JP2004533450A - 心臓障害および代謝障害のための甲状腺ホルモン受容体アンタゴニストｉｉ - Google Patents
心臓障害および代謝障害のための甲状腺ホルモン受容体アンタゴニストｉｉ Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、甲状腺受容体リガンド、好ましくはアンタゴニストである新規化合物、ならびに心臓障害および代謝障害（例えば、心不整脈、甲状腺中毒症、無症状甲状腺機能亢進症、および肝臓疾患）の治療におけるかかる化合物の使用方法に関する。
Description
【技術分野】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、甲状腺受容体リガンド、好ましくはアンタゴニストである新規化合物、ならびに心臓障害および代謝障害（例えば、心不整脈、甲状腺中毒症、無症状甲状腺機能亢進症、および肝臓疾患）の治療における該化合物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
［発明の背景］
核ホルモン受容体は、細胞内の主にリガンド調節性である転写因子の種類を含み、これには甲状腺ホルモンの受容体が含まれる。甲状腺ホルモンは、哺乳類動物における成長、発達および恒常性に対して重要な効果を発揮する。甲状腺ホルモンは、腸筋、骨格筋および心筋、肝臓ならびに中枢神経系において重要な遺伝子を調節し、代謝速度全体、コレステロールおよびトリグリセリドレベル、心拍数に影響を与え、健康状態の精神的状態および全体の感覚に影響を及ぼす。
【０００３】
２つの異なる遺伝子から発現される２つの主なサブタイプ、ＴＲαおよびＴＲβの甲状腺ホルモン受容体が存在する。差次的（differential）ＲＮＡプロセシングは、各遺伝子由来の少なくとも２つのアイソフォームを形成する。ＴＲα1、ＴＲβ1およびＴＲβ2アイソフォームは、甲状腺ホルモンに結合し、リガンド調節性転写因子として作用する。ＴＲα2アイソフォームは、中枢神経計の下垂体部分および他の部分で一般的であり、甲状腺ホルモンに結合せず、多くの状況において転写リプレッサーとして作用する。成人では、ＴＲβ1アイソフォームはほとんどの組織において、特に肝臓および筋肉においては最も一般的な形態である。ＴＲα1もまた広範囲に分布しているが、そのレベルは一般的にＴＲβ1アイソフォームのレベルよりも低い。心臓、特に心拍数およびリズムに対する甲状腺ホルモンの多くまたはほとんどの影響が、ＴＲα1アイソフォームを通じて媒介されるのに対し、肝臓、筋肉および他の組織に対するホルモンの作用のほとんどが受容体のβ型を通じて媒介されることが、多数のデータにより示唆されている。受容体のαアイソフォームは、以下の理由で心拍数の主な推進力であると考えられる：（ｉ）頻拍は、欠陥ＴＲβアイソフォームが存在する、すなわち高循環レベルのＴ4およびＴ3が存在する甲状腺ホルモンに対する全身耐性の症候群で非常に一般的である、（ｉｉ）頻拍は、ＴＲβ遺伝子の二重欠失を有する上述の患者のみに観察された(Takeda et al, J. Clin. Endrocrinol. & Metab. 1992, 74, 49)、（ｉｉｉ）マウスにおけるダブルノックアウトＴＲα遺伝子（β遺伝子ではない）は対照マウスと比較して徐脈および活動電位の延長を示した(マウスにおける甲状腺ホルモン受容体の機能(Function of Thyroid Hormone Receptors in Mice): D. Forrest and B. Vennstrom, Thyroid, 2000, 10, 41-52)、（ｉｖ）ヒト心筋層ＴＲのウェスタンブロット分析は、ＴＲα1、ＴＲα2、およびＴＲβ2タンパク質の存在を示すが、ＴＲβ1の存在を示さない。
【０００４】
上記の示唆が正しければ、心臓と選択的に相互作用するα選択的甲状腺ホルモン受容体アンタゴニストは、心房性および心室性不整脈のような心臓関連障害の魅力ある代替的治療を提供する。
【０００５】
心房性細動（ＡＦ）は、初期治療の実践で直面する最も一般的なタイプの持続性の不整脈であり、老齢の患者でより一般的に顕著であり、したがって加齢に伴うＡＦに関する閾値の減少を反映している。ＡＦの薬理学的治療には、Vaughan-Williamsの分類によれば以下のタイプの抗不整脈薬：（ｉ）ジソピラミドおよびフレカイニド（ナトリウムチャネルブロッカー）のようなクラスＩの抗不整脈薬、（ｉｉ）アミオダロン（カリウムチャネルブロッカー、再分極の延長）のようなクラスＩＩＩの抗不整脈薬、（ｉｉｉ）ベラパミルおよびジルチアゼム（カルシウムチャネルブロッカー）のようなクラスＩＶの抗不整脈薬が含まれる。多くの患者はまた、心房性細動を洞リズムに変換するために、電気的除細動を施される。現在の療法が催不整脈の危険性を伴い、抗不整脈剤は多くの場合、副作用により有効用量が制限されるために部分的に有効性が不十分であることに留意されたい。
【０００６】
心室性不整脈、特に持続性の心室性頻拍（ＶＴ）および心室性細動（ＶＦ）は、心臓発作に関連した主な死亡の原因である。従来の３タイプの抗不整脈剤（すなわちクラスＩの作用物質、β−アドレナリンブロッカー（クラスＩＩ）、アミオダロンおよびソタロール）は、ＶＴ／ＶＦの発生を防止することにより心疾患を有する患者の死亡率を減少させるための有益な余地を残していた。
【０００７】
ＣＡＳＴ（心不整脈制圧試験、N. Engl. J. Med., 321 (1989) 406-412）、およびその後継であるＳＷＯＲＤ（経口Ｄ−ソタロールによる生存試験(Survival With Oral D-sotalol trial)、1994）の結果は、クラスＩの作用物質およびソタロールの潜在的能力に関する多くの懸念を生み出した。クラスＩの作用物質は突然心臓死による危険性のある患者群における死亡率を減少させないことがわかった。患者のいくつかのサブセットに関して、クラスＩの作用物質は死亡率を増加させることさえも証明された。ソタロールがプラセボと比較して、患者により高い死亡率を付与することが証明されると、ＳＷＯＲＤ試験は中止された。これらの結果の結論は、移植可能な除細動器および外科的切除の使用が増加したこと、および研究の傾向が高特異的クラスＩＩＩの作用物質の開発に向けられたことである。これらのチャネルブロッカーのなかには、催不整脈効果により臨床開発から撤退したものもあり、その課題は依然として集中論議下にある。この状況で、現在ではアミダオロンは、その複雑な薬物動態、作用機序（アミダオロンは純粋なクラスＩＩＩの作用物質とみなされない）および数多くの副作用にもかかわらず、心房性および心室性不整脈の両方の制御における最も効果的な作用物質であると多くの人に考えられていることに留意されたい。
【０００８】
甲状腺中毒症は、組織が高レベルの循環甲状腺ホルモンであるサイロキシン（３，５，３’，５’−テトラヨード−Ｌ−サイロニン、すなわちＴ4）およびトリヨードサイロニン（３，５，３’−トリヨード−Ｌ−サイロニン、すなわちＴ3）に暴露されると引き起こされる臨床的症候群である。臨床的に、この状態は、体重減少、代謝亢進、血清ＬＤＬレベルの低減、心不整脈、心不全、筋衰弱、閉経後の女性における骨量の減少、および不安として現れることが多い。ほとんどの場合で、甲状腺中毒症は、甲状腺による甲状腺ホルモンの過剰産生を特徴とする障害用の用語である甲状腺機能亢進症に起因する。甲状腺機能亢進症の理想的な治療は、その原因を排除することである。しかしながら、これは、甲状腺分泌過多をもたらす一般的な疾患において不可能である。現段階では、甲状腺機能亢進症の治療は、甲状腺ホルモンの合成または放出を阻害することにより、あるいは手術または放射性ヨウ素による甲状腺組織の排除により、甲状腺ホルモンの過剰産生を減少させる。
【０００９】
甲状腺ホルモンの合成、放出、またはＴ4からＴ3への末梢変換を阻害する薬剤としては、抗甲状腺薬（チオナミド）、ヨウ化物、ヨウ化造影剤、過塩素酸カリウム、およびグルココルチコイドが挙げられる。メチマゾール（ＭＭＩ）、カルビマゾール、およびプロピルチオウラシル（ＰＴＵ）のような抗甲状腺薬の主な作用は、ヨウ化物の有機化、およびヨードチロシンのカップリングを阻害し、それにより甲状腺ホルモンの合成をブロックすることである。抗甲状腺薬はヨウ化物輸送を阻害せず、また貯蔵した甲状腺ホルモンの放出をブロックすることもないため、甲状腺機能亢進症の制御は即時的ではなく、たいていの場合２〜６週間を要する。甲状腺機能正常の回復速度を確定する要因としては、疾患の活性、循環甲状腺ホルモンの初期レベル、および甲状腺内ホルモン貯蔵が挙げられる。抗甲状腺薬を用いた場合は重大な副作用はあまり起こらない。顆粒球減少症は、最も心配される問題であり、ＭＭＩまたはＰＴＵによる治療の両方で観測された。老齢の患者はこの副作用にかかりやすいが、顆粒球減少症は、頻度は低いがいずれの年齢群でも起き得る。薬理学的用量で付与される無機ヨウ化物（ルゴール溶液、またはヨウ化カリウムの飽和溶液、すなわちＳＳＫＩ）は、甲状腺へのそれ自身の輸送を減少させ、したがってヨウ化物の有機化を阻害し（Wolff-Chaikoff効果）、甲状腺からのＴ4およびＴ3の放出を迅速にブロックする。しかしながら、数日または数週間後、その抗甲状腺作用は失われ、甲状腺中毒症は再発するか、またはより悪化する場合がある。短期のヨウ化物療法は、通常チオナミド薬と併用して、患者を手術する準備をするために使用される。ヨウ化物はまた、甲状腺ホルモン放出を強く阻害するその能力のために、重症の甲状腺中毒症（甲状腺急性発症）の管理にも使用される。過塩素酸塩は甲状腺によるヨウ化物の蓄積を妨害する。胃の刺激および毒性反応により、甲状腺機能亢進症の管理における過塩素酸塩の長期使用は制限される。高用量のグルココルチコイドは、Ｔ4からＴ3への末梢変換を阻害する。グレーヴズ甲状腺機能亢進症では、グルココルチコイドが甲状腺によるＴ4の分泌を減少させるようであるが、この効果の有効性および期間は未知である。甲状腺機能亢進症の外科的処置または放射性ヨウ素療法の目的は、甲状腺組織の除去および崩壊により甲状腺ホルモンの過剰分泌を低減することである。部分的な甲状腺（subtotal）摘出術またはほぼ全ての甲状腺（near-total）摘出術は、グレーヴズ病および中毒性多結節性甲状腺腫で実施される。手術前の甲状腺機能正常の回復は必須である。古典的なアプローチは、甲状腺機能正常を回復および維持するためのチオナミド治療行程、および甲状腺の退縮を誘発するためのおよそ１０日間のヨウ化物の手術前投与を併用する。プロプラノロールおよび他のβ−アドレナリンアンタゴニスト薬は、頻拍および交感神経活性化の他の症状を制御するのに有用である。
【００１０】
高親和性ＴｈＲアンタゴニストは基本的に、その作用がＴｈＲ受容体に関して競合的であることを考慮すると、上述したどの作用物質よりも迅速に甲状腺機能正常を回復する能力を有すると考えられる。かかる作用物質は、単独で、または上記薬剤と併用して、あるいは切除処置の前に使用することができる。かかる作用物質はまた、特に顆粒球減少症の高い危険性のある老齢の患者において、抗甲状腺薬のより安全な代替物として作用し得る。さらに、甲状腺機能亢進症は、既存の心疾患を悪化させ、さらに心房性細動（ＡＦ）、うっ血性心不全、または狭心症の悪化を引き起こし得る。老齢の患者は多くの場合に穏やかではあるが、長期にわたる血漿甲状腺ホルモンの上昇を伴い、心不全の症状および兆候、ならびにＡＦの悪化が臨床像（clinical picture）を支配し（dominate）、疾患のより古典的な内分泌発現を隠し（mask）得る。
【発明の開示】
【００１１】
［発明の説明］
本発明によると、甲状腺受容体リガンドである化合物であって、下記式Ｉ：
【００１２】
【化２】
【００１３】
（式中、
Ｒ1は、炭素数６〜１０のアリール、炭素数５〜１０のヘテロアリール、および炭素数５〜１０のシクロアルキル（該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルは、１〜３個の基Ｒaで任意に置換される）から選択され、
Ｒ2およびＲ3は、同じであっても異なっていてもよく、塩素、臭素、炭素数１〜４のアルキル、炭素数３〜４のシクロアルキル、炭素数２〜４のアルケニル、および炭素数２〜４のアルキニルから選択され、
Ｒ4は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、および−ＮＨ（Ｃ1〜4）から選択され、
Ｒ5は、−ＣＯ2Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）2、−ＰＯ（ＯＨ）ＮＨ2、−ＳＯ2ＯＨ、ＣＯＣＯ2Ｈ、および−ＣＯＮＨＯＨから選択され、
Ｒaは、水素、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、炭素数２〜４のアルケニル、炭素数２〜４のアルキニル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のアルキルチオ、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）、および−Ｎ（Ｃ1〜4）2から選択され、
ｎは１または２である）
に記載の化合物、あるいはそれらの塩、生物学的等価体、立体異性体、放射性誘導体、またはプロドラッグエステル形態が提供される。
［発明の詳細な説明］
【００１４】
以下の定義は、特定の場合で特に限定しない限り、本明細書全体にわたって使用用語に当てはまる。
【００１５】
本明細書中で使用する場合、「甲状腺受容体リガンド」という用語は、甲状腺受容体に結合する任意の化学物質を網羅することを意図される。リガンドは、アンタゴニスト、アゴニスト、部分的アンタゴニスト、または部分的アゴニストとして作用し得る。
【００１６】
単独で、または別の基の一部として本明細書中で使用する場合、「アルキル」という用語は、１〜４個の炭素を含有する非環式の直鎖または分岐鎖基（例えば、直鎖基のメチル、エチル、プロピル、ブチル）を指す。アルキルはまた、１〜３個の水素が利用可能な炭素を通じてハロゲンで置換されていてもよい。Ｒ2およびＲ3がアルキルから選択され、かつハロゲンで置換される場合、好ましい基は−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、および−ＣＨ2Ｆである。
【００１７】
単独で、または別の基の一部として本明細書中で使用する場合、「アルケニル」という用語は、２〜４個の炭素および少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖基を指す。好ましくは炭素−炭素二重結合が1個存在する。直鎖基の例は、エテニル、プロペニル、およびブテニルである。「アルキル」に関して上述したように、アルケニル基の直鎖または分岐部分はハロゲンで置換されていてもよい。
【００１８】
単独で、または別の基の一部として本明細書中で使用する場合、「アルキニル」という用語は、２〜４個の炭素および少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖基を指す。好ましくは炭素−炭素三重結合が１個存在する。直鎖基の例は、エチニル、プロピニル、およびブチニルである。「アルキル」に関して上述したように、置換アルキニル基が提供される場合、アルキニル基の直鎖または分岐部分はハロゲンで置換されてもよい。
【００１９】
単独で、または別の基の一部として本明細書中で使用する場合、「シクロアルキル」という用語は、飽和環状炭化水素基、あるいは独立して１〜２個の炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合を含有する部分的不飽和環状炭化水素基である。環状炭化水素基は５〜１０個の炭素を含有し、縮合環を包含する。好ましいシクロアルキル基としては、５〜７個の炭素（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）が挙げられ、これらは任意に利用可能な炭素を通じてＲaから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、それらの基は同じであっても、異なってもよい。本発明はまた、環中の１〜２個の炭素が−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ−で置き換えられた、したがって飽和または部分的不飽和複素環を形成するシクロアルキル環を有する化合物を包含することもまた理解されるべきである。かかる環の例は、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン等である。好ましい複素環は、５員環または６員環であり、「アルキル」の場合と同様に、利用可能な炭素にて任意に置換されてもよい。
【００２０】
単独で、または別の基の一部として本明細書中で使用する場合、「アリール」という用語は、部分的飽和環を含む、環部分が６〜１０個の炭素から構成される単環式、二環式、および三環式芳香族基（例えば、インダニル、およびテトラヒドロナフチル）を指す。好ましいアリール基は、フェニルおよびナフチルであり、これらは、Ｒaから選択される１〜３個の基（それらの基は同じであっても、異なってもよい）で置換されていてもよい。
【００２１】
単独で、または「ハロアルコキシ」もしくは「ハロアルキル」で例示される別の基の一部として本明細書中で使用する場合、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指す。ハロゲンがＲ3およびＲ4から選択される場合、好ましいハロゲンは臭素である。
【００２２】
「アルコキシ」という用語は、酸素結合により結合された直鎖または分岐鎖構造の指定数の炭素原子を有する基を指し、２つ以上の炭素長の場合、それらは二重または三重結合を含んでもよい。かかるアルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、アリルオキシ、プロパルギルオキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ等である。アルコキシはまた、１〜３個の水素が利用可能な炭素にてハロゲンで置換されている基を指す。Ｒ2がアルコキシから選択され、かつハロゲンで置換される場合、好ましい基は、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、および−ＯＣＨ2Ｆである。
【００２３】
「アルキルチオ」のように別の基の一部として「チオ」という用語を本明細書中で使用する場合、炭素−硫黄−炭素結合を指し、また高酸化状態の硫黄（例えば、スルホキシド−ＳＯ−、およびスルホン−ＳＯ2−を包含し得る。「アルキルチオ」はまた、１〜３個の水素が利用可能な炭素を通じてハロゲンで置換されている基を指す。Ｒ2がアルコキシから選択され、かつハロゲンで置換される場合、好ましい基は、−ＳＣＦ3、−ＳＣＨＦ2、および−ＳＣＨ2Ｆである。
【００２４】
単独で、または別の基の一部として本明細書中で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、５〜１０個の原子を有する基であり、ここでは芳香環が窒素、酸素または硫黄として１〜４個のヘテロ原子を含む。かかる環は別のアリールまたはヘテロアリール環に縮合されていてもよく、考え得るＮ−オキシドを包含する。ヘテロアリール基は、１〜３個の置換基Ｒa（それらの基は同じであっても、異なってもよい）により利用可能な炭素で任意に置換されていてもよい。
【００２５】
「ホスホン酸」および「ホスファミン酸」という用語は、下記構造：
【００２６】
【化３】
【００２７】
（式中、ＲおよびＲ’は独立して、水素、炭素数１〜４のアルキル、炭素数２〜４のアルケニル、または炭素数２〜４のアルキニルから選択される）
を有する基を含有するリンを指す。
【００２８】
基「−Ｎ（Ｃ1〜4）2」または「−ＮＨ（Ｃ1〜4）」という用語は、「Ｃ」が分岐または直鎖の１、２、３または４個の炭素を有する第二級アミンまたは第三級アミンを指す。上記定義に含まれる基としては、−Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ1〜4アルキル）、−Ｎ（Ｃ2〜4アルケニル）2、−ＮＨ（Ｃ2〜4アルケニル）、−Ｎ（Ｃ2〜4アルキニル）2、−ＮＨ（Ｃ2〜4アルキニル）、−Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）（Ｃ2〜4アルケニル）、−Ｎ（Ｃ2〜4アルキル）（Ｃ2〜4アルキニル）、および−Ｎ（Ｃ2〜4アルケニル）（Ｃ2〜4アルキニル）が挙げられる。
【００２９】
「生物学的等価体」という用語は、ほぼ等しい分子形状および体積、ほとんど同じ電子分布を有し、類似の物理学的および生物学的特性を示す化合物または基を指す。かかる等価体の例は、（ｉ）フッ素対水素、（ｉｉ）オキソ対チア、（ｉｉｉ）ヒドロキシル対アミド、（ｉｖ）カルボニル対オキシム、（ｖ）カルボキシレート対テトラゾールである。かかる生物学的等価体置換の例は文献中に見出すことができ、かかる例は、（ｉ）Burger A, 化学構造と生物活性の関係(Relation of chemical structure and biological activity), in Medicinal Chemistry Third ed., Burger A, ed.; Wiley-Interscience: New York, 1970, 64-80、（ｉｉ）Burger A.; 「薬剤設計におけるイソステリズムおよび生物学的等価性(Isosterism and bioisosterism in drug design)」; Prog. Drug Res. 1991, 37, 287-371、（ｉｉｉ）Burger A, 「薬剤設計におけるイソステリズムおよびバイオアナロジー(Isosterism and bioanalogy in drug design)」, Med. Chem. Res. 1994, 4, 89-92、（ｉｖ）Clark R D, Ferguson A M, Cramer R D, 「生物学的等価性および分子多様性(Bioisosterism and molecular diversity), Perspect. Drug Discovery Des. 1998, 9/10/11, 213-224、（ｖ）Koyanagi T, Haga T, 「農業用化学物質における生物学的等価性(Bioisosterism in agrochemicals)」, ACS Symp. Ser. 1995, 584, 15-24、（ｖｉ）Kubinyi H, 「分子類似性．パート１．化学構造および生物活性(Molecular similarities. Part 1. Chemical structure and biological activity)」, Pharm. Unserer Zeit 1998, 27, 92-106、（ｖｉｉ）Lipinski C A.; 「薬剤設計における生物学的等価性(Bioisosterism in drug design)」; Annu. Rep. Med. Chem. 1986, 21, 283-91、（ｖｉｉｉ）Patani G A, LaVoie E J, 「生物学的等価性：薬剤設計における合理的アプローチ(Bioisosterism: A rational approach in drug design)」, Chem. Rev. (Washington, D.C.) 1996, 96, 3147-3176、（ｉｘ）Soskic V, Joksimovic J, 「新規ドパミン作用性／セロトニン作用性リガンドの設計における生物学的等価性アプローチ(Bioisosteric approach in the design of new dopaminergic/serotonergic ligands)」, Curr. Med. Chem. 1998, 5, 493-512、（ｘ）Thornber C W, 「薬剤設計におけるイソステリズムおよび分子修飾(Isosterism and molecular modification in drug design)」, Chem. Soc. Rev. 1979, 8, 563-80である。
【００３０】
式Ｉで表される化合物は、塩、好ましくは薬学的に許容可能な塩として存在することができる。少なくとも１つの酸性基（例えば、−ＣＯＯＨ）を有する化合物は、塩基と共に塩を形成することができる。塩基との適切な塩は、例えばアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩（例えば、ナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩）のような金属塩、あるいはアンモニアまたは有機アミン（例えば、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ、ジもしくはトリ低級アルキルアミン（例えば、エチル、ｔ−ブチル、ジエチル、ジイソプロピル、トリエチル、トリブチルまたはジメチルプロピルアミン）、またはモノ、ジもしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン（例えば、モノ、ジまたはトリエタノールアミン））との塩である。相当する内部の塩（internal salts）をさらに形成することができる。薬学的使用には適さないが、例えば遊離化合物Ｉもしくはその薬学的に許容可能な塩を単離または精製する為に使用することができる塩も包含される。酸性基を含む式Ｉを有する化合物の好ましい塩としては、ナトリウム、カリウムおよびマグネシウム塩、ならびに薬学的に許容可能な有機アミン塩が挙げられる。
【００３１】
少なくとも１つの塩基性中心（例えば、ピペリジン中の−ＮＨ−）を有する式Ｉで表される化合物はまた、酸付加塩を形成することができる。これらは、例えば強無機酸（例えば、鉱酸（例えば、硫酸、リン酸、またはハロゲン化水素酸））と、強有機カルボン酸（例えば、置換されていないか、または例えばハロゲンで置換された１〜４個の炭素原子を有するアルカンカルボン酸（例えば、酢酸）、飽和または不飽和のジカルボン酸（例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸またはテレフタル酸）、ヒドロキシカルボン酸（例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸、またはリシンまたはアルギニン）、または安息香酸）と、あるいは有機スルホン酸（例えば、置換されていないか、または例えばハロゲンで置換された炭素数１〜炭素数４のアルキルスルホン酸またはアリールスルホン酸（例えば、メチルまたはｐ−トルエンスルホン酸））と形成される。必要に応じて、さらに存在する塩基中心を有する相当する酸付加塩もまた形成することができる。薬学的使用には適さないが、例えば遊離化合物Ｉもしくはその薬学的に許容可能な塩を単離または精製するために使用することができる塩もまた含まれる。塩基性基を含む式Ｉで表される化合物の好ましい塩としては、一塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩、または硝酸塩が挙げられる。
【００３２】
式Ｉ中の酸性中心（例えば、−ＣＯＯＨ）は、ピバロイルオキシメチルまたはジオキソレニルメチルのような当該技術分野で既知の「プロドラッグエステル型」を形成することができる。かかるプロドラッグエステルは、「医薬品化学の実践(The Practice of Medicinal Chemistry)」, ed. C.G. Wermuth, Academic Press, 1996において、Camille G. Wermuth他が記載する第３１章（およびその中に含まれる参照文献）のような標準的な参照文献に記載されている。
【００３３】
本発明の化合物は「立体異性体」を有し、１つまたは複数の不斉中心を有し、ラセミ体、単一鏡像異性体の形態で、個々のジアステレオマーとして、すべての考え得る異性体およびそれらの混合物で存在することができ、それらはすべて本発明の範囲内である。
【００３４】
式Ｉの好ましい実施形態は、Ｒ5がカルボン酸基（−ＣＯ2Ｈ）の場合である。
【００３５】
式Iの別の好ましい実施形態は、Ｒ5がカルボン酸基（−ＣＯ2Ｈ）であり、かつｎが１の場合である。
【００３６】
式Iのさらに別の好ましい実施形態は、Ｒ5がカルボン酸基（−ＣＯ2Ｈ）であり、かつＲ3およびＲ4がハロゲンの場合である。
【００３７】
式Ｉのさらに別の好ましい実施形態は、ｎが１であり、かつＲ3およびＲ4が臭素の場合である。
【００３８】
式Iのさらに別の好ましい実施形態は、Ｒ5がカルボン酸基（−ＣＯ2Ｈ）であり、ｎが１であり、かつＲ3およびＲ4が臭素の場合である。
【００３９】
さらに別の好ましい実施形態では、式Ｉを有する化合物は、以下の：
２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３−ブロモベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸、
２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸、
２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３，５−ジメチルベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸、
３−［３，５−ジブロモ−４−（ナフタレン−２−イルメトキシ）フェニル］−２−ヒドロキシプロピオン酸、
３−［３，５−ジブロモ−４−（３−ブロモベンジルオキシ）フェニル］−２−ヒドロキシプロピオン酸、
３−［３，５−ジブロモ−４−（３−ブロモベンジルオキシ）フェニル］−２−クロロプロピオン酸、
３−［３，５−ジブロモ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−２−ヒドロキシプロピオン酸、
２−アミノ−３−［４−（ビストリフルオロメチルベンジルオキシ）−３，５−ジブロモフェニル］プロピオン酸、
２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピオン酸トリエチルアンモニウム、
２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸トリエチルアンモニウム、
２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸トリエチルアンモニウム、
２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸トリエチルアンモニウム、
２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸トリエチルアンモニウム、
２−アミノ−３−｛３，５−ジブロモ−４−［３−（ジフルオロメトキシ）ベンジルオキシ］フェニル｝プロピオン酸トリエチルアンモニウム、
２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル］プロピオン酸トリエチルアンモニウム、
２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（５−メチルイソキサゾール−３−イルメトキシ）フェニル］プロピオン酸、
２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３，５−ジクロロベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸トリエチルアンモニウム、
２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸、
２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（２−メチルチアゾール−４−イルメトキシ）フェニル］プロピオン酸トリエチルアンモニウム、
２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３−クロロベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸トリエチルアンモニウム、
２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（２−クロロベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸トリエチルアンモニウム、
２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３−ヨードベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸、
ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩、およびそれらの立体異性体から選択される。
【００４０】
式Ｉで表される化合物は、以下の反応スキームで例示されるプロセスにより調製され得る。これらの反応に関する試薬および手順の例は、以下に、および実施例にて明かにされる。
【００４１】
本発明の式Ｉ（ここで、Ｒ4はアミノ基に等しく、Ｒ5はカルボン酸であり、Ｒ2、Ｒ3は臭素であり、変化はＲ1位で導入される）で表される化合物は、以下に概要され、かつスキーム１に示される方法を用いて調製することができる（実施例１〜３、および実施例８〜２２）。上記方法では、酢酸ナトリウムのような緩衝液の存在下で酢酸中で元素の（elemental）臭素を用いて、フェノール１を立体選択的に二臭素化して、２を得る。フェノールの二臭素化に関する様々な方法が文献中で利用可能であり、その幾つかを本方法に適用させることができ、当業者に既知である。
【００４２】
フェノール２を適切な溶媒（アセトンまたはアセトニトリル）中に溶解し、１〜５モル当量の塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、またはトリエチルアミン）で処理する。次に、発生したアニオンを適切なハロゲン化物Ｒ−ＢｒまたはＲ−ＣｌでＯ−アルキル化する。アルキル化剤、塩基および溶媒の幾つか他の組合せを使用してもよく、当業者に既知である。例えば、代替的なアルキル化剤は、Ｒ−ＯＴｓ、Ｒ−ＯＭｓおよびＲ−ＯＴｆのような酸素含有物、またはジアゾ化合物のような窒素含有物であり得る。出発原料が消費されるまで、反応混合物を加熱して、３を得る。標準的なワークアップ後、塩基および溶媒の組合せ（例えば、メタノール中の水酸化ナトリウム（実施例１〜３）またはテトラヒドロフラン中の水酸化リチウム（実施例８〜２２））で処理することにより、エステル官能基（−ＣＯ2Ｒ’）を加水分解する。塩酸による酸性化（実施例１〜３）、あるいはＳＣＸ ＳＰＥカラム上で中和（実施例８〜２２）すると反応混合物から中間体が得られ、ここで、トリフルオロ酢酸で処理することにより、アミンの保護基（−ＮＨＲ（ここでは、Ｒ＝ｔ−ブトキシカルボニル））を加水分解して最終生成物４を得る。実施例８〜２２では、調製は、より自動的な様式で行われる。例えば、中間体および最終生成物はすべて、Ｃ１８ ＳＰＥまたはシリカＳＰＥのショートプラグ上で精製される。
【００４３】
【化４】
【００４４】
アルキルエステルおよびｔ−ブチルカルボニルアミンの加水分解に関しては、幾つか他の関連方法論が存在し、当業者に既知である。さらに、カルボン酸およびアミンの保護基として他の保護基を使用することができ、それらの使用法は当業者に既知である（保護基戦略について記載する参照文献としては、例えば、「有機化学における保護基(Protecting Groups in Organic Chemistry」, J.F.W. McOmie, Plenum Press, London, New York, 1973、および「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」, T.W.Greene, Wiley, New York, 1984が挙げられる）。
【００４５】
本発明の式Ｉ（ここで、Ｒ4は水酸基（−ＯＨ）に等しく、Ｒ5はカルボン酸であり、Ｒ2、Ｒ3は臭素であり、変化はＲ1位で導入される）で表される化合物は、以下のスキーム２に示されるような方法を用いて調製することができる（実施例４、５および７）。上記と類似した方法を使用するが、Ｒ4の水酸基は保護基を必要としないため、一連の反応が上記と比較して短い。
【００４６】
【化５】
【００４７】
当業者には、Ｒ4がチオ基（−ＳＨ）に等しい化合物を調製する場合、上記と類似した方法を適用することができることは明らかである。
【００４８】
本発明の式Ｉ（ここで、Ｒ4はハロゲンに等しい）で表されるさらなる化合物は、以下のスキーム３に示されるような方法を用いて調製することができる（実施例６）。アミン８をジアゾ化して、活性オレフィンと反応させて、付加生成物９を得る。このタイプの反応は文献中で既知であり、Meerweinアリール化反応として知られている（概説に関しては、Dombrovskii Russ. Chem. Rev. 1984, 53, 943-955を参照）。この方法に代わる任意の代替法は当業者には明らかであるはずである。上述と同様の方法で、臭素化、カップリング、および脱保護を行い、最終生成物１２を得ることができる。
【００４９】
【化６】
【００５０】
本発明の化合物は、アンタゴニストまたは部分的アンタゴニストであり、好ましくはα選択的である。したがって、本発明の化合物は、内科療法に有用であると予測される。特に、本発明の化合物は、Ｔ3調節遺伝子の発現に依存するか、または代謝機能不全に関連する疾患の治療、阻害または防止に有用であると予測される。かかる疾患例は、心不整脈（心房性および心室性不整脈）、特に心房性細動、ならびに心室性頻拍および細動のような心臓関連障害である。本発明の化合物はまた、甲状腺中毒症（特に老齢の患者における療法において）、無症状甲状腺機能亢進症、および甲状腺ホルモンに関連した他の関連内分泌障害の治療にも有用であり得る。
【００５１】
本発明の化合物はまた、選択的な肝臓活性を有するＴ3アンタゴニストでもあり得て、また様々な肝臓疾患（例えば、アルコール性肝臓疾患、ウイルス性（Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型肝炎）肝臓疾患、および免疫性肝臓疾患）の臨床経過を改善するための内科治療に有用であり得る。Ｔ3アンタゴニストは肝臓において主要な活性を有し得て、したがって、身体の肝臓以外の残部では最小限の活性しかなく、選択的な肝臓活性を有して、治療に関連した副作用を低減する。循環甲状腺ホルモンの異常に低いレベルの状態（甲状腺機能低下）を誘発することは、肝硬変／線維症のような肝臓疾患の有用な治療であることが知られている。それにもかかわらず、甲状腺機能低下の誘発は、肝臓疾患のための一般に認められた療法ではない。その主な理由は、甲状腺機能低下を誘発するための現在利用可能な方法が、Ｔ4の甲状腺産生をブロックするため、必然的に全身の甲状腺機能低下状態を引き起こすためである。概して、全身甲状腺機能低下は、多数の容認できない臨床症状（例えば、粘液水腫、うつ病、便秘など）をもたらす。さらに、治療を始めてから甲状腺機能低下が明白となるまでの時間はかなり長く、通常数ヶ月である。Ｔ3受容体アンタゴニストもまた、甲状腺機能低下を誘発するが、標準的な療法よりもかなり速い。肝臓中の主な蓄積を伴うＴ3受容体アンタゴニストは、全身甲状腺機能低下の有害な影響を身体に与えずにすむ。したがって、本発明の化合物は、慢性アルコール症、急性肝炎、慢性肝炎、Ｃ型肝炎誘発性肝硬変、および肝線維症のようなある特定の肝臓疾患を治療するのに有用であり得る。
【００５２】
本発明の化合物はまた、ケロイド、キメの粗い肌、扁平苔癬、魚鱗癬、挫瘡、乾癬、ダリエ病、湿疹、塩素挫瘡、アトピー性皮膚炎、ひこう疹、多毛症、および皮膚瘢痕化のようなある特定の皮膚障害または疾患を治療するのに使用され得る。上述のような皮膚障害または疾患を治療する際、本発明の化合物は、レチノイドまたはビタミンＤ類縁体と併用して使用され得る。
【００５３】
本発明の例示は、上述の化合物のいずれか、および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物である。さらに、本発明の例示は、上述の化合物のいずれか、および薬学的に許容可能なキャリアを組み合わせることにより作製される薬学的組成物である。本発明の実例は、上述の化合物のいずれか、および薬学的に許容可能なキャリアを組み合わせることを含む、薬学的組成物を作製するプロセスである。
【００５４】
本発明の別の実施形態は、哺乳類動物に、治療上有効量の上述の任意の化合物または薬学的組成物を投与することにより、治療を必要とする哺乳類動物におけるＴ3調節遺伝子の発現に依存するか、または代謝機能不全に関連する疾患を治療、阻害または防止する方法である。前記疾患は、心不整脈（心房性および心室性不整脈）、特に心房性細動、ならびに心室性頻拍および細動のような心臓関連障害（特に老齢の患者における療法において）、無症状甲状腺機能亢進症、および甲状腺ホルモンに関連した他の関連内分泌障害であり得る。
【００５５】
本発明のさらに別の実施形態は、ケロイド、キメの粗い肌、扁平苔癬、魚鱗癬、挫瘡、乾癬、ダリエ病、湿疹、塩素挫瘡、アトピー性皮膚炎、ひこう疹、多毛症、および皮膚瘢痕化のようなある特定の皮膚障害または疾患を治療、阻害または防止する方法である。上述したような皮膚障害または疾患を治療する際、本発明の化合物は、レチノイドまたはビタミンＤ類縁体と併用して使用され得る。
【００５６】
本発明のさらなる例示は、Ｔ3調節遺伝子の発現に依存するか、または代謝機能不全に関連する疾患を治療、阻害または防止するための薬剤の調製における、上述の化合物のいずれかの使用である。本発明のさらなる例示は、心不整脈（心房性および心室性不整脈）、特に心房性細動、ならびに心室性頻拍および細動のような心臓関連障害（特に老齢の患者における療法において）、無症状甲状腺機能亢進症、および甲状腺ホルモンに関連した他の関連内分泌障害を治療および／または防止するための薬剤の調製における、上述の化合物のいずれかの使用である。
【００５７】
本発明のさらなる例示は、ケロイド、キメの粗い肌、扁平苔癬、魚鱗癬、挫瘡、乾癬、ダリエ病、湿疹、塩素挫瘡、アトピー性皮膚炎、ひこう疹、多毛症、および皮膚瘢痕化のようなある特定の皮膚障害または疾患を治療、阻害または防止するための薬剤の調製における、上述の化合物のいずれかの使用である。上述したような皮膚障害または疾患を治療する際、本発明の化合物は、レチノイドまたはビタミンＤ類縁体と併用して使用され得る。
【００５８】
本発明の化合物は、錠剤、カプセル（それらのそれぞれが持続放出性または徐放性配合物を包含し得る）、丸剤、粉剤、顆粒、エリキシル(elixir)、チンキ(tincture)、懸濁剤、シロップ、および乳剤のような経口形態で投与されることができる。同様に、本発明の化合物は、静脈内（ボーラスまたは注入）、腹腔内、局所（例えば、点眼剤）、皮下、筋内、または経皮（例えば、パッチ）形態で投与されてもよく、それらはすべて、医薬品技術分野の当業者に既知の形態を使用することができる。
【００５９】
本発明の化合物を利用する投薬レジメンは、患者のタイプ（type）、種、年齢、体重、性別、および病状；治療されるべき状態の重篤性；投与経路；患者の腎機能および肝機能；ならびに使用する特定の化合物またはそれらの塩を含む様々な要因に従って選択される。熟練した医師、獣医、または臨床医は、症状の進行を防止、対抗または抑止するのに必要とされる薬剤の有効量を容易に決定および処方することができる。
【００６０】
本発明の経口投与量は、必要とされる効果のために使用される場合、１日当たり体重１ｋｇにつき約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１日当たり体重１ｋｇにつき０．０１（ｍｇ／ｋｇ／日）〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。経口投与に関して、組成物は、好ましくは、治療されるべき患者に対する投薬量を症状に基づいて調節するために、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、および５００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で提供される。薬剤は通常、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分、好ましくは約１ｍｇ〜約１００ｍｇの有効成分を含有する。静脈投与では、最も好ましい用量は、一定速度で注入する間に約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。好適には、本発明の化合物は、1日1回の用量で投与してもよく、あるいは総日用量を１日２回、３回、または４回の分割用量で投与してもよい。さらに、本発明の好ましい化合物は、当業者に既知である適切な鼻内ビヒクルの局所使用による鼻内形態で、あるいは経皮パッチの形態を使用した経皮経路により投与されることができる。経皮送達系の形態で投与される場合は、当然のことながら投薬レジメン全体にわたって断続的投与ではなく連続的投与となる。
【００６１】
本発明の方法では、本明細書中で記述した化合物は有効成分を構成することができ、通常、意図される投与形態（すなわち、経口錠剤、カプセル、エリキシル、シロップ等）に応じて適切に選択され、かつ従来の製薬実務と調和する適切な医薬品希釈剤、賦形剤またはキャリア（これらを本明細書中では包括的に「キャリア」物質と総称する）と混合して投与される。
【００６２】
例えば、錠剤またはカプセルの形態の経口投与に関しては、有効薬剤である構成成分は、経口無毒性の薬学的に許容可能な不活性キャリア（例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等）と組み合わせることができ、液体形態の経口投与に関しては、経口薬剤である構成成分は、任意の経口無毒性の薬学的に許容可能な不活性キャリア（例えば、エタノール、グリセロール、水等）と組み合わせることができる。さらに、望ましいか、または必要である場合、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、および着色剤をも混合物に組み込むことができる。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖（例えば、グルコースまたはβ−ラクトース）、トウモロコシ甘味剤、天然および合成ゴム（例えば、アラビアゴム、トラガカントゴム）またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋等が挙げられる。これらの投薬形態で使用される潤滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊薬としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
本発明の化合物はまた、リポソーム送達システムの形態（例えば、小単層(small unilamellar)ベシクル、大単層(large unilamellar)ベシクル、および多層(multilamellar)ベシクル）で投与されることができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンのような各種リン脂質から形成することができる。
【００６４】
本発明は、その範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。概して、かかるプロドラッグは、ｉｎ ｖｉｖｏで必要とされる化合物に容易に変換され得る、本発明の化合物の機能的誘導体を意味する。したがって、本発明の治療方法では、「投与すること」という用語は、具体的に開示される化合物、あるいは患者に投与した後にｉｎ ｖｉｖｏで特定の化合物（具体的に開示されてはいない）に変換する化合物による様々な状態の治療を包含する。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製に関する従来の手段は、例えば「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985（これは、その全体が参照により本明細書中に援用される）に記載されている。化合物の代謝産物は、本発明の化合物を生物学的環境に導入した場合に産生される活性種を包含する。
【００６５】
［実施例］
以下の実施例は本発明の好ましい実施形態を表す。しかしながら、実施例はいかなる場合においても本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルはすべて、実施例において示される構造と一致した。
【００６６】
実施例１：２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３−ブロモベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸
（ａ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）チロシンメチルエステル（２ｇ）を氷酢酸（１００ｍＬ）中に溶解した。酢酸ナトリウム（１．２ｇ）および数滴の水を攪拌下で添加し、続いて臭素（０．８ｍＬ）を滴下した。１６時間後、橙色が消失するまで、反応混合物をチオ硫酸ナトリウムで処理した。反応混合物を濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、イソヘキサン／酢酸エチル）にかけた。これにより白色固体として２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル２．５５ｇ（８４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４５４（Ｍ＋１）。
【００６７】
（ｂ）アセトン（１０ｍＬ）中の２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）プロピオン酸メチル（０．１５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で攪拌した。１０分後、３−ブロモベンジルブロミド（０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流下で１時間加熱して、室温にまで冷却して、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルを残渣に添加して、混合物をセライトパッドに通して濾過した。得られた濾液を濃縮して、残渣をメタノール（２０ｍＬ）中に溶解した。水酸化ナトリウム水溶液（１．７ｍＬ、１Ｎ）を滴下して、反応混合物を室温で一晩にわたって攪拌した。溶液を塩酸（２Ｎ）で酸性化して、揮発性成分を減圧下で除去した。残渣を回収して、水で洗浄し、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、クロロホルム／メタノール ９：１）で精製した。中間体である２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３−ブロモベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸メチルをジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．２２ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で４時間攪拌した後、ｐＨがおよそ７〜８となるまで、炭酸カリウム水溶液（飽和）を添加した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣をＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ ＣｏｍｂｉＨＴ、ＳＢ−Ｃ８、５０×２１．２ｍｍ ５μ；移動相：溶媒Ａ、０．５％ギ酸を有する水、溶媒Ｂ、アセトニトリル；勾配：Ａ８０％２分、続いて８分間かけてＢ５％へ）で精製した。これにより、２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３−ブロモベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸２０ｍｇ（１２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ５０８（Ｍ＋１）。
【００６８】
実施例２：２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル（０．２０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、およびアセトン（１５ｍＬ）の混合物に撹拌下、３−トリフルオロメチルベンジルブロミド（０．２６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。続く手順は、実施例１に記載するのと同じであるが、中間体である２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸メチルのカラムクロマトグラフィによる単離は行わなかった。実施例１（ｂ）に記載するのと同じ条件を用いたＨＰＬＣによる最終残渣の精製により、２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸２０ｍｇ（９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４９８（Ｍ＋１）。
【００６９】
実施例３：２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３，５−ジメチルベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸
実施例２に記載する方法を用いて、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル（０．２０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を３，５−ジメチルベンジルブロミド（０．２２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。実施例１（ｂ）に記載するのと同じ条件を用いた脱保護およびＨＰＬＣによる最終残渣の精製により、２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３，５−ジメチルベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸７０ｍｇ（３５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４５８（Ｍ＋１）。
【００７０】
実施例４：３−［３，５−ジブロモ−４−（ナフタレン−２−イルメトキシ）フェニル］−２−ヒドロキシプロピオン酸
（ａ）２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸一水和物（１１ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液に、濃塩酸（１２Ｎ、０．７ｍＬ）を窒素下にて室温で慎重に添加した。淡黄色（light yellow）溶液を窒素下にて室温で２０時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、淡黄色残渣を酢酸エチル（８０ｍＬ）中に溶解して、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出して、合わせた有機層を減圧下で濃縮して、硫酸マグネシウムおよびシリカゲルに通して濾過した。これにより、無色オイルとして２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル１．６ｇを得た。ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｎ １９５（Ｍ−１）。
【００７１】
（ｂ）２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル（８．１ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２４ｍｍｏｌ）、酢酸（８５ｍＬ）、および数滴の水の混合物に、臭素（２４ｍｍｏｌ）を室温で慎重に添加した。橙色溶液を暗所にて室温で２０時間攪拌した。橙色反応混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチ（quench）した。得られた淡黄色混合物を減圧下で濃縮して、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈して、水（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣をカラム（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル ３：２）上で精製した。これにより、無色固体として３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル１．９ｇを得た。ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ３５３（Ｍ−１）。
【００７２】
（ｃ）アセトニトリル（５ｍＬ）中の３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル（０．２５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．３ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下にて室温で１０分間攪拌した。アセトニトリル（１ｍＬ）中に溶解した２−ブロモメチルナフタレン（０．３ｍｍｏｌ）をシリンジで添加した。反応混合物を窒素下にて室温で１５時間攪拌した。減圧下で濃縮した後、淡黄色残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈して、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣をカラム（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン６ １：３）上で精製した。カップリングした物質を含有するフラクションをプールして、濃縮して、メタノール（１０ｍＬ）中に溶解し、水酸化リチウム水溶液（１０ｍＬ、１Ｎ）を慎重に添加した。反応混合物を室温で１５時間攪拌して、塩酸（２Ｎ）で酸性化して、揮発性溶媒を減圧下で除去した。形成した沈殿物を回収して、水で洗浄して、ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ、Ｄ−Ｃ８−５、２５０×２０ｍｍ、５μｍ、１２０Ａ；移動相：４０％アセトニトリルおよび６５％２５ｍＭ酢酸アンモニウム）で精製した。これにより、白色固体として３−［３，５−ジブロモ−４−（ナフタレン−２−イルメトキシ）フェニル］−２−ヒドロキシプロピオン酸１１ｍｇ（９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４７９（Ｍ−１）。
【００７３】
実施例５：３−［３，５−ジブロモ−４−（３−ブロモベンジルオキシ）フェニル］−２−ヒドロキシプロピオン酸
実施例４（ｃ）に記載する方法を用いて、３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル（０．２５ｍｍｏｌ）を１−ブロモ−３−ブロモメチルベンゼンとカップリングさせて、加水分解した。これにより、白色固体として３−［３，５−ジブロモ−４−（３−ブロモベンジルオキシ）フェニル］−２−ヒドロキシプロピオン酸５１ｍｇ（４０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ５０７（Ｍ−１）。
【００７４】
実施例６：３−［３，５−ジブロモ−４−（３−ブロモベンジルオキシ）フェニル］−２−クロロプロピオン酸
（ａ）アセトン（１２５ｍＬ）中の４−アミノフェノール（０．１１ｍｏｌ）および濃塩酸（１２Ｎ、２５ｍＬ）の懸濁液に、水（２５ｍＬ）中に溶解した亜硝酸ナトリウム（０．１２ｍｏｌ）を、−４０℃で徐々に添加した。添加中、反応温度が−１０℃を超えないようにした。黒色混合物を１０℃以下で４５分間攪拌し、アクリル酸メチル（０．５６ｍｏｌ）を添加した。次に、懸濁液を３０℃に加熱して、温度が３２℃を超えないように慎重にヨウ化銅（Ｉ）（０．００２５ｍｏｌ）を添加した。さらに黒色懸濁液を３０℃で３０分間、および室温で３日間攪拌した。反応混合物を濃縮後、黒色残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）中に溶解して、水（２５０ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×２５０ｍＬ）および食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下にて濃縮した。濃赤色残渣をＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ、Ｄ−Ｃ８−５、２５０×２０ｍｍ、５μｍ、１２０Ａ；移動相：３０％アセトニトリルおよび７０％２５ｍＭ酢酸アンモニウム）で精製した。これにより、黄白色（pale yellow）固体として２−クロロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル４．７ｇを得た。ＧＣ／ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ２１４．６（Ｍ+）。
【００７５】
（ｂ）実施例４（ｂ）に記載する方法を用いて、２−クロロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル（０．４７ｍｍｏｌ）を臭素化した。これにより、白色固体として３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−２−クロロプロピオン酸メチルエステル１６０ｍｇを得た。ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ３７１．６（Ｍ−１）。
【００７６】
（ｃ）実施例４（ｃ）に記載する方法を用いて、３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−２−クロロプロピオン酸メチルエステル（０．３５ｍｍｏｌ）を１−ブロモ−３−ブロモメチルベンゼンとカップリングさせて、加水分解した。これにより、３−［３，５−ジブロモ−４−（３−ブロモベンジルオキシ）フェニル］−２−クロロプロピオン酸２０ｍｇを得た。ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ５２６（Ｍ−１）。
【００７７】
実施例７：３−［３，５−ジブロモ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−２−ヒドロキシプロピオン酸
実施例４（ｃ）に記載する方法の変法を用いて、３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル（０．２５ｍｍｏｌ）を２−クロロメチルピリジンとカップリングさせて、加水分解した。カップリング工程中に、触媒量のヨウ化ナトリウムを反応混合物に添加した。これにより、白色固体として３−［３，５−ジブロモ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−２−ヒドロキシプロピオン酸１６ｍｇ（１５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４３０（Ｍ−１）。
【００７８】
実施例８〜２２の調製に関する一般的な手順
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）プロピオン酸メチル（０．０３５ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（０．２５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．１１ｍｍｏｌ）を添加して、得られた混合物を室温で攪拌した。１０分後、適切なハロゲン化物（０．０７０ｍｍｏｌ）のアセトニトリルまたはアセトニトリル／アセトン １：１（０．２５ｍＬ）溶液を添加した。ハロゲン化物が塩化物である場合、触媒量のヨウ化ナトリウムを反応混合物に添加した（実施例９、１５、１６、１７、１８、および１９）。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。室温にまで冷却した後、反応混合物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル １：１（３ｍＬ）で溶出させるシリカＳＰＥカラム（５００ｍｇ／３ｍＬ）に通して濾過した。減圧下で濃縮した後、残渣をテトラヒドロフラン（０．２５ｍＬ）中に溶解して、水酸化リチウム（水中１Ｎ、０．２５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で攪拌した。４時間後、溶出液としてメタノール（実施例８、１６、１８、および２２）、またはトリエチルアミン（メタノール中１０％）（実施例９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１７、１９、２０、および２１）を用いたＳＣＸ ＳＰＥカラム（５００ｍｇ／３ｍＬ）上で混合物を中和した。濾液を濃縮して、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル ９：１（３ｍＬ）、続いてジクロロメタン／メタノール ９：１（３ｍＬ）を用いたシリカＳＰＥカラム上（５００ｍｇ／３ｍＬ）で残渣を精製した。生成物含有フラクションを収集して、減圧下で濃縮した。室温で４時間、トリフルオロ酢酸（ジクロロメタン中１０％、０．５ｍＬ）を用いて、残渣を脱保護した。濃縮後、混合物をトリフルオロ酢酸（１０％）を含有する少量のジメチルスルホキシド中に溶解して、溶出液として水（２ｍＬ）、続いてアセトニトリル／水 １：１（３ｍＬ）を用いたＳＰＥ Ｃ１８カラム（５００ｍｇ／３ｍＬ）上で精製した。生成物含有フラクションを収集して、減圧下で濃縮した。
【００７９】
実施例８：２−アミノ−３−［４−（ビストリフルオロメチルベンジルオキシ）−３，５−ジブロモフェニル］プロピオン酸
「実施例８〜２２の調製に関する一般的な手順」に記載する方法を用いて、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル（０．０３５ｍｍｏｌ）を２−ブロモメチル−３，５−ビストリフルオロメチルベンゼンとカップリングさせて、加水分解した。これにより、収率１６％の２−アミノ−３−［４−（ビストリフルオロメチルベンジルオキシ）−３，５−ジブロモフェニル］プロピオン酸を得た。ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ５６４（Ｍ−１）。
【００８０】
実施例９：２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピオン酸トリエチルアンモニウム
「実施例８〜２２の調製に関する一般的な手順」に記載する方法を用いて、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル（０．０３５ｍｍｏｌ）をクロロメチルピリジンとカップリングさせて、加水分解した。これにより、収率２１％の２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピオン酸トリエチルアンモニウムを得た。ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４２９（Ｍ−１）。
【００８１】
実施例１０：２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸トリエチルアンモニウム
「実施例８〜２２の調製に関する一般的な手順」に記載する方法を用いて、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル（０．０３５ｍｍｏｌ）を１−ブロモメチル−３−トリフルオロメトキシベンゼンとカップリングさせて、加水分解した。これにより、収率１２％の２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸トリエチルアンモニウムを得た。ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ５１２（Ｍ−１）。
【００８２】
実施例１１：２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸トリエチルアンモニウム
「実施例８〜２２の調製に関する一般的な手順」に記載する方法を用いて、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル（０．０３５ｍｍｏｌ）を１−ブロモメチル−３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゼンとカップリングさせて、加水分解した。これにより、収率６％の２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸トリエチルアンモニウムを得た。ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ５１４（Ｍ−１）。
【００８３】
実施例１２：２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸トリエチルアンモニウム
「実施例８〜２２の調製に関する一般的な手順」に記載する方法を用いて、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル（０．０３５ｍｍｏｌ）を１−ブロモメチル−３−フルオロベンゼンとカップリングさせて、加水分解した。これにより、収率１０％の２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸トリエチルアンモニウムを得た。ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４４６（Ｍ−１）。
【００８４】
実施例１３：２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸トリエチルアンモニウム
「実施例８〜２２の調製に関する一般的な手順」に記載する方法を用いて、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル（０．０３５ｍｍｏｌ）を１−ブロモメチル−３，５−ジフルオロベンゼンとカップリングさせて、加水分解した。これにより、収率１３％の２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸トリエチルアンモニウムを得た。ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４６４（Ｍ−１）。
【００８５】
実施例１４：２−アミノ−３−｛３，５−ジブロモ−４−［３−（ジフルオロメトキシ）ベンジルオキシ］フェニル｝プロピオン酸トリエチルアンモニウム
「実施例８〜２２の調製に関する一般的な手順」に記載する方法を用いて、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル（０．０３５ｍｍｏｌ）を１−ブロモメチル−３−（１，１−ジフルオロメトキシ）ベンゼンとカップリングさせて、加水分解した。これにより、収率１５％の２−アミノ−３−｛３，５−ジブロモ−４−［３−（ジフルオロメトキシ）ベンジルオキシ］フェニル｝プロピオン酸トリエチルアンモニウムを得た。ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４９４（Ｍ−１）。
【００８６】
実施例１５：２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル］プロピオン酸トリエチルアンモニウム
「実施例８〜２２の調製に関する一般的な手順」に記載する方法を用いて、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル（０．０３５ｍｍｏｌ）を４−クロロメチルピリジンとカップリングさせて、加水分解した。これにより、収率１３％の２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル］プロピオン酸トリエチルアンモニウムを得た。ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４２９（Ｍ−１）。
【００８７】
実施例１６：２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（５−メチルイソキサゾール−３−イルメトキシ）フェニル］プロピオン酸
「実施例８〜２２の調製に関する一般的な手順」に記載する方法を用いて、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル（０．０３５ｍｍｏｌ）を３−クロロメチル−５−メチルイソキサゾールとカップリングさせて、加水分解した。これにより、収率２２％の２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（５−メチルイソキサゾール−３−イルメトキシ）フェニル］プロピオン酸を得た。ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４３３（Ｍ−１）。
【００８８】
実施例１７：２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３，５−ジクロロベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸トリエチルアンモニウム
「実施例８〜２２の調製に関する一般的な手順」に記載する方法を用いて、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル（０．０３５ｍｍｏｌ）を１−ブロモメチル−３，５−ジクロロベンゼンとカップリングさせて、加水分解した。これにより、収率５％の２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（５−メチルイソキサゾール−３−イルメトキシ）フェニル］プロピオン酸を得た。ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４９６（Ｍ−１）。
【００８９】
実施例１８：２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸
「実施例８〜２２の調製に関する一般的な手順」に記載する方法を用いて、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル（０．０３５ｍｍｏｌ）を１−ブロモメチル−２−フルオロベンゼンとカップリングさせて、加水分解した。これにより、収率１０％の２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸を得た。ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４４６（Ｍ−１）。
【００９０】
実施例１９：２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（２−メチルチアゾール−４−イルメトキシ）フェニル］プロピオン酸トリエチルアンモニウム
「実施例８〜２２の調製に関する一般的な手順」に記載する方法を用いて、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル（０．０３５ｍｍｏｌ）を４−クロロメチル−２−メチルチアゾ−ルとカップリングさせて、加水分解した。これにより、収率１２％の２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（５−メチルイソキサゾール−３−イルメトキシ）フェニル］プロピオン酸を得た。ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４４９（Ｍ−１）。
【００９１】
実施例２０：２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３−クロロベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸トリエチルアンモニウム
「実施例８〜２２の調製に関する一般的な手順」に記載する方法を用いて、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル（０．０３５ｍｍｏｌ）を１−ブロモメチル−３−クロロベンゼンとカップリングさせて、加水分解した。これにより、収率５％の２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３−クロロベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸トリエチルアンモニウムを得た。ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４６２（Ｍ−１）。
【００９２】
実施例２１：２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（２−クロロベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸トリエチルアンモニウム
「実施例８〜２２の調製に関する一般的な手順」に記載する方法を用いて、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル（０．０３５ｍｍｏｌ）を１−ブロモメチル−２−クロロベンゼンとカップリングさせて、加水分解した。これにより、収率２３％の２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（２−クロロベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸トリエチルアンモニウムを得た。ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４６２（Ｍ−１）。
【００９３】
実施例２２：２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３−ヨードベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸
「実施例８〜２２の調製に関する一般的な手順」に記載する方法を用いて、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル（０．０３５ｍｍｏｌ）を１−ブロモメチル−３−ヨードベンゼンとカップリングさせて、加水分解した。これにより、収率３８％の２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３−ヨードベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸を得た。ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ５５４（Ｍ−１）。
【００９４】
本発明の化合物は、１０ｎＭ〜１００００ｎＭの範囲で、ＴｈＲα受容体に対する結合親和性を示す。
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、甲状腺受容体リガンド、好ましくはアンタゴニストである新規化合物、ならびに心臓障害および代謝障害（例えば、心不整脈、甲状腺中毒症、無症状甲状腺機能亢進症、および肝臓疾患）の治療における該化合物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
［発明の背景］
核ホルモン受容体は、細胞内の主にリガンド調節性である転写因子の種類を含み、これには甲状腺ホルモンの受容体が含まれる。甲状腺ホルモンは、哺乳類動物における成長、発達および恒常性に対して重要な効果を発揮する。甲状腺ホルモンは、腸筋、骨格筋および心筋、肝臓ならびに中枢神経系において重要な遺伝子を調節し、代謝速度全体、コレステロールおよびトリグリセリドレベル、心拍数に影響を与え、健康状態の精神的状態および全体の感覚に影響を及ぼす。
【０００３】
２つの異なる遺伝子から発現される２つの主なサブタイプ、ＴＲαおよびＴＲβの甲状腺ホルモン受容体が存在する。差次的（differential）ＲＮＡプロセシングは、各遺伝子由来の少なくとも２つのアイソフォームを形成する。ＴＲα1、ＴＲβ1およびＴＲβ2アイソフォームは、甲状腺ホルモンに結合し、リガンド調節性転写因子として作用する。ＴＲα2アイソフォームは、中枢神経計の下垂体部分および他の部分で一般的であり、甲状腺ホルモンに結合せず、多くの状況において転写リプレッサーとして作用する。成人では、ＴＲβ1アイソフォームはほとんどの組織において、特に肝臓および筋肉においては最も一般的な形態である。ＴＲα1もまた広範囲に分布しているが、そのレベルは一般的にＴＲβ1アイソフォームのレベルよりも低い。心臓、特に心拍数およびリズムに対する甲状腺ホルモンの多くまたはほとんどの影響が、ＴＲα1アイソフォームを通じて媒介されるのに対し、肝臓、筋肉および他の組織に対するホルモンの作用のほとんどが受容体のβ型を通じて媒介されることが、多数のデータにより示唆されている。受容体のαアイソフォームは、以下の理由で心拍数の主な推進力であると考えられる：（ｉ）頻拍は、欠陥ＴＲβアイソフォームが存在する、すなわち高循環レベルのＴ4およびＴ3が存在する甲状腺ホルモンに対する全身耐性の症候群で非常に一般的である、（ｉｉ）頻拍は、ＴＲβ遺伝子の二重欠失を有する上述の患者のみに観察された(Takeda et al, J. Clin. Endrocrinol. & Metab. 1992, 74, 49)、（ｉｉｉ）マウスにおけるダブルノックアウトＴＲα遺伝子（β遺伝子ではない）は対照マウスと比較して徐脈および活動電位の延長を示した(マウスにおける甲状腺ホルモン受容体の機能(Function of Thyroid Hormone Receptors in Mice): D. Forrest and B. Vennstrom, Thyroid, 2000, 10, 41-52)、（ｉｖ）ヒト心筋層ＴＲのウェスタンブロット分析は、ＴＲα1、ＴＲα2、およびＴＲβ2タンパク質の存在を示すが、ＴＲβ1の存在を示さない。
【０００４】
上記の示唆が正しければ、心臓と選択的に相互作用するα選択的甲状腺ホルモン受容体アンタゴニストは、心房性および心室性不整脈のような心臓関連障害の魅力ある代替的治療を提供する。
【０００５】
心房性細動（ＡＦ）は、初期治療の実践で直面する最も一般的なタイプの持続性の不整脈であり、老齢の患者でより一般的に顕著であり、したがって加齢に伴うＡＦに関する閾値の減少を反映している。ＡＦの薬理学的治療には、Vaughan-Williamsの分類によれば以下のタイプの抗不整脈薬：（ｉ）ジソピラミドおよびフレカイニド（ナトリウムチャネルブロッカー）のようなクラスＩの抗不整脈薬、（ｉｉ）アミオダロン（カリウムチャネルブロッカー、再分極の延長）のようなクラスＩＩＩの抗不整脈薬、（ｉｉｉ）ベラパミルおよびジルチアゼム（カルシウムチャネルブロッカー）のようなクラスＩＶの抗不整脈薬が含まれる。多くの患者はまた、心房性細動を洞リズムに変換するために、電気的除細動を施される。現在の療法が催不整脈の危険性を伴い、抗不整脈剤は多くの場合、副作用により有効用量が制限されるために部分的に有効性が不十分であることに留意されたい。
【０００６】
心室性不整脈、特に持続性の心室性頻拍（ＶＴ）および心室性細動（ＶＦ）は、心臓発作に関連した主な死亡の原因である。従来の３タイプの抗不整脈剤（すなわちクラスＩの作用物質、β−アドレナリンブロッカー（クラスＩＩ）、アミオダロンおよびソタロール）は、ＶＴ／ＶＦの発生を防止することにより心疾患を有する患者の死亡率を減少させるための有益な余地を残していた。
【０００７】
ＣＡＳＴ（心不整脈制圧試験、N. Engl. J. Med., 321 (1989) 406-412）、およびその後継であるＳＷＯＲＤ（経口Ｄ−ソタロールによる生存試験(Survival With Oral D-sotalol trial)、1994）の結果は、クラスＩの作用物質およびソタロールの潜在的能力に関する多くの懸念を生み出した。クラスＩの作用物質は突然心臓死による危険性のある患者群における死亡率を減少させないことがわかった。患者のいくつかのサブセットに関して、クラスＩの作用物質は死亡率を増加させることさえも証明された。ソタロールがプラセボと比較して、患者により高い死亡率を付与することが証明されると、ＳＷＯＲＤ試験は中止された。これらの結果の結論は、移植可能な除細動器および外科的切除の使用が増加したこと、および研究の傾向が高特異的クラスＩＩＩの作用物質の開発に向けられたことである。これらのチャネルブロッカーのなかには、催不整脈効果により臨床開発から撤退したものもあり、その課題は依然として集中論議下にある。この状況で、現在ではアミダオロンは、その複雑な薬物動態、作用機序（アミダオロンは純粋なクラスＩＩＩの作用物質とみなされない）および数多くの副作用にもかかわらず、心房性および心室性不整脈の両方の制御における最も効果的な作用物質であると多くの人に考えられていることに留意されたい。
【０００８】
甲状腺中毒症は、組織が高レベルの循環甲状腺ホルモンであるサイロキシン（３，５，３’，５’−テトラヨード−Ｌ−サイロニン、すなわちＴ4）およびトリヨードサイロニン（３，５，３’−トリヨード−Ｌ−サイロニン、すなわちＴ3）に暴露されると引き起こされる臨床的症候群である。臨床的に、この状態は、体重減少、代謝亢進、血清ＬＤＬレベルの低減、心不整脈、心不全、筋衰弱、閉経後の女性における骨量の減少、および不安として現れることが多い。ほとんどの場合で、甲状腺中毒症は、甲状腺による甲状腺ホルモンの過剰産生を特徴とする障害用の用語である甲状腺機能亢進症に起因する。甲状腺機能亢進症の理想的な治療は、その原因を排除することである。しかしながら、これは、甲状腺分泌過多をもたらす一般的な疾患において不可能である。現段階では、甲状腺機能亢進症の治療は、甲状腺ホルモンの合成または放出を阻害することにより、あるいは手術または放射性ヨウ素による甲状腺組織の排除により、甲状腺ホルモンの過剰産生を減少させる。
【０００９】
甲状腺ホルモンの合成、放出、またはＴ4からＴ3への末梢変換を阻害する薬剤としては、抗甲状腺薬（チオナミド）、ヨウ化物、ヨウ化造影剤、過塩素酸カリウム、およびグルココルチコイドが挙げられる。メチマゾール（ＭＭＩ）、カルビマゾール、およびプロピルチオウラシル（ＰＴＵ）のような抗甲状腺薬の主な作用は、ヨウ化物の有機化、およびヨードチロシンのカップリングを阻害し、それにより甲状腺ホルモンの合成をブロックすることである。抗甲状腺薬はヨウ化物輸送を阻害せず、また貯蔵した甲状腺ホルモンの放出をブロックすることもないため、甲状腺機能亢進症の制御は即時的ではなく、たいていの場合２〜６週間を要する。甲状腺機能正常の回復速度を確定する要因としては、疾患の活性、循環甲状腺ホルモンの初期レベル、および甲状腺内ホルモン貯蔵が挙げられる。抗甲状腺薬を用いた場合は重大な副作用はあまり起こらない。顆粒球減少症は、最も心配される問題であり、ＭＭＩまたはＰＴＵによる治療の両方で観測された。老齢の患者はこの副作用にかかりやすいが、顆粒球減少症は、頻度は低いがいずれの年齢群でも起き得る。薬理学的用量で付与される無機ヨウ化物（ルゴール溶液、またはヨウ化カリウムの飽和溶液、すなわちＳＳＫＩ）は、甲状腺へのそれ自身の輸送を減少させ、したがってヨウ化物の有機化を阻害し（Wolff-Chaikoff効果）、甲状腺からのＴ4およびＴ3の放出を迅速にブロックする。しかしながら、数日または数週間後、その抗甲状腺作用は失われ、甲状腺中毒症は再発するか、またはより悪化する場合がある。短期のヨウ化物療法は、通常チオナミド薬と併用して、患者を手術する準備をするために使用される。ヨウ化物はまた、甲状腺ホルモン放出を強く阻害するその能力のために、重症の甲状腺中毒症（甲状腺急性発症）の管理にも使用される。過塩素酸塩は甲状腺によるヨウ化物の蓄積を妨害する。胃の刺激および毒性反応により、甲状腺機能亢進症の管理における過塩素酸塩の長期使用は制限される。高用量のグルココルチコイドは、Ｔ4からＴ3への末梢変換を阻害する。グレーヴズ甲状腺機能亢進症では、グルココルチコイドが甲状腺によるＴ4の分泌を減少させるようであるが、この効果の有効性および期間は未知である。甲状腺機能亢進症の外科的処置または放射性ヨウ素療法の目的は、甲状腺組織の除去および崩壊により甲状腺ホルモンの過剰分泌を低減することである。部分的な甲状腺（subtotal）摘出術またはほぼ全ての甲状腺（near-total）摘出術は、グレーヴズ病および中毒性多結節性甲状腺腫で実施される。手術前の甲状腺機能正常の回復は必須である。古典的なアプローチは、甲状腺機能正常を回復および維持するためのチオナミド治療行程、および甲状腺の退縮を誘発するためのおよそ１０日間のヨウ化物の手術前投与を併用する。プロプラノロールおよび他のβ−アドレナリンアンタゴニスト薬は、頻拍および交感神経活性化の他の症状を制御するのに有用である。
【００１０】
高親和性ＴｈＲアンタゴニストは基本的に、その作用がＴｈＲ受容体に関して競合的であることを考慮すると、上述したどの作用物質よりも迅速に甲状腺機能正常を回復する能力を有すると考えられる。かかる作用物質は、単独で、または上記薬剤と併用して、あるいは切除処置の前に使用することができる。かかる作用物質はまた、特に顆粒球減少症の高い危険性のある老齢の患者において、抗甲状腺薬のより安全な代替物として作用し得る。さらに、甲状腺機能亢進症は、既存の心疾患を悪化させ、さらに心房性細動（ＡＦ）、うっ血性心不全、または狭心症の悪化を引き起こし得る。老齢の患者は多くの場合に穏やかではあるが、長期にわたる血漿甲状腺ホルモンの上昇を伴い、心不全の症状および兆候、ならびにＡＦの悪化が臨床像（clinical picture）を支配し（dominate）、疾患のより古典的な内分泌発現を隠し（mask）得る。
【発明の開示】
【００１１】
［発明の説明］
本発明によると、甲状腺受容体リガンドである化合物であって、下記式Ｉ：
【００１２】
【化２】
（式中、
Ｒ1は、炭素数６〜１０のアリール、炭素数５〜１０のヘテロアリール、および炭素数５〜１０のシクロアルキル（該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルは、１〜３個の基Ｒaで任意に置換される）から選択され、
Ｒ2およびＲ3は、同じであっても異なっていてもよく、塩素、臭素、炭素数１〜４のアルキル、炭素数３〜４のシクロアルキル、炭素数２〜４のアルケニル、および炭素数２〜４のアルキニルから選択され、
Ｒ4は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、および−ＮＨ（Ｃ1〜4）から選択され、
Ｒ5は、−ＣＯ2Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）2、−ＰＯ（ＯＨ）ＮＨ2、−ＳＯ2ＯＨ、ＣＯＣＯ2Ｈ、および−ＣＯＮＨＯＨから選択され、
Ｒaは、水素、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、炭素数２〜４のアルケニル、炭素数２〜４のアルキニル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のアルキルチオ、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）、および−Ｎ（Ｃ1〜4）2から選択され、
ｎは１または２である）
に記載の化合物、あるいはそれらの塩、生物学的等価体、立体異性体、放射性誘導体、またはプロドラッグエステル形態が提供される。
［発明の詳細な説明］
【００１４】
以下の定義は、特定の場合で特に限定しない限り、本明細書全体にわたって使用用語に当てはまる。
【００１５】
本明細書中で使用する場合、「甲状腺受容体リガンド」という用語は、甲状腺受容体に結合する任意の化学物質を網羅することを意図される。リガンドは、アンタゴニスト、アゴニスト、部分的アンタゴニスト、または部分的アゴニストとして作用し得る。
【００１６】
単独で、または別の基の一部として本明細書中で使用する場合、「アルキル」という用語は、１〜４個の炭素を含有する非環式の直鎖または分岐鎖基（例えば、直鎖基のメチル、エチル、プロピル、ブチル）を指す。アルキルはまた、１〜３個の水素が利用可能な炭素を通じてハロゲンで置換されていてもよい。Ｒ2およびＲ3がアルキルから選択され、かつハロゲンで置換される場合、好ましい基は−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、および−ＣＨ2Ｆである。
【００１７】
単独で、または別の基の一部として本明細書中で使用する場合、「アルケニル」という用語は、２〜４個の炭素および少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖基を指す。好ましくは炭素−炭素二重結合が1個存在する。直鎖基の例は、エテニル、プロペニル、およびブテニルである。「アルキル」に関して上述したように、アルケニル基の直鎖または分岐部分はハロゲンで置換されていてもよい。
【００１８】
単独で、または別の基の一部として本明細書中で使用する場合、「アルキニル」という用語は、２〜４個の炭素および少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖基を指す。好ましくは炭素−炭素三重結合が１個存在する。直鎖基の例は、エチニル、プロピニル、およびブチニルである。「アルキル」に関して上述したように、置換アルキニル基が提供される場合、アルキニル基の直鎖または分岐部分はハロゲンで置換されてもよい。
【００１９】
単独で、または別の基の一部として本明細書中で使用する場合、「シクロアルキル」という用語は、飽和環状炭化水素基、あるいは独立して１〜２個の炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合を含有する部分的不飽和環状炭化水素基である。環状炭化水素基は５〜１０個の炭素を含有し、縮合環を包含する。好ましいシクロアルキル基としては、５〜７個の炭素（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）が挙げられ、これらは任意に利用可能な炭素を通じてＲaから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、それらの基は同じであっても、異なってもよい。本発明はまた、環中の１〜２個の炭素が−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ−で置き換えられた、したがって飽和または部分的不飽和複素環を形成するシクロアルキル環を有する化合物を包含することもまた理解されるべきである。かかる環の例は、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン等である。好ましい複素環は、５員環または６員環であり、「アルキル」の場合と同様に、利用可能な炭素にて任意に置換されてもよい。
【００２０】
単独で、または別の基の一部として本明細書中で使用する場合、「アリール」という用語は、部分的飽和環を含む、環部分が６〜１０個の炭素から構成される単環式、二環式、および三環式芳香族基（例えば、インダニル、およびテトラヒドロナフチル）を指す。好ましいアリール基は、フェニルおよびナフチルであり、これらは、Ｒaから選択される１〜３個の基（それらの基は同じであっても、異なってもよい）で置換されていてもよい。
【００２１】
単独で、または「ハロアルコキシ」もしくは「ハロアルキル」で例示される別の基の一部として本明細書中で使用する場合、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指す。ハロゲンがＲ3およびＲ4から選択される場合、好ましいハロゲンは臭素である。
【００２２】
「アルコキシ」という用語は、酸素結合により結合された直鎖または分岐鎖構造の指定数の炭素原子を有する基を指し、２つ以上の炭素長の場合、それらは二重または三重結合を含んでもよい。かかるアルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、アリルオキシ、プロパルギルオキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ等である。アルコキシはまた、１〜３個の水素が利用可能な炭素にてハロゲンで置換されている基を指す。Ｒ2がアルコキシから選択され、かつハロゲンで置換される場合、好ましい基は、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、および−ＯＣＨ2Ｆである。
【００２３】
「アルキルチオ」のように別の基の一部として「チオ」という用語を本明細書中で使用する場合、炭素−硫黄−炭素結合を指し、また高酸化状態の硫黄（例えば、スルホキシド−ＳＯ−、およびスルホン−ＳＯ2−を包含し得る。「アルキルチオ」はまた、１〜３個の水素が利用可能な炭素を通じてハロゲンで置換されている基を指す。Ｒ2がアルコキシから選択され、かつハロゲンで置換される場合、好ましい基は、−ＳＣＦ3、−ＳＣＨＦ2、および−ＳＣＨ2Ｆである。
【００２４】
単独で、または別の基の一部として本明細書中で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、５〜１０個の原子を有する基であり、ここでは芳香環が窒素、酸素または硫黄として１〜４個のヘテロ原子を含む。かかる環は別のアリールまたはヘテロアリール環に縮合されていてもよく、考え得るＮ−オキシドを包含する。ヘテロアリール基は、１〜３個の置換基Ｒa（それらの基は同じであっても、異なってもよい）により利用可能な炭素で任意に置換されていてもよい。
【００２５】
「ホスホン酸」および「ホスファミン酸」という用語は、下記構造：
【００２６】
【化３】
（式中、ＲおよびＲ’は独立して、水素、炭素数１〜４のアルキル、炭素数２〜４のアルケニル、または炭素数２〜４のアルキニルから選択される）
を有する基を含有するリンを指す。
【００２８】
基「−Ｎ（Ｃ1〜4）2」または「−ＮＨ（Ｃ1〜4）」という用語は、「Ｃ」が分岐または直鎖の１、２、３または４個の炭素を有する第二級アミンまたは第三級アミンを指す。上記定義に含まれる基としては、−Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ1〜4アルキル）、−Ｎ（Ｃ2〜4アルケニル）2、−ＮＨ（Ｃ2〜4アルケニル）、−Ｎ（Ｃ2〜4アルキニル）2、−ＮＨ（Ｃ2〜4アルキニル）、−Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）（Ｃ2〜4アルケニル）、−Ｎ（Ｃ2〜4アルキル）（Ｃ2〜4アルキニル）、および−Ｎ（Ｃ2〜4アルケニル）（Ｃ2〜4アルキニル）が挙げられる。
【００２９】
「生物学的等価体」という用語は、ほぼ等しい分子形状および体積、ほとんど同じ電子分布を有し、類似の物理学的および生物学的特性を示す化合物または基を指す。かかる等価体の例は、（ｉ）フッ素対水素、（ｉｉ）オキソ対チア、（ｉｉｉ）ヒドロキシル対アミド、（ｉｖ）カルボニル対オキシム、（ｖ）カルボキシレート対テトラゾールである。かかる生物学的等価体置換の例は文献中に見出すことができ、かかる例は、（ｉ）Burger A, 化学構造と生物活性の関係(Relation of chemical structure and biological activity), in Medicinal Chemistry Third ed., Burger A, ed.; Wiley-Interscience: New York, 1970, 64-80、（ｉｉ）Burger A.; 「薬剤設計におけるイソステリズムおよび生物学的等価性(Isosterism and bioisosterism in drug design)」; Prog. Drug Res. 1991, 37, 287-371、（ｉｉｉ）Burger A, 「薬剤設計におけるイソステリズムおよびバイオアナロジー(Isosterism and bioanalogy in drug design)」, Med. Chem. Res. 1994, 4, 89-92、（ｉｖ）Clark R D, Ferguson A M, Cramer R D, 「生物学的等価性および分子多様性(Bioisosterism and molecular diversity), Perspect. Drug Discovery Des. 1998, 9/10/11, 213-224、（ｖ）Koyanagi T, Haga T, 「農業用化学物質における生物学的等価性(Bioisosterism in agrochemicals)」, ACS Symp. Ser. 1995, 584, 15-24、（ｖｉ）Kubinyi H, 「分子類似性．パート１．化学構造および生物活性(Molecular similarities. Part 1. Chemical structure and biological activity)」, Pharm. Unserer Zeit 1998, 27, 92-106、（ｖｉｉ）Lipinski C A.; 「薬剤設計における生物学的等価性(Bioisosterism in drug design)」; Annu. Rep. Med. Chem. 1986, 21, 283-91、（ｖｉｉｉ）Patani G A, LaVoie E J, 「生物学的等価性：薬剤設計における合理的アプローチ(Bioisosterism: A rational approach in drug design)」, Chem. Rev. (Washington, D.C.) 1996, 96, 3147-3176、（ｉｘ）Soskic V, Joksimovic J, 「新規ドパミン作用性／セロトニン作用性リガンドの設計における生物学的等価性アプローチ(Bioisosteric approach in the design of new dopaminergic/serotonergic ligands)」, Curr. Med. Chem. 1998, 5, 493-512、（ｘ）Thornber C W, 「薬剤設計におけるイソステリズムおよび分子修飾(Isosterism and molecular modification in drug design)」, Chem. Soc. Rev. 1979, 8, 563-80である。
【００３０】
式Ｉで表される化合物は、塩、好ましくは薬学的に許容可能な塩として存在することができる。少なくとも１つの酸性基（例えば、−ＣＯＯＨ）を有する化合物は、塩基と共に塩を形成することができる。塩基との適切な塩は、例えばアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩（例えば、ナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩）のような金属塩、あるいはアンモニアまたは有機アミン（例えば、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ、ジもしくはトリ低級アルキルアミン（例えば、エチル、ｔ−ブチル、ジエチル、ジイソプロピル、トリエチル、トリブチルまたはジメチルプロピルアミン）、またはモノ、ジもしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン（例えば、モノ、ジまたはトリエタノールアミン））との塩である。相当する内部の塩（internal salts）をさらに形成することができる。薬学的使用には適さないが、例えば遊離化合物Ｉもしくはその薬学的に許容可能な塩を単離または精製する為に使用することができる塩も包含される。酸性基を含む式Ｉを有する化合物の好ましい塩としては、ナトリウム、カリウムおよびマグネシウム塩、ならびに薬学的に許容可能な有機アミン塩が挙げられる。
【００３１】
少なくとも１つの塩基性中心（例えば、ピペリジン中の−ＮＨ−）を有する式Ｉで表される化合物はまた、酸付加塩を形成することができる。これらは、例えば強無機酸（例えば、鉱酸（例えば、硫酸、リン酸、またはハロゲン化水素酸））と、強有機カルボン酸（例えば、置換されていないか、または例えばハロゲンで置換された１〜４個の炭素原子を有するアルカンカルボン酸（例えば、酢酸）、飽和または不飽和のジカルボン酸（例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸またはテレフタル酸）、ヒドロキシカルボン酸（例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸、またはリシンまたはアルギニン）、または安息香酸）と、あるいは有機スルホン酸（例えば、置換されていないか、または例えばハロゲンで置換された炭素数１〜炭素数４のアルキルスルホン酸またはアリールスルホン酸（例えば、メチルまたはｐ−トルエンスルホン酸））と形成される。必要に応じて、さらに存在する塩基中心を有する相当する酸付加塩もまた形成することができる。薬学的使用には適さないが、例えば遊離化合物Ｉもしくはその薬学的に許容可能な塩を単離または精製するために使用することができる塩もまた含まれる。塩基性基を含む式Ｉで表される化合物の好ましい塩としては、一塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩、または硝酸塩が挙げられる。
【００３２】
式Ｉ中の酸性中心（例えば、−ＣＯＯＨ）は、ピバロイルオキシメチルまたはジオキソレニルメチルのような当該技術分野で既知の「プロドラッグエステル型」を形成することができる。かかるプロドラッグエステルは、「医薬品化学の実践(The Practice of Medicinal Chemistry)」, ed. C.G. Wermuth, Academic Press, 1996において、Camille G. Wermuth他が記載する第３１章（およびその中に含まれる参照文献）のような標準的な参照文献に記載されている。
【００３３】
本発明の化合物は「立体異性体」を有し、１つまたは複数の不斉中心を有し、ラセミ体、単一鏡像異性体の形態で、個々のジアステレオマーとして、すべての考え得る異性体およびそれらの混合物で存在することができ、それらはすべて本発明の範囲内である。
【００３４】
式Ｉの好ましい実施形態は、Ｒ5がカルボン酸基（−ＣＯ2Ｈ）の場合である。
【００３５】
式Iの別の好ましい実施形態は、Ｒ5がカルボン酸基（−ＣＯ2Ｈ）であり、かつｎが１の場合である。
【００３６】
式Iのさらに別の好ましい実施形態は、Ｒ5がカルボン酸基（−ＣＯ2Ｈ）であり、かつＲ3およびＲ4がハロゲンの場合である。
【００３７】
式Ｉのさらに別の好ましい実施形態は、ｎが１であり、かつＲ3およびＲ4が臭素の場合である。
【００３８】
式Iのさらに別の好ましい実施形態は、Ｒ5がカルボン酸基（−ＣＯ2Ｈ）であり、ｎが１であり、かつＲ3およびＲ4が臭素の場合である。
【００３９】
さらに別の好ましい実施形態では、式Ｉを有する化合物は、以下の：
２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３−ブロモベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸、
２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸、
２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３，５−ジメチルベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸、
３−［３，５−ジブロモ−４−（ナフタレン−２−イルメトキシ）フェニル］−２−ヒドロキシプロピオン酸、
３−［３，５−ジブロモ−４−（３−ブロモベンジルオキシ）フェニル］−２−ヒドロキシプロピオン酸、
３−［３，５−ジブロモ−４−（３−ブロモベンジルオキシ）フェニル］−２−クロロプロピオン酸、
３−［３，５−ジブロモ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−２−ヒドロキシプロピオン酸、
２−アミノ−３−［４−（ビストリフルオロメチルベンジルオキシ）−３，５−ジブロモフェニル］プロピオン酸、
２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピオン酸トリエチルアンモニウム、
２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸トリエチルアンモニウム、
２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸トリエチルアンモニウム、
２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸トリエチルアンモニウム、
２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸トリエチルアンモニウム、
２−アミノ−３−｛３，５−ジブロモ−４−［３−（ジフルオロメトキシ）ベンジルオキシ］フェニル｝プロピオン酸トリエチルアンモニウム、
２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル］プロピオン酸トリエチルアンモニウム、
２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（５−メチルイソキサゾール−３−イルメトキシ）フェニル］プロピオン酸、
２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３，５−ジクロロベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸トリエチルアンモニウム、
２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸、
２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（２−メチルチアゾール−４−イルメトキシ）フェニル］プロピオン酸トリエチルアンモニウム、
２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３−クロロベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸トリエチルアンモニウム、
２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（２−クロロベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸トリエチルアンモニウム、
２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３−ヨードベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸、
ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩、およびそれらの立体異性体から選択される。
【００４０】
式Ｉで表される化合物は、以下の反応スキームで例示されるプロセスにより調製され得る。これらの反応に関する試薬および手順の例は、以下に、および実施例にて明かにされる。
【００４１】
本発明の式Ｉ（ここで、Ｒ4はアミノ基に等しく、Ｒ5はカルボン酸であり、Ｒ2、Ｒ3は臭素であり、変化はＲ1位で導入される）で表される化合物は、以下に概要され、かつスキーム１に示される方法を用いて調製することができる（実施例１〜３、および実施例８〜２２）。上記方法では、酢酸ナトリウムのような緩衝液の存在下で酢酸中で元素の（elemental）臭素を用いて、フェノール１を立体選択的に二臭素化して、２を得る。フェノールの二臭素化に関する様々な方法が文献中で利用可能であり、その幾つかを本方法に適用させることができ、当業者に既知である。
【００４２】
フェノール２を適切な溶媒（アセトンまたはアセトニトリル）中に溶解し、１〜５モル当量の塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、またはトリエチルアミン）で処理する。次に、発生したアニオンを適切なハロゲン化物Ｒ−ＢｒまたはＲ−ＣｌでＯ−アルキル化する。アルキル化剤、塩基および溶媒の幾つか他の組合せを使用してもよく、当業者に既知である。例えば、代替的なアルキル化剤は、Ｒ−ＯＴｓ、Ｒ−ＯＭｓおよびＲ−ＯＴｆのような酸素含有物、またはジアゾ化合物のような窒素含有物であり得る。出発原料が消費されるまで、反応混合物を加熱して、３を得る。標準的なワークアップ後、塩基および溶媒の組合せ（例えば、メタノール中の水酸化ナトリウム（実施例１〜３）またはテトラヒドロフラン中の水酸化リチウム（実施例８〜２２））で処理することにより、エステル官能基（−ＣＯ2Ｒ’）を加水分解する。塩酸による酸性化（実施例１〜３）、あるいはＳＣＸ ＳＰＥカラム上で中和（実施例８〜２２）すると反応混合物から中間体が得られ、ここで、トリフルオロ酢酸で処理することにより、アミンの保護基（−ＮＨＲ（ここでは、Ｒ＝ｔ−ブトキシカルボニル））を加水分解して最終生成物４を得る。実施例８〜２２では、調製は、より自動的な様式で行われる。例えば、中間体および最終生成物はすべて、Ｃ１８ ＳＰＥまたはシリカＳＰＥのショートプラグ上で精製される。
【００４３】
【化４】
アルキルエステルおよびｔ−ブチルカルボニルアミンの加水分解に関しては、幾つか他の関連方法論が存在し、当業者に既知である。さらに、カルボン酸およびアミンの保護基として他の保護基を使用することができ、それらの使用法は当業者に既知である（保護基戦略について記載する参照文献としては、例えば、「有機化学における保護基(Protecting Groups in Organic Chemistry」, J.F.W. McOmie, Plenum Press, London, New York, 1973、および「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」, T.W.Greene, Wiley, New York, 1984が挙げられる）。
【００４５】
本発明の式Ｉ（ここで、Ｒ4は水酸基（−ＯＨ）に等しく、Ｒ5はカルボン酸であり、Ｒ2、Ｒ3は臭素であり、変化はＲ1位で導入される）で表される化合物は、以下のスキーム２に示されるような方法を用いて調製することができる（実施例４、５および７）。上記と類似した方法を使用するが、Ｒ4の水酸基は保護基を必要としないため、一連の反応が上記と比較して短い。
【００４６】
【化５】
当業者には、Ｒ4がチオ基（−ＳＨ）に等しい化合物を調製する場合、上記と類似した方法を適用することができることは明らかである。
【００４８】
本発明の式Ｉ（ここで、Ｒ4はハロゲンに等しい）で表されるさらなる化合物は、以下のスキーム３に示されるような方法を用いて調製することができる（実施例６）。アミン８をジアゾ化して、活性オレフィンと反応させて、付加生成物９を得る。このタイプの反応は文献中で既知であり、Meerweinアリール化反応として知られている（概説に関しては、Dombrovskii Russ. Chem. Rev. 1984, 53, 943-955を参照）。この方法に代わる任意の代替法は当業者には明らかであるはずである。上述と同様の方法で、臭素化、カップリング、および脱保護を行い、最終生成物１２を得ることができる。
【００４９】
【化６】
本発明の化合物は、アンタゴニストまたは部分的アンタゴニストであり、好ましくはα選択的である。したがって、本発明の化合物は、内科療法に有用であると予測される。特に、本発明の化合物は、Ｔ3調節遺伝子の発現に依存するか、または代謝機能不全に関連する疾患の治療、阻害または防止に有用であると予測される。かかる疾患例は、心不整脈（心房性および心室性不整脈）、特に心房性細動、ならびに心室性頻拍および細動のような心臓関連障害である。本発明の化合物はまた、甲状腺中毒症（特に老齢の患者における療法において）、無症状甲状腺機能亢進症、および甲状腺ホルモンに関連した他の関連内分泌障害の治療にも有用であり得る。
【００５１】
本発明の化合物はまた、選択的な肝臓活性を有するＴ3アンタゴニストでもあり得て、また様々な肝臓疾患（例えば、アルコール性肝臓疾患、ウイルス性（Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型肝炎）肝臓疾患、および免疫性肝臓疾患）の臨床経過を改善するための内科治療に有用であり得る。Ｔ3アンタゴニストは肝臓において主要な活性を有し得て、したがって、身体の肝臓以外の残部では最小限の活性しかなく、選択的な肝臓活性を有して、治療に関連した副作用を低減する。循環甲状腺ホルモンの異常に低いレベルの状態（甲状腺機能低下）を誘発することは、肝硬変／線維症のような肝臓疾患の有用な治療であることが知られている。それにもかかわらず、甲状腺機能低下の誘発は、肝臓疾患のための一般に認められた療法ではない。その主な理由は、甲状腺機能低下を誘発するための現在利用可能な方法が、Ｔ4の甲状腺産生をブロックするため、必然的に全身の甲状腺機能低下状態を引き起こすためである。概して、全身甲状腺機能低下は、多数の容認できない臨床症状（例えば、粘液水腫、うつ病、便秘など）をもたらす。さらに、治療を始めてから甲状腺機能低下が明白となるまでの時間はかなり長く、通常数ヶ月である。Ｔ3受容体アンタゴニストもまた、甲状腺機能低下を誘発するが、標準的な療法よりもかなり速い。肝臓中の主な蓄積を伴うＴ3受容体アンタゴニストは、全身甲状腺機能低下の有害な影響を身体に与えずにすむ。したがって、本発明の化合物は、慢性アルコール症、急性肝炎、慢性肝炎、Ｃ型肝炎誘発性肝硬変、および肝線維症のようなある特定の肝臓疾患を治療するのに有用であり得る。
【００５２】
本発明の化合物はまた、ケロイド、キメの粗い肌、扁平苔癬、魚鱗癬、挫瘡、乾癬、ダリエ病、湿疹、塩素挫瘡、アトピー性皮膚炎、ひこう疹、多毛症、および皮膚瘢痕化のようなある特定の皮膚障害または疾患を治療するのに使用され得る。上述のような皮膚障害または疾患を治療する際、本発明の化合物は、レチノイドまたはビタミンＤ類縁体と併用して使用され得る。
【００５３】
本発明の例示は、上述の化合物のいずれか、および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物である。さらに、本発明の例示は、上述の化合物のいずれか、および薬学的に許容可能なキャリアを組み合わせることにより作製される薬学的組成物である。本発明の実例は、上述の化合物のいずれか、および薬学的に許容可能なキャリアを組み合わせることを含む、薬学的組成物を作製するプロセスである。
【００５４】
本発明の別の実施形態は、哺乳類動物に、治療上有効量の上述の任意の化合物または薬学的組成物を投与することにより、治療を必要とする哺乳類動物におけるＴ3調節遺伝子の発現に依存するか、または代謝機能不全に関連する疾患を治療、阻害または防止する方法である。前記疾患は、心不整脈（心房性および心室性不整脈）、特に心房性細動、ならびに心室性頻拍および細動のような心臓関連障害（特に老齢の患者における療法において）、無症状甲状腺機能亢進症、および甲状腺ホルモンに関連した他の関連内分泌障害であり得る。
【００５５】
本発明のさらに別の実施形態は、ケロイド、キメの粗い肌、扁平苔癬、魚鱗癬、挫瘡、乾癬、ダリエ病、湿疹、塩素挫瘡、アトピー性皮膚炎、ひこう疹、多毛症、および皮膚瘢痕化のようなある特定の皮膚障害または疾患を治療、阻害または防止する方法である。上述したような皮膚障害または疾患を治療する際、本発明の化合物は、レチノイドまたはビタミンＤ類縁体と併用して使用され得る。
【００５６】
本発明のさらなる例示は、Ｔ3調節遺伝子の発現に依存するか、または代謝機能不全に関連する疾患を治療、阻害または防止するための薬剤の調製における、上述の化合物のいずれかの使用である。本発明のさらなる例示は、心不整脈（心房性および心室性不整脈）、特に心房性細動、ならびに心室性頻拍および細動のような心臓関連障害（特に老齢の患者における療法において）、無症状甲状腺機能亢進症、および甲状腺ホルモンに関連した他の関連内分泌障害を治療および／または防止するための薬剤の調製における、上述の化合物のいずれかの使用である。
【００５７】
本発明のさらなる例示は、ケロイド、キメの粗い肌、扁平苔癬、魚鱗癬、挫瘡、乾癬、ダリエ病、湿疹、塩素挫瘡、アトピー性皮膚炎、ひこう疹、多毛症、および皮膚瘢痕化のようなある特定の皮膚障害または疾患を治療、阻害または防止するための薬剤の調製における、上述の化合物のいずれかの使用である。上述したような皮膚障害または疾患を治療する際、本発明の化合物は、レチノイドまたはビタミンＤ類縁体と併用して使用され得る。
【００５８】
本発明の化合物は、錠剤、カプセル（それらのそれぞれが持続放出性または徐放性配合物を包含し得る）、丸剤、粉剤、顆粒、エリキシル(elixir)、チンキ(tincture)、懸濁剤、シロップ、および乳剤のような経口形態で投与されることができる。同様に、本発明の化合物は、静脈内（ボーラスまたは注入）、腹腔内、局所（例えば、点眼剤）、皮下、筋内、または経皮（例えば、パッチ）形態で投与されてもよく、それらはすべて、医薬品技術分野の当業者に既知の形態を使用することができる。
【００５９】
本発明の化合物を利用する投薬レジメンは、患者のタイプ（type）、種、年齢、体重、性別、および病状；治療されるべき状態の重篤性；投与経路；患者の腎機能および肝機能；ならびに使用する特定の化合物またはそれらの塩を含む様々な要因に従って選択される。熟練した医師、獣医、または臨床医は、症状の進行を防止、対抗または抑止するのに必要とされる薬剤の有効量を容易に決定および処方することができる。
【００６０】
本発明の経口投与量は、必要とされる効果のために使用される場合、１日当たり体重１ｋｇにつき約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１日当たり体重１ｋｇにつき０．０１（ｍｇ／ｋｇ／日）〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。経口投与に関して、組成物は、好ましくは、治療されるべき患者に対する投薬量を症状に基づいて調節するために、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、および５００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で提供される。薬剤は通常、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分、好ましくは約１ｍｇ〜約１００ｍｇの有効成分を含有する。静脈投与では、最も好ましい用量は、一定速度で注入する間に約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。好適には、本発明の化合物は、1日1回の用量で投与してもよく、あるいは総日用量を１日２回、３回、または４回の分割用量で投与してもよい。さらに、本発明の好ましい化合物は、当業者に既知である適切な鼻内ビヒクルの局所使用による鼻内形態で、あるいは経皮パッチの形態を使用した経皮経路により投与されることができる。経皮送達系の形態で投与される場合は、当然のことながら投薬レジメン全体にわたって断続的投与ではなく連続的投与となる。
【００６１】
本発明の方法では、本明細書中で記述した化合物は有効成分を構成することができ、通常、意図される投与形態（すなわち、経口錠剤、カプセル、エリキシル、シロップ等）に応じて適切に選択され、かつ従来の製薬実務と調和する適切な医薬品希釈剤、賦形剤またはキャリア（これらを本明細書中では包括的に「キャリア」物質と総称する）と混合して投与される。
【００６２】
例えば、錠剤またはカプセルの形態の経口投与に関しては、有効薬剤である構成成分は、経口無毒性の薬学的に許容可能な不活性キャリア（例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等）と組み合わせることができ、液体形態の経口投与に関しては、経口薬剤である構成成分は、任意の経口無毒性の薬学的に許容可能な不活性キャリア（例えば、エタノール、グリセロール、水等）と組み合わせることができる。さらに、望ましいか、または必要である場合、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、および着色剤をも混合物に組み込むことができる。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖（例えば、グルコースまたはβ−ラクトース）、トウモロコシ甘味剤、天然および合成ゴム（例えば、アラビアゴム、トラガカントゴム）またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋等が挙げられる。これらの投薬形態で使用される潤滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊薬としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
本発明の化合物はまた、リポソーム送達システムの形態（例えば、小単層(small unilamellar)ベシクル、大単層(large unilamellar)ベシクル、および多層(multilamellar)ベシクル）で投与されることができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンのような各種リン脂質から形成することができる。
【００６４】
本発明は、その範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。概して、かかるプロドラッグは、ｉｎ ｖｉｖｏで必要とされる化合物に容易に変換され得る、本発明の化合物の機能的誘導体を意味する。したがって、本発明の治療方法では、「投与すること」という用語は、具体的に開示される化合物、あるいは患者に投与した後にｉｎ ｖｉｖｏで特定の化合物（具体的に開示されてはいない）に変換する化合物による様々な状態の治療を包含する。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製に関する従来の手段は、例えば「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985（これは、その全体が参照により本明細書中に援用される）に記載されている。化合物の代謝産物は、本発明の化合物を生物学的環境に導入した場合に産生される活性種を包含する。
【００６５】
［実施例］
以下の実施例は本発明の好ましい実施形態を表す。しかしながら、実施例はいかなる場合においても本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルはすべて、実施例において示される構造と一致した。
【００６６】
実施例１：２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３−ブロモベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸
（ａ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）チロシンメチルエステル（２ｇ）を氷酢酸（１００ｍＬ）中に溶解した。酢酸ナトリウム（１．２ｇ）および数滴の水を攪拌下で添加し、続いて臭素（０．８ｍＬ）を滴下した。１６時間後、橙色が消失するまで、反応混合物をチオ硫酸ナトリウムで処理した。反応混合物を濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、イソヘキサン／酢酸エチル）にかけた。これにより白色固体として２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル２．５５ｇ（８４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４５４（Ｍ＋１）。
【００６７】
（ｂ）アセトン（１０ｍＬ）中の２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）プロピオン酸メチル（０．１５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で攪拌した。１０分後、３−ブロモベンジルブロミド（０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流下で１時間加熱して、室温にまで冷却して、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルを残渣に添加して、混合物をセライトパッドに通して濾過した。得られた濾液を濃縮して、残渣をメタノール（２０ｍＬ）中に溶解した。水酸化ナトリウム水溶液（１．７ｍＬ、１Ｎ）を滴下して、反応混合物を室温で一晩にわたって攪拌した。溶液を塩酸（２Ｎ）で酸性化して、揮発性成分を減圧下で除去した。残渣を回収して、水で洗浄し、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、クロロホルム／メタノール ９：１）で精製した。中間体である２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３−ブロモベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸メチルをジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．２２ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で４時間攪拌した後、ｐＨがおよそ７〜８となるまで、炭酸カリウム水溶液（飽和）を添加した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣をＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ ＣｏｍｂｉＨＴ、ＳＢ−Ｃ８、５０×２１．２ｍｍ ５μ；移動相：溶媒Ａ、０．５％ギ酸を有する水、溶媒Ｂ、アセトニトリル；勾配：Ａ８０％２分、続いて８分間かけてＢ５％へ）で精製した。これにより、２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３−ブロモベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸２０ｍｇ（１２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ５０８（Ｍ＋１）。
【００６８】
実施例２：２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル（０．２０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、およびアセトン（１５ｍＬ）の混合物に撹拌下、３−トリフルオロメチルベンジルブロミド（０．２６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。続く手順は、実施例１に記載するのと同じであるが、中間体である２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸メチルのカラムクロマトグラフィによる単離は行わなかった。実施例１（ｂ）に記載するのと同じ条件を用いたＨＰＬＣによる最終残渣の精製により、２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸２０ｍｇ（９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４９８（Ｍ＋１）。
【００６９】
実施例３：２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３，５−ジメチルベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸
実施例２に記載する方法を用いて、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル（０．２０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を３，５−ジメチルベンジルブロミド（０．２２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。実施例１（ｂ）に記載するのと同じ条件を用いた脱保護およびＨＰＬＣによる最終残渣の精製により、２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３，５−ジメチルベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸７０ｍｇ（３５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４５８（Ｍ＋１）。
【００７０】
実施例４：３−［３，５−ジブロモ−４−（ナフタレン−２−イルメトキシ）フェニル］−２−ヒドロキシプロピオン酸
（ａ）２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸一水和物（１１ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液に、濃塩酸（１２Ｎ、０．７ｍＬ）を窒素下にて室温で慎重に添加した。淡黄色（light yellow）溶液を窒素下にて室温で２０時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、淡黄色残渣を酢酸エチル（８０ｍＬ）中に溶解して、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出して、合わせた有機層を減圧下で濃縮して、硫酸マグネシウムおよびシリカゲルに通して濾過した。これにより、無色オイルとして２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル１．６ｇを得た。ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｎ １９５（Ｍ−１）。
【００７１】
（ｂ）２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル（８．１ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２４ｍｍｏｌ）、酢酸（８５ｍＬ）、および数滴の水の混合物に、臭素（２４ｍｍｏｌ）を室温で慎重に添加した。橙色溶液を暗所にて室温で２０時間攪拌した。橙色反応混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチ（quench）した。得られた淡黄色混合物を減圧下で濃縮して、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈して、水（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣をカラム（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル ３：２）上で精製した。これにより、無色固体として３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル１．９ｇを得た。ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ３５３（Ｍ−１）。
【００７２】
（ｃ）アセトニトリル（５ｍＬ）中の３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル（０．２５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．３ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下にて室温で１０分間攪拌した。アセトニトリル（１ｍＬ）中に溶解した２−ブロモメチルナフタレン（０．３ｍｍｏｌ）をシリンジで添加した。反応混合物を窒素下にて室温で１５時間攪拌した。減圧下で濃縮した後、淡黄色残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈して、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣をカラム（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン６ １：３）上で精製した。カップリングした物質を含有するフラクションをプールして、濃縮して、メタノール（１０ｍＬ）中に溶解し、水酸化リチウム水溶液（１０ｍＬ、１Ｎ）を慎重に添加した。反応混合物を室温で１５時間攪拌して、塩酸（２Ｎ）で酸性化して、揮発性溶媒を減圧下で除去した。形成した沈殿物を回収して、水で洗浄して、ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ、Ｄ−Ｃ８−５、２５０×２０ｍｍ、５μｍ、１２０Ａ；移動相：４０％アセトニトリルおよび６５％２５ｍＭ酢酸アンモニウム）で精製した。これにより、白色固体として３−［３，５−ジブロモ−４−（ナフタレン−２−イルメトキシ）フェニル］−２−ヒドロキシプロピオン酸１１ｍｇ（９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４７９（Ｍ−１）。
【００７３】
実施例５：３−［３，５−ジブロモ−４−（３−ブロモベンジルオキシ）フェニル］−２−ヒドロキシプロピオン酸
実施例４（ｃ）に記載する方法を用いて、３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル（０．２５ｍｍｏｌ）を１−ブロモ−３−ブロモメチルベンゼンとカップリングさせて、加水分解した。これにより、白色固体として３−［３，５−ジブロモ−４−（３−ブロモベンジルオキシ）フェニル］−２−ヒドロキシプロピオン酸５１ｍｇ（４０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ５０７（Ｍ−１）。
【００７４】
実施例６：３−［３，５−ジブロモ−４−（３−ブロモベンジルオキシ）フェニル］−２−クロロプロピオン酸
（ａ）アセトン（１２５ｍＬ）中の４−アミノフェノール（０．１１ｍｏｌ）および濃塩酸（１２Ｎ、２５ｍＬ）の懸濁液に、水（２５ｍＬ）中に溶解した亜硝酸ナトリウム（０．１２ｍｏｌ）を、−４０℃で徐々に添加した。添加中、反応温度が−１０℃を超えないようにした。黒色混合物を１０℃以下で４５分間攪拌し、アクリル酸メチル（０．５６ｍｏｌ）を添加した。次に、懸濁液を３０℃に加熱して、温度が３２℃を超えないように慎重にヨウ化銅（Ｉ）（０．００２５ｍｏｌ）を添加した。さらに黒色懸濁液を３０℃で３０分間、および室温で３日間攪拌した。反応混合物を濃縮後、黒色残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）中に溶解して、水（２５０ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×２５０ｍＬ）および食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下にて濃縮した。濃赤色残渣をＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ、Ｄ−Ｃ８−５、２５０×２０ｍｍ、５μｍ、１２０Ａ；移動相：３０％アセトニトリルおよび７０％２５ｍＭ酢酸アンモニウム）で精製した。これにより、黄白色（pale yellow）固体として２−クロロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル４．７ｇを得た。ＧＣ／ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ２１４．６（Ｍ+）。
【００７５】
（ｂ）実施例４（ｂ）に記載する方法を用いて、２−クロロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル（０．４７ｍｍｏｌ）を臭素化した。これにより、白色固体として３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−２−クロロプロピオン酸メチルエステル１６０ｍｇを得た。ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ３７１．６（Ｍ−１）。
【００７６】
（ｃ）実施例４（ｃ）に記載する方法を用いて、３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−２−クロロプロピオン酸メチルエステル（０．３５ｍｍｏｌ）を１−ブロモ−３−ブロモメチルベンゼンとカップリングさせて、加水分解した。これにより、３−［３，５−ジブロモ−４−（３−ブロモベンジルオキシ）フェニル］−２−クロロプロピオン酸２０ｍｇを得た。ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ５２６（Ｍ−１）。
【００７７】
実施例７：３−［３，５−ジブロモ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−２−ヒドロキシプロピオン酸
実施例４（ｃ）に記載する方法の変法を用いて、３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル（０．２５ｍｍｏｌ）を２−クロロメチルピリジンとカップリングさせて、加水分解した。カップリング工程中に、触媒量のヨウ化ナトリウムを反応混合物に添加した。これにより、白色固体として３−［３，５−ジブロモ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−２−ヒドロキシプロピオン酸１６ｍｇ（１５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４３０（Ｍ−１）。
【００７８】
実施例８〜２２の調製に関する一般的な手順
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）プロピオン酸メチル（０．０３５ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（０．２５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．１１ｍｍｏｌ）を添加して、得られた混合物を室温で攪拌した。１０分後、適切なハロゲン化物（０．０７０ｍｍｏｌ）のアセトニトリルまたはアセトニトリル／アセトン １：１（０．２５ｍＬ）溶液を添加した。ハロゲン化物が塩化物である場合、触媒量のヨウ化ナトリウムを反応混合物に添加した（実施例９、１５、１６、１７、１８、および１９）。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。室温にまで冷却した後、反応混合物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル １：１（３ｍＬ）で溶出させるシリカＳＰＥカラム（５００ｍｇ／３ｍＬ）に通して濾過した。減圧下で濃縮した後、残渣をテトラヒドロフラン（０．２５ｍＬ）中に溶解して、水酸化リチウム（水中１Ｎ、０．２５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で攪拌した。４時間後、溶出液としてメタノール（実施例８、１６、１８、および２２）、またはトリエチルアミン（メタノール中１０％）（実施例９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１７、１９、２０、および２１）を用いたＳＣＸ ＳＰＥカラム（５００ｍｇ／３ｍＬ）上で混合物を中和した。濾液を濃縮して、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル ９：１（３ｍＬ）、続いてジクロロメタン／メタノール ９：１（３ｍＬ）を用いたシリカＳＰＥカラム上（５００ｍｇ／３ｍＬ）で残渣を精製した。生成物含有フラクションを収集して、減圧下で濃縮した。室温で４時間、トリフルオロ酢酸（ジクロロメタン中１０％、０．５ｍＬ）を用いて、残渣を脱保護した。濃縮後、混合物をトリフルオロ酢酸（１０％）を含有する少量のジメチルスルホキシド中に溶解して、溶出液として水（２ｍＬ）、続いてアセトニトリル／水 １：１（３ｍＬ）を用いたＳＰＥ Ｃ１８カラム（５００ｍｇ／３ｍＬ）上で精製した。生成物含有フラクションを収集して、減圧下で濃縮した。
【００７９】
実施例８：２−アミノ−３−［４−（ビストリフルオロメチルベンジルオキシ）−３，５−ジブロモフェニル］プロピオン酸
「実施例８〜２２の調製に関する一般的な手順」に記載する方法を用いて、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル（０．０３５ｍｍｏｌ）を２−ブロモメチル−３，５−ビストリフルオロメチルベンゼンとカップリングさせて、加水分解した。これにより、収率１６％の２−アミノ−３−［４−（ビストリフルオロメチルベンジルオキシ）−３，５−ジブロモフェニル］プロピオン酸を得た。ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ５６４（Ｍ−１）。
【００８０】
実施例９：２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピオン酸トリエチルアンモニウム
「実施例８〜２２の調製に関する一般的な手順」に記載する方法を用いて、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル（０．０３５ｍｍｏｌ）をクロロメチルピリジンとカップリングさせて、加水分解した。これにより、収率２１％の２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピオン酸トリエチルアンモニウムを得た。ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４２９（Ｍ−１）。
【００８１】
実施例１０：２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸トリエチルアンモニウム
「実施例８〜２２の調製に関する一般的な手順」に記載する方法を用いて、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル（０．０３５ｍｍｏｌ）を１−ブロモメチル−３−トリフルオロメトキシベンゼンとカップリングさせて、加水分解した。これにより、収率１２％の２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸トリエチルアンモニウムを得た。ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ５１２（Ｍ−１）。
【００８２】
実施例１１：２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸トリエチルアンモニウム
「実施例８〜２２の調製に関する一般的な手順」に記載する方法を用いて、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル（０．０３５ｍｍｏｌ）を１−ブロモメチル−３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゼンとカップリングさせて、加水分解した。これにより、収率６％の２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸トリエチルアンモニウムを得た。ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ５１４（Ｍ−１）。
【００８３】
実施例１２：２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸トリエチルアンモニウム
「実施例８〜２２の調製に関する一般的な手順」に記載する方法を用いて、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル（０．０３５ｍｍｏｌ）を１−ブロモメチル−３−フルオロベンゼンとカップリングさせて、加水分解した。これにより、収率１０％の２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸トリエチルアンモニウムを得た。ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４４６（Ｍ−１）。
【００８４】
実施例１３：２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸トリエチルアンモニウム
「実施例８〜２２の調製に関する一般的な手順」に記載する方法を用いて、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル（０．０３５ｍｍｏｌ）を１−ブロモメチル−３，５−ジフルオロベンゼンとカップリングさせて、加水分解した。これにより、収率１３％の２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸トリエチルアンモニウムを得た。ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４６４（Ｍ−１）。
【００８５】
実施例１４：２−アミノ−３−｛３，５−ジブロモ−４−［３−（ジフルオロメトキシ）ベンジルオキシ］フェニル｝プロピオン酸トリエチルアンモニウム
「実施例８〜２２の調製に関する一般的な手順」に記載する方法を用いて、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル（０．０３５ｍｍｏｌ）を１−ブロモメチル−３−（１，１−ジフルオロメトキシ）ベンゼンとカップリングさせて、加水分解した。これにより、収率１５％の２−アミノ−３−｛３，５−ジブロモ−４−［３−（ジフルオロメトキシ）ベンジルオキシ］フェニル｝プロピオン酸トリエチルアンモニウムを得た。ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４９４（Ｍ−１）。
【００８６】
実施例１５：２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル］プロピオン酸トリエチルアンモニウム
「実施例８〜２２の調製に関する一般的な手順」に記載する方法を用いて、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル（０．０３５ｍｍｏｌ）を４−クロロメチルピリジンとカップリングさせて、加水分解した。これにより、収率１３％の２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル］プロピオン酸トリエチルアンモニウムを得た。ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４２９（Ｍ−１）。
【００８７】
実施例１６：２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（５−メチルイソキサゾール−３−イルメトキシ）フェニル］プロピオン酸
「実施例８〜２２の調製に関する一般的な手順」に記載する方法を用いて、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル（０．０３５ｍｍｏｌ）を３−クロロメチル−５−メチルイソキサゾールとカップリングさせて、加水分解した。これにより、収率２２％の２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（５−メチルイソキサゾール−３−イルメトキシ）フェニル］プロピオン酸を得た。ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４３３（Ｍ−１）。
【００８８】
実施例１７：２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３，５−ジクロロベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸トリエチルアンモニウム
「実施例８〜２２の調製に関する一般的な手順」に記載する方法を用いて、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル（０．０３５ｍｍｏｌ）を１−ブロモメチル−３，５−ジクロロベンゼンとカップリングさせて、加水分解した。これにより、収率５％の２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（５−メチルイソキサゾール−３−イルメトキシ）フェニル］プロピオン酸を得た。ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４９６（Ｍ−１）。
【００８９】
実施例１８：２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸
「実施例８〜２２の調製に関する一般的な手順」に記載する方法を用いて、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル（０．０３５ｍｍｏｌ）を１−ブロモメチル−２−フルオロベンゼンとカップリングさせて、加水分解した。これにより、収率１０％の２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸を得た。ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４４６（Ｍ−１）。
【００９０】
実施例１９：２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（２−メチルチアゾール−４−イルメトキシ）フェニル］プロピオン酸トリエチルアンモニウム
「実施例８〜２２の調製に関する一般的な手順」に記載する方法を用いて、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル（０．０３５ｍｍｏｌ）を４−クロロメチル−２−メチルチアゾ−ルとカップリングさせて、加水分解した。これにより、収率１２％の２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（５−メチルイソキサゾール−３−イルメトキシ）フェニル］プロピオン酸を得た。ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４４９（Ｍ−１）。
【００９１】
実施例２０：２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３−クロロベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸トリエチルアンモニウム
「実施例８〜２２の調製に関する一般的な手順」に記載する方法を用いて、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル（０．０３５ｍｍｏｌ）を１−ブロモメチル−３−クロロベンゼンとカップリングさせて、加水分解した。これにより、収率５％の２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３−クロロベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸トリエチルアンモニウムを得た。ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４６２（Ｍ−１）。
【００９２】
実施例２１：２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（２−クロロベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸トリエチルアンモニウム
「実施例８〜２２の調製に関する一般的な手順」に記載する方法を用いて、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル（０．０３５ｍｍｏｌ）を１−ブロモメチル−２−クロロベンゼンとカップリングさせて、加水分解した。これにより、収率２３％の２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（２−クロロベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸トリエチルアンモニウムを得た。ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４６２（Ｍ−１）。
【００９３】
実施例２２：２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３−ヨードベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸
「実施例８〜２２の調製に関する一般的な手順」に記載する方法を用いて、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル（０．０３５ｍｍｏｌ）を１−ブロモメチル−３−ヨードベンゼンとカップリングさせて、加水分解した。これにより、収率３８％の２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３−ヨードベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸を得た。ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ５５４（Ｍ−１）。
【００９４】
本発明の化合物は、１０ｎＭ〜１００００ｎＭの範囲で、ＴｈＲα受容体に対する結合親和性を示す。
Claims (22)
- 下記式Ｉ
Ｒ1は、炭素数６〜１０のアリール、炭素数５〜１０のヘテロアリール、および炭素数５〜１０のシクロアルキル（該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルは、１〜３個の基Ｒaで任意に置換される）から選択され、
Ｒ2およびＲ3は、互いに同じであっても異なっていてもよく、塩素、臭素、炭素数１〜４のアルキル、炭素数３〜４のシクロアルキル、炭素数２〜４のアルケニル、および炭素数２〜４のアルキニルから選択され、
Ｒ4は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、および−ＮＨ（Ｃ1〜4）から選択され、
Ｒ5は、−ＣＯ2Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）2、−ＰＯ（ＯＨ）ＮＨ2、−ＳＯ2ＯＨ、ＣＯＣＯ2Ｈ、および−ＣＯＮＨＯＨから選択され、
Ｒaは、水素、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、炭素数２〜４のアルケニル、炭素数２〜４のアルキニル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のアルキルチオ、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）、および−Ｎ（Ｃ1〜4）2から選択され、
ｎは１または２である）
に記載の化合物、あるいはそれらの塩、生物学的等価体、立体異性体、放射性誘導体、またはプロドラッグエステル形態（それらの考え得る立体異性体、それらのプロドラッグエステル形態、およびそれらの放射性形態はすべて、上記可変体に関して包含される）。 - Ｒ5は−ＣＯ2Ｈである、請求項１に記載の化合物。
- nは１である、請求項２に記載の化合物。
- Ｒ3およびＲ4は臭素である、請求項２に記載の化合物。
- Ｒ3およびＲ4は臭素であり、かつｎは１である、請求項１に記載の化合物。
- ｎは１である、請求項４に記載の化合物。
- ２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３−ブロモベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸、
２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸、
２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３，５−ジメチルベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸、
３−［３，５−ジブロモ−４−（ナフタレン−２−イルメトキシ）フェニル］−２−ヒドロキシプロピオン酸、
３−［３，５−ジブロモ−４−（３−ブロモベンジルオキシ）フェニル］−２−ヒドロキシプロピオン酸、
３−［３，５−ジブロモ−４−（３−ブロモベンジルオキシ）フェニル］−２−クロロプロピオン酸、
３−［３，５−ジブロモ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−２−ヒドロキシプロピオン酸、
２−アミノ−３−［４−（ビストリフルオロメチルベンジルオキシ）−３，５−ジブロモフェニル］プロピオン酸、
２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピオン酸トリエチルアンモニウム、
２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸トリエチルアンモニウム、
２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸トリエチルアンモニウム、
２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸トリエチルアンモニウム、
２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸トリエチルアンモニウム、
２−アミノ−３−｛３，５−ジブロモ−４−［３−（ジフルオロメトキシ）ベンジルオキシ］フェニル｝プロピオン酸トリエチルアンモニウム、
２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル］プロピオン酸トリエチルアンモニウム、
２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（５−メチルイソキサゾール−３−イルメトキシ）フェニル］プロピオン酸、
２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３，５−ジクロロベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸トリエチルアンモニウム、
２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸、
２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（２−メチルチアゾール−４−イルメトキシ）フェニル］プロピオン酸トリエチルアンモニウム、
２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３−クロロベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸トリエチルアンモニウム、
２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（２−クロロベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸トリエチルアンモニウム、
２−アミノ−３−［３，５−ジブロモ−４−（３−ヨードベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸、ならびに
それらの薬学的に許容可能な塩、生物学的等価体、および立体異性体である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。 - １つまたは複数の不斉中心を有し、ラセミ体、単一または複数の鏡像異性体の形態で、あるいはジアステレオマーとして存在することができる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
- 内科療法において使用するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
- 薬学的に許容可能なキャリアとともに、有効量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を含む薬学的組成物。
- Ｔ3調節遺伝子の発現に依存する疾患、または代謝機能不全に関連する疾患を治療、阻害または防止する方法であって、治療を必要とする患者に、治療上有効量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 前記疾患は、心不整脈、甲状腺中毒症、無症状甲状腺機能亢進症、皮膚障害または疾患、および肝臓障害または疾患から選択される、請求項１１に記載の方法。
- 前記皮膚障害または疾患は、ケロイド、扁平苔癬、魚鱗癬、挫瘡、乾癬、ダリエ病、湿疹、アトピー性皮膚炎、塩素挫瘡、ひこう疹、または多毛症である、請求項１２に記載の方法。
- 前記肝臓障害または肝臓疾患は、慢性アルコール症、急性肝炎、慢性肝炎、Ｃ型肝炎誘発性肝硬変、または肝線維症である、請求項１２に記載の方法。
- レチノイドまたはビタミンＤ類縁体と併用する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用により、ある特定の皮膚障害または疾患を治療する方法。
- Ｔ3調節遺伝子の発現に依存する疾患または障害の治療用の薬剤の調製における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
- 前記疾患または障害は、心臓血管障害、甲状腺中毒症、無症状甲状腺機能亢進症、皮膚障害または疾患、あるいはある特定の肝臓障害または疾患である、請求項１６に記載の使用。
- 前記疾患または障害は、心房性細動、心室性頻拍、または心室性細動である、請求項１６に記載の使用。
- 前記疾患または障害は、甲状腺中毒症、無症状甲状腺機能亢進症、または他の甲状腺ホルモン関連内分泌障害である、請求項１６に記載の使用。
- 前記疾患または障害は、慢性アルコール症、急性肝炎、慢性肝炎、Ｃ型肝炎誘発性肝硬変、または肝線維症である、請求項１６に記載の使用。
- 無酸素性皮膚損傷の治療用の薬剤の調製における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
- 診断剤としての請求項１〜８のいずれか１項に記載の標識化合物の使用。
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