KR20040017812A - 심장병 환자 및 대사 장애를 위한 갑상선 호르몬 수용체길항근ⅱ - Google Patents

심장병 환자 및 대사 장애를 위한 갑상선 호르몬 수용체길항근ⅱ Download PDF

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Abstract

본 발명은 갑상선 수용체 리간드인 화합물에 관한 것으로, 특히 길항근에 관한 것이며, 또한 심장 부정맥, 갑상선 중독증, 무증상 갑상선 기능 항진증 및 간 질환 등의 심장 및 대사 질환의 치료에 있어서 이러한 화합물을 이용하는 방법에 관한 것이다.

Description

심장병 환자 및 대사 장애를 위한 갑상선 호르몬 수용체 길항근Ⅱ{Thyroid Hormone Receptor Antagonists for Cardiac and Metabolic Disorders Ⅱ}
갑상선 호르몬 수용체를 비롯하여 핵의 호르몬 수용체는 세포 내의, 대부분 리간드에 의해 조절되는 전사 인자의 한 분류를 포함한다. 갑상선 호르몬은 포유류에서 성장, 발달 및 항상성에 중요한 영향을 미친다. 이들은 창자, 뼈 및 심장 근육, 간 및 중추 신경계의 중요한 유전자를 제어하며, 대사 속도, 콜레스테롤 및 트리글리세라이드 수치, 심장 박동 전반에 영향을 미치며, 또한 기분에도 영향을 미친다.
갑상선 호르몬 수용체에는 두 가지의 다른 유전자로부터 발현되는 TRα 및 TRβ의 두 가지 주요한 아유형(亞類型)이 있다. 각기 다른 RNA 프로세싱에 의해 각 유전자로부터 적어도 두 개의 아이소형(型)이 형성된다. TRα1, TRβ1및 TRβ2아이소형은 갑상선 호르몬에 결합하며 리간드에 의해 조절되는 전사 인자로서의 역할을 한다. TRα2아이소형은 하수체와 중추신경계의 다른 부분에서 우세하며, 갑상선 호르몬과 결합하지 않고, 많은 상황에 있어서 전사 억제제로서 작용한다. 성인에게는, TRβ1아이소형이 대부분의 세포, 특히 간과 근육에 보급되어 있는 형태이다. TRβ1아이소형보다는 대개 낮은 농도이긴 하지만, TRα1아이소형 또한 널리 분포되어 있다. 성장 신체에 대한 자료에 의하면 간, 근육 및 다른 세포에 있어서의 호르몬의 작용은 수용체의 β-형태에 의해서 매개되는 반면, 심장, 특히 심박수와 리듬에 대한 갑상선 호르몬의 대부분의 효과는 TRα1동형체의 α형태를 통해서 중재된다는 것이 나타나 있다. 수용체의 α-형태는 다음과 같은 이유로 심박수의 주요 구동력이 된다: (ⅰ) 빈맥은 TRβ-형태에 결함이 있고 T4와 T3의 높은 순환 농도가 있는 갑상선 호르몬에 일반적으로 내성이 있는 증상에 매우 흔하며, 필연적으로 유발한다; (ⅱ) TRβ유전자의 이중 손실 환자에 있어서만 빈맥이 발생한다(Taketa et al,J. Clin. Endrocrinol. & Metab.1992, 74, p49); (ⅲ) 쥐에서의 TRα유전자의 이중 녹아웃(TRβ은 아님)은 대조군의 쥐보다 서맥 및 활동 전위의 지연을 가진다(Forrest D 및 Vennstrom B,Thyroid 2000,10(1), 41-52); (ⅳ) 인간 심근 TRs의 웨스턴 블럿 분석 결과 TRα1, TR α2및 TRβ2단백질은 존재하나 TRβ1은 존재하지 않음을 나타낸다. 이러한 사항들이 맞다면, 심장과 선택적으로 반응하는 α-선택적인 갑상선 호르몬 수용체 길항근은 심방 및 심실 부정맥과 같은, 심장에 관련된 질병의 치료를 위한 대안으로서 작용할 수 있을 것이다.
심방 세동(AF)은 1차 관리 실습에서 나타나는 지속적인 부정맥에 가장 흔한 타입이며 나이 든 환자에게는 더욱 흔하므로, 나이와 함께 AF 분계점의 감소를 나타낸다. AF의 약물 치료는 보간-윌리엄(Vaughan-Williams) 분류에 따른 다음의 항-부정맥 약을 포함한다: (ⅰ) 분류Ⅰ의 디소피라미드(disopyramide) 및 플레카이니드(flecainide)(나트륨 채널 차단제); (ⅱ) 분류Ⅲ의 아미오다론(amiodarone)(칼륨 채널 차단제, 재분극의 연장); (ⅲ) 분류Ⅳ의 베라파밀(verapamil) 및 딜티아젬(diltiazem)(칼슘 채널 차단제). 많은 환자들은 또한 심방 세동을 동율동(sinus rhythm)으로 전환하기 위하여 전기적 심율동전환(electric cardioversions)에 종속되어 있다. 현재 치료법은 프로-부정맥 위험과 관련이 있으며, 부작용 때문에 유효량이 제한되어 항-부정맥 약품이 종종 부분적으로 불충분한 효능을 나타낸다는 것을 염두에 두어야 한다.
심실 부정맥, 특히 지속적인 심실 빈맥(VT) 및 심실 세동(VF)은 심장 발작과 관련된 사망의 주요 원인이다. 역사상, 항부정맥 약품의 세가지 타입, 분류Ⅰ 약품, β-아드레날린 차단제(분류Ⅱ), 아미오다론 및 소탈올(sotalol)은 VT/VF의 발생을 예방하여 심장 질환 환자의 사망률을 낮춘 것으로 보인다.
CAST(Cardiac Arrhythmia Supression Trial, N. Engl. J Med., 321 (1989) 406-412)의 성과와 이의 후속인 SWORD(Survival With Oral D-sotatol trial, 1994)은 분류Ⅰ 약품 및 소타올의 가능성에 관한 많은 관심을 끌어모았다. 분류Ⅰ 약품은 급작 심장 질환의 위험에 있는 환자 그룹에서 사망률을 감소시키지 않았다. 일부 환자의 그룹에서는, 분류Ⅰ 약품은 심지어 사망률을 증가시키는 것으로 나타났다. SWORD 분쟁은 소타올이 위약(placebo)에 비해 환자에게 더 높은 사망률을 제공한다는 것이 밝혀진 때에 종식되었다. 이들 결과로 이식할 수 있는 제세동기의 이용 및 외과 절제가 증가되었고, 산업 동향은 특이성이 높은 분류Ⅲ 약품의 개발로 진행되어 졌다. 이들 채널 차단제 중의 일부는 프로 부정맥 효과 때문에 임상 개발에서 제외되었고 나머지는 격렬한 논쟁 중에 있다. 아미오다론은, 복잡한 약물동태, 활동 모드(아미오다론은 순수한 분류Ⅲ의 약품이 아니다) 및 수많은 부작용에도 불구하고, 현재 많은 이들에게 심방 및 심실 부정맥을 제어하는 가장 효과적인 약품이라고 여겨지고 있다.
갑상선 중독증은 세포가 순환하는 갑상선 호르몬, 티록신(3,5,3',5'-tetraiodo-L-thyronine, 또는 T4) 및 트리요오드티로닌(3,5,3'-triiodo-L-thyronine, 또는 T3)의 증가된 레벨에 노출된 경우에 발생하는 임상적인 증후군이다. 임상적으로, 이러한 상태는 체중 감소, 혈청 LDL 수준의 저하, 대사 증가, 심장 부정맥, 심부전증, 근육 약화, 폐경기 여성의 골소실, 불안으로 연결된다. 많은 경우에, 갑상선 중독증은 갑상선기능항진증, 갑상선에 의해 갑상선 호르몬이 과잉생산되어 나타나는 장애의 잠복기 때문이다. 갑상선기능항진증의 이상적인 치료는 원인의 제거이다. 그러나 이것은 갑상선 과잉 분비에 의한 대부분의 질병에서는 가능하지 않다. 현재, 갑상선기능항진증의 치료는 갑상선 호르몬의 과잉 생산을 이들의 합성 저해 또는 유리에 의해, 또는 외과 또는 방사성 요오드에 의해 갑상선 세포를 제거하여 감소시키는 것이다. 갑상선 호르몬 합성 저해, 유리, 또는 지엽적으로 T4를 T3로 전환하는 약은 항갑상선 약(티온아미드), 요오드, 요오드화된 대조 약품, 과염소산칼륨 및 글루코코티코이드를 포함한다. 메티마졸(MMI), 카비마졸, 및 프로필티오우라실(PTU)와 같은 항갑상선 약의 주요한 작용은 요오드의 유기화 및 요오드화 티로신의 커플링을 저해하는 것으로, 이로써 갑상선 호르몬의 합성을 차단한다. 이들이 요오드 이동을 저해하거나 저장된 갑상선 호르몬의 유리를 차단하는 것은 아니기 때문에, 갑상선기능항진증의 제어는 즉각적인 것이 아니라, 대부분의 경우 2주에서 6주의 시간을 필요로 한다. 갑상선기능정상성의 회복의 속도 결정 인자는 질병 활성, 순환하는 갑상선 호르몬의 초기 레벨, 및 내부 갑상선 호르몬 저장을 포함한다. 심각한 부작용은 항갑상선 약으로는 거의 일어나지 않는다.
과립구 감소증은 가장 무서운 문제이며 MMI 및 PTU 치료 모두에서 발견되었다. 나이 든 사람들은 이 부작용에 특히 예민하고, 젊은 사람에게는 드문 일이나 과립구 감소증은 모든 연령대에서 발생할 수 있다.
약리학적 복용량의 무기 요오드는(루골(Lugol)의 용액으로서 또는 요오드 칼륨의 포화 용액으로서, SSKI) 갑상선으로의 이들의 이동을 감소시키며, 따라서 요오드 유기화를 저해하고(Wolff-Chaikoff 효과), 갑상선으로부터 T4및 T3의 유리를 급속하게 차단한다. 그러나, 며칠 혹은 몇 주 후에는, 이들의 항갑상선 효과는 소실되고, 갑상선 중독증이 재발하거나 악화된다. 짧은 기간의 요오드 치료는 보통티오아미드 약과 함께 외과 수술을 위한 환자를 위해 이용되어 왔다. 요오드는 또한 심각한 갑상선 중독증(갑상선폭풍)의 관리를 위하여 이용되는데, 이는 갑상선 호르몬 유리를 빠르게 저해하는 능력 때문이다. 과염소산염은 갑상선에 의하여 요오드가 축적되는 것을 저해한다. 위 자극 및 중독성 반응은 갑상선기능항진증의 관리를 위하여 과염소산염을 장기간 이용하는 것을 제한한다. 글루코코티코이드를 다량 복용하는 것은 지엽적으로 T4의 T3로 전환을 저해한다. 그레이브(Graves)의 갑상선기능항진증에서, 글루코코티코이드는 갑상선에 의한 T4의 분비를 감소시키나, 이 효과의 효능이나 지속 시간은 알려져 있지 않다. 갑상선기능항진증의 외과 치료 또는 방사성 요오드 치료의 목적은 갑상선 세포의 제거 또는 파괴에 의해 갑상선 호르몬의 초과 분비를 감소시키는 것이다. 소계 또는 총합에 가까운 갑상선 적출은 갑상선 중독증(Graves' disease) 및 중독성 갑상선종에서 수행되었다. 외과 수술 전에 갑상선기능정상성의 회복은 필수적이다. 전통적인 접근은 갑상선기능정상성의 회복 및 유지를 위하여 티온아미드 치료 과정과 갑상선의 퇴축을 유도하기 위하여 수술 전 약 10일 동안 요오드를 투여하는 것을 함께 진행하는 것이다. 프로프라놀롤 및 다른 베타-아드레날린 길항근 약은 심박 급속증 및 다른 교감신경 활성화에 따른 증상의 제어에 유용하다.
ThR 길항근의 높은 친화도는 이들이 ThR 수용체와 경쟁관계에 있다는 것을 고려할 때, 대체로 갑상선기능정상성을 상기의 다른 약품보다 빨리 회복시키는 능력이 있다는 것을 알 수 있다. 이러한 약품은 단독으로 또는 상기의 다른 약들과혼합하여 이용될 수 있고, 또는 대안으로서 절제 치료 전에 이용될 수 있다. 이것은 또한 항갑상선 약에 대한 안전한 치환체일 수 있는데, 특히 과립구 감소증의 높은 위험에 있는 나이 든 환자의 경우에 그렇다. 더욱이, 갑상선 기능 항진증은 잠복중인 심장 질환을 악화시킬 수 있고 또한 심방 세동(AF), 울혈성심부전, 또는 협심증을 악화시킬수 있다. 나이 든 환자의 경우, 종종 플라스마 갑상선 호르몬이 약하기는 하나 지속적으로 증가, 심부전의 증상 및 신호, 및 합병된 AF는 병상 사진을 점령할 것이며 보다 전통적인 질병의 내분비 징조가 나타날 것이다.
본 발명은 갑상선 수용체 리간드인 화합물에 관한 것으로, 특히 길항근에 관한 것이며, 또한 심장 부정맥, 갑상선 중독증, 무증상 갑상선 기능 항진증 및 간 질환 등의 심장 및 대사 질환의 치료에 있어서 이러한 화합물을 이용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 다음의 일반식Ⅰ을 가지는 갑상선 수용체 리간드:
또는 이들의 염, 생물학적 등가물, 입체이성질체, 방사성 유도체 또는 에스테르 형태의 프로드러그가 제공된다.
이 때, R1은 C6-10아릴; C5-l0헤테로아릴; 및 C5-10시클로알킬 중에서 선택되고, 상기 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬은 선택적으로 1 내지 3 그룹의 Ra로 치환되며;
R2및 R3는 서로 같거나 다르며, 염소, 브롬, Cl~4알킬, C3-4시클로알킬, C2-4알케닐, 및 C2-4알키닐 중에서 선택되고;
R4는 할로겐, -OH, -SH, -NH2, 및 -NH(Cl-4) 중에서 선택되며;
R5는 -C02H, -PO(OH)2, -PO(OH)NH2, -SO20H, COC02H, 및 -CONHOH 중에서 선택되고;
Ra는 수소, 할로겐, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, -CN, -NO2, NH2, -NH(C1-4), 및 -N(Cl-4)2중에서 선택되며;
n은 1 또는 2이다.
다음의 정의는 다르게 한정되지 않는 한 본 명세서에 있어서 사용되는 용어의 정의이다.
'갑상선 수용체 리간드'는 갑상선 수용체에 결합하는 모든 종류의 화학적인 물질을 모두 포함한다. 리간드는 길항제, 작용약, 부분 길항제, 또는 부분 작용약으로서 사용될 수 있다.
단독 또는 다른 그룹의 일부로서의 '알킬'은 비환식의 직쇄 또는 측쇄 라디칼로, 1 내지 4개의 탄소를 가지며, 노멀 체인 라디칼 내의 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등이다. 알킬은 또한 1 내지 3개의 수소가 유효 탄소를 통하여 할로겐으로 치환된 것을 포함한다. R2및 R3가 알킬에서 선택되고 할로겐으로 치환될 때, 바람직한 라디칼은 -CF3, -CHF2및 -CH2F이다.
단독 또는 다른 그룹의 일부로서의 '알케닐'은 2 내지 4개의 탄소를 가지는 직쇄 또는 측쇄 라디칼인 그룹을 말하며, 적어도 하나 이상의 탄소 이중 결합을 가진다. 바람직하게는, 하나의 탄소 이중 결합이 존재한다. 보통 체인 라디칼인 에테닐, 프로페닐 및 부테닐이 있다. '알킬'에서 기술한 바와 같이, 알케닐 그룹의 직쇄 또는 측쇄 부분은 할로겐으로 치환될 수 있다.
단독 또는 다른 그룹의 일부로서의 '알키닐'은 적어도 하나 이상의 삼중 결합을 가지는 2 내지 4의 탄소를 가지는 직쇄 또는 측쇄 라디칼을 말한다. 바람직하게는 하나의 탄소 삼중 결합이다. 예를 들면 에티닐, 프로피닐 및 부티닐이 있다. 상기 '알킬'에서 기재된 것처럼, 알키닐 그룹의 직쇄 또는 측쇄 부분은 치환된 알키닐 그룹이 제공될 때 할로겐으로 선택적으로 치환될 수 있다.
단독 또는 다른 그룹의 일부로서의 '시클로알킬'은 포화된 시클릭 탄화수소 그룹 또는 부분적으로 불포화된 사이클릭 탄화수소 그룹을 말하며, 각각 1 내지 2개의 탄소 이중 결합 또는 탄소 삼중 결합을 가진다. 사이클릭 탄화수소는 5 내지 10개의 탄소를 포함하며, 융합된 환을 포함한다. 바람직하게는 시클로알킬 그룹은 5 내지 7개의 탄소를 포함하며, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸로 각각이 같거나 다를 수 있는 Ra에서 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 선택적으로 치환될 수 있다. 또한 본 발명은 시클로 알킬환의 1 내지 2개의 탄소가 -O-, -S- 또는 -N-으로 교체되어, 포화된 또는 부분적으로 포화된 헤테로 환을 형성할 수 있다는 것을 알 수 있다. 이러한 환의 예는 피페리딘, 피페라진, 모르포림, 티오모르포림, 피롤리딘, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜 등이 있다. 바람직하게는 헤테로사이클릭 환은 5각 또는 6각형이며, '알킬'의 경우와 같이 유효 탄소에서 선택적으로 치환될 수 있다.
단독 또는 다른 그룹의 일부로서의 '아릴'은 단 환 또는 이중 환으로, 환 부분이 6 내지 10개의 탄소로 구성되어 있으며, 인대닐 또는 테트라히드로나프틸과 같은 부분적으로 포화된 환을 포함한다. 바람직한 아릴 그룹은 Ra로부터 선택된 서로 같거나 다를 수 있는 1 내지 3개의 그룹으로 치환된 페닐 및 나프틸이다.
'할로알콕시' 또는 '할로알킬'과 같은 단독 또는 다른 그룹의 일부로서의 '할로겐' 또는 '할로'는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 가르킨다. 할로겐이 R3및 R4로부터 선택되면, 바람직한 할로겐은 브롬이다.
'알콕시'는 산소를 통하여 연결된 직쇄 또는 측쇄 배열의 탄소 길이를 말하며, 두개 이상의 탄소가 있는 경우에는 거의 이중 결합이나 삼중 결합을 포함한다. 이러한 알콕시 그룹의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 알릴록시, 프로파지록시, 부톡시, 이소부톡시, 삼급 부톡시 등이 있다. 알콕시는 또한 1 내지 3개의 수소가 할로겐이나 유효 탄소로 치환된 라디칼을 말한다. R2가 알콕시에서 선택되고 할로겐으로 치환되면, 바람직한 라디칼 그룹은 -OF3, -OCHF2및 -OCH2F이다.
예를 들면 '알킬티오'와 같은 단독 또는 다른 그룹의 일부로서의 '티오'는 탄소-황-탄소-결합을 가르키며, 황의 산화상태, 예를 들어 설폭시드-SO- 및 술폰-SO2-과 같이 황의 높은 산화 상태를 포함할 수 있다. '알킬티오'는 또한 1 내지 3개의 수소가 유효 탄소를 통하여 할로겐으로 치환된 라디칼을 말한다. R2가 알콕시에서 선택되고 할로겐으로 치환되면, 바람직한 라디칼 그룹은 -SCF3, -SCHF2및 -SCH2F이다.
단독 또는 다른 그룹의 일부로서의 '헤테로아릴'은 5 내지 10개의 원자를 함유하고, 방향환이 질소, 산소 또는 황과 같은 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한다. 이러한 환은 다른 아릴이나 헤테로아릴 환과 융합될 수 있고, 가능한 질소 산화물을 포함한다. 헤테로아릴 그룹은 유효 탄소에서 각각 같거나 다를 수 있는 Ra의 1개 내지 3개의 그룹으로 선택적으로 치환될 수 있다.
'아인산' 및 '포스파믹산'은 구조 내에 인을 함유하는 그룹을 가르킨다.
여기서, R 및 R'은 각각 수소, C1-4알킬, C2-4알케닐 또는 C2-4알키닐로부터 선택된다.
라디칼 용어"-N(C1-4)2" 또는 "-NH(C1-4)"는 "C"가 측쇄 또는 직쇄 내의 1, 2, 3, 또는 4 탄소와 동일한 2차 또는 4차 아민을 가르킨다. 상기 정의에서 포함되는 라디칼은 -N(C1-4알킬)2, -NH(C1-4알킬), -N(C2-4알케닐)2, -NH(C2-4알케닐), -N(C2~4알키닐)2, -NH(C2-4알키닐), -N(C1-4알킬)(C2-4알케닐), -N(C2-4알킬)(C2-4알키닐), 및 -N(C2-4알케닐)(C2-4알키닐)을 포함한다.
'생물학적 등가물'은 거의 동일한 분자 모형 및 부피, 거의 유사한 전자 분포를 갖고, 비슷한 물리학적 및 생물학적 성질을 나타내는 것을 말한다. 이러한 등가물의 예를 들면, (ⅰ)불소와 수소, (ⅱ)옥소와 치아(thia), (ⅲ)하이드록실과 아미드, (ⅳ)카보닐과 옥심, (ⅴ)카르본산 염과 테트라 졸이 있다. 이러한 생물학적등가성 치환은 다음의 문헌과 예에서 알 수 있다: (ⅰ) Burger A,Relation of chemical structure and biological activity, in Medical Chemistry Third ed., Burger A, ed; Wiley-Interscience: New York, 1970, 64-80; (ⅱ) Burger A.; "Isosterism and bioisosterism in drug design";Prog. Drug Res. 1991, 37, 287-371; (ⅲ) Burger A, "Isosterism and bioanalogy in drug design",Med. Chem. Res.1994, 4, 89-92; (ⅳ) Clark R D, Ferguson A M, Cramer R D, "Bioisosterism and molecular diversity",Perspect. Drug Discovery Des.1998,9/10/11,213-224; (v) Koyanagi T, Haga T, "Bioisosterism in argochemicals",ACS Symp.Ser.1995,584, 15-24; (ⅵ) Kubinyi H, "Molecular similarities. Part 1. Chemical structure and biological activity",Pham. Unserer Zeit1998, 27, 92-106; (ⅶ) Lipinski CA.; "Bioisosterism in grug design";Annu. Rep. Med. Chem.1986, 21, 283-91; (ⅷ) Patani Ga, LaVoie EJ, "Bioisosterism: A rational approach in drug design',Chem. Rev. (Washington, D.C.)1996, 96, 3147-3176; (ⅸ) Soskic V, Joksimovic J, "Biioisosteric approach in the design of new dopaminergic/serotonergic ligands",Curr. Med. Chem.1998, 5, 493-512; (ⅹ) Thornber C W, "Isosterism and molecular modification in drug design",Chem. Soc. Rev.1979, 8, 563-80.
구조식Ⅰ의 화합물은 염, 특히 "약학적으로 허용가능한 염"으로 제공될 수 있다. 적어도 하나 이상의 산 그룹(예를 들면 -COOH)을 가지는 화합물은 염기와 함께 염을 형성할 수 있다. 염기와 함께 적당한 염은, 예를 들면, 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속과 같은 금속 염인 나트륨, 인산염 또는 마그네슘염; 모르포린, 티오모르포린, 피페리딘, 피롤리딘, 모노, 디, 또는 트리로우어 알킬아민과 같은 유기 아민 또는 암모니아를 갖는 염; 에틸, 터트부틸, 디에틸, 디이소프로필, 트리에틸, 트리부틸 또는 디메틸-프로필아민, 또는 모노, 디 또는 트리하이드록시 로우어 알킬아민; 모노, 디, 트리에탄올아민이다. 내부 염에 맞추어 더 형성될 수 있다. 예를 들면 구조식Ⅰ의 화합물 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염의 분리나 정제를 위하여 사용될 수 있는 약학적으로 적당하지 않은 염도 또한 포함된다. 바람직하게는 구조식Ⅰ 화합물의 염은 나트륨, 칼륨 및 마그네슘염 및 약학적으로 허용가능한 유기 아민을 포함하는 산 그룹을 포함한다.
적어도 하나 이상의 염기 중심(예를 들어 -NEt2)을 갖는 구조식Ⅰ의 화합물은 산이 추가된 염을 형성할 수 있다. 이들은 예를 들면, 미네랄 산, 황산, 인산 또는 하이드로할릭(hydrohalic) 산과 같은 강한 무기산으로 결합되거나, 예를 들면 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 포화 또는 불포화의 알칸카르복실산과 같은 강한 유기 카르복실산, 할로겐, 아세틱산, 포화 또는 불포화 다이카르복실산, 옥살릭, 말로닉, 호박산의, 말레, 퓨마릭, 프탈릭, 또는 테레프탈릭 산, 하이드록시카르복실산, 아스코르빅, 글리콜릭, 락틱, 말릭, 타르타릭 또는 구연산, 아미노산(예를 들면, 아스파틱, 글루타믹, 리신 또는 알지닌), 또는 안식향산, (C1-C4)알킬 또는 치환 또는 비치환 아릴술폰산과 같은 유기 술폰산으로 결합되거나, 메틸- 또는 ρ-톨루엔 술폰산으로 결합된다. 대응하는 산 추가 염은 바람직하게는 추가 염기 중심을 가지는 것으로 형성된다. 예를 들면 구조식Ⅰ의 화합물 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염의 분리나 정제를 위하여 사용될 수 있는 약학적으로 적당하지 않은 염도 또한 포함된다. 염기 그룹을 포함하는 구조식Ⅰ의 화합물의 염은 모노하이드로클로라이드, 하이드로젠설페이트(hydrogensulfate), 메탄설포네이트, 포스페이트 또는 질산염을 포함한다.
구조식Ⅰ의 산 중심(예를 들면 -COOH) 부분은 이 분야에서 잘 알려진 피발로일옥시메틸(pivaloyloxymethyl) 또는 다이옥소레닐메틸과 같은 "프로 드러그 에스테르"를 형성할 수 있다. 이러한 프로드러그 에스테르는 Camille G. Wermuth et al. 의 "The Practice of Medicinal Chemistry", ed. C.G.Wermuth, Academic Press, 1996 의 31장에 잘 나타나 있다(여기에 기재된 참고 문헌 포함).
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 갖는 "광학적 이성질체"일 수 있고, 라세미 화합물, 단독 이성질체, 부분입체이성질체, 모든 가능한 이소머, 이들의 혼합물의 형태로 존재할 수 있는데, 이들 모두는 본 발명의 범위 내이다.
화학식I의 바람직한 실시예는 R5가 카르복시산기(-CO2H)인 것이다.
화학식I의 다른 바람직한 실시예는 R5가 카르복시산기(-CO2H)이고 n이 1인 것이다.
화학식I의 또 다른 바람직한 실시예는 R5가 카르복시산기(-CO2H)이고 R3및 R4가 할로겐인 것이다.
화학식I의 또 다른 바람직한 실시예는 n이 1이고, R3및 R4는 브롬인 것이다.
화학식I의 다른 바람직한 실시예는 R5가 카르복시산기(-CO2H)이고, n이 1이며, R3및 R4는 브롬인 것이다.
다른 바람직한 실시예에서, 화학식I은 다음 중에서 선택될 수 있다:
2-아미노-3-[3,5-디브로모-4-(3-브로모벤질록시)페닐]프로피온산 ;
2-아미노-3-[3,5-디브로모-4-(3-트리플로로메틸벤질록시)페닐]프로피온산 ;
2-아미노-3-[3,5-디브로모-4-(3,5-디메틸벤질록시)페닐]프로피온산;
3-[3,5-디브로모-4-(나프탈렌-2-일메톡시)페닐]-2-하이드록시프로피온산 ;
3-[3,5-디브로모-4-(3-브로모벤질록시)페닐]-2-하이드록시프로피온산;
3-[3,5-디브로모-4-(3-브로모벤질록시)페닐]-2-클로로프로피온산 ;
3-[3,5-디브로모-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-2-하이드록시프로피온산;
2-아미노-3-[4-(비스트리플로로메틸벤질록시)-3,5-디브로모페닐l프로피온산; 2-아미노-3-[3,5-디브로모-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]프로피온에스테르 트리에틸암모늄;
2-아미노-3-[3,5-디브로모-4-(3-트리플로로메톡시벤질록시)페닐]프로피온에스테르 트리에틸암모늄;
2-아미노-3-[3,5-디브로모-4-(3-플로로-5-트리플로로메톡시벤질록시)페닐]-프로피온에스테르 트리에틸암모늄;
2-아미노-3-[3,5-디브로모-4-(3-플로로벤질록시)페닐]프로피온에스테르 트리에틸암모늄;
2-아미노-3-[3,5-디브로모-4-(3,5-디플로로벤질록시)페닐]프로피온에스테르 트리에틸암모늄;
2-아미노-3-{3,5-디브로모-4-[3-(디플로로메톡시)벤질록시]페닐}프로피온에스테르 트리에틸암모늄;
2-아미노-3-[3,5-디브로모-4-(피리딘-4-일메톡시)페닐]프로피온에스테르 트리에틸암모늄;
2-아미노-3-[3,5-디브로모-4-(5-메틸아이소제이졸-3-일메톡시)페닐]프로피온산;
2-아미노-3-[3,5-디브로모-4-(3,5-디클로로벤질록시)페닐]프로피온에스테르 트리에틸암모늄;
2-아미노-3-[3,5-디브로모-4-(2-플로로벤질록시)페닐]프로피온산;
2-아미노-3-[3,5-디브로모-4-(2-메틸티아졸-4-일메톡시)페닐]프로피온에스테르 트리에틸암모늄;
2-아미노-3-[3,5-디브로모-4-(3-클로로벤질록시)페닐]프로피온에스테르 트리에틸암모늄;
2-아미노-3-[3,5-디브로모-4-(2-클로로벤질록시)페닐]프로피온에스테르 트리에틸암모늄;
2-아미노-3-[3,5-디브로모-4-(3-요오드벤질록시)페닐]프로피온산; 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 그리고 이들의 입체이성질체이다.
화학식I의 화합물은 다음 반응식에 의해 마련될 수 있다. 이들 반응식의 시약과 과정의 예를 아래에서 설명하기로 한다.
R4가 아미노기이고, R5가 카르복시기, R2, R3는 브롬이며, R1에 변형이 있을 수 있는 본 발명에 따른 식I의 화합물은 아래의 반응식1(실시예 1-3 및 8-22)에 지시된 방법을 이용하여 마련될 수 있다. 반응식1에서, 페놀1은 아세트산 나트륨과 같은 버퍼 존재하에 아세트산 내의 브롬 원소를 이용하여 위치 선택적으로 브롬화되어 2를 생성한다. 문헌 상에 페놀을 브롬화하는 방법이 방대하게 나타나 있고, 이 중 여러가지가 본 발명에 이용될 수 있으며, 이것은 당업자에게 잘 알려져 있다.
페놀2는 아세톤 또는 아세토니트릴과 같은 적당한 용매에 용해되고, 1-5 몰 당량의 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 수산화칼륨, 수소화 나트륨 또는 트리에틸아민과 같은 염기로 처리한다. 다음, 결과물인 음이온은 적당한 할로겐화물 R-Br 또는 R-Cl로 O-알킬화된다. 여러 가지의 다른 알킬화 약품, 염기 및 용매의 조합이 이용될 수 있고 이러한 것은 당업자에게 잘 알려져 있다. 예를 들면, 대체 알킬화 약품은 R-OTs, R-OMs 및 R-OTf와 같은 산소를 함유하는 것이거나, 디아조 화합물과 같은 질소를 함유하는 것일 수 있다. 반응 혼합물은 출발 물질이 소비되어 3을 생성할 때까지 가열한다. 표준 워크-업 후에, 에스테르 기능기(-CO2R')는 메탄올 내의 수산화나트륨(실시예 1-3) 또는 테트라하이드로퓨란 내의 수산화리튬(실시예 8-22)과 같은 염기와 용매의 조합으로 처리하여 가수분해한다. 반응 혼합물은 염산(실시예 1-3)으로 산화하거나 SCX SPE 컬럼(실시예 8-22)에서 중화하여 중간체를 생성하고, 보호기 아민(-NHR, R은 터트-부톡시카보닐)은 트리플로로아세트산으로 처리하여 가수분해하고 최종 생성물 4를 제공한다. 실시예 8-22에서, 준비는 자동적인 방식으로 행해진다. 예를 들면, 중간체 및 최종 생성물은 모두 Cl8 SPE 또는 실리카 SPE의 짧은 플러그 상에서 정제된다.
[반응식1]
알킬 에스테르 및 터트-부틸카보닐아민의 가수분해를 위한 여러 가지의 다른 방법이 존재하며 이들은 당업자에게 자명하다. 또한, 카르복시산 및 아민을 위한 다른 보호기가 이용될 수 있고, 이들의 이용도 당업자에게 잘 알려져 있다. (보호기 전략을 기술하는 참고 문헌으로서는 예를 들면, "Protecting Groups in OrganicChemistry", J. F. W. McOmie, Plenum Press, London, New York, 1973, 및 "Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene, Wiley, New York, 1984이 있다).
R4가 하이드록시기(-OH), R5가 카르복시산, R2, R3가 브롬이고 R1위치에서 변형이 도입된 본 발명에 따른 화학식I의 화합물은, 하기 반응식2에 나타난 방법으로 마련될 수 있다(실시예 4, 5 및 7). 상기 방법과 유사하나, R4하이드록시기는 보호기를 필요로 하지 않기 때문에 반응 순서는 상기 방법보다 짧다.
[반응식 2]
R4가 티오기(-SH)이면 당업자에게는 상기 방법과 유사한 방법이 적용될 수 있다는 것이 자명하다.
또한 R4가 할로겐인 본 발명에 따른 화합물은 하기 반응식3에 나타난 방법을 이용하여 마련될 수 있다(실시예 6). 아민8은 디아조화되고 활성화된 올레핀과 반응하여 추가 생성물9를 제공한다. 반응의 이러한 타입은 문헌에 잘 나와 있으며,Meerwein arylation reaction(참조를 위하여는, Dombrovskii Russ. Chem. Rev.1984, 53, 943-955). 이 방법에 대한 변형은 당업자에게 자명하다. 최종 생성물12를 제공하기 위한 브롬화, 커플링 및 보호기 제거는 상기 방법과 유사하게 수행될 수 있다.
[반응식3]
본 발명의 화합물은 바람직하게는 α-선택적인 길항근 또는 부분 길항근이다. 이들은 의학 치료에 있어서도 유용하다. 또한, 이들은 T3조절 유전자의 발현에 의존하거나 대사 기능 장애와 관련된 질병의 예방, 저해 또는 치료에 있어서 유용하다. 이러한 질병의 예로는 심장에 관련된 장애로서, 심장부정맥(심방 및 심실 부정맥), 특히 심방 세동 및 심실 빈맥과 세동이다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 갑상선 중독증, 특히 나이 든 환자에 있어서, 무증상 갑상선 기능 항진증, 및 갑상선 호르몬과 관련된 내분비 장애의 치료에 유용하다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 선택적인 간장 활성을 가진 T3길항근일 수 있고, 알코올성 간질환, 바이러스 간염(Hepatis A, B, C, D, E) 및 면역학 간염과같은 다양한 간 질환의 임상학 경로 개선을 위한 의학적 치료용으로 이용될 수 있다. T3길항근은 간 이외의 부분에서는 최소 활성을 가지면서 간에서만 활성을 가지므로 치료와 관련된 부작용을 감소시킨다. 순환 갑상선 호르몬의 수치가 비정상적으로 낮은 상태(갑상선기능저하증)의 유도는 간 경변증/섬유증과 같은 간 질환의 치료에 대한 보상이다. 그럼에도 불구하고, 갑상선기능저하증의 유도는 간질환의 치료로 인정되지 않는다. 주요한 원인은 갑상선기능저하증을 유도하기 위하여 현재 허용 가능한 방법은 갑상선에서 T4의 생산을 차단시켜 불가결하게 갑상선기능저하 상태가 발생되게 하는 것이다. 일반적으로, 전신의 갑상선기능저하증은 점액수종, 우울증, 변비 등 허용되지 않는 임상학적 증상을 많이 유발한다. 또한, 치료의 시작에서부터 갑상선기능저하증이 확인될 때까지 걸리는 시간이 꽤 길며, 일반적으로 여러 달이 걸린다. T3-수용체 길항근은 또한 다른 표준 치료법보다 훨씬 빨리 갑상선기능저하증을 유도한다. 간에 주로 축적된 T3-수용체 길항근은 일반적인 갑상선기능저하증의 유독한 충격으로부터 몸을 보호한다. 본 발명에 따른 화합물은 따라서 만성 알코올 중독, 급성 간염, 간경변에 의한 간염C, 및 간 섬유증과 같은 간 질환을 치료하는데 이용될 수 있다.
본 발명의 화합물은, 켈로이드, 거친 피부, 편평 태선, 어린선, 좌창, 건선, Dernier's 질환, 습진, 아토피성 피부염, 급성 염소성 여드름, 비강진, 다모증 및 피부 흉터 등의 피부 질환이나 장애 치료에 사용될 수 있다. 상기와 같은 피부 질환이나 장애 치료에 있어서, 본 발명에 따른 화합물은 레티노익산 또는 비타민D 유사체와 함께 이용할 수 있다.
본 발명의 실시는 상기 화합물, 이들의 조합 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물이다. 또한 상기 본 발명에 따른 화합물과 약학적으로 허용 가능한 담체를 결합하여 만든 약학적 조성물이다. 또한 상기에서 기재된 화합물과 약학적으로 허용 가능한 담체를 결합한 약학적 조성물을 만드는 방법을 포함한다.
본 발명의 다른 실시예는, 상기에서 기재된 약학적 조성물이나 화합물의 치료상 유효한 양을 이들을 필요로 하는 포유류에 투여하여 T3조절 유전자의 발현에 의존하거나 대사기능 장애와 관련있는 질병을 치료, 저해, 또는 예방하는 방법이다. 상기 질병은 심장부정맥(심방 및 심실 부정맥), 특히 심방 세동 및 심실 빈맥과 세동, 특히 나이 든 환자에 있어서, 무증상 갑상선 기능 항진증, 및 갑상선 호르몬과 관련된 내분비 장애와 같은 심장과 관련된 것이다.
본 발명의 또 다른 실시예는, 켈로이드, 거친 피부, 편평 태선, 어린선, 좌창, 건선, Dernier's 질환, 습진, 아토피성 피부염, 급성 염소성 여드름, 비강진, 다모증 및 피부 흉터 등의 피부 질환이나 장애를 치료, 저해 또는 예방하는 방법이다. 상기와 같은 피부 질환이나 장애 치료에 있어서, 레티노익산 또는 비타민D 유사체와 함께 이용할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시예는, T3조절 유전자의 발현에 의존하거나 대사기능 장애와 관련있는 질병을 치료, 저해, 또는 예방하기 위한 약을 마련하는데 있어서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 실시예는, 상기 질병은 심장부정맥(심방 및 심실 부정맥), 특히 심방 세동 및 심실 빈맥과 세동, 특히 나이 든 환자에 있어서, 무증상 갑상선 기능 항진증, 및 갑상선 호르몬과 관련된 내분비 장애와 같은 심장과 관련된 질병을 치료, 저해, 또는 예방하기 위한 약을 마련하는데 있어서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시예는, 켈로이드, 거친 피부, 편평 태선, 어린선, 좌창, 건선, Dernier's 질환, 습진, 아토피성 피부염, 급성 염소성 여드름, 비강진, 다모증 및 피부 흉터 등의 피부 질환이나 장애를 치료, 저해 또는 예방하기 위한 약을 마련하는데 있어서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기와 같은 피부 질환이나 장애 치료에 있어서, 레티노익산 또는 비타민D 유사체와 함께 이용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 타블렛, 캡슐(각각은 지속적인 분비 또는 일정 시간 후의 분비 제형이다), 알약, 분말, 미립자, 엘릭시르, 팅크제, 현탁액, 시럽 및 유상액의 형태로 구강 투여될 수 있다. 마찬가지로, 이들은 또한 정맥(환약 또는 주입), 복강내, 국부(예를 들면, 안약), 피하, 근육내, 또는 경피(예를 들면, 패치) 형태 등의 약학 분야의 당업자에게 잘 알려진 방법으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물을 이용하는 처방 복용량은 타입, 종, 나이, 몸무게, 성별, 및 환자의 건강 상태 등의 다양한 인자, 치료되어야 할 상태의 심각성, 투여 경로, 환자의 신장 또는 간장의 기능, 및 이용되는 화합물 또는 이들의 염을 고려하여 선택된다. 보통의 의사, 수의사 또는 임상의는 쉽게 상태의 진전을 막거나 대항, 예방하기 위하여 요구되는 약의 약학적 유효량을 결정하여 처방할 수 있을 것이다.
지시된 효과를 위하여 이용되는 본 발명의 경구 복용량은, 하루에 몸무게 1kg 당 약 0.01 mg (mg/kg/day) 에서 약 100mg(mg/kg/day) 사이이며, 바람직하게는 하루에 몸무게 1kg 당 약 0.01 mg (mg/kg/day) 에서 약 10 mg (mg/kg/day) 사이이며, 더욱 바람직하게는 0.1 에서 약 5.0 mg/kg/day이 좋다. 경구 투여를 위하여, 조성물은 치료되어야 할 환자에 대해 증상에 따른 복용량 조정을 위하여 활성 인자를 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 및 500 mg 함유하는 타블렛 형태로 제공되는 것이 바람직하다. 약은 전형적으로 활성 인자를 약 0.01 mg 에서 약 500 mg 함유하며, 바람직하게는 약 1 mg 에서 약 100 mg의 활성 인자를 포함한다. 정맥 주사로는, 가장 바람직한 복용량은 지속적인 속도의 주입 동안에 0.1 에서 10 mg/kg/min 이다. 바람직하게, 본 발명의 화합물은 하루에 한 번 복용될 수 있고, 또는 하루에 두 번, 세 번 또는 네 번으로 나누어 하루 복용량을 투여할 수 있다. 또한, 바람직하게는 본 발명의 화합물은 적당한 비강 운반체를 이용하여 국부를 통해 비강 형태로 투여될 수 있고, 또는 당업자에게 잘 알려져 있는 경피성 피부 패치 형태를 이용하여 경피성 경로로 투여될 수 있다. 경피성 운반 시스템의 형태로 투여되기 위하여는, 복용량 투여는 당연히 복용량 처방을 통한 간헐적인 것보다 지속적일 것이다.
본 발명에 따른 방법에서는, 여기에서 상세히 기술된 화합물이 활성 인자 형태가 될 수 있고, 구강 타블렛, 캡슐, 엘릭시르, 시럽 등의 투여 형태에 대하여 선택된 약학적으로 적합한 희석제, 엑시피언트 또는 담체들(여기서는 공통적으로 "담체" 물질로 불린다)과 혼합하여 전형적인 약학 기술에 의해 투여된다.
예를 들면, 타블렛 또는 캡슐 형태의 경구 투여를 위하여는, 활성 약 성분은 경구의, 비독성의, 약학적으로 허용 가능한, 젖당, 전분, 수크로오스, 포도당, 메틸 셀룰로오스, 스테아르산 마그네슘, 제2인산 칼슘, 황산 칼슘, 만니톨, 소비톨, 등의 비활성 담체와 함께 화합시킬 수 있고; 액체 형태의 경구 투여를 위하여는, 활성 약 성분은 경구의, 비독성의, 약학적으로 허용 가능한, 에탄올, 글리세롤, 물, 등의 비활성 담체와 함께 화합시킬 수 있다. 게다가, 필요한 경우에는, 적합한 결합제, 윤활제, 분산제 및 착색제 또한 혼합액에 넣을 수 있다. 적합한 결합제로는, 전분, 젤라틴, 포도당 또는 베타-젖당과 같은 천연 설탕, 옥수수 감미료, 아카시아, 트래거캔스 또는 알긴산 나트륨과 같은 천연 및 합성 고무, 카복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 등을 포함한다. 이들 복용 형태에서 이용되는 윤활제는 올레산 나트륨, 스테아르산 나트륨, 스테아르산 마그네슘, 안식향산 나트륨, 아세트산 나트륨, 염화나트륨, 등을 포함한다. 분산제는 제한 없이 전분, 메틸셀룰로오스, 아가, 벤토나이트, 크산 고무, 등을 말한다.
본 발명의 화합물은 작은 단층 소포, 큰 단층 소포 및 다층 소포와 같은 리포솜 운반 시스템을 통하여 투여될 수 있다. 리포솜은 예를 들면 1,2-디팔미토일포스파티딜콜린, 포스파티딜 에탄올아민(세팔린), 또는 포스파티딜콜린(레시틴)으로부터 형성될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 프로드러그 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 일반적으로, 이러한 프로드러그는 생체 내에서 즉시 요구되는 화합물로 전환될 수있는 본 발명의 화합물의 기능적 유도체일 수 있다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에서, 용어 "투여"는 특별히 개시된 화합물 또는 특별히 개시되지 않은 화합물에 기재된 다양한 조건의 치료를 포함하나, 환자에게 투여된 후에는 생체 내에서 특정 화합물로 전환된다. 적합한 프로드러그 유도체의 선택 및 준비를 위한 전통적인 과정이, 예를 들면 "프로드러그 디자인"(ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985)에 기재되어 있고, 그 전체를 여기에서 참고 문헌으로 한다. 화합물의 대사 산물은 본 발명의 화합물을 생물학적 환경에 도입하면 생산되는 활성 종류를 포함한다.
다음의 실시예는 본 발명의 바람직한 실시예를 나타낸다. 그러나, 이들은 어느 방식으로도 본 발명을 한정하는 것으로 해석되어서는 아니된다.
실시예1: 2-아미노-3-[3,5-디브로모-4-(3-브로모벤질록시)페닐]프로피온산
(a) N-(터트-부톡시카보닐)티로신 메틸 에스테르(2g)를 얼음 아세트산 (100mL)에 용해시켰다. 아세트산 나트륨(1.2g) 및 물 몇 방울을 교반하면서 첨가하고, 한 방울씩 브롬(0.8mL)을 첨가하였다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 오렌지 색이 사라질 때까지 티오황산나트륨으로 처리하였다. 반응 혼합물을 농축하고 나머지를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 이소헥산/에틸아세테이트)로 보냈다. 이로써 2.55g(84%)의 메틸-2-터트-부톡시카보닐-아미노-3-(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)프로피온 에스테르를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (전자분무): m/z 454 (M+1).
(b) 아세톤(10mL)내의 메틸-2-터트-부톡시카보닐아미노-3-(3, 5-디브로모-4-하이드록시-페닐)프로피온에스테르(0.15g, 0.33mmol)과 탄산 칼륨(0.14g, 1.0mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 10분 후에, 3-브로모벤질 브롬(0.25g, 1.0mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 한 시간동안 환류하에서 가열하고, 실온으로 냉각하여 진공에서 농축하였다. 디에틸 에테르를 나머지(residue)에 첨가하고 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하였다. 여과액은 농축하고 나머지는 메탄올(20mL)에 용해하였다. 수산화나트륨(1.7mL, 1N)의 수용성 용액을 한 방울씩 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액은 염산(2N)으로 산화하고 휘발성 물질은 진공에서 제거하였다. 나머지는 모아서 물로 세척하고 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 클로로포름/메탄올 9:1)로 정제하였다. 중간체인 메틸-2-터트-부톡시카보닐아미노-3-[3,5-디브로모-4-(3-브로모벤질록시)페닐]프로피온산을 디클로로메탄 (10mL)에 용해시키고 트리플로로아세트산(0.22 mL, 2.87 mmol)을 한 방울씩 첨가하였다. 실온에서 4시간 교반한 후, 탄산 칼륨(포화)의 수용성 용액을 pH가 거의 7 내지 8이 될 때까지 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 나머지는 HPLC(Zorbax CombiHT, SB-C8, 50 x 21.2mm 5μ; 이동층: 용매 A, 0.5 % 포름산이 첨가된 물, 용매 B, 아세토니트릴; 농도 구배: 80 % A로 2분, 다음 8분 동안 5 % B)로 정제하였다. 이로써 20mg (12%)의 2-아미노-3-[3,5-디브로모-4-(3-브로모벤질록시)페닐]프로피온산을 얻었다; LC-MS (전자분무): m/z 508,510 (M+1).
실시예2: 2-아미노-3-[3,5-디브로모-4-(3-트리플로로메틸벤질록시)페닐]프로피온산
교반된 메틸-2-터트-부톡시카보닐아미노-3-(3,5-디브로모4-하이드록시페닐)프로피온에스테르(0.20g, 0.44mmol), 탄산 칼륨 (0.15g, 1.1mmol) 및 아세톤 (15mL)의 혼합물을 3-트리플로로메틸 벤질브로마이드(0.26g, 1.1mmol)에 첨가하였다. 후속 공정은 실시예1에서와 같으나, 분리는 중간체인 메틸-2-터트-부톡시카보닐아미노-3-[3,5-디브로모-4-(3-트리플로로메틸벤질록시)페닐]프로피온산을 컬럼 크로마토그래피 상에서 분리하는 것은 하지 않았다. 최종 나머지의 정제는 실시예1(b)에서와 같은 조건을 이용하여 HPLC에서 하였다. 이로써 20mg (9%)의 2-아미노-3-[3,5-디브로모-4-(3-트리플로로메틸벤질록시)페닐]프로피온산을 얻었다. LC-MS (전자분무): m/z 498(M+1).
실시예3: 2-아미노-3-[3,5-디브로모-4-(3,5-디메틸벤질록시)페닐]프로피온산
메틸-2-터트-부톡시카보닐아미노-3-(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)-프로피온에스테르(0.20g, 0.44mmol)를 3,5-디메틸 벤질브로마이드(0.22g, 1.1mmol)와, 실시예 2에서의 방법을 이용하여 커플링하였다. 실시예1(b)에서와 같은 조건을 이용하여 보호기를 제거하고 HPLC 상에서 최종 정제한 후, 70mg (35%)의 2-아미노-3-[3,5-디브로모-4-(3,5-디메틸벤질록시)페닐]프로피온산을 얻었다. LC-MS (전자분무): m/z 458(M+l).
실시예4: 3-[3,5-디브로모-4-(나프탈렌-2-일메톡시)페닐]-2-하이드록시프로피온산
(a) 농축된 염산(12N, 0.7mL)을 조심스럽게 질소 존재하에 실온에서 메탄올(25 mL) 내의 2-하이드록시-3-(4-하이드록시페닐)프로피온산 일수화물(11 mmol) 용액에 첨가하였다. 밝은 노란색 용액을 실온에서 20시간 동안 질소 존재하에 교반하였다. 반응 혼합물의 농축 후, 밝은 노란색 나머지는 에틸 아세테이트(80mL)에 용해시키고 포화된 중탄산나트륨(40mL)의 수용성 용액으로 세척하였다. 수용층은 디클로로메탄(2 x 30mL)으로 추출하였다. 결합된 유기층은 진공에서 농축되고 황산 마그네슘 및 실리카 겔로 여과하였다. 이로써 1.6g의 2-하이드록시-3-(4-하이드록시페닐)프로피온산 메틸 에스테르를 무색의 오일로서 얻었다. LC/MS (전자 분무): rr 195 (M-1).
(b) 2-하이드록시-3-(4-하이드록시페닐)프로피온산 메틸 에스테르(8.1mmol), 아세트산 나트륨(24mmol), 아세트산(85mL) 및 물 몇 방울의 혼합물에, 브롬(24mmol)을 실온에서 조심스레 첨가하였다. 오렌지 색 용액을 20시간 동안 암실에서 실온으로 교반하였다. 오렌지 색 반응 혼합물은 티오황산나트륨의 수용성 용액으로 냉각하였다. 얻어진 밝은 노란색 혼합물은 진공에서 농축하고 에틸 아세테이트(50mL)로 희석하고 물(2 x 250mL)로 세척하였다. 유기층은 황산 마그네슘으로 건조하고 진공에서 농축하였다. 나머지는 컬럼(실리카 겔, n-헵탄/에틸 아세테이트 3:2)에서 정제하였다. 이로써 1.9g의 3-(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)-2-하이드록시프로피온산 메틸 에스테르를 무색의 고체로 얻었다. LC/MS (전자분무): m/z 353 (M-1).
(c) 아세토니트릴 (5mL) 내의 3-(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)-2-하이드록시프로피온산 메틸 에스테르(0.25mmol) 및 탄산 칼륨 (0.3mmol)의 혼합물을 질소존재하에 10분 동안 실온에서 교반하였다. 아세토니트릴(1mL) 내에 용해된 2-브로모메틸나프탈렌(0.3mmol)을 주사기로 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 존재하에 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 진공에서 농축한 후에 밝은 노란색 나머지를 에틸 아세테이트(20mL)로 희석하고 함수(25mL)로 세척하였다. 유기층은 황산 마그네슘으로 건조하고 진공에서 농축하였다. 나머지는 컬럼(에틸 아세테이트/n-헵탄 1:3) 상에서 정제하였다. 커플링된 물질을 포함하는 분획은 푸울(pooled)되고, 농축되며 메탄올(10mL) 내에 용해되고, 수산화 리튬(10mL, 1N)의 수용성 용액을 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 15시간 동안 교반하고, 염산(2N)으로 산화하며, 휘발성 용매는 진공에서 제거되었다. 형성된 침전물은 모아서, 물로 세척하고 HPLC (YMC-Pack, D-C8-5,250 x 20mm, 5㎛, 120A; 이동층: 40 % 아세토니트릴 및 60% 25mM 아세트산 암모늄)에서 정제하였다. 이로써 11mg (9%)의 3-[3,5-디브로모-4-(나프탈렌-2-일메톡시)페닐]-2-하이드록시프로피온산을 백색 고체로서 얻었다. LC/MS (전자분무): m/z 479 (M-1).
실시예5: 3-[3,5-디브로모-4-(3-브로모벤질록시)페닐]-2-하이드록시프로피온산
3-(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)-2-하이드록시프로피온산 메틸 에스테르 (0.25 mmol)를 1-브로모-3-브로모메틸벤젠으로 커플링하고 실시예 4(c)에 기재된 방법으로 가수분해하였다. 이로써 51mg (40%)의 3-[3,5-디브로모-4-(3-브로모 벤질록시)페닐]-2-하이드록시프로피온산을 백색 고체로서 얻었다. LC/MS (전자분무): m/z 507 (M-1).
실시예6: 3-[3,5-디브로모-4-(3-브로모벤질록시)페닐]-2-클로로프로피온산
물(25mL)에 용해된 질산나트륨(0.12mol)을 -40℃에서 4-아미노페놀(0.11mol) 및 아세톤 (125mL) 내의 농축된 염산(12N, 25 mL)의 현탁액에 천천히 첨가하였다. 반응의 온도는 첨가하는 동안 -10℃를 초과하지 않도록 하였다. 짙은 혼합물은 45분 동안 10℃ 이하에서 교반하고 메틸 아크릴산염(0.56mol)을 첨가하였다. 다음 현탁액은 30℃까지 가열하고 요오드 구리(I)(0.0025mol)를 온도가 32℃를 초과하지 않도록 조심스레 첨가하였다.
여전히 짙은 현탁액은 30℃에서 30분 동안 또한 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 농축 후, 짙은 나머지를 디클로로메탄(200 mL)으로 취하여 물(250mL)로 세척하였다. 수용층은 디클로로메탄(2 x 200mL)으로 추출하였다. 결합된 유기층은 물(3 x 250mL)과 함수(250mL)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하며, 감압하에 농축하였다. 짙은 적색 나머지는 HPLC(YMC-Pack, D-C8-5, 250 x 20mm, 5μm, 120A; 이동층: 30 % 아세토니트릴 및 70 % 25 mM 아세트산 암모늄)으로 정제하였다. 이로써 4.7g의 2-클로로-3-(4-하이드록시페닐)프로피온산 메틸 에스테르를 엷은 노란색 고체로 얻었다. GC/MS (El): m/z 214.6(M+).
(b) 2-클로로-3-(4-하이드록시페닐)프로피온산 메틸 에스테르(0.47mmol)를 실시예 4(b)에 기재된 방법으로 브롬화하였다. 이로써 160mg의 3-(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)-2-클로로프로피온산 메틸 에스테르를 백색 고체로써 얻었다. LC/MS (전자분무): m/z 371.6 (M-1).
(c) 3-(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)-2-클로로프로피온산 메틸 에스테르 (0.35mmol)를 l-브로모-3-브로모메틸벤젠으로 커플링하고 실시예 4(c)에 기재된 방법으로 가수분해하였다. 이로써 20mg의 3-[3,5-디브로모-4-(3-브로모 벤질록시)페닐]-2-클로로프로피온산을 얻었다. LS/MS (전자분무): m/z 526 (M-1) ;
실시예7: 3-[3,5-디브로모-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-2-하이드록시프로피온산
3-(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)-2-하이드록시프로피온산 메틸 에스테르 (0.25mmol)를 2-클로로메틸피리딘으로 커플링하고 실시예4(c)에 기재된 방법을 변형하여 가수분해하였다. 옥도 소다의 촉매 양을 커플링 단계 동안 반응 혼합물에 첨가하였다. 이로써 16 mg (15%)의 3-[3,5-디브로모-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-2-하이드록시프로피온산을 백색 고체로서 얻었다. LC/MS (전자분무): m/z 430 (M-1).
<실시예 8-22의 준비를 위한 일반적인 과정>
건조 아세토니트릴 (0.25mL) 내의 메틸-2-터트-부톡시카보닐아미노-3-(3,5-디브로모-4-하이드록시-페닐)프로피온에스테르 (0.035mmol) 용액에 탄산 칼륨 (0.11mmol)을 첨가하고, 결과물인 혼합물을 실온에서 교반하였다. 10분 후, 아세토니트릴 또는 아세토니트릴/아세톤 1:1 (0.25mL) 내의 적절한 할로겐화물 (0.070mmol) 용액을 첨가하였다. 할로겐화물이 염소이면, 옥도 소다의 촉매 양을 반응 혼합물에 첨가하였다(실시예 9, 15, 16, 17, 18 및 19). 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 실리카 SPE컬럼(500mg/3mL)을 통하여 여과하고, n-헵탄/에틸 아세테이트 1:1(3mL)로 용출하였다. 진공에서 농축한 후, 나머지는 테트라하이드로퓨란(0.25 mL)에 용해하고 수산화 리튬(물 내의 1N, 0.25 mL)을 첨가하였다.
반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 4시간 후, 혼합물을 SCX SPE 컬럼 (500mg/3mL)상에서 메탄올(실시예 8,16,18 및 22) 또는 트리에틸아민(메탄올 내 10%) (실시예 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 17, 19, 20 및 21)을 용출액으로 이용하여 중화하였다. 여과액은 농축하고 나머지는 실리카 SPE 컬럼(500 mg/3 mL)에서 n-헵탄/에틸 아세테이트 9:1(3mL)과 그 다음 디클로로메탄/메탄올 9:1(3 mL)을 이용하여 정제하였다. 분획을 포함하는 생성물을 모으고 진공에서 농축하였다. 나머지는 트리플로로아세트산(디클로로메탄 내 10%, 0.5 mL)을 이용하여 실온에서 4시간 동안 보호기를 제거하였다. 농축 후, 혼합물을 최소 양의 트리플로로아세트산(10%)을 함유하는 디메틸 설폭시드에 용해시키고, SPE C18 컬럼(500mg/3mL)에서 물(2mL)과 그 다음 아세토니트릴/물 1:1 (3mL)을 용출액으로 이용하여 정제하였다. 분획을 포함하는 생성물을 모으고, 진공에서 농축하였다.
실시예8:2-아미노-3-[4-(비스트리플로로메틸벤질록시)-3,5-디브로모페닐]프로피온산
메틸-2-터트-부톡시카보닐아미노-3-(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)프로피온에스테르(0.035mmol)를 2-브로모메틸-3,5-비스트리플로로메틸벤젠으로 커플링하고 "실시예 8-22의 준비를 위한 일반적인 과정"에 기재된 방법으로 가수분해하였다. 이로써 16% 수율의 2-아미노-3-[4-(비스트리플로로메틸벤질록시)-3,5-디브로모페닐]프로피온산을 얻었다. LC/MS (전자분무) :m/z 564 (M-1).
실시예9: 2-아미노-3-[3,5-디브로모-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]프로피온에스테르 트리에틸암모늄
메틸-2-터트-부톡시카보닐아미노-3-(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)프로피온에스테르(0.035mmol)를 2-클로로메틸피리딘으로 커플링하고 "실시예 8-22의 준비를 위한 일반적인 과정"에 기재된 방법으로 가수분해하였다. 이로써 21% 수율의 2-아미노-3-[3,5-디브로모-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]프로피온에스테르 트리에틸암모늄을 얻었다. LC/MS (전자분무): m/z 429 (M-1).
실시예10: 2-아미노-3-[3,5-디브로모-4-(3-트리플로로메톡시벤질록시)페닐]프로피온에스테르 트리에틸암모늄
메틸-2-터트-부톡시카보닐아미노-3-(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)프로피온에스테르(0.035mmol)를 1-브로모메틸-3-트리플로로메톡시벤젠으로 커플링하고 "실시예 8-22의 준비를 위한 일반적인 과정"에 기재된 방법으로 가수분해하였다. 이로써 12% 수율의 2-아미노-3-[3,5-디브로모-4-(3-트리플로로메톡시벤질록시)페닐j프로피온에스테르 트리에틸암모늄을 얻었다. LC/MS (전자분무): m/z 512 (M-1).
실시예11: 2-아미노-3-[3,5-디브로모-4-(3-플로로-5-트리플로로메톡시벤질록시)페닐]-프로피온에스테르 트리에틸암모늄
메틸-2-터트-부톡시카보닐아미노-3-(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)프로피온에스테르(0.035mmol)를 1-브로모메틸-3-플로로-5-트리플로로메틸벤젠으로 커플링하고 "실시예 8-22의 준비를 위한 일반적인 과정"에 기재된 방법으로 가수분해하였다. 이로써 6% 수율의 2-아미노-3-[3,5-디브로모-4-(3-플로로-5-트리플로로메톡시벤질록시)페닐]프로피온에스테르 트리에틸암모늄을 얻었다. LC/MS (전자분무): m/z 514 (M-1).
실시예12: 2-아미노-3-[3,5-디브로모-4-(3-플로로벤질록시)페닐]프로피온에스테르 트리에틸암모늄
메틸-2-터트-부톡시카보닐아미노-3-(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)프로피온에스테르(0.035mmol)를 1-브로모메틸-3-플로로벤젠으로 커플링하고 "실시예 8-22의 준비를 위한 일반적인 과정"에 기재된 방법으로 가수분해하였다. 이로써 10% 수율의 2-아미노-3-[3,5-디브로모-4-(3-플로로벤질록시)페닐]프로피온에스테르 트리에틸암모늄을 얻었다. LC/MS (전자분무): m/z 446 (M-1).
실시예13: 2-아미노-3-[3,5-디브로모-4-(3,5-디플로로벤질록시)페닐]프로피온에스테르 트리에틸암모늄
메틸-2-터트-부톡시카보닐아미노-3-(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)프로피온에스테르(0.035mmol)를 1-브로모메틸-3,5-디플로로벤젠으로 커플링하고 "실시예 8-22의 준비를 위한 일반적인 과정"에 기재된 방법으로 가수분해하였다. 이로써 13% 수율의 2-아미노-3-[3,5-디브로모-4-(3-플로로벤질록시)페닐]프로피온에스테르 트리에틸암모늄을 얻었다. LC/MS (전자분무): m/z 464 (M-1).
실시예14: 2-아미노-3-{3,5-디브로모-4-[3-(디플로로메톡시)벤질록시]페닐}프로피온에스테르 트리에틸암모늄
메틸-2-터트-부톡시카보닐아미노-3-(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)프로피온에스테르 (0.035mmol)를 l-브로모메틸-3-(l,l-디플로로메톡시)벤젠으로 커플링하고 "실시예 8-22의 준비를 위한 일반적인 과정"에 기재된 방법으로 가수분해하였다. 이로써 15% 수율의 2-아미노-3-{3,5-디브로모-4-[3-(디플로로 메톡시)벤질록시]페닐}프로피온에스테르 트리에틸암모늄을 얻었다. LC/MS (전자분무): m/z 494 (M-1).
실시예15: 2-아미노-3-[3,5-디브로모-4-(피리딘-4-일메톡시)페닐]프로피온에스테르 트리에틸암모늄
메틸-2-터트-부톡시카보닐아미노-3-(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)프로피온에스테르(0.035mmol)를 4-클로로메틸피리딘으로 커플링하고 "실시예 8-22의 준비를 위한 일반적인 과정"에 기재된 방법으로 가수분해하였다. 이로써 13% 수율의 2-아미노-3-[3,5-디브로모-4-(피리딘-4-일메톡시)페닐]프로피온에스테르 트리에틸암모늄을 얻었다. LC/MS (전자분무): m/z 429 (M-1).
실시예16: 2-아미노-3-[3,5-디브로모-4-(5-메틸아이소제이졸-3-일메톡시)페닐]프로피온산
메틸-2-터트-부톡시카보닐아미노-3-(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)프로피온에스테르(0.035mmol)를 3-클로로메틸-5-메틸아이소제이졸로 커플링하고 "실시예 8-22의 준비를 위한 일반적인 과정"에 기재된 방법으로 가수분해하였다. 이로써 22% 수율의 2-아미노-3-[3,5-디브로모-4-(5-메틸아이소제이졸-3-일메톡시)페닐] 프로피온산을 얻었다. LC/MS (전자분무): m/z 433 (M-1).
실시예17: 2-아미노-3-[3,5-디브로모-4-(3,5-디클로로벤질록시)페닐]프로피온에스테르 트리에틸암모늄
메틸-2-터트-부톡시카보닐아미노-3-(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)프로피온에스테르(0.035mmol)를 1-브로모메틸-3,5-디클로로벤젠으로 커플링하고 "실시예 8-22의 준비를 위한 일반적인 과정"에 기재된 방법으로 가수분해하였다. 이로써 5% 수율의 2-아미노-3-[3,5-디브로모-4-(5-메틸아이소제이졸-3-일메톡시)페닐]프로피온산을 얻었다. LC/MS (전자분무): m/z 496 (M-1).
실시예18: 2-아미노-3-[3,5-디브로모-4-(2-플로로벤질록시)페닐]프로피온산
메틸-2-터트-부톡시카보닐아미노-3-(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)프로피온에스테르(0.035mmol)를 l-브로모메틸-2-플로로벤젠으로 커플링하고 "실시예 8-22의 준비를 위한 일반적인 과정"에 기재된 방법으로 가수분해하였다. 이로써 10% 수율의 2-아미노-3-[3,5-디브로모-4-(2-플로로벤질록시)페닐]프로피온산을 얻었다. LC/MS (전자분무): m/z 446 (M-I).
실시예19: 2-아미노-3-[3,5-디브로모-4-(2-메틸티아졸-4-일메톡시)페닐]프로피온에스테르 트리에틸암모늄
메틸-2-터트-부톡시카보닐아미노-3-(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)프로피온에스테르(0.035mmol)를 4-클로로메틸-2-메틸티아졸로 커플링하고 "실시예 8-22의 준비를 위한 일반적인 과정"에 기재된 방법으로 가수분해하였다. 이로써 12% 수율의 2-아미노-3-[3,5-디브로모-4-(5-메틸아이소제이졸-3-일메톡시)페닐]프로피온산을 얻었다. LC/MS (전자분무): m/z 449 (M-1).
실시예20: 2-아미노-3-[3,5-디브로모-4-(3-클로로벤질록시)페닐]프로피온에스테르 트리에틸암모늄
메틸-2-터트-부톡시카보닐아미노-3-(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)프로피온에스테르(0.035mmol)를 1-브로모메틸-3-클로로벤젠으로 커플링하고 "실시예 8-22의 준비를 위한 일반적인 과정"에 기재된 방법으로 가수분해하였다. 이로써 5% 수율의 2-아미노-3-[3,5-디브로모-4-(3-클로로벤질록시)페닐]프로피온에스테르 트리에틸암모늄을 얻었다. LC/MS (전자분무): m/z462 (M-1).
실시예21: 2-아미노-3-[3,5-디브로모-4-(2-클로로벤질록시)페닐]프로피온에스테르 트리에틸암모늄
메틸-2-터트-부톡시카보닐아미노-3-(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)프로피온에스테르(0.035mmol)를 l-브로모메틸-2-클로로벤젠으로 커플링하고 "실시예 8-22의 준비를 위한 일반적인 과정"에 기재된 방법으로 가수분해하였다. 이로써 23% 수율의 2-아미노-3-[3,5-디브로모-4-(2-클로로벤질록시)페닐]프로피온에스테르 트리에틸암모늄을 얻었다. LC/MS (전자분무): m/z 462 (M-1).
실시예22:2-아미노-3-[3,5-디브로모-4-(3-요오드벤질록시)페닐]프로피온산
메틸-2-터트-부톡시카보닐아미노-3-(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)프로피온에스테르(0.035mmol)를 l-브로모메틸-3-요오드벤젠으로 커플링하고 "실시예 8-22의 준비를 위한 일반적인 과정"에 기재된 방법으로 가수분해하였다. 이로써 38% 수율의 2-아미노-3-[3,5-디브로모-4-(3-요오드벤질록시)페닐]프로피온산을 얻었다. LC/MS (전자분무): m/z 554 (M-1).
본 발명의 화합물은 ThRa 수용체에 대하여 10nM 내지 10000nM의 결합 친화도를 나타낸다.

Claims (22)

  1. 다음의 일반식Ⅰ을 가지는 화합물:
    또는 이들의 염, 생물학적 등가물, 입체이성질체, 방사성 유도체 또는 에스테르 형태의 프로드러그.
    (이 때, R1은 C6-10아릴; C5-l0헤테로아릴; 및 C5-10시클로알킬 중에서 선택되고, 상기 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬은 선택적으로 1 내지 3 그룹의 Ra로 치환되며;
    R2및 R3는 서로 같거나 다르며, 염소, 브롬, Cl~4알킬, C3-4시클로알킬, C2-4알케닐, 및 C2-4알키닐 중에서 선택되고;
    R4는 할로겐, -OH, -SH, -NH2, 및 -NH(Cl-4) 중에서 선택되며;
    R5는 -C02H, -PO(OH)2, -PO(OH)NH2, -SO20H, COC02H, 및 -CONHOH 중에서 선택되고;
    Ra는 수소, 할로겐, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, -CN, -NO2, NH2, -NH(C1-4), 및 -N(Cl-4)2중에서 선택되며;
    n은 1 또는 2이다)
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 R5는 -CO2H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 n은 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 2 항에 있어서,
    상기 R3및 R4는 브롬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 R3및 R4는 브롬이고, n은 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 4 항에 있어서,
    상기 n은 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항에 있어서,
    상기 화합물은,
    2-아미노-3-[3,5-디브로모-4-(3-브로모벤질록시)페닐]프로피온산 ;
    2-아미노-3-[3,5-디브로모-4-(3-트리플로로메틸벤질록시)페닐]프로피온산 ;
    2-아미노-3-[3,5-디브로모-4-(3,5-디메틸벤질록시)페닐]프로피온산;
    3-[3,5-디브로모-4-(나프탈렌-2-일메톡시)페닐]-2-하이드록시프로피온산 ;
    3-[3,5-디브로모-4-(3-브로모벤질록시)페닐]-2-하이드록시프로피온산;
    3-[3,5-디브로모-4-(3-브로모벤질록시)페닐]-2-클로로프로피온산 ;
    3-[3,5-디브로모-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-2-하이드록시프로피온산;
    2-아미노-3-[4-(비스트리플로로메틸벤질록시)-3,5-디브로모페닐l프로피온산; 2-아미노-3-[3,5-디브로모-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]프로피온에스테르 트리에틸암모늄;
    2-아미노-3-[3,5-디브로모-4-(3-트리플로로메톡시벤질록시)페닐]프로피온에스테르 트리에틸암모늄;
    2-아미노-3-[3,5-디브로모-4-(3-플로로-5-트리플로로메톡시벤질록시)페닐]-프로피온에스테르 트리에틸암모늄;
    2-아미노-3-[3,5-디브로모-4-(3-플로로벤질록시)페닐]프로피온에스테르 트리에틸암모늄;
    2-아미노-3-[3,5-디브로모-4-(3,5-디플로로벤질록시)페닐]프로피온에스테르 트리에틸암모늄;
    2-아미노-3-{3,5-디브로모-4-[3-(디플로로메톡시)벤질록시]페닐}프로피온에스테르 트리에틸암모늄;
    2-아미노-3-[3,5-디브로모-4-(피리딘-4-일메톡시)페닐]프로피온에스테르 트리에틸암모늄;
    2-아미노-3-[3,5-디브로모-4-(5-메틸아이소제이졸-3-일메톡시)페닐]프로피온산;
    2-아미노-3-[3,5-디브로모-4-(3,5-디클로로벤질록시)페닐]프로피온에스테르 트리에틸암모늄;
    2-아미노-3-[3,5-디브로모-4-(2-플로로벤질록시)페닐]프로피온산;
    2-아미노-3-[3,5-디브로모-4-(2-메틸티아졸-4-일메톡시)페닐]프로피온에스테르 트리에틸암모늄;
    2-아미노-3-[3,5-디브로모-4-(3-클로로벤질록시)페닐]프로피온에스테르 트리에틸암모늄;
    2-아미노-3-[3,5-디브로모-4-(2-클로로벤질록시)페닐]프로피온에스테르 트리에틸암모늄;
    2-아미노-3-[3,5-디브로모-4-(3-요오드벤질록시)페닐]프로피온산; 또는
    이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 생물학적 등가물, 및 입체이성질체인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은, 하나 또는 그 이상의 비대칭 중심을 가지며, 이들의 라세미화합물, 단수 또는 복수의 거울상체, 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 의약적 치료용으로 이용되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 제 1 항 내지 제 8 항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 약학적 유효량을 포함하는 약학적 조성물.
  11. 제 1 항 내지 제 8 항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 치료상 유효한 양을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 T3조절 유전자의 발현에 의존하거나 대사기능 장애와 관련있는 질병을 치료, 저해, 또는 예방하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 질병은 심장부정맥, 갑상선 중독증, 무증상 갑상선 기능 항진증, 피부 질환 또는 간질환 중에서 선택되는 것 임을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 피부 질환은, 켈로이드, 편평 태선, 어린선, 좌창, 건선, Dernier's 질환, 습진, 아토피성 피부염, 급성 염소성 여드름, 비강진 또는 다모증인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 12 항에 있어서,
    상기 간 질환은, 만성 알코올 중독, 급성 간염, 만성 간염, 간경변에 의해 유도된 C형 간염, 또는 간 섬유증인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 레티노익산 또는 비타민D 유사체를 함께, 제 1 항 내지 제 8 항 중의 어느 한 항에 따른 화합물을 이용하는 피부 질환 또는 피부 장애의 치료 방법.
  16. T3조절 유전자의 발현에 의존하는 질병을 치료하기 위한 약을 마련하는데 있어서, 제 1 항 내지 제 8 항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 질병은 심장 혈관 장애, 갑상선 중독증, 무증상 갑상선 기능 항진증, 피부 질환 또는 간질환인 것을 특징으로 하는 용도.
  18. 제 16 항에 있어서,
    상기 질환은 심방 세동, 심실 빈맥 또는 심실 세동인 것을 특징으로 하는 용도.
  19. 제 16 항에 있어서,
    상기 질환은, 갑상선 중독증, 무증상 갑상선 기능 항진증 또는 갑상선 호르몬과 관련된 내분비 장애인 것을 특징으로 하는 용도.
  20. 제 16 항에 있어서,
    상기 질환은, 만성 알코올 중독, 급성 간염, 만성 간염, 간경변에 의해 유도된 C형 간염, 또는 간 섬유증인 것을 특징으로 하는 용도.
  21. 산소 결핍으로 인한 세포 손상의 치료를 위한 약의 마련에 있어서 제 1 항 내지 제 8 항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  22. 진단 시약으로서, 라벨링된 제 1 항 내지 제 8 항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
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