell line / amino acid uptake activity of human LAT1 stably expressing cell line) in both cells.
  • test compounds used have cancer cell-specific inhibitory activity equal to or higher than FAMT, and among them, the cancer cell selectivity of compounds 10b, 23b, 24b, 25b and 27 (S). was found to be significantly higher than FAMT. From these results, when these compounds are used for PET imaging, it is considered that they show performances higher than FAMT in specificity and selectivity to cancer, suggesting that they are useful for cancer diagnosis.
  • Example 16 Promoting effect on leucine or alanine release in human LAT1 stable expression cell line and human LAT2 stable expression cell line.
  • Example 15 Based on the amino acid release value at each concentration, the Km value of amino acid release in the human LAT1 stable expression cell line and the Km value of amino acid release in the human LAT2 stable expression cell line were determined and are shown in Table 7. All the test compounds had higher affinity for human LAT1 stably expressing cell line than their affinity for human LAT2 stably expressing cell line, indicating that they have cancer selectivity. Moreover, it became clear that any test compound has higher affinity for human LAT1 stably expressing cell line than FAMT. From these results, when these compounds are used for PET imaging, it is considered that they exhibit performance higher than FAMT in cancer accumulation and selectivity, and are suggested to be particularly useful for cancer diagnosis.
  • a preparative HPLC fraction containing 18 F-labeled compound 10b obtained by labeling synthesis is collected, the solvent is distilled off with a rotary evaporator while heating at 200 ° C., and the resulting 18 F-labeled compound 10b is washed with physiological saline.
  • the physiological saline solution containing 18 F-labeled compound 10b was prepared by dissolving in 10 mg. The radiochemical purity of the drug solution after preparation was 95% or more.
  • Example 18 Investigation of cancer accumulation of 18 F-labeled compound 10b
  • 18 F-labeled compound 10b (12.5 MBq) was administered from the tail vein to nude mice in which tumors derived from MIAPaCa-2 cells were formed subcutaneously.
  • PET imaging was performed using Inveon PET / CT (Siemens) under inhalation anesthesia with isoflurane and oxygen. Imaging was performed for 10 minutes from 60 minutes after tail vein injection.
  • the acquired data was reconstructed by 3D-OSEM (ordered subset expectation maximization) method.
  • FIG. 6 the arrow indicates the tumor site.
  • accumulation of 18 F-labeled compound 10b at the tumor site was confirmed. From this result, it was shown that the compound of the present invention developed by an in vitro test system can be used for diagnosis using PET imaging of cancer.

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Abstract

　一般式（Ｉ）（式中、ｎは０または１であり； Ｒ１は、水素原子（ただし、ｎ＝０のときに限る）、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６のアルキル基、Ｃ１～Ｃ６のハロアルキル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいフェニル基、Ｃ１～Ｃ６のアルキルチオ基、Ｃ１～Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６のハロアルコキシ基またはＣ７～Ｃ１２のアラルキルオキシ基を表し； Ｒ２は、－（ＣＨ２）p－［Ｏ（ＣＨ２）q］r－Ｘ （ただし、Ｘはハロゲン原子、ｐは１～６の整数、ｑは１～４の整数、ｒは０～４の整数である。）を表し； Ｒ３は、水素原子、Ｃ１～Ｃ６のアルキル基、Ｃ７～Ｃ１６のアラルキル基またはＣ６～Ｃ１４のアリール基を表し； Ｒ４は、水素原子またはＣ１～Ｃ６のアルキル基を表す。） で示される構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＦＡＭＴよりがん集積性が高く、ＬＡＴ１への親和性およびがん選択性が高く、かつ、医療現場で標識可能であるので、汎用性の高いＰＥＴ用イメージング剤として有用である。

Description

芳香族アミノ酸誘導体およびそれを用いるＰＥＴプローブ
　本発明は、芳香族アミノ酸誘導体およびそれを用いるＰＥＴプローブに関するものである。
　がんの診断では、患者への苦痛・侵襲を最小にすることがＱＯＬ維持の観点から重要である。加えて、健常者にがんの疑いがかかることによる不要な不利益をもたらさないことも、非常に重要な要請である。近年、低侵襲の画像診断技術が進歩し、がん細胞がグルコースを大量に取り込むことから糖を１８Ｆ標識したＦＤＧ（フルオロデオキシグルコース）によるポジトロン断層撮影法（以下「ＰＥＴ」と記す）が広く用いられている。しかし、ＦＤＧは炎症などのがん以外の病変にも取り込まれることによる偽陽性の問題がある。特に、脳や炎症部位の正常組織に取り込まれることが明らかにされていることから、適用範囲が限られている。さらに、血糖値コントロールが難しい糖尿病患者への使用も制限される。
　本発明者らは、以前に、がん細胞のアミノ酸取り込み口として働くアミノ酸トランスポーターＬＡＴ１（L-type amino acid transporter 1）を発見した（非特許文献１）。このＬＡＴ１はほとんどの組織において正常細胞には存在しないが、がん化することにより出現するため、がん診断の分子マーカーとなる。また、本発明者らは、がん細胞に特異的に発現するＬＡＴ１を阻害し、がん細胞の増殖を抑制するアミノ酸誘導体を見出し、特許を取得している（特許文献１）。
　さらに、本発明者らは、正常細胞のアミノ酸トランスポーターＬＡＴ２（L-type amino acid transporter 2）よりもがん細胞特異的なＬＡＴ１に多く取り込まれるアミノ酸であるα－メチルチロシンを１８Ｆ標識したフルオロ－α－メチルチロシン（以下「ＦＡＭＴ」と記す）を用いて、肺がん患者に対してＰＥＴを施行したところ、ＦＤＧと同様にがんに集積し、診断が可能であることを明らかにした（非特許文献２）。ＦＡＭＴは炎症性病変への集積がないため、がんへの選択性が高く、ＦＤＧの適用ができない脳腫瘍にも適用できる汎用性の高いＰＥＴプローブである。
　しかし、ＦＡＭＴはＦＤＧと比較して集積強度が若干劣る点で、さらなる改善の余地がある。また、ＦＡＭＴはＰＥＴ施設で汎用されている自動合成機で標識できないという問題があり、ＦＤＧのように自動合成機で標識可能なＰＥＴプローブ用化合物の開発が必要である。
特許第４７０５７５６号
Kanai et al., J. Biol. Chem. 273: 23629, 1998 Kaira et al., Clin Cancer Res. 13: 6369-6378, 2007
　本発明は、ＦＡＭＴよりがん集積性が高く、ＬＡＴ１への親和性およびがん選択性が高く、かつ、医療現場の自動合成機で標識可能な化合物を見出し、汎用性の高いＰＥＴ用イメージング剤を提供することを課題とする。
　本発明は、上記課題を解決するために、以下の各発明を包含する。
［１］一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 （式中、ｎは０または１であり；
Ｒ１は、水素原子（ただし、ｎ＝０のときに限る）、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６のアルキル基、Ｃ１～Ｃ６のハロアルキル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいフェニル基、Ｃ１～Ｃ６のアルキルチオ基、Ｃ１～Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６のハロアルコキシ基またはＣ７～Ｃ１２のアラルキルオキシ基を表し；
Ｒ２は、－（ＣＨ２）p－［Ｏ（ＣＨ２）q］r－Ｘ
（ただし、Ｘはハロゲン原子、ｐは１～６の整数、ｑは１～４の整数、ｒは０～４の整数である。）を表し；
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１～Ｃ６のアルキル基、Ｃ７～Ｃ１６のアラルキル基またはＣ６～Ｃ１４のアリール基を表し；
Ｒ４は、水素原子またはＣ１～Ｃ６のアルキル基を表す。）
で示される構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
［２］がん細胞特異的集積活性を有する前記［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［３］Ｘがフッ素原子である前記［１］または［２］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［４］２－アミノ－３－（５－（２－フルオロエトキシ）－２－ヨードフェニル）プロパン酸、または、２－アミノ－３－（２－シクロプロピル－５－（２－フルオロエトキシ）フェニル）プロパン酸である前記［３］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［５］２－アミノ－３－（２－ブロモ－５－（２－フルオロエトキシ）フェニル）プロパン酸、２－アミノ－３－（５－（４－フルオロブトキシ）－２－ヨードフェニル）プロパン酸、または２－アミノ－３－（５－（２－（２－フルオロエトキシ）エトキシ）－２－ヨードフェニル）プロパン酸である前記［３］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［６］放射性フッ素原子を有する前記［１］～［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［７］一般式（Ｉ）で示される構造を有する化合物が、光学活性体または光学活性体の混合物である前記［１］～［６］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［８］前記［１］～［７］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
［９］ポジトロン断層撮影法の画像診断用イメージング剤である前記［８］に記載の医薬組成物。
［１０］がん組織検出用である前記［９］に記載の医薬組成物。
［１１］がんの悪性度評価用である前記［９］に記載の医薬組成物。
［１２］前記［６］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の前駆体であって、一般式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 （式中、ｎは０または１であり；
Ｒ１は、水素原子（ただし、ｎ＝０のときに限る）、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６のアルキル基、Ｃ１～Ｃ６のハロアルキル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいフェニル基、Ｃ１～Ｃ６のアルキルチオ基、Ｃ１～Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６のハロアルコキシ基またはＣ７～Ｃ１２のアラルキルオキシ基を表し；
Ｒ２は、－（ＣＨ２）p－［Ｏ（ＣＨ２）q］r－Ｙ
（ただし、Ｙは離脱基、ｐは１～６の整数、ｑは１～４の整数、ｒは０～４の整数である。）を表し；
Ｒ４は、水素原子またはＣ１～Ｃ６のアルキル基を表し；
Ｒ５は、水素原子またはカルボキシル基の保護基を表し；
Ｒ６は、水素原子またはアミノ基の保護基を表す。）
で示される構造を有し、光学活性体または光学活性体の混合物である化合物またはその薬学的に許容される塩からなる前駆体。
［１３］前記［６］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の前駆体であって、一般式（ＩＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 （式中、ｎは０または１であり；
Ｒ１は、水素原子（ただし、ｎ＝０のときに限る）、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６のアルキル基、Ｃ１～Ｃ６のハロアルキル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいフェニル基、Ｃ１～Ｃ６のアルキルチオ基、Ｃ１～Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６のハロアルコキシ基またはＣ７～Ｃ１２のアラルキルオキシ基を表し；
Ｒ４は、水素原子またはＣ１～Ｃ６のアルキル基を表し；
Ｒ５は、水素原子またはカルボキシル基の保護基を表し；
Ｒ６は、水素原子またはアミノ基の保護基を表す。）
で示される構造を有し、光学活性体または光学活性体の混合物である化合物またはその薬学的に許容される塩からなる前駆体。
　本発明により、ＦＡＭＴよりがん集積性が高く、ＬＡＴ１への親和性およびがん選択性が高く、かつ、医療現場の自動合成機で標識可能な化合物を提供することができる。当該化合物は、汎用性の高いＰＥＴ用イメージング剤として非常に有用である。
実施例１の化合物のヒトＬＡＴ１安定発現細胞株およびヒトＬＡＴ２安定発現細胞株におけるアミノ酸取り込み阻害の結果を示す図である。 実施例１の化合物のヒトＬＡＴ１安定発現細胞株におけるアミノ酸放出促進の結果を示す図である。 皮下に腫瘍を形成させたヌードマウスに実施例１の化合物を投与した後腫瘍を摘出し、腫瘍中の実施例１の化合物をＨＰＬＣで検出した結果を示す図である。 １０種類の試験化合物のヒトＬＡＴ１安定発現細胞株におけるアミノ酸取り込み阻害の結果を示す図である。 １０種類の試験化合物のヒトＬＡＴ２安定発現細胞株におけるアミノ酸取り込み阻害の結果を示す図である。 皮下に腫瘍を形成させたヌードマウスを用いて、１８Ｆ標識化合物１０ｂのがん集積性を検討した結果を示す図である。
　本発明は、一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 （式中、ｎは０または１であり；
Ｒ１は、水素原子（ただし、ｎ＝０のときに限る）、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６のアルキル基、Ｃ１～Ｃ６のハロアルキル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいフェニル基、Ｃ１～Ｃ６のアルキルチオ基、Ｃ１～Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６のハロアルコキシ基またはＣ７～Ｃ１２のアラルキルオキシ基を表し；
Ｒ２は、－（ＣＨ２）p－［Ｏ（ＣＨ２）q］r－Ｘ
（ただし、Ｘはハロゲン原子、ｐは１～６の整数、ｑは１～４の整数、ｒは０～４の整数である。）を表し；
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１～Ｃ６のアルキル基、Ｃ７～Ｃ１６のアラルキル基またはＣ６～Ｃ１４のアリール基を表し；
Ｒ４は、水素原子またはＣ１～Ｃ６のアルキル基を表す。）
で示される構造を有し、光学活性体化合物またはラセミ体など光学活性体化合物の混合物である化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
　Ｒ１、Ｒ２において、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を挙げることができる。Ｒ２におけるＸは、フッ素原子であることが好ましい。Ｘは、より好ましくは放射性フッ素原子であり、特に好ましくは１８Ｆである。
　Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４において、「Ｃ１～Ｃ６のアルキル基」は、直鎖状でも分岐状でもよく、環状であってもよい。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。好ましくは、Ｃ１～Ｃ４のアルキル基である。本明細書において、例えばＣ１～Ｃ６は、炭素数が１～６であることを表す。
　Ｒ１において、「Ｃ１～Ｃ６のハロアルキル基」は、直鎖状でも分岐状でもよく、環状であってもよい。例えば、クロロメチル基、ブロモメチル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基、トリクロロエチル基、トリフルオロプロピル基、ペンタフルオロプロピル基などが挙げられる。
　Ｒ１において、「置換されていてもよいアミノ基」は、無置換のアミノ基、１個の置換基によって置換されたモノ置換アミノ基、同一もしくは異なる２個の置換基によって置換されたジ置換アミノ基、またはアミノ基上の２個の置換基が一緒になって結合する窒素原子とともに形成される５～１０員の飽和の脂肪族環状アミノ基（当該脂肪族環状アミノ基は、環の構成原子として１個もしくは２個の酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい。）のいずれでもよい。置換基としては、例えば、Ｃ１～Ｃ６のアルキル基、Ｃ３～Ｃ８のシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０のアリール基、５～１０員のヘテロアリール基などが挙げられる。具体的には、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、メチル（フェニル）アミノ基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、などが挙げられる。
　Ｒ１において、「置換されていてもよいフェニル基」は、無置換のフェニル基、１～５の置換基で置換鎖されていてもよいフェニル基のいずれでもよい。置換基は特に限定されないが、例えば、（１）ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、（２）シアノ基、（３）ハロゲン原子を有していてもよいＣ１～Ｃ６のアルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、フルオロメトキシ等）、（４）アルキル－カルボニル（アセチル、プロピオニル等）、（５）アルキルスルホニル（メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、（６）アルキレンジオキシ（メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、（７）ハロゲン原子またはヒドロキシを有していてもよいＣ１～Ｃ６のアルキル基（メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｓｅｃ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、ヒドロキシメチル等）、（８）ヒドロキシで置換されていてもよいモノアルキル－カルバモイル（メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、２－ヒドロキシエチルカルバモイル等）、（９）アルキル－カルボニルオキシ（アセトキシ等）、（１０）１～３個のアルキル基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基（１，３，４－オキサジアゾリルなどの５ないし６員芳香族複素環基）などが挙げられる。
　Ｒ１において、「Ｃ１～Ｃ６のアルキルチオ基」は、直鎖状でも分岐状でもよく、環状であってもよい。例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔｅｒｔ－ブチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基、シクロヘキシルチオ基などが挙げられる。
　Ｒ１において、「Ｃ１～Ｃ６のアルコキシ基」は、直鎖状でも分岐状でもよく、環状であってもよい。例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などが挙げられる。
　Ｒ１において、「Ｃ１～Ｃ６のハロアルコキシ基」は、直鎖状でも分岐状でもよく、環状であってもよい。例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基、パーフルオロエトキシ基、パーフルオロプロポキシ基、パーフルオロブトキシ基、パーフルオロペンチルオキシ基、パーフルオロヘキシルオキシ基などが挙げられる。
　Ｒ１において、「Ｃ７～Ｃ１６のアラルキルオキシ基」としては、例えば、ベンジルオキシ基、フェニルエトキシ基、フェニルプロポキシ基、フェニルブトキシ基、フェニルペンチルオキシ基、ナフチルメトキシ基などが挙げられる。
　Ｒ２において、「－（ＣＨ２）p－［Ｏ（ＣＨ２）q］r－Ｘ」基としては、フルオロメチル基、フルオロエチル基、フルオロプロピル基、フルオロブチル基、フルオロメトキシメチル基、フルオロエトキシエチル基、フルオロエトキシメチル基、フルオロメトキシメトキシメチル基、フルオロエトキシエトキシエチル基、フルオロエトキシエトキシメチル基などが挙げられる。
　Ｒ３において、「Ｃ７～Ｃ１６のアラルキル基」としては、例えば、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基、ナフチルプロピル基などが挙げられる。
　Ｒ３において、「Ｃ６～Ｃ１４のアリール基」としては、例えば、フェニル基、トリル基、キシリル基、クメニル基、メシチル基、ナフチル基、ビフェニリル基などが挙げられる。
　一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物としては、例えば以下の化合物(1)～(70)などが挙げられる。
(1) 2-amino-3-(2-cyclopropyl-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)propanoic acid
(2) 2-amino-3-(2-cyclopropyl-5-(3-fluoropropoxy)phenyl)propanoic acid
(3) 2-amino-3-(2-cyclopropyl-5-(2-(2-fluoroethoxy)ethoxy)phenyl)propanoic acid
(4) 2-amino-3-(4-(2-fluoroethoxy)-[1,1'-biphenyl]-2-yl)propanoic acid
(5) 2-amino-3-(5-(3-fluoropropoxy)-2-iodophenyl)propanoic acid
(6) 2-amino-3-(5-(2-(2-fluoroethoxy)ethoxy)-2-iodophenyl)propanoic acid
(7) 2-amino-3-(3-(2-fluoroethoxy)-4-iodophenyl)propanoic acid
(8) 2-amino-3-(6-(2-fluoroethoxy)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)propanoic acid
(9) 2-amino-3-(4-(2-(2-fluoroethoxy)ethoxy)-3-iodophenyl)propanoic acid
(10) 2-amino-3-(3-(2-(2-fluoroethoxy)ethoxy)-4-iodophenyl)propanoic acid
(11) 2-amino-3-(6-(2-(2-fluoroethoxy)ethoxy)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)propanoic acid
(12) 2-amino-3-(2-bromo-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)propanoic acid
(13) 2-amino-3-(5-(4-fluorobutoxy)-2-iodophenyl)propanoic acid
(14) 2-amino-3-(5-(2-(2-(2-fluoroethoxy)ethoxy)ethoxy)-2-iodophenyl)propanoic acid
(15) 2-amino-3-(2-bromo-5-(2-(2-fluoroethoxy)ethoxy)phenyl)propanoic acid
(16) 2-amino-3-(5-(2-fluoroethoxy)-2-iodophenyl)propanoic acid
(17) 2-amino-3-(4-(2-fluoroethoxy)-3-iodophenyl)propanoic acid
(18) 2-amino-3-(5-(2-fluoroethoxy)-2-hexylphenyl)propanoic acid
(19) 2-amino-3-(5-(2-fluoroethoxy)-2-isopropylphenyl)propanoic acid
(20) 2-amino-3-(2-(tert-butyl)-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)propanoic acid
(21) 2-amino-3-(2-cyclobutyl-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)propanoic acid
(22) 2-amino-3-(2-cyclopentyl-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)propanoic acid
(23) 2-amino-3-(2-cyclohexyl-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)propanoic acid
(24) 2-amino-3-(2-fluoro-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)propanoic acid
(25) 2-amino-3-(5-(2-fluoroethoxy)-2-(trifluoromethyl)phenyl)propanoic acid
(26) 2-amino-3-(5-(2-fluoroethoxy)-2-(fluoromethyl)phenyl)propanoic acid
(27) 2-amino-3-(2-(dimethylamino)-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)propanoic acid
(28) 2-amino-3-(5-(2-fluoroethoxy)-2-(methylamino)phenyl)propanoic acid
(29) 2-amino-3-(2-(aziridin-1-yl)-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)propanoic acid
(30) 2-amino-3-(5-(2-fluoroethoxy)-2-(pyrrolidin-1-yl)phenyl)propanoic acid
(31) 2-amino-3-(2-(azetidin-1-yl)-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)propanoic acid
(32) 2-amino-3-(5-(2-fluoroethoxy)-2-(piperidin-1-yl)phenyl)propanoic acid
(33) 2-amino-3-(2-(ethylthio)-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)propanoic acid
(34) 2-amino-3-(5-(2-fluoroethoxy)-2-(pentyloxy)phenyl)propanoic acid
(35) 2-amino-3-(5-(2-fluoroethoxy)-2-isopropoxyphenyl)propanoic acid
(36) 2-amino-3-(2-cyclobutoxy-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)propanoic acid
(37) 2-amino-3-(2-(benzyloxy)-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)propanoic acid
(38) 2-amino-3-(2-cyclopropyl-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)-2-methylpropanoic acid
(39) 2-amino-3-(5-(2-fluoroethoxy)-2-iodophenyl)-2-methylpropanoic acid
(40) 2-amino-3-(2-cyclopropyl-5-(2-(2-fluoroethoxy)ethoxy)phenyl)-2-methylpropanoic acid
(41) 2-amino-3-(4-(2-fluoroethoxy)-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-2-methylpropanoic acid
(42) 2-amino-3-(5-(2-(2-fluoroethoxy)ethoxy)-2-iodophenyl)-2-methylpropanoic acid
(43) 2-amino-3-(3-(2-fluoroethoxy)-4-iodophenyl)-2-methylpropanoic acid
(44) 2-amino-3-(5-(2-fluoroethoxy)-2-(pentyloxy)phenyl)-2-methylpropanoic acid
(45) 2-amino-3-(2-cyclohexyl-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)-2-methylpropanoic acid
(46) 2-amino-3-(2-fluoro-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)-2-methylpropanoic acid
(47) 2-amino-3-(5-(2-fluoroethoxy)-2-(trifluoromethyl)phenyl)-2-methylpropanoic acid
(48) 2-amino-3-(2-(tert-butyl)-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)-2-methylpropanoic acid
(49) 2-amino-3-(2-(dimethylamino)-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)-2-methylpropanoic acid
(50) 2-amino-3-(5-(2-fluoroethoxy)-2-(methylthio)phenyl)-2-methylpropanoic acid
(51) 2-amino-3-(5-(2-fluoroethoxy)-2-(pyrrolidin-1-yl)phenyl)-2-methylpropanoic acid
(52) 2-amino-3-(2-(benzyloxy)-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)-2-methylpropanoic acid
(53) ethyl 2-amino-3-(2-cyclopropyl-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)propanoate
(54) ethyl 2-amino-3-(5-(2-fluoroethoxy)-2-iodophenyl)propanoate
(55) ethyl 2-amino-3-(2-cyclopropyl-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)-2-methylpropanoate
(56) ethyl 2-amino-3-(5-(2-fluoroethoxy)-2-iodophenyl)-2-methylpropanoate
(57) benzyl 2-amino-3-(2-cyclopropyl-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)propanoate
(58) benzyl 2-amino-3-(5-(2-fluoroethoxy)-2-iodophenyl)propanoate
(59) benzyl 2-amino-3-(2-cyclopropyl-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)-2-methylpropanoate
(60) benzyl 2-amino-3-(5-(2-fluoroethoxy)-2-iodophenyl)-2-methylpropanoate
(61) 2-amino-2-(3-cyclopropyl-4-(2-fluoroethoxy)phenyl)acetic acid
(62) 2-amino-2-(4-(2-fluoroethoxy)-3-iodophenyl)acetic acid
(63) 2-amino-2-(2-cyclopropyl-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)acetic acid
(64) 2-amino-2-(5-(2-fluoroethoxy)-2-iodophenyl)acetic acid
(65) benzyl 2-amino-2-(2-cyclopropyl-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)acetate
(66) benzyl 2-amino-2-(5-(2-fluoroethoxy)-2-iodophenyl)acetate
(67) ethyl 2-amino-2-(2-cyclopropyl-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)acetate
(68) ethyl 2-amino-2-(5-(2-fluoroethoxy)-2-iodophenyl)acetate
(69) 2-amino-2-(4-(2-fluoroethoxy)phenyl)acetic acid
(70) 2-amino-2-(3-(2-fluoroethoxy)phenyl)acetic acid
　なかでも好ましくは、(16)２－アミノ－３－（５－（２－フルオロエトキシ）－２－ヨードフェニル）プロパン酸［2-amino-3-(5-(2-fluoroethoxy)-2-iodophenyl)propanoic acid］、(1)２－アミノ－３－（２－シクロプロピル－５－（２－フルオロエトキシ）フェニル）プロパン酸［2-amino-3-(2-cyclopropyl-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)propanoic acid］、(12)２－アミノ－３－（２－ブロモ－５－（２－フルオロエトキシ）フェニル）プロパン酸［2-amino-3-(2-bromo-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)propanoic acid］、(13)２－アミノ－３－（５－（４－フルオロブトキシ）－２－ヨードフェニル）プロパン酸［2-amino-3-(2-bromo-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)propanoic acid］、(6)２－アミノ－３－（５－（２－（２－フルオロエトキシ）エトキシ）－２－ヨードフェニル）プロパン酸［2-amino-3-(5-(2-(2-fluoroethoxy)ethoxy)-2-iodophenyl)propanoic acid］などである。
　上記化合物(1)～(70)の構造式を表１～表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　「薬学的に許容される塩」とは、例えば、アルカリ金属（例えば、カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩（例えば、テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等）、有機アミン（例えば、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン等）の塩、酸付加物塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸塩；例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等の有機酸塩）などが挙げられる。
　以下、本発明の一般式（Ｉ）で示される構造を有し、光学活性体である化合物、ラセミ体などで例示される光学活性体の任意の混合物、またはその薬学的に許容される塩を「本発明の化合物」と記す。
　本発明の化合物は、放射性フッ素原子を有することが好ましい。放射性フッ素原子の位置は特に限定されないが、一般式（Ｉ）のＲ２のＸの位置であることが好ましい。放射性フッ素原子は１８Ｆであることが好ましい。
　本発明の化合物は、がん細胞特異的集積活性（がん細胞特異的に取り込まれて集積する性質）を有することが好ましい。本発明の化合物ががん細胞特異的集積活性を有することを確認する方法は特に限定されず、化合物のがん細胞特異的集積活性を評価できる公知の方法を適宜選択して用いることができる。例えば、ヒトＬＡＴ１安定発現細胞株およびヒトＬＡＴ２安定発現細胞株（Khunweeraphong et al J Pharmacol Sci. 2012 Aug 18;119(4):368-80. Epub 2012 Jul 31.）を用いるアミノ酸取り込み抑制試験が挙げられる（実施例１、２参照）。ヒトＬＡＴ１安定発現細胞株におけるアミノ酸取り込み阻害率が、ヒトＬＡＴ２安定発現細胞株に対する取り込み阻害率より高い細胞はがん細胞特異的集積活性を有する化合物として選択することができる。選択基準は、ＦＡＭＴを対照として、ＦＡＭＴよりがん細胞特異的集積活性が高い化合物を選択することが好ましい。具体的には、例えば、ヒトＬＡＴ１安定発現細胞株におけるアミノ酸取り込み阻害率がＦＡＭＴより高い化合物を選択することが好ましい。または、以下の式で求められるがん細胞選択性がＦＡＭＴより高い化合物を選択することが好ましい。
（式）がん細胞選択性＝ヒトＬＡＴ２安定発現細胞株のアミノ酸取り込み活性／ヒトＬＡＴ１安定発現細胞株のアミノ酸取り込み活性
　また、本発明は、上記本発明の化合物の前駆体を提供する。前駆体は、一般式（ＩＩ）または一般式（ＩＩＩ）で示される構造を有し、光学活性体または光学活性体の混合物である化合物またはその薬学的に許容される塩からなることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （式中、ｎは０または１であり；
Ｒ１は、水素原子（ただし、ｎ＝０のときに限る）、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６のアルキル基、Ｃ１～Ｃ６のハロアルキル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいフェニル基、Ｃ１～Ｃ６のアルキルチオ基、Ｃ１～Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６のハロアルコキシ基またはＣ７～Ｃ１２のアラルキルオキシ基を表し；
Ｒ２は、－（ＣＨ２）p－［Ｏ（ＣＨ２）q］r－Ｙ
（ただし、Ｙは離脱基、ｐは１～６の整数、ｑは１～４の整数、ｒは０～４の整数である。）を表し；
Ｒ４は、水素原子またはＣ１～Ｃ６のアルキル基を表し；
Ｒ５は、水素原子またはカルボキシル基の保護基を表し；
Ｒ６は、水素原子またはアミノ基の保護基を表す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 （式中、ｎは０または１であり；
Ｒ１は、水素原子（ただし、ｎ＝０のときに限る）、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６のアルキル基、Ｃ１～Ｃ６のハロアルキル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいフェニル基、Ｃ１～Ｃ６のアルキルチオ基、Ｃ１～Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６のハロアルコキシ基またはＣ７～Ｃ１２のアラルキルオキシ基を表し；
Ｒ４は、水素原子またはＣ１～Ｃ６のアルキル基を表し；
Ｒ５は、水素原子またはカルボキシル基の保護基を表し；
Ｒ６は、水素原子またはアミノ基の保護基を表す。）
　Ｒ１およびＲ４は、一般式（Ｉ）と同じである。
　Ｒ５としては、一般的にカルボキシル基の保護基として用いられるものであれば特に限定されない。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ヘキシル基、ブロモ－ｔｅｒｔ－ブチル基、トリクロロエチル基、ベンジル基、ｐ－ニトロベンジル基、ｏ－ニトロベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基、ｐ－ｔｅｒｔ－ブチルベンジル基、アセトキシメチル基、プロピオニルオキシメチル基、ブチリルオキシメチル基、イソブチリルオキシメチル基、バレリルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、アセトキシエチル基、アセトキシプロピル基、アセトキシブチル基、プロピオニルオキシエチル基、プロピオニルオキシプロピル基、ブチリルオキシエチル基、イソブチリルオキシエチル基、ピバロイルオキシエチル基、ヘキサノイルオキシエチル基、エチルブチリルオキシメチル基、ジメチルブチリルオキシメチル基、ペンタノイルオキシエチル基、メトキシカルボニルオキシメチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、プロポキシカルボニルオキシメチル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルオキシメチル基、メトキシカルボニルオキシエチル基、エトキシカルボニルオキシエチル基、イソプロポキシカルボニルオキシエチル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基、（２－メチルチオ）－エチル基、３－メチル－２－ブテニル基、５－インダニル基、３－フタリジル基などが挙げられる。好ましくは、ｔｅｒｔ－ブチル基、ベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基である。
　Ｒ６としては、一般的にアミノ基の保護基として用いられるものであれば特に限定されない。例えば、ホルミル基、フェニルカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、フェニルオキシカルボニル基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基、アダマンチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジルカルボニル基、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、フタロイル基などが挙げられる。好ましくは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、トリチル基、ベンジルオキシカルボニル基である。
　Ｙとしては、一般的に離脱基として用いられるものであれば特に限定されない。例えば、ヨード、またはメシルオキシ基、トシルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基、ノナ－フルオロブチルスルホニルオキシ基、（４－ブロモフェニル）スルホニルオキシ基、（４－ニトロフェニル）スルホニルオキシ基、（２－ニトロフェニル）スルホニルオキシ基、（４－イソプロピルフェニル）スルホニルオキシ基、（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）スルホニルオキシ基、（２，４，６－トリメチルフェニル）スルホニルオキシ基、（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）スルホニルオキシ基、（４－メトキシフェニル）スルホニルオキシ基などのアルキルスルホニルオキシ基もしくはアリールスルホニルオキシ基などが挙げられる。好ましくは、メシルオキシ基、トシルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基である。
　本発明の化合物の製造方法は特に限定されない。例えば、実施例１に記載の合成方法に準じて製造することができる。また、本発明の前駆体から本発明の放射性フッ素標識化合物の製造方法は、例えば、一般式（ＩＩ）または一般式（ＩＩＩ）で示される前駆体を、適当なフルオロ放射標識剤と反応させ、必要に応じて保護基を除去し、ＨＰＬＣ等にて精製することにより製造することができる。好ましいフルオロ放射標識剤としては、４，７，１３，１６，２１，２４－ヘキサオキサ－１，１０－ジアザビシクロ［８，８，８］－ヘキサコサンＫ１８Ｆ，すなわち、クラウンエーテル塩Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ Ｋ１８Ｆ、Ｋ１８Ｆ、Ｈ１８Ｆ、ＫＨ１８Ｆ２、Ｃｓ１８Ｆ、Ｎａ１８Ｆ、１８Ｆのテトラアルキルアンモニウム塩、例えばテトラブリルアンモニウムフルオリドなどが挙げられる。また、放射性フッ素は、公知の方法、例えばＨ２ １８Ｏ濃縮水をターゲットとしてプロトン照射を行うといった方法により得ることができる。この放射性フッ素を含むＨ２ １８Ｏ濃縮水を、例えば陰イオン交換カラムに通液して該カラムに放射性フッ素を吸着捕集してＨ２ １８Ｏ濃縮水と分離し、その後、炭酸カリウム溶液を溶出させ、相間移動触媒を加えて乾固して使用したり、または炭酸水素テトラＮ－ブチルアンモニウム溶液で放射性フッ素を溶出させ、その溶液のまま反応させるなど、様々な方法が挙げられる。
　一般式（ＩＩ）または一般式（ＩＩＩ）で示される前駆体は、公知の方法もしくは自体公知の方法により、または実施例１に記載の合成方法に準じて容易に製造することができる。
　例えば、２－アミノ－３－（５－（２－フルオロエトキシ）－２－ヨードフェニル）プロパン酸（表１の化合物１６）の放射性フッ素標識化合物は下記のスキームで合成することができる。他の本発明の放射性フッ素標識化合物も、本スキームに準じて合成することができる。なお、下記スキーム中の６は、実施例１の合成スキームにおける化合物６を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　本発明の化合物は、高いがん細胞特異的集積活性を有するので、がん診断用の医薬組成物として有用である。本発明の医薬組成物は、ＰＥＴの画像診断用イメージング剤であることが好ましい。
　本発明の医薬組成物は、本発明の化合物、薬学的に許容される担体、さらに添加剤を適宜配合して製剤化することができる。ＰＥＴの画像診断用イメージング剤は液体製剤であることが好ましく、特に注射剤が好ましい。対象への投与は局所投与でもよく、全身投与でもよいが、全身投与が好ましい。投与経路は特に限定されないが、静脈内への注射または点滴が好ましい。注射剤の調製は、当該分野にて公知の方法で行うことができる。溶液の調製は、例えば、本発明の化合物を適当な液体担体（注射用水、生理食塩水、リンゲル液等）に溶解し、フィルター等で滅菌し、その後、適当な容器、例えば、バイアルまたはアンプルに充填すればよい。溶解する際に適当な溶解補助剤、例えば、アルコール、ポリアルコール、非イオン性界面活性剤等を用いてもよい。さらに、添加剤として糖や糖アルコールを加えてもよく、好ましくは糖アルコールが用いられ、糖アルコールとしては、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、マンニトールなどが挙げられる。また、溶液を凍結乾燥させ、使用時に適当な液体担体で再度溶液に復元することも可能である。懸濁液の調製は、例えば、本発明の化合物を例えばエチレンオキサイド等により滅菌し、次いで、滅菌済み液体担体に懸濁すればよい。
　投与対象は特に限定されず、例えば、ヒトや他の哺乳動物（例えば、ラット、マウス、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、サルなど）を投与対象とすることができる。
　投与量は投与対象の体重、年齢、性別、使用するポジトロン断層撮影装置等の諸条件によって適宜決定することができる。
　ＰＥＴ計測は、本発明の化合物を含む画像診断用イメージング剤を注射剤として対象に投与し、公知のポジトロン断層撮影装置を用いて測定を行い、本発明の化合物の体内分布と集積度を測定することにより行うことができる。
　がん組織検出は、組織ごとの放射線量の比較により相対的に放射線量の大きい組織をがんが生じている組織として検出することができる。比較には、ＳＵＶ（Standardized Uptake Value）、特に血液の放射線量を基準とした相対的な値であるＳＵＶ（組織）／ＳＵＶ（血液）を用いるのが好ましい。また、イメージ画像から相対的に放射線量の大きい組織を同定してもよい。
　本発明に係る放射性画像診断剤において、放射能濃度は、使用時において十分な放射能量が確保できる限り特に限定されないが、使用時において５～１２５ＭＢｑとすることが好ましく、１０～１００ＭＢｑとすることがさらに好ましい。
　また、本発明の化合物は増殖速度の速いがん細胞に多く集積すると考えられるので、がんの悪性度評価に利用することができる。がんの悪性度は、がん組織の放射線量またはイメージ画像を解析することにより評価することができる。がん組織の放射線量が大きいほど悪性度が高い（増殖速度が速い）と判定できる。がんの悪性度の評価結果は、治療効果の確認、治療方針の決定などに用いることができる。
　本発明には、以下の各発明も含まれる。
　哺乳動物に対して本発明の化合物の有効量を投与することを特徴とするがんの診断方法。
　哺乳動物に対して本発明の化合物の有効量を投与することを特徴とするポジトロン断層撮影法の画像診断方法。
　哺乳動物に対して本発明の化合物の有効量を投与することを特徴とするがん組織の検出方法。
　哺乳動物に対して本発明の化合物の有効量を投与することを特徴とするがんの悪性度評価方法。
　がんの診断に使用するための本発明の化合物。
　ポジトロン断層撮影法の画像診断に使用するための本発明の化合物。
　がん組織の検出に使用するための本発明の化合物。
　がんの悪性度評価に使用するための本発明の化合物。
　がん診断用医薬を製造するための、本発明の化合物の使用。
　ポジトロン断層撮影法の画像診断用イメージング剤を製造するための、本発明の化合物の使用。
　以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、実施例中の「室温」は通常約５℃から約３５℃を示すものとする。
〔実施例１：２－アミノ－３－（５－（２－フルオロエトキシ）－２－ヨードフェニル）プロパン酸の合成〕
　以下のスキームに従って、２－アミノ－３－（５－（２－フルオロエトキシ）－２－ヨードフェニル）プロパン酸（表１の化合物１６）を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（１）化合物３の合成
　dl－ｍ－チロシン（1.0 g, 5.5 mmol）のエタノール（25 mL）溶液に、０℃で塩化チオニル（0.47 mL, 6.6 mmol）を添加し、３時間還流した。室温に戻して溶媒を減圧留去し、化合物２を得た。
　化合物２およびトリエチルアミン（3.1 mL, 22 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（4 mL）溶液に、０℃で二炭酸ジ－ｔ－ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ）（3.0 g, 13.7 mmol）を添加した。室温で７０時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水（50 mL）で２回洗浄した。水層を酢酸エチル（20 mL）で２回抽出した。混合抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物３（収量：1.69 g、74.7%）を得た。
（２）化合物４の合成
　化合物３（1 g, 2.4 mmol）およびトリフルオロ酢酸銀（0.65 g, 2.9 mmol）をジクロロメタン（20 mL）に懸濁し、室温、アルゴン雰囲気下で攪拌しながらヨウ素（0.68 g, 2.7 mmol）を添加し、室温で６０時間攪拌を続けた。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（heptane/ AcOEt = 95/5 to 75/25）で精製し、化合物４（収量：1.0 g, 76.5%）を得た。
（３）化合物５の合成
　化合物４（535mg, 1 mmol）のアセトニトリル（10mL）溶液に、氷冷下で６Ｎ塩酸（10mL）を添加した。反応混合物を室温に戻し、１日間攪拌した。ＬＣ／ＭＳでモニターして反応を終了した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧留去した。得られた淡黄色の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH=10/0 to 7/3）で精製し、2.29gの湿固形物を得た。得られた固形物をクロロホルム／ヘプタン（1/9）で洗浄し、白色固形物として化合物５（収量：2.13g, 81%）を得た。
（４）化合物６の合成
　化合物５（2.16g, 6.44 mmol）およびトリエチルアミン（1.35mL, 9.65 mmol）の無水ＤＭＦ（43mL）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（1.77g, 7.72 mmol）を添加した。室温で２時間攪拌した後、精製水を10mL添加し、全体をクロロホルムで２回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧留去して3.79gの粗生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ分析により、化合物４も副産物として生じていた。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH=10/0 to 9/1）で精製し、無色の油状物として化合物６（収量：2.69g, 96%）を得た。少量の化合物４は除去した。
（５）２－フルオロエチルトシラートの合成
　２－フルオロエタノール（11mL, 187mmol）の無水ピリジン（180mL）溶液に、氷冷下で塩化トシル（40.9g, 215mmol）を３０分以上かけて何度かに分けて添加した。反応混合物を徐々に温めて室温に戻し、１日間攪拌した。冷精製水（200mL）を添加して反応を抑え、１時間攪拌を続けた。全体を酢酸エチルで２回抽出し、精製水（100mL）で洗浄し、１Ｍ塩酸（250mL）で４回洗浄し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧留去した。油状の粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（heptanes/AcOEt = 8/2 to 5/5）で精製し、無色の液体として２－フルオロエチルトシラート（収量：29.6g, 73%）を得た。
（６）化合物７の合成
　化合物６（2.65g, 4.78 mmol, 79% purity）および炭酸カリウム（1.98g, 14.4 mmol）の無水ＤＭＦ（33mL）溶液に、２－フルオロエチルトシラート（2.085g, 9.56 mmol）の無水ＤＭＦ（33mL）溶液を何度かに分けて添加した。室温で１日間攪拌した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、クロロホルムで洗浄した。ろ液を減圧留去し、油状の粗生成物5.28gを得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH=10/0 to 9/1）で精製し、湿固形物を得た。得られた固形物をクロロホルム／ヘキサン（1/9）で洗浄し、白色の固形物1.36gを得た。ろ液を同じ溶媒で再度洗浄し、289mgの化合物７を得た。残りの粗成生物（ろ液）を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（hexane/EtOH=99/1 to 9/1）で精製して、138mgの化合物７を得た。化合物７の合計収率は７８％以上であった。
（７）化合物８ａおよび８ｂの光学分割
　以下の条件で化合物７の光学分割を行った。
カラムタイプ：chiralcel chiralpak IA （semi separative、（株）ダイセル製）
溶離液：hexane and EtOH = 9/1
溶離速度：15mL/min
カラム温度：25℃
検出器：233nm
（８）化合物９ａの合成
　100mLの丸底フラスコに化合物８ａ（61mg, 0.127 mmol）、アセトン（0.5mL）およびpH7.0のリン酸バッファー（0.1 M, 5mL）を入れ、３０℃に温めた。ブタ由来肝臓エステラーゼ（ＰＬＥ）（17 unit/mg, 15mg）をフラスコに添加し、３０℃で１～２日間攪拌した。必要に応じて、ブタ由来肝臓エステラーゼを追加した。ＬＣ／ＭＳでモニターし、反応の完了を確認した後、酢酸エチル（6mL）を添加して２０分間攪拌を続けた。得られたスラリーをＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、酢酸エチルで十分洗浄し、減圧留去して68mgの粗成生物を得た。得られた粗生成物は精製せずに次のステップに使用した。
　化合物９ｂも９aと同様の方法で、化合物８ｂから合成した。
（９）化合物１０ａの合成
　化合物９ａ（782mg, 約1.73 mmol）のアセトニトリル（9.3 mL）溶液に、氷冷下で６Ｎ塩酸（35mL）を添加した。反応混合物を室温に戻し、１時間攪拌した。反応混合物を減圧留去した後、粗固形物を精製水（10mL）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、続いて１Ｎ塩酸で中和した。得られた溶液を減圧留去し、ＯＤＳカラムクロマトグラフィー（H2O/MeOH=95/5 to 20/80）で精製し、572mgの白色固形物を得た。得られた固形物をヘプタンで洗浄し、白色固形物として化合物１０ａ（収量：559mg, 92%）を得た。化合物１０ｂも１０aと同様の方法で、化合物９ｂから合成した。
1H-NMR (400MHz，D2O/DCl) δ7.62 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.55 (dd, J=2.4 Hz and 8.8 Hz, 1H), 4.62 (t, J=4.0 Hz, 1H), 4.50 (t, J=4.0 Hz, 1H),
4.17 (dd, J=7.2 Hz and 8.0 Hz, 1H), 4.10 (t, J=4.0 Hz, 1H), 4.03 (t, J=4.0 Hz, 1H), 3.24 (dd, J=7.2 Hz and 14.0 Hz, 1H), 3.04 (dd, J=8.0 Hz and 14.0 Hz, 1H).
HRMS (FAB+): m/z Calcd. for C11H14FINO3 [M+H]+ 352.9924. Found 353.9991
　化合物１０ａおよび１０ｂの光学異性体分離用カラムによる測定結果を以下に示す。
HPLC分析条件：
カラム：CROWNPAC CR(+) 4.0 mmφ×150 mm（ダイセル社製）
流速：0.7 mL/min
カラムオーブン温度：20℃
検出光波長：233nm
溶離液：pH2 HClO4水溶液/メタノール＝85/15
保持時間：化合物10a　77.3 min、化合物10b　96.9 min
〔実施例２：化合物１０ａおよび化合物１０ｂのがん細胞特異的集積活性の評価〕
　ヒト胎児腎細胞由来培養細胞株ＨＥＫ２９３細胞に、リポフェクトアミン２０００（インビトロジェン社）を用いて、ヒトＬＡＴ１発現ベクターまたはヒトＬＡＴ２発現ベクターを導入した。Ｇ４１８を用いて耐性株を選択し、その中からヒトＬＡＴ１またはヒトＬＡＴ２特異的なアミノ酸の取り込みを示したものをそれぞれの安定発現株として樹立した（Khunweeraphong et al J Pharmacol Sci. 2012 Aug 18;119(4):368-80. Epub 2012 Jul 31.）。
　ヒトＬＡＴ１安定発現細胞株またはヒトＬＡＴ２安定発現細胞株を、２４穴コラーゲンプレートに１．２×１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで播き、４８時間後に細胞を３７℃に保温した取り込みバッファー（Ｎａ２＋－ｆｒｅｅ Ｈａｎｋ’ｓ ｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ）、ｐＨ７．４）で３回洗浄した。化合物１０ａ、化合物１０ｂおよび陽性対照のＦＡＭＴ（フルオロ－α－メチルチロシン）をそれぞれ１００μＭ添加し、３７℃で３分間保温した。化合物を添加していない細胞を陰性対照とした。続いて、［１４Ｃ］Ｌ－ロイシンまたは［１４Ｃ］アラニンを１μＭ添加し、１分間［１４Ｃ］Ｌ－ロイシンまたは［１４Ｃ］アラニンの取込みを行い、冷やした取り込みバッファーで３回洗浄した。その後、各ｗｅｌｌに０．１Ｍ ＮａＯＨを５００μＬ添加して細胞を溶解し、２０μＬを用いてタンパク質濃度を測定し、残りを用いて取り込まれた放射活性を測定した。測定結果をタンパク質濃度で補正し、陰性対照のアミノ酸取り込み活性を１００％として、各化合物の取り込み阻害率（％）を求めた。
　化合物１０ａ、化合物１０ｂおよびＦＡＭＴのいずれも、ヒトＬＡＴ１安定発現細胞株における取り込み阻害率はヒトＬＡＴ２安定発現細胞株における取り込み阻害率より高かった。ヒトＬＡＴ１安定発現細胞株における取り込み阻害率は、ＦＡＭＴが５２．４％、
化合物１０ａおよび化合物１０ｂの一方が９２．５％、他方が３０．２％であった。この結果から、化合物１０ａ、化合物１０ｂの一方はＦＡＭＴを遙かに上回る取込阻害性能を示し、他方もＦＡＭＴに近い性能を示すことが明らかになった。
　ヒトＬＡＴ１安定発現細胞株における取り込み阻害率が９２．５％であった化合物（実施例３、４および５において、「実施例１の化合物」と称する）を、以下の実施例３、４および５に用いた。
〔実施例３：ヒトＬＡＴ１安定発現細胞株およびヒトＬＡＴ２安定発現細胞株におけるロイシンまたはアラニン取り込み抑制効果〕
　上記実施例２に記載のヒトＬＡＴ１安定発現細胞株またはヒトＬＡＴ２安定発現細胞株を用い、実施例２と同様の方法で、実施例１の化合物について、ヒトＬＡＴ１安定発現細胞株およびヒトＬＡＴ２安定発現細胞株におけるロイシンまたはアラニン取り込み抑制効果を検討した。陽性対照にはＦＡＭＴを用いた。実施例１の化合物およびＦＡＭＴの添加量はいずれも１００μＭとした。化合物を添加していない細胞を陰性対照とした。陰性対照（コントロール）のアミノ酸取り込み活性を１００％として、ＦＡＭＴおよび実施例１の化合物の取り込み阻害率（％）を求めた。また、がん細胞選択性を、ヒトＬＡＴ２安定発現細胞株のアミノ酸取り込み活性／ヒトＬＡＴ１安定発現細胞株のアミノ酸取り込み活性の比率で示した。
　また、実施例１の化合物を細胞に０．１、１、３、１０、３０、１００、３００および１０００μＭの８段階の濃度で添加し、アミノ酸の取り込みを５０％阻害する濃度を求め、ＩＣ５０値とした。
　結果を表４に示した。実施例１の化合物はヒトＬＡＴ１安定発現細胞株における［１４Ｃ］Ｌ－ロイシンの取り込み阻害効果がＦＡＭＴより強く、がん細胞への集積性がＦＡＭＴより強いことが示された。また、がん細胞選択性についても、実施例１の化合物はＦＡＭＴより高いことが示された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
　実施例１の化合物のヒトＬＡＴ１安定発現細胞株およびヒトＬＡＴ２安定発現細胞株におけるアミノ酸取り込み阻害の結果を図１に示した。実施例１の化合物のヒトＬＡＴ１安定発現細胞株におけるＩＣ５０は９．２μＭ、ヒトＬＡＴ２安定発現細胞株におけるＩＣ５０は８４．０μＭであると算出された。したがって、実施例１の化合物はＬＡＴ２よりＬＡＴ１に対して９倍以上選択性が高いことが明らかとなった。
　上記の結果から、実施例１の化合物はがん選択性が高いことが明らかになり、がんのＰＥＴ診断に用いた場合、正常部位よりも腫瘍部位への集積率が高いことが示唆された。
〔実施例４：ヒトＬＡＴ１安定発現細胞株およびヒトＬＡＴ２安定発現細胞株におけるロイシンまたはアラニン放出に対する促進効果〕
　実施例３と同様に、ヒトＬＡＴ１安定発現細胞株またはヒトＬＡＴ２安定発現細胞株を、２４穴コラーゲンプレートに播き、４８時間後に細胞を３７℃に保温した取り込みバッファーで洗浄した。［１４Ｃ］Ｌ－ロイシンまたは［１４Ｃ］Ｌ－アラニンを１μＭ添加した取り込みバッファーを各ｗｅｌｌに添加し、３７℃で１０分間細胞に取り込ませた。３７℃に保温した取り込みバッファーで細胞を洗浄し、実施例１の化合物および陽性対照のＦＡＭＴをそれぞれ１，２，３，５，１０，２０，５０，１００または２００μＭ添加し、３７℃で１分間保温した後上清を回収した。上清中の放射活性を測定し、細胞から放出されたアミノ酸の放射活性とした。その後、各ｗｅｌｌに０．１Ｍ ＮａＯＨを５００μＬ添加して細胞を溶解し、２０μＬを用いてタンパク質濃度を測定し、残りを用いて細胞内に残っている放射活性を測定した。放出した放射活性と合わせることにより、細胞に取り込まれた放射活性が、それぞれの実験により大きく異なっていないことを確認した。ヒトＬＡＴ１とヒトＬＡＴ２とは交換輸送体であるため、放出した放射性アミノ酸の分子数は細胞内に取り込まれた試験化合物と等しい。
　実施例１の化合物およびＦＡＭＴをそれぞれ１０μＭ添加した場合のヒトＬＡＴ１安定発現細胞株におけるアミノ酸放出促進の結果を図２に示した。図２から明らかなように、実施例１の化合物のヒトＬＡＴ１に対するアミノ酸放出促進効果は、ＦＡＭＴのアミノ酸放出促進効果より２倍以上高かった。
　各濃度におけるアミノ酸放出値に基づいてヒトＬＡＴ１安定発現細胞株におけるアミノ酸放出のＫｍ値、およびヒトＬＡＴ２安定発現細胞株におけるアミノ酸放出のＫｍ値を求め、表５に示した。表５から明らかなように、実施例１の化合物のヒトＬＡＴ１に対する親和性はＦＡＭＴより１０倍以上高いことが示された。これらの結果から実施例１の化合物をがんのＰＥＴ診断に用いた場合、ＦＡＭＴよりも腫瘍部位への集積が高くなることが示唆された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
〔実施例５：ヒト膵癌由来培養細胞株ＭＩＡＰａＣａ－２細胞のヌードマウス皮下腫瘍に対する実施例１の化合物の集積〕
　ヌードマウスの皮下に形成させたＭＩＡＰａＣａ－２細胞由来の腫瘍を摘出し、その０．１ｇを６週齢の雌ヌードマウス（ＢＡＬＢ／ｃＡＪｃ１－ｎｕ）の皮下に移植した。移植１か月後に実施例１の化合物を１ｍＭの濃度で生理食塩水に溶かし、０．１ｍＬ（１００ｎｍｏｌ）または生理食塩水０．１ｍＬを尾静脈より投与した。投与１時間後に腫瘍を摘出し、腫瘍組織中のアミノ酸をフェニルイソチオシアネート（ＰＩＴＣ）で標識し、ＨＰＬＣで標識体を検出して蓄積を評価した。
　結果を図３に示した。図３から明らかなように、実施例１の化合物を投与したマウスの腫瘍には実施例１の化合物が集積していることが示された。この結果から、実施例１の化合物は腫瘍を検出するためのＰＥＴプローブとして優れた化合物であると言える。
〔実施例６：２－アミノ－３－（２－シクロプロピル－５－（２－フルオロエトキシ）フェニル）プロパン酸の合成〕
　以下のスキームに従って、２－アミノ－３－（２－シクロプロピル－５－（２－フルオロエトキシ）フェニル）プロパン酸（表１の化合物１）を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（１）化合物１１の合成
　dl－ｍ－チロシン（化合物１，5.0 g，27.6 mmol）とトリエチルアミン（4.19 g，41.4 mmol）を含むジオキサン／水＝１／１の混合溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（6.62 g，30.4 mmol）を０℃でゆっくりと加え、０℃で一晩撹拌した。当該反応液を減圧留去し、炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。水層を酢酸エチルで洗浄し、塩酸を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。固形分を濾別した後、減圧留去することによって、無色粉末の化合物１１を得た（収量：7.5 g，収率：97%）。
（２）化合物１２の合成
　上記（１）で得られた化合物１１（7.5 g, 26.7 mmol）をトルエン（133 mL）に溶解し、さらにｔ－ブチルアルコール（35 mL）を加えた。当該反応液を加熱還流した後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド ジネオペンチルアセタール（18.5 g, 21.7 mmol）を５５分かけて滴下した。３時間加熱還流した後、溶液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。水層をジクロロメタンで２回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。固形分を濾別後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、無色粉末である化合物１２を得た（収量：7.06 g，収率：78%）。
（３）化合物１３の合成
　TBSCl（3.23 g, 21.4 mmol）のDMF（36 mL）溶液へ、上記（２）で得られた保護化チロシン１２（6.03 g，17.9 mmol）とイミダゾール（3.04 g，44.6 mmol）を０℃で加え、室温まで加温した。２時間後、当該反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、フェノール性水酸基が保護された化合物１３を得た（収量：7.66 g，収率：95%）。
（４）化合物１４の合成
　上記（３）で得た化合物１３（452 mg, 1.0 mmol）とトリフルオロ酢酸銀（276 mg, 1.25 mmol）をクロロホルム（10 mL）に加えて懸濁液とし、－６０℃でヨウ素（317 mg, 1.25 mmol）を加え、－６０℃で５日間攪拌した。当該反応液を濾過し、酢酸エチルで希釈した後、チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、目的化合物１４を得た（収量　化合物１４：528 mg，収率：91%）
（５）化合物１７の合成
　アルゴン雰囲気下、（４）で得た化合物１４（1.7 g, 3.0mmol）、酢酸パラジウム（67 mg, 0.3 mmol）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（246 mg, 0.6 mmol）に、シクロプロピル亜鉛ブロミド（30 ml, 0.5 M THF溶液）を攪拌せずに滴下した。滴下後、攪拌を開始し、４０℃に昇温した。２時間後室温に戻し、水、酢酸エチルで希釈し、不純物をろ過して取り除いた。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過後、減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１７（収量：1.3 g収率：87%）を得た。
（６）化合物１８の合成
　上記（５）で得られた化合物１７をTHFに溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（TBAF）を０℃で加え１時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧留去することにより化合物１８を得た（収率：96%）。
（７）化合物１９ａおよび化合物１９ｂの合成
　上記（６）で得た化合物１８を用いて実施例１（6）と同様に反応して化合物１９（収率：30%）を合成した。
1H-NMR（400MHz，CDCl3，TMS）δ6.98 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.72 (m, 2H), 5.02 (d, 9.1 Hz, 1H), 4.71 (dt, J=47.5 Hz and 4.1 Hz, H), 4.56 (m, 1H), 4.15 (dt, J=27.9 Hz and 4.1 Hz, 2H), , 3.25 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.37 (s, 9H), 0.91 (m, 2H), 0.66 (m, 1H), 0.56 (m, 1H)。
　得られたラセミ化合物１９を、実施例１（7）と同様な条件で光学分割することにより、光学活性化合物１９ａ（>99%ee）と光学活性化合物１９ｂ（>99%ee）を得た。
（８）化合物２３ａおよび化合物２３ｂの合成
　上記（７）で得た光学活性化合物１９ａ（200 mg, 0.5 mmol）のジクロロメタン（1.6 mL）溶液にトリフルオロ酢酸（0.8 mL）を加えた。室温で１日攪拌したのち、反応液を減圧留去し、水とアンモニア水を加え、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２３ａ（収量：40 mg，収率：30%, >99%ee）を得た。同様に、原料として光学活性化合物１９ｂを用いて反応して光学活性化合物２３ｂ（収率：80%, >99%ee）を得た。
　1H-NMR（400MHz，DCl/H2O，DSS）δ7.08 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.91 (m, 2H), 4.79 (dt, J=47.4 Hz and 4.0 Hz, 2H), 4.44 (dd, J=8.9 and 6.6 Hz, 1H), 4.29 (dt, J=30.5 Hz and 4.0 Hz, 2H), , 3.62 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 0.98 (m, 2H), 0.65 (m, 2H).　HRMS (FAB+): m/z Calcd. for C14H19FNO3 [M+H]+ 268.1349. Found 268.1361
　化合物２３ａおよび２３ｂの光学異性体分離用カラムによる測定結果を以下に示す。
HPLC分析条件：
カラム：CROWNPAC CR(+) 4.0 mmφ×150 mm（ダイセル社製）
流速：0.7 mL/min
カラムオーブン温度：20℃
検出光波長：233nm
溶離液：pH2 HClO4水溶液/メタノール＝85/15
保持時間：化合物23a　76.5 min、化合物23b　92.6 min
　下記実施例９と同様の方法により，２３ａがＲ体、２３ｂがＳ体であることを決定した。
〔実施例７：２－アミノ－３－（２－ブロモ－５－（２－フルオロエトキシ）フェニル）プロパン酸の合成〕
　以下のスキームに従って、２－アミノ－３－（２－ブロモ－５－（２－フルオロエトキシ）フェニル）プロパン酸（表１の化合物１２）を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（１）化合物２１の合成
　アルゴン雰囲気下、上記実施例６（２）で得た化合物１２（2.0 g, 5.9 mmol）のDMF（20 mL）溶液にＮ－ブロモスクシンイミド（1.3 g, 7.1 mmol）のDMF（10 mL）溶液を氷冷下一時間かけて滴下した。滴下後、そのままの温度で５時間攪拌した。水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後乾燥し、減圧留去して得られた残差をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２１（収量：0.96 g，収率：39%）を得た。
（２）化合物２２ａおよび化合物２２ｂの合成
　化合物２１を実施例１（６）と同様に反応しラセミ体化合物２２（収率：93％）を得た。
1H-NMR（400MHz，CDCl3，TMS）δ7.44 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.70 (dd, J=8.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.74 (dt, J=47.6 Hz and 4.1 Hz, 2H), 4.54 (m, 1H), 4.17 (dt, J=27.8 Hz and 4.2 Hz, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.39 (s, 9H)
　続いて実施例１（７）と同様に化合物２２を、キラルカラムを用いて光学分割をして化合物２２ａ（>99%ee）と２２ｂ（>99%ee）を得た。
（３）化合物２４ａおよび化合物２４ｂの合成
　化合物２２ａおよび２２ｂを実施例６（８）と同様に反応後、同様に処理して化合物２４ａ（収率81%, >99%ee）および２４ｂ（収率50%, >99%ee）を得た。
　1H-NMR（400MHz，DCl/H2O，DSS）δ7.61 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=8.9 and 3.0 Hz, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.45 (dd, J=8.2 and 6.9 Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.29 (m, 1H).　HRMS (FAB+): m/z Calcd. for C11H14BrFNO3 [M+H]+ 306.0141. Found 306.0138
　化合物２４ａおよび２４ｂの光学異性体分離用カラムによる測定結果を以下に示す。
HPLC分析条件：
カラム：CROWNPAC CR(+) 4.0 mmφ×150 mm（ダイセル社製）
流速：0.7 mL/min
カラムオーブン温度：20℃
検出光波長：233nm
溶離液：pH2 HClO4水溶液/メタノール＝85/15
保持時間：化合物24a　40.1 min、化合物24b　51.1 min
〔実施例８：２－アミノ－３－（５－（４－フルオロブトキシ）－２－ヨードフェニル）プロパン酸の合成〕
　以下のスキームに従って、２－アミノ－３－（５－（４－フルオロブトキシ）－２－ヨードフェニル）プロパン酸（表１の化合物１３）を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（１）化合物１５の合成
　上記実施例６（４）で得た化合物１４を（1.33 g, 2.3 mmol）をTHF（8 mL）に溶解し、当該溶液へTBAF（3.5 mL, 1M, THF溶液）を０℃で加え、１時間攪拌した。次いで水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧留去することにより目的化合物１５を得た（収量：1.03 g，収率：96%）。
（２）化合物２０ａおよび化合物２０ｂの合成
　化合物１５を、実施例１（６）におけるフルオロエチルトシラートの代わりにフルオロブチルトシラートを用いて同様に反応して化合物２０（収率：69%）を得た。
1H-NMR（400MHz，CDCl3，TMS）δ7.67 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.56 (dd, J=8.7 Hz and 2.7 Hz, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.6-4.4 (m, 3H), 3.96 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.19 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 1.9-1.8 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.39 (s, 9H)。
　続いて実施例１（７）と同様に化合物２０を、キラルカラムを用いて光学分割をして化合物２０ａ（>99%ee）と２０ｂ（>99%ee）を得た。
（３）化合物２５ａおよび化合物２５ｂの合成
　化合物２０ａおよび２０ｂを実施例６（８）と同様に反応後、同様に処理して化合物２５ａおよび２５ｂを得た。
1H-NMR（400MHz，DCl/H2O，DSS）δ7.87 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=8.7 Hz and 3.2 Hz, 1H), 4.60 (dt, J=47.1 Hz and 5.7 Hz, 2H), 4.44 (dd, J=8.5 Hz and 7.1 Hz, 1H), 4.13 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.5 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 1.2-1.8 (m, 4H)
　化合物２５ａおよび２５ｂの光学異性体分離用カラムによる測定結果を以下に示す。
HPLC分析条件：
カラム：CROWNPAC CR(+) 4.0 mmφ×150 mm（ダイセル社製）
流速：0.7 mL/min
カラムオーブン温度：20℃
検出光波長：233nm
溶離液：pH2 HClO4水溶液/メタノール＝85/15
保持時間：化合物25a　106 min、化合物25b　122 min
〔実施例９：化合物１０ａおよび１０ｂの絶対構造の決定〕
　化合物１０ａおよび１０ｂの絶対構造は下記スキームに従って、Ｌ－ｍ－チロシンを原料に用いて、上記実施例６と同様に反応して化合物１０のＳ体（>99%ee）を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 　実施例１に示したＨＰＬＣ条件下で測定し、その保持時間より、１０ｂはＳ体であることが判明した。この結果から、１０ａはＲ体であることを決定した。
〔実施例１０：２－アミノ－３－（５－（２－（２－フルオロエトキシ）エトキシ）－２－ヨードフェニル）プロパン酸の合成〕
　下記スキームに従い、２－アミノ－３－（５－（２－（２－フルオロエトキシ）エトキシ）－２－ヨードフェニル）プロパン酸（表１の化合物６）のＳ体を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（１）化合物２７（Ｓ）および化合物２７（Ｒ）の合成
　化合物１５（Ｓ）（Ｓ体）を、実施例１（６）におけるフルオロエチルトシラートの代わりにフルオロエトキシエチルトシラートを用いて同様に反応し、化合物２６（Ｓ）（Ｓ体）(収率:78%)を得た。次いで保護基を除去し化合物２７（Ｓ）（Ｓ体）（>99%ee）を得た。同様の方法で、化合物１５（Ｒ）（Ｒ体）から化合物２７（Ｒ）（Ｒ体）を得た。
1H-NMR（400MHz，DCl/H2O，DSS）δ7.89 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J-2.7, 1H), 6.81 (dd, J=8.7 Hz and 3.2 Hz, 1H), 4.66 (dt, J=47.6 Hz and 4.1 Hz, 2H), 4.45 (dd, J=8.7 Hz and 6.9 Hz, 1H), 4.24 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.88 (dt, J=31.6 Hz and 3.9 Hz, 2H), 3.51 (s, 1), 3.30 (S, 2H) 
　化合物２７（Ｓ）および２７（Ｒ）の光学異性体分離用カラムによる測定結果を以下に示す。
HPLC分析条件：
カラム：CROWNPAC CR(+) 4.0 mmφ×150 mm（ダイセル社製）
流速：0.7 mL/min
カラムオーブン温度：20℃
検出光波長：233nm
溶離液：pH2 HClO4水溶液/メタノール＝85/15
保持時間：化合物27(R)　 84.7 min、化合物27(S)　 99.6 min
〔実施例１１：２－アミノ－２－（４－（２－フルオロエトキシ）フェニル）酢酸の合成〕
　下記スキームに従い、２－アミノ－２－（４－（２－フルオロエトキシ）フェニル）酢酸（表３の化合物６９）を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　実施例１において、dl－ｍ－チロシンの代わりに４－ヒドロキシフェニルグリシンを用いて同様に反応して化合物３０（収率：99%）を得た。次いで実施例６（２）において化合物１１の代わりに化合物３０を用いて同様にｔｅｒｔ－ブチルエステル化して化合物３１を得た。続いてフルオロエチルトシラートを同様に反応後、保護基を除去して標記化合物（化合物３３）を得た。
1H-NMR（400MHz，DCl/H2O，DSS）δ7.39 (td, J=5.9 Hz and 3.7 Hz, 2H), 7.05 (td, J=5.9 Hz and 3.7 Hz, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.76 (dt, J=47.4 Hz and 3.9 Hz, 2H), 4.29 (dt, J=30.5 Hz and 4.0 Hz, 2H). HRMS (FAB+): m/z Calcd. for C10H13FNO3 [M+H]+ 214.0879. Found 214.0885
〔実施例１２：（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（２－ヨード－５－（２－（（４－メチルフェニル）スルフォニルオキシ）エトキシ）フェニル）プロパン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（３４（Ｓ））の合成〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 　　化合物１５（Ｓ）（0.6 g, 1.3 mmol）、エチレングリコールジ－ｐ－トシラート（1.4 g, 3.9 mmol）および炭酸カリウム（0.9 g, 6.5 mmol）の無水ＤＭＦ（10 ml）溶液を、室温で２日間攪拌した。反応後、水で希釈し、酢酸エチル（約20 mL）で２回抽出した。混合した有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物３４（Ｓ）（収量：0.51 g，収率：59%, >99%ee）を得た。同様に、原料として光学活性化合物１５（Ｒ）を用いて同様に反応し、光学活性化合物３４（Ｒ）（収率：57%, >99%ee）を得た。
1H-NMR（400MHz，CDCl3，TMS）δ7.81（dt，J=8.4Hz and 1.9Hz，2H），7.65（d，J=8.7Hz，1H），7.36（d，J=7.8，2H），6.72（s，1H），6.43（dd，J=8.7Hz，1.8 Hz，1H），5.02（m，1H），4.5（m，1H），4.35（m，2H），4.11（m，2H），3.17（m，1H），2.98（m，1H），2.47（s，3H），1.43（s，9H），1.38（s，9H）
　化合物３４（Ｓ）および３４（Ｒ）の光学異性体分離用カラムによる測定結果を以下に示す。
HPLC分析条件：
カラム：CHIRALPAC IA 4.6 mmφ×250 mm（ダイセル社製）
流速：1.0 mL/min
カラムオーブン温度：25℃
検出光波長：254nm
溶離液：ヘキサン/エタノール＝60/40
保持時間：化合物34(R)　 9.3 min、化合物34(S)　 12.9 min
〔実施例１３：（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（２－ヨード－５－（２－（２－（４－メチルフェニル）スルフォニルオキシ）エトキシエトキシ）フェニル）プロパン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（３５（Ｓ））の合成〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 　実施例１２において、エチレングリコールジ－ｐ－トシラートの代わりにジエチレングリコールジ－ｐ－トシラートを用いた以外は同様にして、光学活性化合物３５（Ｓ）（収率：67%, >99%ee）を合成した。同様に、原料として光学活性化合物１５（Ｒ）を用いて同様に反応し、光学活性化合物３５（Ｒ）（収率：62%, >99%ee）を合成した。
1H-NMR（400MHz，CDCl3，TMS）δ7.80（m，2H），7.67（d，J=8.7Hz，1H），7.32（d，J=8.2Hz，2H），6.81（s，1H），6.53（dd，J=8.5Hz and 2.5Hz，1H），5.09（m，1H），4.5（m，1H），4.19（m，2H），4.01（m，2H），3.76（m，4H），3.19（dd，J=14.0Hz and 5.7Hz，1H），2.98（m，1H），2.44（s，3H），1.43（s，9H），1.38（s，9H）
　化合物３５（Ｓ）および３５（Ｒ）の光学異性体分離用カラムによる測定結果を以下に示す。
HPLC分析条件：
カラム：CHIRALPAC IB 4.6 mmφ×250 mm（ダイセル社製）
流速：1.0 mL/min
カラムオーブン温度：25℃
検出光波長：254nm
溶離液：ヘキサン/エタノール＝80/20
保持時間：化合物35(R)　 6.4 min、化合物35(S)　 7.1 min
〔実施例１４：２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（２－ブロモ－５－（２－（（４－メチルフェニル）スルフォニルオキシ）エトキシ）フェニル）プロパン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（３６）の合成〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 　実施例７で得られた化合物２１を用いて実施例１２と同様に反応し、化合物３６（収率74%）を得た。
1H-NMR（400MHz，CDCl3，TMS）δ7.82（dt，J=8.4Hz and 1.9Hz，2H），7.39（d，J=8.8Hz，1H），7.36（d，J=7.6Hz，2H），6.71（s，1H），6.56（m，1H），5.04（m，1H），4.51（m，1H），4.34（m，2H），4.11（m，2H），3.19（dd，J=14.2Hz and 5.9Hz，1H），2.99（m，1H），2.47（s，3H），1.42（s，9H），1.38（s，9H）
　化合物３６を、キラルカラムを使ったＨＰＬＣにて光学分割し、それぞれをヘキサン／酢酸エチルで再結晶し光学活性化合物３６ａ（>99%ee）および３６ｂ（>99%ee）を得た。
　化合物３６ａおよび３６ｂの光学異性体分離用カラムによる測定結果を以下に示す。
HPLC分析条件：
カラム：CHIRALPAC IA 4.6 mmφ×250 mm（ダイセル社製）
流速：1.0 mL/min
カラムオーブン温度：25℃
検出光波長：254nm
溶離液：ヘキサン/エタノール＝70/30
保持時間：化合物36a　 11.6 min、化合物36b　 15.1 min
〔実施例１５：がん細胞特異的集積活性の評価〕
　試験化合物として、実施例１で合成した化合物１０ａおよび１０ｂ、実施例６で合成した化合物２３ａおよび２３ｂ、実施例７で合成した化合物２４ａおよび２４ｂ、実施例８で合成した化合物２５ａおよび２５ｂ、ならびに実施例１０で合成した化合物２７（Ｓ）および２７（Ｒ）を用いた。
　上記実施例２に記載のヒトＬＡＴ１安定発現細胞株またはヒトＬＡＴ２安定発現細胞株を、１．２×１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで播き、４８時間後に細胞を３７℃に保温した取り込みバッファー（Ｎａ２＋－ｆｒｅｅ Ｈａｎｋ’ｓ ｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ）、ｐＨ７．４）で３回洗浄した。各試験化合物、ならびに陽性対照のＬ－チロシンおよびＦＡＭＴ（フルオロ－α－メチルチロシン）をそれぞれ３０μＭ添加し、３７℃で３分間保温した。化合物を添加していない細胞を陰性対照とした。続いて、［１４Ｃ］Ｌ－ロイシンまたは［１４Ｃ］アラニンを１μＭ添加し、１分間［１４Ｃ］Ｌ－ロイシンまたは［１４Ｃ］アラニンの取込みを行い、冷やした取り込みバッファーで３回洗浄した。その後、各ｗｅｌｌに０．１Ｍ ＮａＯＨを５００μＬ添加して細胞を溶解し、２０μＬを用いてタンパク質濃度を測定し、残りを用いて取り込まれた放射活性を測定した。測定結果をタンパク質濃度で補正し、陰性対照のアミノ酸取り込み活性を１００％として、各化合物の取り込み阻害率（％）を求めた。
　ヒトＬＡＴ１安定発現細胞株におけるアミノ酸取り込み阻害の結果を図４に、ヒトＬＡＴ２安定発現細胞株におけるアミノ酸取り込み阻害の結果を図５にそれぞれ示した。図４および図５からわかるように、すべての試験化合物およびＦＡＭＴのいずれも、ヒトＬＡＴ１安定発現細胞株における取り込み阻害率はヒトＬＡＴ２安定発現細胞株における取り込み阻害率より高く、すべての試験化合物は正常細胞よりがん細胞に取り込まれやすいことが示された。
　また、両細胞における取り込み阻害率およびがん細胞選択性（ヒトＬＡＴ２安定発現細胞株のアミノ酸取り込み活性／ヒトＬＡＴ１安定発現細胞株のアミノ酸取り込み活性）を表６に示した。これらの結果から、用いた試験化合物はいずれもＦＡＭＴと同等以上のがん細胞特異的阻害活性を有しており、中でも化合物１０ｂ、２３ｂ、２４ｂ、２５ｂおよび２７（Ｓ）のがん細胞選択性は、ＦＡＭＴより顕著に高いことが明らかとなった。これらの結果から、これらの化合物をPETイメージングに用いた場合、がんへの特異性および選択性においてＦＡＭＴ以上の性能を示すと考えられ、がん診断に有用であることが示唆された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
〔実施例１６：ヒトＬＡＴ１安定発現細胞株およびヒトＬＡＴ２安定発現細胞株におけるロイシンまたはアラニン放出に対する促進効果〕
　実施例１５と同じ、１０種類の試験化合物を用い、実施例４と同じ方法で実験を行った。各濃度におけるアミノ酸放出値に基づいてヒトＬＡＴ１安定発現細胞株におけるアミノ酸放出のＫｍ値、およびヒトＬＡＴ２安定発現細胞株におけるアミノ酸放出のＫｍ値を求め、表７に示した。いずれの試験化合物もヒトＬＡＴ２安定発現細胞株に対する親和性より、ヒトＬＡＴ１安定発現細胞株に対する親和性の方が高く、がん選択性を有することが示された。また、いずれの試験化合物もＦＡＭＴよりヒトＬＡＴ１安定発現細胞株に対する親和性が高いことが明らかとなった。これらの結果から、これらの化合物をＰＥＴイメージングに用いた場合、がんへの集積性および選択性においてＦＡＭＴ以上の性能を示すと考えられ、がん診断に特に有用であることが示唆された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
〔実施例１７：１８Ｆ標識化合物１０ｂの合成〕
　サイクロトロンＨＭ１２（住友重機械社製）で加速した１２ＭｅＶの陽子ビームを同位体純度９５％以上の［１８Ｏ］Ｈ２Ｏに照射して１８Ｆ－（１８Ｆアニオン）を合成した。続いてその溶液を陰イオン交換樹脂（Sep-pak QMA plus cartridge column）に通して１８Ｆ－をカラムに捕捉し、３３ｍＭＫ２ＣＯ３と３３ｍｇ／ｍＬ Ｋｒｐｔｏｆｉｘ ２２２（K 2.2.2）の混合溶液で溶出させた。この１８Ｆ－含有Ｋ２ＣＯ３／Ｋ２．２．２溶液７００μＬ（25GBq）をバイアル（容量10mL）にとり、熱風(110℃)で加熱しながらＨｅガスを吹き付け、水を完全に除去した。さらにアセトニトリルを加え同様に加熱条件下でアセトニトリルを除去する操作を３回繰り返して、バイアル内を無水の状態にした。そこに、実施例１２で得た標識前駆体の化合物３４（Ｓ）（4.0 mg）を溶解したアセトニトリル溶液（0.5 mL）を加え、１１０℃で１０分間加熱攪拌した。その後、反応溶液に５Ｍ塩酸とアセトニトリル（もしくはメタノール）の等量混合溶液（4.0 mL）を加え、さらに１０分間加熱撹拌を行った。反応溶液をセミ分取ＨＰＬＣ（カラム：Inertsil（登録商標）ODS-3（10×250mm）、移動相：MeCN/100 mM塩酸溶液=30/70、流速：2.0 mL/min）にかけて、約７分に溶出する１８Ｆ標識化合物１０ｂ由来の放射性ピークを分取した。このフラクションの放射能から求めた減衰補正後の放射化学的収率はおおよそ３０％であった。
　標識合成により得られた１８Ｆ標識化合物１０ｂを含有する分取ＨＰＬＣフラクションを分取し、２００℃で加熱しながらロータリーエバポレーターで溶媒を留去し、得られた１８Ｆ標識化合物１０ｂを生理食塩液に溶解させることで１８Ｆ標識化合物１０ｂ含有生理食塩液を調製した。調製後の薬液の放射化学的純度は９５％以上であった。
〔実施例１８：１８Ｆ標識化合物１０ｂのがん集積性の検討〕
　皮下にＭＩＡＰａＣａ－２細胞由来の腫瘍を形成させたヌードマウスに、１８Ｆ標識化合物１０ｂ（12.5 MBq）を尾静脈より投与した。ＰＥＴイメージングは、Ｉｎｖｅｏｎ ＰＥＴ／ＣＴ（Siemens社製）を使用し、イソフルランと酸素による吸入麻酔下で行った。撮像は、尾静脈注射６０分後から１０分間実施した。取得したデータを、３Ｄ－ＯＳＥＭ（ordered subset expectation maximization）法により再構成した。
　結果を図６に示した。図６中、矢印は腫瘍部位を示す。図６から明らかなように１８Ｆ標識化合物１０ｂの腫瘍部位への集積が確認された。この結果から、ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験系によって開発された本発明の化合物は、がんのＰＥＴイメージングを用いた診断に使用できることが示された。
　なお本発明は上述した各実施形態および実施例に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能であり、異なる実施形態にそれぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。また、本明細書中に記載された学術文献および特許文献の全てが、本明細書中において参考として援用される。

Claims (12)

  1. 　一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、ｎは０または１であり；
    Ｒ１は、水素原子（ただし、ｎ＝０のときに限る）、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６のアルキル基、Ｃ１～Ｃ６のハロアルキル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいフェニル基、Ｃ１～Ｃ６のアルキルチオ基、Ｃ１～Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６のハロアルコキシ基またはＣ７～Ｃ１２のアラルキルオキシ基を表し；
    Ｒ２は、－（ＣＨ２）p－［Ｏ（ＣＨ２）q］r－Ｘ
    （ただし、Ｘはハロゲン原子、ｐは１～６の整数、ｑは１～４の整数、ｒは０～４の整数である。）を表し；
    Ｒ３は、水素原子、Ｃ１～Ｃ６のアルキル基、Ｃ７～Ｃ１６のアラルキル基またはＣ６～Ｃ１４のアリール基を表し；
    Ｒ４は、水素原子またはＣ１～Ｃ６のアルキル基を表す。）
    で示される構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. 　がん細胞特異的集積活性を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. 　Ｘがフッ素原子である請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. 　２－アミノ－３－（５－（２－フルオロエトキシ）－２－ヨードフェニル）プロパン酸、または、２－アミノ－３－（２－シクロプロピル－５－（２－フルオロエトキシ）フェニル）プロパン酸である請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. 　２－アミノ－３－（２－ブロモ－５－（２－フルオロエトキシ）フェニル）プロパン酸、２－アミノ－３－（５－（４－フルオロブトキシ）－２－ヨードフェニル）プロパン酸、または２－アミノ－３－（５－（２－（２－フルオロエトキシ）エトキシ）－２－ヨードフェニル）プロパン酸である請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. 　放射性フッ素原子を有する請求項１～５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  7. 　一般式（Ｉ）で示される構造を有する化合物が、光学活性体または光学活性体の混合物である請求項１～６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  8. 　請求項１～７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
  9. 　ポジトロン断層撮影法の画像診断用イメージング剤である請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 　がん組織検出用である請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 　がんの悪性度評価用である請求項９に記載の医薬組成物。
  12. 　請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の前駆体であって、一般式（ＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、ｎは０または１であり；
    Ｒ１は、水素原子（ただし、ｎ＝０のときに限る）、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６のアルキル基、Ｃ１～Ｃ６のハロアルキル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいフェニル基、Ｃ１～Ｃ６のアルキルチオ基、Ｃ１～Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６のハロアルコキシ基またはＣ７～Ｃ１２のアラルキルオキシ基を表し；
    Ｒ２は、－（ＣＨ２）p－［Ｏ（ＣＨ２）q］r－Ｙ
    （ただし、Ｙは離脱基、ｐは１～６の整数、ｑは１～４の整数、ｒは０～４の整数である。）を表し；
    Ｒ４は、水素原子またはＣ１～Ｃ６のアルキル基を表し；
    Ｒ５は、水素原子またはカルボキシル基の保護基を表し；
    Ｒ６は、水素原子またはアミノ基の保護基を表す。）
    で示される構造を有し、光学活性体または光学活性体の混合物である化合物またはその薬学的に許容される塩からなる前駆体。
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