JP4705756B2 - 芳香族アミノ酸誘導体及び医薬組成物 - Google Patents

芳香族アミノ酸誘導体及び医薬組成物 Download PDF

Info

Publication number
JP4705756B2
JP4705756B2 JP2003565949A JP2003565949A JP4705756B2 JP 4705756 B2 JP4705756 B2 JP 4705756B2 JP 2003565949 A JP2003565949 A JP 2003565949A JP 2003565949 A JP2003565949 A JP 2003565949A JP 4705756 B2 JP4705756 B2 JP 4705756B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
nujol
phenyl
esi
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP2003565949A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2003066574A1 (ja
Inventor
仁 遠藤
好克 金井
健二 辻原
邦夫 齋藤
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to JP2003565949A priority Critical patent/JP4705756B2/ja
Publication of JPWO2003066574A1 publication Critical patent/JPWO2003066574A1/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4705756B2 publication Critical patent/JP4705756B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/68—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/69—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C07D277/66—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2 with aromatic rings or ring systems directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/83—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

技術分野
本発明は、新規な芳香族アミノ酸誘導体、該誘導体を有効成分として含む医薬組成物に関する。
背景技術
従来使用されている癌化学療法剤は、そのほとんどが細胞のＤＮＡ合成を直接阻害することで制癌効果を発揮しており、細胞分裂が活発な腫瘍に対しては有効に作用する。
しかし、生体内では癌細胞のみならず正常細胞も活発に細胞分裂を行っているため、既存の癌化学療法剤では、癌細胞に対する選択毒性が不十分であり、強い副作用が発現するため、制癌効果を発揮するのに十分な量の癌化学療法剤を投与することができないという問題があった。
また、癌細胞を直接死滅させるという化学療法に対して、癌を分化誘導して正常に戻す分化誘導療法、癌細胞が熱に弱いことを利用した温熱療法、癌細胞の血管系の未発達、特殊性を利用した昇圧化学療法、薬物送達システム（ＤＤＳ）を利用する方法、さらには癌細胞だけを攻撃するモノクローナル抗体やこれに抗癌剤を縮合した癌ミサイル療法等が試みられている。
さらに、近年、癌細胞の特性や癌化機構の解析が分子・遺伝子レベルで急速に進展したため、従来にない新しい標的を想定した癌治療のアプローチ、例えば、薬剤耐性克服剤、癌転移抑制剤、血管新生抑制剤、さらには遺伝子を運ぶベクターを使った遺伝子治療が試みられている。
しかし、確実に癌の増殖を抑え、かつ副作用のほとんどない満足すべき制癌剤又は治療法は未だ見出されておらず、その開発が強く望まれている。
一般に、癌細胞は急速に増殖を繰り返すため、細胞内代謝で産生できない必須アミノ酸の取り込みが異常に亢進している。
本発明者らは、多くの必須アミノ酸を含む中性分枝鎖アミノ酸や芳香族アミノ酸の細胞内取り込みに必要な膜タンパク質である癌特異性Ｌ型アミノ酸トランスポーターの分子クローニングに成功し、これをＬ−ｔｙｐｅ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ １（ＬＡＴ１）と名づけた（Ｋａｎａｉ Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７３，２３６２９（１９９８））。また、正常細胞においても、必須アミノ酸の取り込みに必須である膜タンパク質であるＬ型アミノ酸トランスポーター（ＬＡＴ２）が存在することが確認されている（特開２０００−３４２２７０号公報等）。
したがって、ＬＡＴ１に強力に作用するものをスクリーニングすることにより、癌細胞増殖の律速段階の一つを形成している可能性のあるＬＡＴ１の発現を特異的に阻害することができると考えられる。
なお、アミノ酸輸送系Ｌ（ＬＡＴ）を特異的に阻害する化合物としては、唯一２−アミノビシクロ−（２，２，１）−ヘプタン−２−カルボン酸（ＢＣＨ）が知られているが、その阻害作用は非常に弱く、その癌細胞増殖抑制作用等は報告されていない。
発明の開示
本発明は上記課題に鑑みなされたものであり、癌細胞に特異的に発現が増強しているＬＡＴ１を強力に阻害する新規低分子化合物、さらに、ＬＡＴ２にも作用するような新規低分子化合物を見出し、癌細胞増殖を抑制する新規制癌剤やさらに他の作用を奏する薬剤を提供することを目的とする。
本発明者らは、ＬＡＴ１を強力に阻害することで癌細胞の増殖を抑制できる新規制癌剤を開発するために、さらには、ＬＡＴ２にも選択的又は非選択的に作用し得る薬剤を開発するために、種々の新規なアミノ酸誘導体を合成し、そのＬＡＴ１阻害活性、ＬＡＴ２阻害活性、さらにはＬＡＴ１／ＬＡＴ２の選択性について検討したところ、本発明の芳香族アミノ酸誘導体が優れたＬＡＴ１阻害活性を示すとともに癌細胞の増殖を抑制することを確認して、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明によれば、式（Ｉ）
Figure 0004705756
（式中、Ｒ１は水素原子又はアミノ保護基、
Ｒ２は水素原子もしくはアリール、アラルキル又はアルキル基、
Ｒ３は▲１▼ハロゲン原子、▲２▼アミノ部分が低級アルキルで置換されていてもよいアロイルアミノ基、▲３▼低級アルキル、フェニル、フェノキシ、ピリジル、ピリミジニルもしくはキノリルで置換されたフェニル基であり、該フェニル基における各置換基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、フェニル、ジ低級アルキルアミノもしくはチオモルホリニルでさらに置換されていてもよい、▲４▼ヒドロキシ、低級アルコシキもしくはジ低級アルキルアミノで置換されていてもよいナフチル基もしくはテトラヒドロナフチル基であり、ジ低級アルキルアミノはハロゲン原子もしくはヒドロキシでさらに置換されていてもよい、▲５▼低級アルキル、フェニル、ナフチルもしくはテトラヒドロキノリルで置換されたＮ、Ｏ及び／又はＳ含有の、不飽和の単環複素環式基であり、該単環複素環式基における各置換基はハロゲン原子、ヒドロキシもしくはフェニルでさらに置換されていてもよい、▲６▼オキソ、カルボキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、ジ低級アルキルアミノ、低級アルコキシカルボニル、ジ低級アルキルカルバモイル、フェニル又はＮ、Ｏ及び／又はＳ含有の、飽和もしくは不飽和の単環複素環式基で置換されていてもよいＮ、Ｏ及び／又はＳ含有の、不飽和又は部分的に飽和されていてもよい縮合複素環式基であり、該縮合複素環式基における各置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルオキシ、ビス〔ハロ（低級）アルキル〕アミノもしくはＮ−低級アルキル−Ｎ−ヒドロキシ（低級）アルキルアミノでさらに置換されていてもよい、
Ｘはハロゲン原子、アルキル基又はアルコキシル基、
ＹはＯ又はＮＨ、
ｌは０又は１、ｍは０、１又は２、ｎは０〜５の整数）
で表される芳香族アミノ酸誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩が提供される。
また、本発明によれば、式（Ｉ）の芳香族アミノ酸誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩を有効成分として含む医薬組成物、特にＬ型アミノ酸トランスポーター阻害剤として有用な医薬組成物が提供される。
この阻害剤により、癌細胞の主要栄養の一つである必須アミノ酸のトランスポーター（ＬＡＴ１）を阻害して、癌細胞に必須アミノ酸の枯渇をもたらし、ひいては癌細胞の増殖を抑制することが可能となる。また、悪性腫瘍に伴う血管新生及び糖尿病性網膜症等の網膜の増殖性病変に伴う血管新生を抑制することが可能となる。さらに、細胞増殖を伴う疾患、例えば、各種炎症性疾患、創傷治療過程の過剰な肉芽形成等の抑制作用も期待できる。また、ＬＡＴ１の阻害作用とともに、ＬＡＴ２の阻害作用をも有する場合には、輸送系Ｌを介して輸送される毒物、例えば、メチル水銀等の吸収及び体内分布を制御する作用を発現させることができるとともに、特に、ＬＡＴ２選択性がより強い場合には、上記作用に加えて、細胞のアミノ酸代謝が亢進することにより生じる弊害、例えば、糖新生亢進による高血糖、生理的なあるいは各種疾患に伴う骨格筋の萎縮、骨吸収の亢進した状態を抑制する作用等を期待できる。
発明を実施するための最良の形態
本発明の一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１のアミノ保護基としては、アミノ基を一般的に保護しえる基であればよく、具体的にはアシル基、例えば、アルコキシカルボニル、ハロゲン等で置換されていてもよい低級アルカノイル、シクロ低級アルキルオキシ低級アルカノイル、カルボキシ低級アルカノイル、低級アルキルカルバモイル、アロイル、アレーンスルホニル基等が挙げられる。特に好ましいアミノ保護基としては、ｔ−ブトシキカルボニル、トリフルオロアセチル、アセチル等が挙げられる。
なお、この明細書において、「低級」とは特に断りのない限り炭素数１〜６のものを意味する。
Ｒ２におけるアルキル基としては、低級アルキル基が好ましく、具体的には、メチル、エチル、プロピル等が挙げられる。アラルキル基としては、ベンジル、フェネチル等が挙げられる。アリール基としては、フェニル、トリル、キシリル、クメニル、メシチル、フナフチル、ビフェニル等が挙げられる。
Ｒ３及びＸのハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が挙げられる。
Ｒ３のアロイルアミノ基としては、ベンゾイルアミノ、トルオイルアミノ、ナフトイルアミノ等が挙げられ、なかでもベンゾイルアミノが好ましい。なお、アロイルアミノ基におけるアミノは低級アルキルで置換されていてもよい。
Ｒ３における低級アルコシキとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等が挙げられる。低級アルコキシカルボニルとしては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル等が挙げられる。ジ低級アルキルアミノとしては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ等が挙げられる。
Ｒ３におけるＮ、Ｏ及び／又はＳ含有の、不飽和の単環複素環式基としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル等が挙げられる。なかでも、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル等が好ましい。
Ｒ３におけるシクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。なかでも、シクロヘキシル等が好ましい。ジ低級アルキルカルバモイルとしては、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル等が挙げられる。
Ｒ３におけるＮ、Ｏ及び／又はＳ含有の、飽和の単環複素環式基としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジノ、モルホリノ等が挙げられる。なかでも、ピペリジニル、モルホリニル、ピペリジノ、モルホリノ等が好ましい。
Ｒ３におけるＮ、Ｏ及び／又はＳ含有の、不飽和又は部分的に飽和されていてもよい縮合複素環式基としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、インドリジニル、クロメニル、キノリル、イソキノリル、キノリジニル、プリル、インダゾリル、キナゾリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾモルホリニル、カルバゾリル、キサンテニル等が挙げられる。なかでも、インドリル、ベンゾフリル、ベンズオキサゾリル、プリニル、ベンゾチアゾリル、クロメニル、キノリル、ベンゾモルホリニル等が好ましい。
Ｒ３における低級アルカノイルオキシとしては、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ等が挙げられる。ビス［ハロ（低級）アルキル］アミノとしては、ビス［クロロメチル］アミノ、ビス［クロロエチル］アミノ、ビス［フルオロメチル］アミノ、ビス［フルオロエチル］アミノ等が挙げられる。Ｎ−低級アルキル−Ｎ−ヒドロキシ（低級）アルキルアミノとしては、Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロキシメチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロキシエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロキシプロピルアミノ等が挙げられる。
上記の化合物のうち、Ｒ３の▲５▼における不飽和の単環複素環式基が、Ｎ含有、Ｎ及びＯ含有又はＮ及びＳ含有の５員環又は６員複素環式基である化合物、▲６▼における飽和もしくは不飽和の単環複素環式基が、Ｎ含有、Ｎ及びＯ含有の５員又は６員複素環式基である化合物、▲６▼における不飽和又は部分的に飽和されている縮合複素環式基が、Ｎ含有、Ｏ含有、Ｎ及びＯ含有又はＮ及びＳ含有の２環式、３環式又は４環式縮合複素環式基である化合物が好ましい。
具体的には、Ｒ３の▲５▼における不飽和の単環複素環式基が、ピリジル、オキサゾリル又はチアゾリルである化合物、▲６▼における飽和もしくは不飽和の単環複素環式基が、ピペリジル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、ピリジル又はフリルである化合物、▲６▼における不飽和又は部分的に飽和されている縮合複素環式基が、
Figure 0004705756
からなる群から選択される基である化合物が挙げられる。
より好ましいのは、Ｒ３が、▲３▼フェニル、フェノキシ、ピリジル、ピリミジニルもしくはキノリルで置換されたフェニル基であり、該フェニル基における各置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシもしくはジ低級アルキルアミノでさらに置換されていてもよい；▲４▼ヒドロキシもしくは低級アルコシキで置換されていてもよいナフチル基；▲５▼フェニルもしくはナフチルで置換されたＮ及びＯ含有の不飽和の単環複素環式基であり、該単環複素環式基における各置換基はヒドロキシでさらに置換されていてもよい；▲６▼オキソ、アミノ、低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ、低級アルコキシカルボニル、ジ低級アルキルカルバモイル、フェニル又はＮ、Ｏ及び／又はＳ含有の飽和もしくは不飽和の単環複素環式基で置換されていてもよいＮ、Ｏ及び／又はＳ含有の不飽和又は部分的に飽和されていてもよい縮合複素環式基であり、該縮合複素環式基における各置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルオキシでさらに置換されていてもよい化合物である。
さらに好ましいのは、Ｒ３が、▲３▼フェニルもしくはピリジルで置換されたフェニル基であり、該フェニル基における各置換基は、ハロゲン原子もしくはジ低級アルキルアミノでさらに置換されていてもよい；▲４▼ヒドロキシもしくは低級アルコシキで置換されていてもよいナフチル基；▲６▼オキソ、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、フェニル又はＮ、Ｏ及び／又はＳ含有の飽和もしくは不飽和の単環複素環式基で置換されていてもよいＮ、Ｏ及び／又はＳ含有の不飽和又は部分的に飽和されていてもよい縮合複素環式基であり、該縮合複素環式基における各置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルオキシでさらに置換されていてもよい化合物である。
特に好ましいのは、▲３▼ジ低級アルキルアミノで置換されたピリジルで置換されたフェニル基；▲４▼ナフチル基；ナフチルで置換されたＮ及びＯ含有の不飽和単環複素環式基；▲６▼オキソ、アミノ、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニルもしくはフェニルで置換されていてもよいＮ、Ｏ及び／又はＳ含有の不飽和又は部分的に飽和されていてもよい縮合複素環式基である化合物である。
また、Ｒ３が、▲６▼フェニルで置換されたＮ、Ｏ及び／又はＳ含有の不飽和又は部分的に飽和されていてもよい縮合複素環式基である化合物も好ましい。
上記化合物のうち、Ｒ１が水素原子である化合物及び／又はアミノ保護基がアシル基であるもの及び／又はＸがハロゲン原子である化合物が好ましい。
式（Ｉ）の化合物としては、具体的には、以下の表１〜１３に記載されているものが挙げられる。
Figure 0004705756
Figure 0004705756
Figure 0004705756
Figure 0004705756
Figure 0004705756
Figure 0004705756
Figure 0004705756
Figure 0004705756
Figure 0004705756
Figure 0004705756
Figure 0004705756
Figure 0004705756
Figure 0004705756
これらのうち、実施例６、１０、１７、２２、２３、３０、３２〜４０、４８、４９、５２〜５６、５８、６３、６５、７０〜７４、８１、８３、８５、８７、８９、９０、９１、９３、９６〜１００、１０２、１０３、１０６、１０８、１１２に記載のものが好ましい。
なかでも、実施例６、２２、３０、３２〜３７、３９、４８、４９、５３、５５、５６、７０、７３、８１、８５、８７、９０、９１、９３、９７、９８、１００、１０２、１０３に記載のものがより好ましい。
特に、ＬＡＴ２選択性の点から、実施例６、１７、２３、３９、７１、７３、８１、８３、８７、８９、９１に記載のものが好ましく、実施例６、３９、７３、８１、８７、９１に記載のものがより好ましい。
さらに、ＬＡＴ２選択性、毒性及び副作用の点から、実施例６及び４９に記載のものが最も好ましい。
これらの化合物は、市場で入手できる原料物質から、後述の製造例又はそれに準じた方法により得られる化合物から合成することができる。例えば、以下に示す代表的な方法により製造することができる。
Figure 0004705756
（式中、Ｒ１ａはアミノ保護基、たとえば、ｔ−ブトキシカルボニル又はトリフルオロアセチルなどのアシル基であり、Ｒ２ａはアルキル、アラルキル又はアリール基、Ｒはヒドロキシ基、アミノ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基、Ｒ２は水素原子又はアルキル基、Ｒ３はハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、アリール基、複素環式基、縮合環式炭化水素基又はアミノ基、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、アルキル基又はアルコキシル基、ｌは０又は１、ｍは１又は２、ｎは０〜５の整数、Ｙは酸素原子又は置換基を有していてもよい窒素原子、Ｚはヒドロキシ基、ハロゲン原子又はジヒドロキシボリル基等の反応性の基である）。
つまり、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることにより式（Ｉａ）で表される化合物とし、次いで、必要に応じて、脱保護することにより式（Ｉｂ）の化合物を得ることができる。
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、（ｉ）ｎが１〜５、Ｒ及びＺがヒドロキシ基の場合、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、縮合剤としてアゾジカルボン酸ジエチル等のアゾ化合物及びトリフェニルホスフィン等のホスフィン化合物を用い、反応温度−３０〜２５℃で行う縮合反応、（ｉｉ）ｎが１〜５、Ｒがヒドロキシ又はアミノ基、Ｚがハロゲン原子などの反応性の基である場合、ジメチルホルムアミド、アセトン等の溶媒の存在下又は非存在下に、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム等の相間移動触媒の存在下又は非存在下に、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等の塩基の存在下又は非存在下に、反応温度２５〜１００℃で行う反応、（ｉｉｉ）ｎが０、Ｒがヒドロキシ基、Ｚがジヒドロキシボリル基、Ｒ３が置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよい複素環式基である場合、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒中、ピリジン、トリエチルアミン又はこれらの混合物等の塩基及びモレキュラーシーブ４Ａの存在下に、酢酸第二銅を用いて、反応温度２５〜６０℃で行うアリール化反応、（ｉｖ）ｎが０、Ｒがトリフルオロメタンスルホニルオキシ基、Ｚがジヒドロキシボリル基等の反応性の基である場合、ジメトキシエタン、ジオキサン又は水もしくはこれらの混合溶媒等の溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の触媒の存在下に、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム又はリン酸三カリウム等の塩基を用いて、反応温度５０〜１２０℃で行うクロスカップリング反応等により好適に進行し、式（Ｉａ）の化合物を容易に得ることができる。
式（Ｉａ）の化合物におけるアミノ保護基の脱離反応は、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸を単独で又は混合して用い、ジオキサン、酢酸エチル、メタノール等の溶媒の存在下もしくは非存在下、反応温度０〜１５０℃で行う反応、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム等の塩基を用い、水−テトラヒドロフラン等の混合溶媒中、反応温度０〜２５℃で行う反応、ヨウ化トリメチルシラン又は塩化トリメチルシラン−ヨウ化ナトリウムを用い、アセトニトリル、クロロホルムなどの溶媒中、反応温度４０〜８０℃で行う反応、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン等の溶媒中、パラジウム炭素等の触媒の存在下、反応温度２５〜５０℃で行う接触水素添加反応等の脱保護反応あるいはこれら脱保護反応の組み合わせにより好適に行うことができる。
なお、式（Ｉａ）の化合物における置換基を、任意に変換し（例えば、実施例５７のように、式（Ｉａ）のＲ３がヒドロキシ基で置換されたアリール基の場合には、酢酸第二銅を用いるアリール化反応（あるいはアシル反応）に付したり、実施例４１及び４２のように、式（Ｉａ）のＲ３にアミノ基が存在する場合はアシル化反応（あるいはアルキル化反応）に付したり、あるいは実施例４３のように、Ｒ３にヒドロキシアルキル基が存在する場合は、ハロゲン原子へ変換したり、あるいは実施例９６〜１１０のように、式（Ｉａ）のＲ３にハロゲン原子が存在する場合はアリール基又は複素環式基などのクロスカップリング反応等、有機合成反応における常法によりこれらの置換基を変換し）、その後、脱保護を行ってもよい。
本発明の芳香族アミノ酸誘導体は、不斉炭素原子の存在により、Ｄ体又はＬ体がある。式（Ｉ）及び（特に断りのないかぎり）この明細書における他の全ての式は、そのような立体異性体及びそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）を含む。なかでもＬ体の芳香族アミノ酸誘導体が好ましい。
本発明の芳香族アミノ酸誘導体は、塩の形態であってもよく、塩としては、薬理学的に許容される塩、例えばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩、有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルエチレンジアミンなど）との塩、有機酸（酢酸、安息香酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸など）との塩、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸など）との塩、アミノ酸（アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩が挙げられる。また、これらの芳香族アミノ酸誘導体及びその塩は、水和物、エタノラートのような溶媒和物の形態であってもよい。
この発明の芳香族アミノ酸誘導体は、Ｌ型アミノ酸トランスポーター、ＬＡＴ１、ＬＡＴ１とＬＡＴ２との双方、ＬＡＴ２を阻害し得るＬ型アミノ酸トランスポーター阻害剤として有用である。このＬ型アミノ酸トランスポーターにより、癌細胞の増殖抑制作用、悪性腫瘍に伴う糖血管新生及び糖尿病性網膜症等の網膜の増殖性病変に伴う血管新生の抑制作用、細胞増殖を伴う疾患、例えば、各種炎症性疾患、創傷治療過程の過剰な肉芽形成等の抑制作用、輸送系Ｌを介して輸送される毒物の吸収及び体内分布の制御作用、細胞のアミノ酸代謝が亢進することにより生じる弊害、例えば、糖新生亢進による高血糖、生理的なあるいは各種疾患に伴う骨格筋の萎縮、骨吸収の亢進した状態の抑制作用等の種々の作用を期待した医薬品として有用である。
この発明の芳香族アミノ酸誘導体は、例えば、経口、経皮又は注射により投与することができる。
経口投与用の錠剤、顆粒及びカプセル剤は、慣用の添加剤、例えば、結合剤（例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガント又はポリビニルピロリドン）；充填剤（例えば乳糖、砂糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン）；用滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ）；崩壊剤（例えば馬鈴薯澱粉）又は湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）を含んでいてもよい。錠剤、顆粒及びカプセル剤は、通常の製剤の分野で公知の方法で被膜を形成してもよい。
経口投与用の液体製剤は、例えば水性又は油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ又はエリキシルの形態であってもよく、使用前に水又は他の適切な溶剤に溶解する凍結乾燥製剤としてもよい。液体製剤は通常の添加剤、例えば懸濁化剤（例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン水添加食用脂）；乳化剤（例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート又はアラビアゴム）；非水性賦形剤（例えばアーモンド油、分画ココヤシ油又はグリセリン、プロピレングリコール又はエチルアルコールのような油性エステル）；保存剤（例えばメチル又はプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸塩又はソルビン酸）及び着香剤又は着色剤を含んでいてもよい。
経皮投与する場合、有効成分はクリーム、ローション又は軟膏の形態をとっていてもよい。薬剤として用いることができるクリーム又は軟膏製剤は、当該分野で周知の方法により調製することができる。
また、注射剤は、化合物（Ｉ）又はその塩を適当な媒体に懸濁又は溶解させることにより製造することができる。注射剤には、局所麻酔剤、保存剤及び緩衝剤のようなアジュバント等を含んでいてもよい。
この発明の化合物（Ｉ）及びその塩の投与量は、化合物（Ｉ）の活性、患者の年齢、体重、全身的な健康度、性別、投与時間、投与経路、疾患の重篤度を含む種々の要因によって適宜調整することができ、例えば、通常、成人１日あたり１０〜５０００ｍｇ程度、好ましくは１００〜３０００ｍｇ程度を、１〜５回に分けて投与することが適当である。
以下に、本発明の芳香族アミノ酸誘導体（Ｉ）の製造法を製造例及び実施例により、また、Ｌ型アミノ酸トランスポーター阻害剤としての作用等を試験例により詳細に説明する。
製造例１
１）２８％アンモニア水（２０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混液中に、氷冷攪拌下、２−ナフトイルクロリド（５．７０ｇ，２９．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で４時間攪拌した。反応液から溶媒を減圧留去して、残渣に水を加えて、析出物をろ取し、乾燥して２−カルバモイルナフタレン（２．６８ｇ，５２％）を無色固体として得た。
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３７８，３１９４，１６８５，１６５５ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１７２［Ｍ＋Ｈ］＋
２）２−カルバモイルナフタレン（２．６４ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）と４−クロロアセト酢酸エチル（２．０６ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）の混合物を１６０℃で１時間攪拌後、室温にて酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄後、乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８〜４）で精製して、［２−（２−ナフチル）−オキサゾール−４−イル］酢酸エチルエステル（４５９ｍｇ，１３％）を黄色結晶として得た。
ｍ．ｐ．：６１．５〜６４℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１７３７，１５９１ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．４９−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），７．８２−７．９５（３Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．７Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２８２［Ｍ＋Ｈ］＋
３）リチウムアルミニウムハイドライド（６６ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）懸濁液に、氷冷攪拌下、［２−（２−ナフチル）−オキサゾール−４−イル］酢酸エチルエステル（４３４ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を滴下し、同温度で２．５時間攪拌した。反応液に同温度で水（０．１ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍｌ）、水（０．３ｍｌ）、硫酸ナトリウム（３ｇ）を順に加え、不溶物をろ去し、ろ液から溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２〜１）で精製して、２−［２−（２−ナフチル）−オキサゾール−４−イル］エタノール（３２３ｍｇ，８８％）を淡黄色結晶として得た。
ｍ．ｐ．：９６〜９８℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３４６６，１５９１，１５４３ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．８５−２．９０（２Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．５０−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．８２−７．９６（３Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｂｒ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２４０［Ｍ＋Ｈ］＋
この化合物は、実施例１７で原料として用いた。また、実施例９、１３、１７、４０で使用したオキサゾール誘導体は、この方法に準じて合成した。
製造例２
１）３−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル塩酸塩（２．０ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアニリン（３．０４ｍｌ，２４．０ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混合物に氷冷攪拌下、イソニコチン酸クロリド塩酸塩（２．３４ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．８３ｍｌ，１３．２ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物を滴下し、同温度で２時間攪拌した。反応液を塩化メチレン（２００ｍｌ）で希釈し、水、飽和食塩水で順に洗浄後、乾燥して、溶媒を減圧留去した。残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロマトレックス（登録商標）ＮＨ）（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４及びクロロホルム／酢酸エチル＝１）で精製して、２−ヒドロキシ−３−イソニコチノイルアミノ安息香酸メチルエステル（２．３７ｇ，７３％）を淡黄色結晶として得た。
ｍ．ｐ．：１５７〜１５８℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３４２３，１６６９，１５５５，１５４２ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２７３［Ｍ＋Ｈ］＋
２）２−ヒドロキシ−３−イソニコチノイルアミノ安息香酸メチルエステル（５００ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３４９ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）及びキシレン（２０ｍｌ）の混合物を１４時間加熱還流した後、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３４９ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）を追加して、２時間加熱還流した。反応液を氷冷し、酢酸エチル、１０％炭酸カリウム水溶液を加え、分液し、有機相を水、飽和食塩水で順に洗浄後、乾燥した。溶媒を減圧留去して、残渣をｎ−ヘキサン／ジイソプロピルエーテル（４／１）混液で粉砕し、ろ取後乾燥して、［２−（４−ピリジル）−ベンズオキサゾール−７−イル］カルボン酸メチルエステル（３８２ｍｇ，８２％）を淡黄色結晶として得た。
ｍ．ｐ．：１４９〜１５１℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１７２５ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２５５［Ｍ＋Ｈ］＋
３）［２−（４−ピリジル）−ベンズオキサゾール−７−イル］カルボン酸メチルエステル（３６０ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に氷冷攪拌下、リチウムアルミニウムハイドライド（５３ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）を１０分間かけ加え、同温度で０．５時間攪拌した。反応液に同温度で１０％含水テトラヒドロフラン（２ｍｌ）、３０％水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を順に滴下し室温で２時間攪拌した。生じた不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順に洗浄後乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた結晶をｎ−ヘキサン／ジイソプロピルエーテル（１／１）混液で粉砕し、ろ取後乾燥して、［２−（４−ピリジル）−ベンズオキサゾール−７−イル］メタノール（２１６ｍｇ，６７％）を無色結晶として得た。
ｍ．ｐ．：１４６〜１４７℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２２１，１５９５，１５４１ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．３８−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，７．８Ｈｚ），８．０７−８．０９（２Ｈ，ｍ），８．７８−８．８１（２Ｈ，ｍ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２２７［Ｍ＋Ｈ］＋
この化合物は、実施例３３で原料として用いた。実施例６、２２、２３、２５、２８、３０〜３８、４３、６２、６３、６５で使用したベンズオキサゾール誘導体は、この方法に準じて合成した。
製造例３
１）３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．７２ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（３．１６ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス４Ａ粉末（１．９５ｇ）及び酢酸第二銅（２．９６ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍｌ）懸濁液に室温でトリエチルアミン（７．１ｍｌ，５１ｍｍｏｌ）を滴下し、２７．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、不溶物をろ去し、酢酸エチルで洗浄した。ろ洗液を１０％塩酸、飽和食塩水で順に洗浄後、乾燥して、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７）で精製して、３−［（４−メトキシ）フェノキシ］ベンズアルデヒド（５９６ｍｇ，１９％）を淡褐色油状物として得た。
ＩＲ（Ｎｅａｔ）２８３５，１６９９，１５８４，１５０４ｃｍ−１、ＧＣＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２２８（Ｍ＋）
２）３−［（４−メトキシ）フェノキシ］ベンズアルデヒド（５７３ｍｇ，２．５１ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に氷冷攪拌下、水素化ほう素ナトリウム（１５８ｍｇ，４．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２５分間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順に洗浄後乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝２０）で精製して、３−［（４−メトキシ）フェノキシ］ベンジルアルコール（４６９ｍｇ，８１％）を無色油状物として得た。
ＩＲ（Ｎｅａｔ）３３５６，１６１１，１５８６，１５０４ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），６．８４−６．９１（３Ｈ，ｍ），６．９３−７．０６（４Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、ＧＣＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２３０（Ｍ＋）
この化合物は、実施例１８で原料として用いた。
製造例４
製造例３で得た３−［（４−メトキシ）フェノキシ］ベンジルアルコールを常法により脱メチル化して、３−［（４−ヒドロキシ）フェノキシ］ベンジルアルコールを淡黄色油状物として得た。
ＩＲ（Ｎｅａｔ）３３５０，１６０３，１５８５，１５０５ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ３．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．７９−６．９０（５Ｈ，ｍ），６．９２−６．９６（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｓ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２１５［Ｍ−Ｈ］−
この化合物は、実施例２１で原料として用いた。
製造例５
２−ブロモ−６−メトキシナフタレン（３．０ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４５ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下−６０℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５Ｍ；８．９ｍｌ，１３．４ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で７０分間攪拌後、トリｎ−ブチルボレート（５．２ｍｌ，１９．０ｍｍｏｌ）を加え同温度で１時間、５℃で１．５時間攪拌した。反応液に５℃で２０％塩酸（１３ｍｌ）を滴下後、水を加え、室温にて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄後乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル及びジエチルエーテルで粉砕後、ろ取し乾燥して、（２−メトキシ）−６−ナフタレンボロン酸（１．５０ｇ，５９％）を無色固体として得た。
ｍ．ｐ．：３０１〜３１１℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２９０，１６２５ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ３．８７（３Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７９−７．８４（２Ｈ，ｍ），８．０６（２Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｓ）．
この化合物は、実施例４５、５５で原料として用いた。
製造例６
［２−（３−メトキシフェニル）−ベンズオキサゾール−７−イル］メタノール（４５７ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）懸濁液に−７８℃で三臭化ほう素の塩化メチレン溶液（１．０Ｍ；７ｍｌ，７ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で１時間攪拌後、冷却浴をはずして、室温で２．５時間攪拌した。反応液を氷水（５０ｍｌ）中に注ぎ込み、有機層を分取後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３〜１）で精製して、７−ブロモメチル−２−（３−ヒドロキシフェニル）−ベンズオキサゾール（５３５ｍｇ，９８％）を褐色固体として得た。
ｍ．ｐ．：２２５〜２２８℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３１４７，１６０２，１５５９ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ５．０２（２Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．９，２．４，８．０Ｈｚ），７．３６−７．５４（３Ｈ，ｍ），７．６２−７．７１（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ），１０．０（１Ｈ，ｓ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３０４／３０６［Ｍ＋Ｈ］＋
この化合物は、実施例４８で原料として用いた。
製造例７
５−ブロモベンゾ［ｂ］フラン（１．０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、−６０℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５Ｍ；３．７２ｍｌ，５．６ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で３０分間攪拌後、トリメチルボレート（０．６９ｍｌ，６．０ｍｍｏｌ）を加え４時間かけて室温まで昇温させた。反応液に５℃で水（５ｍｌ）を加え、テトラヒドロフランを減圧留去し、残渣に１Ｎ塩酸を加えｐＨ１として、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をｎ−ヘキサン／ジエチルエーテル混液で粉砕後、ろ取し、乾燥して、５−ベンゾ［ｂ］フランボロン酸（５５１ｍｇ）を淡褐色固体として得た。
本品は、精製することなく実施例５１の原料として使用した。また、実施例５０で使用したボロン酸誘導体は、この方法に準じて合成した。
製造例８
１）２−ブロモベンゾチアゾール−７−カルボン酸エチルエステル（５７２ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）、ピペリジン（５ｍｌ）及びエタノール（１ｍｌ）の混合物を７０〜７５℃で２．５時間攪拌した。反応液を室温としてジエチルエーテル（１５ｍｌ）を加え析出物をろ去し、ジエチルエーテルで洗浄した。ろ液と洗液を合わせて溶媒を減圧留去して、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製して２−ピペリジノベンゾチアゾール−７−カルボン酸エチルエステル（５２６ｍｇ，９０％）を微橙色結晶として得た。
ｍ．ｐ．：８８〜８９℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１７９１，１５９５，１５４１ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２９１［Ｍ＋Ｈ］＋
２）２−ピペリジノベンゾチアゾール−７−カルボン酸エチルエステル（４７５ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）を製造例２の３）と同様にリチウムアルミニウムハイドライドで還元して、２−ピペリジノベンゾチアゾール−７−メタノール（３７５ｍｇ，９１％）を微黄色結晶として得た。
ｍ．ｐ．：１０７〜１０８℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２６１，３２００，１５９５，１５４１ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２４９［Ｍ＋Ｈ］＋
この化合物は、実施例６１で原料として用いた。
製造例９
１）２−ブロモベンゾチアゾール−７−カルボン酸エチルエステル（７１５ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（３４１ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）の脱気したジメトキシエタン（２０ｍｌ）溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１４４ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（６３０ｍｇ，７．５０ｍｍｏｌ）の脱気水溶液（１０ｍｌ）を順に加え５０℃で１０分間攪拌後、室温としてヨウ化第一銅（２４ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）を加え４時間加熱還流した。ジメトキシエタンを減圧留去して酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後乾燥し、溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０）で精製し２−フェニルベンゾチアゾール−７−カルボン酸エチルエステル（５００ｍｇ，７０％）を無色結晶として得た。
ｍ．ｐ．：８６．５〜８７．５℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１７１６ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２８４［Ｍ＋Ｈ］＋
２）２−フェニルベンゾチアゾール−７−カルボン酸エチルエステル（４２５ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を製造例２の３）と同様にリチウムアルミニウムハイドライドで還元して、２−フェニルベンゾチアゾール−７−メタノール（３４０ｍｇ，９４％）を無色結晶として得た。
ｍ．ｐ．：１０１〜１０２℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２４１，１５７２，１５０７ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２４２［Ｍ＋Ｈ］＋
この化合物は、実施例６４で原料として用いた。また、実施例７４、７５で使用したベンゾチアゾール誘導体は、この方法に準じて合成した。
製造例１０
１）５−クロロ−３−ニトロサリチル酸メチルエステル（２．３２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍｌ）溶液に氷冷攪拌下２，６−ルチジン（１．８３ｍｌ，１５．７ｍｍｏｌ）、無水トリフルオロメタンスルホン酸（３．６７ｇ，１３ｍｍｏｌ）を順に滴下し、氷冷で０．５時間攪拌した。反応液に塩化メチレン（２０ｍｌ）−氷水（３０ｍｌ）を加え分液し、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせて水洗後乾燥して溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０）で精製して５−クロロ−２−トリフロロメタンスルホニルオキシ−３−ニトロ安息香酸メチルエステル（３．３３ｇ，９１％）を淡黄色油状物質として得た。
ＩＲ（Ｎｅａｔ）３０８８，２９６１，１７４２，１６０３，１５５２ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８１［Ｍ＋ＮＨ４］＋
２）５−クロロ−２−トリフロロメタンスルホニルオキシ−３−ニトロ安息香酸メチルエステル（８２０ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．３３ｍｌ，２．３７ｍｍｏｌ）及びイソインドリン（０．２７ｍｌ，２．３８ｍｍｏｌ）を順に加え、室温で１時間攪拌した。反応液を氷冷して氷水（５０ｍｌ）を加え攪拌後、析出物をろ取し水洗して乾燥した。得られた黄色結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１５）で精製して５−クロロ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニオ）−３−ニトロ安息香酸メチルエステル（６０８ｍｇ，８１％）を黄色結晶として得た。
ｍ．ｐ．：１１４〜１１５℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１７４３，１７０５，１６０３，１５８９，１５２９，１５０３ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３３３［Ｍ＋Ｈ］＋
３）５−クロロ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニオ）−３−ニトロ安息香酸メチルエステル（５９０ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍｌ）−テトラヒドロフラン（９ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム炭素（水分５１．７％，１９０ｍｇ）を加え水素雰囲気下、室温で２４時間攪拌した。触媒をろ去し、ろ液の溶媒を約５ｍｌまで濃縮して、析出結晶をろ取した。ろ取した結晶に酢酸エチル（５０ｍｌ）−水（３０ｍｌ）を加え飽和炭酸水素ナトリウム水でｐＨ８〜９として、酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層は、飽和食塩水で洗浄後乾燥して、溶媒を減圧留去することにより１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチルエステル（９６ｍｇ，２０％）を微黄色結晶として得た。
ｍ．ｐ．：１５２〜１５３℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１７１０，１６２７，１６１１，１５８９，１５７９，１５５１ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２６５［Ｍ＋Ｈ］＋
４）１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチルエステル（８０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を製造例２の３）と同様にリチウムアルミニウムハイドライドで還元して、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−７−メタノール（６７ｍｇ，ｃｒｕｄｅ ９４％）を淡灰白色固体として得た。
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３１７０，１６１５，１５４７ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２３７［Ｍ＋Ｈ］＋
この化合物は、実施例６６で原料として用いた。また、実施例７３で使用したベンズイミダゾール誘導体は、この方法に準じて合成した。
製造例１１
１）２−クロロニコチン酸エチルエステル（９２８ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）の脱気した１，４−ジオキサン（２５ｍｌ）溶液に及び３−ビフェニルフェニルボロン酸（１０８９ｍｇ，５．５０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５７８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．０７ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を順に加え１８時間加熱還流した。水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄後乾燥し、溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５）で精製し、２−（３−ビフェニル）ニコチン酸エチルエステル（１．４１１ｇ，９３％）を無色油状物質として得た。
ＩＲ（Ｎｅａｔ）２９８１，１７２２，１７１６ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３０４［Ｍ＋Ｈ］＋
２）２−（３−ビフェニル）ニコチン酸エチルエステル（１．３８ｇ，４．５５ｍｍｏｌ）を製造例２の３）と同様にリチウムアルミニウムハイドライドで還元して、２−（３−ビフェニル）ピリジン−３−メタノール（１．１１５ｇ，９４％）を無色結晶として得た。
ｍ．ｐ：９１〜９３℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２６５，１５７９，１５６６ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２６２［Ｍ＋Ｈ］＋
この化合物は、実施例６７で原料として用いた。また、実施例６８、７６で使用したピリジン誘導体は、この方法に準じて合成した。
製造例１２
１）２−クロロニコチン酸エチルエステル（５５７ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１７ｍｌ）溶液に１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０，４９ｍｌ，３．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４７ｍｌ，３．３４ｍｍｏｌ）を順に加え、１８時間加熱還流した。反応液を室温として、析出物をろ去してろ液の溶媒を減圧留去した。残さを酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で順に洗浄後乾燥して溶媒を減圧留去した。残さをアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロマトレックス（登録商標）ＮＨ）（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１９）で精製して２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニオ）ニコチン酸エチルエステル（５２９ｍｇ，６２％）を無色油状物質として得た。
ＩＲ（Ｎｅａｔ）２９７９，１７１１，１５８４，１５５５ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２８３［Ｍ＋Ｈ］＋
２）２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニオ）ニコチン酸エチルエステル（５１１ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）を製造例２の３）と同様にリチウムアルミニウムハイドライドで還元して、２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニオ）ピリジン−３−メタノール（３８６ｍｇ，８９％）を無色結晶として得た。
ｍ．ｐ．：９５〜９７℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３１８４，１５９５，１５７５ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２４１［Ｍ＋Ｈ］＋
この化合物は、実施例６９で原料として用いた。
製造例１３
１）３−アミノサリチル酸メチルエステル塩酸塩及び２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸クロリド塩酸塩を原料にして製造例２に準じて、２−（２−メチルチオピリミジン−５−イル）ベンズオキサゾール−７−カルボン酸メチルエステルを微黄色結晶として得た。
ｍ．ｐ．：１９０〜１９１℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１７１９ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３０２［Ｍ＋Ｈ］＋
２）２−（２−メチルチオピリミジン−５−イル）ベンズオキサゾール−７−カルボン酸メチルエステル（４００ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の懸濁液に氷冷下７７％メタクロル過安息香酸（４７６ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）を加え１５分間攪拌後、さらに室温で３時間攪拌した。本反応液に室温で５０％ジメチルアミン水溶液を滴下し、室温で１時間攪拌した。反応液を氷冷し、水（２５ｍｌ）を加え１５分間攪拌して酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄後、乾燥して、溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝４）で精製して２−（２−ジメチルアミノピリミジン−５−イル）ベンズオキサゾール−７−カルボン酸メチルエステル（３２８ｍｇ，８３％）を無色結晶として得た。
ｍ．ｐ．：１９９〜２０１℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１７１９，１６２８，１６０５ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２９９［Ｍ＋Ｈ］＋
３）２−（２−ジメチルアミノピリミジン−５−イル）ベンズオキサゾール−７−カルボン酸メチルエステル（４８０ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）を製造例２の３）と同様にリチウムアルミニウムハイドライドで還元して、２−（２−ジメチルアミノピリミジン−５−イル）ベンズオキサゾール−７−メタノール（２３４ｍｇ，５４％）を黄色結晶として得た。
ｍ．ｐ．：２１２〜２１５℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２８３，１６１７ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２７１［Ｍ＋Ｈ］＋
この化合物は、実施例７０で原料として用いた。
製造例１４
１）２−（２−メチルチオピリミジン−５−イル）ベンズオキサゾール−７−カルボン酸メチルエステル（４００ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）を原料にして製造例１３の２）に準じて、２−［２−［Ｎ−２−（ヒドロキシ）エチル−Ｎ−メチル］アミノピリミジン−５−イル］ベンズオキサゾール−７−カルボン酸メチルエステル（３２２ｍｇ，７４％）を無色結晶として合成した。
ｍ．ｐ．：１５７〜１５９℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３５２９，１７１３，１６２６，１６０１ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３２９［Ｍ＋Ｈ］＋
２）２−［２−［Ｎ−２−（ヒドロキシ）エチル−Ｎ−メチル］アミノピリミジン−５−イル］ベンズオキサゾール−７−カルボン酸メチルエステル（３００ｍｇ，０．９１４ｍｍｏｌ）のヒドロキシ基を常法によりテトラヒドロピラニル化して、２−［２−［Ｎ−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル−Ｎ−メチル］アミノピリミジン−５−イル］ベンズオキサゾール−７−カルボン酸メチルエステル（２８６ｍｇ，６９％）を無色結晶として得た。
ｍ．ｐ．：１２６〜１２８℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１７１７，１６２５，１６０１ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１３［Ｍ＋Ｈ］＋
３）２−［２−［Ｎ−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル−Ｎ−メチル］アミノピリミジン−５−イル］ベンズオキサゾール−７−カルボン酸メチルエステル（２７５ｍｇ，０．６６７ｍｍｏｌ）を製造例２の３）と同様にリチウムアルミニウムハイドライドで還元して、２−［２−［Ｎ−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル−Ｎ−メチル］アミノピリミジン−５−イル］ベンズオキサゾール−７−メタノール（１２８ｍｇ，５０％）を無色結晶として得た。
ｍ．ｐ．：１１０〜１１２℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２８７，１６２２，１６０３ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８５［Ｍ＋Ｈ］＋
この化合物は、実施例７２で原料として用いた。
製造例１５
１）水素化ホウ素ナトリウム（４２２ｍｇ，１１．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）懸濁液に、三フッ化ホウ素エーテル錯体（１．８３ｍｌ，１４．８６ｍｍｏｌ）を氷冷攪拌下１０分間かけて滴下し、本反応液に（±）−２−フェニル−１，４−ベンズオキサジン−３−オン−８−カルボン酸（５００ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍｌ）溶液を加え同温で５分間、室温で１．５時間攪拌した。反応液を氷冷して水（２０ｍｌ）を滴下し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和して酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層は、水、飽和食塩水で順に洗浄後乾燥して、溶媒を減圧留去することにより（±）−２−フェニル−１，４−ベンズオキサジン−８−メタノール（３９７ｍｇ，８９％）を微橙色油状物質として得た。
ＩＲ（Ｎｅａｔ）３３７５，１６０７ｃｍ−１
２）（±）−２−フェニル−１，４−ベンズオキサジン−８−メタノール（６００ｍｇ，２．４９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２２ｍｌ）溶液に、氷冷攪拌下炭酸ナトリウム（２．９０ｇ，２７．３５ｍｍｏｌ）を加えた後、無水トリフルオロ酢酸（３．８６ｍｌ，２７．３５ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で１５分間、室温で１５分間攪拌した。反応液を氷冷して氷水中に注ぎ込み酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄後乾燥して、溶媒を減圧留去した。残さにジイソプロピルエーテルを加えて粉砕し、ろ取して乾燥することにより（±）−４−トリフロロアセチル−８−トリフロロアセトキシメチル−２−フェニル−１，４−ベンズオキサジン（９７３ｍｇ，９０％）を無色結晶として得た。
ｍ．ｐ．：９１〜９２℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１７８１，１７０５ｃｍ−１
３）（±）−４−トリフロロアセチル−８−トリフロロアセトキシメチル−２−フェニル−１，４−ベンズオキサジン（９５３ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）のメタノール（１９ｍｌ）溶液に、室温でグリシン緩衝液（ｐＨ１０，６．３３ｍｌ）を滴下し、３０分間攪拌した。本反応液に水（７０ｍｌ）を加え室温で２０分間攪拌後、酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層は、水、飽和食塩水で順に洗浄後乾燥して、溶媒を減圧留去することにより（±）−４−トリフロロアセチル−２−フェニル−１，４−ベンズオキサジン−８−メタノール（７９３ｍｇ，収率定量的）を微橙色油状物質として得た。
ＩＲ（Ｎｅａｔ）３４００，１７０４ｃｍ−１
この化合物は、実施例７１で原料として用いた。
製造例１６
（５−メトキシ−２−フェニル）ベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボン酸を常法によりリチウムアルミニウムハイドライドで還元して、（５−メトキシ−２−フェニル）ベンゾ［ｂ］フラン−７−メタノールを合成した。
ｍ．ｐ．：１５０〜１５１℃
この化合物は、実施例８０で原料として用いた。
製造例１７
３−ヒドロキシメチルフラボン−８−カルボン酸を常法によりヒドロキシ基をアセチル化後カルボキシル基を還元して、３−アセトキシメチルフラボン−８−メタノールを合成した。
ｍ．ｐ．：２０４〜２０６℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１７３９，１６１６ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３３７［Ｍ−Ｈ］−．
この化合物は、実施例８１で原料として用いた。
製造例１８
３−ボロモメチルフラボン−８−カルボン酸エチルエステルに常法によりジメチルアミンを反応させた後還元して、３−ジメチルアミノメチルフラボン−８−メタノールを合成した。
ｍ．ｐ．：１４９．５〜１５０．５℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３４４８，１６２７ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３１０［Ｍ＋Ｈ］＋
この化合物は、実施例８２で原料として用いた。
製造例１９
１）製造例１７で合成した３−アセトキシメチルフラボン−８−メタノールのヒドロキシ基を常法によりメトキシメチル化しアセチル基を除去後生成したアルコールを酸化して８−メトキシメトキシメチルフラボン−３−カルボン酸を合成した。
ｍ．ｐ．：１４２〜１４３℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１７３１，１６２１，１６０６ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３３９［Ｍ−Ｈ］−
２）８−メトキシメトキシメチルフラボン−３−カルボン酸にアジ化ジフェニルホスホリル、ｔ−ブタノールを順に反応させた後、塩酸水−ジオキサンで加水分解して３−アミノフラボン−８−メタノールを合成した。
ｍ．ｐ．：１９１．５〜１９２．５℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３９１，３３０２，１６０６ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２６８［Ｍ＋Ｈ］＋
この化合物は、実施例８３で原料として用いた。
製造製２０
（５−アミノ−２−フェニル）ベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボン酸メチルエステルを常法によりアミノ基をジメチル化後エステル基をリチウムアルミニウムハイドライドで還元して、（５−ジメチルアミノ−２−フェニル）ベンゾ［ｂ］フラン−７−メタノールを合成した。
ｍ．ｐ．：１１５〜１１６℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２４３，１７３４，１７０３ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２６８［Ｍ＋Ｈ］＋
この化合物は、実施例８４で原料として用いた。
製造製２１
１）２−アセトアミノ−３−ニトロ安息香酸メチルエステル（１．４４４ｇ，６．０６ｍｍｏｌ）及び６Ｎ塩酸（３０ｍｌ）の混合物を１５分間加熱還流した。反応液を氷冷し、１０％炭酸カリウム水溶液でｐＨ８として酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層は水、飽和食塩水で順に洗浄後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１）で精製し、２−アミノ−３−ニトロ安息香酸メチルエステル（９８７ｍｇ，８３％）を黄色結晶として得た。
ｍ．ｐ．：９４〜９６℃、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１９７［Ｍ＋Ｈ］＋
２）２−アミノ−３−ニトロ安息香酸メチルエステル（９８０ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）−テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（水分５１．７％，２５０ｍｇ）を加え、水素気流下室温で３時間攪拌した。触媒をろ去し、テトラヒドロフランで洗浄した。ろ液、洗液を合わせて溶媒を減圧留去することにより２，３−ジアミノ安息香酸メチルエステル（８１４ｍｇ，９８％）を黄緑色固体として得た。
ｍ．ｐ．：６５〜６７℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３４５１，３３１４，１７０１，１６１９ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１６７［Ｍ＋Ｈ］＋
３）２，３−ジアミノ安息香酸メチルエステル（４．００ｇ，２４．０７ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（２．５６ｇ，２４．０７ｍｍｏｌ）のニトロベンゼン（６０ｍｌ）溶液を１５５〜１６０℃で３時間加熱攪拌した。反応液を室温としてそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２０及び４）で精製し、２−フェニルベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（３．８９ｇ，６４％）を淡黄色結晶として得た。
ｍ．ｐ．：１２５〜１２７℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３６４，１７０９ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２５３［Ｍ＋Ｈ］＋
４）６０％水素化ナトリウム（３２ｍｇ，０．７９３ｍｍｏｌ）をｎ−ヘキサンで洗浄後、２−フェニルベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（２００ｍｇ，０．７９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２ｍｌ）溶液を室温で滴下し、１．５時間室温攪拌した。本反応液に２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．１５ｍｌ，０．８４１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２時間攪拌後、氷冷して水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層は水、飽和食塩水で順に洗浄後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７及び２．５）で精製し、（溶出した順に）１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］−２−フェニルベンズイミダゾール−４又は７−カルボン酸メチルエステル（１１３ｍｇ，３７％）及び１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］−２−フェニルベンズイミダゾール−４又は７−カルボン酸メチルエステル（１３３ｍｇ，４４％）をそれぞれ無色油状物質として得た。溶出した化合物の順に物性を示す。
ＩＲ（Ｎｅａｔ）２９５２，１７２２ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８３［Ｍ＋Ｈ］＋、ＩＲ（Ｎｅａｔ）２９５１，１７２３ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８３［Ｍ＋Ｈ］＋
５）１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］−２−フェニルベンズイミダゾール−４又は７−カルボン酸メチルエステル（１２０ｍｇ，０．３１４ｍｍｏｌ）（後から溶出した化合物）をリチウムアルミニウムハイドライドで還元して、１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］−２−フェニルベンズイミダゾール−４又は７−メタノール（９４ｍｇ，８５％）を無色結晶として得た。
ｍ．ｐ．：９６〜１００℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３１８１ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３５５［Ｍ＋Ｈ］＋
この化合物は、実施例８５で原料として用いた。
製造例２２
製造例１９の１）で得た８−メトキシメトキシメチルフラボン−３−カルボン酸を常法によりアミド化し、塩酸水−メタノールでメトキシメチル基を除去した後、塩化チオニルで処理して８−クロロメチル−３−ジメチルカルバモイルフラボンを合成した。
ｍ．ｐ．：２０２〜２０３℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１６３８，１６３０，１６１６ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３２４［Ｍ＋Ｈ］＋
この化合物は、実施例８６で原料として用いた。
製造例２３
製造例１９の１）で得た８−メトキシメトキシメチルフラボン−３−カルボン酸を常法によりメチルエステル化し、塩酸水−メタノールでメトキシメチル基を除去した後、塩化チオニルで処理して８−クロロメチル−３−メトキシカルボニルフラボンを合成した。
ｍ．ｐ．：１４９．５〜１５０．５℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１７３２，１６３７ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３１１［Ｍ＋Ｈ］＋
この化合物は、実施例８７で原料として用いた。
製造例２４
製造例１９の１）で得た８−メトキシメトキシメチルフラボン−３−カルボン酸を常法によりメトキシメチル基を除去し、カルボキシル基をジフェニルメチルエステルに変換した後、塩化チオニルで処理して８−クロロメチル−３−ジフェニルメトキシカルボニルフラボンを合成した。
ｍ．ｐ．：１８５．５〜１８６℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１７３１，１６２９ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８５［Ｍ＋Ｎａ］＋
この化合物は、実施例８８で原料として用いた。
製造例２５
８−ヒドロキシメチル−３−メチルフラボンを塩化チオニルで処理して８−クロロメチル−３−メチルフラボンを合成した。
ｍ．ｐ．：１１２．５〜１１３．５℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１６２２，１６０１ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２８５［Ｍ＋Ｈ］＋
この化合物は、実施例９１で原料として用いた。
製造例２６
１）２，６−ジブロモナフタレン（２．２０ｇ，７．７０ｍｍｏｌ）を原料にして、パラジウム触媒を用いるアミノ化反応で２−［ビス−２−（ベンジルオキシ）エチル］アミノ−６−ブロモナフタレン（２．２９ｇ，６１％）を黄色油状物質として得た。
ＩＲ（Ｎｅａｔ）１６２５，１５８５ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９０／４９２［Ｍ＋Ｈ］＋
２）２−［ビス−２−（ベンジルオキシ）エチル］アミノ−６−ブロモナフタレン（２０５ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を原料にして、製造例５に準じて２−［ビス−２−（ベンジルオキシ）エチル］アミノ−ナフタレン−６−ボロン酸（１２４ｍｇ，６５％）を黄色油状物質として得た。本品は、そのまま実施例９４の原料として用いた。
製造例２７
１）２−アミノ−５−ブロモピリジン（２．０ｇ，１１．５６ｍｍｏｌ）のメタノール（４６５ｍｌ）溶液に、室温で３７％ホルムアルデヒド水溶液（１３．５５ｍｌ，１８０．３ｍｍｏｌ）を滴下後、塩化亜鉛（３．９４ｇ，２８．９０ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．６３ｇ，５７．８０ｍｍｏｌ）のメタノール（１５５ｍｌ）溶液を滴下して室温で４時間攪拌した。反応液に５°Ｃで氷水（３００ｍｌ）を加えた後、メタノールを減圧留去して酢酸エチル−テトラヒドロフラン（１／１）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄後乾燥し、溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２４及び５）で精製して５−ブロモ−２−ジメチルアミノ−ピリジン（１．００ｇ，４３％）を無色結晶として得た。
ｍ．ｐ．：３９〜４１℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１５８８ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２０１／２０３［Ｍ＋Ｈ］＋
２）５−ブロモ−２−ジメチルアミノピリジン（４０２ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を原料にして、製造例５に準じて２−ジメチルアミノピリジン−５−ボロン酸（３２１ｍｇ，ｃｒｕｄｅ ９７％）を微褐色粉末として得た。本品は、そのまま実施例９７及び１１０の原料として使用した。
製造例２８
１）５−ブロモ−２−クロロピリジン（６００ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ）及びチオモルホリン（１．６０ｇ，１５．５９ｍｍｏｌ）の混合物を１００°Ｃで１６時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄後乾燥し、溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０）で精製して５−ブロモ−２−チオモルホリノピリジン（４６５ｍｇ，５８％）を無色油状物質として得た。
ＩＲ（Ｎｅａｔ）１５８１，１４８１ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２５９／２６１［Ｍ＋Ｈ］＋
２）５−ブロモ−２−チオモルホリノピリジン（７０６ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）の脱気したトルエン（３０ｍｌ）−１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）溶液に室温でトリエチルアミン（３０ｍｌ）、ビス（トリブチルスズ）（３．０５ｍｌ，６．０４ｍｍｏｌ）の及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３１５ｍｇ，０．２７２ｍｍｏｌ）を順に加え脱気してアルゴン置換後、９５−１００℃で１４時間加熱攪拌した。反応液を室温とし溶媒を減圧留去した。残さをアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロマトレックス（登録商標）ＮＨ）（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００）で精製し５−トリ−ｎ−ブチルスタニル−２−チオモルホリノピリジン（４６７ｍｇ，３７％）を無色油状物質として得た。
ＩＲ（Ｎｅａｔ）１５７５，１５３５，１４８３ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６７／４６９／４７１［Ｍ＋Ｈ］＋
この化合物は、実施例１０７で原料として用いた。
製造例２９
１）５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１．７９ｇ，１０ｍｍｏｌ）に５０％ジメチルアミン水溶液（３０ｍｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出層は、飽和食塩水で洗浄して乾燥後溶媒を減圧留去した。残さを４０℃で２時間減圧乾燥して５−ブロモ−２−ジメチルアミノピリミジン（１．８３ｇ，９０％）を無色結晶として得た。
ｍ．ｐ．：８１〜８２℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１５８６，１５２７ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２０２／２０４［Ｍ＋Ｈ］＋
２）５−ブロモ−２−ジメチルアミノピリミジン（１．７５ｇ，８．６６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１８ｍｌ）溶液にアルゴン雰囲気下、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．５Ｍ ｎ−ヘキサン溶液；６．０６ｍｌ，９．０９ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下し、同温で２時間攪拌後、塩化トリ−ｎ−ブチルスズ（２．５ｍｌ）を滴下し、同温で０．５時間、室温で１時間攪拌した。反応液に１０％フッ化カリウム水溶液（５０ｍｌ）、酢酸エチル（５０ｍｌ）を順に加え、室温で０．５時間攪拌後、有機層を分取した。有機層は、水、飽和食塩水で順に洗浄して、乾燥後溶媒を減圧留去した。残さをアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロマトレックス（登録商標）ＮＨ）（ｎ−ヘキサン）で精製し、５−トリ−ｎ−ブチルスタニル−２−ジメチルアミノピリミジン（２．６５ｇ，７４％）を無色油状物質として得た。
ＩＲ（Ｎｅａｔ）２９５５，２９２５，２８７０，２８５３，１５６９，１５１９ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１０／４１２／４１４［Ｍ＋Ｈ］＋ この化合物は、実施例１０８及び１０９で原料として用いた。
製造例３０
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン メチルエステル（７００ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）の脱気したＮ−メチルピロリドン（２．１ｍｌ）溶液にアルゴン雰囲気下、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３７ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６９ｍｇ，０．２６１ｍｍｏｌ）を順に加え５０℃で１０分間加熱攪拌後、室温としてヨウ化第一銅（２４ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で１０分間加熱攪拌後、室温としてテトラメチルスズ（０．３９ｍｌ，２．８２ｍｍｏｌ）を滴下して封管中６５℃で１８時間攪拌した。反応液を氷冷して、水（１０ｍｌ）、飽和フッ化ナトリウム水溶液を順に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出層は、水、飽和食塩水で順に洗浄後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５）で精製してＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−３，５−ジメチル−Ｌ−チロシン メチルエステル（２３０ｍｇ，５６％）を褐色油状物質として得た。
ＩＲ（Ｎｅａｔ）３３８９，１７３９，１６９５ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３２４［Ｍ＋Ｈ］＋
この化合物は、実施例９０で原料として用いた。
製造例３１
４−アミノ−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル（９．３０ｇ，３０．６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３０５ｍｌ）溶液にＮ−クロロコハク酸イミド（９．７９ｇ，７３．３２ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、５５℃で２．５時間攪拌した。反応液に氷冷下、酢酸エチル及び水を加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８として、酢酸エチルで抽出した。抽出層は、水、飽和食塩水で順に洗浄後、乾燥して、溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６）で精製して４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル（８．４９ｇ，７４％）を無色結晶として得た。
ｍ．ｐ．：１２４〜１２５℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３００，１７４２，１７０７ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７１／３７３［Ｍ−Ｈ］−
この化合物は、実施例９１で原料として用いた。
以下の実施例で得られた化合物を、表１〜表１３に示す。なお、以下の実施例においては、１）で中間体の物性を示し、２）は目的化合物の物性を示す。
実施例１
１）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン メチルエステル（２７４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１−プロパノール（７６ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３２８ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、−１５℃でジエチルアゾジカルボキシレート（１９７μｌ，１．２５ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で０．５時間、０〜５℃で０．５時間、室温で２３時間攪拌した。反応液の溶媒を室温で減圧除去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９）で精製して、Ｏ−（３−ブロモプロピル）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン メチルエステル（１４５ｍｇ，４３％）を無色結晶として得た。
ｍ．ｐ．：１０２〜１０３℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３４５，１７５１，１７２２，１６８４ｃｍ−１
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６８５［Ｍ＋ＮＨ４］＋、
２）Ｏ−（３−ブロモプロピル）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン メチルエステル（１３１ｍｇ，０．１９６ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加え、室温で８時間攪拌した。反応液の溶媒を室温で減圧留去し、残さをテトラヒドロフラン（２ｍｌ）−水（２ｍｌ）に溶解し、氷冷攪拌下、水酸化リチウム−水和物（２５ｍｇ，０．５９６ｍｍｏｌ）を加え、同温度で４．５時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸（０．２ｍｌ）、水（５ｍｌ）を加え、室温で３０分間攪拌して、析出物をろ取し、水洗後、減圧乾燥して、Ｏ−（３−ブロモプロピル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン（７９ｍｇ，７１％）を無色結晶として得た。
ｍ．ｐ．：２１３〜２１５℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３８５，３２７２，１６０３ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ２．４０（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１５Ｈｚ），３．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１５Ｈｚ），３．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｓ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５５２［Ｍ−Ｈ］−
元素分析：Ｃ１２Ｈ１４ＢｒＩ２ＮＯ３・０．６Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，２５．２５；Ｈ，２．７１；Ｎ，２．４８；Ｂｒ，１４．１５、実測値：Ｃ，２５．２７；Ｈ，２．６４；Ｎ，２．５７；Ｂｒ，１４．４１．
実施例２
１）Ｎ−トリフルオロアセチル−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン メチルエステル（２７２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、４−（４−ヒドロキシフェノキシ）ベンジルアルコール（１１９ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３２８ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、−１５℃でジエチルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液０．５５ｍｌ）を滴下し、同温度で１．５時間攪拌した。反応液の溶媒を室温で減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２）で精製して、Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｏ−［４−（４−ヒドロキシフェノキシ）ベンジル］−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン メチルエステル（２８０ｍｇ，７６％）を無色結晶として得た。
ｍ．ｐ．：１５４〜１５６℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３９５，３２８５，１７２５，１７０２，１６０７，１５５７ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ３．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１４Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，１４Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．７０（１Ｈ，ｓ），４．８１（１Ｈ，ｍ），４．９４（２Ｈ，ｓ），６．７９−６．８７（３Ｈ，ｍ），６．９３−７．００（４Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｓ），７．５６−７．６１（２Ｈ，ｍ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：７４０［Ｍ−Ｈ］−
元素分析：Ｃ２５Ｈ２０Ｆ３Ｉ２ＮＯ６として、計算値：Ｃ，４０．５１；Ｈ，２．７２；Ｎ，１．８９；Ｆ，７．６９、実測値：Ｃ，４０．６９；Ｈ，２．６７；Ｎ，１．９６；Ｆ，７．８５
２）Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｏ−［４−（４−ヒドロキシフェノキシ）ベンジル］−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン メチルエステル（２３５ｍｇ，０．３１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）−水（１ｍｌ）溶液に、氷冷下、水酸化リチウム一水和物（４７ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で７．５時間、０〜５℃で１６時間反応させた。反応混合物を水で希釈し、氷冷下、１Ｎ塩酸（０．７９ｍｌ）でｐＨ４〜５として、室温で１．５時間攪拌後、析出物をろ取した。得られた結晶を水、エタノールで順に洗浄後乾燥して、Ｏ−［４−（４−ヒドロキシフェノキシ）ベンジル］−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン（１８８ｍｇ，９０％）を微黄色結晶として得た。
ｍ．ｐ．：１８３〜１８５℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１６０８ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ３．０７（１Ｈ，ｄｄ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ），４．２５（１Ｈ，ｑｕａｓｉ−ｔ），４．９２（２Ｈ，ｓ），６．８２−６．８８（２Ｈ，ｍ），６．９２−７．０１（４Ｈ，ｍ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｓ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６３０［Ｍ−Ｈ］−
元素分析：Ｃ２２Ｈ１９Ｉ２ＮＯ５・０．３Ｃ２Ｈ５ＯＨ・０．６Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，４１．３９；Ｈ，３．３８；Ｎ，２．１４；Ｉ，３８．７０、実測値：Ｃ，４１．４３；Ｈ，３．１２；Ｎ，２．１６；Ｉ，３８．４３
実施例３
実施例２に準じて、Ｎ−トリフルオロアセチル−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン メチルエステルから相当する中間体を経て目的化合物を合成した。
１）ｍ．ｐ．：９５〜９９℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２５０，１７３８，１７０５，１５６３ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６９０［Ｍ−Ｈ］−
２）ｍ．ｐ．：１８０〜１８２℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３９６，１６２５，１５９５ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ １．６１−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．９８（４Ｈ，ｍ），２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，１４Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．２４（１Ｈ，ｑｕａｓｉ−ｔ），７．７５（２Ｈ，ｓ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５８０［Ｍ−Ｈ］−
元素分析：Ｃ１４Ｈ１８ＢｒＩ２ＮＯ３・０．５Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，２８．４５；Ｈ，３．２４；Ｎ，２．３７；Ｂｒ，１３．５２；Ｉ，４２．９４、実測値：Ｃ，２８．５９；Ｈ，３．０５；Ｎ，２．３６；Ｂｒ，１３．５３；Ｉ，４２．８０
実施例４
実施例２に準じて、Ｎ−トリフルオロアセチル−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン メチルエステルから相当する中間体を経て目的化合物を合成した。
１）ｍ．ｐ．：１３７〜１４０℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２８９，１７３７，１７００，１５５９ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６４８［Ｍ−Ｈ］−
２）ｍ．ｐ．：２１６〜２１８℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３６０８，３３８７，３２８０，１６０３ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１４Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１４Ｈｚ），３．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．２０−４．２７（３Ｈ，ｍ），７．７６（２Ｈ，ｓ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５３８［Ｍ−Ｈ］−
元素分析：Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＩ２ＮＯ３・Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，２３．６８；Ｈ，２．５３；Ｎ，２．５１；Ｂｒ，１４．３２、実測値：Ｃ，２３．９８；Ｈ，２．４８；Ｎ，２．７２；Ｂｒ，１４．１１
実施例５
実施例２に準じてＮ−トリフルオロアセチル−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン メチルエステルから相当する中間体を経て目的化合物を合成した。
１）ｍ．ｐ．：９１〜９４℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２９７，１７３８，１７０５，１５６１ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６７６［Ｍ−Ｈ］−
２）ｍ．ｐ．：２００−２１０℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３４００，１５９６，１５３１，１５０８ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ １．９３−２．６３（２Ｈ，ｍ），２．０７−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１５Ｈｚ），３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，１５Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｑｕａｓｉ−ｔ），７．７５（２Ｈ，ｓ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５６６［Ｍ−Ｈ］−
元素分析：Ｃ１３Ｈ１６ＢｒＩ２ＮＯ３として、計算値：Ｃ，２７．４９；Ｈ，２．８４；Ｎ，２．４７；Ｂｒ，１４．０７；Ｉ，４４．６９、実測値：Ｃ，２７．５９；Ｈ，２．９３；Ｎ，２．３７；Ｂｒ，１３．６４；Ｉ，４４．３９
実施例６
１）３，５−ジクロロ−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−チロシン メチルエステル（２５２ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）、［（２−フェニル）−ベンズオキサゾール−７−イル］メタノール（１９３ｍｇ，０．８５７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３７４ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、５℃でジエチルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液０．６３ｍｌ）を滴下し、同温度で６０時間攪拌した。反応液の溶媒を室温で減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４）で精製して、３，５−ジクロロ−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｏ−［（２−フェニル）−ベンズオキサゾール−７−イル］メチル−Ｌ−チロシン メチルエステル（３２４ｍｇ，８２％）を無色結晶として得た。
ｍ．ｐ．：１６８〜１７０℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３０８，１７４１，１７０３，１５５５ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５６５［Ｍ−Ｈ］−
２）３，５−ジクロロ−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｏ−［（２−フェニル）−ベンズオキサゾール−７−イル］メチル−Ｌ−チロシン メチルエステル（２４６ｍｇ，０．４３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液に、５℃で０．５Ｎ水酸化リチウム（４．５ｍｌ，２．２５ｍｍｏｌ）を加え、５℃で８４時間反応させた。反応混合物を水で希釈し、氷冷下、１Ｎ塩酸でｐＨ３〜４として、５℃で放置後、析出物をろ取した。得られた固体を水洗後、乾燥して、３，５−ジクロロ−Ｏ−［（２−フェニル）−ベンズオキサゾール−７−イル］メチル−Ｌ−チロシン（１９８ｍｇ，９４％）を無色固体として得た。
ｍ．ｐ．：２３３〜２３８℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３４３１，１６１５，１５５３，１３１７，９６７，８７１，７０９ｃｍ−１、１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１４Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１４Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．４２（２Ｈ，ｓ），７．４５（２Ｈ，ｓ），７．４３−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．６１−７．７０（３Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．０Ｈｚ），８．１５−８．２２（２Ｈ，ｍ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４５５［Ｍ−Ｈ］−
元素分析：Ｃ２３Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４・１．５Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，５７．０４；Ｈ，４．３７；Ｎ，５．７８；Ｃｌ，１４．６４、実測値：Ｃ，５６．９７；Ｈ，４．３２；Ｎ，５．６８；Ｃｌ，１４．５６
３）３，５−ジクロロ−Ｏ−［（２−フェニル）−ベンズオキサゾール−７−イル］メチル−Ｌ−チロシンメチルエステル塩酸塩を３，５−ジクロロ−Ｏ−［（２−フェニル）−ベンズオキサゾール−７−イル］メチル−Ｌ−チロシンを原料として常法により、合成した。
ｍ．ｐ．：２２５〜２２５．５℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３４８０，１７５５，１６１９，１５４８ｃｍ−１、１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ３．０６−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），４，３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．４１（２Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｓ），７．５４−７．５９（１Ｈ，ｍ），７．６０−７．６８（３Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．９Ｈｚ），８．１４−８．２１（２Ｈ，ｍ），８．６７（３Ｈ，ｂｒ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４７１［Ｍ＋Ｈ］＋
元素分析：Ｃ２４Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４・ＨＣｌ・０．２Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，５６．３７；Ｈ，４．２２；Ｎ，５．４８；Ｃｌ，２０．８０、実測値：Ｃ，５６．２４；Ｈ，４．０５；Ｎ，５．４４；Ｃｌ，２０．９８
実施例７
実施例６に準じて、３，５−ジクロロ−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−チロシン メチルエステルからそれぞれ相当する中間体を経て、以下の実施例７〜３９の目的化合物を合成した。
１）ｍ．ｐ．：１５９〜１６１℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２８０，２２２３，１７４３，１７０１，１５５７ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５４９［Ｍ−Ｈ］−
２）ｍ．ｐ．：２２０〜２２３℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３７２，２２２３，１６６４，１６３４ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１４Ｈｚ），３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１４Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｑｕａｓｉ−ｔ），５．１０（２Ｈ，ｓ），７．４７（２Ｈ，ｓ），７．５９−７．７５（６Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．８Ｈｚ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３９［Ｍ−Ｈ］−
元素分析：Ｃ２３Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３・０．８Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，６０．６２；Ｈ，４．３３；Ｎ，６．１５；Ｃｌ，１５．５６、実測値：Ｃ，６０．３５；Ｈ，４．２５；Ｎ，５．９７；Ｃｌ，１５．９５．
実施例８
１）ｍ．ｐ．：１０１〜１０２℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２９０，１７３８，１７０５，１５６４ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８８［Ｍ−Ｈ］−
２）ｍ．ｐ．：２１５−２１７℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１６０９ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１４Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｑｕａｓｉ−ｔ），５．１１（２Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．４Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７８［Ｍ−Ｈ］−
元素分析：Ｃ１８Ｈ１５Ｃｌ２ＮＯ２として、計算値：Ｃ，５６．８６；Ｈ，３．９８；Ｎ，３．６８；Ｃｌ，１８．６５、実測値：Ｃ，５６．７７；Ｈ，３．９１；Ｎ，３．６５；Ｃｌ，１８．６３
実施例９
１）ｍ．ｐ．：１１２〜１１５℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２６３，１７４７，１７０５，１５５４ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５２９［Ｍ−Ｈ］−
２）ｍ．ｐ．：１９８〜２０５℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３４００，１５８７，１５５５，１２７９，１００７，８７９，８００，７７９，７１３ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ２．９９−３．１９（４Ｈ，ｍ），４．２５−４．３２（３Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｓ），７．５０−７．５７（３Ｈ，ｍ），７．９４−８．０１（２Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４４３［Ｍ＋Ｎａ］＋
元素分析：Ｃ２０Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４・Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，５４．６８；Ｈ，４．５９；Ｎ，６．３８；Ｃｌ，１６．１４、実測値：Ｃ，５４．８０；Ｈ，４．６０；Ｎ，６．４９；Ｃｌ，１６．２４
実施例１０
１）ｍ．ｐ．：１２４〜１２５℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３４７０，３２９９，１７３７，１７０６，１６１０，１５５８，１５０３ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５５６［Ｍ−Ｈ］−
２）ｍ．ｐ．：２１４−２１５℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３４１０，３３６０，１６１３ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１４Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１４Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｑｕａｓｉ−ｔ），４．９４（２Ｈ，ｓ），６．８０−６．８５（２Ｈ，ｍ），６．８９−６．９７（４Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｓ），７．４７−７．５２（２Ｈ，ｍ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４４６［Ｍ−Ｈ］−
元素分析：Ｃ２２Ｈ１９Ｃｌ２ＮＯ５・０．１５Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，５８．５９；Ｈ，４．３１；Ｎ，３．１１；Ｃｌ，１５．７２、実測値：Ｃ，５８．５９；Ｈ，４．２１；Ｎ，３．０８；Ｃｌ，１５．６５
実施例１１
１）ｍ．ｐ．：１１９〜１２２℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３００，３１２９，１７４７，１７０１，１５５４ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５１５［Ｍ−Ｈ］−
２）ｍ．ｐ．：２１２〜２１８℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３９５，１６０１，１５８４，１２８０，１０１７，７７８，７１１ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ３．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１４Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１４Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．０４（２Ｈ，ｓ），７．４３（２Ｈ，ｓ），７．５４−７．６０（３Ｈ，ｍ），７．９６−８．０５（２Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｓ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０５［Ｍ−Ｈ］−
元素分析：：Ｃ１９Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４・Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，５３．６６；Ｈ，４．２７；Ｎ，６．５９；Ｃｌ，１６．６７、実測値：Ｃ，５３．４３；Ｈ，４．０１；Ｎ，６．３５；Ｃｌ，１６．６８
実施例１２
１）ｍ．ｐ．：１０５〜１０７℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２７０，１７４３，１７０５，１５５５，１５０５ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５１３［Ｍ−Ｈ］−
２）ｍ．ｐ．：２３１〜２３３．５℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３０２０，１６２７，１５９３，１５２８，１５０２，１４０４，１３２２，１２６９，８７７，７１９ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ３．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１５Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１５Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．４１−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．５０−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０３［Ｍ−Ｈ］−
元素分析：Ｃ２０Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３として、計算値：Ｃ，５９．２７；Ｈ，４．４８；Ｎ，６．９１；Ｃｌ，１７．５０、実測値：Ｃ，５９．０８；Ｈ，４．２８；Ｎ，６．７５；Ｃｌ，１７．５２
実施例１３
１）ｍ．ｐ．：９７〜９９．５℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２６４，１７３７，１７０３，１５５７ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５６３［Ｍ−Ｈ］−
２）ｍ．ｐ．：２２１〜２２４℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３０６０，１６２５，１５９０，１５１２，１４０４，１２６５，１０３４，１００３，８７５，８０３，７７７，７３７ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ２．９９−３．１９（４Ｈ，ｍ），４．２３−４．３３（３Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｓ），７．４８−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．６２−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．９０−７．９５（１Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｓ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４５５［Ｍ−Ｈ］−
元素分析：Ｃ２０Ｈ１７Ｃｌ３Ｎ２Ｏ４として、計算値：Ｃ，５２．７１；Ｈ，３．７６；Ｎ，６．１５；Ｃｌ，２３．３４、実測値：Ｃ，５２．４５；Ｈ，３．５８；Ｎ，６．２６；Ｃｌ，２３．０５
実施例１４
１）ｍ．ｐ．：１３８〜１４０℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２７１，１７４３，１７０４ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５４３［Ｍ−Ｈ］−
２）ｍ．ｐ．：２０２−２０６℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３４９９，３３９６，１６４１，１６０４，１５８３ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ２．３８（３Ｈ，ｓ），２．９６−３．１８（４Ｈ，ｍ），４．２２−４．２９（３Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｓ），７．４８−７．５６（３Ｈ，ｍ），７．８９−７．９４（２Ｈ，ｍ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３３［Ｍ−Ｈ］−
元素分析：Ｃ２１Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４・１．２Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，５５．２０；Ｈ，４．９２；Ｎ，６．１６；Ｃｌ，１５．５２、実測値：Ｃ，５５．０７；Ｈ，４．７５；Ｎ，６．１５；Ｃｌ，１５．６９
実施例１５
１）ｍ．ｐ．：１２３〜１２４℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２７１，１７４０，１７０５ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５４５［Ｍ−Ｈ］−
２）ｍ．ｐ．：２０５〜２１０℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３９６，１５８７ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１４Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１４Ｈｚ），４．２２−４．３３（３Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｓ），７．４８−７．５３（４Ｈ，ｍ），７．８８−７．９６（２Ｈ，ｍ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３５［Ｍ−Ｈ］−
元素分析：Ｃ２０Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３Ｓ・Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，５２．７５；Ｈ，４．４３；Ｎ，６．１５；Ｃｌ，１５．５７；Ｓ，７．０４、実測値：Ｃ，５２．５６；Ｈ，４．３９；Ｎ，６．０７；Ｃｌ，１５．４２；Ｓ，６．８８
実施例１６
１）ｍ．ｐ．：１１２〜１１３℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２９７，１７５７，１７０１ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５１４［Ｍ＋Ｈ］＋
２）ｍ．ｐ．：２２８〜２３１℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３４０６，１５９３ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１４Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１４Ｈｚ），３．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２２−４．３４（３Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｓ），７．４７−７．５４（３Ｈ，ｍ），７．８３−７．９２（４Ｈ，ｍ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０２［Ｍ−Ｈ］−
元素分析：Ｃ２１Ｈ１９Ｃｌ２ＮＯ３・Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，５９．７３；Ｈ，５．０１；Ｎ，３．３２；Ｃｌ，１６．７９、実測値：Ｃ，５９．６７；Ｈ，４．８２；Ｎ，３．２１；Ｃｌ，１６．７６
実施例１７
１）ｍ．ｐ．：１４４〜１４７℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２９５，１７５１，１６９８，１５５３ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５７９［Ｍ−Ｈ］−
２）ｍ．ｐ．：２３２〜２３３℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３８０，１６３０，１５８６，１４０５，１２６５，１１９３，１００３，８７８，８００，７５４，７４１ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１４Ｈｚ），３．０４−３．２０（３Ｈ，ｍ），４．２２−４．４４（３Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｓ），７．５８−７．６６（２Ｈ，ｍ），７．９６−８．０３（１Ｈ，ｍ），８．０５−８．１４（４Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６９［Ｍ−Ｈ］−
元素分析：Ｃ２４Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４・０．９Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，５９．１２；Ｈ，４．５１；Ｎ，５．７５；Ｃｌ，１４．５４、実測値：Ｃ，５９．２２；Ｈ，４．２９；Ｎ，５．７２；Ｃｌ，１４．４１
実施例１８
１）ｍ．ｐ．：８８〜９２℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２９５，１７５８，１７０１，１５５８，１５０５ｃｍ−１、 ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５７０［Ｍ−Ｈ］−
２）ｍ．ｐ．：２３０−２３３℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３０６０，１６２５，１５８９，１５０５，１４０３，１３１９，１２６４，１２４８，１２１０，１０３７，９３９，８７６，８３８，８０１，７８６ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ３．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１４．７Ｈｚ），３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１４．７Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．９８（２Ｈ，ｓ），６．９２−７．０６（５Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｂｒ），７．２１（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｓ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６０［Ｍ−Ｈ］−
元素分析：Ｃ２３Ｈ２１Ｃｌ２ＮＯ５として、計算値：Ｃ，５９．７５；Ｈ，４．５８；Ｎ，３．０３；Ｃｌ，１５．３４、実測値：Ｃ，５９．４９；Ｈ，４．４１；Ｎ，２．９９；Ｃｌ，１５．２３
実施例１９
１）ｍ．ｐ．：１１２〜１１４℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２６９，１７４６，１７０６ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５３３［Ｍ＋Ｈ］＋
２）ｍ．ｐ．：２１５−２２０℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３９５，１５８３ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ３．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１４Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１４Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｑｕａｓｉ−ｔ），５．５５（２Ｈ，ｓ），７．４３（２Ｈ，ｓ），７．５０−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．９２−７．９７（２Ｈ，ｍ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２１［Ｍ−Ｈ］−
元素分析：Ｃ１９Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３Ｓ・Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，５１．７１；Ｈ，４．１１；Ｎ，６．３５；Ｃｌ，１６．００；Ｓ，７．２３、実測値：Ｃ，５１．５７；Ｈ，３．９５；Ｎ，６．４４；Ｃｌ，１５．９６；Ｓ，７．２０
実施例２０
１）ｍ．ｐ．：１１９〜１２１℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２７３，１７４１，１７０２ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５１２［Ｍ−Ｈ］−
２）ｍ．ｐ．：２２０〜２２６℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３９０，１５８５ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１４Ｈｚ），３．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，１４Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｔ，６．８Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｑｕａｓｉ−ｔ），４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｓ），７．４５−７．６２（４Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．９５（１Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｂｒ ｄ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０２［Ｍ−Ｈ］−
元素分析：Ｃ２１Ｈ１９Ｃｌ２ＮＯ３・Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，５９．７３；Ｈ，５．０１；Ｎ，３．３２；Ｃｌ，１６．７９、実測値：Ｃ，５９．５１；Ｈ，４．８８；Ｎ，３．３５；Ｃｌ，１６．７６
実施例２１
１）ｍ．ｐ．：１０９〜１１１℃、ＩＲ（Ｎｅａｔ）３４００，３３２０，１７４０，１７１３，１５５７，１５０６ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５５６［Ｍ−Ｈ］−
２）ｍ．ｐ．：１９３℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３６３１，３２９４，１６０３，１５８９，１５０９，１４０５，１３１２，１２６４，１２４８，１２０５，９７４，８４２，７８６ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４Ｈｚ），３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，１４Ｈｚ），４．０−４．５（１Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ ｗｉｔｈ Ｈ２Ｏ），４．９６（２Ｈ，ｓ），６．７８−６．８５（２Ｈ，ｍ），６．８８−６．９５（３Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｂｒ），７．１７（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｓ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４４６［Ｍ−Ｈ］−
元素分析：Ｃ２２Ｈ１９Ｃｌ２ＮＯ５・０．８Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，５７．１１；Ｈ，４．４９；Ｎ，３．０３；Ｃｌ，１５．３２、実測値：Ｃ，５７．２４；Ｈ，４．３４；Ｎ，３．０２；Ｃｌ，１５．０９
実施例２２
１）ｍ．ｐ．：２０３〜２０５℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２５６，１７４７，１７０２，１６１３ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５８１［Ｍ−Ｈ］−
２）ｍ．ｐ．：２３９〜２４１℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３４５７，１６１４ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１４Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１４Ｈｚ），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，７．９Ｈｚ），５．３２（２Ｈ，ｓ），６．９９（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．５２（４Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．９Ｈｚ），７．９６（２Ｈ，ｍ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４７１［Ｍ−Ｈ］−
元素分析：Ｃ２３Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５・０．８Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，５６．６４；Ｈ，４．０５；Ｎ，５．７６；Ｃｌ，１４．５４実測値：Ｃ，５７．０５；Ｈ，４．１２；Ｎ，５．５６；Ｃｌ，１３．９９
実施例２３
１）ｍ．ｐ．：１２０〜１２２℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２９１，１７５１，１７０１，１５５５ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５７９［Ｍ−Ｈ］−
２）ｍ．ｐ．：２０５〜２１５℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３４００，３２７０，１６１３，１５５３，１２６３，１００２，７９４ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，１４Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｓ），７．３４−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．６０−７．７２（４Ｈ，ｍ），８．１９−８．２５（２Ｈ，ｍ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６９［Ｍ−Ｈ］−
元素分析：Ｃ２４Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４・０．６Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，５９．７９；Ｈ，４．４３；Ｎ，５．８１；Ｃｌ，１４．７１、実測値：Ｃ，５９．５６；Ｈ，４．１５；Ｎ，５．７５；Ｃｌ，１４．７２
実施例２４
１）ｍ．ｐ．：１２７〜１３０℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２８３，１７３９，１７０３，１５５７ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５３８［Ｍ−Ｈ］−
２）ｍ．ｐ．：２４０〜２４２℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３４００，３２６０，１６２２，１２７４，１１９１，１００２，７９４，７５７，７４７ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１４Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１４Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．４４（２Ｈ，ｓ），７．４１−７．４９（４Ｈ，ｍ），７５３−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．６４−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．１８（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２８［Ｍ−Ｈ］−
元素分析：Ｃ２２Ｈ１７Ｃｌ２ＮＯ４・０．５Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，６０．１５；Ｈ，４．１３；Ｎ，３．１９；Ｃｌ，１６．１４、実測値：Ｃ，６０．３３；Ｈ，４．０２；Ｎ，３．１５；Ｃｌ，１６．１２
実施例２５
１）ｍ．ｐ．：１３８〜１４２℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２８０，１７４３，１７０２ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５９５［Ｍ−Ｈ］−
２）ｍ．ｐ．：２３７〜２４０℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３４００，１６１６ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１４Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，１４Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，ｓ），５．３９（２Ｈ，ｓ），７．１９（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．７Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．７Ｈｚ），８．１０（２Ｈ，ｍ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８７［Ｍ＋Ｈ］＋
元素分析：Ｃ２４Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５・Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，５７．０４；Ｈ，４．３９；Ｎ，５．５４；Ｃｌ，１４．０８、実測値：Ｃ，５６．９７；Ｈ，４．１５；Ｎ，５．５４；Ｃｌ，１４．０６
実施例２６
１）ｍ．ｐ．：１１６〜１１７℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２９５，１７５０，１７３５，１７０１ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５３８［Ｍ−Ｈ］−
２）ｍ．ｐ．：２２１〜２２３℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３０５０−２６００，１６０５ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．３２（３Ｈ，ｓ），２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１４Ｈｚ），３．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１４Ｈｚ），３．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．７Ｈｚ），５．０４（２Ｈ，ｓ），７．２０−７．６５（１２Ｈ，ｍ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２８［Ｍ−Ｈ］−
元素分析：Ｃ２３Ｈ２１Ｃｌ２ＮＯ３・０．２Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，６３．６６；Ｈ，４．９７；Ｎ，３．２３；Ｃｌ，１６．３４、実測値：Ｃ，６３．７７；Ｈ，４．７７；Ｎ，３．２２；Ｃｌ，１６．２１
実施例２７
１）ｍ．ｐ．：９７〜９８℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２７１，１７５１，１７０４，１５５７ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５２４［Ｍ−Ｈ］−
２）ｍ．ｐ．：２１０−２１２℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３４００，１６２７ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１４Ｈｚ），３．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１４Ｈｚ），３．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．７Ｈｚ），４．９０（２Ｈ，ｓ），７．０−８．０（１３Ｈ，ｍ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１４［Ｍ−Ｈ］−
元素分析：Ｃ２２Ｈ１９Ｃｌ２ＮＯ４・０．７Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，６１．６１；Ｈ，４．７９；Ｎ，３．２７；Ｃｌ，１６．５３、実測値：Ｃ，６１．６２；Ｈ，４．５９；Ｎ，３．２８；Ｃｌ，１６．４７
実施例２８
１）ｍ．ｐ．：１５８〜１６１℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２６７，１７３９，１７０１，１５５４ｃｍ−１
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５９５［Ｍ−Ｈ］−
２）ｍ．ｐ．：２２０〜２２３℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３４００，１６０１，１５５２，１３０５，１２５９，１２３７，１１９５，１０３３，９６５，９５７，８７２，７９８，７８７，７２９ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１４Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．４０（２Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，７．９Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５３−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．６５−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８５［Ｍ−Ｈ］−
元素分析：Ｃ２４Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５・０．５Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，５８．０８；Ｈ，４．２６；Ｎ，５．６４；Ｃｌ，１４．２９、実測値：Ｃ，５７．８９；Ｈ，４．１９；Ｎ，５．６０；Ｃｌ，１４．３５
実施例２９
１）ｍ．ｐ．：７１〜７９℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２８５，１７４１，１７０５，１５５７ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５３８［Ｍ−Ｈ］−
２）ｍ．ｐ．：２０５〜２０８℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３４００，１６２２，１５９５ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１４Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１４Ｈｚ），３．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．７Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｓ），４．９５（２Ｈ，ｓ），７．１４−７．３８（８Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｓ），７．５６−７．５９（１Ｈ，ｍ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２８［Ｍ−Ｈ］−
元素分析：Ｃ２３Ｈ２１Ｃｌ２ＮＯ３・０．５Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，６２．８８；Ｈ，５．０５；Ｎ，３．１９；Ｃｌ，１６．１４、実測値：Ｃ，６２．８９；Ｈ，５．０６；Ｎ，３．１１；Ｃｌ，１５．９０
実施例３０
１）ｍ．ｐ．：２１８〜２１９℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２７０，１７４０，１７００ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５９９［Ｍ−Ｈ］−
２）ｍ．ｐ．：２０９〜２１１℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３６４０，３４００，１６２０ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１５Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，１５Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，７．３Ｈｚ），５．４１（２Ｈ，ｓ），７．４４（２Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．８Ｈｚ），７．７０−７．７５（２Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，１．１，７．８Ｈｚ），８．１４−８．２０（２Ｈ，ｍ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８９［Ｍ−Ｈ］−
元素分析：Ｃ２３Ｈ１７Ｃｌ３Ｎ２Ｏ４・Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，５４．１９；Ｈ，３．７６；Ｎ，５．５０；Ｃｌ，２０．８６、実測値：Ｃ，５４．１３；Ｈ，３．７７；Ｎ，５．３４；Ｃｌ，２０．９１
実施例３１
１）ｍ．ｐ．：１５０〜１５２℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２７０，１７４０，１７００ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５９９［Ｍ−Ｈ］−
２）ｍ．ｐ．：２０７〜２０９℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３４００，１５８０ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１４Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１４Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，７．０Ｈｚ），５．４２（２Ｈ，ｓ），７．４４（２Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，７．９Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．７Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，８．１Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．７，２．０，８．１Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．９Ｈｚ），８．１０−８．１３（１Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，１．７，７．３Ｈｚ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８９［Ｍ−Ｈ］−
元素分析：Ｃ２３Ｈ１７Ｃｌ３Ｎ２Ｏ４・１．６Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，５３．０７；Ｈ，３．９１；Ｎ，５．３８；Ｃｌ，２０．４３、実測値：Ｃ，５２．７９；Ｈ，３．５６；Ｎ，４．８８；Ｃｌ，２０．５９
実施例３２
１）ｍ．ｐ．：１９９〜２００℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２６０，１７４０，１７００，１６１５，１６００ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５８３［Ｍ−Ｈ］−
２）ｍ．ｐ．：２３３〜２３６℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３６０，１６２０，１６００ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１５Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１５Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，７．１Ｈｚ），５．４２（２Ｈ，ｓ），７．４４（２Ｈ，ｓ），７．４３−７．５３（３Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．１９−８．２６（２Ｈ，ｍ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４７３［Ｍ−Ｈ］−
実施例３３
１）ｍ．ｐ．：１８３〜１８５℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２８０，１７４９，１７０４ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５６６［Ｍ−Ｈ］−
２）ｍ．ｐ．：２１４〜２１８℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３７４，１６１４ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，１４Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），５．４５（２Ｈ，ｓ），７．４５（２Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，８．０Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，８．０Ｈｚ），８．３７（２Ｈ，ｍ），９．０１（２Ｈ，ｍ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４５８［Ｍ＋Ｈ］＋
元素分析：Ｃ２２Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４・Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，５５．４８；Ｈ，４．０２；Ｎ，８．８６；Ｃｌ，１４．８９、実測値：Ｃ，５５．３４；Ｈ，３．８０；Ｎ，８．６６；Ｃｌ，１４．７８
実施例３４
１）ｍ．ｐ．：１７４〜１７６℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２６２，１７３７，１７０３ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５５５［Ｍ−Ｈ］−
２）ｍ．ｐ．：２２７〜２３０℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１６４４，１６１２ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４Ｈｚ），３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１４Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），５．３８（２Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．５Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．５Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．７Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．７Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．７Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．８Ｈｚ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４４５［Ｍ−Ｈ］−
元素分析：Ｃ２１Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５として、計算値：Ｃ，５６．３７；Ｈ，３．６１；Ｎ，６．２６；Ｃｌ，１５．８５、実測値：Ｃ，５６．０８；Ｈ，３．４８；Ｎ，６．１３；Ｃｌ，１６．１４
実施例３５
１）ｍ．ｐ．：１６８〜１７０℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２６９，１７４７，１７０４，１６０７ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６０９［Ｍ−Ｈ］−
２）ｍ．ｐ．：２１０〜２１３℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３６３，１６０７ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ２．４７（３Ｈ，ｓ），３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１４Ｈｚ），３．８８（３Ｈ，ｓ），５．３３（２Ｈ，ｓ），７．１５−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．４３（２Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．０５−８．１０（２Ｈ，ｍ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５０１［Ｍ＋Ｈ］＋
元素分析：Ｃ２５Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５・１．５Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，５６．８３；Ｈ，４．７７；Ｎ，５．３０；Ｃｌ，１３．４２、実測値：Ｃ，５６．７７；Ｈ，４．６２；Ｎ，５．２５；Ｃｌ，１３．４５
実施例３６
１）ｍ．ｐ．：１７９．５〜１８０．５℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３１０７，１７４０，１６９９，１６１６，１５５７ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５７９［Ｍ−Ｈ］−
２）ｍ．ｐ．：２２１〜２３１℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３８１，１５８３，１５５７，１５２２ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ２．４３（３Ｈ，ｓ），３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１５Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１５Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），５．４０（２Ｈ，ｓ），７．４２−７．４８（５Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．８Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．８Ｈｚ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６９［Ｍ−Ｈ］−
実施例３７
１）ｍ．ｐ．：１３２〜１３３℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２８５，１７４６，１６９９，１６１５，１５５３，１５１１ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６０８［Ｍ−Ｈ］−
２）ｍ．ｐ．：２１９〜２２２℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３４６３，１６０９，１５０９ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ２．９８−３．０７（７Ｈ，ｍ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，１５Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），５．３７（２Ｈ，ｓ），６．８６−６．９１（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４２−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．７Ｈｚ），７．９４−８．０１（２Ｈ，ｍ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９８［Ｍ−Ｈ］−
元素分析：Ｃ２５Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４・１．５Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，５６．９３；Ｈ，４．９７；Ｎ，７．９７；Ｃｌ，１３．４４、実測値：Ｃ，５６．９３；Ｈ，４．９５；Ｎ，７．８３；Ｃｌ，１３．４９
実施例３８
１）ｍ．ｐ．：１５９〜１６３℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２５８，１７３８，１７００ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５６５［Ｍ−Ｈ］−
２）ｍ．ｐ．：２１９〜２２３℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１６１５ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ３．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１５Ｈｚ），３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，１５Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），５．４７（２Ｈ，ｓ），７．４４（２Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６１−７．６８（４Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｂｒ ｄ），８．１８−８．２２（２Ｈ，ｍ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４５５［Ｍ−Ｈ］−
元素分析：Ｃ２３Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４・０．８Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，５８．５６；Ｈ，４．１９；Ｎ，５．９４；Ｃｌ，１５．０３、実測値：Ｃ，５８．５３；Ｈ，３．９７；Ｎ，６．１１；Ｃｌ，１４．９１
実施例３９
ｍ．ｐ．：２０２〜２０４℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３４００，３２９０，１６３５ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ２．０８（３Ｈ，ｓ），２．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１５Ｈｚ），３．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，１５Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），５．３５（２Ｈ，ｓ），７．２４（２Ｈ，ｓ），７．５１−７．６２（４Ｈ，ｍ），７．６８−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｂｒ ｄ），８．１５（１Ｈ，ｂｒ ｄ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９６［Ｍ−Ｈ］−
元素分析：Ｃ２６Ｈ２１Ｃｌ２ＮＯ５・１．５Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，５９．４４；Ｈ，４．６０；Ｎ，２．６７；Ｃｌ，１３．５０、実測値：Ｃ，５９．５２；Ｈ，４．１３；Ｎ，２．６５；Ｃｌ，１３．５０
実施例４０
１）実施例６の１）と同様にして、３，５−ジクロロ−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−チロシン メチルエステルを原料として、Ｏ−［２−［２−（３−ベンジルオキシフェニル）−オキサゾール−４−イル］エチル］−３，５−ジクロロ−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−チロシン メチルエステルを合成した。
ｍ．ｐ．：１１１〜１１３℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２７０，１７４５，１７０６，１５５５ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６３５［Ｍ−Ｈ］−
２） Ｏ−［２−［２−（３−ベンジルオキシフェニル）−オキサゾール−４−イル］エチル］−３，５−ジクロロ−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−チロシン メチルエステル（３１６ｍｇ，０．４９６ｍｍｏｌ）、濃塩酸（３ｍｌ）及び酢酸（１．５ｍｌ）の混合物を６時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、溶媒を減圧留去し、水（３０ｍｌ）を加え、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ４〜５とした。析出物をろ取し、水洗後エタノール（２０ｍｌ）に懸濁し粉砕してろ取し、エタノールで洗浄後減圧乾燥して、３，５−ジクロロ−Ｏ−［２−［２−（３−ヒドロキシフェニル）−オキサゾール−４−イル］エチル］−Ｌ−チロシン（１１５ｍｇ，５２％）を淡褐色固体として得た。
ｍ．ｐ．：２３０〜２３３℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３４００，１６０１，１２６６，１０１３，８７６，７３３ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ２．９９−３．１０（３Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１４Ｈｚ），４．１−４．３（３Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ ｗｉｔｈ Ｈ２Ｏ），６．８９−６．９５（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．４４（５Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｓ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３５［Ｍ−Ｈ］−
元素分析：Ｃ２０Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５・０．６Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，５３．６１；Ｈ，４．３２；Ｎ，６．２５；Ｃｌ，１５．８２、実測値：Ｃ，５３．６７；Ｈ，４．３５；Ｎ，６．２６；Ｃｌ，１５．５７
実施例４１
１）実施例６の１）と同様にして、３，５−ジクロロ−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−チロシン メチルエステルを原料として、Ｏ−［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−３，５−ジクロロ−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−チロシン メチルエステルを合成した。
ｍ．ｐ．：９０〜９１．５℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３５５，３３０３，１７３８，１７０１，１６８１，１５５３，１５３７ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５３４［Ｍ＋ＮＨ４］＋
２）Ｏ−［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−３，５−ジクロロ−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−チロシン メチルエステル（８９１ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）に８％塩酸／ジオキサン（１０ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、残渣にメタノール−ジイソプロピルエーテル混液を加え、不溶物を粉砕後ろ取した。ろ取した固体をジイソプロピルエーテルで洗浄後減圧乾燥して、Ｏ−（３−アミノプロピル）−３，５−ジクロロ−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−チロシン メチルエステル塩酸塩（７８２ｍｇ，１００％）を無色粉末として得た。
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３０８，１７４４，１７０４，１５５６ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋
３）Ｏ−（３−アミノプロピル）−３，５−ジクロロ−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−チロシン メチルエステル塩酸塩（２０９ｍｇ，０．４６１ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（１５０ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３ｍｌ）−水（２ｍｌ）二層溶液に、氷冷攪拌下、ベンゾイルクロリド（９４ｍｇ，０．６６９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２ｍｌ）溶液を滴下し、同温度で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、有機層を分取し飽和食塩水で洗浄し、乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２〜１）で精製して、Ｏ−［（３−ベンゾイルアミノ）プロピル］−３，５−ジクロロ−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−チロシン メチルエステル（２５３ｍｇ，１００％）を無色油状物として得た。
ＩＲ（Ｎｅａｔ）３３００，３０６９，２９５５，１７４８，１７２３，１６４３，１５３９ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５１９［Ｍ−Ｈ］−
４）Ｏ−［（３−ベンゾイルアミノ）プロピル］−３，５−ジクロロ−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−チロシン メチルエステルを原料にして、実施例６の２）と同様にして加水分解により保護基を除去し、Ｏ−［（３−ベンゾイルアミノ）プロピル］−３，５−ジクロロ−Ｌ−チロシンを合成した。
ｍ．ｐ．：２１９〜２２４℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３６５７，３３００，３２３２，１６３１，１５７８，１５５５，１４０３，１３７９，１２６５，１２０９，１０４８，９２６，８７５，８０２，７０５ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ２．００−２．１４（２Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１４．５Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，１４．５Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｓ），７．４３−７．５７（３Ｈ，ｍ），７．８０−７．８６（２Ｈ，ｍ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０９［Ｍ−Ｈ］−
元素分析：Ｃ１９Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４・０．５Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，５４．３０；Ｈ，５．０４；Ｎ，６．６７；Ｃｌ，１６．８７、実測値：Ｃ，５４．０５；Ｈ，４．７６；Ｎ，６．５５；Ｃｌ，１６．７４
実施例４２
実施例４１の１）〜４）と同様にして、３，５−ジクロロ−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−チロシン メチルエステルを原料として目的化合物を合成した。
１）淡黄色油状物、ＩＲ（Ｎｅａｔ）３２６３，２９７６，１７５１，１７２７，１６９４，１６６７，１５５６ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５２９
２）無色アワ状物質、ＩＲ（Ｎｅａｔ＋ＣＨＣｌ３）３３１０，３１９９，２９５７，１７４７，１７１７，１５５７ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３１［Ｍ＋Ｈ］＋
３）無色油状物、ＩＲ（Ｎｅａｔ）３２３０，３０６５，２９５３，１７４９，１７２３，１６１７ｃｍ−１
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５３３［Ｍ−Ｈ］−
４）ｍ．ｐ．：１８９〜１９３℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ），１２６５，１０７２，１０４１，７９５，７２２ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ １．９０−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．２０（２Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｂｒ ｓ），３．４９（１Ｈ，ｂｒ），３．６８（１Ｈ，ｂｒ），４．０５（２Ｈ，ｂｒ），４．２７（１Ｈ，ｂｒ），７．３０−７．４９（７Ｈ，ｍ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２３［Ｍ−Ｈ］−
元素分析：Ｃ２０Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４・０．１Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，５６．２４；Ｈ，５．２４；Ｎ，６．５６；Ｃｌ，１６．６０、実測値：Ｃ，５６．１０；Ｈ，５．２０；Ｎ，６．４５；Ｃｌ，１６．４９
実施例４３
１）実施例６の１）と同様にして、３，５−ジクロロ−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−チロシン メチルエステルを原料にして、３，５−ジクロロ−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｏ−［２−［４−［ビス−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］アミノ］フェニル］−ベンズオキサゾール−７−イル］メチル−Ｌ−チロシン メチルエステルを合成した。
淡黄色油状物、ＩＲ（Ｎｅａｔ）３２６４，２９４３，１７４９，１７２２，１６１１，１５０５ｃｍ−１
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：８３６［Ｍ−Ｈ］−
２）３，５−ジクロロ−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｏ−［２−［４−［ビス−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］アミノ］フェニル］−ベンズオキサゾール−７−イル］メチル−Ｌ−チロシン メチルエステル（５０１ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１１ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、メタノール（６０ｍｌ）の混合物を室温で１８時間攪拌後、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、メタノールを減圧留去した。残渣をクロロホルムで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３０〜２０）で精製し、３，５−ジクロロ−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｏ−［２−［４−［ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］フェニル］−ベンズオキサゾール−７−イル］メチル−Ｌ−チロシン メチルエステル（２６９ｍｇ，６７％）を淡黄色粉末として得た。
ｍ．ｐ．：１８９〜１９１℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２７０，１７５０，１７００，１６１０，１６００ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６７０［Ｍ＋Ｈ］＋，６９２［Ｍ＋Ｎａ］＋
３）３，５−ジクロロ−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｏ−［２−［４−［ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］フェニル］−ベンズオキサゾール−７−イル］メチル−Ｌ−チロシン メチルエステル（１７９ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（８１ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（８０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を順に加え、室温で２４時間攪拌後、トリエチルアミン（２７ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（１２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を追加し、室温で２時間攪拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、水洗後乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣の無色粉末にメタノール（６ｍｌ）、塩化リチウム（３４０ｍｇ，８．０ｍｍｏｌ）を加え、２４時間加熱還流した。反応液を室温とし、クロロホルム、水で希釈後、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝８０）で精製し、３，５−ジクロロ−Ｏ−［２−［４−［ビス−（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］−ベンズオキサゾール−７−イル］メチル−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−チロシン メチルエステル（１３８ｍｇ，７３％）を無色粉末として得た。
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２８０，１７４５，１７２０，１６１５，１６０５ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：７０４［Ｍ−Ｈ］−
４）３，５−ジクロロ−Ｏ−［２−［４−［ビス−（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］−ベンズオキサゾール−７−イル］メチル−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−チロシン メチルエステルを原料にして、実施例６の２）と同様にして加水分解により保護基を除去し、３，５−ジクロロ−Ｏ−［２−［４−［ビス−（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ベンズオキサゾール−７−イル］メチル−Ｌ−チロシンを淡黄色粉末として得た。
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１６２０，１６０５ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１５Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１５Ｈｚ），３．７７−３．９１（４Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，７．３Ｈｚ），５．３７（２Ｈ，ｓ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，７．７Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．７Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．７Ｈｚ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５９４［Ｍ−Ｈ］−
元素分析：Ｃ２７Ｈ２５Ｃｌ４Ｎ３Ｏ４・２Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，５１．２０；Ｈ，４．６１；Ｎ，６．６３；Ｃｌ，２２．３９、実測値：Ｃ，５１．４０；Ｈ，４．４６；Ｎ，６．５２；Ｃｌ，２２．５５
実施例４４
１）３，５−ジクロロ−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−チロシン メチルエステル（５００ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）、１−ナフタレンボロン酸（７６５ｍｇ，４．４４ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス−４Ａ粉末（７２０ｍｇ）および酢酸第二銅（３９０ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）懸濁液にピリジン（０．５８４ｍｌ，７．２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９６８ｍｌ，６．９４ｍｍｏｌ）を順に加え、空気雰囲気中（アルゴンなし）、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、不溶物をろ去（セライト）し、酢酸エチルで洗浄した。ろ洗液を１０％塩酸、飽和食塩水で順に洗浄後、乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ジエチルエーテル＝２）で精製して、３，５−ジクロロ−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｏ−（１−ナフチル）−Ｌ−チロシン メチルエステル（１５１ｍｇ，２２％）を無色結晶として得た。
無色粉末、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３１３，１７１５ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８４［Ｍ−Ｈ］−
２）３，５−ジクロロ−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｏ−（１−ナフチル）−Ｌ−チロシン メチルエステルを原料にして、実施例６の２）と同様にして加水分解により保護基を除去し、３，５−ジクロロ−Ｏ−（１−ナフチル）−Ｌ−チロシンを合成した。
ｍ．ｐ．：２１８〜２２１℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１６３０，１５９８ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９．１４Ｈｚ），３．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，１４Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５６−７．７０（５Ｈ，ｍ），７．９６−８．０４（１Ｈ，ｍ），８．３２−８．３８（１Ｈ，ｍ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７４［Ｍ−Ｈ］−
実施例４５
１）実施例４４の１）と同様にして、３，５−ジクロロ−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−チロシン メチルエステルから３，５−ジクロロ−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｏ−［（６−メトキシ）−２−ナフチル］−Ｌ−チロシン メチルエステルを合成した。
ｍ．ｐ．：１８８〜１８９℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３０１，１７５７，１７０２ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５１４［Ｍ−Ｈ］−
２）３，５−ジクロロ−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｏ−［（６−メトキシ）−２−ナフチル］−Ｌ−チロシン メチルエステル（１６０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、４７％臭化水素酸（３ｍｌ）及び酢酸（２ｍｌ）の混合物を５時間加熱還流した。反応混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、氷冷下、４Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ４〜５とし、室温で３０分間攪拌した。析出物をろ取し、水洗後減圧乾燥して、３，５−ジクロロ−Ｏ−［（６−ヒドロキシ）−２−ナフチル］−Ｌ−チロシン（９２ｍｇ，７６％）を淡橙色粉末として得た。
ｍ．ｐ．：２４１〜２４５℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１６１３ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１４Ｈｚ），３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，１４Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９０［Ｍ−Ｈ］−
元素分析：Ｃ１９Ｈ１５Ｃｌ２ＮＯ４・０．７Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，５６．３７；Ｈ，４．０８；Ｎ，３．４６；Ｃｌ，１７．５１、実測値：Ｃ，５６．１７；Ｈ，３．８７；Ｎ，３．３８；Ｃｌ，１７．４８
実施例４６
１）実施例６の１）に準じて合成した３，５−ジクロロ−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｏ−［２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］−Ｌ−チロシン メチルエステルから実施例４４の１）と同様にして、３，５−ジクロロ−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｏ−［２−［３−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］エチル］−Ｌ−チロシン メチルエステルを淡橙色油状物として得た。
ＩＲ（Ｎｅａｔ）３３１９，２９５４，１７４７，１７１９，１５８４，１５５５，１５０４ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５８６［Ｍ＋Ｈ］＋
２）３，５−ジクロロ−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｏ−［２−［３−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］エチル］−Ｌ−チロシン メチルエステル（１９０ｍｇ，０．３２４ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（２９２ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍｌ）溶液に室温でトリメチルシリルクロリド（０．２５ｍｌ，１．９７ｍｍｏｌ）を滴下し、アルゴン雰囲気下、室温で２２時間次いで加熱還流下、９時間反応させた。反応液を水（３０ｍｌ）中に注ぎ込み、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して、乾燥後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３）で精製して、３，５−ジクロロ−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｏ−［２−［３−（４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル］エチル］−Ｌ−チロシン メチルエステル（１２０ｍｇ，６５％）を無色油状物として得た。
ＩＲ（Ｎｅａｔ）３３１９，１７４５，１７１３，１５５６，１５０６ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５７０［Ｍ−Ｈ］−
３）３，５−ジクロロ−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｏ−［２−［３−（４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル］エチル］−Ｌ−チロシン メチルエステルを原料にして、実施例６の２）と同様にして加水分解により保護基を除去し、３，５−ジクロロ−Ｏ−［２−［３−（４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル］エチル］−Ｌ−チロシンを合成した。
ｍ．ｐ．：１９０℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３４００，１６００，１５８５，１５０５，１２６５，１２３９，１２０７，１１４２，９８９，８００ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ２．９８−３．１２（３Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１４Ｈｚ），４．１０−４．２２（１Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ ｗｉｔｈ Ｈ２Ｏ），４．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．７３−６．８２（３Ｈ，ｍ），６．８４−６．９２（３Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｓ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６０［Ｍ−Ｈ］−
元素分析：Ｃ２３Ｈ２１Ｃｌ２ＮＯ５・０．７Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，５８．１７；Ｈ，４．７５；Ｎ，２．９５；Ｃｌ，１４．９３、実測値：Ｃ，５８．０９；Ｈ，４．４７；Ｎ，２．９０；Ｃｌ，１４．７７
実施例４７
１）３，５−ジクロロ−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−チロシン メチルエステル（２２１ｍｇ，０．６１４ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍｌ）溶液に氷冷攪拌下、炭酸カリウム（１８０ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）、７−クロロメチル−２−フェニルベンゾ［ｂ］フラン（１７１ｍｇ，０．７０５ｍｍｏｌ）を順に加え、アルゴン雰囲気下、同温度で５時間攪拌した。これに、ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）、ヨウ化ｎ−テトラブチルアンモニウム（２３ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）を加え室温で２１時間攪拌した。反応液を氷水（５０ｍｌ）中に注ぎ込み酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄後乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５）で精製し３，５−ジクロロ−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｏ−［（２−フェニルベンゾ［ｂ］フル−７−イル）メチル］−Ｌ−チロシン メチルエステル（１８２ｍｇ，５２％）を無色結晶として得た。
ｍ．ｐ．：１４１〜１４５℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２７０，１７３６，１７０７，１５５７ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５６４［Ｍ−Ｈ］−
２）３，５−ジクロロ−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｏ−［（２−フェニルベンゾ［ｂ］フル−７−イル）メチル］−Ｌ−チロシン メチルエステルを原料にして、実施例６の２）と同様にして加水分解により保護基を除去し、３，５−ジクロロ−Ｏ−［（２−フェニルベンゾ［ｂ］フル−７−イル）メチル］−Ｌ−チロシンを合成した。
ｍ．ｐ．：２２０〜２２３℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３４００，１６２４，１２６９，９７２，９１０，８１１，７９９，７７２，７４２ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１４．５Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，１４．５Ｈｚ），４．２４−４．３２（１Ｈ，ｍ），５．４０（２Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４０−７．５７（７Ｈ，ｍ），７．６９−７．７４（１Ｈ，ｍ），７．９０（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４５４［Ｍ−Ｈ］−
元素分析：Ｃ２４Ｈ１９Ｃｌ２ＮＯ４・１．３Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，６０．０９；Ｈ，４．５４；Ｎ，２．９２；Ｃｌ，１４．７８、実測値：Ｃ，６０．０７；Ｈ，４．２６；Ｎ，２．８８；Ｃｌ，１４．５５
実施例４８
実施例４７と同様にして、３，５−ジクロロ−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−チロシンメチルエステルを原料として相当する中間体を経て目的化合物を合成した。
１）ｍ．ｐ．：２５２〜２５５℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２６５，３１１５，１７３９，１７０３，１６０５，１５５６ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５８１［Ｍ−Ｈ］−
２）非晶質粉末、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３７０，１６０３，１５８４，１５５４，１３１３，１２５９，１２３５，９６４，７８８，７３２ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１５Ｈｚ），３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１５Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．４１（２Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．０Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｓ），７．４２−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．５３−７．６６（３Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４７１［Ｍ−Ｈ］−
元素分析：Ｃ２３Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５・０．７Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，５６．８５；Ｈ，４．０２；Ｎ，５．７６；Ｃｌ，１４．５９、実測値：Ｃ，５６．９４；Ｈ，４．１９；Ｎ，５．６５；Ｃｌ，１４．４４
実施例４９
１）Ｎ−トリフルオロアセチル−３−ヒドロキシ−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（１５９ｍｇ，０．５２１ｍｍｏｌ）、２−ナフタレンボロン酸（１８６ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス−４Ａ粉末（２０４ｍｇ）及び酢酸第二銅（１５３ｍｇ，０．８４２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（７ｍｌ）懸濁液にピリジン（０．２２ｍｌ，２．７２ｍｍｏｌ）を加え、空気雰囲気中（アルゴンなし）室温で１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、不溶物をろ去（セライト）し酢酸エチルで洗浄した。ろ洗液を１０％塩酸、飽和食塩水で順に洗浄後乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０）で精製して、Ｎ−トリフルオロアセチル−３−（２−ナフチルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル（２００ｍｇ，８９％）を淡黄色結晶として得た。 ｍ．ｐ．：７８〜８０℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３０８，１７５３，１７０３，１６３０，１５８３，１５５７ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３０［Ｍ−Ｈ］−
２）Ｎ−トリフルオロアセチル−３−（２−ナフチルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル（９４ｍｇ，０．２１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液に、５℃で０．５Ｎ水酸化リチウム（１．６ｍｌ，０．８ｍｍｏｌ）を加え、５℃で６９時間反応させた。反応混合物に１Ｎ塩酸を加えｐＨ３〜４として、析出物をろ取した。得られた固体を水及びエタノールで順次洗浄後、乾燥して３−（２−ナフチルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン（５７ｍｇ，７８％）を無色固体として得た。
ｍ．ｐ．：２１０〜２１４℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３４００，３２００，１６３７，１５８２，１２６７，１１７１，８６２ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ３．０５−３．２０（２Ｈ，ｍ），４．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．９９−７．１２（３Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ），７．３８−７．５５（４Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３０６［Ｍ−Ｈ］−
元素分析：Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ３・１．３５Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，６８．８１；Ｈ，５．９９；Ｎ，４．２２、実測値：Ｃ，６８．５８；Ｈ，５．７０；Ｎ，４．１８
３）３−（２−ナフチルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル塩酸塩を３−（２−ナフチルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニンを原料として常法により、合成した。
ｍ．ｐ．：２０９〜２１１℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１７４１，１６１１，１５８２ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１４Ｈｚ），３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，１４Ｈｚ），３．６４（３Ｈ，ｓ），４．３０（１Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），６．９８−７．０９（３Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．９Ｈｚ），７．３６−７．５３（４Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．５５（２Ｈ，ｂｒ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３２２［Ｍ＋Ｈ］＋
元素分析：Ｃ２０Ｈ１９ＮＯ３・ＨＣｌとして、計算値：Ｃ，６７．１３；Ｈ，５．６３；Ｎ，３．９２；Ｃｌ，９．９１、実測値：Ｃ，６６．９８；Ｈ，５．７０；Ｎ，４．１７；Ｃｌ，９．６６
実施例５０
１）黄色油状物、ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３３００，１７４５，１７２０ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３１［Ｍ−Ｈ］−
２）ｍ．ｐ．：１６２〜１６４℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３５５０，３４８０，１７３０ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ ３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１４Ｈｚ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１４Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，７．１Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．１Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，８．１Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．３Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．５Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，５．５Ｈｚ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３０９［Ｍ＋Ｈ］＋
元素分析：Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ３・２ＨＣｌ・１．４Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，５３．１９；Ｈ，５．１６；Ｎ，６．８９；Ｃｌ，１７．４４、実測値：Ｃ，５３．６６；Ｈ，５．０７；Ｎ，６．６６；Ｃｌ，１７．１１
実施例５１
１）褐色油状物、ＩＲ（Ｎｅａｔ）３３２０，１７４０，１７１５ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２０［Ｍ−Ｈ］−
２）ｍ．ｐ．：２３３〜２３５℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３６７０，３３５０，１６２０，１５８０ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１５Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１５Ｈｚ），３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．６Ｈｚ），６．７６−６．８１（１Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９，２．２Ｈｚ），６．９５−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，７．９Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２９８［Ｍ＋Ｈ］＋
元素分析：Ｃ１７Ｈ１５ＮＯ４・ＬｉＣｌ・２Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，５４．３４；Ｈ，５．１０；Ｎ，３．７３；Ｃｌ，９．４４；Ｌｉ，１．８５、実測値：Ｃ，５４．３６；Ｈ，４．９２；Ｎ，３．５７；Ｃｌ，９．３９；Ｌｉ，１．９１
実施例５２
１）無色油状物、ＩＲ（Ｎｅａｔ）３４０９，３１０３，２９８３，１７１４，１６０５，１５７９，１５５２ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１９［Ｍ−Ｈ］−
２）ｍ．ｐ．：２０５〜２１０℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３６１９，３４０５，１６２０，１５７９ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１４Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，１４Ｈｚ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．４Ｈｚ），６．３８（１Ｈ，ｍ），６．６８−６．７１（１Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．６Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．１８−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１１．２（１Ｈ，ｓ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２９５［Ｍ−Ｈ］−
元素分析：Ｃ１７Ｈ１６Ｎ２Ｏ３・Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，６４．９６；Ｈ，５．７７；Ｎ，８．９１、実測値：Ｃ，６５．０８；Ｈ，５．５１；Ｎ，８．７４
実施例５３
１）無色油状物、ＩＲ（Ｎｅａｔ）３３２３，３０６４，３０３４，２９８３，２９３７，１７１６，１５９９，１５８４，１５７０，１５０５ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４５６［Ｍ−Ｈ］−
２）ｍ．ｐ．：２０３〜２０６℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３６２７，３３８５，２６１９，１６１３，１５８３，１５７２，１５４９ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１４Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１４Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．２Ｈｚ），６．８８−６．９２（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．０９（３Ｈ，ｍ），７．２８−７．４８（７Ｈ，ｍ），７．６２−７．６７（２Ｈ，ｍ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３３２［Ｍ−Ｈ］−
元素分析：Ｃ２１Ｈ１９ＮＯ３・０．６Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，７３．２８；Ｈ，５．９２；Ｎ，４．０７、実測値：Ｃ，７３．１３；Ｈ，５．９６；Ｎ，４．０４
実施例５４
１）無色油状物、ＩＲ（Ｎｅａｔ）３３２１，１７１５ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３０［Ｍ−Ｈ］−
２）ｍ．ｐ．：１８０〜１８６℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３２９，１６２８ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１４Ｈｚ），３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，１４Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．２Ｈｚ），６．７９−６．８５（１Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９，７．７Ｈｚ），７．０５−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５１−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９６−８．００（１Ｈ，ｍ），８．０８−８．１３（１Ｈ，ｍ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３０６［Ｍ−Ｈ］−
元素分析：Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ３・０．９Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，７０．５３；Ｈ，５．８６；Ｎ，４．３３、実測値：Ｃ，７０．５１；Ｈ，５．６９；Ｎ，４．２８
実施例５５
１）実施例４９に準じてＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステルからＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−［２−（６−メトキシ）ナフチルオキシ］−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステルを合成した。
微黄色アワ状物質、ＩＲ（Ｎｅａｔ＋ＣＨＣｌ３）３３７５，１７４５，１７１４，１６０４，１５８４，１５０８ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６９［Ｍ＋ＮＨ４］＋
２）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−［２−（６−メトキシ）ナフチルオキシ］−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル（４１５ｍｇ，０．９１９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍｌ）溶液に２５％塩酸／酢酸エチル（１．５ｍｌ）を加え、室温で２２時間攪拌した。反応液をジエチルエーテル（６ｍｌ）で希釈して、析出物をろ取しジエチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥して、３−［２−（６−メトキシ）ナフチルオキシ］−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル塩酸塩（３２８ｍｇ，９２％）を無色結晶として得た。
ｍ．ｐ．：１９４〜１９６℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１７４３ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３５２［Ｍ＋Ｈ］＋
３）実施例４９の２）と同様にして、３−［２−（６−メトキシ）ナフチルオキシ］−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル塩酸塩を加水分解反応に付して、３−［２−（６−メトキシ）ナフチルオキシ］−Ｌ−フェニルアラニンを合成した。
ｍ．ｐ．：２０２〜２０６℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３１０５，１６３２，１６０７，１５７９，１５０９ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ３．０５−３．１８（２Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．９６−７．０７（３Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．０Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．０Ｈｚ），７．３４−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３３６［Ｍ−Ｈ］−
元素分析：Ｃ２０Ｈ１９ＮＯ４・０．７Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，６８．６４；Ｈ，５．８７；Ｎ，４．００、実測値：Ｃ，６８．７８；Ｈ，５．５８；Ｎ，３．９６
実施例５６
１）３−［２−（６−メトキシ）ナフチルオキシ］−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル塩酸塩（７９ｍｇ，０．２０４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍｌ）懸濁液にヨウ化トリメチルシリル（０．２９ｍｌ，２．０４ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、６５〜７０℃で１７時間攪拌した。これに、ヨウ化トリメチルシリル（０．２９ｍｌ）を追加し、同温度でさらに７時間攪拌した。反応液を氷冷し、亜硫酸ナトリウム飽和水溶液（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して、乾燥後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲル分取薄相クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０）で精製して、３−［２−（６−ヒドロキシ）ナフチルオキシ］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（２２ｍｇ，３２％）を淡黄色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３３８［Ｍ＋Ｈ］＋
２）実施例４９の２）と同様にして、３−［２−（６−ヒドロキシ）ナフチルオキシ］−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステルを加水分解して、３−［２−（６−ヒドロキシ）ナフチルオキシ］−Ｌ−フェニルアラニンを合成した。
ｍ．ｐ．：２１０〜２２０℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３４００，２７２０，１６０２，１５８１，１５０９ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１４Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１４Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．３Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ），６．９９−７．３５（７Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），９．８０（１Ｈ，ｂｒ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３２２［Ｍ−Ｈ］−
実施例５７
１）実施例４９の１）と同様にして、Ｎ−トリフルオロアセチル−３−ヒドロキシ−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステルからＮ−トリフルオロアセチル−３−（４−メトキシフェノキシ）−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステルを合成した。
淡褐色油状物、ＩＲ（Ｎｅａｔ）３３２２，２９８５，１７１４，１５８６，１５５０，１５０４ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１０［Ｍ−Ｈ］−
２）実施例５６の１）と同様にして、Ｎ−トリフルオロアセチル−３−（４−メトキシフェノキシ）−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステルからＮ−トリフルオロアセチル−３−（４−ヒドロキシフェノキシ）−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステルを合成した。
ｍ．ｐ．：１０９〜１１１℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３４２７，３３０９，１７２２，１７０１，１６１５，１５８３，１５５１，１５０７ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９６［Ｍ−Ｈ］−
３）実施例４９の１）と同様にして、Ｎ−トリフルオロアセチル−３−（４−ヒドロキシフェノキシ）−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステルを原料にして、Ｎ−トリフルオロアセチル−３−［４−（４−メトキシフェノキシ）フェノキシ］−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステルを経由して、常法により脱保護して３−［４−（４−ヒドロキシフェノキシ）フェノキシ］−Ｌ−フェニルアラニンを合成した。
Ｎ−トリフルオロアセチル−３−［４−（４−メトキシフェノキシ）フェノキシ］−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル：
ｍ．ｐ．：６７〜７１℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３２４，１７４５，１７０７，１５５９，１５０７，１５０１ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５０４［Ｍ＋Ｈ］＋
３−［４−（４−ヒドロキシフェノキシ）フェノキシ］−Ｌ−フェニルアラニン：
ｍ．ｐ．：２３４〜２３７℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２６２，３１２０，１６０６，１５７９，１５０２，１２３３，１２１３，８２９ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ３．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．７７−６．８４（２Ｈ，ｍ），６．８５−６．９８（６Ｈ，ｍ），６．９９−７．０５（３Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６４［Ｍ−Ｈ］−
元素分析：Ｃ２１Ｈ１９ＮＯ５・０．３２Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，６７．９６；Ｈ，５．３３；Ｎ，３．７７、実測値：Ｃ，６７．６９；Ｈ，５．０３；Ｎ，３．７２
実施例５８
１）Ｎ−トリフルオロアセチル−３−ヒドロキシ−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル（５００ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）のメチルエチルケトン（２０ｍｌ）溶液に２−（ブロモメチル）ナフタレン（４５３ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３４０ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１４ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）を順に加え、アルゴン雰囲気下、６０℃で１４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、不溶物をろ去して酢酸エチルで洗浄した。ろ洗液を水及び飽和食塩水で洗浄して乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１２）で精製して、Ｎ−トリフルオロアセチル−３−［（２−ナフチル）メトキシ］−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル（５７６ｍｇ，７９％）を無色結晶として得た。
ｍ．ｐ．：１０３〜１１１℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１７４３，１７０７ｃｍ− １、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４４４［Ｍ−Ｈ］−
２）実施例４９の２）と同様にして、Ｎ−トリフルオロアセチル−３−［（２−ナフチル）メトキシ］−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステルを加水分解して、３−［（２−ナフチル）メトキシ］−Ｌ−フェニルアラニンを合成した。
ｍ．ｐ．：２０１〜２０４℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１６１６，１５９５ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ３．１０（２Ｈ，ｄ ｌｉｋｅ），４．２１（１Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．９７−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．６２（３Ｈ，ｍ），７．９０−８．０１（４Ｈ，ｍ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３２０［Ｍ−Ｈ］−
元素分析：Ｃ２０Ｈ１９Ｏ３として、計算値：Ｃ，７４．７５；Ｈ，５．９６；Ｎ，４．３６、実測値：Ｃ，７５．０２；Ｈ，５．９１；Ｎ，４．４０
実施例５９
１）実施例５８の１）と同様にして、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステルからＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−［（２−ナフトイル）メトキシ］−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステルを合成した。
ｍ．ｐ．：１１１〜１１２℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３６９，１７５０，１７０７，１６７７ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６４［Ｍ＋Ｈ］＋，４８１［Ｍ＋ＮＨ４］＋
２）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−［（２−ナフトイル）メトキシ］−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル（４００ｍｇ，０．８６３ｍｍｏｌ）のメタノール（１３ｍｌ）溶液に水酸化パラジウム炭素（５０％水分，１８０ｍｇ）を加え、水素気流中、室温で２０時間攪拌した。触媒をろ去して、ろ液から溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７）で精製して、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−［２−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフチル）］エトキシ］−Ｌ−フェニルアラニン
メチルエステル（１３２ｍｇ，３４％）及びＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−［２−（２−ナフチル）エトキシ］−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル（１３４ｍｇ，３４％）（溶出順）を得た。
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−［２−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフチル）］エトキシ］−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル
無色油状物、ＩＲ（Ｎｅａｔ）３４００，２９２８，１７４５，１７１７，１６０１，１５８４ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．４０（９Ｈ，ｓ），１．７２−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．７４−３．１２（８Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．５０−４．６０（１Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｂｒｄ），６．６４−６．７３（２Ｈ，ｍ），６．７４−６．８２（１Ｈ，ｍ），６．９７−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．２３（１Ｈ，ｍ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４７１［Ｍ＋ＮＨ４］＋
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−［２−（２−ナフチル）エトキシ］−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル
無色油状物、ＩＲ（Ｎｅａｔ）３３７３，２９７５，２９５１，２８７１，１７４５，１７１５，１６０１，１５８４ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．３８（９Ｈ，ｓ），２．９４−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６８（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．５０−４．６０（１Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｂｒ ｄ），６．６６−６．７２（２Ｈ，ｍ），６．７７−６．８２（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３８（３Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７６−７．８４（３Ｈ，ｍ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６７［Ｍ＋ＮＨ４］＋
３）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−［２−（２−ナフチル）エトキシ］−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル（１２５ｍｇ，０．２７８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を加え、同温度で３０分間攪拌した。反応液から溶媒を室温で減圧留去し、残渣にｎ−ヘキサンを加え粉砕後ろ取した。得られた固体をテトラヒドロフラン（１．２ｍｌ）−水（０．６ｍｌ）に溶解し、氷冷攪拌下、水酸化リチウム一水和物（４１ｍｇ，０．９７３ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１２時間反応させた。反応液を水（２ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌを加えｐＨ３〜４とし、水（２５ｍｌ）を追加し室温で１時間攪拌した。析出物をろ取し水洗後、減圧乾燥して、３−［２−（２−ナフチル）エトキシ］−Ｌ−フェニルアラニン（５５ｍｇ，５９％）を無色結晶として得た。
ｍ．ｐ．：２１０〜２１４℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１６６９，１６０３ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ３．０１−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，ｑｕａｓｉ−ｔ），４．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．７９−６．９１（３Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４４−７．５４（３Ｈ，ｍ），７．８２−７．９１（４Ｈ，ｍ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３３４［Ｍ−Ｈ］−
元素分析：Ｃ２１Ｈ２１ＮＯ３・０．２Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，７４．４０；Ｈ，６．３６；Ｎ，４．１３、実測値：Ｃ，７４．５２；Ｈ，６．２７；Ｎ，４．１３
実施例６０
実施例５９の３）と同様にして、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−［２−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフチル）］エトキシ］−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステルの保護基を除去し、３−［２−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフチル）］エトキシ］−Ｌ−フェニルアラニンを合成した。
ｍ．ｐ．：１９８〜２０２℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１６６８，１６０１ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ １．６６−２．０２（４Ｈ，ｍ），２．６２−２．８７（４Ｈ，ｍ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．００−３．１２（２Ｈ，ｍ），４．０４−４．２４（３Ｈ，ｍ），６．７８−６．９１（３Ｈ，ｍ），６．９５−７．０９（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．２９（１Ｈ，ｍ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３３８［Ｍ−Ｈ］−
元素分析：Ｃ２１Ｈ２５ＮＯ３・０．２Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，７３．５３；Ｈ，７．４６；Ｎ，４．０８、実測値：Ｃ，７３．５４；Ｈ，７．３４；Ｎ，４．０９
実施例６に準じて、３，５−ジクロロ−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−チロシン メチルエステルからそれぞれ相当する中間体を経て、以下の実施例６１〜７６及び実施例８０〜８５の目的化合物を合成した。
実施例６１
１）ｍ．ｐ．：１９８〜２００℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２７７，１７３７，１７０２，１５９５，１５４５ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５９０［Ｍ＋Ｈ］＋
２）ｍ．ｐ．：２２１〜２２２℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１５９３，１５４５ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ １．６８（６Ｈ，ｂｒ ｓ），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１４Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１４Ｈｚ），３．６６（４Ｈ，ｂｒ ｓ），４．３１（１Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），５．１６（２Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．４２（１Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），７．４７（２Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｂｒ ｄ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４７８［Ｍ−Ｈ］−、元素分析：Ｃ２２Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓ・０．６５Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，５３．６９；Ｈ，４．９８；Ｎ，８．５４；Ｃｌ，１４．４１；Ｓ，６．５１、実測値：Ｃ，５３．６７；Ｈ，４．８９；Ｎ，８．４１；Ｃｌ，１４．４４；Ｓ，６．４６
実施例６２
１）無色油状物質、ＩＲ（Ｎｅａｔ）３３１９，１７５０，１７２０ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５７１［Ｍ−Ｈ］−．
２）ｍ．ｐ．：２０４〜２１１℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３８２，１６０５，１５８１，１５６６，１５２２ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６１［Ｍ−Ｈ］−、元素分析：Ｃ２３Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４・１．１Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，５７．１７；Ｈ，５．４７；Ｎ，５．８０；Ｃｌ，１４．６７、実測値：Ｃ，５７．２６；Ｈ，５．３７；Ｎ，５．５４；Ｃｌ，１４．６４
実施例６３
１）ｍ．ｐ．：１２８．５〜１３０℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２６８，１７３９，１７０５ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５７９［Ｍ−Ｈ］−
２）ｍ．ｐ．：１９８〜２００．５℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３４０６，１６２６，１５９９，１５６９，１５３６ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４７１［Ｍ＋Ｈ］＋、元素分析：Ｃ２４Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４・１．４Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，５８．０５；Ｈ，４．６３；Ｎ，５．６４；Ｃｌ，１４．２８、実測値：Ｃ，５８．１７；Ｈ，４．５４；Ｎ，５．３１；Ｃｌ，１４．２７
実施例６４
１）ｍ．ｐ．：１８６〜１８８℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２５９，１７３７，１６９９，１５５７ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５８１［Ｍ−Ｈ］−
２）ｍ．ｐ．：２２３〜２２６℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３９５，１５８５ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ３．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１．１４Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），５．３０（２Ｈ，ｓ），７．４８（２Ｈ，ｓ），７．５７−７．６６（５Ｈ，ｍ），８．１１−８．１６（３Ｈ，ｍ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４７１［Ｍ−Ｈ］−、元素分析：Ｃ２３Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３Ｓ・Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，５６．２２；Ｈ，４．１０；Ｎ，５．７０；Ｃｌ，１４．４３；Ｓ，６．５２、実測値：Ｃ，５６．１０；Ｈ，４．０８；Ｎ，５．３２；Ｃｌ，１４．４５；Ｓ，６．４７．
実施例６５
１）ｍ．ｐ．：１５０〜１５４℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２７７，１７４６，１７０１，１６１６，１６０４，１５５３，１５１２ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６０９［Ｍ−Ｈ］−
２）ｍ．ｐ．：２３３〜２３６℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３４２６，１６０５，１５５５，１５１９ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ３．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１４Ｈｚ），３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，１４Ｈｚ），３．２８（６Ｈ，ｓ），４．２９（１Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），５．３９（２Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，７．７Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．８２（１Ｈ，ｂｒ ｄ），８．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，９．５Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５０１［Ｍ＋Ｈ］＋、元素分析：Ｃ２４Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４・２Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，５３．６４；Ｈ，４．８８；Ｎ，１０．４３；Ｃｌ，１３．１９、実測値：Ｃ，５３．３５；Ｈ，４．７２；Ｎ，９．８３；Ｃｌ，１３．１４
実施例６６
１）ｍ．ｐ．：１２８〜１３０℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２８０，１７３９，１７０２，１５６２，１５５５ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５９２［Ｍ＋Ｈ］＋
２）ｍ．ｐ．：２０４〜２１４℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３７７，１６０９，１５５５，１５３３ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１４Ｈｚ），３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，１４Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），５．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．６２（２Ｈ，ｓ），７．４３（２Ｈ，ｓ），７．５１−７．７９（５Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．９Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｂｒ ｄ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８０［Ｍ−Ｈ］−、元素分析：Ｃ２５Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３・２Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，５７．９２；Ｈ，４．８６；Ｎ，８．１１；Ｃｌ，１３．６８、実測値：Ｃ，５７．９８；Ｈ，４．６２；Ｎ，７．８９；Ｃｌ，１３．８３
実施例６７
１）無色非晶性固体、ＩＲ（Ｎｅａｔ＋ＣＨＣｌ３）３３１９，１７４８，１７２１ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６０３［Ｍ＋Ｈ］＋
２）ｍ．ｐ．：１９４〜１９８℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３９５，１５８３，１５５７，１５０６ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１４Ｈｚ），３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，１４Ｈｚ），５．１６（２Ｈ，ｓ），７．３４（２Ｈ，ｓ），７．４０−７．５６（３Ｈ，ｍ），７．６６−７．７８（４Ｈ，ｍ），７．９２−８．００（２Ｈ，ｍ），８，０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，８．０Ｈｚ），８．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ），８．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，５．７Ｈｚ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９１［Ｍ−Ｈ］−、元素分析：Ｃ２７Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３・Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，６３．４１；Ｈ，４．７３；Ｎ，５．４８；Ｃｌ，１３．８６、実測値：Ｃ，６３．３７；Ｈ，４．７０；Ｎ，５．２０；Ｃｌ，１３．８７
実施例６８
１）無色非晶性固体、ＩＲ（Ｎｅａｔ＋ＣＨＣｌ３）１７４７，１７２０ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５７７［Ｍ＋Ｈ］＋
２）ｍ．ｐ．：２０５〜２１０℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３９６，１６２４，１５８４，１５５７，１５０５ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ ２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１４Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，１４Ｈｚ），３．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．０Ｈｚ），５．０９（２Ｈ，ｓ），７．３２（２Ｈ，ｓ），７．５４−７．６３（３Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．４Ｈｚ），７．９４−８．０５（３Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．８Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．８Ｈｚ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６５［Ｍ−Ｈ］−、元素分析：Ｃ２５Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３・０．８Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，６２．３３；Ｈ，４．５２；Ｎ，５．８１；Ｃｌ，１４．７２、実測値：Ｃ，６２．３９；Ｈ，４．４３；Ｎ，５．６２；Ｃｌ，１４．５８
実施例６９
１）ｍ．ｐ．：１１１〜１１５℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２７０，１７５０，１７０１ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５８２［Ｍ＋Ｈ］＋
２）ｍ．ｐ．：１７４〜１７９℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３４００，１５８８，１５５５，１５１１ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ３．０２−３．２０（４Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），４．７７（２Ｈ，ｓ），５．２１（２Ｈ，ｓ），７．１８−７．３１（５Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，６．０Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．４Ｈｚ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４７２［Ｍ＋Ｈ］＋、元素分析：Ｃ２４Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３・１．２Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，５８．３５；Ｈ，５．１８；Ｎ，８．５１；Ｃｌ，１４．３５、実測値：Ｃ，５８．１５；Ｈ，４．７９；Ｎ，８．２８；Ｃｌ，１４．２７
実施例７０
１）ｍ．ｐ．：１９５〜１９６℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２７５，１７４３，１７０３ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６１２［Ｍ＋Ｈ］＋
２）ｍ．ｐ．：２１８〜２２１℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３４１２，３１９５，１６８１，１６１４，１５４３，１５２０ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１４Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１４Ｈｚ），３．２４（６Ｈ，ｓ），４．２８（１Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），５．３７（２Ｈ，ｓ），７．３０−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．８Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．８Ｈｚ），８．９６（２Ｈ，ｓ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５０２［Ｍ＋Ｈ］＋、元素分析：Ｃ２３Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ５Ｏ４・１．４Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，５２．３６；Ｈ，４．５５；Ｎ，１３．２７；Ｃｌ，１３．４４、実測値：Ｃ，５２．１３；Ｈ，４．５１；Ｎ，１３．０６；Ｃｌ，１３．２５
実施例７１
１）ｍ．ｐ．：１３８〜１４１℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２８０，１７５４，１７０４ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６７７［Ｍ−Ｈ］−
２）ｍ．ｐ．：１９９〜２０４℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３８０，１６０７，１５５４ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ２．９５−３．１６（２Ｈ，ｍ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，１２Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，１２Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），５．００−５．０６（１Ｈ，ｍ），６．７９−６．８８（２Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，６．８Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｓ），７．３６−７．４７（５Ｈ，ｍ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４７１［Ｍ−Ｈ］−、元素分析：Ｃ２４Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４・０．６Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，５９．５４；Ｈ，４．８３；Ｎ，５．７９；Ｃｌ，１４．６４、実測値：Ｃ，５９．４５；Ｈ，４．６４；Ｎ，５．６９；Ｃｌ，１４．５１
実施例７２
１）縮合反応後メタノール中、Ｐ−トシル酸で脱テトラヒドロピラニル化した。半固体状物質、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６４２［Ｍ＋Ｈ］＋
２）ｍ．ｐ．：２１２〜２１５℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３４５（ｂｒ），１６１７，１５９９，１５７２，１５３４，１５２２ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１５Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，１５Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），３．７９（２Ｈ，ｔ ｋｉｋｅ），５．３７（２Ｈ，ｓ），７．４０−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．９Ｈｚ），８．９８（２Ｈ，ｓ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５３０［Ｍ−Ｈ］−、元素分析：Ｃ２４Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５・Ｈ２Ｏ・０．１ＨＣｌとして、計算値：Ｃ，５２．０３；Ｈ，４．５７；Ｎ，１２．６４；Ｃｌ，１３．４４、実測値：Ｃ，５１．８２；Ｈ，４．５２；Ｎ，１２．９４；Ｃｌ，１３．４５
実施例７３
１）ｍ．ｐ．：１８７〜１８９℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３１６５，１７５０，１７３１，１７１５，１６２１，１５７７，１５５６，１５４３ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５７８［Ｍ＋Ｈ］＋
２）ｍ．ｐ．：２００〜２０８℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３６５，１６１６，１５４９ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１４Ｈｚ），３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１４Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），５．６１（２Ｈ，ｓ），５．９０（２Ｈ，ｓ），７．４４（２Ｈ，ｓ），７．５６−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．７６−７．８８（２Ｈ，ｍ），７．９６−８．０１（２Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｂｒ ｄ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６６［Ｍ−Ｈ］−、元素分析：Ｃ２４Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３・１．５Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，５８．１９；Ｈ，４．４８；Ｎ，８．４８；Ｃｌ，１４．３１、実測値：Ｃ，５８．３８；Ｈ，４．５３；Ｎ，８．１３；Ｃｌ，１４．０４
実施例７４
１）ｍ．ｐ．：１８１〜１８４℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２６９，１７４７，１７０３，１５９７，１５５９ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６４３［Ｍ−Ｈ］−
２）ｍ．ｐ．：２１０〜２１５℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３８１，１５９１，１５５８ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１４Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１４Ｈｚ），４．０３（３Ｈ，ｓ），４．１７（３Ｈ，ｓ），５．２９（２Ｈ，ｓ），７．４７（２Ｈ，ｓ），７．５０−７．６４（２Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），９．２９（１Ｈ，ｓ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５３３［Ｍ−Ｈ］−
実施例７５
１）ｍ．ｐ．：１６８〜１７０℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２７１，１７４８，１７０５，１６１１，１５９０，１５５７，１５２１ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６００［Ｍ−Ｈ］−
２）ｍ．ｐ．：２００〜２０２℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３８６，１６０５，１５５７，１５１９ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ２．５８（３Ｈ，ｓ），２．８０（３Ｈ，ｓ），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１４Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），５．３０（２Ｈ，ｓ），７．４７（２Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．６４（１Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，７．８Ｈｚ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９０［Ｍ−Ｈ］−、元素分析：Ｃ２２Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４Ｓ・０．９Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，５１．９６；Ｈ，４．１２；Ｎ，８．２６；Ｃｌ，１３．９４；Ｓ，６．３０、実測値：Ｃ，５２．１２；Ｈ，４．０７；Ｎ，８．０１；Ｃｌ，１３．７９；Ｓ，６．１９
実施例７６
１）無色粉末、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３００，３１８０，１７４７，１７１６，１５７１，１５５５ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６０１［Ｍ−Ｈ］−
２）ｍ．ｐ．：１８６〜１９０℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３９６，３２６７，１５９９，１５８５，１５７１，１５５５，１５１８ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１４Ｈｚ），３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，１４Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），５．１６（２Ｈ，ｓ），７．４０（２Ｈ，ｓ），７．４２−７．５７（３Ｈ，ｍ），７．７７−７．８３（４Ｈ，ｍ），７．８９−７，９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），ｎ ７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．０Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．０Ｈｚ），８．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，５．４Ｈｚ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９１［Ｍ−Ｈ］−、元素分析：Ｃ２７Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３・０．５５Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，６４．４３；Ｈ，４．６３；Ｎ，５．５７；Ｃｌ，１４．０９、実測値：Ｃ，６４．４５；Ｈ，４．４２；Ｎ，５．４９；Ｃｌ，１３．３８．
実施例７７
実施例３９の目的化合物を常法によりエステル化して、実施例７７の目的化合物を合成した。
ｍ．ｐ．：１９４〜１９５．５℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１７３８，１６２５ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．０７（３Ｈ，ｓ），３．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０８−４．２２（２Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．３４（２Ｈ，ｓ），７．２９（２Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５３−７．６１（３Ｈ，ｍ），７．７２（２Ｈ，ｄｄ ｌｉｋｅ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ），８．５４（３Ｈ，ｂｒ ｓ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５２６［ｆｒｅｅ Ｍ＋Ｈ］＋、元素分析：Ｃ２８Ｈ２５Ｃｌ２ＮＯ５・ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，５８．８１；Ｈ，４．７６；Ｎ，２．４５；Ｃｌ，１８．６０、実測値：Ｃ，５８．８０；Ｈ，４．５３；Ｎ，２．２０；Ｃｌ，１８．７１
実施例７８
実施例６７の目的化合物を常法によりエステル化して、実施例７８の目的化合物を合成した。
ｍ．ｐ．：５７〜７１℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３８３，１７４２ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５２１［Ｍ＋Ｈ］＋、元素分析：Ｃ２９Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３・１．７ＨＣｌ・１．７Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，５６．７２；Ｈ，５．１０；Ｎ，４．５６；Ｃｌ，２１．３６、実測値：Ｃ，５６．５８；Ｈ，４．８５；Ｎ，４．５６；Ｃｌ，２１．２１
実施例７９
実施例６１の目的化合物を常法によりエステル化して、実施例７９の目的化合物を合成した。
ｍ．ｐ．：〜１５８℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３８１，１７４４，１６２５，１５３７ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６６（６Ｈ，ｂｒ ｓ），３．１０−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．６６（４Ｈ，ｂｒ ｓ），４．３０−４．４０（１Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），７．５０（２Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．６０−８．８０（３Ｈ，ｂｒ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５０８［ｆｒｅｅ Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８０
１）ｍ．ｐ．：１９０〜１９２℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２５７，１７４９，１７０４，１６０８，１５６３ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５９４［Ｍ−Ｈ］−
２）ｍ．ｐ．：２１５〜２１７℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２５０，１６２３，１６１０，１５５６ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１４Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１４Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），５．３５（２Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｓ），７．４２−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｓ），７．４８−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．８４−７．９０（２Ｈ，ｍ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８４［Ｍ−Ｈ］−、元素分析：Ｃ２５Ｈ２１Ｃｌ２ＮＯ５・０．３Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，６１．０６；Ｈ，４．４３；Ｎ，２．８５；Ｃｌ，１４．４２、実測値：Ｃ，６１．１０；Ｈ，４．２１；Ｎ，２．６４；Ｃｌ，１４．２７．
実施例８１
１）ｍ．ｐ．：１８１〜１８２℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１７４９，１７３３，１７０３，１６３９，１６０２ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６６４［Ｍ−Ｈ］−
２）ｍ．ｐ．：２１８〜２２１℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１６２５ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１５Ｈｚ），３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１５Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｓ），５．３９（２Ｈ，ｓ），７．２３（２Ｈ，ｓ），７．５２−７．６６（４Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ ｌｉｋｅ，Ｊ＝１．５，８．０Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．０Ｈｚ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５１２［Ｍ−Ｈ］−、元素分析：Ｃ２６Ｈ２１Ｃｌ２ＮＯ６・Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，５８．６６；Ｈ，４．３５；Ｎ，２．６３；Ｃｌ，１３．３２、実測値：Ｃ，５８．６２；Ｈ，４．３８；Ｎ，２．４０：Ｃｌ，１３．０４
実施例８２
１）ｍ．ｐ．：１６９〜１７０℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１７３８，１７０４，１６３６，１６０５ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６４９［Ｍ−Ｈ］−
２）ｍ．ｐ．：１９１〜１９５℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１６４０，１６３３ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ２．６６（６Ｈ，ｓ），２．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１５Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１５Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｓ），５．３２（２Ｈ，ｓ），７．２６（２Ｈ，ｓ），７．５９−７．７４（６Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．０Ｈｚ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５４１［Ｍ＋Ｈ］＋、元素分析：Ｃ２８Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５・Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，６０．１１；Ｈ，５．０４；Ｎ，５．０１；Ｃｌ，１２．６７、実測値：Ｃ，６０．２７；Ｈ，５．０１；Ｎ，４．７１；Ｃｌ，１２．２１
実施例８３
１）ｍ．ｐ．：１９２〜１９３℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３９５，３３１７，３２７３，１７４６，１７０７，１６２１，１６０８ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６０７［Ｍ−Ｈ］−
２）ｍ．ｐ．：２２６〜２３０℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１６１２，１６０６ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１５Ｈｚ），３．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１５Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．４３（２Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５５−７．６０（３Ｈ，ｍ），７．８６−７．９０（２Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．０Ｈｚ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９７［Ｍ−Ｈ］−、元素分析：Ｃ２５Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５・０．７５Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，５８．５５；Ｈ，４．２３；Ｎ，５．４６；Ｃｌ，１３．８３、実測値：Ｃ，５８．６６；Ｈ，４．２８；Ｎ，５．３５；Ｃｌ，１３．５３
実施例８４
１）ｍ．ｐ．：１７９〜１８０℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２７７，１７４９，１７０８ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６０７［Ｍ−Ｈ］−
２）ｍ．ｐ．：２２６〜２３０℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１６１２ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９７［Ｍ−Ｈ］−、元素分析：Ｃ２６Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４・０．９Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，６０．５７；Ｈ，５．０２；Ｎ，５．４３；Ｃｌ，１３．７５、実測値：Ｃ，６０．６２；Ｈ，４．９９；Ｎ，５．４７；Ｃｌ，１３．７３
実施例８５
１）無色非晶性固体、ＩＲ（Ｎｅａｔ＋ＣＨＣｌ３）３３１９，１７２１ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６９４［Ｍ−Ｈ］−
２）常法により塩酸で２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基を除去した後、実施例６の２）と同様に加水分解した。
ｍ．ｐ．：１８３〜１８７℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３５０，１６０１，１５５６ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ ２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１４Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１４Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，７．９Ｈｚ），５．４９（２Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，７．７Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｓ），７．４７−７．６２（５Ｈ，ｍ），８．１８（２Ｈ，ｂｒ ｄ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４５６［Ｍ＋Ｈ］＋、元素分析：Ｃ２３Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３・１．７Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，５６．７３；Ｈ，４．６４；Ｎ，８．６３；Ｃｌ，１４．５６、実測値：Ｃ，５７．２８；Ｈ，４．５６；Ｎ，８．１２；Ｃｌ，１４．３５
実施例８６
１）実施例４７の１）の合成法に準じて、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３，５−ジクロロ−Ｌ−チロシン エチルエステルを原料としてＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−３，５−ジクロロ−Ｏ−［（３−ジメチルカルバモイルフラボン−８−イル）メチル］−Ｌ−チロシン エチルエステルを合成した。
無色粉末、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１７４０，１７１２，１６４５，１６３６，１６０５ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６８３［Ｍ＋Ｈ］＋
２）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３，５−ジクロロ−Ｏ−［（３−ジメチルカルバモイルフラボン−８−イル）メチル］−Ｌ−チロシン エチルエステルを原料として、常法により脱保護して実施例８６の目的化合物を合成した。
ｍ．ｐ．：２１３〜２１６℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３４００，１７３９，１６２４ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．８２（３Ｈ，ｓ），２．９１（３Ｈ，ｓ），２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１５Ｈｚ），３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１５Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．４３（２Ｈ，ｓ），７．２９（２Ｈ，ｓ），７．５０−７．６３（４Ｈ，ｍ），７．７３（２Ｈ，ｄｄ ｌｉｋｅ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，１．５，７．５Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．０Ｈｚ），８．３０（３Ｈ，ｂｒ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５５３［Ｍ−Ｈ］−、元素分析：Ｃ２８Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ６・１．０５ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，５３．２６；Ｈ，４．５０；Ｎ，４．１８；Ｃｌ，１７．２８、実測値：Ｃ，５３．４０；Ｈ，４．６５；Ｎ，４．４５；Ｃｌ，１７．１７
実施例８６の合成法に準じて、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３，５−ジクロロ−Ｌ−チロシン エチルエステル（実施例８７、８８）、３，５−ジクロロ−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−チロシン メチルエステル（実施例８９）を原料としてそれぞれ相当する中間体を経て、以下の実施例８７〜８９の目的化合物を合成した。
実施例８７
１）ｍ．ｐ．：１６５〜１６６℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１７４０，１７３１，１６８２，１６４９，１６３０，１６０３ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６７０［Ｍ＋Ｈ］＋
２）ｍ．ｐ．：２２２．５〜２２４℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３４４１，１７３９，１６２５ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１４Ｈｚ），３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１４Ｈｚ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．４２（２Ｈ，ｓ），７．２８（２Ｈ，ｓ），７．５４−７．６５（４Ｈ，ｍ），７．６７−７．７２（２Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．０Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｂｒ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５４０［Ｍ−Ｈ］−、元素分析：Ｃ２７Ｈ２１Ｃｌ２ＮＯ７・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，５４．３３；Ｈ，４．０５；Ｎ，２．３５；Ｃｌ，１７．８２、実測値：Ｃ，５４．３３；Ｈ，３．７８；Ｎ，２，５２：Ｃｌ，１８．０７
実施例８８
１）無色粉末、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１７３６，１７１５，１６４５，１６２５，１６０３ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：８２２［Ｍ＋Ｈ］＋
２）ｍ．ｐ．：２１４〜２１７℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１７２７，１６２３，１６００ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１４Ｈｚ），３．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１４Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｂｒ ｔ），５．４２（２Ｈ，ｓ），７．２７（２Ｈ，ｓ），７．５３−７．６３（４Ｈ，ｍ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５０−８．５０（３Ｈ，ｂｒ），１２．０−１４．０（１Ｈ，ｂｒ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５２６［Ｍ−Ｈ］−
実施例８９
１）ｍ．ｐ．：２２８．５〜２２９．５℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１７５６，１７０６，１６４６，１６０３ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５９２［Ｍ−Ｈ］−
２）ｍ．ｐ．：２２５〜２２８℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１６３４ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ２．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１５Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１５Ｈｚ），４．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．５２（２Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．３２（２Ｈ，ｓ），７．５３−７．６３（４Ｈ，ｍ），７．９６−８．０３（３Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ）
実施例９０
１）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３，５−ジメチル−Ｌ−チロシン メチルエステル（１６０ｍｇ，０．４９５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２ｍｌ）溶液に１８℃で６０％水素化ナトリウム（２０ｍｇ，０．４９５ｍｍｏｌ）を加え同温で３０分間攪拌後、７−クロロメチル−２−フェニル−ベンズオキサゾール（２４１ｍｇ，０．９９０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３ｍｌ）溶液を滴下し、室温で９０分間攪拌した。反応液を氷水―酢酸エチルに注ぎ込み酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄後乾燥し、溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４）で精製しＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−３，５−ジメチル−Ｏ−［（２−フェニル）−ベンズオキサゾール−７−イル］メチル−Ｌ−チロシン メチルエステル（１８５ｍｇ，７０％）を無色結晶として得た。
ｍ．ｐ．：１１６〜１１７℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３５５，１７５９，１６９１ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５３１［Ｍ＋Ｈ］＋
２）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３，５−ジメチル−Ｏ−［（２−フェニル）−ベンズオキサゾール−７−イル］メチル−Ｌ−チロシン メチルエステルを原料として、常法により脱保護して実施例９０の目的化合物を合成した。
ｍ．ｐ．：２０３〜２１０℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３４５０（ｂｒ），１５９５，１５５２ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ２．３３（６Ｈ，ｓ），２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１４Ｈｚ），３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，１４Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．９８（２Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，７．７Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．６３−７．６９（３Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．７Ｈｚ），８．１８−８．２２（２Ｈ，ｍ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋、元素分析：Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２Ｏ４・０．８Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，６９．６９；Ｈ，５．９９；Ｎ，６．５０、実測値：Ｃ，６９．６３；Ｈ，５．７３；Ｎ，６．３１
実施例９１
１）４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル（６．０ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）及び８−クロロメチル−３−メチルフラボン（５．３５ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で１９時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し乾燥して、溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３）で精製し３，５−ジクロロ−４−［（３−メチルフラボン−８−イル）メチル］アミノ−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル（２．９ｇ，２９％）を無色結晶として得た。
ｍ．ｐ．：１４０〜１４１℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２６１，１７１６，１６２３ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６１９［Ｍ−Ｈ］−
２）３，５−ジクロロ−４−［（３−メチルフラボン−８−イル）メチル］アミノ−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステルを原料として、実施例６の２）の方法に準じて加水分解して実施例９１の目的化合物を合成した。
ｍ．ｐ．：２０７〜２１０℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１６２１，１５９８ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９５［Ｍ−Ｈ］−、元素分析：Ｃ２６Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４・０．６Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，６１．４５；Ｈ，４．６０；Ｎ，５．５１；Ｃｌ，１３．９５、実測値：Ｃ，６１．４４；Ｈ，４．５５；Ｎ，５．４１；Ｃｌ，１３．８３
実施例９２
実施例９１の目的化合物を常法によりエステル化して、実施例９２の目的化合物を合成した。
ｍ．ｐ．：１８６〜１９０℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１７４１，１６３２ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５２５［Ｍ＋Ｈ］＋、元素分析：Ｃ２８Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４・ＨＣｌ・０．８Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，５８．３６；Ｈ，５．００；Ｎ，４．８６；Ｃｌ，１８．４６、実測値：Ｃ，５８．４２；Ｈ，４．９８；Ｎ，４．８０；Ｃｌ，１８．６４
実施例９３
実施例４９に準じて、Ｎ−トリフルオロアセチル−３−ヒドロキシ−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステルから実施例９３の目的化合物を合成した。中間体及び目的化合物の物性を示す。
１）ｍ．ｐ．：１０９．５〜１１０．５℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３２１，１７４６，１７０７，１５６０ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４５６［Ｍ−Ｈ］−
２）ｍ．ｐ．：２１４〜２１７℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１５６７，１５５５ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ３．１５（２Ｈ，ｂｒ ｄ），４．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．９８−７．１５（５Ｈ，ｍ），７．３３−７．５１（４Ｈ，ｍ），７．６４−７．７２（４Ｈ，ｍ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３３２［Ｍ−Ｈ］−、元素分析：Ｃ２１Ｈ１９ＮＯ３・０．２５Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，７４．６５；Ｈ，５．８２；Ｎ，４．１５、実測値：Ｃ，７４．６３；Ｈ，５．７０；Ｎ，３．９８
実施例９４
１）実施例４９の１）に準じてＮ−トリフルオロアセチル−３−ヒドロキシ−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル及び５−ビス［２−（ベンジルオキシ）エチル］アミノ−２−ナフタレンボロン酸を原料にして、３−［５−ビス［２−（ベンジルオキシ）エチル］アミノ−ナフト−２−イル］−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステルを合成した。
黄色油状物質、ＩＲ（Ｎｅａｔ）３３３０，１７２５，１７１５，１６００ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：７１５［Ｍ＋Ｈ］＋
２）３−［５−ビス［２−（ベンジルオキシ）エチル］アミノ−ナフト−２−イル］−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル（７３９ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）にエタノール（１０ｍｌ）、ギ酸（１．９４ｍｌ，５２ｍｍｏｌ）、２０％水酸化パラジウム（１４５ｍｇ）を加えて、３日間加熱還流した。反応液を室温として触媒をろ去し、ろ液の溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／クロロホルム＝１及び２）で精製して３−［５−ビス［２（−ヒドロキシ）エチル］アミノ−ナフト−２−イル］−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル（３９５ｍｇ，７１％）を暗黄色アワ状物質として得た。
暗黄色アワ状物質、ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３３１０，１７２０ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５３５［Ｍ＋Ｈ］＋
３）実施例４９の２）と同様にして、３−［５−ビス［２−（ヒドロキシ）エチル］アミノ−ナフト−２−イル］−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステルを加水分解して実施例９４の目的化合物を合成した。
ｍ．ｐ．：１８１〜１８５℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３５０，３２００，１６３０，１６００，１５７５ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１５Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１５Ｈｚ），３．４７−３．６３（９Ｈ，ｍ），６．８０−６．８５（１Ｈ，ｍ），６．９２−７．０５（３Ｈ，ｍ），７．０７−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．５８−７．６７（２Ｈ，ｍ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１１［Ｍ＋Ｈ］＋、元素分析：Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ５・０．３ＨＣｌ・０．０４ＴＦＡ・１．５Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，６１．２０；Ｈ，６．５３；Ｎ，６．１８；Ｃｌ，２．３５；Ｆ，０．５０、実測値：Ｃ，６１．４４；Ｈ，６．２６；Ｎ，５．８７；Ｃｌ，２．１９；Ｆ，０．４９
実施例９５
１）３−［５−ビス［２−（ヒドロキシ）エチル］アミノ−ナフト−２−イル］−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル（２６８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（９ｍｌ）溶液にメシルクロリド（１７２ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液を加え、室温で３時間攪拌した。水を加え塩化メチレンで抽出し、有機層を水洗して乾燥後溶媒を減圧留去した。残さにメタノール（１０ｍｌ）及び塩化リチウム（６３８ｍｇ，１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間、加熱還流で５時間攪拌した。反応液を室温としてシリカゲル（３ｇ）を加え溶媒を減圧留去して残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５）で精製して、３−［５−ビス［２−（クロロ）エチル］アミノ−ナフト−２−イル］−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル（２０７ｍｇ，７２％）を淡黄色油状物質として得た。
淡黄色油状物質、ＩＲ（Ｎｅａｔ）３４００，３３３０，１７４０，１７３０，１７１５，１６４０，１６００ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５６９［Ｍ−Ｈ］−
２）実施例４９の２）と同様にして、３−［５−ビス［２−（クロロ）エチル］アミノ−ナフト−２−イル］−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステルを加水分解して実施例９５の目的化合物を合成した。
ｍ．ｐ．：１７７〜１８０℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３４００，１６３５，１６００，１５８０ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１４Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１４Ｈｚ），３．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．２Ｈｚ），３．７５−３．８７（８Ｈ，ｍ），６．８１−６．８６（１Ｈ，ｍ），６．９６−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．８Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，，Ｊ＝２．４，９．１Ｈｚ），７．２５−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４４７［Ｍ＋Ｈ］＋、元素分析：Ｃ２３Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３・Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，５９．３６；Ｈ，５．６３；Ｎ，６．０２；Ｃｌ，１５．２４、実測値：Ｃ，５９．１６；Ｈ，５．４２；Ｎ，５．８８；Ｃｌ，１５．５５
実施例９６
１）実施例４９の１）に準じてＮ−トリフルオロアセチル−３−ヒドロキシ−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル（１．４７ｇ，４．８２ｍｍｏｌ）を原料にして、３−（３−ブロモフェノキシ）−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル（１．５９ｇ，８２％）を無色油状物質として得た。
ＩＲ（Ｎｅａｔ）３３２２，１７１５，１５７９ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４５８／４６０［Ｍ−Ｈ］−
３−（３−ブロモフェノキシ）−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル（３６０ｍｇ，０．７８２ｍｍｏｌ）の脱気した１，４−ジオキサン（６ｍｌ）溶液に室温で４−（トリブチルスタニル）ピリジン（２８８ｍｇ，０．７８２ｍｍｏｌ）の脱気した１，４−ジオキサン（１ｍｌ）溶液及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４６ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を順に加え８時間加熱攪拌した。反応液を室温とし、酢酸エチルを加え、飽和フッ化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄後乾燥し、溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１）で精製しＮ−トリフルオロアセチル−３−［３−（４−ピリジル）フェノキシ］−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル（２３５ｍｇ，６６％）を無色樹脂状物質として得た。
ＩＲ（Ｎｅａｔ＋ＣＨＣｌ３）１７４１，１７２０ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４５７［Ｍ−Ｈ］−
２）実施例４９の２）と同様にして、Ｎ−トリフルオロアセチル−３−［３−（４−ピリジル）フェノキシ］−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステを加水分解して実施例９６の目的化合物を合成した。
ｍ．ｐ．：１８２〜１８５℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３４０６，１６１７，１５９６，１５７７，１５４７ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１４Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１４Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．１Ｈｚ），６．８９−６．９３（１Ｈ，ｍ），７．０２−７．１３（３Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ），７．４３−７．５８（３Ｈ，ｍ），７．６９−７．７２（２Ｈ，ｍ），８．６０−８．６３（２Ｈ，ｍ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋、元素分析：Ｃ２０Ｈ１８Ｎ２Ｏ３・０．７Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，６９．２３；Ｈ，５．６４；Ｎ，８．０７、実測値：Ｃ，６９．２９；Ｈ，５．７９；Ｎ，７．８７
実施例９６の合成法に準じて、３−（３−ブロモフェノキシ）−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステルを原料としてそれぞれ相当する中間体を経て、以下の実施例９７、実施例９９〜１０３、実施例１０５〜１０８の目的化合物を合成した。ただし、実施例９７、１０１及び１０６は、スズ化合物の代わりに対応するボロン酸を用いて、酢酸ナトリウムを塩基として溶媒に含水ジメトキシエタンを使用した。
実施例９７
１）無色樹脂状物質、ＩＲ（Ｎｅａｔ＋ＣＨＣｌ３）３３２１，２９８３，１７１７，１６０５ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５００［Ｍ−Ｈ］−
２）ｍ．ｐ．：２１４〜２１８℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３６２７，１６１１，１５７５，１５２４ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δδ ３．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．２７（６Ｈ，ｓ），４．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．９７−７．１１（４Ｈ，ｍ），７．３２−７．５５（５Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｂｒ ｄ），８．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．７Ｈｚ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７８［Ｍ＋Ｈ］＋、元素分析：Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ３・Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，６６．８２；Ｈ，６．３７；Ｎ，１０．６３、実測値：Ｃ，６６．７７；Ｈ，６．３９；Ｎ，１０．５１
実施例９８
常法により、実施例９７の目的化合物の塩酸塩を合成した。
ｍ．ｐ．：２２３〜２２８℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３７３，１７３４ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７６［ｆｒｅｅ Ｍ−Ｈ］−
実施例９９
１）無色油状物質、ＩＲ（Ｎｅａｔ）３３１０，１７３８，１７２２ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４５７［Ｍ−Ｈ］−
２）ｍ．ｐ．：１８７〜１９２℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２７６，１６１１，１５８５，１５６７，１５４０ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ ２．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１４Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，１４Ｈｚ），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．４Ｈｚ），６．８４−６．９３（１Ｈ，ｍ），７．０４−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），７．８０−７．９７（３Ｈ，ｍ），８．６３−８．６５（１Ｈ，ｍ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋、元素分析：Ｃ２０Ｈ１８Ｎ２Ｏ３・０．１Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，７１．４６；Ｈ，５．４６；Ｎ，８．３３、実測値：Ｃ，７１．３９；Ｈ，５．４３；Ｎ，８．０８
実施例１００
１）無色油状物質、ＩＲ（Ｎｅａｔ）３３１９，１７３９，１７２２，１７１５ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４５７［Ｍ−Ｈ］−
２）ｍ．ｐ．：２００〜２０４℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３４１７，１６６１，１５８０ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ３．０７−３．１９（２Ｈ，ｍ），４．２３（１Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），６．９９−７．１９（４Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ），７．５５−７．６６（３Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，８．４Ｈｚ），８．８０−８．８９（２Ｈ，ｍ），９．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋、元素分析：Ｃ２０Ｈ１８Ｎ２Ｏ３・０．９５Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，６８．３４；Ｈ，５．７１；Ｎ，７．９７、実測値：Ｃ，６８．６４；Ｈ，５．５１；Ｎ，７．６２
実施例１０１
１）無色油状物質、ＩＲ（Ｎｅａｔ）３３２１，１７２１ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５１４［Ｍ−Ｈ］−
２）ｍ．ｐ．：２２７〜２３０℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３４１６，１６８１，１６３５，１６０５，１５８１，１５６４，１５１７ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１４Ｈｚ），３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１４Ｈｚ），３．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．３Ｈｚ），６．８８−６．９４（１Ｈ，ｍ），６．９３−７．１０（３Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ），７．３６−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．７６−７．８０（２Ｈ，ｍ），７．９７−８．０２（２Ｈ，ｍ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７６［Ｍ−Ｈ］−、元素分析：Ｃ２２Ｈ１９ＮＯ５・０．７Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，６７．７５；Ｈ，５．２７；Ｎ，３．５９、実測値：Ｃ，６７．７７；Ｈ，５．３６；Ｎ，３．５７
実施例１０２
１）無色油状物質、ＩＲ（Ｎｅａｔ）３３２４，１７１７ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９０［Ｍ−Ｈ］−
２）ｍ．ｐ．：１９３〜１９８℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１５９３，１５８１，１５６５，１５２１ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１４Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１４Ｈｚ），３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．４Ｈｚ），６．８８−６．９２（１Ｈ，ｍ），７．００−７．０９（３Ｈ，ｍ），７．２８−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．５０（４Ｈ，ｍ），７．６２−７．６６（１Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６６［Ｍ−Ｈ］−、元素分析：Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＮＯ３・０．１Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，６８．２４；Ｈ，４．９６；Ｎ，３．７９；Ｃｌ，９．５９、実測値：Ｃ，６８．４２；Ｈ，４．７８；Ｎ，３．７２；Ｃｌ，９．１５
実施例１０３
１）無色油状物質、ＩＲ（Ｎｅａｔ）３３２３，１７１６ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９０［Ｍ−Ｈ］−
２）ｍ．ｐ．：２０４〜２０８℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２８０，１５８５ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１４Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，１４Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），６．９８−７．１０（４Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），７．３７−７．５４（５Ｈ，ｍ），７．６６−７．７１（２Ｈ，ｍ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６６［Ｍ−Ｈ］−、元素分析：Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＮＯ３・０．１Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，６８．２４；Ｈ，４．９６；Ｎ，３．７９；Ｃｌ，９．５９、実測値：Ｃ，６８，５３；Ｈ，４．７８；Ｎ，３．９２；Ｃｌ，９．３９
実施例１０４
常法により、実施例１０３の目的化合物をエステル化してエチルエステル体（塩酸塩）を合成した。
ｍ．ｐ．：１６０〜１６２℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１７４６ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９６［Ｍ＋Ｈ］＋、元素分析：Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮＯ３・ＨＣｌとして、計算値：Ｃ，６３．９０；Ｈ，５．３６；Ｎ，３．２４；Ｃｌ，１６．４０、実測値：Ｃ，６３．８０；Ｈ，５．３２；Ｎ，３．２９；Ｃｌ，１６．２４
実施例１０５
１）ｍ．ｐ．：７３〜７５℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１７５１，１７０６ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９９［Ｍ−Ｈ］−
２）ｍ．ｐ．：２２６〜２２９℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１６２６，１６１２，１５７５，１５３１ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ３．０６−３．２０（８Ｈ，ｍ），４．１２−４．２６（１Ｈ ｗｉｔｈ ＨＯＤ），６．９６−７．１０（４Ｈ，ｍ），７．２８−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．５１（５Ｈ，ｍ），７．７０−７．７７（２Ｈ，ｍ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７５［Ｍ−Ｈ］−、元素分析：Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２Ｏ３・０．９Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，７０．３５；Ｈ，６．６２；Ｎ，７．１３、実測値：Ｃ，７０．３９；Ｈ，６．４０；Ｎ，７．１０
実施例１０６
１）無色樹脂状物質、ＩＲ（Ｎｅａｔ＋ＣＨＣｌ３）３３２０，１７４０，１７１９ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５０７［Ｍ−Ｈ］−
２）ｍ．ｐ．：１８５〜１９０℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１６０１，１５７７ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１４Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１４Ｈｚ），３．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．１Ｈｚ），６．９２−６．９７（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．１２（３Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，７．７Ｈｚ），７．５２−７．６７（４Ｈ，ｍ），７．７４−７．８０（１Ｈ，ｍ），８．０１−８．１１（２Ｈ，ｍ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），９．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８３［Ｍ−Ｈ］−、元素分析：Ｃ２４Ｈ２０Ｎ２Ｏ３・０．６Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，７２．９３；Ｈ，５．４１；Ｎ，７．１０、実測値：Ｃ，７２．８７；Ｈ，５．１１；Ｎ，６．８８
実施例１０７
１）無色樹脂状物質、ＩＲ（Ｎｅａｔ＋ＣＨＣｌ３）３３２１，１７１９，１６０２ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５５８［Ｍ−Ｈ］−
２）ｍ．ｐ．：１９６〜２０２℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１６０１，１５７５，１５０５ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．５８−２．６３（４Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１４Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１４Ｈｚ），３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．４Ｈｚ），３．９０−３．９７（４Ｈ，ｍ）６．８６−６．９４（３Ｈ，ｍ），７．００−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．４４（４Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３４［Ｍ−Ｈ］−、元素分析：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ３Ｓ・０．７Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，６４．３２；Ｈ，５．９４；Ｎ，９．３８；Ｓ，７．１５、実測値：Ｃ，６４．６１；Ｈ，５．７３；Ｎ，９．３５；Ｓ，６．８４
実施例１０８
１）ｍ．ｐ．：１２６．５〜１２７．５℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２８９，１７４１，１７０１，１６０４，１５７９，１５４１ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５０１［Ｍ−Ｈ］−
２）ｍ．ｐ．：１９１〜１９４℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３８０，１６０５，１５７７，１５３３ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ３．０５−３．１９（２Ｈ，ｍ），３．１８（６Ｈ，ｓ），４．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．９４−７．１０（４Ｈ，ｍ），７．３０−７．４９（４Ｈ，ｍ），８．７０（２Ｈ，ｓ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７７［Ｍ−Ｈ］−、元素分析：Ｃ２１Ｈ２２ＮＯ３・０．９Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，６３．９１；Ｈ，６．０８；Ｎ，１４．２０、実測値：Ｃ，６４．０３；Ｈ，５．８３；Ｎ，１４．１３
実施例１０９
１）実施例４９の１）に準じてＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル（３２８ｍｇ，４．８２ｍｍｏｌ）を原料にして、３−（４−ブロモフェノキシ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル（５４７ｍｇ，９４％）を無色油状物質として得た。
ＩＲ（Ｎｅａｔ）３３７６，２９７７，１７４５，１７１４，１６０８，１５７７ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６７［Ｍ＋ＮＨ４］＋，４５０［Ｍ＋Ｈ］＋
３−（４−ブロモフェノキシ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル（２６２ｍｇ，０．５８２ｍｍｏｌ）及び５−（トリブチルスタニル）−２−（ジメチルアミノ）ピリミジン（２６４ｍｇ，０．６４０ｍｍｏｌ）の脱気した１，４−ジオキサン（５ｍｌ）溶液に室温でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６７ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）を加え６時間加熱攪拌した。反応液を室温とし、酢酸エチルを加え、飽和フッ化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄後乾燥し、溶媒を減圧留去した。残さをアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロマトレックス（登録商標）ＮＨ）（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５）で精製しＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−［４−（２−ジメチルアミノピリミジン−５−イル）フェノキシ］−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル（１２１ｍｇ，４２％）を無色樹脂状物質として得た。
ＩＲ（Ｎｅａｔ＋ＣＨＣｌ３）３３４０，３３７５，１７４６，１７１３，１６０１ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋
２）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−［４−（２−ジメチルアミノピリミジン−５−イル）フェノキシ］−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステルを常法により脱保護して実施例１０９の目的化合物を合成した。
ｍ．ｐ．：１９６〜２００℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１６００，１５４５，１５２７，１５０４ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ３．１３（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．９５−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．１６（３Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ），７．６６−７．７３（２Ｈ，ｍ），８．７７（２Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７７［Ｍ−Ｈ］−、元素分析：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ３・０．８Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，６４．２１；Ｈ，６．０５；Ｎ，１４．２６、実測値：Ｃ，６４．０１；Ｈ，５．６２；Ｎ，１４．０３
実施例１１０
実施例１０９に準じて、３−（４−ブロモフェノキシ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステルを原料として相当する中間体を経由して、実施例１１０の目的化合物を合成した。中間体及び目的化合物の物性を示す。
１）無色油状物質、ＩＲ（Ｎｅａｔ＋ＣＨＣｌ３）３４４０，３３７５，１７４５，１７１４，１６０６，１５８６，１５５０，１５００ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９２［Ｍ＋Ｈ］＋
２）ｍ．ｐ．：１９９〜２０１℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１６１２，１５５３，１５０２ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋Ｄ２Ｏ）：δ ３．１４（２Ｈ，ｂｒ ｄ），４．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．９６−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．０８−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），７．６９−７．７５（２Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．５Ｈｚ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７６［Ｍ−Ｈ］−、元素分析：Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ３・０．２Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，６９．３５；Ｈ，６．１９；Ｎ，１１．０３、実測値：Ｃ，６９．４３；Ｈ，６．２０；Ｎ，１０．８６
実施例１１１
１）Ｎ−トリフルオロアセチル−３−ヒドロキシ−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル（９１５ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）のピリジン（９ｍｌ）溶液にアルゴン雰囲気下氷冷で無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．５１ｍｌ）を５分間かけて滴下し、同温で３０分間、室温で１６時間攪拌した。反応液を氷水（５００ｍｌ）中に注ぎ込み酢酸エチルで抽出した。抽出層は、１０％塩酸水、水、飽和食塩水で順に洗浄後乾燥し、溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７）で精製し、Ｎ−トリフルオロアセチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル（１．２５ｇ，９５％）を淡黄色結晶として得た。
ｍ．ｐ．：３８〜３９℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３１３，１７３９，１７０７，１５５７ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３６［Ｍ−Ｈ］−
Ｎ−トリフルオロアセチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル（３００ｍｇ，０．６８６ｍｍｏｌ）の脱気したジメトキシエタン（２ｍｌ）溶液に、２−ナフタレンボロン酸（１４２ｍｇ，０．８２４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８０ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）、りん酸三カリウム（１２０ｍｇ，０．５６３ｍｍｏｌ）を順に加え、アルゴン雰囲気下、８５℃で３時間攪拌した。反応液を室温として、酢酸エチル及び水で希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出層は、水、飽和食塩水で順に洗浄後乾燥して、溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９）で精製し、Ｎ−トリフルオロアセチル−３−（２−ナフチル）−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル（１７３ｍｇ，６１％）を無色結晶として得た。
ｍ．ｐ．：８９〜９１℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２９４，１７３７，１７０１ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１４［Ｍ−Ｈ］−
２）実施例４９の２）と同様にして、Ｎ−トリフルオロアセチル−３−（２−ナフチル）−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステルを加水分解して実施例１１１の目的化合物を合成した。
ｍ．ｐ．：２２０〜２２４℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３９７，１５０９ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２９０［Ｍ−Ｈ］−、元素分析：Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ２・０．５Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，７５．９８；Ｈ，６．０４；Ｎ，４．６６、実測値：Ｃ，７６．０１；Ｈ，５．９９；Ｎ，４．６６
実施例１１２
実施例１１１に準じて、Ｎ−トリフルオロアセチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステルを原料として、相当する中間体を経由して実施例１１２の目的化合物を合成した。中間体及び目的物の物性を示す。
１）無色油状物質、ＩＲ（Ｎｅａｔ）３３２５，１７３８，１６９９，１５９７，１５７３，１５５５ｃｍ−１、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４４０［Ｍ−Ｈ］−
２）ｍ．ｐ．：１９９〜２０１℃（ｄｅｃ．）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３７５，１５９６，１５４３ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１４Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，１４Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．４Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．３６−７．７８（１１Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｍ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３１６［Ｍ−Ｈ］−、元素分析：Ｃ２１Ｈ１９ＮＯ２・１．２Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，７４．４０；Ｈ，６．３６；Ｎ，４．１３、実測値：Ｃ，７４．４３；Ｈ，６．１９；Ｎ，４．１７
試験例１
１）秤量した試験化合物に、それぞれＤＭＳＯを添加し、１００ｍＭの溶液又は懸濁液を調製してＤＭＳＯストックとした。アッセイ時には本ストックを後述の緩衝液によって１０００倍希釈し、試験化合物の最終濃度を１００μＭとし、ＤＭＳＯ最終濃度０．１％とした。
２）試験化合物のＬＡＴ１阻害活性は次のようにして求めた。ＬＡＴ１のみが高度に発現しているヒト膀胱がん細胞株Ｔ２４細胞を用い、各化合物による「１４Ｃ」−Ｌ−ロイシンの取り込み阻害活性を測定し、ＬＡＴ１阻害活性とした。
対数増殖期のＴ２４細胞を０．８×１０５ｃｅｌｌ／ｗｅｌｌで２４ウェルプレートに分注し、３７℃で２日間培養した。本プレートを３７℃水浴上で５分間インキュベートした後、接着している細胞を３７℃に温めたＮａ＋を含まないハンクスの平衡塩溶液（ＨＢＳＳ：２５ｍＭＨＥＰＥＳ、１２５ｍＭ塩化コリン、５．６ｍＭグルコース、４．８ｍＭのＫＣｌ、１．２ｍＭのＭｇＳＯ４、１．２ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、１．３ｍＭのＣａＣｌ２、ｐＨ７．４）で３回洗浄し、ＨＢＳＳ（３７℃）５００μｌを添加して、さらに７分間インキュベートした。
インキュベート終了後、上清を１μＭ１４Ｃ−Ｌｅｕ及び１００μＭの試験化合物を含むＨＢＳＳ（３７℃）に置換して１分間取り込みを行った。その後、細胞を４℃のＨＢＳＳで３回清浄した。清浄後の細胞に５００μｌの０．１ＮのＮａＯＨを添加して２０分間細胞を溶解させ、細胞溶解液をバイアルに移して３ｍｌのシンチレーターを添加して、液体シンチレーションカウンターにて放射活性を測定した。
阻害％は、以下の式により算出した。
阻害％＝１００−（試験化合物添加ウェルの放射活性）／（試験化合物未添加ウェルの放射活性）×１００
これに基づいて求めたＩＣ５０値を表１４に示す。
Figure 0004705756
試験例２
（検体の調製）
秤量した試験化合物（実施例６の２）、９、１５、１７、４９の２））に、ぞれぞれＤＭＳＯを添加し、１００ｍＭの溶液又は懸濁液を調製してＤＭＳＯストックとした。アッセイ時には本ストックをＤＭＳＯで希釈して、各試験化合物の終濃度の１０００倍濃度の溶液を調製し、各溶液を培地にて１００倍希釈したものを全体の１０分の１量添加した。
（Ｔ２４細胞増殖抑制の評価）
対数増殖期のＴ２４細胞を１×１０３ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調製し、２４ウェルプレートに９００ｍｌずつ分注して３７℃で６時間静置した。細胞付着後、培地にて終濃度の１０倍に調製した試験化合物の希釈液を各ウェルに１００ｍｌずつ添加して３７℃で５日間培養した。なお試験化合物未添加ウェルには０．１％ ＤＭＳＯを含む培地を添加した。５日後、ウェル内の細胞をトリプシン／ＥＤＴＡ処理により剥がして１５００ｒｐｍ５分間の遠心により回収し、少量の培地に懸濁して血球計算板上で計数した。
阻害％は次の式により算出した。
阻害％＝１００−（試験化合物添加ウェルの細胞数）／（試験化合物未添加ウェルの細胞数）×１００
その結果を図１〜図５に示す。
試験例３
ＩＣＲマウス鼠蹊部皮下に１×１０６個のｓａｒｃｏｍａ１８０細胞を移植し、移植２４時間後に試験化合物（実施例６の３）、実施例４９の３））の投与を開始し、７日間にわたって連続静脈内投与した。
試験化合物を、１００ｍｇ／ｋｇとなるように、ＤＭＳＯを１０％及びＴｗｅｅｎ８０を１０％含む生理食塩水で溶解し、体重１０ｇあたり０．１ｍｌずつ静脈内投与した。移植１０日後、腫瘍重量を測定し、以下の式から増殖抑制率を算出し、無処置対照群のそれと比較した。
増殖抑制率（Ｔ／Ｃ）＝［１−（試験化合物投与群の平均腫瘍重量／コントロール群の平均腫瘍重量）］×１００
その結果、実施例６の３）及び実施例４９の３）は、１００ｍｇ／ｋｇで、それぞれ５２．２％および４１．３％の増殖抑制率を示した。
試験例４
ヌードマウスに、１×１０６個のＴ２４細胞を皮下接種し、皮下腫瘤を形成させた。接種５日後に試験化合物（実施例４９の２））の投与を開始し、１０日間にわたって連続投与した。
試験化合物を、２．５７７ｍＭとなるように生理食塩水（ＤＭＳＯ２％含有）で溶解し、０．１ｍｌを１日２回（朝夕）、腫瘍内に注入した。対照として、生理食塩水（ＤＭＳＯ２％含有）を同様に投与した。朝夕の投与前に、腫瘤径を計測した。
その結果を図６に示す。
試験例５：ＬＡＴ１、ＬＡＴ２選択性の検討方法
１）まず転写反応の鋳型として、ヒトＬＡＴ１（以下ｈＬＡＴ１）、ヒトＬＡＴ２（以下ｈＬＡＴ２）、ヒト４Ｆ２ｈｃ（以下ｈ４Ｆ２ｈｃ）を制限酵素処理により直線化し、エタノール沈殿後、ＤＥＰＣ処理水に溶解して鋳型ｃＤＮＡとした。次いでｉｎ ｖｉｔｒｏ転写反応を以下のように行った．
反応組成（全量５０μＬ）
鋳型ｃＤＮＡ １．５μｇ
ＲＮａｓｉｎ ＲＮａｓｅ阻害剤（Ｐｒｏｍｅｇａ） １００Ｕ
ｒＮＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ．ｐ．．ｈａｒｍａｃｉａ） 各１０ｍＭ（ｒＧＴＰのみ１ｍＭ）
ＤＴＴ ３０ｍＭ
ｍ７Ｇ（５’）ｐｐｐ（５’）Ｇ（Ａｍｅｒｓｈａｍ．ｐ．．ｈａｒｍａｃｉａ） ０．５Ｕ
ＲＮＡ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ） ５０Ｕ
転写緩衝液
なお、ＲＮＡポリメラーゼとしては、ｈＬＡＴ１、ｈＬＡＴ２、ｈ４Ｆ２ｈｃに対して、それぞれＴ３、ＳＰ６、Ｔ７を使用した。
上記試薬を混合後、３７℃で１０分間反応させ、５ｍＭのｒＧＴＰを１μＬ添加した。再度３７℃で１０分間反応させた。さらに５ｍＭのｒＧＴＰ １μＬを添加し、３７℃で１０分間反応させた後、ＲＮａｓｅフリーＤＮａｓｅ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）を添加、混合し３７℃で２０分間インキュベートした。本反応液をフェノール／クロロホルム、次いでクロロホルムにて順次抽出した後、半分量の７．５Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ及び２．５倍量の冷エタノールを添加して、エタノール沈殿を行った。１５０００ｒｐｍで、３０分間遠心後、沈殿物を冷８０％エタノールで洗浄し、１００μＬのＤＥＰＣ処理水に溶解した。その後、再度エタノール沈殿を行った。１５０００ｒｐｍで、３０分間遠心して得られた沈殿を冷８０％エタノールで洗浄し、遠心濃縮機にて２０分間乾燥させた後、ＤＥＰＣ処理水で０．５ｍｇ／ｍＬとなるように溶解し、ｃＲＮＡ溶液とした。これにより、ｉｎ ｖｉｔｒｏ転写反応によるｃＲＮＡを調製した。
２）ツメガエルを麻酔液（０．２％ ＭＳ−２２２，０．３％ ＫＨＣＯ３）に浸して麻酔した後、氷上で腹部を切開し、腹膜下の卵母細胞塊を取り出した。摘出した卵母細胞塊をピンセットで細断後、２ｍｇ／ｍＬコラゲナーゼを含むＯＲ２培地（５ｍＭ ＨＥＰＥＳ，８２．５ｍＭ ＮａＣｌ，２ｍＭ ＫＣｌ，１ｍＭ ＭｇＣｌ２，ｐＨ７．５）に加えて、室温で３０分程度インキュベートし、ＯＲ２培地で洗浄して、Ｂａｒｔｈ培地（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，８８ｍＭ ＮａＣｌ，１ｍＭ ＫＣｌ，０．３３ｍＭ Ｃａ（ＮＯ３）２，０．４１ｍＭ ＣａＣｌ２，０．８２ｍＭ ＭｇＳＯ４，２．４ｍＭ ＮａＨＣＯ３，ｐＨ７．４）中に移した。
次いで、実体顕微鏡下で卵母細胞を被うろ胞細胞層を剥がして卵母細胞を単離し、ｃＲＮＡ溶液を５０ｎＬずつ注入した。ｃＲＮＡとしてはｈＬＡＴ１発現用卵母細胞にはｈＬＡＴ１ ｃＲＮＡとｈ４Ｆ２ｈｃ ｃＲＮＡを、ｈＬＡＴ２発現用卵母細胞にはｈＬＡＴ２ ｃＲＮＡとｈ４Ｆ２ｈｃ ｃＲＮＡをそれぞれ等モル混合して注入した。
また、コントロール細胞には蒸留水を注入した。
３）注入後の卵母細胞を、ゲンタマイシンを含むＢａｒｔｈ培地中で２日間培養した後、健常な卵母細胞を選択して、２４ウェルプレートに８〜１０個／ウェルとなるように移した。
まず、室温のコリン（ｃｈｏｌｉｎｅ）１００（５ｍＭ ＨＥＰＥＳ，１００ｍＭコリンＣｌ，２ｍＭ ＫＣｌ，１．８ｍＭ ＣａＣｌ２，１ｍＭ ＭｇＣｌ２，ｐＨ７．４）で２回洗浄した後、１０μＭの１４Ｃ−Ｌｅｕ及び種々の濃度の検体を含むコリン１００を添加して３０分間取り込みを行った。次いで、４℃のコリン１００で６回洗浄し、卵母細胞を１個ずつバイアルに移して、２５０μＬの１０％ ＳＤＳを添加し、室温で１時間振とうし、溶解した。１時間後、溶解液に３ｍＬのシンチレーターを添加して液体シンチレーションカウンターで放射活性を測定した。阻害率は、８〜１０個の細胞の平均値を用いて以下の式により求めた。
阻害率（％）＝１００−（試験化合物添加ウェルの放射活性）／（試験化合物未添加ウェルの放射活性）×１００
これに基づいてＩＣ５０値を算出し、以下のようにして選択性を求めた。
選択性（倍）＝（ｈＬＡＴ２発現細胞によるロイシン取り込み阻害のＩＣ５ ０）／（ｈＬＡＴ１発現細胞によるロイシン取り込み阻害のＩＣ５０）
その結果を表１５に示す。
Figure 0004705756
試験例６：毒性試験
実施例６の３）と実施例４９の３）との化合物を、Ｓｌｃ：ｄｄＹ系雄性マウス（４週齢）を一群５匹として、静脈内投与及び経口投与した。
静脈内投与では、上記化合物を１０％ＤＭＳＯと１０％ツウィーン８０を含む生理食塩水で溶解し、１０ｍｇ／ｋｇで投与した。対照群には溶媒のみを投与した。
経口投与では、上記化合物を蒸留水で懸濁し、１０００ｍｇ／ｋｇで投与した。対照群には溶媒のみを投与した。
いずれの化合物においても、静脈内投与及び経口投与のいずれにおいても観察期間を通じて特記すべき症状の変化は認められなかった。
また、実施例７７〜７９及び実施例９８の化合物について、マスクの静脈内投与急性毒性試験を行い、ＬＤ５０求めた。実施例７７の化合物は６９．３ｍｇ／ｋｇであり、その他の化合物はいずれも１００ｍｇ／ｋｇ以上であった。なお、対象としてＢＣＨについても同様にＬＤ５０求めたところ３００ｍｇ／ｋｇ以上であった。
【図面の簡単な説明】
図１は、本発明の芳香族アミノ酸誘導体（実施例６）による癌細胞の増殖抑制活性を示すグラフである。
図２は、本発明の別の芳香族アミノ酸誘導体（実施例９）による癌細胞の増殖抑制活性を示すグラフである。
図３は、本発明のさらに別の芳香族アミノ酸誘導体（実施例１５）による癌細胞の増殖抑制活性を示すグラフである。
図４は、本発明のさらに別の芳香族アミノ酸誘導体（実施例１７）による癌細胞の増殖抑制活性を示すグラフである。
図５は、本発明のさらに別の芳香族アミノ酸誘導体（実施例４９）による癌細胞の増殖抑制活性を示すグラフである。
図６は、本発明の芳香族アミノ酸誘導体（実施例４９）によるインビボにおける癌細胞の増殖抑制活性を示すグラフである。

Claims (10)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0004705756
    ［式中、Ｘはハロゲン原子又はアルキル基もしくはアルコキシル基であり、
    ＹはＯ又はＮＨであり、
    ｌは０又は１であり、
    ｍは０、１又は２であり、
    ｎは０〜５の整数であり、
    Ｒ1は、水素原子又はアミノ保護基であり、
    Ｒ2は、水素原子もしくはアルキル、アラルキル又はアリール基であり、
    Ｒ3は、（１）ハロゲン原子；
    （２）アミノ部分が低級アルキルで置換されていてもよいアロイルアミノ基；
    （３）フェニル、フェノキシ、ピリジル、ピリミジニルもしくはキノリルで置換されたフェニル基（ここで、該フェニル基における各置換基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、フェニル、ジ低級アルキルアミノもしくはチオモルホリニルでさらに置換されていてもよい）；
    （４）ナフチル基もしくはテトラヒドロナフチル基（ここで、該ナフチル基はヒドロキシ、低級アルコキシもしくはジ低級アルキルアミノで置換されていてもよく、ジ低級アルキルアミノはハロゲン原子もしくはヒドロキシでさらに置換されていてもよく、
    ナフチル基が置換されていないとき、ｎは０または２であり、
    ナフチル基がヒドロキシで置換されているとき、Ｘはクロル原子であり、ｍは０でない）；
    （５）低級アルキル、フェニル、ナフチルもしくはテトラヒドロキノリルで置換されたＮ、Ｏ及び／又はＳ含有の、不飽和の単環複素環式基（ここで、該単環複素環式基における各置換基はハロゲン原子、ヒドロキシもしくはフェニルでさらに置換されていてもよく、この場合、ｍは１又は２であり、ｌは１である）；または
    （６）オキソ、カルボキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、ジ低級アルキルアミノ、低級アルコキシカルボニル、ジ低級アルキルカルバモイル、フェニル又はＮ、Ｏ及び／又はＳ含有の、飽和もしくは不飽和の単環複素環式基で置換されていてもよいＮ、Ｏ及び／又はＳ含有の、不飽和又は部分的に飽和されていてもよい縮合複素環式基（ここで、該縮合複素環式基における各置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルオキシ、ビス〔ハロ（低級）アルキル〕アミノもしくはＮ−低級アルキル−Ｎ−ヒドロキシ（低級）アルキルアミノでさらに置換されていてもよく、この場合、ｍは１又は２である）
    である］
    で表される芳香族アミノ酸誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩を有効成分として含むＬ型アミノ酸トランスポーター阻害剤。
  2. 式（Ｉ）：
    Figure 0004705756
    ［式中、Ｘは塩素もしくはヨウ素原子又はアルキルもしくはアルコキシル基であり、
    ＹはＯ又はＮＨであり、
    ｌは０又は１であり、
    ｍは０又は２であり、
    ｎは０〜５の整数であり、
    Ｒ1は、水素原子又はトリフルオロアセチルもしくはｔ−ブトキシカルボニル基であり、
    Ｒ2は、水素原子もしくはアルキル基であり、
    Ｒ3は、（１）臭素原子；
    （２）アミノ部分が低級アルキルで置換されていてもよいアロイルアミノ基；
    （３）フェニル、フェノキシ、ピリジル、ピリミジニルもしくはキノリル基で置換されたフェニル基（ここで、該フェニル基における各置換基は、ハロゲン原子又はシアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、フェニル、ジ低級アルキルアミノもしくはチオモルホリニルでさらに置換されていてもよく、この場合、Ｘは塩素原子である）；
    （４）ナフチル基もしくはテトラヒドロナフチル基（ここで、該ナフチル基はヒドロキシ、ジ（２−ヒドロキシエチル）アミノもしくはジ（２−クロロエチル）アミノ基で置換されていてもよく、
    ナフチル基が置換されていないとき、ｎは０または２であり、
    ナフチルがヒドロキシで置換されているとき、Ｘは塩素原子であり、ｍは２である）；または、
    （５）フェニル、ナフチルもしくはテトラヒドロキノリルで置換されたＮ、Ｏ及び／又はＳ含有の、不飽和の単環複素環式基（ここで、該単環複素環式基における各置換基はハロゲン原子又はヒドロキシもしくはフェニルでさらに置換されていてもよく、この場合、Ｘは塩素原子であり、ｍは２であり、ｌは１である）
    である］
    で表される芳香族アミノ酸誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩。
  3. Ｒ3の（５）における不飽和の単環複素環式基が、Ｎ含有、Ｎ及びＯ含有又はＮ及びＳ含有の５員環又は６員複素環式基である請求項２に記載の芳香族アミノ酸誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩。
  4. Ｒ3の（５）における不飽和の単環複素環式基が、ピリジル、オキサゾリル又はチアゾリルである請求項２または３に記載の芳香族アミノ酸誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩。
  5. Ｒ1が水素原子である請求項２〜４のいずれか１つに記載の芳香族アミノ酸誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩。
  6. Ｒ1がトリフルオロアセチル又はｔ−ブトキシカルボニル基である請求項２〜４のいずれか１つに記載の芳香族アミノ酸誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩。
  7. Ｒ3が、（３）フェニル、フェノキシ、ピリジル、ピリミジニルもしくはキノリル基で置換されたフェニル基（ここで、該フェニル基における各置換基は、ハロゲン原子又はヒドロキシもしくはジ低級アルキルアミノ基でさらに置換されていてもよく、この場合、Ｘは塩素原子である）；
    （４）ヒドロキシで置換されていてもよいナフチル基（ここで、ナフチルがヒドロキシで置換されているとき、Ｘは塩素原子であり、ｍは２である）；または
    （５）フェニルもしくはナフチル基で置換されたＮ及びＯ含有の不飽和の単環複素環式基（ここで、該単環複素環式基における各置換基はヒドロキシ基でさらに置換されていてもよく、この場合、Ｘは塩素原子であり、ｍは２であり、ｌは１である）；
    である、
    請求項２に記載の芳香族アミノ酸誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩。
  8. Ｒ3が、（３）フェニルもしくはピリジル基で置換されたフェニル基（ここで、該フェニル基における各置換基は、ハロゲン原子もしくはジ低級アルキルアミノ基でさらに置換されていてもよく、この場合、Ｘは塩素原子である）；または
    （４）ヒドロキシ基で置換されていてもよいナフチル基（ここで、ナフチルがヒドロキシで置換されているとき、Ｘは塩素原子であり、ｍは２である）
    である、
    請求項２に記載の芳香族アミノ酸誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩。
  9. Ｒ3が、（３）ジ低級アルキルアミノ基で置換されたピリジルで置換されたフェニル基（ここで、この場合、Ｘは塩素原子である）；
    （４）ナフチル基（ここで、ｎは０または２である）；または
    （５）ナフチル基で置換されたＮ及びＯ含有の不飽和単環複素環式基
    である、
    請求項２に記載の芳香族アミノ酸誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩。
  10. Ｘが塩素又はヨウ素原子である請求項２〜９のいずれか１つに記載の芳香族アミノ酸誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩。
JP2003565949A 2002-02-07 2003-02-03 芳香族アミノ酸誘導体及び医薬組成物 Expired - Lifetime JP4705756B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2003565949A JP4705756B2 (ja) 2002-02-07 2003-02-03 芳香族アミノ酸誘導体及び医薬組成物

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002031216 2002-02-07
JP2002031216 2002-02-07
PCT/JP2003/001081 WO2003066574A1 (fr) 2002-02-07 2003-02-03 Derives d'amino-acides aromatiques et compositions medicamenteuses
JP2003565949A JP4705756B2 (ja) 2002-02-07 2003-02-03 芳香族アミノ酸誘導体及び医薬組成物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPWO2003066574A1 JPWO2003066574A1 (ja) 2005-05-26
JP4705756B2 true JP4705756B2 (ja) 2011-06-22

Family

ID=27677926

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2003565949A Expired - Lifetime JP4705756B2 (ja) 2002-02-07 2003-02-03 芳香族アミノ酸誘導体及び医薬組成物

Country Status (8)

Country Link
US (1) US7345068B2 (ja)
EP (1) EP1481965B1 (ja)
JP (1) JP4705756B2 (ja)
KR (1) KR100948278B1 (ja)
CN (1) CN1293042C (ja)
AU (1) AU2003208105C1 (ja)
CA (1) CA2475434C (ja)
WO (1) WO2003066574A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2005095338A1 (ja) * 2004-03-30 2008-02-21 武田薬品工業株式会社 アルコキシフェニルプロパン酸誘導体
WO2014126071A1 (ja) 2013-02-12 2014-08-21 国立大学法人大阪大学 芳香族アミノ酸誘導体およびそれを用いるｐｅｔプローブ

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004063155A1 (en) * 2003-01-06 2004-07-29 Eli Lilly And Company Fused heterocyclic derivatives as ppar modulators
US7462459B2 (en) * 2004-01-30 2008-12-09 Xenoport, Inc. LAT1 transporters expressed in blood brain barrier cells
EP1737809B1 (en) * 2004-02-27 2013-09-18 Amgen, Inc Compounds, pharmaceutical compositions and methods for use in treating metabolic disorders
CN100436430C (zh) * 2004-05-24 2008-11-26 北京摩力克科技有限公司 作为hPPARα和hPPARγ激动剂的烷酰基取代的酪氨酸衍生物
CN100467456C (zh) * 2004-05-24 2009-03-11 北京摩力克科技有限公司 作为hPPARα和/或hPPARγ激活剂的α-哌嗪取代的苯丙酸衍生物
WO2005121787A2 (en) * 2004-06-04 2005-12-22 Xenoport, Inc. Lat1 transporters expressed in cancer cells
JP2008520647A (ja) * 2004-11-16 2008-06-19 ニューロケム （インターナショナル） リミテッド Ｃｎｓおよびアミロイド関連疾患治療のための化合物
US7465804B2 (en) 2005-05-20 2008-12-16 Amgen Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods for their use in treating metabolic disorders
CA2621949A1 (en) * 2005-09-14 2007-03-22 Amgen Inc. Conformationally constrained 3- (4-hydroxy-phenyl) - substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders
EP1957476A1 (en) * 2005-11-23 2008-08-20 AstraZeneca AB L-alanine derivatives
EP1968635B1 (en) 2005-12-14 2014-09-17 Ambrx, Inc. Compositions containing, methods involving, and uses of non-natural amino acids and polypeptides
MX2008011615A (es) * 2006-03-14 2008-09-22 Amgen Inc Derivados de acidos carboxilicos biciclicos utiles para tratar trastornos metabolicos.
EP2049490A1 (en) * 2006-06-09 2009-04-22 Astra Zeneca AB N-(benzoyl)-o- [2- (pyridin- 2 -ylamino) ethyl]-l-tyrosine derivatives and related compounds as a5b1 antagonists for the treatment of solid tumors
CA2662242C (en) * 2006-09-07 2012-06-12 Amgen Inc. Benzo-fused compounds for use in treating metabolic disorders
AU2007293028B2 (en) * 2006-09-07 2012-05-31 Amgen Inc. Heterocyclic GPR40 modulators
JPWO2008081537A1 (ja) * 2006-12-28 2010-04-30 株式会社ヒューマンセルシステムズ Ｌａｔ１阻害活性を有する芳香族アミノ酸誘導体、それを含有するｌａｔ１阻害活性剤及びその製造方法
US20090062267A1 (en) * 2007-01-29 2009-03-05 Astrazeneca Ab L-ALANINE DERIVATIVES AS a5beta1 ANTAGONISTS
CN105372425A (zh) * 2007-02-06 2016-03-02 J制药股份有限公司 前列腺癌的恶性程度判定试剂盒和其方法
KR20090118958A (ko) * 2007-03-08 2009-11-18 플렉시콘, 인코퍼레이티드 Ｐｐａｒ 활성 화합물
WO2008125811A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-23 Astrazeneca Ab N-[HETEROARYLCARBONYL]-S-THIENYL-L-ALANINE DERIVATIVES AS α5β1 ANTAGONISTS
JP2010524932A (ja) * 2007-04-16 2010-07-22 アムジエン・インコーポレーテツド 置換ビフェニルフェノキシ−、チオフェニル−及びアミノフェニルプロパン酸ｇｐｒ４０調節物質
MX2010003876A (es) 2007-10-10 2010-12-02 Amgen Inc Moduladores de gpr40 bifenilo- sustituidos.
EP2260017A1 (en) * 2008-03-06 2010-12-15 Amgen, Inc Conformationally constrained carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders
US8748462B2 (en) * 2008-10-15 2014-06-10 Amgen Inc. Spirocyclic GPR40 modulators
AU2010315190A1 (en) * 2009-11-05 2012-05-10 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Tryptophan hydroxylase inhibitors for the treatment of cancer
JP5866138B2 (ja) * 2010-10-28 2016-02-17 幸雄 米田 骨粗鬆症の予防及び／又は治療剤、骨吸収抑制剤、骨形成促進剤及びそれらのスクリーニング方法
KR20130119964A (ko) * 2010-12-22 2013-11-01 퍼듀 퍼머 엘피 나트륨 채널 차단제로서의 치환된 피리딘
ES2700527T3 (es) * 2013-01-21 2019-02-18 Univ Osaka Compuesto de fenoxialquilamina
BR112016004194A8 (pt) * 2013-09-04 2020-02-11 Bristol Myers Squibb Co compostos úteis como imunomoduladores
DK3067430T3 (da) * 2013-11-01 2020-09-21 Glytech Inc Fremgangsmåde til fremstilling af d-form-eller l-form-aminosyrederivat med en thiolgruppe
US9850225B2 (en) * 2014-04-14 2017-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
PL3464336T3 (pl) 2016-06-01 2022-05-16 Athira Pharma, Inc. Związki
WO2019210160A1 (en) * 2018-04-26 2019-10-31 Brandeis University Antibacterial compounds, compositions and uses thereof
CN112920086B (zh) * 2021-01-25 2023-01-24 长兴宜生药物科技有限公司 一种l-酪氨酸衍生物的制备方法
US20240182460A1 (en) * 2022-11-01 2024-06-06 Petra Pharma Corporation Allosteric chromenone inhibitors of phosphoinositide 3-kinase (pi3k) for the treatment of disease

Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3287396A (en) * 1963-01-11 1966-11-22 Smith Kline French Lab Phenyldesoxythyronines
US5364876A (en) * 1992-12-02 1994-11-15 Guilford Pharmaceuticals Inc. Omega-[2-(alkyl)phenyl]-2-aminoalkanoic acids as antagonists of excitatory amino acid receptors
WO1996038415A1 (fr) * 1995-05-31 1996-12-05 Sumitomo Metal Industries, Ltd. Nouveaux derives de l'acide 2-amino-3-phenylpropionique
WO1996040745A2 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Proscript, Inc. Amino acid amides of 5-amino-1,3,4-thiadiazones and their use as inhibitors for matrix metalloproteinases
JPH09132558A (ja) * 1990-09-27 1997-05-20 Merck & Co Inc 新規なスルホンアミドフィブリノゲン受容体拮抗薬
WO1998000137A1 (en) * 1996-07-01 1998-01-08 Eli Lilly And Company Hypoglycemic and hypolipidemic compounds
JPH11189586A (ja) * 1997-12-25 1999-07-13 Kirin Brewery Co Ltd キノリン誘導体、イソキノリン誘導体、およびシンノリン誘導体、並びに抗炎症剤および抗アレルギー剤
JP2000507220A (ja) * 1996-03-04 2000-06-13 ヘキスト マリオン ルセル アミド結合を含有する新規の硫黄誘導体、それらの製造方法、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物
WO2000071101A2 (en) * 1999-05-24 2000-11-30 Queen's University At Kingston Methods and compounds for inhibiting amyloid deposits
WO2001036376A1 (fr) * 1999-11-18 2001-05-25 Ajinomoto Co., Inc. Nouveaux dérivés de la phénylalanine
JP2001514162A (ja) * 1997-08-22 2001-09-11 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｎ−アロイルフェニルアラニン誘導体
WO2001068591A1 (en) * 2000-03-16 2001-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Carboxylic acid derivatives as ip antagonists
JP2002501051A (ja) * 1998-01-27 2002-01-15 セルテック・セラピューティクス・リミテッド 薬剤として有用なフェニルアラニン誘導体
JP2004533450A (ja) * 2001-05-15 2004-11-04 カロ バイオ アクチェブラーグ 心臓障害および代謝障害のための甲状腺ホルモン受容体アンタゴニストｉｉ

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL115685A (en) * 1994-11-16 2000-08-31 Vertex Pharma Amino acid derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
JP4326626B2 (ja) 1999-06-04 2009-09-09 独立行政法人科学技術振興機構 広い基質選択性を有する中性アミノ酸トランスポーター及びその遺伝子
CN1193789C (zh) * 1999-09-10 2005-03-23 张咏军 甲状腺素在治疗肿瘤中的应用
DE10250080A1 (de) 2002-10-25 2004-05-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel

Patent Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3287396A (en) * 1963-01-11 1966-11-22 Smith Kline French Lab Phenyldesoxythyronines
JPH09132558A (ja) * 1990-09-27 1997-05-20 Merck & Co Inc 新規なスルホンアミドフィブリノゲン受容体拮抗薬
US5364876A (en) * 1992-12-02 1994-11-15 Guilford Pharmaceuticals Inc. Omega-[2-(alkyl)phenyl]-2-aminoalkanoic acids as antagonists of excitatory amino acid receptors
WO1996038415A1 (fr) * 1995-05-31 1996-12-05 Sumitomo Metal Industries, Ltd. Nouveaux derives de l'acide 2-amino-3-phenylpropionique
WO1996040745A2 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Proscript, Inc. Amino acid amides of 5-amino-1,3,4-thiadiazones and their use as inhibitors for matrix metalloproteinases
JP2000507220A (ja) * 1996-03-04 2000-06-13 ヘキスト マリオン ルセル アミド結合を含有する新規の硫黄誘導体、それらの製造方法、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物
WO1998000137A1 (en) * 1996-07-01 1998-01-08 Eli Lilly And Company Hypoglycemic and hypolipidemic compounds
JP2001514162A (ja) * 1997-08-22 2001-09-11 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｎ−アロイルフェニルアラニン誘導体
JPH11189586A (ja) * 1997-12-25 1999-07-13 Kirin Brewery Co Ltd キノリン誘導体、イソキノリン誘導体、およびシンノリン誘導体、並びに抗炎症剤および抗アレルギー剤
JP2002501051A (ja) * 1998-01-27 2002-01-15 セルテック・セラピューティクス・リミテッド 薬剤として有用なフェニルアラニン誘導体
WO2000071101A2 (en) * 1999-05-24 2000-11-30 Queen's University At Kingston Methods and compounds for inhibiting amyloid deposits
WO2001036376A1 (fr) * 1999-11-18 2001-05-25 Ajinomoto Co., Inc. Nouveaux dérivés de la phénylalanine
WO2001068591A1 (en) * 2000-03-16 2001-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Carboxylic acid derivatives as ip antagonists
JP2004533450A (ja) * 2001-05-15 2004-11-04 カロ バイオ アクチェブラーグ 心臓障害および代謝障害のための甲状腺ホルモン受容体アンタゴニストｉｉ

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2005095338A1 (ja) * 2004-03-30 2008-02-21 武田薬品工業株式会社 アルコキシフェニルプロパン酸誘導体
JP4859665B2 (ja) * 2004-03-30 2012-01-25 武田薬品工業株式会社 アルコキシフェニルプロパン酸誘導体
WO2014126071A1 (ja) 2013-02-12 2014-08-21 国立大学法人大阪大学 芳香族アミノ酸誘導体およびそれを用いるｐｅｔプローブ
US9839701B2 (en) 2013-02-12 2017-12-12 Osaka University Aromatic amino acid derivative and positron emission topography (PET) probe using the same

Also Published As

Publication number Publication date
CA2475434A1 (en) 2003-08-14
US7345068B2 (en) 2008-03-18
CN1293042C (zh) 2007-01-03
US20050119256A1 (en) 2005-06-02
JPWO2003066574A1 (ja) 2005-05-26
EP1481965B1 (en) 2015-07-29
EP1481965A4 (en) 2007-08-08
EP1481965A1 (en) 2004-12-01
KR100948278B1 (ko) 2010-03-18
AU2003208105C1 (en) 2009-08-13
CN1630632A (zh) 2005-06-22
AU2003208105B2 (en) 2009-04-02
KR20040105712A (ko) 2004-12-16
AU2003208105A1 (en) 2003-09-02
WO2003066574A1 (fr) 2003-08-14
CA2475434C (en) 2011-04-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4705756B2 (ja) 芳香族アミノ酸誘導体及び医薬組成物
KR100787131B1 (ko) Ｈｉｆ―１ 활성을 저해하는 화합물, 이의 제조방법 및이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
RU2155187C2 (ru) Производные индола, их таутомеры, смеси их изомеров или отдельные изомеры и фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция с антиопухолевой или ингибирующей протеин-тирозинкиназу активностью и способ торможения зависящего от протеин-тирозинкиназы заболевания или борьбы с аберрантным ростом клеток млекопитающего или человека.
JP4276074B2 (ja) ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体δの活性化剤
US5378715A (en) Sulfonamide endothelin antagonists
JP4722487B2 (ja) 新規なクマリン、それらのカルボキサミド誘導体、調製法、組成物、および使用
US6673787B2 (en) Sulfonamide-containing indole compounds
JPH069585A (ja) スルホンアミドエンドセリンアンタゴニスト
EA015632B1 (ru) Агонисты fxr
CA2692265A1 (en) Amide compounds
CA2693552A1 (en) Pyridone compound
JPH0684365B2 (ja) 鎮吐剤または抗精神病剤として有用なベンゾフランカルボキサミド類
EP2632906B1 (en) Oxazoline and isoxazoline derivatives as crac modulators
JP3095413B2 (ja) ベンゾオキサ縮合環化合物
EP0262873B1 (en) N-tetrazolyl thiazolecarboxamide derivatives and their use
JP2001512113A (ja) 抗腫瘍及び抗転移剤としてのｏ−置換ヒドロキシクマラノン誘導体
JP4986927B2 (ja) 医薬
JPH0383979A (ja) 新規ベンゾピランおよびベンゾチオピラン誘導体
US6369226B1 (en) Substituted benzamide inhibitors of rhinovirus 3C protease
US6001867A (en) 1-aryl-dibenzothiophenes
CA2494616A1 (en) Furanthiazole derivatives as heparanase inhibitors
JPS64397B2 (ja)
DK171379B1 (da) 1-Acyl-2,3-dihydro-4(1H)-quinolinon-4-oxim-0-sulfonsyrederivater, fremgangsmåder til fremstilling af samme, farmaceutisk sammensætning omfattende samme samt mellemproduktforbindelse til anvendelse ved fremgangsmåden
US5440036A (en) 1,4-benzoxazine derivatives
JPS61268680A (ja) 新規なイソオキサゾール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20051221

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20090818

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20091009

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100727

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100901

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20101102

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20101208

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20110301

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20110314

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 4705756

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term