MX2007014501A - Tiromimeticos novedosos que contienen acido fosfinico. - Google Patents

Tiromimeticos novedosos que contienen acido fosfinico.

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Serge H Boyer
Hongjian Jiang
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Abstract

La presente invencion se refiere a los mimeticos T3 que contienen compuestos de acido fosfonico y monoesteres de los mismos estereoisomeros, sales farmaceuticamente aceptables, co-cristales, y profarmacos de los mismos y sales farmaceuticamente aceptables y co-cristales de los profarmacos, asi como su preparacion y usos para prevenir y/o tratar enfermedades metabolicas tales como obesidad, NASH, hipercolesterolemia y hiperlipidemia, asi como condiciones asociadas tales como aterosclerosis, enfermedad coronaria cardiaca, tolerancia debilitada a la glucosa, sindrome metabolico X y diabetes.

Description

TIROMIMETICOS NOVEDOSOS QUE CONTIENEN ACIDO FOSFIOTCO Campo de la Invención La presente invención se dirige hacia compuestos que contienen ácido fosfínico que son ligandos del receptor de la tiroides, sales farmacéuticamente aceptables, y a profármacos de estos compuestos, así como su preparación y usos para prevenir y/o tratar enfermedades metabólicas tales como obesidad, NASH, hipercolesterolemia e hiperlipidemia así como condiciones asociadas tales como ateroesclerosis, enfermedad coronaria cardiaca, tolerancia debilitada a la glucosa y diabetes. La invención también se refiere al suministro específico al hígado de ligandos del receptor de la tiroides y el uso de estos compuestos para la prevención y tratamiento de enfermedades que responden a la modulación de genes con respuesta a T3 en el hígado.
.Antecedentes de la Invención La siguiente descripción de los antecedentes se proporciona para ayudar en el entendimiento, pero no se admite que sea, o describa, el arte previo. Todas las publicaciones y sus referencias citadas se incorporan con referencia en su totalidad.
REF. : 186504 Las hormonas de la tiroides (TH) se sintetizan en la trioides en respuesta a la hormona estimuladora de la tiroides (TSH) , la cual se segrega por la glándula pituitaria en respuesta a diversos estimulantes (por ejemplo, hormona liberadora de la tirotropina (TRH) del hipotálamo) . Las hormonas de la tiroides son análogos de O-aril tirosina yodatados excretados dentro de la circulación principalmente como 3, 3 ' , 5, 5 ' -tetraiodotironina (T4). La T4 se desyoda rápidamente en los tejidos locales por la tiroxina 5' deyodinasa a 3, 3 ', 5 ' -triiodotironina (T3), la cual es la TH más potente. La T3 se metaboliza a metabolitos inactivos por medio de una diversidad de trayectorias, que incluyen trayectorias que involucran desyodación, glucuronidación, sulfatación, desaminación y descarboxilación. La mayoría de la T4 y T3 en circulación se elimina a través del hígado. Las TH tienen efectos fisiológicos profundos en animales y en humanos. El hipertiroidismo se asocia con temperatura corporal creciente, nerviosismo general, pérdida de peso a pesar de un apetito creciente, debilidad y fatiga muscular, resorción aumentada de huesos y calcificación intensificada, y una variedad de cambios cardiovasculares, incluyendo ritmo cardiaco aumentado, volumen de ataque aumentado, índice cardiaco aumentado, hipertrofia cardiaca, resistencia vascular periférica disminuida, y presión del pulso aumentada. El hipotiroidismo se asocia generalmente con los efectos opuestos. La actividad biológica de las TH está mediada principalmente a través de los receptores de la hormona de la tiroides (TRs) . Los TR pertenecen a la superfamilia del receptor nuclear, la cual, junto con su compañero en común, el receptor retinoide X, forma heterodímeros que actúan como factores de transcripción que se inducen por el ligando. Como otros receptores nucleares, los TR tienen un dominio de enlace al ligando y un dominio de enlace al ADN y regulan la expresión de genes a través de interacciones dependientes del ligando con elementos de respuesta al ADN (elementos de respuesta a la tiroides, TREs) . Actualmente, la literatura muestra que los TR se codifican por dos genes diferentes (TRa y TRß) , los cuales producen diversas isoformas a través de un empalme alternativo (Williams, Mol. Cell Biol. 20(22) -.8329 42 (2000); Nagaya et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 226(2) :426 30 (1996)). Las principales isoformas que se han identificado hasta ahora son TRa-1, TRa-2, TRß-l y TRß-2. TRa-1 se expresa particularmente en la rata con la mayor expresión en el músculo esquelético y grasa café. TRß-l también se expresa particularmente con la mayor expresión en el hígado, cerebro y riñon. TRß-2 se expresa en la glándula pituitaria anterior y regiones específicas del hipotálamo así como el cerebro en desarrollo y el oído interno. En el hígado de rata y ratón, TRß-l es la isoforma predominante (80%) . Las isoformas TR que se encuentran en el humano y la rata son altamente homologas con respecto a sus secuencias de aminoácidos, lo cual sugiere que cada una sirve para una función especializada. La TSH es una hormona anterior de la pituitaria que regula la producción de la hormona tiroides. La formación y secreción de TSH se regula a su vez por el factor de liberación de tirotropina hipotalámica (TRH) . La TSH controla la absorción de yodo por la tiroides, la liberación posterior de las tironinas yodadas de la tiroglobulina (por ejemplo, T3, T4) así como posiblemente la conversión intrapituitaria de T4 a T3 en circulación. Los compuestos que imitan T3 y T4 pueden regular negativamente tanto la secreción de TSH como de TRH lo que resulta en la supresión de los niveles de TSH y niveles disminuidos de T3 y otras tironinas yodadas. La regulación negativa de TSH se postula con base en la cotransfección y estudios de genes inactivos (Abel et al., J. Clin. Invest. 104:291-300 (1999)) para aparecer a través de la activación del receptor de la tiroides TRß, posiblemente la isoforma TRß-2, la cual se expresa altamente en la pituitaria. Los efectos más ampliamente reconocidos de las TH son un incremento en la relación metabólica, consumo de oxígeno y producción de calor. El tratamiento con T3 incrementa el consumo de oxígeno en el hígado aislado con perfusión y en hepatocitos aislados. (Oh et al., J. Nutr. 125(1) :112 24 (1995); Oh et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 207(3): 260 7 (1994)) La mitocondria del hígado de ratas hipertiróidicas mostró un incremento en el consumo de oxígeno (Carreras et al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 281(6) :H2282 8 (2001) y actividades superiores de enzimas en las trayectorias oxidantes (Dummler et al., Biochem. J. 317(3) :913 8 (1996), Schmehl et al., FEBS Lett. 375(3) :206 10 (1995), Harper et al., Can. J. Physiol. Pharmacol. 72(8) :899 908 (1994)). De manera inversa, la mitocondria de las ratas hipotiróidicas mostró un consumo de oxígeno disminuido. Las relaciones metabólicas crecientes se asocian con biogénesis de la mitocondria incrementada y el incremento asociado de 2 a 8 veces en los niveles de ARNm en la mitocondria. Algo de la energía producida a partir de la relación metabólica incrementada se captura como ATP (adenosina 5' -trifosfato) , la cual se almacena o se usa para impulsar trayectorias biosintéticas (por ejemplo, gluconeogénesis, lipogénesis, síntesis de lipoproteínas) . Mucho de la energía, sin embargo, se pierde en la forma de calor (termogénesis) , lo cual se asocia con un incremento en la fuga de protones de la mitocondria que resulta posiblemente de los efectos mediados por el TH en la membrana de la mitocondria, proteínas de desacoplamiento, enzimas involucradas en una transferencia ineficiente de sn-glicerol 3 fosfato tales como sn-glicerol 3 fosfato deshidrogenasa de la mitocondria (mGPDH) , y/o enzimas asociadas con la fuga de protones tales como el transportador de la adenina nucleótido (ANT) , Na+/K+ ATPasa, Ca2+ -ATPasa y ATP sintasa. Las TH también estimulan el metabolismo del colesterol a los ácidos biliares. El hipertiroidismo conduce a niveles de colesterol disminuidos en plasma, lo cual se debe probablemente a una expresión aumentada del receptor hepático LDL. El hipotiroidismo es una causa bien establecida de hipercolesterolemia y LDL elevado en suero. El L-T3 se conoce por disminuir los niveles de colesterol en plasma. Los efectos de T3 se atribuyen a TRß ya que los ratones deficientes en TRß son resistentes a la reducción inducida por T3 en los niveles de colesterol. Los efectos en los niveles de colesterol se han postulado para resultar de los efectos directos en la expresión del receptor LDL, enzimas involucradas en la conversión del colesterol a ácidos biliares tales como la enzima de colesterol 7a-hidroxilasa limitante de la relación (CYP7A) y/o posiblemente enzimas involucradas en la síntesis de colesterol tales como HMG CoA reductasa. Además, las TH se sabe que afectan los niveles de otras lipoproteínas ligadas a la ateroesclerosis. Las TH estimulan la apo AI y la secreción de apo AI en HDL mientras reducen la apo BlOO. De esta manera, se esperaría que T3 y los miméticos T3 inhiban el proceso ateroesclerótico en el animal alimentado con colesterol. Las TH incrementan simultáneamente la síntesis de ácidos grasos de novo y la oxidación a través de los efectos en las enzimas tales como ACC, FAS, y spot 14. Las TH incrementan los niveles de ácidos grasos libres (FFA) en circulación, en parte al incrementar la producción de los FFA del tejido adiposo por medio de la lipólisis inducida por TH. Además, las TH incrementan los niveles de enzima en la mitocondria involucrados en la oxidación de FFA, por ejemplo, carnitina palmitoiltransferasa 1 (CPT 1) y enzimas involucradas en el almacenamiento y consumo de energía. El hígado representa un órgano objetivo importante de las TH. El análisis de microconfiguración de la expresión de genes hepáticos de hígados de ratones hipotiróidicos y ratones tratados con T3, mostró cambios en los niveles de ARNm para 55 genes (14 regulados positivamente y 41 regulados negativamente) (Feng et al., Mol. Endocrinol. 14(7): 947 55 (2000) . Otros han estimado que aproximadamente el 8% de los genes hepáticos se regulan por T3. Muchos de estos genes son importantes para los ácidos grasos y para la síntesis de colesterol y el metabolismo. T3 también se conoce por tener otros efectos en el hígado, incluyendo efectos sobre los carbohidratos, a través de una glicogenólisis aumentada y gluconeogénesis y acción disminuida de la insulina. El corazón también es un órgano objetivo importante de las TH. Las TH disminuyen la resistencia vascular sistémica, incrementan el volumen de sangre y producen efectos inotrópicos y cronotrópicos . En general, la TH resulta en una salida cardiaca aumentada, lo cual puede sugerir que T3 o los miméticos T3 pudieran ser de uso para tratar pacientes con función cardiaca comprometida (por ejemplo, pacientes que se someten a injertos para desviación de las arterias coronarias (CABG) o arresto cardiaco) (patente de E.U.A. No. 5,158,978). Los cambios en la función cardiaca son el resultado de cambios en la expresión cardiaca de genes. La síntesis creciente de proteínas y el peso creciente del órgano cardiaco se observan fácilmente en animales tratados con T3 y representan el efecto colateral de T3 que limita su uso terapéutico. Los ratones con genes inactivados TRß muestran altos niveles de TSH y T4 y ritmo cardiaco aumentado lo que sugiere que retienen una sensibilidad cardiaca y por lo tanto, que los efectos cardiacos son por medio de TRa. Los inactivados con TRa mostraron ritmos cardiacos reducidos. Las TH también juegan un papel en el desarrollo y función del tejido adiposo café y blanco. Tanto TRa y TRß se expresan en el tejido adiposo café (BAT). Las TH inducen la diferenciación del tejido blanco adiposo (WAT) así como una variedad de genes lipogénicos, incluyendo ACC, FAS, glucosa 6 fosfato deshidrogenasa y spot 14. En general, las TH juegan un papel importante en la regulación del consumo de oxígeno basal, almacenes de grasa, lipogénesis y lipolisis (Oppenheimer et al., J. Clin. Invest. 87(1):125 32 (1991)). La TH se ha usado como un fármaco antiobesidad durante más de 50 años. En los años 40, la TH se usó sola, mientras que en los años 50 se usó en combinación con diuréticos y en los años 60 en combinación con anfetaminas. El hipertiroidismo se asocia con ingesta alimenticia creciente pero también se asocia con un incremento global en el ritmo metabólico basal (BMR) . El hipertiroidismo también se asocia con peso corporal disminuido (ca. 15%) mientras que el hipotiroidismo se asocia con un incremento de 25-30% en el peso corporal. El tratamiento de pacientes con hipotiroidismo con T3 lleva a una disminución en el peso corporal para la mayoría de los pacientes pero no todos (17% de los pacientes conservan el peso) . La efectividad del tratamiento con TH se complica por la necesidad de dosis suprafisiológicas de T3 y los efectos colaterales asociados, los cuales incluyen problemas cardiacos, debilidad muscular y erosión de la masa corporal. La terapia de largo plazo también se ha asociado con pérdida ósea. Con estos efectos colaterales, la comunidad médica ha tendido a usar tiroxina en bajas dosis como un adyuvante en tratamientos dietéticos. A estas dosis, la TH tiene poco efecto en el peso corporal o BMR. La efectividad de T3 para inducir pérdida de peso se puede atenuar por los defectos en la acción de TH. En comparación con los animales normales, se requirieron dosis superiores de T3 en ratones ob/ob para afectar el consumo de oxígeno, lo cual solamente se observó en los músculos sin ningunos cambios en hígado y BAT. (Oh et al., J. Nutr. 125(1) :112 24 (1995); Oh et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 207(3):260 7 (1994)). Estos efectos fueron al menos parcialmente atribuidos a una absorción disminuida de T3 por el hígado. Los análogos de T3 se han reportado. Muchos se diseñaron para uso como agentes que disminuyen el colesterol. Análogos que disminuyen el colesterol y diversas lipoproteínas (por ejemplo, colesterol LDL y Lp(a)) sin generar efectos cardiacos adversos se han reportado (por ejemplo, Underwood et al., Nature 324:425 9 (1986)). En algunos casos el perfil terapéutico mejorado se atribuye a una especificidad aumentada para el TR-ß en donde en otros casos se puede deber a una distribución aumentada en el hígado. (Stanton et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 10(15): 1661 3 (2000); Dow et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 13(3) :379 82 (2003)). La T3 y los miméticos T3 se piensa que inhiben la ateroesclerosis al modular los niveles de ciertas lipoproteínas que se conocen por ser factores de riesgo independientes o factores de riesgo potencial de ateroesclerosis, incluyendo colesterol de la lipoproteína de baja densidad (LDL) , colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL), apoAI, la cual es un constituyente de apoproteína importante de las partículas de lipoproteína de alta densidad (HDL) y lipoproteína (a) o Lp (a) . La Lp(a) es un factor de riesgo importante, elevado en muchos pacientes con ateroesclerosis prematura. La Lp(a) se considera altamente aterogénica (de Bruin et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 76:121-126 (1993)). En el hombre, la Lp(a) es una proteína hepática de fase aguda que promueve el enlace de LDL a las superficies celulares independiente de los receptores LDL. De esta manera, Lp(a) se piensa que proporciona colesterol complementario a determinadas células, por ejemplo, células involucradas en la inflamación o reparación. Lp(a) es un factor de riesgo independiente para la ateroesclerosis prematura. p(a) se sintetiza en el hígado . La apolipoproteína AI o apoAI es el principal componente de HDL, el cual es un factor de riesgo independiente en la ateroesclerosis. La apoAI se piensa que promueve la salida de colesterol de los tejidos periféricos y mayores niveles de HDL (o apoAI) resultan en un riesgo disminuido de ateroesclerosis . El hipertiroidismo empeora el control glicémico en los diabéticos de tipo 2. La terapia con TH se reporta que estimula la gluconeogénesis hepática. Las enzimas específicas para la gluconeogénesis e importantes para controlar la trayectoria y su papel fisiológico de la producción de glucosa se conoce que están influenciadas por la terapia de TH. La fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK) se sobreregula por TH (Park et al, J. Biol. Chem. 274:211 (1999)) mientras que otros han encontrado que la glucosa 6-fosfatasa se sobre regula (Feng et al., Mol. Endocrinol. 14:947 (2000)). La terapia con TH también se asocia con niveles reducidos de glicógeno . La terapia con TH resulta en una utilización de glucosa estimulada por insulina y no estimulada por insulina y una resistencia a la insulina disminuida en el músculo de ratones ob/ob. (Oh et al., J. Nutr. 125:125 (1995)). Existe todavía la necesidad de tiromiméticos novedosos que se puedan usar para modular los niveles de colesterol, para tratar obesidad, y otros trastornos metabólicos especialmente con efectos indeseables reducidos.
Breve Descripción de las Figuras La figura la detalla el enlace de T3 al receptor TRal al usar una reacción de desplazamiento homólogo. La figura lb detalla el enlace de T3 al receptor TRßl al usar una reacción de desplazamiento homólogo. La figura lc detalla el enlace del Compuesto 17 al receptor TRal al usar una reacción de desplazamiento heterólogo. La figura ld detalla el enlace del Compuesto 17 al receptor TRßl al usar una reacción de desplazamiento heterólogo. La figura le detalla el enlace del Compuesto 7 al receptor TRal al usar una reacción de desplazamiento heterólogo. La figura lf detalla el enlace del Compuesto 7 al receptor TRßl al usar una reacción de desplazamiento heterólogo. La figura 2a detalla la respuesta de dosis de niveles de colesterol en suero para el Compuesto 17 en ratas alimentadas con colesterol. La figura 2b detalla la respuesta de dosis de niveles de colesterol en suero para el Compuesto 7 en ratas alimentadas con colesterol. La figura 3a detalla el efecto del Compuesto 17 sobre el peso del corazón en ratas alimentadas con colesterol. La figura 3b detalla el efecto del Compuesto 7 sobre el peso del corazón en ratas alimentadas con colesterol. La figura 4a detalla el efecto del Compuesto 17 sobre la actividad cardiaca GPDH en ratas alimentadas con colesterol.
La figura 4b detalla el efecto del Compuesto 7 sobre la actividad cardiaca GPDH en ratas alimentadas con colesterol. La figura 5 detalla la respuesta de dosis de niveles de colesterol en suero para el Compuesto 13-1-cis en ratas alimentadas con colesterol.
Breve Descripción de la Invención La presente invención se refiere a compuestos que contienen ácido fosfínico que enlazan a receptores de la tiroides en el hígado. La activación de estos receptores resulta en la modulación de la expresión de genes de los genes regulados por hormonas de la tiroides. La presente invención también se refiere a sales farmacéuticamente aceptables y co-cristales, profármacos, y sales farmacéuticamente aceptables y co-cristales de estos profármacos de estos compuestos. Los compuestos se pueden usar para tratar enfermedades y trastornos incluyendo enfermedades metabólicas. En un aspecto, los compuestos que contienen ácido fosfínico son útiles para mejorar la eficacia, mejorar el índice terapéutico, por ejemplo, disminuir las toxicidades no relacionadas con el hígado y efectos colaterales, o para mejorar la selectividad del hígado, esto es, incrementar la distribución de un fármaco activo para el hígado relativo a los tejidos extrahepáticos y más específicamente incrementar la distribución de un fármaco activo al núcleo de las células hepáticas con relación al núcleo de las células del tejido extrahepático (incluyendo corazón, riñon y pituitaria) . Profármacos de los compuestos que contienen ácido fosfínico son útiles para incrementar la biodisponibilidad oral y suministro sostenido de los compuestos que contienen fósforo. En otros aspectos, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I, II, III, VIII, X, XVI, y XVII. Los compuestos de la fórmula I, II, III, VIII, X, XVI, y XVII pueden ser una forma activa o un profármaco del mismo. Se incluyen además sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo pero no limitado a sales de adición acida y sales fisiológicas, y co-cristales de los compuestos de la fórmula I, II, III, VIII, X, XVI, y XVII. Se incluyen además en la presente invención profármacos de compuestos de la fórmula I, II, III, VIII, X, XVI, y XVII que son formas activas, y sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo pero no limitado a sales de adición acida y sales fisiológicas, y co-cristales de los mismos. Además se incluyen métodos de elaboración al usar los compuestos de la presente invención.
Fórmula I Fórmula II Fórmula III 10 Fórmula VIII (Arl) -G- (Ar2) -T-X Fórmula X Fórmula XVI Fórmula XVII 25 Algunos de los compuestos de la fórmula I, II, III, VIII, X, XVI, y XVII tienen centros asimétricos. Así se incluyen en in la presente invención mezclas racémicas, mezclas enantioméricamente enriquecidas, mezclas diastereoméricas, incluyendo mezclas diastereoméricas enriquecidas, y estereoisómeros individuales de los compuestos de la fórmula I, II, III, VIII, X, XVI, y XVII y profármacos de los mismos.
Definiciones Como se usan en la presente, los siguientes términos se definen con los siguientes significados, a menos que se establezcla explícitamente de otra manera. Los grupos T que tienen más de un átomo se leen de izquierda a derecha en donde el átomo de la izquierda del grupo T se conecta al grupo fenilo que lleva los grupos R1 y R2, y el átomo derecho del grupo T se liga al átomo de fósforo en X. Por ejemplo, cuando T es -0-CH2 o -N(H)C(0) significa -fenil-0-CH2-P (O) YRUY' R11 y -fenil-N (H) C (O) -P(O) YR^Y'R11. El término "alquilo" se refiere a un radical de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada o cíclica con solamente enlaces sencillos carbono-carbono. Ejemplos representativos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, ciclobutilo, pentilo, ciclopentilo, hexilo, y ciciohexilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos. Los grupos alquilo son C?-C20. El término "arilo" se refiere a grupos aromáticos los cuales tienen 5-14 átomos en el anillo y al menos un anillo tiene un sistema de electrones pi conjugado e incluye grupos arilo carbocíclico, arilo y biarilo heterocíclicos, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos. Los grupos arilo carbocíclicos son grupos los cuales tienen 6-14 átomos en el anillo en donde los átomos en el anillo sobre el anillo aromático son átomos de carbono. Los grupos arilo carbocíclicos incluyen grupos arilo monocíclicos carbocíclicos y policíclicos o compuestos fusionados tales como grupos naftilo opcionalmente sustituidos. Los grupos arilo heterocíclicos o heteroarilo son grupos los cuales tienen 5-14 átomos en el anillo en donde 1 a 4 heteroátomos son átomos en el anillo en el anillo aromático y el resto de los átomos en el anillo son átomos de carbono. Los heteroátomos adecuados incluyen oxígeno, azufre, nitrógeno, y selenio. Los grupos heteroarilo adecuados incluyen furanilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, N-alquil pirrolilo inferior, N-óxido piridilo, pirimidilo, pirazinilo, imidazolilo, y los similares, todos opcionalmente sustituidos . El término "biarilo" representa grupos arilo los cuales tienen 5-14 átomos que contienen más de un anillo aromático incluyendo ambos sistemas de anillo fusionado y grupos arilo substituido con otros grupos arilo. Tales grupos pueden estar opcionalmente sustituidos. Los grupos biarilo adecuados incluyen naftilo y bifenilo. El término "opcionalmente sustituido" o "sustituido" incluye grupos sustituidos por uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis sustituyentes, independientemente seleccionados de alquilo inferior, arilo inferior, aralquilo inferior, alquilo cíclico inferior, heterocicloalquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, ariloxi inferior, perhaloalcoxi, aralcoxi, heteroarilo inferior, heteroariloxi inferior, heteroarilalquilo inferior, heteroaralcoxi inferior, azido, amino, halo, alquiltio inferior, oxo, acilalquilo inferior, esteres de carboxi inferior, carboxilo, carboxamido, nitro, aciloxi inferior, aminoalquilo inferior, alquilaminoarilo inferior, alquilarilo inferior, alquilaminoalquilo inferior, alcoxiarilo inferior, arilamino inferior, aralquilamino inferior, sulfonilo, carboxamidoalquilarilo inferior, carboxamidoarilo inferior, hidroxialquilo inferior, haloalquilo inferior, alquilaminoalquilcarboxi inferior, aminocarboxamidoalquilo inferior, ciano, alcoxialquilo inferior, perhaloalquilo inferior, y arilalquiloxialquilo inferior. "Arilo sustituido" y "heteroarilo sustituido" se refiere a grupos arilo y heteroarilo substituidos con 1 3 sustituyentes. Estos sustituyentes son seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, perhaloalquilo inferior, halo, hidroxi, y amino. El término "aralquilo" se refiere a un grupo alquileno substituido con un grupo arilo. Los grupos aralquilo adecuados incluyen benzilo, picolilo, y los similares, y pueden estar opcionalmente sustituidos. "Heteroarilalquilo" se refiere a un grupo alquileno substituido con un grupo heteroarilo. El término "alquilarilo-" se refiere a un grupo arilo substituido con un grupo alquilo. "Alquilarilo inferior" se refiere a tales grupos donde alquilo es alquilo inferior. El término "inferior" referido en la presente en conjunto con compuestos o radicales orgánicos respectivamente se refiere a 6 átomos de carbono o menos. Tales grupos pueden ser cadena lineal, ramificados, o cíclicos. El término "superior" referido en la presente en conjunto con compuestos o radicales orgánicos respectivamente se refiere a 7 átomos de carbono o más. Tales grupos pueden ser cadena lineal, ramificados, o cíclicos. El término "alquilo cíclico" o "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo que son cíclicos de 3 a 10 átomos de carbono, y en un aspecto son 3 a 6 átomos de carbono. Los grupos cíclicos adecuados incluyen norbornilo y ciclopropilo.
Tales grupos pueden ser sustituidos. El término "heterocíclico", "alquilo heterocíclico" o "heterocicloalquilo" se refieren a grupos cíclicos de 3 a 10 átomos, y en un aspecto son de 3 a 6 átomos, que contienen al menos un heteroátomo, en un aspecto adicional son 1 a 3 heteroátomos. Los heteroátomos adecuados incluyen oxígeno, azufre, y nitrógeno. Grupos heterocíclicos se pueden unir a través de un nitrógeno o a través de un átomo de carbono en el anillo. Los grupos alquilo heterocíclicos incluyen grupos cíclicos insaturados, cíclicos fusionados y espirocíclicos . Los grupos heterocíclicos adecuados incluyen pirrolidinilo, morfolino, morfolinoetilo, y piridilo. Los términos "arilamino" (a) , y "aralquiloamino" (b) , respectivamente, se refieren al grupo -NRR' en donde respectivamente, (a) R es arilo y R' es hidrógeno, alquilo, aralquilo, heterocicloalquilo, o arilo, y (b) R es aralquilo y R' es hidrógeno, aralquilo, arilo, alquilo o heterocicloalquilo. El término "acilo" se refiere a -C(0)R donde R es alquilo, heterocicloalquilo, o arilo. El término "esteres de carboxi" se refiere a -C(0)OR donde R es alquilo, arilo, aralquilo, alquilo cíclico, o heterocicloalquilo, todos opcionalmente sustituidos. El término "carboxilo" se refiere a -C(0)0H. El término "oxo" se refiere a =0 en un grupo alquilo o heterocicloalquilo . El término "amino" se refiere a -NRR' donde R y R' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo y heterocicloalquilo, todos excepto H están opcionalmente sustituidos; y R y R' pueden formar un sistema de anillo cíclico. El término "carboxilamido" se refiere a -CONR2 donde cada R es independientemente hidrógeno o alquilo. El término "sulfonilamido" o "sulfonilamido" se refiere a -S(=0)2NR2 donde cada R es independientemente hidrógeno o alquilo . El término "halógeno" o "halo" se refiere a F, Cl, Br y I- El término "alquilaminoalquilocarboxi" se refiere al grupo alquilo-NR-alq-C (O) -O donde "alq" es un grupo alquileno, y R es un H o alquilo inferior. El término "sulfonilo" o "sulfonil" se refiere a -S02R, donde R es H, alquilo, arilo, aralquilo, o heterocicloalquilo . El término "sulfonato" o "sulfonato" se refiere a - S02OR, donde R es H, alquilo, arilo, aralquilo, o heterocicloalquilo . El término "alquenilo" se refiere a grupos insaturados los cuales tienen 2 a 12 átomos y contienen al menos un doble enlace carbono-carbono e incluye grupos de cadena lineal, cadena ramificada y cíclicos. Grupos alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Los grupos alquenilo adecuados incluyen alilo. "1-alquenilo" se refiere a grupos alquenilo donde el doble enlace es entre el primero y segundo átomo de carbono. Si el grupo 1-alquenilo se une a otro grupo, por ejemplo, es un sustituyente W unido al fosfonato cíclico, se une al primer carbono. El término "alquinilo" se refiere a grupos insaturados los cuales tienen 2 a 12 átomos y contienen al menos un triple enlace carbono-carbono e incluye grupos de cadena lineal, cadena ramificada y cíclicos. Grupos alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Los grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo. "1-alquinilo" se refiere a grupos alquinilo donde el triple enlace está entre el primero y segundo átomo de carbono. Si el grupo 1-alquinilo se une a otro grupo, por ejemplo, es un sustituyente W unido al fosfonato cíclico, se une al primer carbono. El término "alquileno" se refiere a un grupo alifático divalente de cadena lineal, cadena ramificada o cíclico saturado. En un aspecto el grupo alquileno contiene hasta e incluyendo 10 átomos. En otros aspectos el grupo alquileno contiene hasta e incluyendo 6 átomos. En un aspecto adicional el grupo alquileno contiene hasta e incluyendo 4 átomos. El grupo alquileno puede ser ya sea lineal, ramificado o cíclico.
El término "aciloxi" se refiere al grupo éster -0-C(0)R, donde R es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, o heterocicloalquilo. El término "aminoalquilo" se refiere al grupo -NR2-alq en donde "alq" es un grupo alquileno y R se selecciona de H, alquilo, arilo, aralquilo, y heterocicloalquilo. El término "alquiloaminoalquilo" se refiere al grupo alquilo-NR-alq- en donde cada "alq" es un alquileno independientemente seleccionado, y R es H o alquilo inferior. "Alquilaminoalquilo inferior" se refiere a grupos donde el alquilo y el grupo alquileno es alquilo inferior y alquileno, respectivamente . El término "arilaminoalquilo" se refiere al grupo aril- NR-alq- en donde "alq" es un grupo alquileno y R es H, alquilo, arilo, aralquilo, o heterocicloalquilo. En "arilaminoalquilo inferior", el grupo alquileno es alquileno inferior . El término "alquilaminoarilo" se refiere al grupo alquilo-NR-arilo en donde "arilo" es un grupo divalente y R es H, alquilo, aralquilo, o heterocicloalquilo. En "alquilaminoarilo inferior", el grupo alquilo es alquilo inferior. El término "alcoxiarilo" se refiere a un grupo arilo substituido con un grupo alquiloxi. En "alquiloxiarilo inferior" el grupo alquilo es alquilo inferior.
El término "ariloxialquilo" se refiere a un grupo alquilo substituido con un grupo ariloxi. El término "aralquiloxialquilo" se refiere al grupo aril-alq-O-alq en donde "alq" es un grupo alquileno. "Aralquiloxialquilo inferior" se refiere a tales grupos donde los grupos alquileno son alquileno inferior. El término "alcoxi" o "alquiloxi" se refiere al grupo alquilo-O- . El término "alcoxialquilo" o "alquiloxialquilo" se refiere al grupo alquilo-O-alq en donde "alq" es un grupo alquileno. En "alcoxialquilo inferior" cada alquilo y alquileno es alquilo inferior y alquileno, respectivamente. El término "alquiltio" se refiere al grupo alquilo-S-. El término "alquiltioalquilo" se refiere al grupo alquilo-S-alq-, en donde "alq" es un grupo alquileno. En "alquiltioalquilo inferior" cada alquilo y alquileno es alquilo inferior y alquileno, respectivamente. El término "alcoxicarboniloxi" se refiere a alquilo-0-C(0)-0 . El término "ariloxicarboniloxi" se refiere a aril-O-C(0)-0 . El término "alquiltiocarboniloxi" se refiere a alquilo-S-C(0)-0 . El término "amido" se refiere al grupo NR2 próximo a un grupo acilo o sulfonilo como en NR2-C(0)-, RCÍOYNR1, NR2- S(=0)2- y RS (=0) 2-NR1-, donde R y R1 incluyen H, alquilo, arilo, aralquilo, y heterocicloalquilo. El término "carboxamido" se refiere a NR2-C(0)- y RC O-NR1-, donde R y R1 incluyen H, alquilo, arilo, aralquilo, y heterocicloalquilo. El término no incluye urea, -NR-C(0)-NR-. Los términos "sulfonamido" o "sulfonamido" se refieren a -NR2-S (=0)2- y RS (=0) 2-NR1-, donde R y Rl incluyen H, alquilo, arilo, aralquilo, y heterocicloalquilo. El término no incluye sulfonilurea, -NR-S (=0) 2-NR- . El término "carboxamidoalquilarilo" y "carboxamidoaril" se refiere a an aril-alq-NR1-C (0) , y ar-NRx-C (0) -alq, respectivamente donde "ar" es arilo, "alq" es alquileno, R1 y R incluyen H, alquilo, arilo, aralquilo, y heterocicloalquilo. El término "sulfonamidoalquilarilo" y "sulfonamidoaril" se refiere a un aril-alq-NR^S (=0) 2-, y ar-NR1-S (=0) 2-, respectivamente donde "ar" es arilo, "alq" es alquileno, Rl y R incluyen H, alquilo, arilo, aralquilo, y heterocicloalquilo. El término "hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo substituido con un -OH. El término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo substituido con halo. El término "ciano" se refiere a -C=N .
El término "nitro" se refiere a -N02. El término "acilalquilo" se refiere a un alquilo-C (0) -alq, donde "alq" es alquileno. El término "aminocarboxamidoalquilo" se refiere al grupo NR2-C (0) -N (R) -alq- en donde R es un grupo alquilo o H y "alq" es un grupo alquileno. "Aminocarboxamidoalquilo inferior" se refiere a tales grupos en donde "alq" es alquileno inferior. El término "heteroarilalquilo" se refiere a un grupo alquileno substituido con un grupo heteroarilo. El término "perhalo" se refiere a grupos en donde cada enlace C-H se ha reemplazado con un enlace C-halo sobre un grupo alifático o arilo. Los grupos perhaloalquilo adecuados incluyen -CF3 y -CFC12. El término "porción de ácido carboxílico" se refiere a un compuesto que tiene un grupo ácido carboxílico (-C00H) , y sales del mismo, un éster de ácido carboxílico, o un sustituto de ácido carboxílico. El término "substitutos de ácido carboxílico" se refiere a grupos que poseen formas y volúmenes moleculares casi iguales como el ácido carboxílico y los cuales muestran propiedades físicas y biológicas similares. Ejemplos de substitutos de ácido carboxílico incluyen, pero no se limitan a, tetrazol, 6-azauracil, acilsulfonamidas, sulfonatos, tiazolidindiona, ácido hidroxámico, ácido oxámico, ácido malonámico, y amidas de ácido carboxílico. Debido a que los tiromiméticos que contienen fósforo (por ejemplo, compuestos que contienen ácido fosfónico, monoéster de ácido fosfínico, y compuestos que contienen ácido fosfínico) tienen una actividad biológica notablemente diferente en comparación a los tiromiméticos que contienen ácido carboxílico, el ácido fosfónico, monoéster de ácido fosfínico, y ácido fosfínico no se consideran para ser substitutos de ácido carboxílico en estos compuestos. El término "co-cristal" como se usa en la presente significa un material cristalino que comprende dos o más sólidos únicos a temperatura ambiente, cada uno contiene características físicas distintivas, tales como estructura, punto de fusión y calores de fusión. Los co-cristales de la presente invención comprenden un formador de co-cristales enlazado a H a un compuesto de la presente invención. El formador de co-cristales se puede enlazar directamente a H al compuesto de la presente invención o se puede enlazar en H a una molécula adicional la cual se enlaza al compuesto de la presente invención. La molécula adicional se puede enlazar en H al compuesto de la presente invención o enlazarse iónicamente al compuesto de la presente invención. La molécula adicional puede también ser un segundo API. Solvatos de compuestos de la presente invención que no comprenden además un formador de co-cristales no son "co- cristales" de acuerdo con la presente invención. Los co-cristales pueden sin embargo, incluir una o más moléculas de solvato en la matriz cristalina. Esto es, solvatos de co-cristales, o un co-cristal además que comprende un solvente o compuesto que es líquido a temperatura ambiente, se incluye en la presente invención como un co-cristal. Los co-cristales también pueden ser un co-cristal entre un formador de co-cristales y una sal de un compuesto de la presente invención, pero el compuesto de la presente invención y el formador de co-cristales se construyen o enlazan juntos a través de enlaces de ' hidrógeno . Otros modos de reconocimiento molecular también pueden estar presentes incluyendo, apilamiento en pi, formación de complejos huésped-hospedero e interacciones de van der Waals. De las interacciones antes listadas, el enlace a hidrógeno es la interacción dominante en la formación del co-cristal, (y una interacción requerida de acuerdo con la presente invención) por la que un enlace no covalente se forma entre un donador de enlace de hidrógeno de una de las porciones y un aceptor de enlace de hidrógeno de la otra. Material cristalino que comprende el compuesto sólido de la presente invención y uno o más solventes líquidos (a temperatura ambiente) se incluyen en la presente invención como "solvatos." Un "hidrato" es donde el solvente es agua. Otras formas de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, formas anhidras y solvatos desolvatados. La relación del compuesto de la presente invención al formador de co-cristales o solvente se puede especificar como estequiométrica o no estequiométrica. Relaciones de 1:1, 1.5:1, 1:1.5, 2:1, 1:2, y 1:3 de API : formador de co-cristales/solvente son ejemplos de relaciones estequiométricas . El término "enlace" significa la asociación específica del compuesto de interés al receptor de la hormona de la tiroides. Un método de medir el enlace en esta invención es la capacidad del compuesto para inhibir la asociación de 125I-T3 con una mezcla de receptores de la hormona de la tiroides al usar extractos nucleares o receptores de la hormona de la tiroides purificados o parcialmente purificados (por ejemplo, alfa o beta) en un ensayo heterólogo. El término "gasto de energía" significa relación metabólica basal o en reposo como se define por Schoeller et al., J Appl Physiol. 53(4) : 955 9 (1982). Los incrementos en la relación metabólica en reposo también se pueden medir al usar incrementos en el consumo de 02 y/o salida de C02 y/o incrementos en la temperatura corporal o de un órgano. La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un compuesto o una combinación de compuestos que mejora, atenúa o elimina uno o más de los síntomas de una enfermedad o condición en particular o evita, modifica o retrasa el comienzo de uno o más de los síntomas de una enfermedad o condición en particular. El término "sal farmacéuticamente aceptable" incluye sales de compuestos de la fórmula I y sus profármacos derivados de la combinación de un compuesto de esta invención y un ácido o base orgánico o inorgánico. Los ácidos adecuados incluyen ácido acético, ácido adípico, ácido bencenosulfónico, ácido (+) -7 , 7-dimetil-2 oxobiciclo [2.2.1] heptano-1-metansulfónico, ácido cítrico, ácido 1, 2-etandisulfónico, ácido dodecil sulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido hipúrico, clorohidrato de ácido hemietanólico, HBr, HCl, Hl, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido metansulfónico, ácido metilbromuro, ácido metil sulfúrico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido 4 , 4' -metilenobis [3-hidroxi-2-naftaleno carboxílico], ácido fosfórico, ácido poligalacturónico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido sulfosalicílico, ácido tánico, ácido tartárico, ácido tereftálico, y ácido p-toluensulfónico. El término "paciente" significa un animal. El término "animal" incluye aves y mamíferos. En una modalidad un mamífero incluye un perro, gato, vaca, caballo, cabra, oveja, cerdo o humano. En una modalidad el animal es un humano. En otra modalidad el animal es un macho. En otra modalidad el animal es una hembra. El término "profármaco" como se usa en la presente se refiere a cualquier compuesto que cuando se administra a un sistema biológico genera un compuesto biológicamente activo como resultado de una reacción (es) químicamente espontánea, reacción (es) química catalizada por enzimas, y/o reacción (es) químicas metabólicas, o una combinación de cada una. Los profármacos estándar se forman al usar grupos unidos a la funcionalidad, por ejemplo, HO-, HS-, HOOC-, R2N-, asociados con el fármaco, que se dividen in vivo. Los profármacos estándar incluyen pero no se limitan a esteres de carboxilato donde el grupo es alquilo, arilo, aralquilo, aciloxialquilo, alcoxicarboniloxialquilo así como esteres de hidroxilo, tiol y aminas donde el grupo unidos es un grupo acilo, un alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, fosfato o sulfato. Los grupos ilustrados son ejemplares, no exhaustivos, y alguien experto en la técnica puede preparar otras variedades conocidas de profármacos. Tales profármacos de los compuestos de la presente invención caen dentro de este alcance. Los profármacos deben someterse a alguna forma de una transformación química para producir el compuesto que es biológicamente activo o es un precursor del compuesto biológicamente activo. En algunos casos, el profármaco es biológicamente activo, usualmente menos que el fármaco mismo, y sirve para mejorar la eficacia o seguridad del fármaco a través de biodisponibilidad oral mejorada, y/o vida media farmacodinámica, etc. Formas de profármacos de compuestos se pueden utilizar, por ejemplo, para mejorar la biodisponibilidad, mejorar la aceptabilidad del sujeto tales como al ocultar o reducir las características desagradables tales como sabor amargo o irritabilidad gastrointestinal, alterar la solubilidad tales como para uso intravenoso, proporcionar liberación o suministro sostenido o prolongado, mejorar la facilidad de formulación, o proporcionar un suministro específico del sitio del compuesto. Los profármacos se describen en The Organic Chemistry of Drug Design y Drug Action, por Richard B. Silverman, Academic Press, San Diego, 1992. Capítulo 8: "Prodrugs y Drug Delivery Systems" pp.352 401; Design of Profármacos, editado por H. Bundgaard, Elsevier Science, Amsterdam, 1985; Design of Biopharmaceutical Properties a través de Prodrugs y Analogs, Ed. Por E. B. Roche, American Pharmaceutical Association, Washington, 1977; y Drug Delivery Systems, ed. por R. L. Juliano, Oxford Univ. Press, Oxford, 1980. El término "profármaco de fosfinato" se refiere a compuestos que rompen química o enzimáticamente a un grupo de ácido fosfínico in vivo. Como se emplea en la presente el término incluye, pero no se limita a, los siguientes grupos y combinaciones de estos grupos: Esteres de aciloxialquilo los cuales son bien descritos en la literatura (Farquhar et al., J. Pharm. Sci. 72:324 325 (1983) ) . Otros esteres de aciloxialquilo son posibles en los cuales se forma un anillo cíclico de alquilo. Estos esteres han demostrado generar nucleótidos que contienen fósforo dentro de las células a través de una secuencia postulada de reacciones que comienzan con la desesterificación y seguido por una serie de reacciones de eliminación (por ejemplo, Freed et al., Biochem. Pharm, 38:3193 3198 (1989)). Otra clase de estos esteres dobles conocidos como esteres de alquiloxicarbonilooximetilo, como se muestra en la Fórmula A, donde R es alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilamino, y arilamino; R' , y R" son independientemente H, alquilo, arilo, alquilarilo, y heterocicloalquilo se han estudiado en el área de antibióticos de ß lactama (Nishimura et al., J. Antibiotics 40(1): 81 90 (1987); para una revisión ver Ferres, H., Drugs of Today, 19:499 (1983)). Más recientemente, M. S. et al. (Resumen de AAPS Western Regional Meeting, Abril, 1997) mostró que estos profármacos del éster de alquiloxicarboniloximetilo sobre (9- [ (R) -2-fosfonometoxi) propil] adenina (PMPA) están biodisponibles hasta el 30% en perros .
Fórmula A en donde R, R' , y R" son independientemente H, alquilo, arilo, alquilarilo, y alicíclico (veré WO 90/08155; WO 90/10636) . Los esteres de arilo también se han usado como profármacos (por ejemplo, DeLambert et al., J. Med. Chem. 37 (7) :498-511 (1994); Serafinowska et al., J. Med. Chem. 38(8): 1372-9 (1995). Proésteres de fenilo así como fenilo mono y poli-substituido se han generado del ácido fosfónico precursor en estudios efectuados en animales y en el hombre (Fórmula B) . Se ha descrito otra metodología donde Y es un orto éster carboxílico para el fosfato (Khamnei et al., J. Med. Chem. 39:4109-15 (1996)).
Fórmula B en donde Y es -H, alquilo, arilo, alquilarilo, alcoxi, aciloxi, halógeno, amino, alcoxicarbonilo, hidroxi, ciano, y heterocicloalquilo. Esteres de bencilo también se han reportado para generar el ácido fosfínico precursor. En algunos casos, al usar sustituyentes en la posición para pueden acelerar la hidrólisis. Los análogos de bencilo con grupo 4-aciloxi o 4- alquiloxi [Fórmula C, X = -H, o 0(CO)R o 0(CO)OR] pueden generar el compuesto 4-hidroxi más fácilmente a través de la acción de enzimas, por ejemplo, oxidasas, esterasas, etc. Ejemplos de esta clase de profármacos se describen en Mitchell et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 2345 (1992); WO 91/19721.
Fórmula C en donde X y Y son independientemente -H, alquilo, arilo, alquilarilo, alcoxi, aciloxi, hidroxi, ciano, nitro, perhaloalquilo, halo, o alquiloxicarbonilo; y R' y R" son independientemente -H, alquilo, arilo, alquilarilo, halógeno, y alquilo cíclico. Los proésteres de fosfinato que contienen tio también pueden ser útiles en el suministro de fármacos a hepatocitos. Estos proésteres contienen una porción protegida de tioetilo como se muestra en la Fórmula D. Ya que el mecanismo que resulta en la desesterificación requiere de la generación de un tiolato libre, son posibles una variedad de grupos protectores de tiol. Por ejemplo, el bisulfuro se reduce por un proceso mediado por la reductasa (Puech et al., Antiviral Res. 22:155-174 (1993)). Los tioésteres también generarán tiolatos libres después de la hidrólisis mediada por la esterasa Benzaria, et al., J. Med. Chem. 39 (25) : 4958-65 (1996)).
Fórmula D en donde Z es alquilocarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, o alquiltio. Otros ejemplos de profármacos adecuados incluyen clases de proésteres ejemplificadas por Biller y Magnin (patente de E.U.A. No. 5,157,027); Serafinowska et al., J. Med. Chem. 38(8):1372-9 (1995); Starrett et al., J. Med. Chem. 37:1857 (1994); Martin et al. J. Pharm. Sci. 76:180 (1987); Alexander et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 59:1853 (1994); y EP 0 632 048 Al. Algunas de las clases estructurales descritas están opcionalmente sustituidas, incluyendo lactosas fusionadas unidas a la posición omega (fórmulas D-l y D-2) y 2-oxo-l, 3-dioxolenos opcionalmente sustituidos unidos a través de un metileno al oxígeno del fósforo (Fórmula D-3) tales como: 3-ftalidilo 2-oxotetrahidrofuran-5-ilo 2-oxo-4,5- dideshidro-1, 3- dioxolanmetilo D-l D-2 D-3 en donde R es -H, alquilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo; y en donde Y es -H, alquilo, arilo, alquilarilo, ciano, alcoxi, aciloxi, halógeno, amino, heterocicloalquilo, y alcoxicarbonilo. Los profármacos de Fórmula D-3 son un ejemplo de "heterocicloalquilo opcionalmente sustituido donde la porción cíclica contiene un carbonato o tiocarbonato . " Los proésteres de propil fosfinato también se pueden usar para suministrar fármacos dentro de hepatocitos. Estos proésteres pueden contener derivados de un grupo hidroxilo e hidroxilo en la posición 3 del grupo propilo como se muestra en Fórmula E. Los grupos R y X pueden formar un sistema de anillo cíclico como se muestra en Fórmula E.
Fórmula E en donde R es alquilo, arilo, heteroarilo; X es hidrógeno, alquilocarboniloxi, alquiloxicarboniloxi; and Y es alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, alquilamino, alquiltio, halógeno, hidrógeno, hidroxi, aciloxi, amino. Los derivados de fosforamidato se han explorado como profármacos de fosfato (por ejemplo, McGuigan et al., J. Med. Chem. 42:393 (1999) y referencias allí citadas) como se muestra en Fórmula F y G.
Fórmula F Fórmula G Los fosforamidatos cíclicos también se han estudiado como profármacos de fosfonato debido a su estabilidad superior especulada en comparación con los fosforamidatos no cíclicos (por ejemplo, Starrett et al., J. Med. Chem. 37:1857 (1994) ) . Otro tipo de profármaco de fosforamidato se reportó como la combinación de éster de S-acil-2-tioetilo y fosforamidato (Egron et al., Nucleosides Nucleotides 18:981 (1999)) como se muestra en la Fórmula H: Fórmula H Otros profármacos son posibles con base en reportes de la literatura tales como etilos sustituidos, por ejemplo, bis (tricloroetil) esteres como se describen por McGuigan, et al., Bioorg Med. Chem. Lett. 3:1207 1210 (1993), y los esteres de nucleótidos combinados de fenilo y bencilo reportados por Meier, C. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 7:99 104 (1997) . El nombramiento de los compuestos se hace al tener al anillo que lleva los grupos R5 y R3 como un sustituyente en el anillo que lleva los grupos R1 y R2. El nombramiento de los profármacos se hace al tener el sistema de diarilo con su ligadura T (Fórmula I, III, VIII, XVI, o XVII) o D (Fórmula II) que sea un sustituyente en el átomo de fósforo contenido en X. Por ejemplo: Ácido [3-R1-5-R2-4-(4'-R5-3'-R3-bencilo) fenoxi]metil fosfónico representa la fórmula: Ácido [3-R1-5-R2-4- (4' -R5-3' -R3-fenoxi) fenoxi]metil fosfónico representa la fórmula: Ácido N-[3-R1-5-R2-4- (4 ' -R5-3' -R3-fenoxi) fenil] carbamoil fosfónico representa la fórmula: 2- [ (3-R1-5-R2-4- (4' -R5-3' -R3-bencil) fenoxi) metil] -4-aril-2-oxo-2?5- [1,3,2] -dioxafosfonano: 2- [ (3-R1-5-R2-4- (4' -R5-3' -R3-fenoxi) fenoxi) metil] -4 -aril-2-oxo-2?5- [1,3,2] -dioxafosfonano: El término "porcentaje de exceso enantiomérico (% ee)" se refiere a pureza óptica. Se obtiene al usar la siguiente fórmula : [R] - [S] X 100 = %R - %S [R] + [S] donde [R] es la cantidad de el isómero R y [S] es la cantidad del isómero S. Esta Fórmula proporciona el % ee cuando R es el isómero dominante. El término "enantioenriquecido" o "enantioméricamente enriquecido" se refiere a una muestra de compuesto quiral que consiste de más de un enantiómero que el otro. El grado al cual una muestra es enantioméricamente enriquecida se cuantifica por la relación enantiomérica o el exceso enantiomérico . El término "hígado" se refiere al órgano del hígado. El término "potenciar" se refiere a incrementar o mejorar una propiedad específica. El término "especificidad del hígado" se refiere a la relación: [fármaco o un metabolito del fármaco en el tejido del hígado] [fármaco o un metabolito del fármaco en la sangre u otro tejido] Cuando se mide en animales tratados con el fármaco o un profármaco. La relación se puede determinar al medir los niveles de tejido a un tiempo especificado o puede representar un AUC con base en los valores medidos en tres o más puntos de tiempos. El término "compuestos que contienen fósforo" se refiere compuestos que contienen P03H2, P03~2, P02HR, P02R-1, y monoésteres de los mismos. El término "inhibidor de la fructosa-1, 6-bifosfatasa" o "inhibidor FBPasa" se refiere a compuestos que inhiben la actividad de la enzima FBPasa y con ello bloquean la conversión de fructosa 1, 6-bisfosfato, el sustrato de la enzima, a fructosa 6-fosfato. Estos compuestos tienen un IC5o de igual a o menos de 50 µM sobre la FBPasa de hígado humano medida de acuerdo con el procedimiento encontrado en US 6,489,476. El término "especificidad del hígado aumentada o potenciada" se refiere a un incremento en la relación de la especificidad del hígado en animales tratados con un compuesto de la presente invención y un compuesto de control. En una modalidad el compuesto de prueba es un compuesto de ácido fosfónico de la presente invención y en otra modalidad el compuesto de prueba es un profármaco del mismo. En una modalidad el compuesto de control es un compuesto que contiene fósforo de la presente invención. En otra modalidad el compuesto de control es el derivado correspondiente de ácido carboxílico del compuesto de prueba que contiene fósforo. El término "biodisponibilidad oral mejorada" se refiere a un incremento de al menos 50% de la absorción de la dosis del fármaco precursor, a menos que se especifique de otra manera. En un aspecto adicional, el incremento en la biodisponibilidad del profármaco (comparado con el fármaco precursor) es al menos 100%, que es el doble de la absorción.
La medición de biodisponibilidad oral usualmente se refiere a mediciones del profármaco, fármaco, o metabolito de fármaco en la sangre, plasma, tejidos, u orina que siguen a la administración oral en comparación con las mediciones que siguen la administración sistémica del compuesto administrado oralmente . Los términos "tratar" o "tratamiento" de una enfermedad incluye una disminución del avance o desarrollo de una enfermedad después del comienzo o actualmente invertir algo o todos los efectos de la enfermedad. El tratamiento también incluye tratamiento paliativo. El término "prevención" incluye una disminución del avance o desarrollo de una enfermedad antes del comienzo o excluir el comienzo de una enfermedad. El término "receptores de la hormona de la tiroides" (TR) se refiere a proteínas intracelulares localizadas en los núcleos de las células que, después del enlace de la hormona de la tiroides, estimulan la transcripción de genes específicos al enlazar a las secuencias de ADN denominadas elementos de respuesta de hormona tiroides (TRE) . De esta manera, los TR regulan la expresión de una amplia variedad de genes involucrados en los procesos metabólicos (por ejemplo, homeostasis de colesterol y oxidación de ácidos grasos) y crecimiento y desarrollo en muchos tejidos, incluyendo hígado, músculo y corazón. Existen al menos dos formas de TR; TR alfa (sobre el cromosoma 17) y TR beta (sobre el cromosoma 3) . Cada una de estas isoformas también tiene dos isoformas principales: TR alfa-1 y TR alfa-2; y TR beta-1 y TR beta-2, respectivamente. Los TR son receptores de alta afinidad para hormonas de la tiroides, especialmente triiodotironina. El término "ACC" se refiere a acetil CoA carboxilasa. El término "FAS" se refiere a sintasa de ácidos grasos.
El término "spot 14" se refiere a una proteína de 17 kilodaltones expresada en tejidos lipogénicos y se postula que juega un papel en la estimulación de la hormona de la tiroides de lipogénesis. (Campbell, MC et al., Endocrinology 10:1210 (2003) . El término "CPT 1" se refiere a carnitina palmitoiltransferasa 1. El término "CYP7A" se refiere a colesterol 7 alfa hidroxilasa, la cual es una enzima de citocromo P450 enlazada a la membrana que cataliza la 7 alfa hidroxilación de colesterol en la presencia de molecular oxígeno y ferrihemoproteína reductasa de NADPH. Esta enzima codificada por CYP7, convierte el colesterol a 7 alfa hidroxicolesterol el cual es el primero y la etapa limitante de la velocidad en la síntesis de ácidos biliares. El término "apoAI" se refiere a Apolipoproteína AI encontrada en HDL y quilomicrones. Es un activador de LCAT y un ligando para el receptor HDL.
El término "mGPDH" se refiere a glicerol 3 fosfato deshidrogenada de la mitocondria. El término "hipercolesterolemia" se refiere a una presencia de una cantidad anormalmente grande de colesterol en las células y plasma de la sangre en circulación. El término "hiperlipidemia" o "lipemia" se refiere a la presencia de una cantidad anormalmente grande de lípidos en la sangre en circulación. El término "ateroesclerosis" se refiere a una condición caracterizada por depósitos de lípidos distribuidos irregularmente en la íntima de las arterias de tamaño medio y grandes en donde tales depósitos provocan fibrosis y calcificación. La ateroesclerosis eleva el riesgo de angina, apoplejía, ataque al corazón, u otras condiciones cardiacas o cardiovasculares. El término "obesidad" se refiere a la condición de estar obeso. Estar obeso se define como un índice de masa corporal (BMI) de 30.0 o mayor; y obesidad extrema se define a un BMI de 40 o mayor. "Sobrepeso" se define como un índice de masa corporal de 25.0 a 29.9 (Esto está generalmente alrededor de 10 por ciento encima de un peso corporal ideal) El término "enfermedad coronaria cardiaca" o "enfermedad coronaria" se refiere a un desbalance entre los requerimientos funcionales del miocardio y la capacidad de los vasos coronarios para suministrar suficiente flujo sanguíneo. Es una forma de isquemia del miocardio (suministro insuficiente de sangre al músculo cardiaco) provocado por una capacidad disminuida de los vasos coronarios . Los términos "hígado graso" y "esteatosis del hígado" son intercambiables y se refieren a una enfermedad o trastorno caracterizado por la deposición importante de lípidos en los hepatocitos del hígado (células de la parenquima) . Hígado graso simple o esteatosis del hígado no se asocia con algunas otras anormalidades del hígado tales como cicatrización o inflamación. El hígado graso o esteatosis del hígado es común en pacientes que tienen bastante sobrepeso o tienen diabetes mellitus. El término "Esteato Hepatitis No Alcohólica (NASH)" se refiere a una enfermedad o trastorno caracterizado por inflamación del hígado en combinación con hígado graso. La NASH es un diagnóstico posible cuando otras causas de inflamación del hígado tales como virus de la hepatitis B y C, trastornos autoinmunes, alcohol, toxicidad de fármacos, y la acumulación de cobre (enfermedad de Wilson) o hierro (hemocromatosis) se excluyen. El término "Enfermedad de Hígado Graso No Alcohólica (NAFLD) se refiere a un amplio espectro de enfermedad del hígado que va desde (e incluyendo) hígado graso simple (esteatosis) a esteatohepatitis no alcohólica (NASH) , a cirrosis (formación avanzada de cicatrices en el hígado). Todas las etapas del NAFLD tienen hígado graso en común. En NASH, la acumulación de grasa se asocia con grados variables de inflamación (hepatitis) lo cual puede conducir a formación de cicatrices (fibrosis) del hígado. La esteatosis puede diagnosticarse más fácilmente con modalidades de formación de imágenes no invasivas, tales como ultrasonido, formación de imágenes por resonancia magnética, o tomografía computarizada como ejemplos, o después de una biopsia percutánea. Al usar ultrasonido como un ejemplo de herramienta de diagnóstico de formación de imágenes no invasivas: los hallazgos sonográficos del cambio graso difuso incluyen una ecotextura hiperecoica difusa (hígado brillante) , ecotextura incrementada del hígado comparada con los riñones, deterioro vascular, y atenuación profunda (Yajima et al., Tohoku J Exp Med 139(1) :43-50 (1983)). Al usar biopsia percutánea, los aspectos histológicos de NAFLD no se distinguen de aquellos de la enfermedad del hígado inducida por alcohol, de la cual, la esteatosis macrovesicular predominante sola en >33% de los hepatocitos se usará como la definición. Otras características histológicas, tales como cantidades variables de formación de globos citológicos y necrosis con manchas, inflamación neutrofílica-linfocítica mixta esparcida, núcleos de glicógeno, hialina de Mallory, y fibrosis perisinusoidal pueden estar presentes, pero no se requieren para un diagnóstico de NAFLD. El término "síndrome nefrótico" se refiere a una condición de proteinuria glomerular pesada la cual se asocia con hiperlipidemia, riesgo aumentado de enfermedad cardiovascular, y deterioro de la función renal. La dislipidemia nefrótica se nota por hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, concentración elevada en plasma y depuración debilitada de LDL, VLDL, y IDL. Estas anormalidades son principalmente un resultado de la desregulación de las enzimas y receptores clave involucrados en el metabolismo de lípidos, incluyendo deficiencia del receptor LDL, deficiencia de lecitina-colesterol acil transferasa (LCAT) , proteína de transferencia de éster en colesterol elevado en plasma, receptor HDL disminuido, desregulación de HMG-CoA reductasa y 7a-hidroxilasa, catabolismo disminuido de apo B-100, producción incrementada de Lp(a), subregulación del receptor de la lipoproteína lipasa VLDL y lipasa hepática, y sobreregulación de acil-coenzima A:diacilglicerol aciltransferase hepática, acetil-coenzima A carboxilasa, y sintasa de ácidos grasos. El término "insuficiencia renal crónica" se refiere a una condición crónica del riñon que conduce a anormalidades del metabolismo de lípidos y una alteración marcada del perfil de lípidos en plasma. La dislipidemia típica asociada con insuficiencia renal crónica incluye hipertrigliceridemia, nivel elevado y depuración debilitada de VLDL, IDL, y LDL, colesterol HDL inadecuadamente reducido, y maduración debilitada del HDL-3 pobre en colesterol a HDL-2 rico en éster de colesterol cardioprotector . Los mecanismos primarios de la dislipidemia incluyen subregulación de la lipoproteína lipasa, receptor VLDL, lipasa hepática de triglicéridos, y LCAT. El término "diabetes" se refiere a un grupo heterogéneo de trastornos que comparten en común la intolerancia a la glucosa. Se refiere a trastornos en los cuales se reduce la utilización de carbohidratos y se incrementa aquella de lípidos y proteínas; y puede estar caracterizada por hiperglicemia, glicosuria, cetoacidosis, neuropatía, o nefropatía. El término "diabetes mellitus no dependiente de insulina" (NIDDM o diabetes tipo 2) se refiere a un trastorno heterogéneo caracterizado por secreción debilitada de insulina por el páncreas y resistencia a la insulina en tejidos tales como el hígado, músculo y tejido adiposo. Las manifestaciones de la enfermedad incluyen uno o más de los siguientes: tolerancia debilitada a la glucosa, hiperglicemia en ayuno, glicosuria, producción aumentada de glucosa hepática, absorción reducida de glucosa hepática y almacenamiento de glicógeno, absorción y utlización reducida de glucosa en el cuerpo entero, dislipidemia, hígado graso, cetoacidosis, enfermedades microvasculares tales como retinopatía, nefropatía y neuropatía, y enfermedades macrovasculares tales como enfermedad coronaria cardiaca. El término "tolerancia debilitada a la glucosa (IGT)" se refiere a una condición conocida que antecede el desarrollo de diabetes tipo 2 abierta. Se caracteriza por excursions anormales de glucose en la sangre después de un alimento. Los criterios actuales para el diagnóstico de IGT se basan en nivesles de glucose en plasma de 2-h posteriores a una prueba de glucosa oral de 75g (144-199 mg/dL) . Aunque es variable de población a población estudiada, el IGT avanza para desplazar por completo NIDDM a una proporción de 1.5 a 7.3% por año, con una media de 3-4% por año. Los individuos con IGT se cree que tienen un riesgo aumentado de 6 a 10 veces en el desarrollo de NIDDM. IGT es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de enfermedad cardiovascular . El término "resistencia a la insulina" se define clínicamente como la capacidad debilitada de una cantidad conocida de insulina endógena o exógena para incrementar la absorción y utilización de la glucosa en el cuerpo entero. Ya que la insulina regula una amplia variedad de procesos metabólicos además de la homeostasis de glucosa (por ejemplo, metabolismo de lípidos y proteínas) , las manifestaciones de resistencia a la insulina son diversas e incluyen uno o más de los siguientes: intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia, una dislipidemia característica (altos triglicéridos; colesterol bajo de lipoproteína de alta densidad, y colesterol de lipoproteína de baja densidad, denso, pequeño) , obesidad, distribución de grasa en el cuerpo superior, acumulación de grasa en el hígado (enfermedad de hígado graso no alcohólica) , NASH (esteatohepatitis no alcohólica) , producción aumentada de glucosa hepática, absorción reducida de glucosa hepática y almacenamiento en glicógeno, hipertensión, y factores aumentados protrombóticos y antifibrinolíticos . Este grupo de anormalidades metabólicas cardiovasculares se refiere comúnmente como "El Síndrome de Resistencia a la insulina" o "El Síndrome Metabólico" y puede conducir al desarrollo de diabetes de tipo 2, ateroesclerosis acelerada, hipertensión o síndrome ovárico poliquístico. El "Síndrome Metabólico" o "Síndrome metabólico X" es caracterizado por un grupo de factores de riesgo metabólico en una persona. Incluyen: • Obesidad central (tejido graso excesivo en y alrededor del abdomen) ° Dislipidemia aterogénica (trastornos de grasa en la sangre — principalmente triglicéridos altos y bajo colesterol HDL — que estimulan las acumulaciones de placa en las paredes arteriales) • Presión sanguínea elevada (130/85 mmHg o superior) ß Resistencia a la insulina o intolerancia a la glucosa (el cuerpo ni puede adecuadamente usar la insulina o azúcar en la sangre) T Estado protrombótico (por ejemplo, alto fibrinógeno o inhibidor del activador de plasminógeno [-1] en la sangre) Estado proinflamatorio (por ejemplo, proteína reactiva C de alta sensibilidad elevada en la sangre) De acuerdo con la presente invención, "Síndrome Metabólico" o "Síndrome metabólico X" se identifica por la presencia de tres o más de estos componentes: ° Obesidad central como se mide por la circunferencia de la cintura: Men: Mayor de 40 pulgadas (101.6 cm) Women: Mayor de 35 pulgadas (89 cm) ° Triglicéridos en la sangre en ayuno mayor de o igual a 150 mg/dL Colesterol HDL en la sangre: ° Hombres: Menos de 40 mg/dL ° Mujeres: Menos de 50 mg/dL 0 Presión sanguínea mayor de o igual a 130/85 mmHg • Glucosa en ayuno mayor de o igual a 110 mg/dL El término "elemento de respuesta a la tiroides" o "TRE" se refiere a un elemento que usualmente consiste de sitios medios repetidos directamente con la secuencia de consenso AGGTCA. (Harbers et al., Nucleic Acids Res. 24 (12) : 2252-2259 (1996) ) . Los TRE contienen dos sitios medios de la porción AGGTCA los cuales se pueden considerer como repeticiones directas, repeticiones invertidas, o repeticiones volteadas. El término "genes con respuesta a la tiroides" se refiere a genes cuya expresión se afecta por la triiodotironina (Menjo et al., Thyroid 9(9): 959 67 (1999); Helbing et al., Mol. Endocrinol. 17(7):1395 409 (2003)). El término "TSH" o "tirotropina" se refiere a la hormona estimuladora de la tiroides. El término "proteínas aterogénicas" se refiere a proteínas que inducen, estimulan, intensifican o prolongan la ateroesclerosis y enfermedades relacionadas a la ateroesclerosis, incluyendo pero no limitado a enfermedad coronaria cardiaca. Las proteínas aterogénicas incluyen apoAI y Lp (a) . El término "hormona de la tiroides, o TH" incluye por ejemplo tironinas yodadas naturales a partir de la tiroglobulina (por ejemplo, T3, T4), así como fármacos tales como Levotiroxina sodio el cual es la sal de sodio del isómero levorotatorio de T4 y un fármaco comúnmente usado como terapia de reemplazo en el hipotiroidismo. Otros usos incluyen el tratamiento de bocio simple no endémico, tiroiditis linfocítica crónica, y carcinoma de la tiroides dependiente de la tirotropina. La liotironina sodio es la sal de sodio del isómero levorotatorio de T3. Liotrix es una mezcla de 4:1 levotiroxina y liotronina. La tiroides es una preparación derivada de glándulas de tiroides secas y desgrasadas de animales. El término "tiromimético" o "mimético T3" como se usa en la presente, pretende cubrir cualquier porción la cual se enlaza a un receptor de la tiroides y actúa como un agonista, antagonista o agonista parcial/antagonista de T3. El tiromimético se puede especificar además como un agonista, un antagonista, un agonista parcial, o un antagonista parcial. Los tiromiméticos de la presente invención se enlazan presumiblemente al sitio de enlace de T3 y pueden inhibir el enlace de T3 a un receptor de la hormona de la tiroides utilizando una reacción de desplazamiento heterólogo. Tiromiméticos de la presente invención que puedan producir uno o más de los efectos mediados por la L-triiodotironina que se presenta naturalmente en un tejido o célula objetivo se considerarían un agonista o agonista parcial. Tiromiméticos de la presente invención que pueden inhibir uno o más de los efectos mediados por la L-triiodotironina que se presenta naturalmente en un tejido o célula objetivo se considerarían un antagonista, agonista parcial, o agonista inverso . El término "enfermedad metabólica" incluye enfermedades y condiciones tales como obesidad, diabetes y trastornos de lípidos tales como hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia así como trastornos que se asocian con niveles anormales de lipoproteínas, lípidos, carbohidratos e insulina tales como síndrome metabólico X, diabetes, tolerancia debilitada a la glucosa, ateroesclerosis, enfermedad coronaria cardiaca, enfermedad cardiovascular. El término "biogénesis de la mitocondria" o "mitocondrialgénesis" se refiere a la velocidad a la cual las mitocondriaa nacientes se sintetizan. La biogénesis de la mitocondria que sucede durante la replicación de las células proporciona mitocondrias suficientemente nuevas para las células precursoras e hijas. Biogénesis de la mitocondria que sucede en ausencia de la replicación celular, conduce a un incremento en el número de mitocondrias dentro de una célula. Como se usa en la presente, el término "importante" o "estadísticamente importante" significa un resultado (esto es, resultado de ensayo experimental) donde el valor de p es = 0.05 (esto es, la posibilidad de un error de tipo I es menor a 5%) como se determina por una medida aceptada en el arte de la importancia estadística adecuada para el diseño experimental . Todas las referencias citadas en la presente se incorporan como referencia en su totalidad.
Descripción Detallada de la Invención La presente invención se refiere a métodos de prevención o tratamiento de enfermedades metabólicas con compuestos que contienen ácido fosfínico, sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los profármacos, donde los compuestos que contienen ácido fosfínico se enlazan a un receptor de la hormona de la tiroides. Las hormonas de la tiroides y los miméticos de la hormona de la tiroides se enlazan al receptor de la hormona de la tiroides en el núcleo de las células y puede cambiar los niveles de expresión de genes que codifican proteínas que juegan un papel importante en las enfermedades metabólicas. Enfermedades metabólicas que se pueden evitar o tratar con miméticos de la hormona de la tiroides incluyen obesidad y trastornos de lípidos tales como hipercolesterolemia, hiperlipidemia, e hipertrigliceridemia como se describe en mayor detalle a continuación. Otras enfermedades metabólicas that que se pueden prevenir o tratar con miméticos de la hormona de la tiroides incluyen hígado graso/esteatosis, NAFLD, NASH, diabetes, tolerancia debilitada a la glucosa, y resistencia a la insulina. Las condiciones asociadas con estas enfermedades, tales como ateroesclerosis, enfermedad de las arterias coronarias, e insuficiencia cardiaca, también se pueden tratar con estos compuestos de enlace al receptor de la hormona de la tiroides.
Previo a los descubrimientos de la presente invención, los ácidos fosfínicos se pensaba que eran un pobre reemplazo de los ácidos carboxílicos con base en las diferencias en geometría, tamaño y carga. Los ácidos fosfínicos también pueden mostrar afinidades de enlace reducidas contra enzimas que utilizan o se enlazan al ácido carboxílico análogo. Los ácidos fosfínicos también pueden desplegar diferencias en la potencia celular e in vivo, biodisponibilidad oral, farmacocinética, metabolismo, y seguridad. T3 y los miméticos T3 previamente reportados contienen un ácido carboxílico que se piensa que es importante para el enlace y activación de los genes con respuesta a T3. El ácido carboxílico también puede ser importante en el transporte y distribución de estos compuestos a través de diversas proteínas de transporte. Las proteínas de transporte pueden mejorar el transporte de ciertos compuestos, en particular compuestos de carga negativa, al núcleo. Previo a los descubrimientos de la presente invención no estaba claro por lo tanto, si el reemplazo de un ácido carboxílico con un ácido fosfínico produciría un compuesto que fuera eficaz como un mimético T3 debido a los siguiente: 1. no se sabía si un mimético T3 con un ácido fosfínico en lugar del ácido carboxílico se transportaría en la célula del hígado a través de la membrana celular; 2. si el mimético T3 que contiene ácido fosfínico se transportara a través de la membrana celular de las células del hígado, no se sabe si el compuesto se transportaría a través de la membrana nuclear dentro del núcleo; 3. si el mimético T3 que contiene ácido fosfínico se transportara a través de tanto la membrana celular como la membrana nuclear de la célula del hígado, no se sabía si el compuesto se enlazaría al receptor TR con una afinidad suficientemente grande para ser eficaz; 4. si el mimético T3 que contiene ácido fosfínico se transportara a través de tanto la membrana celular como la membrana nuclear de la célula del hígado, y se enlazara al receptor TR con afinidad suficiente para actividad del receptor, no se sabía si el compuesto actuaría como un agonista o antagonista de la actividad del receptor; 5. si el mimético T3 que contiene ácido fosfínico se transportara a través de tanto la membrana celular como la membrana nuclear de la célula del hígado, y se enlazara al receptor TR con afinidad suficiente para activación del receptor, y actuara como un agonista de actividad del receptor, se desconocía si el compuesto tendría una selectividad de tejidos suficientemente alta y tendría un índice terapéutico suficientemente grande para ser eficaz en el tratamiento de las enfermedades y trastornos descritos en la presente mientras se evitaban los efectos colaterales indeseables que involucran al corazón. 6. finalmente, incluso si el mimético T3 que contiene ácido fosfínico se transportara a través de tanto la membrana celular como la membrana nuclear de la célula del hígado, y se enlazara al receptor TR con suficiente afinidad para la activación del receptor, y actuara como un agonista de la actividad del receptor, y tuviera una selectividad de tejido suficientemente alta y tuviera un índice terapéutico suficientemente grande para ser eficaz en el tratamiento de las enfermedades y trastornos descritos en la presente mientras se evitaban los efectos colaterales indeseables que involucran al corazón, no se sabía si los compuestos de la presente invención se depurarían rápidamente de la sangre por los riñones con lo que se hace el compuesto menos útil como un compuesto de fármaco. Así, fue inesperado cuando los inventores actuales descubrieron que los compuestos miméticos de ácido fosfínico T3 de la presente invención podían transportarse efectivamente a través de la membrana celular en células hepáticas y a través de la membrana nuclear donde se enlazan a los receptores de la tiroides y activan los genes con respuesta a la hormona de la tiroides. Además, sorprendentemente los inventores actuales descubrieron que los compuestos de la presente invención se enlazan a los receptores de la tiroides con suficiente afinidad de enlace para ser efectivos en activar los receptores. Todavía además sorprendentemente, los inventores actuales descubrieron que los compuestos de la presente invención actúan como agonistas más que antagonistas y así son efectivos en activar los genes con respuesta a la hormona de la tiroides y para los usos aquí descritos, tales como disminuir el colesterol. Todavía además sorprendentemente, los inventores actuales descubrieron que los compuestos de la presente invención son efectivos en activar los genes con respuesta a la hormona de la tiroides y para los usos aquí descritos, tales como disminución del colesterol, incluso para los compuestos de la presente invención que se enlazan a los receptores de la hormona de la tiroides con afinidad reducida cuando se compara con el derivado correspondiente de ácido carboxílico. Todavía además sorprendentemente, los inventores actuales descubrieron que los compuestos de la presente invención tienen una selectividad de tejidos suficientemente alta y tienen un índice terapéutico suficientemente grande para ser eficaz en el tratamiento de the enfermedades y trastornos aquí descritos mientras se evitaban los efectos colaterales indeseables que involucran al corazón. Es bien conocido que muchos ácidos fosfínicos en la sangre se depuran rápidamente por los riñones con lo que se disminuye ampliamente su utilidad como fármacos en muchos casos. Cuando los Inventores de la presente invención descubrieron que los profármacos de los compuestos de la presente invención se excretaron dentro del torrente sanguíneo como ácidos fosfínicos activos después de procesarse en el hígado, no se sabía si el compuesto activo se depuraría rápidamente por los riñones o si el ácido fosfínico se re-absorbería o transportaría en el hígado. Por lo tanto fue inesperado cuando los inventores actuales descubrieron que los compuestos activos de ácido fosfínico de la presente invención no se depuraban rápidamente por los riñones. También fue inesperado cuando los inventores actuales descubrieron que los compuestos activos de ácido fosfínico de la presente invención se re-absorbían o transportaban de nuevo en el hígado. De hecho, se encontró sorprendentemente que el hígado fue el modo principal de depuración de los compuestos probados. En un aspecto, los compuestos que contienen ácido fosfínico, sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los profármacos usados en estos métodos se enlazan a al menos un receptor de la hormona de la tiroides con una Ki de < 100 nM con relación a T3, o < 90nM, <80nM, <70nM, <60nM, <50nM, <40nM, <30nM, <20nM, <10nM, <50nM, <lnM, <0.5nM. El enlace al receptor de la hormona de la tiroides se determina fácilmente al usar ensayos descritos en la literatura. Por ejemplo, los extractos nucleares de los hígados de animales se pueden preparar de acuerdo con los métodos descritos por Yokoyama et al. (J. Med. Chem. 38:695 707 (1995)). Los ensayos de enlace también se pueden efectuar al usar los receptores purificados de la hormona de la tiroides. Por ejemplo, al usar los métodos usados por Chiellini et al. (Bioorg. Med. Chem. 10:333 346 (2002) ) , afinidades de enlace del ligando en competencia se determinan al usar 125I-T3 y los receptores humanos de la tiroides TRal y TRßl. Los últimos métodos permiten ventajosamente la determinación de la selectividad del receptor de la tiroides. Los métodos descritos en el Ejemplo A se usaron para determinar el elnlace de los compuestos de esta invención.
En otros aspectos, los compuestos que contienen ácido fosfínico, sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los profármacos usados en estos métodos provocan al menos un 50%, 2 veces, 3 veces, 4 veces, 6 veces o 8 veces de incremento o disminución en la expresión de uno o más de los genes con respuesta a la hormona de la tiroides. Los cambios en la expresión de genes se pueden detectar en células o in vivo. Profármacos de los compuestos que contienen ácido fosfínico pueden incrementar la absorción celular pero en algunos casos se convierten pobremente al ácido fosfónico o monoéster debido a los bajos niveles de enzimas requeridos para la conversión. Los cambios en la expresión de genes in vivo requieren ya sea que el ácido fosfínico de la invención se tome por el tejido después de la administración o que el profármaco permanezca intacto después de la administración lo suficiente para distribuirse al órgano y célula objetivo. Después de la distribución a la célula, las enzimas responsables de desdoblar el profármaco deben actuar sobre el profármaco y convertirlo al ácido fosfínico. El compuesto debe luego poder transportarse al núcleo. Si una porción del compuesto se excreta de la célula, se debe transportar de vuelta a través de la membrana celular y membrana nuclear. Los profármacos de la presente invención que se activan en el hígado y se excretan por el hígado como compuestos de ácido fosfínico se retransportan de nuevo a través de la membrana nuclear y celular y dentro del núcleo. A pesar de excretarse desde el hígado y tener que volverse a transportar dentro del núcleo, y a pesar de tener potencia reducida in vivo, los compuestos que contienen ácido fosfínico y sus profármacos, conducen sorprendentemente a una actividad biológica potente. Esta actividad biológica sorprendentemente alta se atribuye a la capacidad de los compuestos de la presente invención a modular genes que se sabe que se regulan por T3. Por ejemplo, mGPDH incrementó en> 1.5 veces en el hígado de un animal administrado con una dosis de 1 mg/kg del fármaco. El hígado es un órgano objetivo importante de la hormona de la tiroides con un estimado 8% de los genes hepáticos regulados por la hormona de la tiroides. La hibridación de microconfiguración de ADNc etiquetada fluorescente cuantitativa se usó para identificar genes con respuesta a la tiroides en el hígado como se muestra en la Tabla 1 a continuación (Feng et al., Mol. Endocrinol. 14:947 955 (2000)). El ARN hepático de ratones tratados con T3 e hipotiróidicos se usaron en el estudio. El tratamiento de la hormona tiroides afectó la expresión de 55 genes de los 2225 genes diferentes de ratón muestreados con 14 que incrementan >2 veces y 41 que disminuyen >60%.
Los genes reportados para afectarse por la hormona de la tiroides se identifican al usar una variedad de técnicas que incluyen análisis de microconfiguración. Se han identificado genes en los estudios, que se afectan por T3 y los miméticos T3 que son importantes en enfermedades metabólicas. Los genes de respuesta a T3 en el hígado incluyen genes que afectan lipogénesis, incluyendo spot 14, proteína de transporte de ácidos grasos, enzima málica, sintasa de ácidos grasos (Blennemann et al.. Mol. Cell. Endocrinol. 110(1 2):1 8 (1995)) y CYP4A. La HMG CoA reductasa y genes del receptor LDL se han identificado como que afectan la síntesis de colesterol y por tener respuesta a T3. CPT-1 es un gend e respuesta a T3 involucrado en la oxidación de ácidos grasos. Genes que afectan gasto de energía, incluyendo genes de la mitocondria tales como sn-glicerol 3-fosfato deshidrogenasa de la mitocondria (mGPDH) , y/o enzimas asociadas con la fuga de protones tales como el transportador de nucleótido de adenina (ANT) , Na+/K+ ATPasa, Ca2+-ATPasa y ATP sintasa también son genes con respuesta a T3. Los genes con respuesta a T3 que afectan la glicogenólisis y gluconeogénesis incluyen glucosa 6 fosfatasa y PEPCK. Los genes con respuesta a la hormona de la tiroides en el corazón no están tan bien descritos como en el hígado, pero se pueden determinar al usar técnicas similares como las que se describen por Feng et al. Muchos de los genes descritos por afectarse en el corazón son iguales como se describe anteriormente para el hígado. Los genes comunes evaluados incluyen sn-glicerol 3-fosfato deshidrogenasa de la mitocondria (mGPDH) , y cadenas ligeras y pesadas de la miosina (Danzi et al., Thyroid 12(6) :467 72 (2002)). Los compuestos usados en los métodos se enlazan a receptores de la tiroides y producen un cambio en alguna expresión hepática de genes. La evidencia para la actividad agonista se obtiene al usar ensayos estándar descritos en la literatura. Un ensayo comúnmente usado permite un ensayo de células reporteras en donde células, por ejemplo, células HeLa, células Hek293, o células de ovario de hámster chino, se transfectan con un vector de expresión para TRal o TRßl humano y posteriormente con un vector reportero que codifica una forma secretada de fosfatasa alcalina cuya expresión está bajo el control de un elemento de respuesta a la hormona de la tiroides. La actividad agonista se mide al exponer las células a los compuestos, especialmente profármacos que contienen fósforo de los compuestos que se dividen para el ácido fosfónico, ácido fosfínico, o monoéster por homogeneizados de células, seguido por la determinación de la actividad de la fosfatasa alcalina en el medio de cultivo de células al usar un ensayo quimioluminiscente (Grover et al., Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 100 (17 ): 10067 72 (2003)). En un aspecto, los tiromiméticos que contienen ácido fosfínico y sus profármacos y sales son útiles en la prevención o tratamiento de arteriosclerosis al modular los niveles de proteínas aterogénicas, por ejemplo, Lp(a), apoAI, apoAII, LDL, HDL. El hipotiroidismo clínicamente abierto se asocia con ateroesclerosis coronaria prematura y acelerada y el hipotiroidismo subclínico se considera una condición con un riesgo creciente para estas enfermedades (Vanhaelst et al. y Bastenie et al., Lancet 2 (1967)). T3 y los miméticos T3 modulan proteínas aterogénicas en una forma que puede probar ser benéfica para pacientes en riesgo de desarrollar ateroesclerosis o pacientes con ateroesclerosis o enfermedades asociadas con ateroesclerosis. T3 y los miméticos T3 se sabe que disminuyen los niveles de Lp(a), por ejemplo, en el mono, con ácido 3, 5-dicloro-4- [4-hidroxi-3- (1-metiletil) fenoxi] bencenoacético (Grover et al., Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 100:10067-10072 (2003)). En células humanas de hepatoma, el mimético de T3 CGS23425 (ácido [ [4- [4-hidroxi-3- (1-metiletil) fenoxi]-3,5- dimetilfenil] amino] oxo acético) incrementó la expresión de apoAI por medio de la activación del receptor de la hormona de la tiroides (Taylor et al., Mol. Pharm. 52:542-547 (1997) ) . Así en un aspecto, los tiromiméticos que contienen ácido fosfínico, sus sales y profármacos se pueden usar para tratar o prevenir ateroesclerosis, enfermedad coronaria cardiaca e insuficiencia cardiaca debido a que tales compuestos se espera que se distribuyan al hígado (Ejemplos F y H) y modulen la expresión y producción de las proteínas aterogénicas . En otro aspecto, los tiromiméticos que contienen ácido fosfínico y sus profármacos y sales son útiles para prevenir y/o tratar enfermedades metabólicas tales como obesidad, hipercolesterolemia e hiperlipidemia y condiciones tales como ateroesclerosis, enfermedad coronaria cardiaca, insuficiencia cardiaca, síndrome nefrótico, e insuficiencia renal crónica sin que afecten la función de la tiroides, producción en la tiroides de tironinas yodadas en circulación tales como T3 y T4, y/o la relación de T3 a T4. Los compuestos previamente reportados que contienen una porción de un ácido carboxílico, por ejemplo, GC-1 (ácido [4- [ [4-hidroxi-3- (1-metiletil) fenil]metil] -3, 5-dimetilfenoxi] acético) (Trost et al., Endocrinology 141:3057-3064 (2000)) y ácido 3,5-Dicloro-4- [4-hidroxi-3- (1-metiletil) fenoxi] bencenoacético (Grover et al., Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 100:10067-10072 (2003)) reportan que estos compuestos selectivos a TRß, disminuyen el colesterol dependiente de la dosis y los niveles de TSH. Los efectos en el colesterol y TSH suceden a la misma dosis o a dosis establecidas por no ser farmacológicamente diferentes (por ejemplo, 2 veces. Los miméticos T3 particularmente útiles en estos métodos minimizarían los efectos sobre la función de la tiroides, producción en la tiroides de tironinas yodadas en circulación tales como T3 y T4, y/o la relación de T3 a T4. A diferencia de los miméticos T3 previos, los compuestos o la presente invención se distribuyen más fácilmente al hígado y resultan en efectos farmacológicos a dosis que no afectan adversamente la función de la tiroides, producción en la tiroides de tironinas yodadas en circulación tales como T3 y T4, y/o la relación de T3 a T4. En una modalidad los compuestos de la presente invención tienen un índice terapéutico, definido como la diferencia entre la dosis a la cual se observa un efecto importante para un uso aquí descrito, por ejemplo, disminuir el colesterol, y la dosis a la cual una disminución importante en T3 o disminución importante en T4, o cambio importante en la relación de T3 a T4 se observa, y es al menos 50 veces, 100 veces, 200 veces, 300 veces, 400 veces, 500 veces, 600 veces, 700 veces, 800 veces, 900 veces, 1000 veces, 2000 veces, 3000 veces, 4000 veces, 5000 veces, 6000 veces, 7000 veces, 8000 veces, 9000 veces o al menos 10000 veces. En una modalidad, más que una cantidad importante, la cantidad de cambio en T3 o T4 es una disminución seleccionada de al menos 5%, 10%, 15%, 20%, 25% o al menos 30% de los niveles en circulación. En una modalidad, los tiromiméticos que contienen ácido fosfínico y sus profármacos y sales son útiles para disminuir de manera importante los niveles de colesterol sin tener un efecto importante sobre los niveles de TSH. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención disminuyen de forma importante los niveles de colesterol sin disminuir los niveles de TSH por más de 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, o 5%.
Los efectos colaterales asociados con las terapias basadas en TH limitan su uso para el tratamiento de pacientes obesos y de acuerdo con el Physician' s Desk Reference (PDR) T3 está ahora contraindicado para pacientes con obesidad. El ácido 3, 5-dicloro-4- [4-hidroxi-3- (1-metiletil) fenoxi] bencenoacético y otros de los miméticos T3 se reporta que resultan en pérdida de peso en animales, por ejemplo, modelos de roedores y monos. La pérdida de peso de estos compuestos puede resultar de sus efectos sobre el hígado así como tejidos periféricos. Se sabe que la TH tiene una multitud de efectos fuera del hígado que pueden resultar en un metabolismo aumentado y pérdida de peso. La TH juega un papel importante en el desarrollo y función del tejido adiposo café y blanco. La TH puede inducir la diferenciación de WAT, proliferación y acumulación intracelular de lípidos. La TH induce genes lipogénicos en WAT tales como glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, sintasa de ácidos grasos y spot-14. La TH también regula la lipolisis en la grasa para producir pérdida de peso de una manera coordinada, esto es, lipolisis en grasa a ácidos grasos libres seguido por utilización de ácidos grasos libres en tejidos, por ejemplo, hígado, músculo y corazón. La pérdida de peso a través de administración of análogos T3 específicos del hígado requiere que el consumo incrementado de oxígeno en el hígado que resulta de T3 sea suficiente para resultar en un gasto de energía neto del cuerpo completo. La contribuación del hígado al gasto de energía se estima para ser de 22% con base en las mediciones del consumo de oxígeno. (Hsu, A et al. Am. J. Clin. Nutr. 77 (6) : 1506-11 (2003) ) . Así, los compuestos de la presente invención se pueden usar para mantener o reducir el peso en un animal. Las mitocondrias son la fuente de combustible para toda la respiración celular. La síntesis de nuevas mitocondrias es un proceso complejo el cual requiere de más de 1000 genes (Goffart et al., Exp. Physiol. 88(l):33-40 (2003)). Los mecanismos los cuales controlan la biogénesis de la mitocondria no están bien definidos, pero se sabe que incluyen ejercicio (Jones et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 284 (1) :E96-101 (2003)), sobreexpresión de PGC-1 (Lehman et al., J. Clin. Invest. 106 (7 ): 847-56 (2000)) o proteína cinasa activada por AMP (Bergeron et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 281 ( 6) : E1340-6 (2001)). Un incremento en la densidad de la mitocondria conduce a una mayor relación de gasto de energía. La hormona de la tiroides ha demostrado jugar un papel clave en la biogénesis de la mitocondria al incrementar la expresión del factor-1 respiratorio nuclear y PGC-1 (Weitzel et al., Exp. Physiol. 88 (1) :121 8 (2003) ) . Los compuestos los cuales incrementan la expresión de NRF-1 y/o PGC-1 pueden conducer a un incremento en la densidad de la mitocondria dentro de una célula. Tal incremento provocaría que la célula tuviera una mayor relación de gasto de energía. Los métodos para analizar NRF-1 y PGC-1 incluyen inmunotinción con anticuerpos específicos, o el análisis de los niveles de ARNm. Los compuestos que provocaron incrementos en NRF-1 o PGC-1 conducirían por lo tanto a un mayor gasto de energía. Incluso incrementos pequeños en gasto de energía sobre periodos prolongados de tiempo (semanas a años) podían provocar una disminución en peso bajo circunstancias isocalóricas . Métodos adicionales para evaluar la biogénesis de la mitocondria incluyen el análisis de las proteínas de la mitocondria tales como citocromo c y citocromo c oxidasa, ya sea por inmunotinción o análisis de los niveles de ARNm. La densidad de la mitocondria también se puede medir al contar el npumero de mitocondrias en las micrográficas de electrones. En un aspecto, los tiromiméticos que contienen ácido fosfínico y sus profármacos y sales se pueden usar para provocar pérdida de peso o evitar ganancia de peso sin efectos colaterales. Puede ser ventajoso usar compuestos que resulten en una alta especificidad del hígado (Ejemplos F y G) . En un aspecto, los compuestos que resultan en niveles crecientes de genes asociados con consumo de oxígeno, por ejemplo, GPDH (Ejemplo B) , son particularmente útiles en la pérdida de peso y control de la ganancia de peso. En otro aspecto, compuestos que muestran pérdida de peso a dosis que no afectan la función cardiaca, por ejemplo, pulso cardiaco, fuerza de la contracción sistólica, duración de la relajación diastólica, tono vascular, o peso del corazón, pueden ser particularmente putiles en la pérdida de peso y control de la ganancia de peso. En un aspecto adicional, compuestos que provocan pérdida de peso sin que afecten la función de la tiroides, producción en la tiroides de tironinas yodadas en circulación tales como T3 y T4, y/o la relación de T3 a T4 son particularmente útiles. Además de su uso en la obesidad y control de peso, los tiromiméticos que contienen ácido fosfínico y sus profármacos y sales se pueden usar para tratar diabetes y condiciones relacionadas como tolerancia debilitada a la glucosa, resistencia a la insulina e hiperinsulinemia. Los pacientes con diabetes de tipo 2 "T2DMs" muestran niveles altos de glucosa en la sangre crónicos. La glucosa en ayuno alta en la sangre en los T2DMs se relaciona con la sobreproducción de glucosa por una trayectoria en el hígado conocida como la trayectoria de la gluconeogénesis. La producción en esta trayectoria se controla en parte por las enzimas en la trayectoria tales como PEPCK, fructosa 1,6-bisfosfatasa y glucosa 6-fosfatasa así como por hormonas tales como insulina, las cuales pueden tener influencia en la expresión y las actividades de estas enzimas. La T3 se sabe que empeora la diabetes. Aunque no se conoce la razón por la que T3 empeora la diabetes, el efecto de T3 sobre el incremento de la expresión de genes de PEPCK y glucosa-6-fosfatasa puede ser la causa de niveles crecientes de glucosa. Se sabe que T3 incrementa la lipolisis de acumulados de triglicéridos en la grasa e incrementa la circulación de ácidos grasos libres. (K.S. Park, et al., Metabolism 48(10) .1318-21 (1999)). El efecto de los T3 en los niveles de ácidos grasos libres, también puede ser responsable del efecto negativo sobre la diabetes debido a que los niveles altos de ácidos grasos libres potencian un flujo a través de la trayectoria de gluconeogénesis.
Los compuestos de esta invención, aunque imitan a T3, resultan en la activación preferente de los genes T3 en el hígado T3, no se espera que incrementen la lipolisis en tejidos periféricos la cual se espera que evite los niveles superiores en circulación inducidos por T3 de ácidos grasos libres y sus efectos sobre el incremento en el flujo de la gluconeogénesis y disminución de la sensibilidad a la insulina. La sensibilidad hepática a la insulina incrementada, disminuirá la expresión de genes en PEPCK y glucosa 6-fosfatasa así reduciendo la gluconeogénesis. La activación del TR en el hígado también debiera disminuir el contenido de grasa en el hígado, lo cual a su vez se espera que mejore la diabetes y esteatohepatitis (por ejemplo, NASH) , suministrando así otro uso para los compuestos de la presente invención. Una disminución en el contenido de grasa en el hígado se asocia con sensibilidad hepática incrementada a la insulina (Shulman, 2000) y de esta manera debiera mejorar el control glicémico en diabéticos de tipo 2 a través de producción disminuida de glucosa y absorción potenciada de glucosa. El efecto global sobre el paciente será un mejor control glicémico, así suministrando otro uso para los compuestos de la presente invención. La TH también estimula la expresión del transportador GLUT-4 en el músculo esquelético, el cual produce incrementos concomitantes en la absorción basal de glucosa. Los estudios en ratas Zucker obesas, resistentes a la insulina, mostraron que la terapia con TH induce la expresión de GLUT-4 en el músculo esquelético y la mejora total de la hiperinsulinemia, aunque los niveles de glucosa en plasma fueron moderadamente elevados (Torrance et al. Endocrinology 138:1204 (1997)). Así otra modalidad de la presente invención se refiere al uso de compuestos de la presente invención para prevenir o tratar hiperinsulinemia. La terapia con TH resulta en un gasto de energía creciente. El gasto de energía creciente puede resultar en una pérdida de peso creciente, lo cual a su vez puede resultar en un control glicérico mejorado. La dieta y el ejercicio se usan a menudo inicialmente para tratar diabéticos. El ejercicio y la pérdida de peso incrementan la sensibilidad a la insulina y mejoran la glicemia. Así, usos adicionales de los compuestos de la presente invención incluyen incrementar el gasto de energía, incrementar la sensibilidad a la insulina y mejorar la glicemia. En un aspecto, los compuestos que contienen ácido fosfínico de la presente invención son útiles para incrementar los niveles de genes asociados con gluconeogénesis (Ejemplo B) . En otro aspecto, los compuestos de la presente invención son útiles para disminuir los niveles hepáticos de glicógeno. Además, compuestos de la presente invención resulan en la mejora de la hiperinsulinemia y/o niveles disminuidos de glucosa en modelos de animales diabéticos a dosis que no afectan la función cardiaca, por ejemplo, pulso cardiaco, fuerza de la contracción sistólica, duración de la relajación diastólica, tono vascular, o peso del corazón. En un aspecto adicional, compuestos de la presente invención resultan en una disminución de la hiperinsulinemia y/o niveles disminuidos de glucosa en modelos de animales diabéticos a dosis que no afectan la función de la tiroides, producción en la tiroides de tironinas yodadas en circulación tales como T3 y T4, y/o la relación de T3 a T4. Como se discute anteriormente, el uso previo de T3 y los miméticos T3 para tratar enfermedades metabólicas se ha limitado por los efectos colaterales perjudiciales en el corazón. Los intentos previos para superar esta limitación se han enfocado en dirigirse selectivamente al hígado por encima del corazón, al usar los miméticos T3 que enlazan selectivamente a TRß sobre TRa. Debido a que el corazón expresa principalmente TRa, los investigadores previos han intentado incrementar el índice terapéutico de los miméticos T3 al incrementar la selectividad de los compuestos para TRß el cual se expresa en el hígado. Los intentos previos no se han enfocado en los miméticos T3 que se distribuyen selectivamente al hígado por encima del corazón o al menos no han sido exitosos. Así, más que seleccionar un tejido u órgano en particular, el trabajo previo se ha dirigido al descubrimiento de los miméticos T3 que actúan selectivamente al nivel del receptor después de que el fármaco no se distribuye selectivamente tanto en el tejido del corazón y del hígado. Por lo tanto, fue inesperado cuando los inventores actuales descubrieron que los compuestos de ácido fosfínico de la presente invención se distribuyen selectivamente al hígado por encima del corazón. La distribución selectiva al hígado sobre el corazón también se encontró con profármacos, que aunque se procesaron en el hígado, se excretaron desde el hígado dentro del torrente sanguíneo como compuestos activos de ácido fosfínico. Así los compuestos de la presente invención pueden dirigirse selectivamente al hígado y con ello incrementar el índice terapéutico en comparación al T3 y los miméticos T3 que contienen un ácido carboxílico. Los compuestos de la presente invención pueden dosificarse por lo tanto, a niveles que son efectivos en el tratamiento de trastornos metabólicos y otros trastornos donde el hígado es el fármaco objetivo sin afectar de forma importante negativamente la función del corazón. Debido a la selectividad de los compuestos que contienen ácido fosfínico de la presente invención para el hígado sobre el corazón, no es necesario que el compuesto tenga mayor selectividad para TRß sobre TRa, aunque esto se puede desear.
De hecho, sorprendentemente algunos de los compuestos de la presente invención enlazan selectivamente a TRa sobre TRß y son altamente efectivos para los usos aquí descritos sin tener los efectos colaterales negativos normalmente asociados con los compuestos selectivos a TRa. Así, se incluye como una modalidad de la presente invención compuestos de la fórmula I, II, III, VIII, X, XVI, y XVII que enlazan selectivamente a TRß sobre TRa por al menos 5 veces, 10 veces, 20 veces, 30 veces, 40 veces, 50 veces, 60 veces, 70 veces, 80 veces, 90 veces, 100 veces, 200 veces, 300 veces, 400 veces o al menos 500 veces, y compuestos de la fórmula I, II, III, VIII, X, XVI, y XVII que enlazan selectivamente a TRa sobre TRß por al menos 5 veces, 10 veces, 20 veces, 30 veces, 40 veces, 50 veces, 60 veces, 70 veces, 80 veces, 90 veces, 100 veces, 200 veces, 300 veces, 400 veces o al menos 500 veces. Cambios en el índice terapéutico se determinan fácilmente al usar ensayos y métodos bien descritos en la literatura. Los genes en tejidos extrahepáticos se monitorean al usar métodos bien entendidos por aquellos expertos en la técnica. Los ensayos incluyen usar análisis de tejidos de microconfiguración de ADNc aislados de animales tratados. La sensibilidad del corazón al T3 hace al análisis de genes con respuesta a T3 en el corazón así como las consecuencias funcionales de estos cambios sobre las propiedades cardiacas una estrategia adicional para evaluar el índice terapéutico de los compuestos de la presente invención. Los genes cardiacos medidos incluyen mGPDH y cadena ligera y pesada de miosina. Un método para medir los efectos de los miméticos T3 sobre el corazón es por el uso de ensayos que miden la transcripción de genes en el corazón de cadena pesada de miosina mediada por T3. Compuestos de la presente invención se probaron al usar los métodos descritos en Ejemplos B, D, y I. En una modalidad los compuestos de la presente invención tienen un índice terapéutico, definido como la diferencia entre la dosis a la cual se observa un efecto importante para un uso aquí descrito, por ejemplo, disminuir el colesterol, y la dosis a la cual un efecto importante en una propiedad o función, como se describe en la presente (por ejemplo, ritmo cardiaco) , se observa, es al menos 50 veces, 100 veces, 200 veces, 300 veces, 400 veces, 500 veces, 600 veces, 700 veces, 800 veces, 900 veces, 1000 veces, 2000 veces, 3000 veces, 4000 veces, 5000 veces, 6000 veces, 7000 veces, 8000 veces, 9000 veces o al menos 10000 veces. Ejemplos del uso aquí descrito incluye pero no se limita a reducir los niveles de lípidos, incrementar la relación de HDL a LDL o apoAI a LDL, reducir peso o evitar la ganancia de peso, mantener o mejorar el control glicémico, disminuir los niveles de glucosa en la sangre, incrementar la biogénesis de la mitocondria, incrementar la expresión de PGC-1, proteína cinasa activada por AMP o factor respiratorio nuclear, inhibir la gluconeogénesis hepática o para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste de ateroesclerosis, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, obesidad, NASH, NAFLD, síndrome nefrótico, insuficiencia renal crónica, resistencia a la insulina, diabetes, síndrome metabólico X, tolerancia debilitada a la glucosa, hiperlipidemia, enfermedad coronaria cardiaca, enfermedad de la tiroides, cáncer de la tiroides, depresión, glaucoma, arritmias cardiacas, insuficiencia cardiaca, y osteoporosis. Ejemplos en donde la propiedad o función se una propiedad/función cardiaca incluyen pero no se limitan a hipertrofia cardiaca (relación del peso del corazón al peso corporal) , pulso cardiaco, y diversos parámetros hemodinámicos, incluyendo presión arterial sistólica y diastólica, presión ventricular izquierda sistólica terminal y velocidades máximas de contracción y relajación. Una variedad de métodos se describen que proporcionan un medio para evaluar las consecuencias funcionales de la acción cardiaca de T3, incluyendo la medición de hipertrofia cardiaca (relación del peso del corazón al peso corporal), pulso cardiaco, y diversos parámetros hemodinámicos, incluyendo presión arterial sistólica y diastólica, presión ventricular izquierda sistólica final y velocidades máximas de contracción y relajación al usar métodos descritos por Trost et al., (Endocrinology 141:3057 64 (2000)). Compuestos de la presente invención se probaron al usar los métodos descritos en Ejemplos B, D, y I. Otros métodos también están disponibles para evaluar el índice terapéutico incluyendo efectos en el desgaste muscular y densidad ósea. Compuestos de la presente invención se probaron al usar los métodos descritos en los Ejemplos C y G. El índice terapéutico se determina al administrar a animales un amplio intervalo de dosis y determinar la dosis mínima que pueda inducir una respuesta en el hígado con relación a la dosis que puede inducir una respuesta en el corazón. Los ácidos fosfínicos se transportan a menudo pobremente en las células cultivadas. De esta manera, los ensayos de reportero en células, aunque a menudo son útiles para confirmar la actividad agonista, pueden no suministrar una indicación adecuada de potencia. Así, la evidencia de actividad agonista se obtiene más fácilmente a menudo in vivo para los compuestos de la presente invención. Los ensayos in vivo incluyen pero no se limitan a tratar animales con compuestos que contienen ácido fosfínico de la invención o un profármaco del mismo y monitorear la expresión de genes con respuesta a T3 en el hígado o las consecuencias funcionales de cambios de genes con respuesta a T3.
En un aspecto, los compuestos útiles en los métodos novedosos se enlazan a receptores de la tiroides y producen cambios en la expresión de dos o más genes hepáticos. Los animales usados para probar los compuestos útiles en los métodos incluyen ratas y ratones normales, animales hechos hipotiróidicos al usar métodos bien descritos en la literatura, incluyendo ratones con genes inactivados al receptor de la hormona de la tiroides (por ejemplo, TRa + ~ tales como aquellos usados en Grover et al., 2003), o animales que muestran alto colesterol (por ejemplo, rata o hámster alimentado con alto colesterol), obesidad y/o diabetes (por ejemplo, rata fa/fa, rata grasa diabética Zucker, ratones ob/ob, ratones db/db, roedor con alimento alto en grasa). (Liureau et al., Biochem. Pharmacol. 35(10) :1691 6 (1986); Trost et al., Endocrinology 141(9) :3057 64 (2000); y Grover et al., 2003). El fármaco o profármacose administra por una variedad de vías incluyendo por inyección de bolo, oral, e infusión continua (Ejemplos B, D y I) . Los animales se tratan durante 1-28 días y se aislan el hígado, corazón y sangre. Los cambios en la transcripción de genes con relación a los animales tratados con vehículo y animales tratados con T3 se determinan al usar análisis por la técnica northern blot, protección de RNAasa o transcripción inversa y posterior PCR. Aunque están disponibles los métodos para monitoreo de cambios en miles de genes hepáticos, solamente se necesita monitorear un número pequeño para demostrar el efecto biológico de compuestos en esta invención. Típicamente, genes tales como spot 14, FAS, mGPDH, CPT 1, y receptor LDL se monitorean. Cambios de >1.5 veces en dos o más genes se consideran prueba de que el compuesto modula genes con respuesta a T3 in vivo. Los métodos alternativos para medir cambios en la transcripción de genes incluyen monitoreo de la actividad o nivel de expresión de la proteína codificada por el gen. Por ejemplo, en casos donde los genes codifican actividades de enzimas (por ejemplo, FAS, mGPDH), las mediciones directas de la actividad de la enzima en tejido del hígado adecuadamente extraído se pueden hacer al usar técnicas enzimológicas estándar. En casos donde los genes codifican funciones del receptor (por ejemplo, el receptor LDL) , los estudios de enlace al ligando o ensayos basados en anticuerpos (por ejemplo, técnicas Western blot) se pueden efectuar para cuantificar el número de receptores expresados. Dependiendo del gen, los agonistas TR incrementarán o disminuirán la actividad de la enzima o incrementarán o disminuirán el enlace o número del receptor.
Las consecuencias funcionales de cambiar los niveles de expresión de genes hepáticos con respuesta a T3 es muchas veces y fácilmente demostrado al usar ensayos bien descritos en la literatura. La administración de los compuestos que contienen ácido fosfínico que se enlazan a un TR para animales, puede resultar en cambios en lípidos, incluyendo niveles de colesterol hepáticos y/o en plasma; cambios en los niveles de lipoproteína incluyendo colesterol LDL, lipoproteína a (Lp(a)); cambios en los niveles de glicógeno hepático; y cambios en el gasto de energía cuando se miden por los cambios en el consumo de oxígeno y en algunos casos peso del animal. Por ejemplo, el efecto sobre el colesterol se determina al usar animales alimentados por colesterol tales como ratas normales y hámsteres, o ratones con genes inactivados TRa " -. El colesterol se mide al usar pruebas estándar. Los compuestos de la presente invención se probaron al usar los métodos descritos en el Ejemplo D y I. Los niveles hepáticos de glicógeno se determinan de hígados aislados de animales tratados. Compuestos de la presente invención se probaron al usar los métodos descritos en Ejemplos D y E. Los cambios en el gasto de energía se monitorean al medir cambios en el consumo de oxígeno (MV02) • Una variedad de métodos están bien descritos en la literatura e incluyen la medición en el animal completo al usar cámaras Oxymax (patente de E.U.A. No. 6,441,015). Hígados de ratas tratadas también se pueden evaluar (Fernandez et al., Toxicol. Lett. 69(2) :205 10 (1993)) así como mitocondrias aisladas del hígado (Carreras et al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 281(6):H2282 8 (2001)). Los hepatocitos de ratas tratadas también se pueden evaluar (Ismail Beigi F et al., J Gen Physiol. 73(3): 369 83 (1979)). Compuestos de la presente invención se probaron al usar los métodos descritos en Ejemplos C y G. Compuestos que contienen ácido fosfínico que se enlazan a un TR modulan la expresión de ciertos genes en el hígado que resultan en efectos en los lípidos (por ejemplo, colesterol), glucosa, lipoproteínas, y triglicéridos. Tales compuestos pueden disminuir los niveles de colesterol los cuales son útiles en el tratamiento de pacientes con hipercolesterolemia. Tales compuestos pueden disminuir los niveles de lipoproteínas tales como Lp(a) o LDL y son útiles en la prevención o tratamiento de ateroesclerosis y enfermedad cardiaca en pacientes. Tales compuestos pueden elevar los niveles de lipoproteínas tales como apoAI o HDL y son útiles en la prevención o tratamiento de ateroesclerosis y enfermedad cardiaca en pacientes. Tales compuestos pueden provocar una reducción en el peso. Tales compuestos pueden disminuir los niveles de glucosa en pacientes con diabetes. Otro aspecto es los compuestos que en la presencia de células hepáticas o microsomas resultan en compuestos de la fórmula I, II, III, VIII, X, XVI, y XVII en donde X es ácido fosfínico. También se proporcionan métodos de reducción de niveles de lípidos en plasma en un animal, el método comprende la etapa de administrar a un paciente una cantidad de un compuesto de Fórmula I, II, III, VIII, X, XVI, y XVII, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o co-cristal del mismo. En una modalidad el compuesto es una forma activa. En otra modalidad el compuesto es un profármaco. En otra modalidad el compuesto de Fórmula I, II, III, VIII, X, XVI, y XVII o un profármaco del mismo comprende un estereocentro, está enantioméricamente enriquecido o diastereoméricamente enriquecido, o un esteroisómero cubierto posteriormente. En otra modalidad el compuesto se administra como una mezcla racémica. En otra modalidad el compuesto se administra como una mezcla enantioméricamente enriquecida. En otra modalidad el compuesto se administra como una mezcla diastereoméricamente enriquecida. Todavía en otra modalidad el compuesto se administra como un estereoisómero individual. También se proporcionan métodos de reducción de niveles de lípidos en plasma en un animal en donde el lípido es colesterol, el método comprende la etapa de administrar a un paciente una cantidad de un compuesto de Fórmula I, II, III, VIII, X, XVI, y XVII, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o co-cristal del mismo. En una modalidad el compuesto es una forma activa. En otra modalidad el compuesto es un profármaco. En otra modalidad el compuesto de Fórmula I, II, III, VIII, X, XVI, y XVII o un profármaco del mismo comprende un estereocentro. En otra modalidad el compuesto se administra como una mezcla racémica. En otra modalidad el compuesto se administra como una mezcla enantioméricamente enriquecida. En otra modalidad el compuesto se administra como una mezcla diastereomérica. Todavía en otra modalidad el compuesto se administra como un estereoisómero individual. En una modalidad los métodos de reducción del colesterol resultan en una disminución del colesterol total. En una modalidad los métodos de reducción del colesterol results en una reducción de lipoproteína de alta densidad (HDL) . En una modalidad los métodos de reducción del colesterol resultan en una reducción de lipoproteína de baja densidad (LDL) . En una modalidad los métodos de reducción del colesterol resultan en una reducción de lipoproteína de muy baja densidad (VLDL) . En otra modalidad la LDL se reduce a un mayor grado que la HDL. En otra modalidad la VLDL se reduce a un mayor grado que la HDL. En otra modalidad la VLDL se reduce a un mayor grado que la LDL. En una modalidad del método de reducción de lípidos, el lípido es triglicéridos. En una modalidad el lípido es triglicéridos del hígado. En otra modalidad el lípido está en la forma de una lipoproteína. En otra modalidad la lipoproteína es Lp(a). En otra modalidad la lipoproteína es apoAII. También se proporcionan métodos de incrementar la relación de HDL a LDL, HDL a VLDL, LDL a VLDL, apoAI a LDL o apoAI a VLDL en un animal, el método comprende la etapa de administrar a un paciente una cantidad de un compuesto de Fórmula I, II, III, VIII, X, XVI, y XVII,, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o co-cristal del mismo. En una modalidad el compuesto es una forma activa. En otra modalidad el compuesto es un profármaco. En otra modalidad el compuesto de Fórmula I, II, III, VIII, X, XVI, y XVII, o un profármaco del mismo comprende un estereocentro. En otra modalidad el compuesto se administra como una mezcla racémica. En otra modalidad el compuesto se administra como una mezcla enantioméricamente enriquecida. En otra modalidad el compuesto se administra como una mezcla diastereomérica. Todavía en otra modalidad el compuesto se administra como un estereoisómero individual. También se proporcionan métodos de tratamiento de hiperlipidemia o hipercolesterolemia en un animal, el método comprende la etapa de administrar a un paciente una cantidad de un compuesto de Fórmula I, II, III, VIII, X, XVI, y XVII., un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o co-cristal del mismo. En una modalidad el compuesto es una forma activa. En otra modalidad el compuesto es un profármaco. En otra modalidad el compuesto de Fórmula I, II, III, VIII, X, XVI, y XVII o un profármaco del mismo comprende un estereocentro. En otra modalidad el compuesto se administra como una mezcla racémica. En otra modalidad el compuesto se administra como una mezcla enantioméricamente enriquecida. En otra modalidad el compuesto se administra como una mezcla diastereomérica. Todavía en otra modalidad el compuesto se administra como un estereoisómero individual. También se proporcionan métodos de prevención o tratamiento de ateroesclerosis en un animal, el método comprende la etapa de administrar a un paciente una cantidad de un compuesto de Fórmula I, II, III, VIII, X, XVI, y XVII, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o co-cristal del mismo. En una modalidad el compuesto es una forma activa. En otra modalidad el compuesto es un profármaco. En otra modalidad el compuesto de Fórmula I, II, III, VIII, X, XVI, y XVII o un profármaco del mismo comprende un estereocentro. En otra modalidad el compuesto se administra como una mezcla racémica. En otra modalidad el compuesto se administra como una mezcla enantioméricamente enriquecida. En otra modalidad el compuesto se administra como una mezcla diastereomérica. Todavía en otra modalidad el compuesto se administra como un estereoisómero individual. También se proporcionan métodos de reducción del contenido de grasa en el hígado o de prevención o tratamiento de hígado graso/esteatosis, NASH o NAFLD en un animal, el método comprende la etapa de administrar a un paciente una cantidad de un compuesto de Fórmula I, II, III, VIII, X, XVI, y XVII, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o co-cristal del mismo. En una modalidad el compuesto es una forma activa. En otra modalidad el compuesto es un profármaco. En otra modalidad el compuesto de Fórmula I, II, III, VIII, X, XVI, y XVII o un profármaco del mismo comprende un estereocentro. En otra modalidad el compuesto se administra como una mezcla racémica. En otra modalidad el compuesto se administra como una mezcla enantioméricamente enriquecida. En otra modalidad el compuesto se administra como una mezcla diastereomérica. Todavía en otra modalidad el compuesto se administra como un estereoisómero individual. También se proporcionan métodos de prevención o tratamiento de síndrome nefrótico o insuficiencia renal crónica en un animal, el método comprende la etapa de administrar a un paciente una cantidad de un compuesto de Fórmula I, II, III, VIII, X, XVI, y XVII, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o co-cristal del mismo. En una modalidad el compuesto es una forma activa. En otra modalidad el compuesto es un profármaco. En otra modalidad el compuesto de Fórmula I, II, III, VIII, X, XVI, y XVII o un profármaco del mismo comprende un estereocentro. En otra modalidad el compuesto se administra como una mezcla racémica. En otra modalidad el compuesto se administra como una mezcla enantioméricamente enriquecida. En otra modalidad el compuesto se administra como una mezcla diastereomérica. Todavía en otra modalidad el compuesto se administra como un estereoisómero individual. También se proporcionan métodos de reducción de peso o evitar la ganancia de peso en un animal, el método comprende la etapa de administrar a un paciente una cantidad de un compuesto de Fórmula I, II, III, VIII, X, XVI, y XVII, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o co-cristal del mismo. En una modalidad el compuesto es una forma activa. En otra modalidad el compuesto es un profármaco. En otra modalidad el compuesto de Fórmula I, II, III, VIII, X, XVI, y XVII o un profármaco del mismo comprende un estereocentro. En otra modalidad el compuesto se administra como una mezcla racémica. En otra modalidad el compuesto se administra como una mezcla enantioméricamente enriquecida. En otra modalidad el compuesto se administra como una mezcla diastereomérica. Todavía en otra modalidad el compuesto se administra como un estereoisómero individual. También se proporcionan métodos de prevención o tratamiento de obesidad en un animal, el método comprende la etapa de administrar a un paciente una cantidad de un compuesto de Fórmula I, II, III, VIII, X, XVI, y XVII, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o co-cristal del mismo. En una modalidad el compuesto es una forma activa. En otra modalidad el compuesto es un profármaco. En otra modalidad el compuesto de Fórmula I, II, III, VIII, X, XVI, y XVII o un profármaco del mismo comprende un estereocentro. En otra modalidad el compuesto se administra como una mezcla racémica. En otra modalidad el compuesto se administra como una mezcla enantioméricamente enriquecida. En otra modalidad el compuesto se administra como una mezcla diastereomérica. Todavía en otra modalidad el compuesto se administra como un estereoisómero individual. También se proporcionan métodos de prevención o tratamiento de enfermedad coronaria cardiaca en un animal, el método comprende la etapa de administrar a un paciente una cantidad de un compuesto de Fórmula I, II, III, VIII, X, XVI, y XVII, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o co-cristal del mismo. En una modalidad el compuesto es una forma activa. En otra modalidad el compuesto es un profármaco. En otra modalidad el compuesto de Fórmula I, II, III, VIII, X, XVI, y XVII o un profármaco del mismo comprende un estereocentro. En otra modalidad el compuesto se administra como una mezcla racémica. En otra modalidad el compuesto se administra como una mezcla enantioméricamente enriquecida. En otra modalidad el compuesto se administra como una mezcla diastereomérica. Todavía en otra modalidad el compuesto se administra como un estereoisómero individual.
También se proporcionan métodos de mantener o mejorar el control glicémico en un animal que se trata con un mimético T3, el método comprende la etapa de administrar a un paciente una cantidad de un compuesto de Fórmula I, II, III, VIII, X, XVI, y XVII, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o co-cristal del mismo. En una modalidad el compuesto es una forma activa. En otra modalidad el compuesto es un profármaco. En otra modalidad el compuesto de Fórmula I, II, III, VIII, X, XVI, y XVII o un profármaco del mismo comprende un estereocentro. En otra modalidad el compuesto se administra como una mezcla racémica. En otra modalidad el compuesto se administra como una mezcla enantioméricamente enriquecida. En otra modalidad el compuesto se administra como una mezcla diastereomérica. Todavía en otra modalidad el compuesto se administra como un estereoisómero individual. En una modalidad el control glicémico se mantiene después de que el animal se trata por al menos 14 días con el compuesto. En otra modalidad el control glicémico se mejora por 28 días en un animal tratado con el compuesto. También se proporcionan métodos de disminuir los niveles de glucosa en la sangre en un animal, el método comprende la etapa de administrar a un paciente una cantidad de un compuesto de Fórmula I, II, III, VIII, X, XVI, y XVII, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o co-cristal del mismo. En una modalidad el compuesto es una forma activa. En otra modalidad el compuesto es un profármaco. En otra modalidad el compuesto de Fórmula I, II, III, VIII, X, XVI, y XVII o un profármaco del mismo comprende un estereocentro. En otra modalidad el compuesto se administra como una mezcla racémica. En otra modalidad el compuesto se administra como una mezcla enantioméricamente enriquecida. En otra modalidad el compuesto se administra como una mezcla diastereomérica. Todavía en otra modalidad el compuesto se administra como un estereoisómero individual.
También se proporcionan métodos de prevención o tratamiento de diabetes, resistencia a la insulina, síndrome metabólico X o tolerancia debilitada a la glucosa en un animal, el método comprende la etapa de administrar a un paciente una cantidad de un compuesto de Fórmula I, II, III, VIII, X, XVI, y XVII, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o co-cristal del mismo. En una modalidad el compuesto es una forma activa. En otra modalidad el compuesto es un profármaco. En otra modalidad el compuesto de Fórmula I, II, III, VIII, X, XVI, y XVII o un profármaco del mismo comprende un estereocentro. En otra modalidad el compuesto se administra como una mezcla racémica. En otra modalidad el compuesto se administra como una mezcla enantioméricamente enriquecida. En otra modalidad el compuesto se administra como una mezcla diastereomérica.
Todavía en otra modalidad el compuesto se administra como un estereoisómero individual. También se proporcionan métodos de prevención o tratamiento de gasto de energía alterado en un animal, el método comprende la etapa de administrar a un paciente una cantidad de un compuesto de Fórmula I, II, III, VIII, X, XVI, y XVII, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o co-cristal del mismo. En una modalidad el compuesto es una forma activa. En otra modalidad el compuesto es un profármaco. En otra modalidad el compuesto de Fórmula I, II, III, VIII, X, XVI, y XVII o un profármaco del mismo comprende un estereocentro. En otra modalidad el compuesto se administra como una mezcla racémica. En otra modalidad el compuesto se administra como una mezcla enantioméricamente enriquecida. En otra modalidad el compuesto se administra como una mezcla diastereomérica. Todavía en otra modalidad el compuesto se administra como un estereoisómero individual. También se proporcionan métodos de prevención o tratamiento de una enfermedad del hígado con respuesta a la modulación de genes con respuesta a T3 en un animal, el método comprende la etapa de administrar a un paciente una cantidad de un compuesto de Fórmula I, II, III, VIII, X, XVI, y XVII, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o co-cristal del mismo. En una modalidad el compuesto es una forma activa. En otra modalidad el compuesto es un profármaco. En otra modalidad el compuesto de Fórmula I, II, III, VIII, X, XVI, y XVII o un profármaco del mismo comprende un estereocentro. En otra modalidad el compuesto se administra como una mezcla racémica. En otra modalidad el compuesto se administra como una mezcla enantioméricamente enriquecida. En otra modalidad el compuesto se administra como una mezcla diastereomérica. Todavía en otra modalidad el compuesto se administra como un estereoisómero individual. También se proporcionan métodos de prevención o tratamiento de enfermedad de la tiroides, cáncer de la tiroides, depresión, glaucoma, arritmias cardiacas, insuficiencia cardiaca, u osteoporosis en un animal, el método comprende la etapa de administrar a un paciente una cantidad de un compuesto de Fórmula I, II, III, VIII, X, XVI, y XVII o una sal farmacéuticamente aceptable o co-cristal del mismo. En una modalidad el compuesto es una forma activa. En otra modalidad el compuesto es un profármaco. En otra modalidad el compuesto de Fórmula I, II, III, VIII, X, XVI, y XVII o un profármaco del mismo comprende un estereocentro. En otra modalidad el compuesto se administra como una mezcla racémica. En otra modalidad el compuesto se administra como una mezcla enantioméricamente enriquecida. En otra modalidad el compuesto se administra como una mezcla diastereomérica.
Todavía en otra modalidad el compuesto se administra como un estereoisómero individual. También se proporcionan métodos de incrementar la biogénesis de la mitocondria en un animal, el método comprende la etapa de administrar a un paciente una cantidad de un compuesto de Fórmula I, II, III, VIII, X, XVI, y XVII, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o co-cristal del mismo. En una modalidad el compuesto es una forma activa. En otra modalidad el compuesto es un profármaco. En otra modalidad el compuesto de Fórmula I, II, III, VIII, X, XVI, y XVII o un profármaco del mismo comprende un estereocentro. En otra modalidad el compuesto se administra como una mezcla racémica. En otra modalidad el compuesto se administra como una mezcla enantioméricamente enriquecida. En otra modalidad el compuesto se administra como una mezcla diastereomérica. Todavía en otra modalidad el compuesto se administra como un estereoisómero individual. También se proporcionan métodos de incrementar la expresión de PGC-1, proteína cinasa activada por AMP o factor respiratorio nuclear en un animal, el método comprende la etapa de administrar a un paciente una cantidad de un compuesto de Fórmula I, II, III, VIII, X, XVI, y XVII, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o co-cristal del mismo. En una modalidad el compuesto es una forma activa. En otra modalidad el compuesto es un profármaco. En otra modalidad el compuesto de Fórmula I, II, III, VIII, X, XVI, y XVII o un profármaco del mismo comprende un estereocentro. En otra modalidad el compuesto se administra como una mezcla racémica. En otra modalidad el compuesto se administra como una mezcla enantioméricamente enriquecida. En otra modalidad el compuesto se administra como una mezcla diastereomérica. Todavía en otra modalidad el compuesto se administra como un estereoisómero individual. También se proporcionan métodos de inhibir la gluconeogénesis hepática en un animal, el método comprende la etapa de administrar a un paciente una cantidad de un compuesto de Fórmula I, II, III, VIII, X, XVI, y XVII, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o co-cristal del mismo. En una modalidad el compuesto es una forma activa. En otra modalidad el compuesto es un profármaco. En otra modalidad el compuesto de Fórmula I, II, III, VIII, X, XVI, y XVII o un profármaco del mismo comprende un estereocentro. En otra modalidad el compuesto se administra como una mezcla racémica. En otra modalidad el compuesto se administra como una mezcla enantioméricamente enriquecida. En otra modalidad el compuesto se administra como una mezcla diastereomérica. Todavía en otra modalidad el compuesto se administra como un estereoisómero individual. También se proporcionan kits para reducir los niveles de lípidos, incrementar la relación de HDL a LDL o apoAI a LDL, reducir peso o evitar la ganancia de peso, mantener o mejorar el control glicémico, disminuir los niveles de glucosa en la sangre, incrementar la biogénesis de la mitocondria, incrementar la expresión de PGC-1, proteína cinasa activada por AMP o factor respiratorio nuclear, inhibir la gluconeogénesis hepática, o para la prevención o tratamiento de una enfermedad o trastorno para el cual un compuesto de la presente invención es efectivo en la prevención o tratamiento de, los kits que comprenden: a) una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, II, III, VIII, X, XVI, y XVII o un profármaco del mismo; y b) al menos un recipiente para contener la composición farmacéutica. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula I y un excipiente, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un primer compuesto farmacéutico seleccionado de la Fórmula I, II, III, VIII, X, XVI, y XVII o un profármaco del mismo y un segundo compuesto farmacéutico de la misma Fórmula pero en donde el primero y segundo compuestos farmacéuticos no son las mismas moléculas. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un primer compuesto farmacéutico seleccionado de Fórmula I, II, III, VIII, X, XVI, y XVII o un profármaco del mismo y un segundo compuesto farmacéutico seleccionado de Fórmula I, II, III, VIII, X, XVI, y XVII o un profármaco del mismo, pero en donde el primero y segundo compuestos farmacéuticos no son ambos de la misma Fórmula. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un primer compuesto farmacéutico seleccionado de la Fórmula I, II, III, VIII, X, XVI, y XVII o un profármaco del mismo y un segundo compuesto farmacéutico que no es un compuesto seleccionado de la Fórmula I, II, III, VIII, X, XVI, y XVII o un profármaco del mismo. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un primer compuesto de la presente invención y un segundo compuesto útil para reducir los niveles de lípidos, incrementar la relación de HDL a LDL o apoAI a LDL, reducir peso o evitar la ganancia de peso, mantener o mejorar el control glicémico, disminuir los niveles de glucosa en la sangre, incrementar la biogénesis de la mitocondria, incrementar la expresión de PGC-1, proteína cinasa activada por AMP o factor respiratorio nuclear, inhibir la gluconeogénesis hepática o para el tratamiento o prevención de ateroesclerosis, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, obesidad, hígado graso/esteatosis, NASH, NAFLD, síndrome nefrótico, insuficiencia renal crónica, resistencia a la insulina, diabetes, síndrome metabólico X, tolerancia debilitada a la glucosa, hiperlipidemia, enfermedad coronaria cardiaca, enfermedad de la tiroides, cáncer de la tiroides, depresión, glaucoma, arritmias cardiacas, insuficiencia cardiaca, u osteoporosis. En una modalidad, una composición que comprende el primero y segundo compuesto es una dosis de unidad sencilla. En otra modalidad, la unidad no está en forma de una tableta, cápsula dura o cápsula de gel suave. También se proporcionan composiciones farmacéuticas de la presente invención que tienen una biodisponibilidad oral de al menos 20%,' 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70% 75% o al menos 80%. También se proporcionan kits para la prevención o tratamiento de una enfermedad o trastorno para el cual un compuesto de la presente invención es efectivo en la prevención o tratamiento de, los kits comprenden: a) una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, II, III, VIII, X, XVI, y XVII o un profármaco del mismo; b) una segunda composición farmacéutica que comprende un compuesto adicional útil para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno para el cual un compuesto de la presente invención es efectivo en la prevención o tratamiento de; y c) al menos un recipiente para contener el primero o segundo o ambas de la primera y segunda composición farmacéutica . También se proporcionan kits para reducir los niveles de lípidos, incrementar la relación de HDL a LDL o apoAI a LDL, reducir peso o evitar la ganancia de peso, mantener o mejorar el control glicémico, disminuir los niveles de glucosa en la sangre, incrementar la biogénesis de la mitocondria, incrementar la expresión de PGC-1, proteína cinasa activada por AMP o factor respiratorio nuclear, inhibir la gluconeogénesis hepática o para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste de ateroesclerosis, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, obesidad, hígado graso/esteatosis, NASH, NAFLD, síndrome nefrótico, insuficiencia renal crónica, resistencia a la insulina, diabetes, síndrome metabólico X, tolerancia debilitada a la glucosa, hiperlipidemia, enfermedad coronaria cardiaca, enfermedad de la tiroides, cáncer de la tiroides, depresión, glaucoma, arritmias cardiacas, insuficiencia cardiaca, y osteoporosis, los kits que comprenden: a) una primer composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, II, III, VIII, X, XVI, y XVII o un profármaco del mismo; b) una segunda composición farmacéutica que comprende un compuesto adicional útil para reducir los niveles de lípidos, incrementar la relación de HDL a LDL o apoAI a LDL, reducir peso o evitar la ganancia de peso, mantener o mejorar el control glicémico, disminuir los niveles de glucosa en la sangre, incrementar la biogénesis de la mitocondria, incrementar la expresión de PGC-1, proteína cinasa activada por AMP o factor respiratorio nuclear, inhibir la gluconeogénesis hepática o para el tratamiento o prevención de ateroesclerosis, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, obesidad, hígado graso/esteatosis, NASH, NAFLD, síndrome nefrótico, insuficiencia renal crónica, resistencia a la insulina, diabetes, síndrome metabólico X, tolerancia debilitada a la glucosa, hiperlipidemia, enfermedad coronaria cardiaca, enfermedad de la tiroides, cáncer de la tiroides, depresión, glaucoma, arritmias cardiacas, insuficiencia cardiaca, u osteoporosis; y c) al menos un recipiente para contener la primera o la segunda o ambas de la primera y segunda composición farmacéutica . También se proporcionan métodos para reducir los niveles de lípidos, incrementar la relación de HDL a LDL o apoAI a LDL, reducir peso o evitar la ganancia de peso, mantener o mejorar el control glicémico, disminuir los niveles de glucosa en la sangre, incrementar la biogénesis de la mitocondria, incrementar la expresión de PGC-1, proteína cinasa activada por AMP o factor respiratorio nuclear, inhibir la gluconeogénesis hepática o para el tratamiento o prevención de ateroesclerosis, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, obesidad, hígado graso/esteatosis, NASH, NAFLD, síndrome nefrótico, insuficiencia renal crónica, resistencia a la insulina, diabetes, síndrome metabólico X, tolerancia debilitada a la glucosa, hiperlipidemia, enfermedad coronaria cardiaca, enfermedad de la tiroides, cáncer de la tiroides, depresión, glaucoma, arritmias cardiacas, insuficiencia cardiaca, u osteoporosis, los métodos que comprenden la etapa de administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de 1) una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, II, III, VIII, X, XVI, y XVII o un profármaco del mismo, y 2) una segunda composición farmacéutica, en donde la segunda composición farmacéutica es ya sea otro compuesto de Fórmula I, II, III, VIII, X, XVI, y XVII o un profármaco del mismo, o no es otro compuesto de Fórmula I, II, III, VIII, X, XVI, y XVII o un profármaco del mismo. También se proporcionan métodos para reducir los niveles de lípidos, incrementar la relación de HDL a LDL o apoAI a LDL, reducir peso o evitar la ganancia de peso, mantener o mejorar el control glicémico, disminuir los niveles de glucosa en la sangre, incrementar la biogénesis de la mitocondria, incrementar la expresión de PGC-1, proteína cinasa activada por AMP o factor respiratorio nuclear, inhibir la gluconeogénesis hepática o para el tratamiento o prevención de ateroesclerosis, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, obesidad, hígado graso/esteatosis, NASH, NAFLD, síndrome nefrótico, insuficiencia renal crónica, resistencia a la insulina, diabetes, síndrome metabólico X, tolerancia debilitada a la glucosa, hiperlipidemia, enfermedad coronaria cardiaca, enfermedad de la tiroides, cáncer de la tiroides, depresión, glaucoma, arritmias cardiacas, insuficiencia cardiaca, u osteoporosis, los métodos que comprenden la etapa de administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de 1) una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, II, III, VIII, X, XVI, y XVII o un profármaco del mismo y 2) una segunda composición farmacéutica que es efectiva sola para reducir los niveles de lípidos, incrementar la relación de HDL a LDL o apoAI a LDL, reducir peso o evitar la ganancia de peso, mantener o mejorar el control glicémico, disminuir los niveles de glucosa en la sangre, incrementar la biogénesis de la mitocondria, incrementar la expresión de PGC-1, proteína cinasa activada por AMP o factor respiratorio nuclear, inhibir la gluconeogénesis hepática o para el tratamiento o prevención de ateroesclerosis, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, obesidad, hígado graso/esteatosis, NASH, NAFLD, síndrome nefrótico, insuficiencia renal crónica, resistencia a la insulina, diabetes, síndrome metabólico X, tolerancia debilitada a la glucosa, hiperlipidemia, enfermedad coronaria cardiaca, enfermedad de la tiroides, cáncer de la tiroides, depresión, glaucoma, arritmias cardiacas, insuficiencia cardiaca, u osteoporosis. También se proporciona el uso de un compuesto de la presente invención para la manufactura de un medicamento para reducir los niveles de lípidos, incrementar la relación de HDL a LDL o apoAI a LDL, reducir peso o evitar la ganancia de peso, mantener o mejorar el control glicémico, disminuir los niveles de glucosa en la sangre, incrementar la biogénesis de la mitocondria, incrementar la expresión de PGC-1, proteína cinasa activada por AMP o factor respiratorio nuclear, inhibir la gluconeogénesis hepática o para el tratamiento o prevención de ateroesclerosis, hipercolesterolemia, obesidad, NASH, NAFLD, síndrome nefrótico, insuficiencia renal crónica, resistencia a la insulina, diabetes, síndrome metabólico X, tolerancia debilitada a la glucosa, hiperlipidemia, enfermedad coronaria cardiaca, enfermedad de la tiroides, cáncer de la tiroides, depresión, glaucoma, arritmias cardiacas, insuficiencia cardiaca, u osteoporosis. También se proporcionan compuestos que se distribuyen selectivamente al hígado. En una modalidad, los compuestos tienen al menos 10 veces, 25 veces, 50 veces, 75 veces, 100 veces, 200 veces, 300 veces, 400 veces, 500 veces, 600 veces, 700 veces, 800 veces, 900 veces, 1000 veces, 2000 veces, 3000 veces, 4000 veces, 5000 veces 6000 veces, 7000 veces, 8000 veces, 9000 veces, 10,000 veces, 20,000 veces, 30,000 veces, 40,000 veces o 50,000 veces mayor selectividad. En una modalidad, la selectividad para el hígado se compara con la del corazón. En otra modalidad la selectividad para el hígado se compara con la pituitaria. En otra modalidad, la selectividad para el hígado se compara con la del riñon. También se proporcionan miméticos T3 que contienen ácidos fosfínicos o profármacos de los mismos que tienen selectividad mejorada para el hígado en comparación con un compuesto correspondiente donde el grupo que contiene fósforo se reemplaza con un ácido carboxílico, pero en donde el compuesto correspondiente es de otra manera idéntico. En una modalidad, el compuesto que contiene ácido fosfínico (o profármaco del mismo) tiene al menos 10 veces, 25 veces, 50 veces, 75 veces, 100 veces, 200 veces, 300 veces, 400 veces, 500 veces, 600 veces, 700 veces, 800 veces, 900 veces, 1000 veces, 2000 veces, 3000 veces, 4000 veces, 5000 veces 6000 veces, 7000 veces, 8000 veces, 9000 veces, 10,000 veces, 20,000 veces, 30,000 veces, 40,000 veces o 50,000 veces mayor selectividad para el hígado en comparación con el compuesto correspondiente de ácido carboxílico. En una modalidad la selectividad del hígado se relaciona con la del corazón. En otra modalidad la selectividad del hígado se relaciona con la del riñon. En otra modalidad la selectividad del hígado se relaciona con la de la pituitaria. También se proporcionan miméticos T3 que contienen ácidos fosfínicos o profármacos del mismo que tienen una Ki disminuida en comparación con un compuesto correspondiente donde el grupo que contiene fósforo se reemplaza con un ácido carboxílico, pero en donde el compuesto correspondiente es de otra forma idéntico. En una modalidad, el compuesto que contiene ácido fosfínico tiene al menos 2 veces, 5 veces, 7 veces, 10 veces, 25 veces, o 50 veces menos Ki que el compuesto derivado de ácido carboxílico correspondiente (en donde Ki se mide con relación a T3) . En otra modalidad, el Ki del compuesto que contiene ácido fosfínico es <150 nM, <100 nM, <90 nM, <80 nM, <70 nM, <60 nM, <50 nM, <40 nM, <30 nM, con relación a T3. Para propósitos de claridad, se observa que la afinidad de enlace se incrementa a medida que disminuye el valor numérico de Ki, esto es,, esto es, hay una relación inversa entre Ki y la afinidad de enlace. En otra modalidad el compuesto que contiene ácido fosfínico tiene la misma Ki como el derivado correspondiente de ácido carboxílico. En otra modalidad, el compuesto que contiene el ácido fosfínico tiene una mayor Ki que el derivado correspondiente de ácido carboxílico. También se proporcionan compuestos de la presente invención que enlazan al menos un receptor de la hormona de la tiroides con una Ki de <100 nM, <90 nM, <80 nM, <70 nM, <60 nM, <50 nM, <40 nM, <30 nM, <20 nM, <10 nM, <50 nM, =l nM, o < 0.5nM con relación a T3. En una modalidad el receptor de la hormona de la tiroides es TRa. En una modalidad el receptor de la hormona de la tiroides es TRß. También se proporcionan compuestos que enlazan al menos un receptor de la hormona de la tiroides con una Ki of =IOO nM, =90 nM, =80 nM, =70 nM, >60 nM, >50 nM, >40 nM, >30 nM, >20 nM, >10 nM, =50 nM, =l nM, o =O .5 nM con relación a T3, pero en cada caso <150 nM. En una modalidad el receptor de la hormona de la tiroides es TRa. En una modalidad el receptor de la hormona de la tiroides es TRß. En una modalidad el receptor de la hormona de la tiroides es TRal. En una modalidad el receptor de la hormona de la tiroides es TRßl. En una modalidad el receptor de la hormona de la tiroides es TRa2. En una modalidad el receptor de la hormona de la tiroides es TRß2. Los métodos novedosos aquí descritos describen el uso de compuestos que contienen ácido fosfínico que se enlazan a los TRs. En un aspecto, los compuestos novedosos abajo descritos incluyen compuestos de la fórmula I, II, III, VIII, X, XVI, y XVII. Los compuestos de la presente invención se pueden usar en los métodos aquí descritos.
Compuestos Novedosos de la Invención Los compuestos novedosos de la invención son compuestos que contienen ácido fosfínico que se enlazan a y actívate receptores de la tiroides en el hígado. La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I, II, III, VIII, X, XVI, y XVII, incluyendo estereoisómeros y mezclas de estereoisómeros de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, co-cristales de los mismos, y profármacos (incluyendo estereoisómeros y mezclas de estereoisómeros de los mismos) de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables y co-cristales de los profármacos . De manera importante, los esteres de alquilo inferior de ácido fosfínico no son prociones de profármacos cuando el enlace fosfoéster no se desdobla in vivo. Así, los esteres de alquilo inferior de los compuestos que contienen ácido fosfínico de la invención no son en sí mismos profármacos. Los compuestos se pueden hacer en profármacos como se describen arriba. Los compuestos de la presente invención pueden ser ya sea cristalinos, amorfos o una mezcla de los mismos. Las composiciones que comprenden una forma cristalina de un compuesto de la presente invención pueden contener solamente una forma cristalina del compuesto o más de una forma cristalina. Por ejemplo, la composición puede contener dos o más polimorfos diferentes. Los polimorfos pueden ser dos polimorfos diferentes de la forma libre, dos o más polimorfos de formas de co-cristal diferentes, dos o más polimorfos de formas de sal diferentes, una combinación de uno o más polimorfos de una o más formas de co-cristal y uno o más polimorfos de la forma libre, una combinación de uno o más polimorfos de una o más formas de sal y uno o más polimorfos de la forma libre, o una combinación de uno o más polimorfos de una o más formas de co-cristal y uno o más polimorfos de una o más formas de sal. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables de los compuestos en la presente se incluyen en la presente invención. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables se refieren a aquellas sales que conservan su efectividad biológica y propiedades de los ácidos libres, los cuales no son biológicamente o de otra manera indeseables. Estas sales se preparan a partir de la adición de una base inorgánica o una base orgánica del ácido libre. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, pero no se limitan a, sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, zinc, sales de aluminio y los similares. Las sales inorgánicas preferidas son las sales de amonio, sodio, potasio, calcio, y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas que se presentan naturalmente, aminas cíclicas y resinas básicas de intercambio de iones, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, trimetamina, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaina, hidrabamina, colina, betaina, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina y los similares . Las sales de adición acida farmacéuticamente aceptables de los compuestos en la presente que tienen un grupo funcional de base (por ejemplo, un profármaco por el que el grupo que contiene fósforo se protege con un grupo que comprende un grupo funcional base) también se incluyen en la presente invención. Las sales de adición acida farmacéuticamente aceptables se refieren a aquellas sales que retienen su efectividad y propiedades biológicas de la base libre, las cuales no son biológicamente o de otra manera indeseables. Estas sales se preparan a partir de la adición de un ácido inorgánico o un ácido orgánico a la base libre. Las sales derivadas de ácidos inorgánicos incluyen, pero no se limitan a, sales de acistrato, bromohidrato, clorohidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, besilato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato, laurilsulfonato, bromuro, fumarato, pamoato, glucouronato, yodohidrato, yoduro, sulfato, xinofoato y cloruro. Los compuestos de la presente invención pueden estar puros o sustancialmente puros o tener una pureza de al menos 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% o pureza de al menos 99.5%. Los compuestos también pueden ser parte de una composición farmacéuticamente aceptable. Los compuestos también pueden ser parte de un material o muestra biológica. Así, se incluyen en la presente invención células y tejidos que comprenden un compuesto de la presente invención. Las células o tejidos pueden ser in vivo, ex vivo o in vitro. Ejemplos incluyen hígado o células hepáticas (por ejemplo, hepatocitos), sangre, fluido gástrico (simulado o actual), fluido intestinal (simulado o actual), y orina. En un aspecto la invención se refiere a un compuesto tiromimético que contiene ácido fosfínico de la Fórmula X: (AY)-G-(Ar2) -T-X en donde: Ar1 y Ar2 son grupos arilo; G es un átomo o grupo de átomos que ligan Ar1 y Ar2 a través de un átomo C, S, Se, O, ó N sencillo o CH2 ligado a C, S, Se, O, ó N, en donde el C ó N es substituido; T es un átomo o grupo de átomos ligando Ar2 a X a través de 1-4 átomos continuos o está ausente; X es un ácido fosfínico, o un profármaco del mismo.- En una modalidad el compuesto tiene un Ki = 150nM. Otra modalidad incluye una composición farmacéutica que comprende el compuesto y al menos un excipiente. En otra modalidad la composición farmacéutica tiene una biodisponibilidad de al menos 15%. En otra modalidad el compuesto es cristalino. En otra modalidad la composición farmacéutica es una unidad de dosis . En otro aspecto la invención se refiere a un método para mejorar el hígado contra la selectividad del corazón o para aumentar el índice de un compuesto tiromimético de la Fórmula Y: (Ar1) -G-(Ar2)-T-E en donde : Ar1, Ar2, y G se definen como arriba; T es un átomo o grupo de átomos ligando Ar2 a E a través 1-4 átomos continuos o está ausente; E es un grupo funcional o porción con un pKa = 7.4, es ácido carboxílico (COOH) o esteres del mismo, ácido sulfónico, tetrazol, ácido hidroxámico, 6-azauracil, tiazolidinodiona, aciisulfonamida, u otros sustitutos de ácido carboxílico conocidos en el arte o un profármaco del mismo, o un átomo o grupo de átomos que contienen un O ó N que enlaza la cavidad de enlace de la hormona tiroide de un TRa o TRß, pero en donde E no es un ácido fosfónico o ácido fosfínico o éster de los mismos; que comprende la etapa de reemplazar E con un ácido fosfínico o un profármaco del mismo. En una modalidad el compuesto tiene un Ki = 150nM. Otra modalidad incluye una composición farmacéutica que comprende el compuesto y al menos un excipiente. En otra modalidad la composición farmacéutica tiene una biodisponibilidad de al menos 15%. En otra modalidad el compuesto es cristalino. En otra modalidad la composición farmacéutica es una unidad de dosis. En otro aspecto la invención se refiere a un método para designar un compuesto tiromimético para mejorar el hígado contra la selectividad del corazón o mejorar el índice terapéutico que comprende las etapas de: Obtener una fórmula para una tiromimética de la Fórmula Y: (Arx)-G- (Ar2)-T-E en donde: Ar1' Ar2, G, y E se definen como arriba; T es un átomo o grupo de átomos ligando Ar2 a E a través de 1-4 átomos continuos o está ausente; que comprende la etapa de reemplazar E con un ácido fosfínico o un profármaco del mismo; y sintetizando un compuesto de la Fórmula X en donde X es ácido fosfínico o un profármaco del mismo. En una modalidad el compuesto tiene un Ki = 150nM. Otra modalidad incluye una composición farmacéutica que comprende el compuesto y al menos un excipiente. En otra modalidad la composición farmacéutica tiene una biodisponibilidad de al menos 15%. En otra modalidad el compuesto es cristalino. En otra modalidad la composición farmacéutica es una dosis unitaria. En un aspecto, la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula I: en donde: G se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S-, -Se-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -CH2-, -CF2-, -CHF-, -C(O)-, -CH(OH)-, -NH-, y -N (alquilo C?-C4)-, ó CH2 ligado a cualesquiera de los grupos anteriores; o G es R50-R51 en donde; R50-R51 juntas son -C (R52) =C (R52) - o alternativamente R50 y R51 son seleccionadas independientemente de O, S y -CH(R53)-, con la condición que al menos uno de R50 y R51 es -CH(R53)-, y cuando uno de R50 y R51 es O ó S, entonces R53 es R54; R54 es hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C4, alquenilo C2-C , alquinilo C2-C4, fluorometilo, difluorometilo, o trifluorometilo; R53 se selecciona del hidrógeno, halógeno, hidroxilo, mercapto, alquilo C?-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C?-C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio; R52 se selecciona del hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C?~C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio; T se selecciona del grupo que consiste de -(CRa2)k-. CRb=CRb- (CRa2)n-, - (CRa2)n-CRb=CRb-, - (CRa2) -CRb=CRb- (CRa2) -, 0(CRb2) (CRa2)n-, -S(CRb2) (CRa2)n-, -N (Rc) (CRb2) (CRa2) „-, N(Rb)C(0) (CRa2)n-, -(CRa2)mC(Rb) (NRbRc)-, -C (O) (CRa2) m-, -(CRa2)mC(0)-, -(CRb2)-0-(CRb2)-(CRa2)p-, - (CRb2) -S- (CRb2) -(CRa2)p-, - (CRb2) -N (Rc) - (CRb2) - (CRa2)p-, - (CRa2)p- (CRb2) -O- (CRb2) -, -(CRa2)p-(CRb2)-S-(CRb2)-, -(CRa2)p-(CRb2)-N(Rc)-(CRb2)- y (CH2)pC(0)N(Rb)C(Ra2)-; k es un entero de 0-4 m es un entero de 0-3, n es un entero de 0-2, p es un entero de 0-1, Cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C?-C4 opcionalmente substituido, halógeno, -OH, -O-alquilo C?~C4 opcionalmente substituido, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -S-alquilo C1-C4 opcionalmente substituido, -NRRc, alquenilo C2-C4 opcionalmente substituido, y alquinilo C2-C4 opcionalmente substituido; con la condición que cuando un Ra se enlaza a C a través de un átomo 0, S, ó N, entonces el otro Ra enlazado a el mismo C es un hidrógeno, o enlazado por medio de un átomo de carbono; Cada Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C?-C4 opcionalmente substituido; Cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C?~C4 opcionalmente substituido, -C(0)- alquilo C?-C4 opcionalmente substituido, y -C(0)H; R1 y R2 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo C?~C opcionalemnte substituido, -S- alquilo C?-C3 opcionalmente substituido, alquenilo C2-C4 opcionalmente substituido, alquinilo C2-C4 opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F,-0- alquilo C?~C3 opcionalmente substituido, y ciano; R3 y R4 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -0CHF2, -0CH2F, ciano, alquilo C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo C2-C?2 opcionalmente substituido, arilo -(CRa2)m opcionalmente substituido, - (CRa2) mcicloalquilo opcionalmente substituido, (CRa2) mheterocicloalquilo opcionalmente substituido, -C (Rb) =C (Rb) -arilo, -C (Rb) =C (Rb) -cicloalquilo, - C(Rb)=C(Rb) -heterocicloalquilo, -C=C (arilo), C=C (cicloalquilo) , -C=C (heterocicloalquilo) , (CRa2)n(CRb2)NRfRg, -0Rd, -SRd, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S (=0) 2NRfRg, -C(0)NRfRg, -C(0)ORh, -C(0)Re, -N (Rb) C (O) Re, -N (Rb) C (O) NRfRg, -N(Rb)S(=0)2Re, -N(Rb)S(=0)2NRfRg, y -NRfRg; Cada Rd se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-C12 opcionalmente substituido, alquenilo C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, (CRb2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, y C(0)NRfRg; Cada Re es alquilo C?~C?2 opcionalmente substituido, alquenilo C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRa2) narilo opcionalmente substituido, - (CRa2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; Rf y R9 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, o Rf y Rg pueden formar juntos un anillo heterocíclico opcionalmente substituido de 3-8 átomos que contienen de 0-4 insaturaciones, las cuales pueden contener un segundo heterogrupo seleccionado del grupo de O, NRC, y S, en donde el anillo heterocíclico opcionalmente substituido puede ser substituido con 0-4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C?-C4 opcionalmente substituido, -ORb, oxo, ciano, -CF3, -CHF2, -CH2F, fenilo opcionalmente substituido, y -C(0)ORh; Cada Rh se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-C12 opcionalmente substituido, alquenilo C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo C2-C? opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, (CRb2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, y (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; R5 se selecciona del grupo que consiste de -OH, -Oalquilo C?-C6 opcionalmente substituido, -OC(0)Re, -OC(0)ORh' , NHC(0)ORh, -OC(0)NH(Rh) , -F, -NHC(0)Re, -NHS(=0)Re, NHS(=0)2Re, -NHC(=S)NH(Rh) , y -NHC (O) NH (Rh) ; o R3 y R5 se toman junto con los carbono los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 hasta 6 átomos con 0-2 insaturaciones, no incluyendo la instauración en el anillo para el cual R3 y R5 se enlazan, incluyendo de 0 hasta 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -O-, y -S-, con la condición que cuando hay 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes al nitrógeno entonces ambos heteroátomos tienen que ser separados por al menos un átomo de carbono; X es P(0) (YRn)Y' ' ; Y' ' se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-Ce- opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2OH, alquenilo C2-C6 opcionalmente substituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente substituido, - (CRa2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, (CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRa2) kS (=0) Re, - (CRa2) kS (=0) 2Re, - (CRa2)kS(=0)2NRfRg, -(CRa2)kC(0)NRfRg, y - (CRa2) kC (0) Re; Y se selecciona del grupo que consiste de -0-, y -NRV-; cuando Y es -O-, R11 enlazado al -O- se selecciona del grupo que consiste de alquilo superior, arilo opcionalmente substituido, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, CH2-heterocicloalquilo opcionalmente substituido en donde la porción cíclica contiene un carbonato o tiocarbonato, alquiloarilo opcionalmente substituido, -C (Rz) 20C (0) NRZ2, -NRZ-C(0)-Ry, -C(Rz)2-0C(0)Ry, -C(Rz)2-0-C(0)0Ry, -C (Rz) 20C (0) SRy, -alquilo-S-C (0) Ry, -alquilo-S-S-alquilohidroxi, y -alquilo-S-S-S-alquilohidroxi; cuando Y es -NRV-, entonces R11 enlazada al -NRV- se selecciona del grupo que consiste de -H, - [C (Rz) 2] q-C (0) Ry, -C(Rx)2C(0)0Ry, -[C(Rz)2]q-C(0)SRy, y -cicloalquileno-C (0) 0Ry; q es un entero 2 ó 3; Cada Rz se selecciona del grupo que consiste de Ry y -H; Cada Ry se selecciona del grupo que consiste de alquilo, arilo, heterocicloalquilo, y aralquilo; Cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, y alquilo, o juntos Rx y Rx forman un grupo cicloalquilo; Cada Rv se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo inferior, aciloxialquilo, alcoxicarboniloxialquilo, y acilo inferior; y sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los profármacos. En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula I: en donde: G, T, k, m, n, p, Ra, Rb, Rc, R1, R2, R3, R4, Rd, Re, Rf, Rg, Rh R5, X, Y", q, Rz, Ry, Rx, y Rv se definen como arriba; Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, y -NRV-; cuando Y es -O-, R11 enlazada al -O- se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo, arilo opcionalmente substituido, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, CH2-heterocicloalquilo opcionalmente substituido en donde la porción cíclica contiene un carbonato o tiocarbonato, alquiloarilo opcionalmente substituido, -C (Rz) 2OC (O) NR22, -NR2- C(0)-Ry, -C(R2)2-OC(0)Ry, -C(Rz)2-0-C(0)ORy, -C (R2) 20C (O) SRy, -alquilo-S-C (O) Ry, -alquilo-S-S-alquilohidroxi, y -alquilo-S-S-S-alquilohidroxi; cuando Y es -NRV-, luego R11 enlazado al -NRV- se selecciona del grupo que consiste de -H, - [C (Rz) 2] q-C (0) 0Ry, -C(Rx)2C(0)0Ry, -[C(Rz)2]q-C(0)SRy, y -cicloalquileno-C (0) 0Ry; con la condición que: a) cuando G es -0-, T es -CH2-, R1 y R2 son cada uno cloro, R3 es fenilo, R4 es hidrógeno, y R5 es -OH, entonces X no es P(0) (0H)CH3 ó P (0) (OCH2CH3) (CH3) ; y sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los profármacos . En un aspecto adicional, la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula I: en donde: G, T, k, m, n, p, Ra, Rb, Rc, R1, R2, R3, R4, Rd, Re, Rf, Rg, Rh R5, X, Y'', q, Rz, Ry, Rx, y Rv se definen como arriba; Y se selecciona del grupo que consiste de -0-, y -NRV-; cuando Y es -0-, R11 enlazada al -0- se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo, arilo opcionalmente substituido, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, CH2-heterocicloalquilo opcionalmente substituido en donde la porción cíclica contiene un carbonato o tiocarbonato, alquiloarilo opcionalmente substituido, -C (Rz) 20C (0) NRZ2, -NRZ-C(0)-Ry, -C(Rz)2-0C(0)Ry, -C(Rz)2-0-C(0)0Ry, -C (R2) 20C (0) SRy, -alquilo-S-C (0) Ry, -alquilo-S-S-alquilohidroxi, y -alquilo-S-S-S-alquilohidroxi; cuando Y es -NRV-, entonces R11 enlazado al -NRV- se selecciona del grupo que consiste de -H, - [C (Rz) 2] q-C (0) 0Ry, -C(Rx)2C(0)0Ry, -[C(Rz)2]q-C(0) SRy, y -cicloalquileno-C (0) 0Ry; con la condición que: a) cuando G es -O-, -S-, -Se-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -CH2-, -C(0)-, -NH- y, T es -(CH2)0-.- o -C (0) NH (CRb2) -, R1 y R2 son independientemente elegidos del grupo que consiste de halógeno, ciano o alquilo, y R5 es -OH, R25 y R2d son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, arilo, heteroaril, alquilo, cicloalquilo, aralquilo o heteroaralquilo, R es arilo, heteroaril, alquilo, aralquilo, o heteroaralquilo, R28 es arilo, heteroaril, o cicloalquilo, R29 es hidrógeno, arilo, heteroaril, alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, entonces X no es -P(0) (OH) alquilo Cx-C6 o -P (0) (0-alquilo inferior) alquilo C?-C6; b) cuando G s -0-, -S-, -Se-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -CH2-, - CF2-, -C(0)-, -NH- y, T es -C (O) NH (CRb2) -, R1 y R2 son independientemente halógeno, ciano, alquilo C?-C4, R3 es halógeno, alquilo C?-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquenilo C4-C7, cicloalcoxi C3-C7, -S (=0) 2 (NR1R15) , -N (R16) S (=0) 2R17, -SR17, -S(=0)R17, -S(=0)2R17, -C(0)R16, o -CR18 (OR16) R19, R4 es halógeno, ciano o alquilo, y R5 es -OH, -Oalquilo C?-C6 opcionalmente substituido, aroil o alcanoil, R14, R15, R16, R18 y R19 son seleccionadas independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroalquilo, arilalquilo, y heteroarilalquilo, o R14 y R15 se pueden unir de manera que comprenden una cadena de 3 hasta 6 grupos metileno para formar un anillo de 4 hasta 7 miembros en tamaño, R17 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroalquilo, arilalquilo, y heteroarilalquilo, entonces X no es -P(0) (OH) alquilo C!-C6 ó -P (0) (0-alquilo inferior) alquilo Ci-Cs; y sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los profármacos . En un aspecto, la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula II: en donde: A se selecciona del grupo que consiste de -NR1-, -0-, y -S-; B se selecciona del grupo que consiste de -CRb-, y -N-; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -C (Oalquilo C?-C4, y alquilo C?-C ; Rb se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C?~C4 opcionalmente substituido; G se selecciona del grupo que consiste de -0-, -S-, -Se-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -CH2-, -CF2-, -CHF-, -C(0)-, -CH(OH)-, -NH-, y -N (alquilo C?-C4)-, ó CH2 ligado a cualesquiera de los grupos anteriores; o G es R50-R51 en donde; R50-R51 juntos son -C (R52) =C (R52) - o alternativamente R50 y R51 son seleccionadas independientemente de 0, S y -CH(R53)-, con la condición que al menos uno R50 y R51 es -CH(R53)-, y cuando uno de R50 y R51 es 0 ó S, entonces R53 es R54; R54 es hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C , fluorometilo, difluorometilo, o trifluorometilo; R53 se selecciona del hidrógeno, halógeno, hidroxil, mercapto, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C?-C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio; y R52 se selecciona del hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C?~C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio; D se selecciona del grupo que consiste de un enlace, -(CRa2)-, y -C(0)-; Cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C?-C4 opcionalmente substituido, halógeno, -OH, -O-alquilo C?-C4 opcionalmente substituido, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -S-alquilo C?-C4 opcionalmente substituido, -NRbRc, alquenilo C2-C4 opcionalmente substituido, y alquinilo C2-C4 opcionalmente substituido; con la condición que cuando un Ra se enlaza a C a través de un átomo O, S, ó N, entonces el otro Ra enlazado a el mismo C es un hidrógeno, o enlazado por medio de un átomo de carbono; Cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C?-C opcionalmente substituido, -C (O) -alquilo C?-C4 opcionalmente substituido, y -C(0)H; R1 y R2 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo C?-C4 opcionalmente substituido, -S-alquilo C?-C3 opcionalmente substituido, alquenilo C-C4 opcionalmente substituido, alquinilo C2-C4 opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -0CF3, -OCHF2, - OCH2F, -O-alquilo C?~C3 opcionalmente substituido, y ciano; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente substituido, -S-alquilo C?-C3 opcionalmente substituido, alquenilo C2-C4 opcionalmente substituido, alquinilo C2-C4 opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, O-alquilo C1-C3 opcionalmente substituido, hidroxi, - (CRa2) arilo, (CRa2) cicloalquilo, - (CRa2) heterocicloalquilo, -C(0) arilo, C (0) cicloalquilo, -C (0) heterocicloalquilo, -C(0) alquilo y ciano; R3 y R4 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -CF3, -CHF2, -CH2F, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, ciano, alquilo C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo C2-C12 opcionalmente substituido, alquinilo C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRa2) marilo opcionalmente substituido, - (CRa2) cicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRa2)mheterocicloalquilo opcionalmente substituido, —C(Rb)=C(Rb) -arilo, -C (Rb) =C (Rb) -cicloalquilo, -C(Rb)=C(Rb) -heterocicloalquilo, -C=C (arilo), C=C (cicloalquilo) , -C=C (heterocicloalquilo) , (CRa2)n(CRb2)NRfRg, -0Rd, -SRd, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S (=0) 2NRfRg, -C(0)NRfRg, -C(0)ORh, -C(0)Re, -N (Rb) C (0) Re, -N (Rb) C (O) NRfRg, -N(Rb) S(=0)2Re, -N(Rb)S(=0)2NRfRg, y -NR£Rg; Cada Rd se selecciona del grupo que consiste de alquilo C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo C2-C12 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, (CRb2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, y C(0)NRfRg; Cada Re se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-C12 opcionalmente substituido, alquenilo C2-C12 opcionalmente substituido, alquinilo C2-C12 opcionalmente substituido, - (CRa ) narilo opcionalmente substituido, (CRa2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y (CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; Rf y Rg son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo C2-C12 opcionalmente substituido, alquinilo C2-C12 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, o Rf y Rg pueden formar juntos un anillo heterocíclico opcionalmente substituido de 3-8 átomos que contienen de 0-4 insaturaciones, las cuales pueden contener un segundo heterogrupo seleccionado del grupo que consiste de O, NRC, y S, en donde el anillo heterocíclico opcionalmente substituido puede ser substituido con 0-4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C?-C4 opcionalmente substituido, -ORb, oxo, ciano, -CF3, -CHF2, CH2F, fenilo opcionalmente substituido, y -C(0)ORh; Cada Rh se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-C12 opcionalmente substituido, alquenilo C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, (CRb2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, y (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; o R3 y R8 se toman junto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 hasta 6 átomos con 0-2 insaturaciones, no incluyendo la insaturación en el anillo a el cual R3 y R8 se enlazan, incluyendo de 0 hasta 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -O-, y -S-, con la condición que cuando hay 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes al nitrógeno entonces ambos heteroátomos tienen que ser separados por al menos un átomo de carbono; o R8 y G se toman junto con los átomos de carbono los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido que comprende -CH=CH-CH=, -N=CH-CH=, -CH=N-CH= ó -CH=CH-N=; R5 se selecciona del grupo que consiste de -OH, OalquiloC?-C6 opcionalmente substituido, -OC(0)Re, -OC(0)ORh, -NHC(0)0Rh, -OC(0)NH(Rh) , -F, -NHC(0)Re, -NHS(=0)Re, NHS(=0)2Re, -NHC(=S)NH(Rh) , y -NHC (O) NH (Rh) ; o R3 y R5 se toman junto con los carbonos los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 hasta 6 átomos con 0-2 insaturaciones, no incluyendo la insaturación en el anillo a el cual R3 y R5 se enlazan, incluyendo de 0 hasta 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -O-, y -S-, con la condición que cuando hay 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes al nitrógeno entonces ambos heteroátomos tienen que ser separados por al menos un átomo de carbono; X es P(O) (YR11) Y' ' ; Y' ' se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C?-C6 opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2OH, alquenilo C2-C6 opcionalmente substituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente substituido, - (CRa2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, (CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRa2) kS (=0) Re, - (CRa2) kS (=0) 2Re, - (CRa2)kS(=0)2NRfRg, -(CRa2)kC(0)NRfRg, y - (CRa2) kC (0) Re; Y se selecciona del grupo que consiste de -0-, y -NRV-; cuando Y es -0-, R11 enlazada al -0- se selecciona del grupo que consiste de alquilo superior, arilo opcionalmente substituido, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, CH2-heterocicloalquilo opcionalmente substituido en donde la porción cíclica contiene un carbonato o tiocarbonato, alquiloaril opcionalmente substituido, -C (Rz) 20C (0) NRZ2, -NRZ-C(0)-Ry, -C(Rz)2-0C(0)Ry, -C (Rz) 2-0-C (0) 0Ry, -C (Rz) 20C (0) SRy, - alquilo-S-C (0) Ry, -alquilo-S-S-alquilohidroxi, y -alquilo-S-S-S-alquilohidroxi; cuando Y es -NRV-, entonces R11 enlazado al -NRV- se selecciona del grupo que consiste de -H, - [C (Rz) 2] q-C (0) 0Ry, -C(Rx)2C(0)0Ry, -[C(Rz)2]q-C(0)SRy, y -cicloalquileno-C (0) 0Ry; q es un entero 2 ó 3; Cada Rz se selecciona del grupo que consiste de Ry y -H; Cada Ry se selecciona del grupo que consiste de alquilo, arilo, heterocicloalquilo, y aralquilo; Cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, y alquilo, o junto con Rx y Rx forman un grupo cicloalquilo; Cada Rv se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo inferior, aciloxialquilo, alcoxicarboniloxialquilo, y acilo inferior; y sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los profármacos . En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula II: en donde: A, B, R1, Rb, G, D, Ra, R1, R2, R8, R3, R4, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R5, X, Y'', q, R2, Ry, Rx, y Rv son como se definen arriba; Y se selecciona del grupo que consiste de -0-, y -NRV-; cuando Y es -0-, R11 enlazada al -0- se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo, arilo opcionalmente substituido, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, CH2-heterocicloalquilo opcionalmente substituido en donde la porción cíclica contiene un carbonato o tiocarbonato, alquiloarilo opcionalmente substituido, -C (Rz) 20C (0) NRZ2, -NR2-C(0)-Ry, -C(Rz)2-0C(0)Ry, -C(R2)2-0-C(0)0Ry, -C (R2) 20C (0) SRy, -alquilo-S-C (0) Ry, -alquilo-S-S-alquilohidroxi, y -alquilo-S-S-S-alquilohidroxi; cuando Y es -NRV-, entonces R11 enlazado al -NRV- se selecciona del grupo que consiste de -H, - [C (Rz) 2] q-C (0) 0Ry, -C(Rx)2C(0)0Ry, -[C(R2)2]q-C(0)SRy, y -cicloalquileno-C (0) 0Ry; y sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los profármacos. En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula III: en donde G se selecciona del grupo que consiste de -0-, -S-, -Se-, -S(=0)-, -S(=0)2-, "CH2-, -CF2-, -CHF-, -C(0)-, -CH(OH)-, - NH-, y -N (alquilo C?-C4)-, ó CH2 ligado a cualesquiera de los grupos anteriores; o G es R50-R51 en donde; R50-R51 juntos son -C (R52) =C (R52) - o alternativamente R50 y R51 son seleccionadas independientemente de 0, S y -CH(R53)-, con la condición que al menos uno de R50 y R51 es -CH(R53)-, y cuando uno de R50 y R51 es 0 ó S, entonces R53 es R54; R54 es hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, fluorometilo, difluorometilo, o trifluorometilo; R53 se selecciona del hidrógeno, halógeno, hidroxil, mercapto, alquilo C?-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C?-C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio; R52 se selecciona del hidrógeno, halógeno, alquilo C?~C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C?~C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio; T se selecciona del grupo que consiste de -(CRa2)k-, -CRb=CRb-(CRa2)n-, -(CRa2)n-CRb=CRb-, - (CRa2) -CRb=CRb- (CRa2) - , 0(CRb2) (CRa2)n-, -S(CRb2) (CRa2)n-, -N (Rc) (CRb2) (CRa2) n-, N(Rb)C(0) (CRa2)n-, -(CRa2)mC(Rb) (NRbRc)-, -C (O) (CRa2) m-, (CRa2)mC(0)-, -(CRb2)-0-(CRb2)-(CRa2)p-, - (CRb2) -S- (CR2) - (CRa2) p-, - (CRb2) -N (Rc) - (CRb2) - (CRa2) p-, - (CRa2)p- (CRb2) -O- (CRb2) -, - (CRa2)p-(CRb2)-S-(CRb2)-, -(CRa2)p-(CRb2)-N(Rc)-(CRb2)- (CH2)pC(0)N(Rb)C(Ra2), -(CRa2)„C(Rb2)0-, - (CRa2) nC (Rb2) N (Rb) -, -(CRa2)nC(Rb2)S-, -C(0) (CRa2)pC(Rb2)0-, -C (O) (CRa2) PC (R2) N (Rb) -, -C(0) (CRa2)pC(Rb2)S-, -(CRa2)pC(0)C(Rb2)0-, (CRa2)PC(0)C(Rb2)N(Rb)-, y - (CRa2) pC (O) C (Rb2) S- ; k es un entero de 0-4; m es un entero de 0-3; n es un entero de 0-2; p es un entero de 0-1; Cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C?~C4 opcionalmente substituido, halógeno, -OH, -O-alquilo C?~C4 opcionalmente substituido, -OCF3, -0CHF2, -OCH2F, -Salquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, -NRRc, alquenilo C2-C4 opcionalmente substituido, y alquinilo C2-C4 opcionalmente substituido; con la condición que cuando un Ra se enlaza a C a través de un átomo de 0, S, ó N, entonces el otro Ra enlazado a el mismo C es un hidrógeno, o enlazado por medio de un átomo de carbono; Cada Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C?-C4 opcionalmente substituido; Cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C?~C4 opcionalmente substituido, -C (0) -alquilo C1-C4 opcionalmente substituido, y -C(0)H; R1 y R2 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo C?-C4 opcionalmente substituido, -S-alquilo C1-C3 opcionalmente substituido, alquenilo C2-C opcionalmente substituido, alquinilo C2-C4 opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, -O-alquilo C1-C3 opcionalmente substituido, y ciano; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C4 opcionalmente substituido, -S-alquilo C1-C3 opcionalmente substituido, alquenilo C2-C4 opcionalmente substituido, alquinilo C2-C4 opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -0CHF2, -0CH2F, -O-alquilo C1-C3 opcionalmente substituido, hidroxi, - (CRa2) arilo, (CRa2) cicloalquilo, - (CRa2) heterocicloalquilo, -C (0) arilo, C (0) cicloalquilo, -C (0) heterocicloalquilo, -C(0) alquilo y ciano; R3 y R4 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -0CHF2, -0CH2F, ciano, alquilo C?~C?2 opcionalmente substituido, alquenilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRa ) marilo opcionalmente substituido, - (CRa2)mcicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRa2)mheterocicloalquilo opcionalmente substituido, -C (Rb) =C (Rb) -arilo, -C (Rb) =C (R ) -cicloalquilo, - C(Rb)=C(Rb) -heterocicloalquilo, -C=C (arilo), C=C (cicloalquilo) , -C=C (heterocicloalquilo) , (CRa2)n(CRb2)NRfRg, -ORd, -SRd, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S (=0) 2NRfRg, -C(0)NRfRg, -C(0)ORh, -C(0)Re, -N (Rb) C (0) Re, -N (Rb) C (O) NRfRg, -N(Rb)S(=0)2Re, -N(Rb)S(=0)2NRfRg, y -NRfRg; Cada Rd se selecciona del grupo que consiste de alquilo C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo C2-C12 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, (CRb2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, y C(0)NRfRg; Cada Re se selecciona del grupo que consiste de alquilo C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo C2-C12 opcionalmente substituido, alquinilo C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRa2) narilo opcionalmente substituido, (CRa2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, y (CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; Rf y Rg son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C?-C12 opcionalmente substituido, alquenilo C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo C2-C12 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb ) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, o Rf y Rg pueden formar juntos un anillo heterocíclico opcionalmente substituido de 3-8 átomos que contienen de 0-4 insaturaciones, las cuales pueden contener un segundo heterogrupo seleccionado del grupo que consiste de O, NRC, y S, en donde el anillo heterocíclico opcionalmente substituido puede ser substituido con 0-4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C4 opcionalmente substituido, -ORb, oxo, ciano, -CF3, -CHF2, CH2F, fenilo opcionalmente substituido, y -C(0)ORh; Cada Rh se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-C12 opcionalmente substituido, alquenilo C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, (CRb2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; o R3 y R8 se toman junto con el átomo de carbono los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 hasta 6 átomos con 0-2 insaturaciones, no incluyendo la insaturación en el anillo a el cual R3 y R8 se enlazan, incluyendo de 0 hasta 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -O-, y -S-, con la condición que cuando hay 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes al nitrógeno entonces ambos heteroátomos tienen que ser separados por al menos un átomo de carbono; o R8 y G se toman junto con el átomo de carbono los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido que comprede -CH=CH-CH=, -N=CH-CH=, -CH=N-CH= ó -CH=CH-N=; R5 se selecciona del grupo que consiste de -OH, -Oalquilo C?-C6 opcionalmente substituido, -OC(0)Re, -OC(0)ORh', NHC(0)ORh, -OC(0)NH(Rh) , -F, -NHC(0)Re, -NHS(=0)Re, -NHS(=0)2Re, -NHC(=S)NH(Rh) , y -NHC (0) NH (Rh) ; o R3 y R5 se toman junto con los carbonos los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 hasta 6 átomos con 0-2 insaturaciones, no incluyendo la insaturación en el anillo a el cual R y R se enlazan, incluyendo de 0 hasta 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -O-, y -S-, con la condición que cuando hay 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes al nitrógeno entonces ambos heteroátomos tienen que ser separados por al menos un átomo de carbono; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, amino, hidroxil, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, -CF3, -CHF2, -CH2F, ciano, -O-alquilo C?-C4, -SH y -S-alquilo C?-C4; X es P(0) (YRn)Y' ' ; Y' ' se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C?-C6 opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2OH, alquenilo C2-C6 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C6 opcionalmente substituido, - (CRa2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, (CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRa2) kS (=0) Re, - (CRa2) kS (=0) 2Re, - (CRa2)kS(=0)2NRfRg, - (CRa2) kC (0) NRfRg, y - (CRa2) kC (0) Re; Y se selecciona del grupo que consiste de -0-, y -NRV-; cuando Y es -0-, R11 enlazado al -0- se selecciona del grupo que consiste de alquilo superior, arilo opcionalmente substituido, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, CH2-heterocicloalquilo opcionalmente substituido en donde la porción cíclica contiene un carbonato o tiocarbonato, alquiloarilo opcionalmente substituido, -C (Rz) 20C (0) NR22, -NRZ-C(0)-Ry, -C(Rz)2-0C(0)Ry, -C(Rz)2-0-C(0)0Ry, -C (Rz) 20C (0) SRy, -alquilo-S-C (0) Ry, -alquilo-S-S-alquilohidroxi, y -alquilo-S-S-S-alquilohidroxi; cuando Y es -NRV-, entonces R11 enlazado al -NRV- se selecciona del grupo que consiste de -H, - [C (R2) 2] q-C (0) 0Ry, -C(Rx)2C(0)0Ry, -[C(Rz)2]q-C(0)SRy, y -cicloalquileno-C (0) 0Ry; q es un entero 2 ó 3; Cada Rz se selecciona del grupo que consiste de Ry y -H; Cada Ry se selecciona del grupo que consiste de alquilo, arilo, heterocicloalquilo, y aralquilo; Cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, y alquilo, o junto con Rx y Rx forman un grupo cicloalquilo; Cada Rv se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo inferior, aciloxialquilo, alcoxicarboniloxialquilo, y acilo inferior; y sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los profármacos . En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula III: en donde G, T, k, m, n, p, Ra, Rb, Rc, R1, R2, R8 R3, R4, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R5, R7, X, Y'', q, Rz, Ry, Rx, y Rv son como se describe arriba; Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, y -NRV-; cuando Y es -O-, R11 enlazado al -O- se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo, arilo opcionalmente substituido, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, CH2-heterocicloalquilo opcionalmente substituido en donde la porción cíclica contiene un carbonato o tiocarbonato, alquiloarilo opcionalmente substituido, -C (R2) 2OC (O) NRZ2, -NRZ-C(0)-Ry, -C(Rz)2-OC(0)Ry, -C(Rz)2-0-C(0)ORy, -C (RZ) 2OC (O) SRy, -alquilo-S-C (O) Ry, -alquilo-S-S-alquilohidroxi, y -alquilo-S-S-S-alquilohidroxi; cuando Y es -NRV-, entonces R11 enlazado al -NRV- se selecciona del grupo que consiste de -H, - [C (R2) 2] q-C (O) ORy, -C(Rx)2C(0)ORy, -[C(Rz)2]q-C(0)SRy, y -cicloalquileno-C (O) ORy; y sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los profármacos .
En un aspecto, la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula VIII: en donde: G se selecciona del grupo que consiste de -0, -S-, -Se-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -Se-, -CH2-, -CF2-, -CHF-, -C(0)-, -CH(OH)- , -CH (alquilo C?-C4)-, -CH (alcoxi C?-C4)-, -C (=CH2) -, -NH-, y - N (alquilo C?-C4)-, o CH2 ligado a cualesquiera de los grupos anteriores; o G es R50-R51 en donde; R50-R51 junto con -C (R52) =C (R52) - o alternativamente R50 y R51 son seleccionadas independientemente de 0, S y -CH(R53)-, con la condición que al menos uno de R50 y R51 sea -CH(R53)-, y cuando uno de R50 y R51 sea 0 ó S, entonces R53 es R54; R54 es hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, fluorometilo, difluorometilo, o trifluorometilo; R53 se selecciona del hidrógeno, halógeno, hidroxil, mercapto, alquilo C?-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C?-C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio; R52 se selecciona del hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C , alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C?-C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio; T se selecciona del grupo que consiste de -(CRa2)k-, CRb=CR-(CRa2)n-, -(CRa2)n-CRb=CRb-, - (CRa2) -CRb=CRb- (CRa2) -, 0(CRb2) (CRa2)n-, -S(CRb2) (CRa2)n-, -N (Rc) (CRb2) (CRa2) n-, N(Rb)C(0) (CRa2)n-, -(CRa2)mC(Rb) (NRbRc)-, -C (O) (CRa2) m-, (CRa2)mC (O) -, - (CRb2) -O- (CRb2) ~ (CRa2)p-, - (CRb2) -S- (CRb2) - (CRa2)p-, - (CRb2) -N (Rc) - (CRb2) - (CRa2) p-, - (CRa2)p- (CRb2) -O- (CRb2) -, - (CRa2)p- (CRb2)-S-(CRb2)-, (CRa2) p- (CRb2) -N (Rc) - (CRb2) - C(0)N(Rb) (CR2) (CRa2)p-, y - (CH2)pC(0)N(Rb)C(Ra2)-; k es un entero de 0-4; m es un entero de 0-3; n es un entero de 0-2; p es un entero de 0-1; Cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo -C?~C4 opcionalmente substituido, halógeno, -OH, -O-alquilo C?~C4 opcionalmente substituido, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -S-alquilo Cx-C4 opcionalmente substituido, -NRbRc, alquenilo -C2-C4 opcionalmente substituido, y alquinilo -C2-C4 opcionalmente substituido; con la condición que cuando un Ra se enlaza a C a través de un átomo de 0, S, ó N, entonces el otro Ra enlazado a el mismo C es un hidrógeno, o enlazado por medio de un átomo de carbono; Cada Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo -C1-C4 opcionalmente substituido; Cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo -C?~C4 opcionalmente substituido, -C (0) -alquilo C?~C opcionalmente substituido, y -C(0)H; R1, R2, R6, y R7 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo -C?-C4 opcionalmente substituido, -S-alquilo C1-C3 opcionalmente substituido, alquenilo -C2-C4 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C4 opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, -O-alquilo C1-C3 opcionalmente substituido, y ciano; con la condición que al menos uno de R1 y R2 no es hidrógeno; R8 y R9 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo -C?~C opcionalmente substituido, -S-alquilo C?-C3 opcionalmente substituido, alquenilo -C2-C4 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C4 opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -O-alquilo C1-C3 opcionalmente substituido, hidroxi, - (CRa2) arilo, - (CRa2) cicloalquilo, (CRa2) heterocicloalquilo, -C(0)arilo, -C (0) cicloalquilo, C (0) heterocicloalquilo, -C(0) alquilo y ciano; o R6 y T se toman junto con los carbonos los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 hasta 6 átomos con 0-2 insaturaciones incluyendo 0 hasta 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NR1-, -0-, y -S-, con la condición que cuando hay 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes al nitrógeno entonces ambos heteroátomos tienen que ser separados por al menos un átomo de carbono; y X se enlaza a este anillopor un enlace directo a el anillo de carbón, o por -(CRa2)- ó -C(O)-enlazado al anillo de carbón o un anillo de nitrógeno; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -C(0) alquilo C?-C4, y alquilo-C?-C4; o R1 y R7 se toman junto con los carbonos los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 hasta 6 átomos con 0-2 insaturaciones, no incluyendo la insaturación en el anillo a el cual R1 y R7 se enlazan, incluyendo 0 hata 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -0-, y -S-, con la condición que cuando hay 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes al nitrógeno entonces ambos heteroátomos tienen que ser separados por al menos un átomo de carbono; R3 y R4 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -CF3, -CHF2, -CH2F, -0CF3, -0CHF2, -OCH2F, ciano, alquilo -C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRa2)marilo opcionalmente substituido, - (CRa2)mcicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRa2) mheterocicloalquilo opcionalmente substituido, -C(Rb)=C(Rb) -arilo, -C (Rb) =C (Rb) -cicloalquilo, -C(Rb)=C(Rb) -heterocicloalquilo, -C=C (arilo), C=C (cicloalquilo) , -C=C (heterocicloalquilo) , (CRa2)n(CRb2)NRfRg, -ORd, -SRd, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S (=0) 2NRfRg, -C(0)NRfRg, -C(0)0Rh, -C(0)Re, -N (R ) C (O) Re, -N (Rb) C (0) NRfRg, -N(Rb)S(=0)2Re, -N(Rb)S(=0)2NRfRg, y -NRfRg; Cada Rd se selecciona del grupo que consiste de alquilo -C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C12 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, (CRb2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, y C(0)NRfRg; Cada Re se selecciona del grupo que consiste de alquilo -C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRa ) narilo opcionalmente substituido, (CRa2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y (CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; Rf y Rg son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo -C?~C?2 opcionalmente substituido, alquenilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, o Rf y Rg pueden formar juntos un anillo heterocíclico opcionalmente substituido de 3-8 átomos que contienen 0-4 insaturaciones, el anillo heterocíclico puede contener un segundo heterogrupo dentro del anillo seleccionado del grupo que consiste de O, NRC, y S, en donde el anillo heterocíclico opcionalmente substituido puede ser substituido con 0-4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo -C?-C4 opcionalmente substituido, ORb, oxo, ciano, -CF3 -CHF2, -CH2F, fenilo opcionalmente substituido, y -C(0)ORh; Cada Rh se selecciona del grupo que consiste de alquilo -C?~C?2 opcionalmente substituido, alquenilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, (CRb2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, y (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; o R3 y R8 se toman junto con el átomo de carbono los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 hasta 6 átomos con 0-2 insaturaciones, no incluyendo la insaturación en el anillo a el cual R3 y R8 se enlazan, incluyendo de 0 hasta 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -0-, y -S-, con la condición que cuando hay 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes al nitrógeno entonces ambos heteroátomos tienen que ser separados por al menos un átomo de carbono; o R8 y G se toman junto con el átomo de carbono los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido que comprende -CH=CH-CH=, -N=CH-CH=, -CH=N-CH= ó -CH=CH-N=; R5 se selecciona del grupo que consiste de -OH, Oalquilo C?-C6, -0C(0)Re, -0C(0)0Rh, -NHC(0)0Rh, -OC (0) NH (Rh) , -F, -NHC(0)Re, -NHS(=0)Re, -NHS(=0)2Re, -NHC (=S) NH (Rh) , y -NHC(0)NH(Rh) ; o R3 y R5 se toman junto con los carbonos los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 hasta 6 átomos con 0-2 insaturaciones, no incluyendo la insaturación en el anillo a el cual R3 y R5 se enlazan, incluyendo de 0 hasta 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -0-, y -S-, con la condición que cuando hay 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes al nitrógeno entonces ambos heteroátomos tienen que ser separados por al menos un átomo de carbono; X es P(0) (YR11) Y' ' ; Y' ' se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo -C?-C6 opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH20H, alquenilo -C2-C6 opcionalmente substituido, alquinilo - C2-Cd opcionalmente substituido, - (CRa2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, (CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRa2) kS (=0) Re, - (CRa2) kS (=0) 2Re, -(CRa2)kS(=0)2NRfRg, -(CRa2)kC(0)NRfRg, y - (CRa2) kC (0) Re; Y se selecciona del grupo que consiste de -0-, y -NRV-; cuando Y es -0-, R11 enlazado al -0- se selecciona del grupo que consiste de alquilo superior, arilo opcionalmente substituido, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, CH2-heterocicloalquilo opcionalmente substituido en donde la porción cíclica contiene un carbonato o tiocarbonato, alquiloarilo opcionalmente substituido, -C (RZ) 20C (0) NRZ2, -NRZ-C(0)-Ry, -C(Rz)2-0C(0)Ry, -C(Rz)2-0-C(0)0Ry, -C (Rz) 20C (0) SRy, -alquilo-S-C (0) Ry, -alquilo-S-S-alquilohidroxi, y -alquilo-S-S-S-alquilohidroxi; cuando Y es -NRV-, entonces R11 enlazado al -NRV- se selecciona del grupo que consiste de -H, - [C (Rz) 2] q-C (0) 0Ry, -C(Rx)2C(0)0Ry, -[C(R2)2]q-C(0)SRy, y -cicloalquileno-C (0) 0Ry; q es un entero 2 ó 3; Cada Rz se selecciona del grupo que consiste de Ry y -H; Cada Ry se selecciona del grupo que consiste de alquilo, arilo, heterocicloalquilo, y aralquilo; Cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, y alquilo, o junto con Rx y Rx forman un grupo cicloalquilo; Cada Rv se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo inferior, aciloxialquilo, alcoxicarboniloxialquilo, y acilo inferior; y sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los profármacos. En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula VIII: en donde : G, T, k, m, n, p, Ra, Rb, Rc, R1, R2, R6, R7, R8, R9, Ri, R3, R4, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R5, X, Y", q, R2, Ry, Rx, y Rv son como se definen arriba; Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, y -NRV-; cuando Y es -O-, R11 enlazado al -O- se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo, arilo opcionalmente substituido, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, CH2-heterocicloalquilo opcionalmente substituido en donde la porción cíclica contiene un carbonato o tiocarbonato, alquiloarilo opcionalmente substituido, -C (Rz) 20C (O) NRZ2, -NR2-C(0)-Ry, -C(Rz)2-OC(0)Ry, -C(Rz)2-0-C(0)ORy, -C (Rz) 2OC (O) SRy, -alquilo-S-C (O) Ry, -alquilo-S-S-alquilohidroxi, y -alquilo-S-S-S-alquilohidroxi; cuando Y es -NRV-, entonce R11 enlazado al -NRV- se selecciona del grupo que consiste de -H, - [C (Rz) 2] q-C (0) 0Ry, -C(Rx)2C(0)0Ry, -[C(Rz)2]q-C(0)SRy, y -cicloalquileno-C (0) 0Ry; con la condición que: a) cuando G es -0-, T es -CH2-, R1 y R2 son cada uno cloro, R3 es fenilo, R4 es hidrógeno, y R5 es -OH, entonces X no es P(0) (0H)CH3 ó P(0) (OCH2CH3) CH3; y sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los profármacos . En un aspecto adicional, la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula VIII: en donde: G, T, k, m, n, p, Ra, Rb, Rc, R1, R2, R6, R7, R8, R9, R1, R3, R4, R , Re, Rf, Rg, Rh, R5, X, Y", Y, q, Rz, Ry, Rx, y Rv son como se definen arriba; Y se selecciona del grupo que consiste de -0-, Y -NRV-; cuando Y es -0-, R11 enlazado al -0- se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo, arilo opcionalmente substituido, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, CH2-heterocicloalquilo opcionalmente substituido en donde la porción cíclica contiene un carbonato o tiocarbonato, alquiloarilo opcionalmente substituido, -C (Rz) 20C (0) NRZ2, -NRZ- C(0)-Ry, -C(R2)2-OC(0)Ry, -C(Rz)2-0-C(0)ORy, -C (R2) 20C (O) SRy, -alquilo-S-C (O) Ry, -alquilo-S-S-alquilohidroxi, y -alquilo-S-S-S-aIquilohidroxi; cuando Y es -NRV-, entonces R11 enlazado al -NRV- se selecciona del grupo que consiste de -H, - [C (Rz) 2] q-C (0) 0Ry, -C(Rx)2C(0)0Ry, -[C(Rz)2]q-C(0) SRy, y -cicloalquileno-C (0) 0Ry; con la condición que: a) cuando G es -0-, -S-, -Se-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -CH2-, -C(0)-, -NH- y, T es -(CH2)0-4- o -C (0) NH (CRb2) -, R1 y R2 son independientemente elegidos del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo-C?-C , R8 y R9 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno y alquilo C?-4, R6 y R7 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno 0-alquilo C?-3, hidroxi, ciano y alquilo C?-4, (0) NR25R26, -CH2-NR25R26, -NR25-C(0)R26, -OR27, R28, o R4 es hidrógeno, halógeno, ciano o alquilo, y R5 es -OH, R25 y R26 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, arilo, heteroaril, alquilo, cicloalquilo, aralquilo o heteroaralquilo, R27 es arilo, heteroaril, alquilo, aralquilo, o heteroaralquilo, R28 es arilo, heteroaril, o cicloalquilo, R29 es hidrógeno, arilo, heteroaril, alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, entonces X no es -P(0) (OH) alquilo C?-C6 o -P (0) (O-alquilo inferior) alquilo C?-C6; b) cuando G es -0-, -S-, -Se-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -CH2-, -CF2-, -C(0)-, -NH- y, T es -C (0) NH (CRb2) -, R1 y R2 son independientemente halógeno, ciano, alquilo-C?-C4, R8 y R9 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno y alquilo C?-4, R6 y R7 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno 0-alquilo C?-3, hidroxi, ciano y alquilo C?_4, R3 es halógeno, -alquilo C?-C6, alquinilo-C2-C6, cicloalquenilo-C4-C , cicloalcoxi-C3-C7, -S (=0) 2 (NR14R15) , -N (R16) S (=0) 2R17, -SR17, -S(=0)R17, -S(=0)2R17, -C(0)R16, ó -CR18(OR16)R19, R4 es halógeno, ciano o alquilo, y R5 es -OH, opcionalmente substituido -Oalquilo C?-C6, aroil o alcanoil, R14, R15, R16, R18 y R19 son seleccionadas independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroalquilo, arilalquilo, y heteroarilalquilo, o R14 y R15 se pueden unir de manera que comprenden una cadena de 3 hasta 6 grupos metileno para formar un anillo de 4 hasta 7-mienbros en tamaño, R17 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroalquilo, arilalquilo, y heteroarilalquilo, entonces X no es -P(0) (OH) alquilo C?-C6 ó -P (0) (0-alquilo inferior) alquilo C?-C6; y sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los profármacos . En un aspecto, la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula XVI: en donde: G se selecciona del grupo que consiste de -0-, -S-, -Se- , -S(=0)-, -S(=0)2-, -Se-,-CH2-, -CF2-, -CHF-, -C(0)-, - CH(OH)-, -CH (alquilo C?-C4)-, -CH (alcoxi C?-C4) -, -C(=CH2)-,- NH-, y -N (alquilo C?-C )-, ó CH2 ligado a cualesquiera de los grupos anteriores; o G es R50-R51 en donde; R50-R51 juntos son -C (R52) =C (R52) - o alternativamente R50 y R51 son seleccionadas independientemente de 0, S y -CH(R53)-, con la condición que al menos uno de R50 y R51 sea -CH(R53)-, y cuando uno de R50 y R51 sea 0 ó S, entonces R53 es R54; R54 es hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, fluorometilo, difluorometilo, o trifluorometilo; R53 se selecciona del hidrógeno, halógeno, hidroxil, mercapto, alquilo C?-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C?-C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio; R52 se selecciona del hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C?-C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio; A y T son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de -(CRa2)-, -(CRa2)2-, -0(CRb2)-, -S(CRb2)-, -N(RC) (CRb2)-, -N(Rb)C(0)-, -C(0) (CRa2)-, - (CRa2) C (O) -, (CRa2)C(0)-, -(CRb2)0-, -(CRb2)S-, y - (CRb2) N (Rc) -; Cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo -C?-C4 opcionalmente substituido, halógeno, -OH, -O-alquilo C?-C4 opcionalmente substituido, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -S-alquilo C-C opcionalmente substituido, -NRbRc, alquenilo -C2-C4 opcionalmente substituido, y alquinilo -C2-C4 opcionalmente substituido; con la condición que cuando un Ra se enlaza a C a través de un átomo de O, S, ó N, entonces el otro Ra enlazado a el mismo C es un hidrógeno, o enlazado por medio de un átomo de carbono; Cada Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo -C?-C4 opcionalmente substituido; Cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo -C?-C4 opcionalmente substituido, -C (O) alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, y -C(0)H; R1, R2, y R7 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo -C?-C4 opcionalmente substituido, -S-alquilo C?-C3 opcionalmente substituido, alquenilo -C2-C4 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C4 opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -O-alquilo C?-C3 opcionalmente substituido, y ciano; con la condición que al menos uno de R1 y R2 no es hidrógeno; R8 y R9 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo -C?-C4 opcionalmente substituido, -S-alquilo C?-C3 opcionalmente substituido, alquenilo -C2-C4 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C4 opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -0CH2F, -O-alquilo C?-C3 opcionalmente substituido, hidroxi, - (CR2) arilo, - (CRa2) cicloalquilo, (CRa2) heterocicloalquilo, -C (O) arilo, -C (O) cicloalquilo, C (O) heterocicloalquilo, -C (O) alquilo y ciano; R3 y R4 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, ciano, alquilo -C?-C12 opcionalmente substituido, alquenilo -C2-C12 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C12 opcionalmente substituido, - (CRa2)marilo opcionalmente substituido, - (CRa2) mcicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRa2)mheterocicloalquilo opcionalmente substituido, -C(Rb)=C(Rb) -arilo, -C (Rb) =C (Rb) -cicloalquilo, -C(R )=C(Rb) -heterocicloalquilo, -C=C (arilo), C=C (cicloalquilo) , -C=C (heterocicloalquilo) , (CR2)n(CRb2)NRfRg, -ORd, -SRd, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S (=0) 2NRfRg, -C(0)NRfRg, -C(0)0Rh, -C(0)Re, -N (Rb) C (O) Re, -N (Rb) C (O) NRfRg, -N(Rb)S(=0)2Re, -N(Rb)S(=0)2NRfRg, y -NRfR ; Cada Rd se selecciona del grupo que consiste de alquilo -C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo -C2-C12 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C12 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, y C(0)NRfRg; Cada Re se selecciona del grupo que consiste de alquilo-C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo -C-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C12 opcionalmente substituido, - (CRa2) narilo opcionalmente substituido, (CRa2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, y (CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; Rf y Rg son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo-C?-C12 opcionalmente substituido, alquenilo -C2-C12 opcionalmente substituido, alquinilo -C2.C12 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, o Rf y Rg pueden formar juntos un anillo heterocíclico opcionalmente substituido de 3-8 átomos que contienen de 0-4 insaturaciones, el anillo heterocíclico puede contener un segundo heterogrupo dentro del anillo seleccionado del grupo que consiste de O, NRC, y S, en donde el anillo heterocíclico opcionalmente substituido puede ser substituido con 0-4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo -C?-C4 opcionalmente substituido, ORb, oxo, ciano, -CF3, -CHF2, -CH2F, fenilo opcionalmente substituido, y -C(0)ORh; Cada Rh se selecciona del grupo que consiste de alquilo -C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo -C2-C12 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C? opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, (CRb2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; o R3 y R8 se toman junto con el átomo de carbono los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 hasta 6 átomos con 0-2 insaturaciones, no incluyendo la insaturación en el anillo a el cual R3 y R8 se enlazan, incluyendo 0 hasta 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -0-, y -S-, con la condición que cuando hay 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes al nitrógeno entonces ambos heteroátomos tienen que ser separados por al menos un átomo de carbono; o R8 y G se toman junto con el átomo de carbono los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido que comprende -CH=CH-CH=, -N=CH-CH=, -CH=N-CH= o -CH=CH-N=; R5 se selecciona del grupo que consiste de -OH, Oalquilo C?-C6 opcionalmente substituido, -0C(0)Re, -0C(0)0Rh, -NHC(0)ORh, -0C(0)NH(Rh) , -F, -NHC(0)Re, -NHS(=0)Re, NHS(=0)2Re, -NHC(=S)NH(Rh) , y -NHC (0) NH (Rh) ; R3 y R5 se toman junto con los carbonos los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 hasta 6 átomos con 0-2 insaturaciones, no incluyendo la insaturación en el anillo a el cual R3 y R5 se enlazan, incluyendo de 0 hasta 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -O-, y -S-, con la condición que cuando hay 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes al nitrógeno entonces ambos heteroátomos tienen que ser separados por al menos un átomo de carbono; Y se selecciona del grupo que consiste de -0-, y -NRV-; cuando Y es -O-, R11 enlazado al -0- se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, alquilo, arilo opcionalmente substituido, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, CH2-heterocicloalquilo opcionalmente substituido en donde la porción cíclica contiene un carbonato o tiocarbonato, -alquiloarilo opcionalmente substituido, -C (Rz) 20C (0) NRZ2, -NRZ-C (0) -Ry, -C(Rz)2-0C(0)Ry, -C(R2)2-0-C(0)0Ry, -C (Rz) 20C (O) SRy, -alquilo-S-C(0)Ry, -alquilo-S-S-alquilohidroxi, y -alquilo-S-S-S-alquilohidroxi; cuando Y es -NRV-, entonces R11 enlazado al -NRV- se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, -[C(Rz)2]q-C(0)ORy, -C(Rx)2C(0)ORy, - [C (Rz) 2] q-C (0) SRy, y -cicloalquileno-C (0) 0Ry; q es un entero 2 ó 3; Cada Rz se selecciona del grupo que consiste de Ry y -H; Cada Ry se selecciona del grupo que consiste de alquilo, arilo, heterocicloalquilo, y aralquilo; Cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, y alquilo, o junto con Rx y Rx forman un grupo cicloalquilo; Cada Rv se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo inferior, aciloxialquilo, alcoxicarboniloxialquilo, y acilo inferior; y sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los profármacos . En un aspecto, la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula XVII: R3 R8 R2 R6 R' en donde : G se selecciona del grupo que consiste de -0-, -S-, -Se-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -Se-, -CH2-, -CF2-, -CHF-, -C(0)-, - CH(OH)-, -CH (alquilo C?-C4)-, -CH (alcoxi C?-C4)-, -C(=CH2)-, -NH-, y -N (alquilo C?-C4)-, ó CH2 ligado a cualesquiera de los grupos anteriores; ó G es R50-R51 en donde; R50-R51 juntos son -C (R52) =C (R52) - o alternativamente R50 y R51 son seleccionadas independientemente de 0, S y -CH(R53)-, con la condición que al menos uno de R50 y R51 sea -CH(R53)-, y cuando uno de R50 y R51 es 0 ó S, entonces R53 es R54; R54 es hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, fluorometilo, difluorometilo, o trifluorometilo; R53 se selecciona del hidrógeno, halógeno, hidroxil, mercapto, alquilo C?-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C , alcoxi C?-C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio; R52 se selecciona del hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C , alcoxi C?-C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio; T se selecciona del grupo que consiste de - (CRa2) nC (Rb2) 0-, -(CRa2)nC(Rb2)N(Rb)-, -(CRa2)nC(Rb2)S-, -C (0) (CRa2) PC (Rb2) 0-, -C(0) (CRa2)pC(Rb2)N(Rb)-, -(0) (CRa2)pC(Rb2)S-, - (CRa2) PC (0) C (R2) 0-, -(CRa2)pC(0)C(Rb2)N(Rb)-, y - (CRa2) PC (0) C (R2) S-; k es un entero de 0-4; m es un entero de 0-3; n es un entero de 0-2; p es un entero de 0-1; Cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C?-C4 opcionalmente substituido, halógeno, -OH, -O-alquilo i-Cq opcionalmente substituido, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -S-alquilo C?-C4 opcionalmente substituido, -NRbRc, alquenilo -C2-C '4 opcionalmente substituido, y alquinilo -C2-C4 opcionalmente substituido; con la condición que cuando un Ra se enlaza a C a través de un átomode O, S, ó N, entonces el otro Ra enlazado a el mismo C es un hidrógeno, o enlazado por medio de un átomo de carbono; Cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo -C?-C4 opcionalmente substituido; Cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo -C?-C4 opcionalmente substituido, -C (O) -alquilo C?-C4 opcionalmente substituido, y -C(0)H; R1, R2, R6, y R7 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo -C?-C4 opcionalmente substituido, -S-alquilo C?-C3 opcionalmente substituido, alquenilo -C2-C4 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C4 opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -O-alquilo C?-C3 opcionalmente substituido, y ciano; con la condición que al menos uno de R1 y R2 no es hidrógeno; R8 y R9 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo -C?-C4 opcionalmente substituido, -S-alquilo C?-C3 opcionalmente substituido, alquenilo -C2-C opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C4 opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F -O-alquilo C?-C3, opcionalmente substituido, hidroxi, - (CRa2) arilo, - (CRa2) cicloalquilo, (CRa2) heterocicloalquilo, -C(0)arilo, -C (O) cicloalquilo, C (O) heterocicloalquilo, -C (O) alquilo y ciano; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -C(0) alquilo C?-C4, y -alquilo C?-C4; o R1 y R7 se toman junto con los carbonos los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 hasta 6 átomos con 0-2 insaturaciones, no incluyendo la insaturación en el anillo a el cual R1 y R7 se enlazan, incluyendo de 0 hasta 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -O-, y -S-, con la condición que cuando hay 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes al nitrógeno entonces ambos heteroátomos tienen que ser separados por al menos un átomo de carbono; R3 y R4 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -0CH2F, ciano, alquilo C?-C12 opcionalmente substituido, alquenilo C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRa2) marilo opcionalmente substituido, - (CRa2) mcicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRa2)mheterocicloalquilo opcionalmente substituido, -C(Rb)=C(Rb) -arilo, -C (Rb) =C (Rb) -cicloalquilo, -C (Rb)=C(Rb) -heterocicloalquilo, -C=C (arilo), C=C (cicloalquilo) , -C=C (heterocicloalquilo) , (CRa2)n(CRb2)NRfRg, -ORd, -SRd, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S (=0) 2NRfRg, -C(0)NRfRg, -C(0)0Rh, -C(0)Re, -N (Rb) C (0) Re, -N (Rb) C (0) NRfRg, -N(Rb)S (=0)2Re, -N(Rb) S(=0)2NRfRg, y -NRfRg; Cada Rd se selecciona del grupo que consiste de alquilo C?~C?2 opcionalmente substituido, alquenilo C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, (CRb2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, y C(0)NRfRg; Cada Re se selecciona del grupo que consiste de alquilo C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRa2) narilo opcionalmente substituido, (CRa2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, y (CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; Rf y Rg son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C?-C12 opcionalmente substituido, alquenilo C2-C12 opcionalmente substituido, alquinilo C2-C12 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, o Rf y Rg pueden formar juntos un anillo heterocíclico opcionalmente substituido de 3-8 átomos que contiene de 0-4 insaturaciones, el anillo heterocíclico puede contener un segundo heterogrupo dentro del anillo seleccionado del grupo que consiste de O, NRC, y S, en donde el anillo heterocíclico opcionalmente substituido puede ser substituido con 0-4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C?-C4 opcionalmente substituido, -ORb, oxo, ciano, -CF3, -CHF2, -CH2F, fenilo opcionalmente substituido, y -C(0)0Rh; Cada Rh se selecciona del grupo que consiste de alquilo C?-C12 opcionalmente substituido, alquenilo C2-C12 opcionalmente substituido, alquinilo C2-C12 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, (CRb2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; o R3 y R8 se toman junto con los átomos de carbono los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 hasta 6 átomos con 0-2 insaturaciones, no incluyendo la insaturación en el anillo a el cual R3 y R8 se enlazan, incluyendo de 0 hasta 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -0-, y -S-, con la condición que cuando hay 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes al nitrógeno entonces ambos heteroátomos tienen que ser separados por al menos un átomo de carbono; o R8 y G se toman junto con los átomos de carbono los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido que comprende -CH=CH-CH=, -N=CH-CH=, -CH=N-CH= o -CH=CH-N=; R5 se selecciona del grupo que consiste de -OH, Oalquilo C?-C6 opcionalmente substituido, -0C(0)Re, -0C(0)0Rh, -NHC(0)0Rh, -0C(0)NH(Rh) , -F, -NHC(0)Re, -NHS(=0)Re, NHS(=0)2Re, -NHC(=S)NH(Rh) , y -NHC (0) NH (Rh) ; o R3 y R5 se toman junto con los carbonos los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 hasta 6 átomos con 0-2 insaturaciones, no incluyendo la insaturación en el anillo a el cual R3 y R5 se enlazan, incluyendo de 0 hasta 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -0-, y -S-, con la condición que cuando hay 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes al nitrógeno entonces ambos heteroátomos tienen que ser separados por al menos un átomo de carbono; X es P(0) (YR11) Y' ' ; Y' ' se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -alquilo C?~C6 opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2OH, -alquenilo C2-C6 opcionalmente substituido, -alquinilo C2-Cd opcionalmente substituido, - (CRa2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, (CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRa2) kS (=0) Re, - (CRa2) kS (=0) 2Re, -(CRa2)kS(=0)2NRfRg, -(CRa2)kC(0)NRfRg, y - (CRa2) kC (0) Re; Y se selecciona del grupo que consiste de -0-, y -NRV-; caundo Y es -0-, R11 enlazado al -0- se selecciona del grupo que consiste de alquilo superior, arilo opcionalmente substituido, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, CH2-heterocicloalquilo opcionalmente substituido en donde la porción cíclica contiene un carbonato o tiocarbonato, alquiloarilo opcionalmente substituido, -C (Rz) 20C (0) NRZ2, -NRZ-C(0)-Ry, -C(R2)2-0C(0)Ry, -C (Rz) 2-0-C (0) 0Ry, -C (Rz) 20C (0) SRy, -alquilo-S-C (0) Ry, -alquilo-S-S-alquilohidroxi, y -alquilo-S-S-S-alquilohidroxi; cuando Y es -NRV-, entonces R11 enlazado al -NRV- se selecciona del grupo que consiste de -H, - [C (Rz) 2] q-C (0) 0Ry, -C(Rx)2C(0)0Ry, -[C(Rz)2]q-C(0)SRy, y -cicloalquileno-C (0) 0Ry; q es un entero 2 ó 3; Cada Rz se selecciona del grupo que consiste de Ry y -H; Cada Ry se selecciona del grupo que consiste de alquilo, arilo, heterocicloalquilo, y aralquilo; Cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, y alquilo, o junto con R y R forman un grupo cicloalquilo; Cada Rv se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo inferior, aciloxialquilo, alcoxicarboniloxialquilo, y acilo inferior; y sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los profármacos . En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula XVII: En donde : G, T, k, m, n, p, Ra, Rb, Rc, R1, R2, R6, R7, R8, R9, R\ R3, R4, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R5, X, Y", q, Rz, Ry, Rx, y Rv son como se definen arriba; Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, y -NRV-; cuando Y es -O-, R11 enlazado al -O- se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo, arilo opcionalmente substituido, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, CH2-heterocicloalquilo opcionalmente substituido en donde la porción cíclica contiene un carbonato o tiocarbonato, alquiloarilo opcionalmente substituido, -C (R2) 2OC (O) NRZ2, -NRZ-C(0)-Ry, -C(Rz)2-OC(0)Ry, -C (Rz) 2-0-C (O) ORy, -C (Rz) 2OC (O) SRy, - alquilo-S-C (O) Ry, -alquilo-S-S-alquilohidroxi, y -alquilo-S-S-S-aIquilohidroxi; cuado Y es -NRV-, entonce R11 enlazado al -NRV- se selecciona del grupo que consiste de -H, - [C (R2) 2] q-C (0) 0Ry, -C(Rx)2C(0)0Ry, -[C(Rz)2]q-C(0)SRy, y -cicloalquileno-C (0) 0Ry; y sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los profármacos . Para los compuestos de la Fórmula I, II, III, VIII, XVI, y XVII, en un aspecto, G se selecciona del grupo que consiste de -0- y -CH2-. En otro aspecto, G se selecciona del grupo que consiste de -0-, -S-, y -CH2-. En un aspecto adicional, G es -0- . En otro aspecto, G es -S-. En un aspecto adicional, G es -S(=0)-. En otro aspecto, G es -S(=0)2-. En un aspecto adicional, G es -CH2-. En otro aspecto, G es -CF2-. En un aspecto adicional, G es -CHF-. En otro aspecto, G es -C(O)-. En otro aspecto, G es -CH(0H)-. En un aspecto adicional, G es -NH-. En otro aspecto, G es -N (alquilo C?~C )-. En aún otro aspecto, G es -Se-. En otro aspecto, G es -CH (alquilo C?-C4)-. En otro aspecto, G es -CH (alcoxi C?-C4)-. En otro aspecto, G es -C(=CH2)-. En un aspecto G es R50-R51 en donde; R50-R51 juntos son -C (R52) =C (R52) -, en doende R52 se selecciona del hidrógeno, halógeno, mercapto, alquilo Ci, C2, C3, ó alquenilo C4, C2, C3 ó C4, alquinilo C2, C3 ó C4, alcoxi C? C2, C3,ó C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio. En otro aspecto uno de R50 y R51 es 0 y el otro es-CH(R54)-, en donde R54 es hidrógeno, halógeno, alquilo Ci, C2, C3, ó C4, alquenilo C2, C3 ó C4, alquinilo C2, C3 ó C4, fluorometilo, difluorometilo, o trifluorometil. En otro aspecto uno de R50 y R51 es S y el otro es -CH(R54)-, en donde R54 es hidrógeno, halógeno, alquilo Ci, C2, C3, ó C , alquenilo C2, C3 ó C4, alquinilo C2, C3 ó C4, fluorometilo, difluorometilo, o trifluorometil. En otro aspecto ambos R50 y R51 son -CH(R53)-, en donde R53 se selecciona del hidrógeno, halógeno, hidroxil, mercapto, alquilo Ci, C2, C3, o C4, alquenilo C2, C3 o C4, alquinilo C2, C3 o C4, alcoxi Ci, C2, C3, o C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio. Para los compuestos de la Fórmula I, III, y VIII, en un aspecto, T es -CH2-. En otro aspecto, T es -(CH2)0-4-. En otro aspecto, T se selecciona del grupo que consiste de -(CH2)m-, -CH=CH-, -0(CH2)?_2-, y -NH (CH2) 1-2- • En aún otro aspecto, T se selecciona del grupo que consiste de -(CRa2)n-, -O (CRb2) (CRa2) P-, -N(RC) (CRb2) (CRa2)p-, -S(CRb2) (CRa2)p-, -N(Rb)C(0)-, y -CH2CH(NRcRb) -. En otro aspecto, T es -CH2CH (NH2) - . En otro aspecto, T es -N(H)C(0)-. En un aspecto adicional, T es -0CH2-. En otro aspecto, T es -CH2CH2-. En aún otro aspecto, T es -CH2CH(NH2) -. En otro aspecto, T es -N(H)C(0)-. En un aspecto adicional, T es -(CRa2)k-. En otro aspecto, T es -CRb=CRb- (CRa2)n-. En un aspecto adicional, T es ~(CRa2)m-CRb=CR-. En otro aspecto, T es - (CRa2) -CRb=CRb- (CRa2) - . En un aspecto adicional, T es -0(CRb2) (CRa2)n- ó -NH(CRb2) (CRa2)p-. En otro aspecto, T es -S(CRb2) (CRa2)n-. En un aspecto adicional, T es -N(RC) (CRb2) (CRa2)n-. En otro aspecto, T es N (Rb)C (0) (CRa2)n-- En un aspecto adicional, T es (CRa2)nCH(NRbRc) -. En otro aspecto, T es -C (0) (CRa2) m- . En un aspecto adicional, T es - (CRa2) mC (0) - . En otro aspecto, T es - (CR2) C (0) (CRa2) n-. En un aspecto adicional, T es (CRa2)nC (0) (CRa2) -. En aún otro aspecto, T es C(0)NH(CRb2) (CRa2)p-. En otro aspecto, T es - (CRa2) ?-2-0- (CRa2) ?_ 2~ • Para los compuestos de la Fórmula II, en un aspecto adicional, D se selecciona del grupo que consiste de un enlace y -CH2-. En otro aspecto D es un enlace. En un aspecto adicional D es -(CRa2)-. En otro aspecto D es -C(0)-. Para los compuestos de la Fórmula II, en aún otro aspecto A se selecciona de -NH-, -NMe-, -0-, y -S-. En un aspecto, A es -NR1- . En otro aspecto, A es -0- . En un aspecto adicional, A es -S-. Para los compuestos de la Fórmula II, en un aspecto adicional, B se selecciona de -CH2-, CMe-, y -N-. En otro aspecto, B es -CRb-. En un aspecto adicional, B es -N-.
Para los compuestos de la Fórmula XVI, en otro aspecto, A y T son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de -(CR2)-, -(CRa2)2-, -0(CRb2)-, -S(CR2)-, -N(RC) (CRb2)-, -N(Rb)C(0)-, -C(0) (CRa2)-, - (CRa2) C (0) -, (CRa2)C(0)-, -(CRb2)0-, -(CRb2)S-, y - (CRb2) N (Rc) - . Para los compuestos de la Fórmula XVII, en otro aspecto, T se selecciona del grupo que consiste de - (CRa2) nC (Rb) 20-, - (CRa2)nC(Rb)2N(Rb)-, -(CRa2)nC(Rb)2S-, -C (0) (CRa2) nC (Rb) 20-, C(0) (CRa2)nC(Rb)2N(Rb)-, y -C (0) (CRa2) nC (Rb) 2S- . En un aspecto adicional, T es - (CRa2) nC (Rb) 20-, - (CRa2) nC (Rb) 2N (R ) -, C(0) (CRa2)pC(Rb)20-, -C(0) (CRa2)pC(Rb)2N(Rb)-, ó (CRa2)pC(0)C(R )20-. En otro aspecto, T es - (CRa2) nC (Rb) 20-, ó -C (0) (CRa2)pC (Rb) 20-. En un aspecto adicional, T es (CRa2)nC(Rb)20-. En otro aspecto, T es - (CRa2) nC (Rb) 2N (Rb) - . En un aspecto adicional, T es - (CRa2) nC (Rb) 2S- . En otro aspecto, T es - (-C (0) (CRa2)nC (Rb)20-. En un aspecto adicional, T es -C(0) (CRa2)nC(Rb)2N(Rb)-. En otro aspecto, T es C(0) (CRa2)nC(Rb)2S-, Para los compuestos de la Fórmula I, III, VIII, y XVII, en un aspecto, k es 0. En un aspecto adicional, k es 1. En un aspecto adicional, k es 2. En un aspecto adicional, k es 3. En aún otro aspecto, k es 4. En un aspecto, m es 0. En un aspecto adicional, m es 1. En un aspecto adicional, m es 2. En un aspecto adicional, m es 3. En un aspecto, n es 0. En un aspecto adicional, n es 1. En un aspecto adicional, n es 2.
En un aspecto, p es 0. En otro aspecto, p es 1. Para los compuestos de la Fórmula I, II, III, VIII, XVI, y XVII, en un aspecto, cada Ra es hidrógeno con la condición que cuando un Ra se enlaza a C a través de un átomo de O, S, ó N, entonces el otro Ra enlazado a el mismo C es un hidrógeno, o enlazado por medio de un átomo de carbono. En otro aspecto, cada Ra es alquilo C?-C4 opcionalmente substituido con la condición que cuando un Ra se enlaza a C a través de un átomo de O, S, ó N, entonces el otro Ra enlazado a el mismo C es un hidrógeno, o enlazado por medio de un átomo de carbono. En un aspecto adicional, cada Ra es halógeno con la condición que cuando un Ra se enlaza a C a través de un átomo de O, S, ó N, entonces el otro Ra enlazado a el mismo C es un hidrógeno, o enlazado por medio de un átomo de carbono. En otro aspecto, cada Ra es -OH con la condición que cuando un Ra se enlaza a C a través de un átomo de O, S, ó N, entonces el otro Ra enlazado a el mismo C es un hidrógeno, o enlazado por medio de un átomo de carbono. En un aspecto adicional, cada Ra es -O-alquilo C?~C opcionalmente substituido con la condición que cuando un Ra se enlaza a C a través de un átomo O, S, ó N, entonces el otro Ra enlazado a el mismo C es un hidrógeno, o enlazado por medio de un átomo de carbono. En otro aspecto, cada Ra es -OCF3, OCHF2, ó -0CH2F con la condición que cuando un Ra se enlaza a C a través de un átomo de O, S, ó N, entonces el otro Ra enlazado a el mismo C es un hidrógeno, o enlazado por medio de un átomo de carbono. En un aspecto adicional, cada Ra es -S-alquilo C1-C4 opcionalmente substituido con la condición que cuando un Ra se enlaza a C a través de un átomo de 0, S, ó N, entonces el otro Ra enlazado a el mismo C es un hidrógeno, o enlazado por medio de un átomo de carbono. En otro aspecto, cada Ra es -NRbRc con la condición que cuando un Ra se enlaza a C a través de un átomo de 0, S, ó N, entonces el otro Ra enlazado a el mismo C es un hidrógeno, o enlazado por medio de un átomo de carbono. En un aspecto adicional, cada Ra es alquenilo C2-C4 opcionalmente substituido con la condición que cuando un Ra se enlaza a C a través de un átomo de 0, S, ó N, entonces el otro Ra enlazado a el mismo C es un hidrógeno, o enlazado por medio de un átomo de carbono. En otro aspecto, cada Ra es alquinilo C2-C opcionalmente substituido con la condición que cuando un Ra se enlaza a C a través de un átomo de 0, S, ó N, entonces el otro Ra enlazado a el mismo C es un hidrógeno, o enlazado por medio de un átomo de carbono. Para los compuestos de la Fórmula I, II, III, VIII, XVI, y XVII, en un aspecto, Rb es hidrógeno. En un aspecto adicional, Rb es alquillo C1-C4 opcionalmente substituido. Para los compuestos de la Fórmula I, III, VIII, XVI, y XVII, en un aspecto, Rc es hidrógeno. En otro aspecto, Rc es alquilo C1-C4 opcionalmente substituido. En un aspecto adicional, Rc es -C (0) -alquilo C?~C4 opcionalmente substituido. En aún otro aspecto, Rc es -C(0)H. Para los compuestos de la Fórmula I, en un aspecto, R1 y R2 son cada uno bromo. En otro aspecto, R1 y R2 son seleccionadas independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 hasta 3 carbonos, y cicloalquilo de 3 hasta 5 carbonos. En otro aspecto, R1 y R2 son independientemente halógeno, alquilo de 1 hasta 3 carbonos, y cicloalquilo de 3 hasta 5 carbonos. En un aspecto adicional, R1 y R2 son el mismo y son seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo C?-C4, -CF3, -CHF2, -CH2F, y ciano. En un aspecto adicional, R1 y R2 son diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, alquilo C?~C4f -CF3, -CHF2, -CH2F, y ciano. En un aspecto, R1 y R2 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo C?-C4, -CF3, -CHF2, -CH2F, y ciano. En otro aspecto, R1 y R2 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de yodo, bromo, cloro, metilo, y ciano. En otro aspecto, R1 y R2 son cada uno yodo. En un aspecto, R1 y R2 son ambos alquilo. En un aspecto, R1 y R2 son cada uno metilo. En un aspecto adicional, R1 y R2 son cada uno cloro. En otro aspecto, R1 y R2 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de yodo, bromo, cloro, y metilo. En un aspecto adicional, R1 y R2 son cada uno halógeno. En otro aspecto, R1 y R2 ambos no son halógeno. En otro aspecto, R1 y R2 son cada uno alquilo C?-C4 opcionalmente substituido. En un aspecto adicional, R1 y R2 son cada uno -S-alquilo C?~C3 opcionalmente substituido. En otro aspecto, R1 y R2 son cada uno alquenilo C2-C4 opcionalmente substituido. En un aspecto adicional, R1 y R2 son cada uno alquinilo C2-C4 opcionalmente substituido. En otro aspecto, R1 y R2 son cada uno -CF3. En un aspecto adicional, R1 y R2 son cada uno -OCF3, -OCHF2, ó -OCH2F. En otro aspecto, R1 y R2 sonc ada uno -O-alquili C?~C3 opcionalmente substituido. En un aspecto adicional, R1 y R2 son cada uno ciano. Para los compuestos de la Fórmula II y III, en un aspecto, R1 y R2 son el mismo y son seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-C4, -CF3, -CHF2, -CH2F, y ciano. En otro aspecto, R1 y R2 son diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-C4, -CF3, -CHF2, -CH2F, y ciano. En un aspecto adicional, R1 y R2 son cada uno halógeno. En otro aspecto, R1 y R2 ambos no son halógeno. En otro aspecto, R1 y R2 son cada uno alquilo C1-C opcionalmente substituido. En un aspecto adicional, R1 y R2 son cada uno -S-alquilo C1-C3 opcionalmente substituido. En otro aspecto, R1 y R2 soncada uno alquenilo C2-C4 opcionalmente substituido. En un aspecto adicional, R1 y R2 son cada uno alquinilo C2-C4 opcionalmente substituido. En otro aspecto, R1 y R2 son cada uno -CF3, -CHF2, -CH2F. En un aspecto adicional, R1 y R2 son cada uno -OCF3, OCHF2, ó -OCH2F.
En otro aspecto, R1 y R2 son cada uno -O-alquilo C?-C3 opcionalmente substituido. En un aspecto adicional, R1 y R2 san cada uno ciano. Para los compuestos de la Fórmula III, en un aspecto, R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, fluoro, cloro, amino, hidroxi, y -0-CH3. Para los compuestos de la Fórmula VIII, XVI y XVII, en un aspecto adicional, R1 y R2 son el mismo y se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-C4, -CF3, CHF2, -CH2F, y ciano. En aún otro aspecto, R1 y R2 son diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, -alquilo C?~C4, -CF3, -CHF2, -CH2F, y ciano. En un aspecto adicional, R1 y R2 son cada uno halógeno. En un aspecto adicional, R1 y R2 ambos no son halógeno. En otro aspecto, R1, R2, R6, R7, R8, y R9 son cada uno alquilo C1-C4 opcionalmente substituido. En un aspecto adicional, R1, R2, R6, R7, R8, y R9 son cada uno -S-alquilo C1-C3 opcionalmente substituido. En otro aspecto, R1, R2, R6, R7, R8, y R9 son cada uno alquenilo C2-C4 opcionalmente substituido. En un aspecto adicional, R1, R2, R6, R7, R8, y R9 son cada uno alquinilo C2-C4 opcionalmente substituido. En otro aspecto, R1, R2, R6, R7, R8, y R9 son cada no -CF3, -CHF2, ó -CH2F. En un aspecto adicional, R1, R2, R6, R7, R8, y R9 son cada uno -0CF3, 0CHF2, ó -OCH2F. En otro aspecto, R1, R2, R6, R7, R8, y R9 son cada uno -O-alquilo C1-C3 opcionalmente substituido. En un aspecto adicional, R1, R2, R6, R7, R8, y R9 son cada uno ciano. En otro aspecto, R6 y R7 son seleccionadas independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -alquilo Cj.-C4, ciano, CF3, -CHF2, y -CH2F. En un aspecto adicional, R6 y R7 son independientemente hidrógeno, halógeno, o metilo. En otro aspecto, R8 y R9 son seleccionadas independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -alquilo C?~C4, -alquiloarilo C1-C4, ciano y CF3, -CHF2, y -CH2F. En un aspecto adicional, R8 y R9 son independientemente hidrógeno, halógeno, metilo, bencilo, y benzoato. En otro aspecto, R8 y R9 son cada uno alquiloarilo C?~C4 opcionalmente substituido. En otro aspecto, R8 y R9 son cada uno bencilo o benzoato. Para los compuestos de la Fórmula VIII, en un aspecto, R6 y T se toman junto con los carbonos los cuales se enlazan para formar un anillo de 5 hasta 6 átomos que contiene de 0 hasta 2 insaturaciones y de 0 hasta 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NR1-, -O-, y -S- con la condición que cuando hay 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes al nitrógeno entonces ambos heteroátomos tienen que ser separados por al menos un átomo de carbono; y X se enlaza a este anillo para ya sea un carbón o un nitrógeno para ya sea-(CRa2)- ó -C(O)- o un enlace si X se enlaza directamente a un átomo de carbono. En un aspecto, R6 y T se toman junto con los carbonos los cuales se enlazan para formar un anillo de 5 hasta 6 átomos que contiene 0 insaturaciones. En otro aspecto, R6 y T se toman junto con los carbonos los cuales se enlazan para formar un anillo de 5 hasta 6 átomos que contiene 1 insaturación. R6 y T se toman junto con los carbonos los cuales se enlazan para formar un anillo de 5 hasta 6 átomos que contienen 2 insaturaciones. En un aspecto, de 0 hasta 2 heteroátomos son -NR1-. En otro aspecto, de 0 hasta 2 heteroátomos son -0- . En otro aspecto, de 0 hasta 2 heteroátomos son -S-. Para los compuestos de la Fórmula VIII y XVII, en un aspecto, R1 y R7 se toman junto con los carbonos los cuales se enlazan para formar un anillo carbocíclico opcionalmente substituido que comprende -(CH2)t-, un anillo opcionalmente substituido que comprende-CH=CH-CH2-, un anillo opcionalmente substituido que comprende -(CH=CH)2-, un anillo opcionalmente substituido que comprende- (N=CH) - (CH=CH) - ó - (CH=N) - (CH=CH) -, o un anillo heterociclo opcionalmente substituido que comprende - (CH2) r-Q- (CH2) s- en donde Q es -0-, -S- ó -NR1-. Para los compuestos de la Fórmula VIII, XVI, y XVII, en un aspecto, R3 y R8 se toman junto con el átomo de carbono los cuales se enlazan para formar un anillo carbocíclico opcionalmente substituido que comprende -(CH2)t-e un anillo opcionalmente substituido que comprende -CH=CH-CH2-, un anillo opcionalmente substituido que comprende -(CH=CH)2-, un anillo opcionalmente substituido que comprende -(N=CH)- (CH=CH)- ó -(CH=N) - (CH=CH) -, o un anillo heterociclo opcionalmente substituido que comprende - (CH2) r-Q- (CH2) s- en donde Q es -0-, -S- ó -NR1-; o R8 y G se toman junto con el átomo de carbono los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido que comprende -CH=CH-CH=. Para los compuestos de la Fórmula II, VIII, XVI y XVII, en un aspecto, R1 es hidrógeno. En otro aspecto, R1 es -C(0) alquilo C?-C4. En otro aspecto, R1 es alquilo C?-C4. En un aspecto adicional, R1 es arilo C?-C4. Para los compuestos de la Fórmula I, II, III, VIII, XVI, y XVII, en aún otro aspecto, R3 y R4 son cada uno hidrógeno. En otro aspecto, R3 y R4 son cada uno halógeno. En un aspecto adicional, R3 y R4 son cada uno -CF3. En otro aspecto, R3 y R4 son cada uno -0CF3. En un aspecto adicional, R3 y R4 son cada uno. En otro aspecto, R3 y R4 son cada uno alquilo C?-C12 opcionalmente substituido. En un aspecto adicional, R3 y R4 son cada uno alquenilo C2-C12 opcionalmente substituido. En otro aspecto, R3 y R4 son cada uno alquinilo C2-C12 opcionalmente substituido. En un aspecto adicional, R3 y R4 son cada uno - (CRa2) marilo opcionalmente substituido. En otro aspecto, R3 y R4 son cada uno - (CRa2) mcicloalquilo opcionalmente substituido. En un aspecto adicional, R3 y R4 son cada uno - (CRa )mheterocicloalquilo opcionalmente substituido. En un aspecto adicional, R3 y R4 son cada uno -CH(Rb)=CH(Rb) -arilo. En un aspecto adicional, R3 y R4 son cada uno -CH (Rb) =CH (Rb) -cicloalquilo. En un aspecto adicional, R3 y R4 son cada uno -CH (Rb) =CH (Rb) -heterocicloalquilo . En un aspecto adicional, R3 y R4 son cada uno -C_arilo) . En un aspecto adicional, R3 y R4 son cada uno -C_cicloalquilo) . En un aspecto adicional, R3 y R4 son cada uno C_heterocicloalquilo) . En un aspecto adicional, R3 y R4 son cada uno - (CRa2) n (CRb2) NRfRg. En otro aspecto, R3 y R4 son cada uno -0Rd. En otro aspecto, R3 y R4 son cada uno -SRd. En un aspecto adicional, R3 y R4 son cada uno -S(=0)Re. En otro aspecto, R3 y R4 son cada uno -S(=0)2Re. En un aspecto adicional, R3 y R4 son cada uno -S (=0) 2NRfR9. En otro aspecto, R3 y R4 son cada uno -C(0)NRfRg. En un aspecto adicional, R3 y R4 son cada uno -C(0)0Rh. En otro aspecto, R3 y R4 son cada uno -C(0)Re. En un aspecto adicional, R3 y R4 son cada uno -N(Rb)C(0)Re. En otro aspecto, R3 y R4 son cada uno N (R ) C(0)NRfRg. En un aspecto adicional, R3 y R4 son cada uno -N (Rb) S (=0)2Re. En otro aspecto, R3 y R4 son cada uno -N (Rb) S (=0) 2NRfRg. En un aspecto adicional, R3 y R4 son cada uno -NRfRg. Para los compuestos de la Fórmula I, en un aspecto, R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo C -C4, ciano y CF3. En otro aspecto, R4 no es hidrógeno. En un aspecto adicional, R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno. En otro aspecto, R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y yodo.
En un aspecto adicional, R4 es hidrógeno. Para los compuestos de la Fórmula II, III, XVI y XVII, en otro aspecto, R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C4, ciano y CF3. En otro aspecto, R4 es hidrógeno. En un aspecto adicional, R3 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo C?-C6 opcionalmente substituido, -CF3, ciano, -C(0)NRfRg, (CRa2)narilo opcionalmente substituido, -S02NRfRg, y -S02Re. En un aspecto adicional, R3 es isopropilo o 4-fluorobencil . Para los compuestos de la Fórmula I, II, III, VIII, XVI, y XVII, en otro aspecto, cada RD es alquilo C?-C?2 opcionalmente substituido. En un aspecto adicional, cada RD es alquenilo C2-C?2 opcionalmente substituido. En otro aspecto, cada RD es alquinilo C2-C?2 opcionalmente substituido. En un aspecto adicional, cada RD - (CRb2) narilo opcionalmente substituido. En otro aspecto, cada R es- (CRb2) ncicloalquilo opcionalmente substituido. En un aspecto adicional, cada RD es - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido. En otro aspecto, cada RD es-C (O) NRfRg. Para los compuestos de la Fórmula I, II, III, VIII, XVI, y XVII, en un aspecto adicional, Re es alquilo C?-C12 opcionalmente substituido. En otro aspecto, Rß es alquenilo C2-C?2 opcionalmente substituido. En un aspecto adicional, Re es alquinilo C2-C?2 opcionalmente substituido. En otro aspecto, Re es - (CRa2) narilo opcionalmente substituido. En un aspecto adicional, Re es - (CRa2) ncicloalquilo opcionalmente substituido. En otro aspecto, Re es - (CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido. Para los compuestos de la Fórmula I, II, III, VIII, XVI, y XVII, en un aspecto, Rf y Rg son cada uno hidrógeno. En un aspecto adicional, Rf y Rg son cada uno alquilo C?-C?2 opcionalmente substituido. En otro aspecto, Rf y Rg son cada uno alquenilo C2-C12 opcionalmente substituido. En un aspecto adicional, Rf y Rg son cada uno alquinilo C2-C12 opcionalmente substituido. En un aspecto adicional, Rf y Rg son cada uno -(CRb2)narilo opcionalmente substituido. En un aspecto adicional, Rf y Rg son cada uno - (CRb2) ncicloalquilo opcionalmente substituido. En otro aspecto, Rf y Rg son cada uno - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido. Para los compuestos de la Fórmula I, II, III, VIII, XVI, y XVII, en un aspecto adicional, Rf y Rg pueden formar juntos un anillo heterocíclico opcionalmente substituido, las cuales pueden contener un segundo heterogrupo el cual es 0. En otro aspecto, Rf y Rg pueden formar juntos un anillo heterocíclico opcionalmente substituido, las cuales pueden contener un segundo heterogrupo el cual es NRC. En otro aspecto, Rf y Rg pueden formar juntos un anillo heterocíclico opcionalmente substituido de 3-8 átomos que contiene de 0-4 insaturaciones, las cuales pueden contener un segundo heterogrupo el cual es S . En un aspecto, Rf y Rg pueden formar juntos an anillo heterocíclico no substituido, las cuales pueden contener un segundo heterogrupo. En otro aspecto, el anillo heterocíclico opcionalmente substituido puede ser substituido con 1 substituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo C?-C4 opcionalmente substituido, -0Rb, oxo, ciano, -CF3, -CHF2, -CH2F, fenilo opcionalmente substituido, y -C(0)ORh. En un aspecto adicional, el anillo heterocíclico opcionalmente substituido puede ser substituido con 2 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C?-C4 opcionalmente substituido, -ORb, oxo, ciano, -CF3, -CHF2, CH2F, fenilo opcionalmente substituido, y -C(0)ORh. En otro aspecto, el anillo heterocíclico opcionalmente substituido puede ser substituido con 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C?-C4 opcionalmente substituido, -ORb, oxo, ciano, -CF3, -CHF2, -CH2F, fenilo opcionalmente substituido, y -C(0)ORh. En un aspecto adicional, el anillo heterocíclico opcionalmente substituido puede ser substituido con 4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C?-C4 opcionalmente substituido, -ORb, oxo, ciano, CF3, -CHF2, -CH2F, fenilo opcionalmente substituido, y C(0)ORh. Para los compuestos de la Fórmula I, II, III, VIII, XVI, y XVII, en un aspecto adicional, Rh es alquilo C?-C12 opcionalmente substituido. En otro aspecto, Rh es alquenilo C2-C12 opcionalmente substituido. En un aspecto adicional, Rh es alquinilo C2-C12 opcionalmente substituido. En otro aspecto, Rh es - (CRb2) narilo opcionalmente substituido. En un aspecto adicional, Rh es - (CRb2) ncicloalquilo opcionalmente substituido. En otro aspecto, Rh es - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido. Para los compuestos de la Fórmula I, II, III, VIII, XVI, y XVII, en un aspecto, R5 se selecciona del grupo que consiste de -OH, -OC(0)Re, -OC(0)ORh, -F, y -NHC(0)Re. En otro aspecto, R5 es -OH. En un aspecto adicional, R5 es -Oalquilo C?-C6 opcionalmente substituido. En otro aspecto, R5 es -OC(0)Re. En un aspecto adicional, R5 es -OC(0)ORh. En otro aspecto, R5 es -NHC(0)ORh. En otro aspecto, R5 es OC(0)NH(Rh). En otro aspecto, R5 es -F. En otro aspecto, R5 es -NHC(0)Re. En un aspecto adicional, R5 es -NHS(=0)Re. En otro aspecto, R5 es -NHS(=0)2Re. En un aspecto adicional, R5 es -NHC(=S)NH(Rh) . En otro aspecto, R5 es -NHC (O) NH (Rh) . Para los compuestos de la Fórmula I, en un aspecto, R3 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo C?~ C6 opcionalmente substituido, -CF3, ciano, -C(0)NRfRg, (CRa2)narilo opcionalmente substituido, -S02NRfRg, y -S02Re. En otro aspecto, R3 es iso-propilo. En un aspecto adicional, R3 es alquilo de 1 hasta 4 carbonos o cicloalquilo de 3 hasta 7 carbonos. En aún otro aspecto, R3 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo C?-C6 opcionalmente substituido, -CH2arilo opcionalmente substituido, -CH (OH) arilo opcionalmente substituido, -C(0) -amino, -S (=0) 2-amino, en donde el grupo amino se selecciona del grupo que consiste de fenetilamino, piperidinil, 4-metilpiperizinil, morfolinil, ciclohexilamino, anilinil, y indolinil, y -S02Re en donde Re se selecciona del grupo que consiste de fenilo, 4-clorofenil, 4-fluorofenil, y 4-piridil. En otro aspecto, R3 es yodo. En aún otro aspecto, R3 se selecciona del grupo que consiste de yodo, bromo, alquilo C-C6 opcionalmente substituido, CH2arilo opcionalmente substituido, -CH (OH) arilo opcionalmente substituido, -C(0) -amino, -S (=0) 2-amino, en donde el grupo amino se selecciona del grupo que consiste de fenetilamino, piperidinil, 4-metipiperizinil, morfolinil, ciclohexilamino, anilinil, y indolinil, y -S02Re en donde Re se selecciona del grupo que consiste de fenilo, 4-clorofenil, 4-fluorofenil, y 4-piridil. En un aspecto, R3 es -CH(0H) (4-fluorofenil) . En un aspecto, R3 es isopropilo o 4-fluorobencil . Para los compuestos de la Fórmula VIII, XVI y XVII, en otro aspecto, R3 y R5 se toman junto con los carbonos los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 hasta 6 átomos con 0-2 insaturaciones incluyendo de 0 hasta 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -0-, y -S-, con la condición que cuando hay 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes al nitrógeno entonces ambos heteroátomos tienen que ser separados por al menos un átomo de carbono. Para los compuestos de la Fórmula I, II, III, VIII, y XVII, en un aspecto, X es -P(0)YRnY". Para los compuestos de la Fórmula I, II, III, VIII, y XVII, en un aspecto, Y'' se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, tert-butilo, pentilo, y hexilo. En otro aspecto, Y'' es metilo. En un aspecto adicional, Y'' es etilo. Para los compuestos de la Fórmula I, II, III, VIII, XVI, y XVII, en un aspecto, X se selecciona del grupo que consiste de -P(O) [-OCRz2OC(0)Ry] (Y" ) , -P (O) [-OCRz2OC (O) ORy] (Y" ) , y -P(O) [-N(H)CRZ2C (0)ORy] (Y' ' ) . En otro aspecto, se selecciona del grupo que consiste de -P (O) (OH) (Y" ) , -P (O) (ORy) (Y" ) , -P(O) [-OCR22OC(0)Ry] (Y" ) , -P(O) [-OCRz2OC (O) ORy] (Y" ) , y -P(0)[-N(H)CRz2C(0)ORy] (Y" ) . En otro aspecto, X se selecciona del grupo que consiste de -P (O) (OH) (CH3) , -P (0) (OH) (CH2CH3) , -P(O) [-OCH2OC(0) -t-butil] (CH3) , -P(0) [-OCH2OC (O) 0-i-propil] (CH3) , P(0) [-0CH(CH3)0C(0) -t-butil] (CH3) , -P(0)[-OCH(CH3)OC(0)0-i -propil] (CH3) , -P(0) [-N(H)CH(CH3)C(0)OCH2CH3] (CH3) , y -P(0) [- N(H)C(CH3)2C(0)OCH2CH3] (CH3) . En un aspecto adicional, X es P02H2. Para los compuestos de la Fórmula XVI, en un aspecto, Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, y -NRV- . Para los compuestos de la Fórmula XVI, en un aspecto, cuando Y es -0-, R11 enlazado al -0- se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, alquilo, arilo opcionalmente substituido, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, CH2-heterocicloalquilo opcionalmente substituido en donde la porción cíclica contiene un carbonato o tiocarbonato, alquiloarilo opcionalmente substituido, -C (Rz) 20C (0) NRZ2, -NRZ-C (0) -Ry, -C(Rz)2-0C(0)Ry, -C(Rz)2-0-C(0)0Ry, -C (Rz) 20C (0) SRy, -alquilo-S-C(0)Ry, -alquilo-S-S-alquilohidroxi, y -alquilo-S-S-S-alquilohidroxi . Para los compuestos de la Fórmula XVI, en un aspecto adicional, cuando Y es -NRV-, entonces R11 enlazado al -NRV-se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, -[C(Rz)2]q-C00Ry, -C(Rx)2C00Ry, - [C (Rz) 2] q-C (0) SRy, y -cícloalquileno-C00Ry. Para los compuestos de la Fórmula I, en un aspecto adicional cuando G es -0-, T es -CH2-, R1 y R2 son cada uno bromo, R3 es iso-propil, y R5 es -OH, entonces R4 no es hidrógeno. En otro aspecto, cuando G es -0-, T es -(CH2)o-4-. R1 y R2 son seleccionadas independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 hasta 3 carbonos, y cicloalquilo de 3 hasta 5 carbonos, R3 es alquilo de 1 hasta 4 carbonos o cicloalquilo de 3 hasta 7 carbonos, y R5 es -OH, entonces R4 no es hidrógeno; y en donde cuando G es -0-, R5 se selecciona del grupo que consiste de NHC(0)Re, -NHS (=0) ?-2Re, - NHC(=S)NH(Rh) , y -NHC (O) NH (Rh) , T se selecciona del grupo que consiste de -(CH2)m-, -CH=CH-, -0(CH2)?-2-, y -NH (CH2) ?_2-, entonces R4 no es hidrógeno. En un aspecto adicional para el compuestos de la Fórmula I, G se selecciona del grupo que consiste de -0- y -CH2-; T se selecciona del grupo que consiste de -(CRa2)n, -0 (CRb2) (CRa2) p-, -N (Rc) (CRb2) (CRa2) p-, -S (CRb2) (CRa2)p-, -N(Rb)C(0)-, y -CH2CH (NRcRb) -; R1 y R2 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo C-C , -CF3, y ciano; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C4, ciano y CF3; R5 se selecciona del grupo que consiste de -OH, -0C(0)Re, -0C(0)0Rh, -F y -NHC(0)Re; R3 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo C?-C6 opcionalmente substituido, -CF3, ciano, -C(0)NRfRg, - (CRa2) narilo opcionalmente substituido, -S02NRfRg, y -S02Re; y X se selecciona del grupo que consiste de -P(O) (OH) (Y''), P(0) (0Ry) (Y' ' ) , -P(0) [-0CRz20C(0)Ry] (Y" ) , -P(0) [-0CRz20C (0) 0Ry] (Y" ) , y -P (0) [-N (H) CRZ2C (0) 0Ry] (Y" ) . Para los compuestos de la Fórmula I, en otro aspecto, G se selecciona del grupo que consiste de -0- y -CH2-; T se selecciona del grupo que consiste de -(CRa2)n, -0 (CRb2) (CRa2) p-, -N(RC) (CRb2) (CRa2)p-, -S(CRb2) (CRa2)p-, -N(Rb)C(0)-, y CH2CH (NRcRb) -; R1 y R2 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo C?~ C4 , -CF3, y ciano; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C4, ciano y CF3; R5 se selecciona del grupo que consiste de -OH, -OC(0)Re, -OC(0)ORh, -F y -NHC(0)Re; R3 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo C?-C6 opcionalmente substituido, -CF3, ciano, -C(0)NRfRg, - (CRa2) narilo opcionalmente substituido, -S02NRfRg, y -S02Re; y X se selecciona del grupo que consiste de -P(0) (OH) (Y" ) , -P(0) (0Ry) (Y" ) , -P(0) [-OCRz2OC (0) Ry] (Y" ) , -P(0) [-0CRz20C(0)0Ry] (Y" ) , y -P (0) [-N (H) CRZ2C (0) 0Ry] ( Y" ) . Para los compuestos de la Fórmula I, en un aspecto adicional, G se selecciona del grupo que consiste de -O- y -CH2-; T es -CH2CH (NH2) -; R1 y R2 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de yodo, bromo, cloro, metilo, y ciano; R4 es hidrógeno; R5 se selecciona del grupo que consiste de -OH y -0C(0)Re; R3 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo Ci-Cß opcionalmente substituido, -CH2arilo opcionalmente substituido, -CH (OH) arilo opcionalmente substituido, -C(0)-amino en donde el grupo amino se selecciona del grupo que consiste de fenetilamino, piperidinil, 4-metipiperizinil, morfolinil, ciclohexilamino, anilinil, y indolinil, -S(=0)2-amino en donde el grupo amino se selecciona del grupo que consiste de fenetilamino, piperidinil, 4-metipiperizinil, morfolinil, ciclohexilamino, anilinil, y indolinil, y -S02R en donde R se selecciona del grupo que consiste de fenilo, 4-clorofenil, 4-fluorofenil, y 4-piridil, y X se selecciona del grupo que consiste de -P (0) (OH) (Y' ' ) , -P (0) (0Ry) (Y' ' ) , P(0) [-0CRz20C(0)Ry] (Y" ) , -P(0) [-0CRZ20C (0) 0Ry] (Y" ) , y -P(0) [-N(H)CRz2C(0)0Ry] (Y" ) . Para los compuestos de la Fórmula I, en otro aspecto, cuando G es -0-, T es -CH2-, R1 y R2 son bromo, R3 es isopropil, R5 es -OH, y X se selecciona del grupo que consiste de -P(0) (OH) (Y" ) , -P(0) (0Ry) (Y" ) , -P (0) [-0CRz20C (0) Ry] ( Y" ) , -P(0) [-0CRz20C(0)0Ry] (Y" ) , y -P (0) [-N (H) CRZ2C (0) 0Ry] ( Y" ) , entonces R4 no es hidrógeno. Para los compuestos de la Fórmula I, en un aspecto G es -0-; T es -CH2CH (NH2) - ; R1 y R2 son cada uno yodo; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y yodo; R5 es -OH; y R3 es yodo; y X se selecciona del grupo que consiste de -P(0) (OH) (Y" ) , -P(0) (0Ry) (Y" ) , -P (0) [-0CRz20C (0) Ry] (Y" ) , -P(0) [-0CRz20C(0)0Ry] (Y" ) , y -P (0) [-N (H) CRZ2C (0) 0Ry] (Y' ' ) . Para los compuestos de la Fórmula I, en otro aspecto G es -0-; T es -CH2CH (NH2) -; R1 y R2 son cada uno yodo; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y yodo; R5 es -OH; R3 es yodo; y X se selecciona del grupo que consiste de -P(0) (OH) (Y" ) , -P(0) (0Ry) (Y" ) , -P (0) [-0CRz20C (0) Ry] (Y" ) , -P (0) [-0CRz20C (0) 0Ry] (Y" ) , y -P (0) [-N (H) CRZ2C (0) 0Ry] (Y" ) . Para los compuestos de la Fórmula I, en un aspecto adicional G se selecciona del grupo que consiste de -0- y -CH2-; T es -N(H)C(0)-; R1 y R2 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de yodo, bromo, cloro, metilo, y ciano; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, yodo, 4-clorofenil, y ciciohexil; R5 se selecciona del grupo que consiste de -OH y -OC(0)Re; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, yodo, bromo, alquilo C?-C6 opcionalmente substituido, -CH2arilo opcionalmente substituido, -CH (OH) arilo opcionalmente substituido, -C (0) -amino en donde el grupo amino se selecciona del grupo que consiste de fenetilamino, piperidinil, 4-metipiperizinil, morfolinil, ciclohexilamino, anilinil, y indolinil, -S(=0)2-amino en donde el grupo amino se selecciona del grupo que consiste de fenetilamino, piperidinil, 4-meti?iperizinil, morfolinil, ciclohexilamino, anilinil, y indolinil, y -S02R en donde R se selecciona del grupo que consiste de fenilo, 4-clorofenil, 4-fluorofenil, y 4-piridil; y X se selecciona del grupo que consiste de -P (0) (OH) (Y" ) , -P (0) (0Ry) (Y' ' ) , -P(0) [-0CRz20C(0)Ry] (Y" ) , -P(0) [-0CRz20C (0) 0Ry] (Y" ) , y -P(0)[-N(H)CRz2C(0)0Ry] (Y' ' ) . Para los compuestos de la Fórmula I, un aspecto adicional es cuando G es -0-; T es -N(H)C(0)-; R1 y R son metilo; R4 es hidrógeno; R5 es -OH; R3 es -CH(0H) (4-fluorofenil) ; y X se selecciona del grupo que consiste de -P(0) (OH) (Y" ) , -P(0) (0Ry) (Y" ) , -P(0) [-0CRz20C(0)Ry] (Y" ) , -P (0) [-0CRz20C (0) 0Ry] (Y" ) , y -P (0) [-N (H) CRZ2C (0) 0Ry] (Y" ) . Para los compuestos de la Fórmula I, en un aspecto adicional G se selecciona del grupo que consiste de -0- y - CH2-; T es -0CH2-; R1 y R2 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de yodo, bromo, cloro, metilo, y ciano; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, yodo, 4-clorofenil, y ciciohexil; R5 se selecciona del grupo que consiste de -OH y -OC(0)Re; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, yodo, bromo, alquilo inferior opcionalmente substituido, -CH2arilo opcionalmente substituido, -CH (OH) arilo opcionalmente substituido, C(0) -amino en donde el grupo amino se selecciona del grupo que consiste de fenetilamino, piperidinil, 4-metipiperizinil, morfolinil, ciclohexilamino, anilinil, y indolinil, -S(=0)2-amino en donde el grupo amino se selecciona del grupo que consiste de fenetilamino, piperidinil, 4-meti?iperizinil, morfolinil, ciclohexilamino, anilinil, y indolinil, y -S02R en donde R se selecciona del grupo que consiste de fenilo, 4-clorofenil, 4-fluorofenil, y 4-piridil; y X se selecciona del grupo que consiste de -P (O) (OH) (Y" ) , -P (O) (ORy) (Y" ) , -P(O) [-OCRz2OC(0)Ry] (Y" ) , -P(O) [-OCRz2OC(0)ORy] (Y" ) , y -P(0)[-N(H)CRz2C(0)0Ry] (Y" ) . Para los compuestos de la Fórmula I, en otro aspecto G es -CH2-; T es -OCH2-; R1 y R2 son cada uno metilo; R4 es hidrógeno; R5 es -OH; R3 es iso-propil; y X se selecciona del grupo que consiste de -P (O) (OH) (Y" ) , -P (O) (ORy) (Y' ' ) , -P(O) [-OCRz2OC(0)Ry] (Y" ) , -P(O) [-OCRz2OC(0)ORy] (Y" ) , y -P(0)[-N(H)CRz2C(0)0Ry] (Y" ) .
Para los compuestos de la Fórmula I, en un aspecto adicional, G se selecciona del grupo que consiste de -0- y -CH2-; T es -CH2-; R1 y R2 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de yodo, bromo, cloro, metilo, y ciano; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, yodo, 4-clorofenil, y ciciohexil; R5 se selecciona del grupo que consiste de -OH y -0C(0)Re; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, yodo, bromo, alquilo inferior opcionalmente substituido, -CH2arilo opcionalmente substituido, -CH (OH) arilo opcionalmente substituido, -C (0) -amino en donde el grupo amino se selecciona del grupo que consiste de fenetilamino, piperidinil, 4-metipiperizinil, morfolinil, ciclohexilamino, anilinil, y indolinil, -S(=0)2-amino en donde el grupo amino se selecciona del grupo que consiste de fenetilamino, piperidinil, 4-metipiperizinil, morfolinil, ciclohexilamino, anilinil, y indolinil, y -S02R en donde R se selecciona del grupo que consiste de fenilo, 4-clorofenil, 4-fluorofenil, y 4-piridil.; y X se selecciona del grupo que consiste de -P (0) (OH) (Y" ) , -P (0) (0Ry) (Y" ) , -P(0) [-0CRz20C(0)Ry] (Y" ) , -P (0) [-0CRz20C (O) 0Ry] (Y' ' ) , y -P(0)[-N(H)CRz2C(0)0Ry] (Y' ' ) . Para los compuestos de la Fórmula I, en aspectos adicionales, cuando G es -0-, T es -CH2-, R1 y R2 son cada uno bromo, R3 es iso-propil, R5 es -OH; y X se selecciona del grupo que consiste de -P (0) (OH) (Y' ' ) , -P (0) (0Ry) (Y' ' ) , P(0) [-OCRz2OC(0)Ry] (Y" ) , -P(0) [-OCRz2OC (O) 0Ry] (Y" ) , y -P(0)[-N(H)CRz2C(0)ORy] (Y" ) , entonces R4 no es hidrógeno. Para los compuestos de la Fórmula I, en otro aspecto, G es -0-; T es -CH2-; R1 y R2 son cada uno cloro; R4 es hidrógeno; R5 es -OH; R3 es i-propil; y X se selecciona del grupo que consiste de -P (0) (OH) (Y" ) , -P (0) (0Ry) (Y" ) , -P(0) [-0CR220C(0)Ry] (Y' ' ) , -P(0) [-0CR220C(0)0Ry] (Y" ) , y -P(0) [-N(H)CR22C(0)0Ry] (Y" ) . Para los compuestos de la Fórmula I, en aspectos adicionales G se selecciona del grupo que consiste de -0- y -CH2-; T es -CH2CH2-; R1 y R2 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de yodo, bromo, cloro, metilo, y ciano; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, yodo, 4-clorofenil, y ciciohexil; R5 se selecciona del grupo que consiste de -OH y -0C(0)Re; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, yodo, bromo, alquilo inferior opcionalmente substituido, -CH2arilo opcionalmente substituido, -CH (OH) arilo opcionalmente substituido, -C(0)-amino en donde el grupo amino se selecciona del grupo que consiste de fenetilamino, piperidinil, 4-metipiperizinil, morfolinil, ciclohexilamino, anilinil, y indolinil, -S(=0)2-amino en donde el grupo amino se selecciona del grupo que consiste de fenetilamino, piperidinil, 4-metipiperizinil, morfolinil, ciclohexilamino, anilinil, y indolinil, y -S02R en donde R se selecciona del grupo que consiste de fenilo, 4- clorofenil, 4-fluorofenil, y 4-piridil; y X se selecciona del grupo que consiste de -P (0) (OH) (Y" ) , -P (0) (0Ry) (Y" ) , -P(0) [-0CR220C(0)Ry] (Y" ) , -P(0) [-0CRz20C(0)0Ry] (Y" ) , y -P(0)[-N(H)CR22C(0)0Ry] (Y" ) . Para los compuestos de la Fórmula I, en un aspecto adicional, G es -0-; T es -CH2CH2-; R1 y R2 son cada uno cloro; R4 es hidrógeno; R5 es -OH; R3 es iso-propil; y X se selecciona del grupo que consiste de -P(0) (OH) (Y''), P(0) (0Ry) (Y" ) , -P(0) [-0CRz20C(0)Ry] (Y" ) , -P(0)[-0CRz20C(0)0Ry] (Y" ) , y -P(0) [-N (H) CRZ2C (0) 0Ry] (Y" ) . Para los compuestos de la Fórmula I, en un aspecto adicional, G es -CH2-; T es -0CH2-; R1 y R2 son cada uno metilo; R4 es hidrógeno; R5 es -OH; R3 es iss-propil; y X se selecciona del grupo que consiste de -P(0) (OH) (CH3) y P (0) (OH) (CH2CH3) . En un aspecto adicional, G es -CH2-; T es -OCH2-; R1 y R2 son cada uno metilo; R4 es hidrógeno; R5 es -OH; R3 es iso-propil; y X se selecciona del grupo que consiste de -P(0) [-0CH20C(0) -t-butil] (CH3) y -P (0) [-0CH20C (0) 0-i-propil] (CH3) . En otro aspecto, G es -CH2-; T es -0CH2-; R1 y R2 son cada uno metilo; R4 es hidrógeno; R5 es -OH; R3 es isopropil; y X se selecciona del grupo que consiste de P(O) [-OCH (CH3)0C(0) -t-butil] (CH3) y -P (0) [-0CH (CH3) OC (0) 0-í-propil] (CH3) . En un aspecto adicional, G es -CH2-; T es -0CH2~; R1 y R2 son cada uno metilo; R4 es hidrógeno; R5 es -OH; R3 es iso-propil; y X se selecciona del grupo que consiste de - P(O) [-N(H)CH(CH3)C(0)OCH2CH3] (CH3) y -P(0)[- N(H)C(CH3)2C(0)OCH2CH3] (CH3) . Para los compuestos de la Fórmula I, en otro aspecto, G es -O-, T es -(CH )0-4-r R1 y R2 son seleccionadas independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 hasta 3 carbonos, y cicloalquilo de 3 hasta 5 carbonos, R3 es alquilo de 1 hasta 4 carbonos o cicloalquilo de 3 hasta 7 carbonos, y R5 es -OH, entonces R4 no es hidrógeno; y en donde cuando G es -O-, R5 se selecciona del grupo que consiste de NHC(0)Re, -NHS (=0) ?-2Re, NHC(S)NH(Rh) , y -NHC (O) NH (Rh) , T se selecciona del grupo que consiste de -(CH2)m-, -CH=CH-, -0(CH2)?-2-, y -NH (CH2) ?_2-, entonces R4 no es hidrógeno. Para los compuestos de la Fórmula I, en otro aspecto, cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C?-C2 opcionalmente substituido, halógeno, -OH, -O-alquilo C?-C2 opcionalmente substituido, -OCF3, -S-alquilo C?-C2 opcionalmente substituido, -NRbR , alquenilo -C2 opcionalmente substituido, y alquinilo -C2 opcionalmente substituido; Cada Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C?-C2 opcionalmente substituido; Cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C?-C4 opcionalmente substituido, y -C (O) -alquilo C?-C2 opcionalmente substituido, -C(0)H; Cada Rd se selecciona del grupo que consiste de alquilo C?-C6 opcionalmente substituido, alquenilo C2-Cd opcionalmente substituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente substituido, (CRb2) nfenilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nmonocíclico-heteroaril opcionalmente substituido, - (CRb2) n-cicloalquilo C3-C6 opcionalmente substituido, - (CRb2) n-heterocicloalquilo C4-C5 opcionalmente substituido, y -C(0)NRfRg; Cada Re se selecciona del grupo que consiste de alquilo C?-C6 opcionalmente substituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente substituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente substituido, (CRb2)nfenilo opcionalmente substituido, - (CR2) nmonocíclico-heteroaril opcionalmente substituido, - (CRb2) n-cicloalquilo C3-C6 opcionalmente substituido, - (CRb2) n-heterocicloalquilo C4-C5 opcionalmente substituido; Rf y Rg son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C?-C6 opcionalmente substituido, alquenilo C2-Cd opcionalmente substituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente substituido, - (CRb2) nfenilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nmonocíclico-heteroaril opcionalmente substituido, - (CR2) n-cicloalquilo C3-C6 opcionalmente substituido, - (CRb2) n-heterocicloalquilo C4-C5 opcionalmente substituido, o Rf y Rg pueden formar juntos un anillo heterocíclico opcionalmente substituido, las cuales pueden contener un segundo heterogrupo seleccionado del grupo de O, NRb, y S, en donde el anillo heterocíclico opcionalmente substituido puede ser substituido con 0-2 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C?-C2 opcionalmente substituido, -OR , oxo, ciano, -CF3, fenilo opcionalmente substituido, y -C(0)ORh; Cada Rh es alquilo C?-C?6 opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido -C2-C16 alquenilo, C2-C16 opcionalmente substituido, - (CRb2) nfenilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nmonocíclico-heteroaril opcionalmente substituido, - (CRb2) n-cicloalquilo C3-C6 opcionalmente substituido, - (CRb2) n-heterocicloalquilo C4-C5 opcionalmente substituido. Para los compuestos de la Fórmula I, en un aspecto adicional, cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, fluoro, cloro, -OH, -0-CH3, -0CF3, -SCH3, -NHCH3 , -N(CH3)2; Cada Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, y metilo; Cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, -C(0)CH3, -C(0)H; Cada Rd se selecciona del grupo que consiste de alquilo C?-C4 opcionalmente substituido, alquenilo C2-C4 opcionalmente substituido, alquinilo C2-C4 opcionalmente substituido, (CH2)nfenilo opcionalmente substituido, - (CH2) nmonocíclico- heteroaril opcionalmente substituido, - (CH2) n-cicloalquilo Cs-Cs opcionalmente substituido, - (CH2) n-heterocicloalquilo C4-C5 opcionalmente substituido, y -C(0)NRfRg; Cada Re se selecciona del grupo que consiste de alquilo C?-C4 opcionalmente substituido, alquenilo C2-C4 opcionalmente substituido, alquinilo C2-C4 opcionalmente substituido, (CH2)nfenilo opcionalmente substituido, - (CH2) nmonocíclico-heteroaril opcionalmente substituido, - (CH2) n-cicloalquilo C3- ? opcionalmente substituido, - (CH2) n-heterocicloalquilo C4-C5 opcionalmente substituido; Rf y Rg son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C?-C4 opcionalmente substituido, alquenilo C2-C4 opcionalmente substituido, alquinilo C2-C4 opcionalmente substituido, - (CH2) nfenilo opcionalmente substituido, - (CH2) nmonocíclico-heteroaril opcionalmente substituido, - (CH2) n-cicloalquilo C3-C6 opcionalmente substituido, - (CH2) n-heterocicloalquilo C4-C5 opcionalmente substituido, o Rf y R pueden formar juntos un anillo heterocíclico opcionalmente substituido, las cuales pueden contener un segundo heterogrupo seleccionado del grupo de O, NRb, y S, en donde el anillo heterocíclico opcionalmente substituido puede ser substituido con 0-2 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de metilo opcionalmente substituido, -ORb, oxo, ciano, -CF3, fenilo opcionalmente substituido, y -C(0)ORh; Cada Rh es alquilo C?-C4 opcionalmente substituido, alquenilo C2-C4 opcionalmente substituido, alquinilo C2-C4 opcionalmente substituido, - (CH2) nfenilo opcionalmente substituido, - (CH2) nmonocíclico-heteroaril opcionalmente substituido, - (CH2) n-cicloalquilo C3-C6 opcionalmente substituido, - (CH2) n-heterocicloalquilo C4-C5 opcionalmente substituido . Para los compuestos de la Fórmula II, en un aspecto, G se selecciona del grupo que consiste de -O- y -CH2-; D se selecciona del grupo que consiste de un enlace y -CH2-; A se selecciona del grupo que consiste de -NH-, -NMe-, -O-, y -S-; B se selecciona del grupo que consiste de -CH-, -CMe-, y -N-; R1 y R2 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo C?-C4, -CF3, y ciano; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C4, ciano y CF3; R5 se selecciona del grupo que consiste de -OH, -OC(0)Re, -OC(0)ORh, -F, y -NHC(0)Re; R3 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo C?-C6 opcionalmente substituido, -CF3, ciano, C(0)NRfRg, - (CRa2)narilo opcionalmente substituido, -S02NRfRg, y -S02Re; y X se selecciona del grupo que consiste de P(O) (OH) (Y" ) , -P(O) (ORy) (Y" ) , -P(O) [-OCRz2OC(0)Ry] (Y" ) , -P(O) [-OCRz2OC(0)ORy] (Y" ) , y -P (O) [-N (H) CRZ2C (O) ORy] (Y" ) . En otro aspecto, G se selecciona del grupo que consiste de -O- y -CH2; D se selecciona del grupo que consiste de un enlace y - CH2-; A se selecciona del grupo que consiste de -NH-, -NMe-, -O-, y -S-; B se selecciona del grupo que consiste de -CH-, -CMe- y -N-; R1 y R2 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de yodo, bromo, cloro, metilo, y ciano; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; R5 se selecciona del grupo que consiste de -OH y -OC(0)Re; y R3 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo C?-C6 opcionalmente substituido, CH2arilo opcionalmente substituido, -CH (OH) arilo opcionalmente substituido, -C (O) -amino, -S (=0) 2-amino, en donde el grupo amino se selecciona del grupo que consiste de fenetilamino, piperidinil, 4-metilpiperizinil, morfolinil, ciclohexilamino, anilinil, y indolinil, y -S0Re en donde Re se selecciona del grupo que consiste de fenilo, 4-clorofenil, 4-fluorofenil, y 4-piridil. En aún otro aspecto, G es -0-; D es un enlace; A se selecciona del grupo que consiste de -NH-y -NMe-; B se selecciona del grupo que consiste de -CH- y -CMe-; R1 y R2 son cada uno bromo; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y yodo; R5 es -OH; y R3 es isopropilo o 4-fluorobencil . Para los compuestos de la Fórmula II, en otro aspecto, G es -0-; D es un enlace; A se selecciona del grupo que consiste de -NH- y -NMe-; B se selecciona del grupo que consiste de -CH- y -CMe-; R1 y R2 son cada uno bromo; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y yodo; R5 es -OH; R3 es isopropilo o 4-fluorobencil, y X se selecciona del grupo que consiste de -P (O) (OH) (Y" ) , -P (O) (ORy) (Y" ) , -P(O) [-OCR22OC(0)Ry] (Y" ) , -P(O) [-OCRz2OC (O) ORy] (Y" ) , y -P(0) [-N(H)CR22C(0)ORy] (Y" ) . Para los compuestos de la Fórmula III, en un aspecto, G se selecciona del grupo que consiste de -O- y -CH2-; T se selecciona del grupo que consiste de -(CRa2)n_/ -0(CRb2) (CRa2)p- -N(RC) (CRb2) (CRa2)p-, -S(CRb2) (CRa2)p-, -N(Rb)C(0)-, y -CH2CH (NRcRb) -; R1 y R2 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo C?~ C4, -CF3, y ciano; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C4, ciano y CF3; R5 se selecciona del grupo que consiste de -OH, -OC(0)Re, -OC(0)ORh, -F, y -NHC(0)Re; R3 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo C?-C6 opcionalmente substituido, -CF3, ciano, -C(0)NRfRg, - (CRa2) narilo opcionalmente substituido, -S02NRfRg, y -S02Re; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, fluoro, cloro, amino, hidroxil, y -0-CH3; y X se selecciona del grupo que consiste de -P(O) (OH) (Y''), P(O) (ORy) (Y" ) , -P(O) [-OCRz2OC(0)Ry] (Y" ) , -P(0) [-OCRz2OC (O) ORy] (Y" ) , y -P (0) [-N (H) CRZ2C (O) ORy] (Y" ) . Para los compuestos de la Fórmula III, en un aspecto adicional, cuando G es -0-, T es -CH2-, R1 y R2 son cloro, R3 es iso-propil, R7 es fluoro, y R5 es -OH, entonces R4 no es hidrógeno. En otro aspecto, cuando G se selecciona del grupo que consiste de -O- y -CH2-; T es -A-B- donde A se selecciona del grupo que consiste de -NRb-, -O-, -CH2- y -S- y B se selecciona del grupo que consiste de un enlace y alquilo C?-C3 substituido o no substituido; R3 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, trifluorometilo, alquilo C?-C6 substituido o no substituido, arilo substituido o no substituido, heteroaril substituido o no substituido, ariloxi, amidasubstituida, sulfona, sulfonamida y cicloalquilo C3-C7, en donde el anillo arilo, heteroaril o cicloalquilo se enlazan o se fusiona a el aromático; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, y alquilo C?-C4 substituido o no substituido; R1 y R2 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno y alquilo C?-C4 substituido o no substituido; y R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, fluoro, cloro, amino, hidroxil, y -0-CH3; enotnces R5 no es hidroxil, -Oalquilo C?-C6 opcionalmente substituido, ó -0C(0)Re. Para los compuestos de la Fórmula III, en un aspecto adicional, T es -N(H)C(0)-; R1 y R2 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de yodo, bromo, cloro, metilo, y ciano; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y yodo; R5 se selecciona del grupo que consiste de -OH y -0C(0)Re; R3 se selecciona del grupo que consiste de yodo, bromo, alquilo C?-C6 opcionalmente substituido, -CH2arilo opcionalmente substituido, CH (OH) arilo opcionalmente substituido, -C (O) -amino, -S(=0)2-amino, en donde el grupo amino se selecciona del grupo que consiste de fenetilamino, piperidinil, 4-etipiperizinil, morfolinil, ciclohexilamino, anilinil, y indolinil, y -S02Re en donde Re se selecciona del grupo que consiste de fenilo, 4-clorofenil, 4-fluorofenil, y 4-piridil; y R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y fluoro. Para los compuestos de la Fórmula III, en un aspecto adicional, T es -N(H)C(0)-; G es -0-; R1 y R2 son cada uno cloro; R4 es hidrógeno; R5 es -OH; R3 es iso-propilo; y R7 es fluoro. Para los compuestos de la Fórmula III, en un aspecto adicional, T es -N(H)C(0)-; G es -0-; R1 y R2 son cada uno cloro; R4 es hidrógeno; R5 es -OH; R3 es iso-propilo; R7 es fluoro; X se selecciona del grupo que consiste de P(O) (OH) (Y" ) , -P(O) (ORy) (Y" ) , -P(O) [-OCRz2OC(0)Ry] (Y" ) , -P (O) [-OCRz2OC (O) ORy] (Y" ) , y -P (0) [-N (H) CR22C (O) ORy] (Y" ) . Para los compuestos de la Fórmula III, en otro aspecto, T es -OCH2-; R1 y R2 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de yodo, bromo, cloro, metilo, y ciano; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y yodo; R5 se selecciona del grupo que consiste de -OH, y -OC(0)Re; R3 se selecciona del grupo que consiste de yodo, bromo, alquilo C?-C6 opcionalmente substituido, CH2arilo opcionalmente substituido, -CH (OH) arilo opcionalmente substituido, -C (O) -amino, -S (=0) 2-amino, en donde el grupo amino se selecciona del grupo que consiste de fenetilamino, piperidinil, 4-metilpiperizinil, morfolinil, ciclohexilamino, anilinil, y indolinil, y -S02Re en donde Re se selecciona del grupo que consiste de fenilo, 4-clorofenil, 4-fluorofenil, y 4-piridil; y R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y fluoro. Para los compuestos de la Fórmula III, en otro aspecto, T es -0CH2-; G es -0-; R1 y R2 son cada uno cloro; R4 es hidrógeno; R5 es -OH; R3 es iso-propil; y R7 es fluoro. Para los compuestos de la Fórmula III, en otro aspecto, T es -OCH2-; G es -0-; R1 y R2 son cada uno cloro; R4 es hidrógeno; R5 es -OH; R3 es iso-propil; R7 es fluoro; y X se selecciona del grupo que consiste de -P(O) (OH) (Y''), P(0) (0Ry) (Y" ) , -P(0) [-OCRz2OC(0)Ry] (Y" ) , -P(0)[-0CRz20C (0) 0Ry] (Y" ) , y -P (0) [-N (H) CR22C (0) 0Ry] (Y" ) . Para los compuestos de la Fórmula III, en un aspecto adicional, T es -CH2~; R1 y R2 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de yodo, bromo, cloro, metilo, y ciano; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y yodo; R5 se selecciona del grupo que consiste de -OH, y -0C(0)Re; R3 se selecciona del grupo que consiste de yodo, bromo, alquilo C-C6 opcionalmente substituido, CH2arilo opcionalmente substituido, -CH (OH) arilo opcionalmente substituido, -C(0) -amino, -S (=0) 2-amino en donde el grupo amino se selecciona del grupo que consiste de fenetilamino, piperidinil, 4-metilpiperízinil, morfolinil, ciclohexilamino, anilinil, y indolinil, y -S02Re en donde Re se selecciona del grupo que consiste de fenilo, 4-clorofenil, 4-fluorofenil, y 4-piridil; y R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y fluoro. Para los compuestos de la Fórmula III, en un aspecto adicional, T es -CH2-; G es -0-; R1 y R2 son cada uno cloro; R4 es hidrógeno; R5 es -OH; R3 es i-propil; y R7 es fluoro. Para los compuestos de la Fórmula III, en un aspecto adicional, T es -CH2-; G es -O-; R1 y R2 son cada uno cloro; R4 es hidrógeno; R5 es -OH; R3 es i-propil; R7 es fluoro; y X se selecciona del grupo que consiste de -P(O) (OH) (Y''), P(O) (ORy) (Y" ) , -P(O) [-OCRz2OC(0)Ry] (Y' ' ) , -P(0) [-OCRz2OC(0)ORy] (Y" ) , y -P (O) [-N (H) CRZ2C (O) ORy] (Y" ) . Para los compuestos de la Fórmula III, en un aspecto adicional, T es -CH2CH2-; R1 y R2 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de yodo, bromo, cloro, metilo, y ciano; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y yodo; R5 se selecciona del grupo que consiste de -OH y -OC(0)Re; R3 se selecciona del grupo que consiste de yodo, bromo, alquilo C?-C6 opcionalmente substituido, -CH2arilo opcionalmente substituido, CH (OH) arilo opcionalmente substituido, -C (O) -amino, -S(=0)2-amino, en donde el grupo amino se selecciona del grupo que consiste de fenetilamino, piperidinil, 4-metilpiperizinil, morfolinil, ciclohexilamino, anilinil, y indolinil, y -S02Re en donde Re se selecciona del grupo que consiste de fenilo, 4-clorofenil, 4-fluorofenil, y 4-piridil; y R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y fluoro. Para los compuestos de la Fórmula III, en otro aspecto, T es -CH2CH2-; G es -0-; R1 y R2 son cada uno cloro; R4 es hidrógeno; R5 es -OH; R3 es iso-propil; y R7 es fluoro. Para los compuestos de la Fórmula III, en otro aspecto, T es -CH2CH2-; G es -0-; R1 y R2 son cada uno cloro; R4 es hidrógeno; R5 es -OH; R3 es iso-propil; R7 es fluoro; y X se selecciona del grupo que consiste de -P(O) (OH) (Y''), P(O) (ORy) (Y" ) , -P(O) [-OCRz2OC(0)Ry] (Y" ) , -P(0) [-OCRz2OC(0)ORy] (Y' ' ) , y -P (O) [-N (H) CRZ2C (O) ORy] (Y" ) . Para los compuestos de la Fórmula III, en otro aspecto, T es -NHCH2-; R1 y R2 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de yodo, bromo, cloro, metilo, y ciano; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y yodo; R5 se selecciona del grupo que consiste de -OH, y -OC(0)Re; R3 se selecciona del grupo que consiste de yodo, bromo, alquilo C?-C6 opcionalmente substituido, CH2arilo opcionalmente substituido, -CH (OH) arilo opcionalmente substituido, -C (O) -amino, -S (=0) 2-amino, en donde el grupo amino se selecciona del grupo que consiste de fenetilamino, piperidinil, 4-metilpiperizinil, morfolinil, ciclohexilamino, anilinil, y indolinil, y -S02Re en donde Re se selecciona del grupo que consiste de fenilo, 4-clorofenil, 4-fluorofenil, y 4-piridil; y R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y fluoro. Para los compuestos de la Fórmula III, en aún otro aspecto, T es -NHCH2-; G es -0-; R1 y R2 son cada uno cloro; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y yodo R5 es -OH; R3 es iso-propil; y R7 es fluoro. Para los compuestos de la Fórmula III, en otro aspecto, T es -NHCH2-; G es -0-; R1 y R2 son cada uno bromo; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y yodo R5 es -OH; R3 es iso-propil; y R7 es fluoro. Para los compuestos de la Fórmula III, en otro aspecto, T es -NHCH2-; G es -0-; R1 y R2 son cada uno bromo; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y yodo R5 es -OH; R3 es iso-propil; R7 es fluoro; y X se selecciona del grupo que consiste de -P (0) (OH) (Y' ' ) , -P (0) (0Ry) (Y' ' ) , P(0) [-0CRz20C(0)Ry] (Y" ) , -P(0) [-0CR220C (0) 0Ry] (Y" ) , y -P(0) [-N(H)CRz2C(0)0Ry] (Y" ) . Cada una de las especies individuales de los compuestos de la Fórmula I, II, III, VIII, XVI, y XVII los cuales pueden ser generados por hacer todas las permutaciones anteriores pueden ser específicamente establacidas para inclusión o específicamente se pueden excluir de la presente invención.
Compuestos específicos En un aspecto los siguientes compuestos se incluyen en la invención pero los compuestos no se limitan a estos compuestos ilustrativos. Los compuestos se muestran sin representación de estereoquímica, ya que los compuestos son biológicamente activos como la mezcla diastereomerica o como un estereoisómero sencillo. Los compuestos nombrados en la Tabla 2 se designan por números asignados para las variables de las Fórmulas V-VII usando la siguiente convención convention: ^V^V^V .
Fórmula V Fórmula VII V1 Variable: 1) -P(0) (OH) (CH3) 2) -P(O) (OH) (CH2CH3) 3) -P (O) [-OCH2OC (O) C (CH3) 3] (CH3) 4) -P(O) [-OCH2OC(0)OCH(CH3)2] (CH3) 5) -P(O) [-OCH(CH3)OC(0)C(CH3)3] (CH3) 6) -P(O) [-OCH(CH3)OC(0)OCH(CH3)2] (CH3) 7) -P(O) [-N(H)CH(CH3)C(0)OCH2CH3] (CH3) 8) -P(O) [-N(H)C(CH3)2C(0)OCH2CH3] (CH3) 9) -P(O) [-OCH2OC(0)C(CH3)3] (CH2CH3) V2 Variable: 1) -CH2- 2) -OCH2- 3) -CH2-CH2-4) -NHCH2- 5) -NH(CO)- 6) -CH2-CH (NH2) - (configuración-?) 7) -CH2-CH (NH2) - (configuración-S) 8) -CH=CH- ( trans) 9) -nulo V3 Variable: 1) -Ometilo 2) yodo 3) bromo 4) cloro 5) fluoro 6) metilo 7) trifluorometilo 8) ciano 9) -OCF3 V4 Variable 1) yodo 2) CH(CH3)2 3) C6H?? 4) C6H5 5) -C(0)NHC6Hu 6) -CH(OH) (4-fluorofenil) 7) -S02 (4-fluorofenil) 8) -S02 ( N-piperazinil ) 9) bromo En otro aspecto adicional los compuestos son listados en la Tabla 2 usando la Fórmula V, VI o VII. Por ejemplo, el compuesto 1.3.6.7 de la Fórmula V representa el compuesto de la Fórmula V en donde V1 es 1, es to es , del grupo V1 es 1, es to es , del grupo -P(0) (0H)2; V2 es 3, es to es, del grupo -CH2-CH2-; V3 es 6, es to es , del grupo metilo; y V4 es 7, es to es , del grupo S02 (4-fluorofenil) .
Tabla 2 1.1.1.1 1.1.1.2 1.1.1.3 1.1.1.4 1.1.1.5 1.1.1.6 1.1.1.7 1.1.1.8 1.1.1.9 1.1.2.1 1.1.2.2 1.1.2.3 1.1.2.4 1.1.2.5 1.1.2.6 1.1.2.7 1.1.2.8 1.1.2.9 1.1.3.1 1.1.3.2 1.1.3.3 1.1.3.4 1.1.3.5 1.1.3.6 1.1.3.7 1.1.3.8 1.1.3.9 1.1.4.1 1.1.4.2 1.1.4.3 1.1.4.4 1.1.4.5 1.1.4.6 1.1.4.7 1.1.4.8 1.1.4.9 1.1.5.1 1.1.5.2 1.1.5.3 1.1.5.4 1.1.5.5 1.1.5.6 1.1.5.7 1.1.5.8 1.1.5.9 1.1.6.1 1.1.6.2 1.1.6.3 1.1.6.4 1.1.6.5 1.1.6.6 1.1.6.7 1.1.6.8 1.1.6.9 1.1.7.1 1.1.7.2 1.1.7.3 1.1.7.4 1.1.7.5 1.1.7.6 1.1.7.7 1.1.7.8 1.1.7.9 1.1.8.1 1.1.8.2 1.1.8.3 1.1.8.4 1.1.8.5 1.1.8.6 1.1.8.7 1.1.8.8 1.1.8.9 1.1.9.1 1.1.9.2 1.1.9.3 1.1.9.4 1.1.9.5 1.1.9.6 1.1.9.7 1.1.9.8 1.1.9.9 1.2.1.1 1.2.1.2 1.2.1.3 1.2.1.4 1.2.1.5 1.2.1.6 1.2.1.7 1.2.1.8 1.2.1.9 1.2.2.1 1.2.2.2 1.2.2.3 1.2.2.4 1.2.2.5 1.2.2.6 1.2.2.7 1.2.2.8 1.2.2.9 1.2.3.1 1.2.3.2 1.2.3.3 1.2.3.4 1.2.3.5 1.2.3.6 1.2.3.7 1.2.3.8 1.2.3.9 1.2.4.1 1.2.4.2 1.2.4.3 1.2.4.4 1.2.4.5 1.2.4.6 1.2.4.7 1.2.4.8 1.2.4.9 1.2.5.1 1.2.5.2 1.2.5.3 1.2.5.4 1.2.5.5 1.2.5.6 1.2.5.7 1.2.5. 1.2.5.9 1.2.6.1 1.2.6.2 1.2.6.3 1.2.6.4 1.2.6.5 1.2.6.6 1.2.6.7 1.2.6.8 1.2.6.9 1.2.7.1 1.2.7.2 1.2.7.3 1.2.7.4 1.2.7.5 1.2.7.6 1.2.7.7 1.2.7.8 1.2.7.9 1.2.8.1 1.2.8.2 1.2.8.3 1.2.8.4 1.2.8.5 1.2.8.6 1.2.8.7 1.2.8.8 1.2.8.9 1.2.9.1 1.2.9.2 1.2.9.3 1.2.9.4 1.2.9.5 1.2.9.6 1.2.9.7 1.2.9.8 1.2.9.9 1.3.1.1 1.3.1.2 1.3.1.3 1.3.1.4 1.3.1.5 1.3.1.6 1.3.1.7 1.3.1.8 1.3.1.9 1.3.2.1 1.3.2.2 1.3.2.3 1.3.2.4 1.3.2.5 1.3.2.6 1.3.2.7 1.3.2.8 1.3.2.9 1.3.3.1 1.3.3.2 1.3.3.3 1.3.3.4 1.3.3.5 1.3.3.6 1.3.3.7 1.3.3.8 1.3.3.9 1.3.4.1 1.3.4.2 1.3.4.3 1.3.4.4 1.3.4.5 1.3.4.6 1.3.4.7 1.3.4.8 1.3.4.9 1.3.5.1 1.3.5.2 1.3.5.3 1.3.5.4 1.3.5.5 1.3.5.6 1.3.5.7 1.3.5.8 1.3.5.9 1.3.6.1 1.3.6.2 1.3.6.3 1.3.6.4 1.3.6.5 1.3.6.6 1.3.6.7 1.3.6.8 1.3.6.9 1.3.7.1 1.3.7.2 1.3.7.3 1.3.7.4 1.3.7.5 1.3.7.6 1.3.7.7 1.3.7.8 1.3.7.9 1.3.8.1 1.3.8.2 1.3.8.3 1.3.8.4 1.3.8.5 1.3.8.6 1.3.8.7 1.3.8.8 1.3.8.9 1.3.9.1 1.3.9.2 1.3.9.3 1.3.9.4 1.3.9.5 1.3.9.6 1.3.9.7 1.3.9.8 1.3.9.9 1.4.1.1 1.4.1.2 1.4.1.3 1.4.1.4 1.4.1.5 1.4.1.6 1.4.1.7 1.4.1.8 1.4.1.9 1.4.2.1 1.4.2.2 1.4.2.3 1.4.2.4 1.4.2.5 1.4.2.6 1.4.2.7 1.4.2.8 1.4.2.9 1.4.3.1 1.4.3.2 1.4.3.3 1.4.3.4 1.4.3.5 1.4.3.6 1.4.3.7 1.4.3.8 1.4.3.9 1.4.4.1 1.4.4.2 1.4.4.3 1.4.4.4 1.4.4.5 1.4.4.6 1.4.4.7 1.4.4.8 1.4.4.9 1.4.5.1 1.4.5.2 1.4.5.3 1.4.5.4 1.4.5.5 1.4.5.6 1.4.5.7 1.4.5.8 1.4.5.9 1.4.6.1 1.4.6.2 1.4.6.3 1.4.6.4 1.4.6.5 1.4.6.6 1.4.6.7 1.4.6. 1.4.6.9 1.4.7.1 1.4.7.2 1.4.7.3 1.4.7.4 1.4.7.5 1.4.7.6 1.4.7.7 1.4.7 1.4.7.9 1.4.8.1 1.4.8.2 1.4.8.3 1.4.8.4 1.4.8.5 1.4.8.6 1.4.8.7 1.4.8.8 1.4.8.9 1.4.9.1 1.4.9.2 1.4.9.3 1.4.9.4 1.4.9.5 1.4.9.6 1.4.9.7 1.4.9.8 1.4.9.9 1.5.1.1 1.5.1.2 1.5.1.3 1.5.1.4 1.5.1.5 1.5.1.6 1.5.1.7 1.5.1.8 1.5.1.9 1.5.2.1 1.5.2.2 1.5.2.3 1.5.2.4 1.5.2.5 1.5.2.6 1.5.2.7 1.5.2.8 1.5.2.9 1.5.3.1 1.5.3.2 1.5.3.3 1.5.3.4 1.5.3.5 1.5.3.6 1.5.3.7 1.5.3.8 1.5.3.9 1.5.4.1 1.5.4.2 1.5.4.3 1.5.4.4 1.5.4.5 1.5.4.6 1.5.4.7 1.5.4.8 1.5.4.9 1.5.5.1 1.5.5.2 1.5.5.3 1.5.5.4 1.5.5.5 1.5.5.6 1.5.5.7 1.5.5.8 1.5.5.9 1.5.6.1 1.5.6.2 1.5.6.3 1.5.6.4 1.5.6.5 1.5.6.6 1.5.6.7 1.5.6.8 1.5.6.9 1.5.7.1 1.5.7.2 1.5.7.3 1.5.7.4 1.5.7.5 1.5.7.6 1.5.7.7 1.5.7.8 1.5.7.9 1.5.8.1 1.5.8.2 1.5.8.3 1.5.8.4 1.5.8.5 1.5.8.6 1.5.8.7 1.5.8 1.5.8.9 1.5.9.1 1.5.9.2 1.5.9.3 1.5.9.4 1.5.9.5 1.5.9.6 1.5.9.7 1.5.9.8 1.5.9.9 1.6.1.1 1.6.1.2 1.6.1.3 1.6.1.4 1.6.1.5 1.6.1.6 1.6.1.7 1.6.1.8 1.6.1.9 1.6.2.1 1.6.2.2 1.6.2.3 1.6.2.4 1.6.2.5 1.6.2.6 1.6.2.7 1.6.2.8 1.6.2.9 1.6.3.1 1.6.3.2 1.6.3.3 1.6.3.4 1.6.3.5 1.6.3.6 1.6.3.7 1.6.3.8 1.6.3.9 1.6.4.1 1.6.4.2 1.6.4.3 1.6.4.4 1.6.4.5 1.6.4.6 1.6.4.7 1.6.4.8 1.6.4.9 1.6.5.1 1.6.5.2 1.6.5.3 1.6.5.4 1.6.5.5 1.6.5.6 1.6.5.7 1.6.5.8 1.6.5.9 1.6.6.1 1.6.6.2 1.6.6.3 1.6.6.4 1.6.6.5 1.6.6.6 1.6.6.7 1.6.6.8 1.6.6.9 1.6.7.1 1.6.7.2 1.6.7.3 1.6.7.4 1.6.7.5 1.6.7.6 1.6.7.7 1.6.7.8 1.6.7.9 1.6.8.1 1.6.8.2 1.6.8.3 1.6.8.4 1.6.8.5 1.6.8.6 1.6.8.7 1.6.8.8 1.6.8.9 1.6.9.1 1.6.9.2 1.6.9.3 Tabla 2-cont±nua 1.6.9.4 1.6.9.5 1.6.9.6 1.6.9.7 1.6.9.8 1.6.9.9 1.7.1.1 1.7.1.2 1.7.1.3 1.7.1.4 1.7.1.5 1.7.1.6 1.7.1.7 1.7.1.8 1.7.1.9 1.7.2.1 1.7.2.2 1.7.2.3 1.7.2.4 1.7.2.5 1.7.2.6 1.7.2.7 1.7.2.8 1.7.2.9 1.7.3.1 1.7.3.2 1.7.3.3 1.7.3.4 1.7.3.5 1.7.3.6 1.7.3.7 1.7.3.8 1.7.3.9 1.7.4.1 1.7.4.2 1.7.4.3 1.7.4.4 1.7.4.5 1.7.4.6 1.7.4.7 1.7.4.8 1.7.4.9 1.7.5.1 1.7.5.2 1.7.5.3 1.7.5.4 1.7.5.5 1.7.5.6 1.7.5.7 1.7.5.8 1.7.5.9 1.7.6.1 1.7.6.2 1.7.6.3 1.7.6.4 1.7.6.5 1.7.6.6 1.7.6.7 1.7.6.8 1.7.6.9 1.7.7.1 1.7.7.2 1.7.7.3 1.7.7.4 1.7.7.5 1.7.7.6 1.7.7.7 1.7.7.8 1.7.7.9 1.7.8.1 1.7.8.2 1.7.8.3 1.7.8.4 1.7.8.5 1.7.8.6 1.7.8.7 1.7.8.8 1.7.8.9 1.7.9.1 1.7.9.2 1.7.9.3 1.7.9.4 1.7.9.5 1.7.9.6 1.7.9.7 1.7.9.8 1.7.9.9 1.8.1.1 1.8.1.2 1.8.1.3 1.8.1.4 1.8.1.5 1.8.1.6 1.8.1.7 1.8.1.8 1.8.1.9 1.8.2.1 1.8.2.2 1.8.2.3 1.8.2.4 1.8.2.5 1.8.2.6 1.8.2.7 1.8.2.8 1.8.2.9 1.8.3.1 1.8.3.2 1.8.3.3 1.8.3.4 1.8.3.5 1.8.3.6 1.8.3.7 1.8.3.8 1.8.3.9 1.8.4.1 1.8.4.2 1.8.4.3 1.8.4.4 1.8.4.5 1.8.4.6 1.8.4.7 1.8.4.8 1.8.4.9 1.8.5.1 1.8.5.2 1.8.5.3 1.8.5.4 1.8.5.5 1.8.5.6 1.8.5.7 1.8.5.8 1.8.5.9 1.8.6.1 1.8.6.2 1.8.6.3 1.8.6.4 1.8.6.5 1.8.6.6 1.8.6.7 1.8.6.8 1.8.6.9 1.8.7.1 1.8.7.2 1.8.7.3 1.8.7.4 1.8.7.5 1.8.7.6 1.8.7.7 1.8.7.8 1.8.7.9 1.8.8.1 1.8.8.2 1.8.8.3 1.8.8.4 1.8.8.5 1.8.8.6 1.8.8.7 1.8.8.8 1.8.8.9 1.8.9.1 1.8.9.2 1.8.9.3 1.8.9.4 1.8.9.5 1.8.9.6 1.8.9.7 1.8.9.8 1.8.9.9 1.9.1.1 1.9.1.2 1.9.1.3 1.9.1.4 1.9.1.5 1.9.1.6 1.9.1.7 1.9.1 1.9.1.9 1.9.2.1 1.9.2.2 1.9.2.3 1.9.2.4 1.9.2.5 1.9.2.6 1.9.2.7 1.9.2.8 1.9.2.9 1.9.3.1 1.9.3.2 1.9.3.3 1.9.3.4 1.9.3.5 1.9.3.6 1.9.3.7 1.9.3.8 1.9.3.9 1.9.4.1 1.9.4.2 1.9.4.3 1.9.4.4 1.9.4.5 1.9.4.6 1.9.4.7 1.9.4.8 1.9.4.9 1.9.5.1 1.9.5.2 1.9.5.3 1.9.5.4 1.9.5.5 1.9.5.6 1.9.5.7 1.9.5.8 1.9.5.9 1.9.6.1 1.9.6.2 1.9.6.3 1.9.6.4 1.9.6.5 1.9.6.6 1.9.6.7 1.9.6.8 1.9.6.9 1.9.7.1 1.9.7.2 1.9.7.3 1.9.7.4 1.9.7.5 1.9.7.6 1.9.7.7 1.9.7.8 1.9.7.9 1.9.8.1 1.9.8.2 1.9.8.3 1.9.8.4 1.9.8.5 1.9.8.6 1.9.8.7 1.9.8.8 1.9.8.9 1.9.9.1 1.9.9.2 1.9.9.3 1.9.9.4 1.9.9.5 1.9.9.6 1.9.9.7 1.9.9.8 1.9.9.9 2.1.1.1 2.1.1.2 2.1.1.3 2.1.1.4 2.1.1.5 2.1.1.6 2.1.1.7 2.1.1.8 2.1.1.9 2.1.2.1 2.1.2.2 2.1.2.3 2.1.2.4 2.1.2.5 2.1.2.6 2.1.2.7 2.1.2.8 2.1.2.9 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5.6.5.9 5.6.6.1 5.6.6.2 5.6.6.3 5.6.6.4 5.6.6.5 5.6.6.6 5.6.6.7 5.6.6.8 5.6.6.9 5.6.7.1 5.6.7.2 5.6.7.3 5.6.7.4 5.6.7.5 5.6.7.6 5.6.7.7 5.6.7.8 5.6.7.9 5.6.8.1 5.6.8.2 5.6.8.3 5.6.8.4 5.6.8.5 5.6.8.6 5.6.8.7 5.6.8.8 5.6.8.9 5.6.9.1 5.6.9.2 5.6.9.3 5.6.9.4 5.6.9.5 5.6.9.6 5.6.9.7 5.6.9.8 5.6.9.9 5.7.1.1 5.7.1.2 5.7.1.3 5.7.1.4 5.7.1.5 5.7.1.6 5.7.1.7 5.7.1.8 5.7.1.9 5.7.2.1 5.7.2.2 5.7.2.3 5.7.2.4 5.7.2.5 5.7.2.6 5.7.2.7 5.7.2.8 5.7.2.9 5.7.3.1 5.7.3.2 5.7.3.3 5.7.3.4 5.7.3.5 5.7.3.6 5.7.3.7 5.7.3.8 5.7.3.9 5.7.4.1 5.7.4.2 5.7.4.3 5.7.4.4 5.7.4.5 5.7.4.6 5.7.4.7 5.7.4.8 5.7.4.9 5.7.5.1 5.7.5.2 5.7.5.3 5.7.5.4 5.7.5.5 5.7.5.6 5.7.5.7 5.7.5.8 5.7.5.9 5.7.6.1 5.7.6.2 5.7.6.3 5.7.6.4 5.7.6.5 5.7.6.6 5.7.6.7 5.7.6.8 5.7.6.9 5.7.7.1 5.7.7.2 5.7.7.3 5.7.7.4 5.7.7.5 5.7.7.6 5.7.7.7 5.7.7.8 5.7.7.9 5.7.8.1 5.7.8.2 5.7.8.3 5.7.8.4 5.7.8.5 5.7.8.6 5.7.8.7 5.7.8.8 5.7.8.9 5.7.9.1 5.7.9.2 5.7.9.3 5.7.9.4 5.7.9.5 5.7.9.6 5.7.9.7 5.7.9.8 5.7.9.9 5.8.1.1 5.8.1.2 5.8.1.3 5.8.1.4 5.8.1.5 5.8.1.6 5.8.1.7 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8.8.7.4 8.8.7.5 8.8.7.6 8 8.7.7 8.8.7.8 8.8.7.9 8.8.8.1 .8.8.2 8.8.8.3 8 8.8.4 8.8.8.5 8.8.8.6 8.8.8.7 8.8.8 8.8.8.9 8.8.9.1 8.8.9.2 .8.9.3 8.8.9.4 8 8.9.5 8.8.9.6 8.8.9.7 8.8.9.8 8.9.9 8.9.1.1 8.9.1.2 8.9.1.3 8.9.1.4 8.9.1.5 9.1.6 8.9.1.7 8.9.1.8 8.9.1.9 Tabla 2-continua 8.9.2.1 8.9.2.2 8.9.2.3 8.9.2.4 8.9.2.5 8.9.2.6 8.9.2.7 8.9.2.8 8.9.2.9 8.9.3.1 8.9.3.2 8.9.3.3 8.9.3.4 8.9.3.5 8.9.3.6 8.9.3.7 8.9.3.8 8.9.3.9 8.9.4.1 8.9.4.2 8.9.4.3 8.9.4.4 8.9.4.5 8.9.4.6 8.9.4.7 8.9.4.8 8.9.4.9 8.9.5.1 8.9.5.2 8.9.5.3 8.9.5.4 8.9.5.5 8.9.5.6 8.9.5.7 8.9.5.8 8.9.5.9 8.9.6.1 8.9.6.2 8.9.6.3 8.9.6.4 8.9.6.5 8.9.6.6 8.9.6.7 8.9.6.8 8.9.6.9 8.9.7.1 8.9.7.2 8.9.7.3 8.9.7.4 8.9.7.5 8.9.7.6 8.9.7.7 8.9.7.8 8.9.7.9 8.9.8.1 8.9.8.2 8.9.8.3 8.9.8.4 8.9.8.5 8.9.8.6 8.9.8.7 8.9.8.8 8.9.8.9 8.9.9.1 8.9.9.2 8.9.9.3 8.9.9.4 8.9.9.5 8.9.9.6 8.9.9.7 8.9.9.8 8.9.9.9 9.1.1.1 9.1.1.2 9.1.1.3 9.1.1.4 9.1.1.5 9.1.1.6 9.1.1.7 9.1.1.8 9.1.1.9 9.1.2.1 9.1.2.2 9.1.2.3 9.1.2.4 9.1.2.5 9.1.2.6 9.1.2.7 9.1.2.8 9.1.2.9 9.1.3.1 9.1.3.2 9.1.3.3 9.1.3.4 9.1.3.5 9.1.3.6 9.1.3.7 9.1.3.8 9.1.3.9 9.1.4.1 9.1.4.2 9.1.4.3 9.1.4.4 9.1.4.5 9.1.4.6 9.1.4.7 9.1.4.8 9.1.4.9 9.1.5.1 9.1.5.2 9.1.5.3 9.1.5.4 9.1.5.5 9.1.5.6 9.1.5.7 9.1.5.8 9.1.5.9 9.1.6.1 9.1.6.2 9.1.6.3 9.1.6.4 9.1.6.5 9.1.6.6 9.1.6.7 9.1.6, 9.1.6.9 9.1.7.1 9.1.7.2 9.1.7.3 9.1.7.4 9.1.7.5 9.1.7.6 9.1.7.7 9.1.7.8 9.1.7.9 9.1. 9.1.8.2 9.1.8.3 9.1.8.4 9.1.8.5 9.1.8.6 9.1.8.7 9.1.8.8 9.1.8.9 9.1.9.1 9.1.9.2 9.1.9.3 9.1.9.4 9.1.9.5 9.1.9.6 9.1.9.7 9.1.9.8 9.1.9.9 9.2.1.1 9.2.1.2 9.2.1.3 9.2.1.4 9.2.1.5 9.2.1.6 9.2.1.7 9.2.1.8 9.2.1.9 9.2.2.1 9.2.2.2 9.2.2.3 9.2.2.4 9.2.2.5 9.2.2.6 9.2.2.7 9.2.2.8 9.2.2.9 9.2.3.1 9.2.3.2 9.2.3.3 9.2.3.4 9.2.3.5 9.2.3.6 9.2.3.7 9.2.3.8 9.2.3.9 9.2.4.1 9.2.4.2 9.2.4.3 9.2.4.4 9.2.4.5 9.2.4.6 9.2.4.7 9.2.4.8 9.2.4.9 9.2.5.1 9.2.5.2 9.2.5.3 9.2.5.4 9.2.5.5 9.2.5.6 9.2.5.7 9.2.5.8 9.2.5.9 9.2.6.1 9.2.6.2 9.2.6.3 9.2.6.4 9.2.6.5 9.2.6.6 9.2.6.7 9.2.6, 9.2.6.9 9.2.7.1 9.2.7.2 9.2.7.3 9.2.7.4 9.2.7.5 9.2.7.6 9.2.7.7 9.2.7.8 9.2.7.9 9.2.8.1 9.2.8.2 9.2.8.3 9.2.8.4 9.2.8.5 9.2.8.6 9.2.8.7 9.2.8.8 9.2.8.9 9.2.9.1 9.2.9.2 9.2.9.3 9.2.9.4 9.2.9.5 9.2.9.6 9.2.9.7 9.2.9.8 9.2.9.9 9.3.1.1 9.3.1.2 9.3.1.3 9.3.1.4 9.3.1.5 9.3.1.6 9.3.1.7 • 9.3.1.8 9.3.1.9 9.3.2.1 9.3.2.2 9.3.2.3 9.3.2.4 9.3.2.5 9.3.2.6 9.3.2.7 9.3.2.8 9.3.2.9 9.3.3.1 9.3.3.2 9.3.3.3 9.3.3.4 9.3.3.5 9.3.3.6 9.3.3.7 9.3.3.8 9.3.3.9 9.3.4.1 9.3.4.2 9.3.4.3 9.3.4.4 9.3.4.5 9.3.4.6 9.3.4.7 9.3.4.8 9.3.4.9 9.3.5.1 9.3.5.2 9.3.5.3 9.3.5.4 9.3.5.5 9.3.5.6 9.3.5.7 9.3.5.8 9.3.5.9 9.3.6.1 9.3.6.2 9.3.6.3 9.3.6.4 9.3.6.5 9.3.6.6 3.6.7 9.3.6.8 9.3.6.9 9.3.7.1 9.3.7.2 9.3.7.3 9.3.7.4 9.3.7.5 9.3.7.6 9.3.7.7 9.3.7 9.3.7.9 9.3.8.1 9.3.8.2 9.3.8.3 9.3.8.4 9.3.8.5 9.3.8.6 9.3.8.7 9.3.8 9.3.8.9 9.3.9.1 9.3.9.2 9.3.9.3 9.3.9.4 9.3.9.5 9.3.9.6 9.3.9.7 9.3.9.8 9.3.9.9 9.4.1.1 9.4.1.2 9.4.1.3 9.4.1.4 9.4.1.5 9.4.1.6 9.4.1.7 9.4.1.8 9.4.1.9 9.4.2.1 9.4.2.2 9.4.2.3 9.4.2.4 9.4.2.5 9.4.2.6 9.4.2.7 9.4.2.8 9.4.2.9 9.4.3.1 9.4.3.2 9.4.3.3 9.4.3.4 9.4.3.5 9.4.3.6 9.4.3.7 9.4.3.8 9.4.3.9 9.4.4.1 9.4.4.2 9.4.4.3 9.4.4.4 9.4.4.5 9.4.4.6 9.4.4.7 9.4.4.8 9.4.4.9 9.4.5.1 9.4.5.2 9.4.5.3 9.4.5.4 9.4.5.5 9.4.5.6 9.4.5.7 9.4.5.8 9.4.5.9 9.4.6.1 9.4.6.2 9.4.6.3 9.4.6.4 9.4.6.5 9.4.6.6 9.4.6.7 9.4.6.8 9.4.6.9 9.4.7.1 9.4.7.2 9.4.7.3 9.4.7.4 9.4.7.5 9.4.7.6 9.4.7.7 9.4.7.8 9.4.7.9 9.4.8.1 9.4.8.2 9.4.8.3 9.4.8.4 9.4.8.5 9.4.8.6 9.4.8.7 9.4.8.8 9.4.8.9 9.4.9.1 9.4.9.2 9.4.9.3 9.4.9.4 9.4.9.5 9.4.9.6 9.4.9.7 9.4.9. 9.4.9.9 9.5.1.1 9.5.1.2 9.5.1.3 9.5.1.4 9.5.1.5 9.5.1.6 9.5.1.7 9.5.1.8 9.5.1.9 9.5.2.1 9.5.2.2 9.5.2.3 9.5.2.4 9.5.2.5 9.5.2.6 9.5.2.7 9.5.2.8 9.5.2.9 9.5.3.1 9.5.3.2 9.5.3.3 9.5.3.4 9.5.3.5 9.5.3.6 9.5.3.7 9.5.3.8 9.5.3.9 9.5.4.1 9.5.4.2 9.5.4.3 9.5.4.4 9.5.4.5 9.5.4.6 9.5.4.7 9.5.4.8 9.5.4.9 9.5.5.1 9.5.5.2 9.5.5.3 9.5.5.4 9.5.5.5 9.5.5.6 9.5.5.7 9.5.5.8 9.5.5.9 9.5.6.1 9.5.6.2 9.5.6.3 9.5.6.4 9.5.6.5 9.5.6.6 9.5.6.7 9.5.6.8 9.5.6.9 9.5.7.1 9.5.7.2 9.5.7.3 9.5.7.4 9.5.7.5 9.5.7.6 9.5.7.7 9.5.7.8 9.5.7.9 9.5.8.1 9.5.8.2 9.5.8.3 9.5.8.4 9.5.8.5 9.5.8.6 9.5.8.7 9.5.8.8 9.5.8.9 9.5.9.1 9.5.9.2 9.5.9.3 9.5.9.4 9.5.9.5 9.5.9.6 9.5.9.7 9.5.9.8 9.5.9.9 9.6.1.1 9.6.1.2 9.6.1.3 Tabla 2-continua 9.6.1.4 9.6.1.5 9.6.1.6 9.6.1.7 9.6.1.8 9.6.1.9 9.6.2.1 9.6.2.2 9.6.2.3 9.6.2.4 9.6.2.5 9.6.2.6 9.6.2.7 9.6.2.8 9.6.2.9 9.6.3.1 9.6.3.2 9.6.3.3 9.6.3.4 9.6.3.5 9.6.3.6 9.6.3.7 9.6.3.8 9.6.3.9 9.6.4.1 9.6.4.2 9.6.4.3 9.6.4.4 9.6.4.5 9.6.4.6 9.6.4.7 9.6.4.8 9.6.4.9 9.6.5.1 9.6.5.2 9.6.5.3 9.6.5.4 9.6.5.5 9.6.5.6 9.6.5.7 9.6.5.8 9.6.5.9 9.6.6.1 9.6.6.2 9.6.6.3 9.6.6.4 9.6.6.5 9.6.6.6 9.6.6.7 9.6.6.8 9.6.6.9 9.6.7.1 9.6.7.2 9.6.7.3 9.6.7.4 9.6.7.5 9.6.7.6 9.6.7.7 9.6.7.8 9.6.7.9 9.6.8.1 9.6.8.2 9.6.8.3 9.6.8.4 9.6.8.5 9.6.8.6 9.6.8.7 9.6.8.8 9.6.8.9 9.6.9.1 9.6.9.2 9.6.9.3 9.6.9.4 9.6.9.5 9.6.9.6 9.6.9.7 9.6.9.8 9.6.9.9 9.7.1.1 9.7.1.2 9.7.1.3 9.7.1.4 9.7.1.5 9.7.1.6 9.7.1.7 9.7.1.8 9.7.1.9 9.7.2.1 9.7.2.2 9.7.2.3 9.7.2.4 9.7.2.5 9.7.2.6 9.7.2.7 9.7.2.8 9.7.2.9 9.7.3.1 9.7.3.2 9.7.3.3 9.7.3.4 9.7.3.5 9.7.3.6 9.7.3.7 9.7.3.8 9.7.3.9 9.7.4.1 9.7.4.2 9.7.4.3 9.7.4.4 9.7.4.5 9.7.4.6 9.7.4.7 9.7.4.8 9.7.4.9 9.7.5.1 9.7.5.2 9.7.5.3 9.7.5.4 9.7.5.5 9.7.5.6 9.7.5.7 9.7.5.8 9.7.5.9 9.7.6.1 9.7.6.2 9.7.6.3 9.7.6.4 9.7.6.5 9.7.6.6 9.7.6.7 9.7.6.8 9.7.6.9 9.7.7.1 9.7.7.2 9.7.7.3 9.7.7.4 9.7.7.5 9.7.7.6 9.7.7.7 9.7.7.8 9.7.7.9 9.7.8.1 9.7.8.2 9.7.8.3 9.7.8.4 9.7.8.5 9.7.8.6 9.7.8.7 9.7.8.8 9.7.8.9 9.7.9.1 9.7.9.2 9.7.9.3 9.7.9.4 9.7.9.5 9.7.9.6 9.7.9.7 9.7.9.8 9.7.9.9 9.8.1.1 9.8.1.2 9.8.1.3 9.8.1.4 9.8.1.5 9.8.1.6 9.8.1.7 9.8.1.8 9.8.1.9 9.8.2.1 9.8.2.2 9.8.2.3 9.8.2.4 9.8.2.5 9.8.2.6 9.8.2.7 9.8.2. 9.8.2.9 9.8.3.1 9.8.3.2 9.8.3.3 9.8.3.4 9.8.3.5 9.8.3.6 9.8.3.7 9.8.3.8 9.8.3.9 9.8.4.1 9.8.4.2 9.8.4.3 9.8.4.4 9.8.4.5 9.8.4.6 9.8.4.7 9.8.4.8 9.8.4.9 9.8.5.1 9.8.5.2 9.8.5.3 9.8.5.4 9.8.5.5 9.8.5.6 9.8.5.7 9.8.5.8 9.8.5.9 .8.6.1 9.8.6.2 9.8.6.3 9.8.6.4 9.8.6.5 9.8.6.6 9.8.6.7 9.8.6.8 9.8.6.9 9.8.7.1 9.8.7.2 9.8.7.3 9.8.7.4 9.8.7.5 9.8.7.6 9.8.7.7 9.8.7.8 9.8.7.9 9.8.8.1 9.8.8.2 9.8.8.3 9.8.8.4 9.8.8.5 9.8.8.6 9.8.8.7 9.8.8.8 9.8.8.9 9.8.9.1 9.8.9.2 9.8.9.3 '.8.9.4 9.8.9.5 9.8.9.6 9.8.9.7 9.8.9.8 9.8.9.9 9.9.1.1 9.9.1.2 9.9.1.3 9.9.1.4 9.9.1.5 9.9.1.6 9.9.1.7 9.9.1.8 9.9.1.9 9.9.2.1 9.9.2.2 9.9.2.3 9.9.2.4 9.9.2.5 9.9.2.6 9.9.2.7 9.9.2.8 9.9.2.9 9.9.3.1 9.9.3.2 9.9.3.3 9.9.3.4 9.9.3.5 9.9.3.6 9.9.3.7 9.9.3.8 9.9.3.9 9.9.4.1 9.9.4.2 9.9.4.3 9.9.4.4 9.9.4.5 9.9.4.6 9.9.4.7 9.9.4.8 9.9.4.9 9.9.5.1 9.9.5.2 9.9.5.3 9.9.5.4 9.9.5.5 9.9.5.6 9.9.5.7 9.9.5.8 9.9.5.9 9.9.6.1 9.9.6.2 9.9.6.3 9.9.6.4 9.9.6.5 9.9.6.6 9.9.6.7 9.9.6.8 9.9.6.9 9.9.7.1 9.9.7.2 9.9.7.3 9.9.7.4 9.9.7.5 9.9.7.6 9.9.7.7 9.9.7.8 9.9.7.9 9.9.8.1 9.9.8.2 9.9.8.3 9.9.8.4 9.9.8.5 9.9.8.6 9.9.8.7 9.9.8.8 9.9.8.9 9.9.9.1 9.9.9.2 9.9.9.3 9.9.9.4 9.9.9.5 9.9.9.6 9.9.9.7 9.9.9.8 9.9.9.9 En otro aspecto los siguientes compuestos se incluyen en la invención pero los compuestos no se limitan a estos compuestos ilustrativos. Los compuestos se muestran sin representación de estereoquímica, ya que los compuestos son biológicamente activos como la mezcla diastereomerica o como un estereoisómero. Los compuestos incluidos se designan por números asignados a las variables de las Fórmulas XI - XVI usando la siguiente convención: VI . V2. V3. V4. V5. V6. Cada compuesto individual desde 1.1.1.1.1.1 hasta 9.9.9.9.9.9 (por ejemplo, 2.3.4.5.6.7. ó 8.7.3.5.2.1) se incluye en la presente invención como unas especies individuales y pueden ser específicamente establecidos como tales para inclusión o pueden ser específicamente excluidos de la presente invención. Como lo que se sobreentiende es que lo que se incluye se desprende de la descripción de este modo, una Tabla no se incluye con el fin de prolongar indebidamente la especificación.
Fórmula XI Fórmula Fórmula XIII Fórmula XIV Fórmula XV Fórmula XVI V1 Variable : 1) -P(O) (OH) (CH3) 2) -p(o) (OH) (CH2CH3) 3) -P(O) [-OCH2OC(0)C(CH3)3] (CH3) 4) -P(O) [-OCH2OC(0)OCH(CH3)2] (CH3) 5) -p(0) [-OCH(CH3)OC(0)C(CH3)3] (CH3) 6) -p(o) [-OCH(CH3)OC(0)OCH(CH3)2] (CH3) 7) -P(O) [-N(H)CH(CH3)C(0)OCH2CH3] (CH3) 8) -P(O) [-N(H)C(CH3)2C(0)OCH2CH3] (CH3) -p(0) [-OCH2OC(0)C(CH3)3] (CH2CH3) Variable : 1) -CH2-2) -OCH2-3) -CH2-CH2- 4) -NHCH2- 5) -NH(CO)- 6) -CH2-CH (NH2) - (configuración- ) 7) -CH2-CH(NH2) - (configuración-S) 8) -CH=CH- ( trans) 9) -nulo Variable V3: 1) -OCH3 2) yodo 3) bromo 4) cloro 5) fluoro 6) metilo 7) trifluorometilo 8) ciano 9) -OCF3 V4 Variable: 1) yodo 2) CH(CH3)2 3) - (3-trifluorometilfenoxi) 4) -(3-etilfenil) 5) -C(0)NH-CH2-CH2-fenil 6) -CH(OH) (4-fluorofenil) 7) -S02(4-fluorofenil) 8) -(4-fluorobencil) 9) -1-etil-propil V5 y V6 Variable 1) hidrógeno 2) yodo 3) bromo 4) cloro 5) fluoro 6) metilo 7) trifluorometilo 8) ciano 9) -OCH3 En otro aspecto los siguientes compuestos se incluyen en la invención pero los compuestos no se limitan a estos compuestos ilustrativos. Los compuestos se muestran sin representación de estereoquímica, ya que los compuestos son biológicamente activos como la mezcla diastereomérica o como un estereoisómero. Los compuestos incluidos se designan por números asignados para las variables de la Fórmulas XVII y XVIII usando la siguiente convención: V1. V2. V3. V . V5. V6. V7. Cada compuesto individual de 1.1.1.1.1.1.1 hasta 9.9.9.9.9.9.2 (por ej emplo, 2.3.4.5.6.7.1 ó 8.7.3.5.2.1.1) se incluyen en la presente invención como una especie individual y puede ser específicamente establecido como tales para inclusión o puede ser específicamente excluido de la presente invención. Como los que se sobreentiende es lo que se incluye se desprende de la descripción de este modo, una Tabla no se incluye con el fin de no prolongar la especificación.
Fórmula XVIII V7 Variable: 1)-CH2- 2) -nulo La presente invención proporciona los compuestos de la Fórmula I incluyendo pero no limitada a en donde: Ácido fosfínicos G es -O-, T es -CH2CH (NH2) -, R1 es -I, R2 es -I, R3 es -I, R4 es -H, R5 es -OH, X es -P (O) OH (CH3) ; G es -O-, T es -CH2CH (NH2) -, R1 es -I, R2 es -I, R3 es -I, R4 es -I, R5 es -OH, X es -P (O) OH (CH3) ; G es -O-, T es -CH2-, R1 es -I, R2 es -I, R3 es -I, R4 es -H, R5 es -OH, X es -P (O) OH (CH3) ; G es -O-, T es -N(H)C(0)-, R1 es -CH3, R2 es -CH3, R3 es CH(OH) (4-fluorofenil) , R4 es -H, R5 es -OH, X es - P(0)OH(CH3) ; G es -CH2-, T es -OCH2-, R1 es -CH3, R2 es -CH3, R3 es i-propil, R4 es -H, R5 es -OH, X es -P (0) OH (CH3) ; G es -0-, T es -CH2-, R1 es -Cl, R2 es -Cl, R3 es i-propil, R4 es -H, R5 es -OH, X es -P (0) OH (CH3) ; G es -0-, T es -0CH2-, R1 es -I, R2 es -I, R3 es i-propil, R4 es -H, R5 es -OH, X es -P (0) OH (CH3) ; Esteres POM G es -0-, T es -CH2CH (NH2) -, R1 es -I, R2 es -I, R3 es -I, R4 es -H, R5 es -OH, X es -P (O) [-OCH2OC (O) C (CH3) 3] (CH3) ; G es -0-, T es -CH2CH (NH2) -, R1 es -I, R2 es -I, R3 es -I, R4 es -I, R5 es -OH, X es -P (0) [-0CH20C (0) C (CH3) 3] (CH3) ; G es -0-, T es -CH2-, R1 es -I, R2 es -I, R3 es -I, R4 es -H, R5 es -OH, X es -P (0) [-0CH20C (0) C (CH3) 3] (CH3) ; G es -0-, T es -N(H)C(0)-, R1 es -CH , R2 es -CH3, R3 es CH (OH) (4-f luorofenil) , R4 es -H, R5 es -OH, X es -P(0) [-OCH2OC(0)C(CH3)3] (CH3) ) G es -CH2-, T es -0CH2-, R1 es -CH3, R2 es -CH3, R3 es i-propil, R4 es -H, R5 es -OH, X es -P(0) [- OCH2OC(0)C(CH3)3] (CH3) ; G es -0-, T es -CH2-, R1 es -Cl, R2 es -Cl, R3 es i-propil, R4 es -H, R5 es -OH, X es -P(0) [- OCH2OC(0)C(CH3)3] (CH3) ; G es -0-, T es -0CH2-, R1 es -I, R2 es -I, R3 es i- propil, R4 es -H, R5 es -OH, X es -P(0) [- OCH2OC(0)C(CH3)3] (CH3) ; Esteres POM #2 G es -O-, T es -CH2CH (NH2) -, R1 es -I, R2 es -I, R3 es -I, R4 es -H, R5 es -OH, X es -P (O) [-OCH (CH3) OC (O) C (CH3) 3] (CH3) ; G es -O-, T es -CH2CH (NH2) -, R1 es -I, R2 es -I, R3 es -I, R4 es -I, R5 es -OH, X es -P (O) [-OCH (CH3) OC (O) C (CH3) 3] (CH3) ; G es -O-, T es -CH2-, R1 es -I, R2 es -I, R3 es -I, R4 es -H, R5 es -OH, X es -P (O) [-OCH (CH3) OC (O) C (CH3) 3] (CH3) ; G es -O-, T es -N(H)C(0)-, R1 es -CH3, R2 es -CH3, R3 es CH (OH) (4-f luorofenil), R4 es -H, R5 es -OH, X es -P(0) [-OCH (CH3) OC (O) C (CH3) 3] (CH3) ; G es -CH2-, T es -OCH2-, R1 es -CH3, R2 es -CH3, R3 es i-propil, R4 es -H, R5 es -OH, X es -P(O) [- OCH(CH3)OC(0)C(CH3)3] (CH3) ; G es -O-, T es -CH2-, R1 es -Cl, R2 es -Cl, R3 es i-propil, R" es -H, R° es -OH, X es -P(O) [- OCH (CH3) OC (O) C (CH3) 3] (CH3) ; G es -O-, T es -OCH2-, R1 es -I, R2 es -I, R3 es i-propil, R4 es -H, R5 es -OH, X es -P(0) [- OCH (CH3) OC (O) C (CH3) 3] (CH3) ; Carbonatos G es -O-, T es -CH2CH (NH2) -, R1 es -I, R2 es -I, R3 es -I, R4 es -H, R5 es -OH, X es -P (O) [-OCH2OC (O) OCH (CH3) 2] (CH3) ; G es -O-, T es -CH2CH (NH2) -, R1 es -I, R2 es -I, R3 es -I, R4 es -I, R5 es -OH, X es -P (O) [-OCH2OC (O) OCH (CH3) 2] (CH3) ; G es -O-, T es -CH2-, R1 es -I, R2 es -I, R3 es -I, R4 es -H, R5 es -OH, X es -P (O) [-OCH2OC (O) OCH (CH3) 2] (CH3) ; G es -O-, T es -N(H)C(0)-, R1 es -CH3, R2 es -CH3, R3 es CH(OH) (4-fluorofenil) , R4 es -H, R5 es -OH, X es -P(0) [-OCH2OC (O) OCH (CH3) 2] (CH3) ; G es -CH2-, T es -OCH2-, R1 es -CH3, R2 es -CH3, R3 es i-propil, R4 es -H, R5 es -OH, X es -P(O) [- OCH2OC (O) OCH (CH3) 2] (CH3) ; G es -O-, T es -CH2-, R1 es -Cl, R2 es -Cl, R3 es i-propil, R4 es -H, R5 es -OH, X es -P(0) [- OCH2OC(0)OCH(CH3)2] (CH3) ; G es -O-, T es -OCH2-, R1 es -I, R2 es -I, R3 es i-propil, R4 es -H, R5 es -OH, X es -P(O) [- OCH2OC(0)OCH(CH3)2] (CH3) ; Carbonatos #2 G es -O-, T es -CH2CH (NH2) -, R1 es -I, R2 es -I, R3 es -I, R4 es -H, R5 es -OH, X es -P (O) [-OCH (CH3) OC (O) OCH (CH3) 2] (CH3) ; G es -O-, T es -CH2CH (NH2) -, R1 es -I, R2 es -I, R3 es -I, R4 es -I, R5 es -OH, X es -P (O) [-OCH (CH3) OC (O) OCH (CH3) 2] (CH3) ; G es -O-, T es -CH2-, R1 es -I, R2 es -I, R3 es -I, R4 es -H, R5 es -OH, X es -P (O) [-OCH (CH3) OC (O) OCH (CH3) 2] (CH3) ; G es -O-, T es -N(H)C(0)-, R1 es -CH3, R2 es -CH3, R3 es CH (OH) (4-f luorofenil) , R4 es -H, R5 es -OH, X es -P(0) [-OCH (CH3) OC (O) OCH (CH3) 2] (CH3) ; G es -CH2-, T es -OCH2-, R1 es -CH3, R2 es -CH3, R3 es i-propil, R4 es -H, R5 es -OH, X es -P(0) [-OCH(CH3)OC(0)OCH(CH3)2] (CH3) ; G es -0-, T es -CH2-, R1 es -Cl, R2 es -Cl, R3 es i-propil, R4 es -H, R5 es -OH, X es -P(0) [-OCH(CH3)OC(0)OCH(CH3)2] (CH3) ; G es -O-, T es -0CH2-, R1 es -I, R2 es -I, R3 es i-propil, R4 es -H, R5 es -OH, X es -P(O) [-OCH(CH3)OC(0)OCH(CH3)2] (CH3) ; Amidatos G es -O-, T es -CH2CH (NH2) -, R1 es -I, R2 es -I, R3 es -I, R4 es -H, R5 es -OH, X es -P (0) [N (H) CH (CH3) C (O) OCH2CH3] (CH3) ; G es -O-, T es -CH2CH (NH2) -, R1 es -I, R2 es -I, R3 es -I, R4 es -I, R5 es -OH, X es -P (0) [N (H) CH (CH3) C (0) OCH2CH3] (CH3) ; G es -0-, T es -CH2-, R1 es -I, R2 es -I, R3 es -I, R4 es -H, R5 es -OH, X es -P (0) [N (H) CH (CH3) C (0) OCH2CH3] (CH3) ; G es -0-, T es -N(H)C(0)-, R1 es -CH3, R2 es -CH3, R3 es CH(OH) (4-f luorofenil) , R4 es -H, R5 es -OH, X es -P (0) [N (H) CH (CH3) C (0) OCH2CH3] (CH3) ; G es -CH2-, T es -0CH2-, R1 es -CH3, R2 es -CH3, R3 es i-propil, R4 es -H, R5 es -OH, X es - P(O) [N(H)CH(CH3)C(0)OCH2CH3] (CH3) ; G es -O-, T es -CH2-, R1 es -Cl, R2 es -Cl, R3 es i-propil, R4 es -H, R5 es -OH, X es - P (O) [N (H) CH (CH3) C (O) OCH2CH3] (CH3) ; G es -O-, T es -OCH2-, R1 es -I, R2 es -I, R3 es i-propil, R4 es -H, R5 es -OH, X es P (O) [N (H) CH (CH3) C (O) OCH2CH3] (CH3) ; Amidatos #2 G es -O-, T es -CH2CH (NH2) -, R1 es -I, R2 es -I, R3 es -I, R4 es -H, R5 es -OH, X es -P (O) [N (H) C (CH3) 2C (O) OCH2CH3] (CH3) ; G es -O-, T es -CH2CH (NH2) -, R1 es -I, R2 es -I, R3 es -I, R4 es -I, R5 es -OH, X es -P (O) [N (H) C (CH3) 2C (O) OCH2CH3] (CH3) ; G es -O-, T es -CH2-, R1 es -I, R2 es -I, R3 es -I, R4 es -H, R5 es -OH, X es -P (O) [N (H) C (CH3) 2C (O) OCH2CH3] (CH3) ; G es -O-, T es -N(H)C(0)-, R1 es -CH3, R2 es -CH3, R3 es CH(OH) (4-fluorofenil) , R4 es -H, R5 es -OH, X es -P (O) [N (H) C (CH3) 2C (O) OCH2CH3] (CH3) ; G es -CH2-, T es -OCH2-, R1 es -CH3, R2 es -CH3, R3 es i-propil, R4 es -H, R5 es -OH, X es - P (O) [N (H) C (CH3) 2C (O) OCH2CH3] (CH3) ; G es -O-, T es -CH2-, R1 es -Cl, R2 es -Cl, R3 es i-propil, R4 es -H, R5 es -OH, X es - P(O) [N(H)C(CH3)2C(0)OCH2CH3] (CH3); G es -O-, T es -OCH2-, R1 es -I, R2 es -I, R3 es i- propil, R es -H, R3 es -OH, X es - P(0) [N(H)C(CH3)2C(0)OCH2CH3] (CH3) . En un aspecto, la invención se refiere a compuestos seleccionados del grupo que consiste de: 25 25 25 25 25 25 y sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos. En una modalidad, los profármacos de los compuestos listados arriba son éster POM, carbonato, o profármacos amidato. En un aspecto, la invención se refiere a un ácido fosfínico derivado de compuestos de ácido fosfónico seleccionados del grupo que consiste de: 1 II y profármacos de los compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una modalidad, los profármacos son bisPOM, carbonato, o profármacos de bisamidato de los compuestos . En otro aspecto, la invención se refiere a derivados de ácido fosfínico de cada uno de los compuestos ejemplificados en los Ejemplos 1-116. La invención además se refiere a profármacos de ácido fosfínico de cada uno de los compuestos ejemplificados al utilizar las porciones de profármacos antes discutidas . Adicionalmente, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación con otros agentes farmacéuticos que se usan para disminuir el colesterol en suero tales como a un inhibidor de la biosíntesis del colesterol o un inhibidor de la absorción del colesterol, especialmente un inhibidor de HMG-CoA reductasa, o un inhibidor de HMG-CoA sintasa, o un inhibidor de expresión de genes de HMG-CoA reductasa o sintasa, un inhibidor de proteína de transferencia del éster de colesterilo (CETP) (por ejemplo, torcetrapib) , un secuestrante de ácidos biliares (por ejemplo, colestiramina (Questran®), colesevelam y colestipol (Colestid®) ) , o un inhibidor de la reabsorción de ácidos biliares (ver, por ejemplo, patente de E.U.A. No. 6,245,744, patente de E.U.A. No. 6,221,897, patente de E.U.A. No. 6,277,831, EP 0683 773, EP 0683 774), un inhibidor de absorción de colesterol como se describe (por ejemplo, ezetimibe, tiqueside, pamaqueside o ver, por ejemplo, en WO 0250027), un agonista PPARalfa, un agonista mixto PPAR alfa/gamma tal como, por ejemplo, AZ 242 (Tesaglitazar, ácido (S)-3-(4-[2- (4-metanosulfoniloxifenil) etoxi] fenil) -2-etoxipropionico) , BMS 298585 (N- [ (4-metoxifenoxi) carbonil] -N-[ [4- [2- ( 5-metil-2-feni1-4-oxazolil) etoxi] fenil] metil] glicina) o como se describe en WO 99/62872, WO 99/62871, WO 01/40171, WO 01/40169, W096/38428, WO 01/81327, WO 01/21602, WO 03/020269, WO 00/64888 o WO 00/64876, un inhibidor de MTP tales como, por ejemplo, implitapide, un fibrato, un inhibidor de ACAT (por ejemplo, avasimibe) , un antagonista receptor de angiotensina II, un inhibidor de escualeno sintetasa, un inhibidor de escualeno epoxidasa, un inhibidor de escualeno ciclasa, un inhibidor combinado de escualeno epoxidasa/escualeno ciclasa, un inhibidor de lipoproteína lipasa, un inhibidor de ATP citrato liasa, un antagonista de lipoproteína (a) , un antioxidante o niacina (por ejemplo, niacina de liberación lenta) . Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en combinación con un compuesto que se presenta naturalmente que actúa para disminuir los niveles de colesterol en plasma. Tales compuestos que se presentan naturalmente se llaman comúnmente nutracéuticos e incluyen, por ejemplo, extracto de ajo y niacina. En un aspecto, el inhibidor de HMG-CoA reductasa es de una clase de terapéuticos comúnmente llamados estatinas. Ejemplos de inhibidores de HMG-CoA reductasa que se pueden usar incluyen pero no se limitan a lovastatina (MEVACOR; ver las patentes de E.U.A. Nos. 4,231,938; 4,294,926; 4,319,039), simvastatina (ZOCOR; ver las patentes de E.U.A. Nos. 4,444,784; 4,450,171, 4,820,850; 4,916,239), pravastatina (PRAVACHOL; ver las patentes de E.U.A. Nos. 4,346,227; 4,537,859; 4,410,629; 5,030,447 y 5,180,589), lactonas de pravastatina (ver las patentes de E.U.A. No. 4,448,979), fluvastatina (LESCOL; ver las patentes de E.U.A. Nos. 5,354,772; 4,911,165; 4,739,073; 4,929,437; 5,189,164; 5,118,853; 5,290,946; 5,356,896), lactonas de fluvastatina, atorvastatina (LIPITOR; ver las patentes de E.U.A. Nos. 5,273,995; 4,681,893; 5,489,691; 5,342,952), lactonas de atorvastatina, cerivastatina (también conocido como rivastatina y BAYCHOL; ver las patentes de E.U.A. No. 5,177,080, y solicitud europea No. EP-491226A) , lactonas de cerivastatina, rosuvastatina (CRESTOR; ver las patentes de E.U.A. Nos. 5,260,440 y RE37314, y patente europea No. EP521471) , lactonas de rosuvastatina, itavastatina, nisvastatina, visastatina, atavastatina, bervastatina, compactina, dihidrocompactina, dalvastatina, fluindostatina, pitivastatina, mevastatina (ver las patentes de E.U.A. No. 3,983,140), y velostatina (también referido como sinovinolin) . Otros ejemplos de inhibidores de HMG-CoA reductasa se describen en las patentes de E.U.A. Nos. 5,217,992; 5,196,440; 5,189,180; 5,166,364; 5,157,134; 5,110,940; 5,106,992; 5,099,035; 5,081,136; 5,049,696; 5,049,577; 5,025,017; 5,011,947; 5,010,105; 4,970,221; 4,940,800; 4,866,058; 4,686,237; 4,647,576; solicitud europea Nos. 0142146A2 y 0221025A1; y solicitud PCT Nos. WO 86/03488 y WO 86/07054. También se incluyen formas farmacéuticamente aceptables de lo anterior. Todas las referencias anteriores se incorporan en la presente como referencia. Los ejemplos no limitativos de secuestrantes de ácidos biliares adecuados incluyen colestiramina (un copolímero de estireno-divinilbenceno que contiene grupos catiónicos de amonio cuaternario capaces de enlazarse a ácidos biliares, tales como QUESTRAN o QUESTRAN LIGHT colestiramina los cuales están disponibles de Bristol-Myers Squibb) , colestipol (un copolímero de dietilentriamina y l-cloro-2, 3-epoxipropano, tales como tabletas COLESTID las cuales están disponibles de Pharmacia) , clorohidrato de colesevelam (tales como WelChol Tabletas (poli (clorohidrato de alilamina) reticulado con epiclorohidrina y alquilado con 1-bromodecano y ( bromuro de 6-bromohexil) -trimetilamonio) los cuales están disponibles de Sankyo), derivados solubles en agua tales como 3,3-ioeno, N-(cicloalquilo) alquilaminas y poliglusam, poliestirenos cuaternizados insolubles, saponinas y mezclas de los mismos. Otros secuestrantes de ácidos biliares útiles se describen en las solicitudes de patente PCT Nos. WO 97/11345 y WO 98/57652, y patentes de E.U.A. Nos. 3,692,895 y 5,703,188 las cuales se incorporan en la presente como referencia. Los secuestrantes de colesterol inorgánicos adecuados incluyen salicilato de bismuto más arcilla de montmorilonita, hidróxidos de aluminio y antiácidos de carbonato de calcio. En la descripción anterior, un compuesto de base fibrato es un medicamento para inhibir la síntesis y secreción de triglicéridos en el hígado y activar la lipoproteína lipasa, con lo cual se disminuye el nivel de triglicéridos en la sangre. Ejemplos incluyen bezafibrato, beclobrato, binifibrato, ciprofibrato, clinofibrato, clofibrato, ácido clofíbrico, etofibrato, fenofibrato, gemfibrozil, nicofibrato, pirifibrato, ronifibrato, simfibrato y teofibrato. Tal inhibidor de ACAT incluye, por ejemplo: un compuesto que tiene la fórmula general (I) descrito en WO 92/09561 [preferiblemente FR-129169, del cual el nombre químico es N- (1, 2-difeniletil) -2- (2-octiloxifenil) acetamida] ; un compuesto que tiene la fórmula general (I) incluyendo una sal/co-cristal farmacológicamente aceptable, éster o profármaco del mismo descrito en la publicación japonesa de patente (Kohyo) Hei 8-510256 (WO 94/26-702, patente de E.U.A. No. 5,491,172) {preferiblemente CI-1011, del cual el nombre químico es 2, 6-diisopropilfenil-N- [ (2 , 4 , 6-triisopropilfenil) acetil] sulfamato, y en la presente invención CI-1011 incluyendo una sal/co-cristal farmacológicamente aceptable, éster o profármaco del mismo; un compuesto que tiene la fórmula general (I) incluyendo una sal/co-cristal farmacológicamente aceptable, éster o profármaco del mismo descrito en EP 421441 (Patente de E.U.A. No. 5,120,738) {preferiblemente F-1394, del cual el nombre químico es (ÍS, 2S) -2- [3- (2, 2-dimetilpropil) -3-nonilureido] ciclohexan-1-il 3-[(4R)-N-(2,2,5, 5-tetrametil-1, -3-dioxano-4-carbonil) amino] propionato, y en la presente invención F-1394 incluyendo una sal/co-cristal farmacológicamente aceptable, éster o profármaco del mismo}; un compuesto incluyendo una sal/co-cristal farmacológicamente aceptable, éster o profármaco del mismo descrito en la publicación japonesa de patente (Kohyo) 2000-500771 (WO 97/19918, patente de E.U.A. No. 5,990,173) [preferiblemente F-12511, del cual el nombre químico es (S) -2' , 3' , 5' -trimetil-4' -hidroxi-a-dodeciltio- . alfa. -fenilacetanilida, y en la presente invención F-12511 incluyendo una sal/co-cristal farmacológicamente aceptable, éster o profármaco del mismo] ; un compuesto que tiene la fórmula general (I) incluyendo una sal/co-cristal farmacológicamente aceptable, éster o profármaco del mismo descrito en la publicación japonesa de patente (Kokai) Hei 10-195037 (EP 790240, patente de E.U.A. No. 5,849,732) [preferiblemente T-2591, del cual el nombre químico es 1- (3-t-butil-2-hidroxi-5-metoxifenil) -3- (2-ciclohexiletil) -3- (4-dimetilaminofenil) urea, y en la presente invención T-2591 incluyendo una sal/co-cristal farmacológicamente aceptable, éster o profármaco del mismo] ; un compuesto que tiene la fórmula general (I) incluyendo una sal/co-cristal farmacológicamente aceptable, éster o profármaco del mismo descrito en WO 96/26948 {preferiblemente FCE-28654, del cual el nombre químico es l-(2,6-diisopropilfenil) -3- [ (4R, 5R) -4, 5-dimetil-2- (4-fosfonofenil) -1, 3-dioxolan-2-ilmetil] urea, incluyendo una sal/co-cristal farmacológicamente aceptable, éster o profármaco del mismo}; un compuesto que tiene la fórmula general (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo descrita en la especificación de WO 98/54153 (EP 987254) {preferiblemente K-10085, del cual el nombre químico es N- [2, 4-bis (metiltio) -6-metil-3-piridil] -2- [4- [2- (oxazolo [4 , 5-b] piridina-2-iltio) etil] piperazin-1-il] acetamida, incluyendo una sal/co-cristal farmacológicamente aceptable, éster o profármaco del mismo}; un compuesto que tiene la fórmula general (I) descrito en WO 92/09572 (EP 559898, patente de E.U.A. No. 5,475,130) [preferiblemente HL-004, del cual el nombre químico es N- (2, 6-diisopropilfenil) -2-tetradeciltioacetamida] ; un compuesto que tiene la fórmula general (I) incluyendo una sal/co-cristal farmacológicamente aceptable, éster o profármaco del mismo descrito en la publicación japonesa de patente (Kokai) Hei 7-82232 (EP 718281) {preferiblemente NTE-122, del cual el nombre químico es trans-1, 4-bis [l-ciclohexil-3- (4-dimetilaminofenil) ureidometil] ciciohexano, y en la presente invención NTE-122 incluye sales farmacológicamente aceptables de NTE-122}; un compuesto incluyendo una sal/co-cristal farmacológicamente aceptable, éster o profármaco del mismo descrito en la publicación japonesa de patente (Kohyo) Hei 10-510512 (WO 96/10559) {preferiblemente FR-186054, del cual el nombre químico es 1-bencil-l- [3- (pirazol-3-il) bencil] -3-[2, 4-bis (metiltio) -6-metilpiridin-3-il] urea, y en la presente invención FR-186054 incluyendo una sal/co-cristal farmacológicamente aceptable, éster o profármaco del mismo}; un compuesto que tiene la fórmula general (I) incluyendo una sal/co-cristal farmacológicamente aceptable, éster o profármaco del mismo descrito en WO 96/09287 (EP 0782986, patente de E.U.A. No. 5,990,150) [preferiblemente N-(l-pentil-4, 6-dimetilindolin-7-il) -2, 2-dimetilpropanamida, y en la presente invención incluyendo una sal/co-cristal farmacológicamente aceptable, éster o profármaco del mismo] ; y un compuesto que tiene la fórmula general (I) incluyendo una sal/co-cristal farmacológicamente aceptable, éster o profármaco del mismo descrito en WO 97/12860 (EP 0866059, patente de E.U.A. No. 6,063,806) [preferiblemente N- (1-octil-5-carboximetil-4 , 6-dimetilindolin-7-il) -2,2-dimetilpropanamida, incluyendo una sal/co-cristal farmacológicamente aceptable, éster o profármaco del mismo] . El inhibidor ACAT preferiblemente es un compuesto seleccionado del grupo que consiste de FR-129169, CI-1011, F-1394, F-12511, T-2591, FCE-28654, K-10085, HL-004, NTE-122, FR-186054, N- (l-octil-5-carboximetil-4 , 6-dimetilindolin-7-il) -2, 2-dimetilpropanamida (de aquí en adelante referido como compuesto A), y N- ( l-pentil-4 , 6-dimetilindolin-7-il) -2 , 2-dimetilpropanamida (de aquí en adelante referido como compuesto B) , incluyendo una sal/co-cristal farmacológicamente aceptable, éster o profármaco del mismo. El inhibidor ACAT más preferiblemente es un compuesto seleccionado del grupo que consiste de CI-1011, F-12511, N-(l-octil-5-carboximetil-4, 6-dimetilindolin-7-i1) -2,2-dimetilpropanamida (compuesto A), y N- ( l-pentil- , 6-dimetilindolin-7-il) -2, 2-dimetilpropanamida (compuesto B) , incluyendo una sal/co-cristal farmacológicamente aceptable, éster o profármaco del mismo; lo más preferido es N-(l-octil-5-carboximetil-4 , 6-dimetilindolin-7-i1) -2,2-dimetilpropanamida (compuesto A) . Un antagonista del receptor de angiotensina II incluye, por ejemplo, un compuesto de bifenil tetrazol o derivado de ácido bifenilcarboxílico tales como: un compuesto que tiene la fórmula general (I) incluyendo una sal/co-cristal farmacológicamente aceptable, éster o profármaco del mismo descrito en la publicación japonesa de patente (Kokai) Sho 63-23868 (Patente de E.U.A. No. 5,138,069) {preferiblemente losartan, del cual el nombre químico es 2-butil-4-cloro-l-[2' - (lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil] -lH-imidazol-5-metanol, y en la presente invención losartan incluyendo una sal/co-cristal farmacológicamente aceptable, éster o profármaco del mismo}; un compuesto que tiene la fórmula general (I) incluyendo una sal/co-cristal farmacológicamente aceptable, éster o profármaco del mismo descrito en la publicación japonesa de patente (Kohyo) Hei 4-506222 (WO 91/14679) {preferiblemente irbesartan, del cual el nombre químico es 2-N-butil-4-spirociclopentane-l- [2' - ( lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-ilmetil] -2-imidazolina-5-ona, y en la presente invención irbesartan incluyendo una sal/co-cristal farmacológicamente aceptable, éster o profármaco del mismo}; un compuesto que tiene la fórmula general (I), un éster del mismo, incluyendo una sal/co-cristal farmacológicamente aceptable, éster o profármaco del mismo descrito en la publicación japonesa de patente (Kokai) Hei 4-235149 (EP 433983) {preferiblemente valsartan, del cual el nombre químico es (S) -N-valeril-N- [2* - ( lH-tetrazol-5-il) bifenil-4- ilmetil] valina, y en la presente invención valsartan incluyendo una sal/co-cristal farmacológicamente aceptable, éster o profármaco del mismo}; un derivado de ácido carboxílico que tiene la Fórmula general (I), incluyendo una sal/co-cristal farmacológicamente aceptable, éster o profármaco del mismo descrito en la publicación japonesa de patente (Kokai) Hei 4-364171 (Patente de E.U.A. No. 5,196,444) {preferiblemente candesartan, del cual el nombre químico es 1- (ciclohexiloxicarboniloxi) etil 2-etoxi-l- [2' -(lH-tetrazol-5-il) bifeni1-4-ilmetil] -lH-benzimidazol-7-carboxilato, y en la presente invención candesartan incluyendo una sal/co-cristal farmacológicamente aceptable, éster o profármaco del mismo (TCV-116 o los similares) , incluyendo una sal/co-cristal farmacológicamente aceptable, éster o profármaco del mismo}; un derivado de ácido carboxílico que tiene la Fórmula general (I), incluyendo una sal/co-cristal farmacológicamente aceptable, éster o profármaco del mismo descrito en la publicación japonesa de patente (Kokai) Hei 5-78328 (Patente de E.U.A. No. 5,616,599) {preferiblemente olmesartan, del cual el nombre químico es (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxolen-4-il) metil 4- (1-hidroxi-l-metiletil) -2-propil-l- [2' - ( lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-ilmetil] imidazol-5-carboxilato, y en la presente invención olmesartan incluye derivados de ácido carboxílico del mismo, esteres farmacológicamente aceptables de los derivados de ácido carboxílico (CS-866 o los similares) , incluyendo una sal/co-cristal farmacológicamente aceptable, éster o profármaco del mismo}; y un compuesto que tiene la fórmula general (I), incluyendo una sal/co-cristal farmacológicamente aceptable, éster o profármaco del mismo descrito en la publicación japonesa de patente (Kokai) Hei 4-346978 (Patente de E.U.A. No. 5,591,762, EP 502,314) {preferiblemente telmisartan, del cual el nombre químico es 4 ' - [ [2-n-propil-4-metil-6- (l-metilbenzimidazol-2-il) -benzimidazol-1-il] -metil] bifenil-2-carboxilato, incluyendo una sal/co-cristal farmacológicamente aceptable, éster o profármaco del mismo}. El antagonista receptor de angiotensina II es preferiblemente losartan, irbesartan, valsartan, candesartan, olmesartan, o telmisartan; más preferido es losartan u olmesartan; y lo más perefrido es olmesartan. Además de ser útil en el tratamiento de o prevención de ciertas enfermedades y trastornos, la terapia de combinación con compuestos de esta invención puede ser útil en la reducción de la dosis del segundo fármaco o agente (por ejemplo, atorvastatina) . Además, los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con un inhibidor de la secreción de la apolipoproteína B y/o inhibidor de la proteína de transferencia microsomal de triglicéridos (MTP) . Algunos inhibidores de la secreción de la apolipoproteína B y/o inhibidores MTP se describen en U.S. 5,919,795. Cualquier inhibidor de la HMG-CoA reductasa se puede emplear como un compuesto adicional en el aspecto de la terapia de combinación de la presente invención. El término inhibidor de la HMG-CoA reductasa se refiere a un compuesto que inhibe la biotransformación de la hidroximetilglutaril coenzima A al ácido mevalónico cuando se cataliza por la enzima HMG-CoA reductasa. Tal inhibición se puede determinar fácilmente por alguien experto en la técnica de acuerdo con ensayos estándar (por ejemplo, Methods of Enzymology, 71: 455—509 (1981); y las referencias allí citadas). Una variedad de estos compuestos se describen y hacen referencia continuación. La patente U.S. 4,231,938 describe determinados compuestos aislados después del cultivo de un microorganismo que pertenece al género Aspergillus, tales como lovastatina. También la patente U.S. 4,444,784 describe derivados sintéticos de los compuestos antes mencionados, tales como simvastatina. Adicionalmente, la patente U.S. 4,739,073 describe determinados Índoles sustituidos, tales como fluvastatina. Además, la patente U.S. 4,346,227 describe derivados de ML-236B, tales como pravastatina. Además, EP 491,226 enseña determinados ácidos piridildihidroxiheptenoicos, tales como rivastatina. También, la patente U.S. 4,647,576 describe determinadas 6- [2 (pirrol-1-il sustituido) alquilo] -piran-2-onas tales como atorvastatina. Otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa se conocerán por aquellos expertos en la técnica. Ejemplos de productos comercializados actualmente o previamente que contienen inhibidores de la HMG-CoA reductasa incluyen cerivastatina Na, rosuvastatina Ca, fluvastatina, atorvastatina, lovastatina, pravastatina Na y simvastatina. Cualquier inhibidor de HMG-CoA sintasa se puede usar como un compuesto adicional en el aspecto de la terapia de combinación de esta invención. El término inhibidor de HMG-CoA sintasa se refiere a un compuesto que inhibe la biosíntesis de hidroximetilglutaril coenzima A a partir de la acetil coenzima A y acetoacetil coenzima A, catalizada por la enzima HMG-CoA sintasa. Tal inhibición se puede determinar fácilmente por alguien experto en la técnica de acuerdo con ensayos estándar (por ejemplo, Methods of Enzymology 35: 155 160 (1975); y Methods of Enzymology, 110: 19 26 (1985); y las referencias allí citadas) . Una variedad de estos compuestos se describen y se hace referencia a continuación. La patente U.S. 5,120,729 describe ciertos derivados de beta lactama. La patente U.S. 5,064,856 describe ciertos derivados de espiro lactona preperados al cultivar el microorganismo MF5253. La patente U.S. 4,847,271 describe ciertos compuestos de oxetano tales como derivados del ácido 11- (3-hidroximetil-4-oxo-2-oxetail) -3, 5, 7 trimetil 2,4 undecadienoico. Otros inhibidores de la HMG-CoA sintasa útiles en los métodos, composiciones y kits de la presente invención se conocerán por aquellos expertos en la técnica. Cualquier compuesto que disminuya la expresión de genes de HMG-CoA reductasa se puede usar como un compuesto adicional en el aspecto de terapia de combinación de esta invención. Estos agentes pueden ser inhibidores de la transcripción de HMG-CoA reductasa, que bloquean la transcripción de ADN o inhibidores de la traducción que evitan la traducción de ARNm que codifica la HMG-CoA reductasa en la proteína. Tales inhibidores se pueden ya sea afectar la transcripción o traducción directamente, o se pueden biotransformar en compuestos que tienen los atributos antes mencionados por una o más enzimas en la cascada biosintética del colesterol, o pueden conducir a la acumulación de un metabolito de isopreno que tiene las actividades antes mencionadas. Tal regulación se determina fácilmente por aquellos expertos en la técnica de acuerdo con ensayos estándar (Methods of Enzymology, 110: 9 19 (1985)). Varios de tales compuestos se describen y se referencian a continuación; sin embargo, otros inhibidores de expresión de genes de HMG-CoA reductasa se conocerán por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, la patente U.S. 5,041,432 describe determinados derivados 15-substituidos de lanosterol que son inhibidores de la expresión de genes de HMG-CoA reductasa. Otros esteróles oxigenados que suprimen la biosíntesis de HMG-CoA reductasa se discuten por E. I. Mercer (Prog. Lip. Res., 32:357 416 (1993)). Cualquier compuesto que tenga actividad como un inhibidor de CETP, puede servir como el segundo compuesto en el aspecto de terapia de combinación de la invención actual. El término inhibidor de CETP se refiere a compuestos que inhiben el transporte mediado por la proteína de transferencia de éster de colesterilo (CETP) de diversos esteres de colesterilo y triglicéridos desde HDL a LDL y VLDL. Una variedad de estos compuestos se describen y se referencian a continuación; sin embargo, otros inhibidores CETP se conocerán por aquellos expertos en la técnica. La patente U.S. 5,512,548 describe ciertos derivados de polipéptido que tienen actividad como inhibidores de CETP, mientras que ciertos derivados de rosenonolactona inhibidores de CETP y análogos que contienen fosfato de éster de colesterilo se describen en J. Antibiot., 49(8): 815 816 (1996), y Bioorg. Med. Chem. Lett., 6:1951 1954 (1996), respectivamente . Cualquier inhibidor ACAT puede servir como un compuesto adicional en el aspecto de terapia de combinación de esta invención. El término ACAT inhibitor se refiere a un compuesto que inhibe la esterificación intracelular del colesterol dietético por la enzima acil CoA: colesterol aciltransferasa. Tal inhibición se puede determinar fácilmente por alguien experto en la técnica de acuerdo con ensayos estándar, tales como el método de Heider et al., deserto en Journal of Lipid Research, 24:1127 (1983). Una variedad de estos compuestos se describen y se referencian a continuación; sin embargo, otros inhibidores de ACAT se conocerán por aquellos expertos en la técnica. La patente U.S. 5,510,379 describe ciertos carboxisulfonatos, mientras que WO 96/26948 y WO 96/10559 ambos describen derivados de urea que tienen actividad inhibidora de ACAT. Cualquier compuesto que tenga actividad como un inhibidor de escualeno sintetasa puede servir como un compuesto adicional en el aspecto de terapia de combinación de la invención actual. El término inhibidor de escualeno sintetasa se refiere a compuestos que inhiben la condensación de dos moléculas de farnesilpirofosfato para formar escualeno, una reacción que se cataliza por la enzima escualeno sintetasa. Tal inhibición se determina fácilmente por aquellos expertos en la técnica de acuerdo con metodología estándar (Methods of Enzymology 15:393 454 (1969); y Methods of Enzymology 110: 359 373 (1985); y referencias allí citadas). Un resumen de los inhibidores de escualeno sintetasa se ha compilado en Curr. Op. Ther Patents, 861-4, (1993). La EP 0 567 026 Al describe ciertos derivados de 4 , 1-benzoxazepina como inhibidores de escualeno sintetasa y su uso en el tratamiento de hipercolesterolemia y como fungicidas. La EP 0 645 378 Al describe ciertos heterociclos de siete u ocho miembros como inhibidores de la escualeno sintetasa y su uso en el tratamiento y prevención de hipercolesterolemia e infecciones por hongos. La EP 0 645 377 Al describe ciertos derivados de benzoxazepina como inhibidores de escualeno sintetasa útiles para el tratamiento de hipercolesterolemia o esclerosis coronaria. La EP 0 611 749 Al describe ciertos derivados sustituidos de ácido ámico útiles para el tratamiento de arteriosclerosis. La EP 0 705 607 A2 describe ciertos compuestos heterocíclicos condensados de siete u ocho miembros como agentes anti-hipertriglicéridos . La WO 96/09827 describe ciertas combinaciones de inhibidores de la absorción de colesterol e inhibidores de la biosíntesis de colesterol incluyendo derivados de benzoxazepina y derivados de benzotiazepina . La EP 0 701 725 Al describe un proceso para la preparación de ciertos compuestos óptimamente activos, incluyendo derivados de benzoxazepina, que tienen actividades de colesterol en plasma y actividades que disminuyen los triglicéridos. Otros compuestos que son comercializados actualmente o previamente para hiperlipidemia, incluyendo hipercolesterolemia, y los cuales se pretende que ayuden a evitar o tratar ateroesclerosis, incluyen secuestrantes de ácidos biliares, tales como colestipol HCl y colestiramina; y derivados del ácido fíbrico, tales como clofibrato, fenofibrato, y gemfibrozil. Estos compuestos también se pueden usar en combinación con un compuesto de la presente invención. También se contempla que los compuestos de la presente invención se administren con un inhibidor de lipasa y/o un inhibidor de glucosidasa, los cuales típicamente se usan en el tratamiento de condiciones que resultan de la presencia de triglicéridos en exceso, ácidos grasos libres, colesterol, esteres de colesterol o glucosa incluyendo, inter alia, obesidad, hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia, Síndrome X, y los similares. En una combinación con un compuesto de la presente invención, cualquier inhibidor de lipasa o inhibidor de glucosidasa se puede emplear. En un aspecto, los inhibidores de lipasa comprenden inhibidores de lipasa gástricos o pancreáticos. En un aspecto adicional, los inhibidores de glucosidasa comprenden inhibidores de amilasa. Ejemplos de inhibidores de glucosidasa son aquellos inhibidores seleccionados del grupo que consiste de acarbosa, adiposina, voglibosa, miglitol, emiglitato, camiglibosa, tendamistato, trestatin, pradimicin-Q y salbostatin. Ejemplos de inhibidores de amilasa incluyen tendamistat y los diversos péptidos cíclicos relacionados con ellos descritos en la patente de E.U.A. No. 4,451,455, AI-3688 y los diversos polipéptidos cíclicos relacionados con ello descritos en la patente de E.U.A. No. 4,623,714, y trestatin, que consiste de una mezcla de trestatin A, trestatin B y trestatin C y los diversos aminoazúcares que contienen trehalosa relacionados con ello descritos en la patente de E.U.A. No. 4,273,765. Un inhibidor de lipasa es un compuesto que inhibe la división metabólica de triglicéridos dietéticos en ácidos grasos libres y monoglicéridos. Bajo condiciones fisiológicas normales, la lipolisis sucede por medio de un proceso de dos etapas que involucra la acilación de una porción activada de serina de la enzima de lipasa. Esto conduce a la producción de un intermediario de hemiacetal de lipasa y ácidos grasos, el cual luego se divide para liberar un diglicérido. Además después de la desacilación, el intermediario de lipasa de ácidos grasos se divide, lo que resulta en la lipasa libre, un monoglicérido y un ácido graso. Los ácidos grasos libres y monoglicéridos resultantes se incorporan en los micelos de fosfolípidos del ácido biliar, los cuales se absorben posteriormente al nivel de la frontera de las vellosidades del intestino delgado. Los micelos eventualmente entran a la circulación periférica como quilomicrones. De esta manera, compuestos, incluyendo inhibidores de lipasa que limitan o onhiben selectivamente la absorción de precursores de grasa ingeridas son útiles en el tratamiento de condiciones incluyendo obesidad, hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia, Síndrome X, y los similares.
La lipasa pancreática media la división metabólica de los ácidos grasos desde los triglicéridos en las posiciones 1 y 3 de carbono. El sitio primario del metabolismo de las grasa ingeridas es en el duodeno y el yeyuno próximo por la lipasa pancreática, la cual se segrega usualmente en un exceso vasto de las cantidades necesarias para el rompimiento de las grasas en el intestino delgado superior. Debido a que la lipasa pancreática es la enzima primaria requerida para la absorción de los triglicéridos dietéticos, los inhibidores tienen utilidad en el tratamiento de la obesidad y las otras condiciones relacionadas. La lipasa gástrica es una lipasa inmunológicamente diferente que es responsable de aproximadamente 10 al 40% de la digestión de las grasas dietéticas. La lipasa gástrica se segrega en respuesta a la estimulación mecánica, ingestión de alimentos, la presencia de un alimento graso o por agentes simpáticos. La lipolisis gástrica de las grasas ingeridas es de importancia fisiológica en la disposición de ácidos grasos necesarios para disparar la actividad pancreática de lipasa en el intestino y también de importancia para la absorción de grasas en una variedad de condiciones fisiológicas y patológicas asociadas con la insuficiencia pancreática. Ver, por ejemplo, C. K. Abrams, et al., Gastroenterology 92: 125 (1987) . Una variedad de inhibidores de lipasa se conocen por alguine experto ordinario en la técnica. Sin embargo, en la práctica de los métodos, composiciones farmacéuticas, y kits of la invención actual, generalmente los inhibidores de lipasa son aquellos inhibidores que son seleccionados del grupo que consiste de lipstatina, tetrahidrolipstatina (orlistat), FL-386, WAY-121898, Bay-N-3176, valilactona, esterastin, ebelactona A, ebelactona B y RHC 80267. Los inhibidores pancreáticos de lipasa lipstatina, lactona del ácido 2S, 3S, SS, 7Z, lOZ) -5- [ (S) -2-formamido-4-metil-valeriloxi] -2-hexil-3-hidroxi-7 , 1 (t-hexadecanoico, y tetrahidrolipostatina (orlistat), lactona del ácido 2S, 3S, 55) -5- [ (S) -2-formamido-4-metil-valeriloxi] -2-hexil-3-hidroxi-hexadecanoico, y los derivados diversamente sustituidos de N-formilleucina y estereosisómeros de los mismos, se describen en la patente de E.U.A. 4,598,089. El inhibidor de la lipasa pancreática FL 386, l-[4-(2 metilpropil) ciciohexil] -2- [ (fenilsulfonil) oxi] -etanona, y los derivados de sulfonato diversamente sustituidos relacionados con ellos, se describen en la patente de E.U.A. 4,452,813. El inhibidor de la lipasa pancreática WAY-121898, 4-fenoxifenil-4-metilpiperidin-l-il carboxilato, y los diversos esteres ed carbamato y sales farmacéuticamente aceptables relacionadas con ellos, se describen en las patentes de E.U.A. 5,512,565; 5,391,571 y 5,602,151. El inhibidor de la lipasa Bay-N-3176, N-3 trifluorometilfenil-N' -3-cloro-4-trifluorometilfenilurea, y los diversos derivados de urea relacionados con ello, se describen en la patente de E.U.A. 4,405,644. El inhibidor de la lipasa pancreática valilactona, y un proceso para la preparación del mismo por el cultivo microbiano de la cepa de Aetinomycetes MG147—CF2, se describen en Kitahara, et al., J. Antibiotics, 40(11): 1647 50 (1987). El inhibidor de la lipasa esteracina, y diertos procesos para la preparación del mismo por el cultivo microbiano de la cepa de Streptomyces ATCC 31336, se describen en las patentes de E.U.A. 4,189,438 y 4,242,453. Los inhibidores de lipasa pancreática ebelactona A y ebelactona B, y un proceso para la preparación de los mismos por el cultivo microbiano de la cepa de Actinomycetes MG7-G1, se describen en Umezawa, et al., J. Antibiotics, 33, 1594 1596 (1980) . El uso de ebelactonas A y B en la supresión de la formación de monoglicéridos es descrito la Kokai japonesa 08-143457, publicada en Jun. 4, 1996. El inhibidor de la lipasa RHC 80267, ciclo 0,0' -[(1,6-hexanodiil) -bis- (iminocarbonil) ] dioxima, y las diversas bis (iminocarbonil) dioxinas relacionadas con ello se pueden preparar como se describe en Petersen et al., Liebig' s Annalen, 562: 205 29 (1949). La capacidad de RHC 80267 para inhibir la actividad de la lipoproteína lipasa del miocardio es descrita en Carroll et al., Lípidos, 27 305 7 (1992) y Chuang et al., J. Mol. Cell Cardiol., 22: 1009 16 (1990). En otro aspecto de la presente invención, los compuestos de la fórmula I se pueden usar en combinación con un agente anti-obesidad adicional. El agente anti-obesidad adicional en un aspecto es seleccionado del grupo que consiste de un agonista del receptor ß3-adrenérgico, un agonista de colecistocinina A, un inhibidor de la reabsorción de monoamina, un agente simpatomimético, un agente serotoninérgico, un agonista de la dopamina, un agonista o mimético del receptor de la hormona estimuladora de melanocitos, un análogo del receptor de la hormona estimuladora de melanocitos, un receptor antagonista canabionoide, un antagonista de la hormona concentradora de melanina, leptina, un análogo de leptina, un agonista del receptor de leptina, un antagonista de galanina, un inhibidor de lipasa, un agonista de bombesina, un antagonista del neuropéptido Y, un agente tiromimético, deshidroepiandrosterona o un análogo del mismo, un agonista o antagonista del receptor glucocorticoide, un antagonista del receptor de orexina, un antagonista de la proteína de enlace de urocortina, un agonista del receptor del péptido 1 tipo glucagón, y un factor neurotrófico ciliar. En un aspecto adicional, los agentes anti-obesidad comprenden aquellos compuestos seleccionados del grupo que consiste de sibutramina, fenfluramina, dexfenfluramina, bromocriptina, fentermina, efedrina, leptina, fenilpropanolamina pseudoefedrina, ácido {4- [2- (2- [6-aminopiridin-3-il] -2 (R) -hidroxietilamino) etoxi] fenil } acético, ácido { 4 { 2- (2- [6-aminopiridin-3-il] -2 (R) -hidroxietilamino) etoxi] fenil } benzoico, ácido {4-[2-(2{6-aminopiridin-3-il] -2 (R) -hidroxietilamino) etoxi] fenil } propionico, y ácido { 4- [2- (2- [ 6-aminopiridin-3-il] -2 (R) -hidroxietilamino) etoxi] fenoxi } acético. En un aspecto, la presente invención se refiere a la prevención o tratamiento de diabetes, incluyendo tolerancia debilitada a la glucosa, resistencia a la insulina, diabetes mellitus (Tipo I) dependiente de insulina y diabetes mellitus no dependiente ed insulina (NIDDM o Tipo II). También se incluye en la prevención o tratamiento de diabetes las complicaciones diabéticas, tales como neuropatía, nefropatía, retinopatía o cataratas. En un aspecto el tipo de diabetes a tratarse por los compuestos de la presente invención es diabetes mellitus no dependiente de insulina, también conocida como diabetes Tipo II o NIDDM. La diabetes se puede tratar al administrar a un paciente que tiene diabetes (Tipo I o Tipo II), resistencia a la insulina, tolerancia debilitada a la glucosa, o cualquiera de las complicaciones diabéticas tales como neuropatía, nefropatía, retinopatía o cataratas, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención. También se contempla que la diabetes se trate al administrar un compuesto de la presente invención junto con otros agentes que se pueden usar para prevenir o tratar diabetes . Los agentes representativos que se pueden usar para tratar diabetes en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen insulina y análogos de insulina (por ejemplo, LysPro insulina); GLP-1 (7-37) (insulinotropina) y GLP-1 (7-36) —NH2. Los agentes que potencian la secreción de insulina, por ejemplo, eblorpropamida, glibenclamida, tolbutamida, tolazamida, acetohexamida, glipizida, glimepirida, repaglinida, nateglinida, meglitinida; biguanidas: metformina, fenformina, buformina; antagonistas A2 e imidazolinas: midaglizol, isaglidol, deriglidol, idazoxan, efaroxan, fluparoxan; otros secretagogos de la insulina linoglirida, A-4166; glitazonas: ciglitazona, pioglitazona, englitazona, troglitazona, darglitazona, BRL49653; inhibidores de la oxidación de ácidos grasos: clomoxir, etomoxir; inhibidores de a-glucosidasa: acarbosa, miglitol, emiglitato, voglibosa, MDL25,637, camiglibosa, MDL 73,945; ~3-agonistas : BRL 35135, BRL 37344, RO 16-8714, ICI D7114, CL 316,243; inhibidores de fosfodiesterasa: -386,398; agentes que disminuyen los lípidos benfluorex; agentes antiobesidad: fenfiuramina; vanadato y complejos de vanadio (por ejemplo, bis (cisteinamida N-octil) oxovanadio) y complejos de peroxovanadio; antagonistas de amilina; antagonistas de glucagón; inhibidores de gluconeogénesis; análogos de somatostatina; agentes antilipolíticos : ácido nicotínico, acipimox, WAG 994. También se contemplan para usarse en combinación con un compuesto de la presente invención la pramiintida (symlin™) , AC 2993 y nateglinida. Cualquier agente o combinación de agentes se puede administrar como se describe anteriormente. Además, los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con uno o más inhibidores de aldosa reductasa, inhibidor de DPPIV, inhibidores de glicógeno fosforilasa, inhibidores de sorbitol deshidrogenasa, inhibidores de NHE-1 y/o antagonistas del receptor glucocorticoide. Cualquier compuesto que tenga actividad como un inhibidor de fructosa-1, 6-bisfosfatasa (FBPasa) puede servir como el segundo compuesto en el aspecto de terapia de combinación de la invención actual (por ejemplo, 2-Amino-5-isobutil-4-{2-[5- (N,N'-bis ( (S) -1-etoxicarbonil) etil) fosfonamido] furanil } tiazoles) . La FBPasa es una enzima reguladora clave en la gluconeogénesis, la trayectoria metabólica por la cual el hígado sintetiza la glucosa de los precursores de 3-carbono. El término inhibidor de FBPasa se refiere a compuestos que inhiben la actividad de la enzima FBPasa y con ello bloquean la conversión de fructosa-1, 6-bisfosfato, el sustrato de la enzima, a fructosa 6-fosfato. La inhibición de FBPasa se puede determinar directamente al nivel de la enzima por aquellos expertos en la técnica de acuerdo con metodología estándar (por ejemplo, Gidh-Jain M, Zhang Y, van Poelje PD et al., J Biol Chem. 1994, 269 ( 44 ): 27732-8 ) . Alternativamente, la inhibición de FBPasa se puede evaluar de acuerdo con metodología estándar al medir la inhibición de la producción de glucosa por hepatocitos aislados o en un hígado con perfusión, o al medir la disminución de glucosa en la sangre en animales normales o diabéticos (por ejemplo, Vincent MF, Erion MD, Gruber HE, Van den Berghe, Diabetologia . 1996, 39 (10) : 1148-55. ; Vincent MF, Marangos PJ, Gruber HE, Van den Berghe G, Diabetes 1991 40 (10) : 1259-66) . En algunos casos, la activación metabólica in vivo de un compuesto se puede requerir para generar el inhibidor de FBPasa. Esta clase de compuestos puede estar inactivca en la selección de la inhibición de la enzima, puede o no estar activa en los hepatocitos, pero está activa in vivo como es evidente por la disminución de glucosa en modelos normales, de ratas en ayuno y/o en modelos animales de diabetes. Una variedad de inhibidores de FBPasa se describen y se referencian a continuación; sin embargo, otros inhibidores de FBPasa se conocerán por aquellos expertos en la técnica. Gruber et al., patente de E.U.A. No. 5,658,889 describió el uso de inhibidores del sitio AMP de FBPasa para tratar diabetes; WO 98/39344 y US 6,284,748 describen inhibidores de purina; WO 98/39343 y US 6,110,903 describen inhibidores de benzotiazol para tratar diabetes; WO 98/39342 y US 6,054,587 describen inhibidores de indol para tratar diabetes; y WO 00/14095 y US 6,489476 describen inhibidores heteroaromáticos de fosfonato para tratar diabetes. Otros inhibidores de FBPasa se describen en Wright SW, Cario AA, Carty MD et al., J Med Chem. 2002 45 (18 ): 3865-77 y WO 99/47549. Los compuestos de la presente invención también se pueden usar en combinación con sulfonilureas tales como amaril, aliburida, glucotrol, clorpropamida, diabinese, tolazamida, tolinasa, acetohexamida, glipizida, tolbuta ida, orinasa, glimepirida, DiaBeta, micronasa, glibenclamida, y gliclazida . Los compuestos de la presente invención también se pueden usar en combinación con agentes antihipertensivos. Cualquier agente anti-hipertensivo se puede usar como el segundo agente en tales combinaciones. Ejemplos de los productos actualmente comercializados que contienen agentes antihipertensivos incluyen bloqueadores del canal de calcio, tales como Cardizem, Adalat, Calan, Cardene, Covera, Dilacor, DynaCirc, Procardia XL, Sular, Tiazac, Vascor, Verelan, Isoptin, Nimotop, Norvasc, y Plendil; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) , tales como Accupril, Altace, Captopril, Lotensin, Mavik, Monopril, Prinivil, Univasc, Vasotec y Zestril. Ejemplos de compuestos que se puede usar en combinación con los compuestos de la presente invención para prevenir o tratar osteoporosis incluyen: agentes anti-resorción incluyendo progestinas, polifosfonatos, bisfosfonato (s) , agonistas/antagonistas de estrógenos, estrógeno, combinaciones de estrógeno/progestina, Premarin, estrona, estriol o 17a- o 17ß-etinil estradiol); progestinas incluyendo algestona acetofenida, altrenogest, acetato de amadinona, acetato de anagestona, acetato de clormadinona, cingestol, acetato de clogestona, acetato de clomegestona, acetato de delmadinona, desogestrel, dimethisterona, dihidrogesterona, etinerona, diacetato de etinodiol, etonogestrel, acetato de flurogestona, gestaclona, gestodene, caproato de gestonorona, gestrinona, haloprogesterona, caproato de hidroxiprogesterona, levonorgestrel, linestrenol, medrogestona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de melengestrol, diacetato de metinodiol, noretindrona, acetato de noretindrona, noretinodrel, norgestimato, norgestomet, norgestrel, fenpropionato de oxogestona, progesterona, acetato de quingestanol, quingestrona, y tigestol; y polifosfonatos inhibidores de la resorción del hueso incluyendo polifosfonatos tales como del tipo descrito en la patente de E.U.A. No. 3,683,080, la descripción de la cual se incorpora en la presente como referencia. Ejemplos de polifosfonatos incluyen difosfonatos gemínales (también referidos como bis-fosfonatos) , tiludronato diso'dio, ácido ibandrónico, alendronato, resindronato, ácido zoledrónico, ácido 6-amino-l-hidroxi-hexiliden-bisfosfónico y ácido 1-hidroxi-3 (metilpentilamino) -propiliden-bisfosfónico. Las sales, co-cristales y esteres de los polifosfonatos se incluyen similarmente. Los ejemplos específicos incluyen ácido etano-1-hidroxi 1, 1-difosfónico, ácido metano difosfónico, ácido pentano-l-hidroxi-1, 1-difosfónico, ácido metano dicloro difosfónico, ácido metano hidroxi difosfónico, ácido etano-l-amino-1, 1-difosfónico, ácido etano-2-amino-l, 1-difosfónico, ácido propano-3-amino-l-hidroxi-l, 1-difosfónico, ácido propano-N, N-dimetil-3-amino-l-hidroxi-l, 1-difosfónico, ácido propano-3, 3-dimetil-3-amino-l-hidroxi-l, 1-difosfónico, ácido fenil amino metano difosfónico, ácido N, N-dimetilamino metano difosfónico, ácido N (2-hidroxietil) amino metano difosfónico, ácido butano-4-amino-l-hidroxi-l, 1-difosfónico, ácido pentano-5-amino-l-hidroxi- -1, 1-difosfónico, y ácido hexano-6-amino-l-hidroxi-1, 1-difosfónico. El agonista/antagonista de estrógenos incluye ácido 3- (4- (1, 2-difenil-but-l-enil) -fenil) -acrílico, tamoxifen: (etanamina, 2- (-4- (1, 2-difeni1-1-butenil) fenoxi) -N,N-dimetil, (Z)-2-, 2-hidroxi-l, 2, 3-propanotricarboxilato (1 : 1) ) y compuestos relacionados los cuales se describen en la patente de E.U.A. No. 4,536,516, la descripción de la cual se incorpora en la presente como referencia, 4-hidroxi tamoxifen, el cual se describe en la patente de E.U.A. No. 4,623,660, la descripción de la cual se incorpora en la presente como referencia, raloxifeno: (metanona, (6-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) benzo [b] tien-3-il) (4- (2- (1-piperidinil) etoxi) fenil) -clorohidrato) el cual se describe en la patente de E.U.A. No. 4,418,068, la descripción de la cual se incorpora en la presente como referencia, toremifeno: (etanamina, 2- (4- (4-cloro-l, 2-difeni1-1-butenil) fenoxi) -N,N-dimetil-- , (Z)-, 2-hidroxi-l, 2, 3-propanotricarboxilato (1:1) el cual se describe en la patente de E.U.A. No. 4,996,225, la descripción de la cual se incorpora en la presente como referencia, centcroman: 1- (2- ( (4- (-metoxi-2, 2, dimetil-3-fenil-croman-4-il) -fenoxi) -etil) -pirrolidina, el cual se describe en la patente de E.U.A. No. 3,822,287, la descripción de la cual se incorpora en la presente como referencia, levormeloxifeno, idoxifeno: (E) -1- (2- (4- (1- (4-iodo-fenil) -2-fenil-but-1-enil) -fenoxi) -etil) -pirrolidinona, el cual se describe en la patente de E.U.A. No. 4,839,155, la descripción de la cual se incorpora en la presente como referencia, 2- (4-metoxi-fenil) -3- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) - fenoxi] -benzo [b] tiofen-6-ol el cual se describe en la patente de E.U.A. No. 5,488,058, la descripción de la cual se incorpora en la presente como referencia, 6- (4-hidroxi-fenil) -5- (4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -bencil) -naftalen-2-ol, el cual se describe en la patente de E.U.A. No. 5,484,795, la descripción de la cual se incorpora en la presente como referencia, (4- (2- (2-aza-biciclo [2.2. l]hept-2-il) -etoxi) -fenil) - (6-hidroxi-2- (4 -hidroxi-fenil) -benzo [b] tiofen-3-il) -metanona el cual se describe, junto con métodos de preparación, en la publicación PCT no. WO 95/10513 cedida a Pfizer Ine, TSE-424 (Wyeth-Ayerst Laboratories) y arazoxifeno, cis-6- (4-fluoro-fenil) -5- (4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil) -5,6,7, 8-tetrahidro-naftaleno-2-ol; (-) -cis-6-feni1-5- (4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -fenil) -5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-ol (también conocido como lasofoxifeno) ; cis-6-fenil-5- (4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -fenil) -5,6,7, 8-tetrahidro-naftaleno-2-ol; cis-1- (6' -pirrolodinoetoxi-3' -piridil) -2-fenil-6-hidroxi-l, 2,3,4-tetrahidronaftaleno; 1- (4' -pirrolidinoetoxifenil) -2- (4"-fluorofenil) -6-hidroxi-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; cis-6- (4-hidroxifenil) -5- (4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil) -5,6,7, 8-tetrahidro-naftaleno-2-ol; 1- (4' -pirrolidinoletoxifenil) -2-fenil-6-hidroxi-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 2-fenil-3-aroil-benzotiofeno y 2-feni1-3-aroilbenzotiofeno-1-óxido.
Otros agentes anti-osteoporosis, los cuales se pueden usar como el segundo agente en combinación con un compuesto de la presente invención, incluyen, por ejemplo, lo siguiente: parahormona de la tiroides (PTH) (un agente anabólico de los huesos) ; secretagogos de la parahormona de la tiroides (PTH) (ver, por ejemplo, patente de E.U.A. No. 6,132,774), particularmente antagonistas del receptor de calcio; calcitonina; y vitamina D y análogos de vitamina D. Agentes anti-osteoporosis adicionales incluyen un modulador receptor de andrógenos selectivo (SARM) . Ejemplos de SARM adecuados incluyen compuestos tales como acetato de ciproterona, clormadinona, flutamida, hidroxiflutamida, bicalutamida, nilutamida, espironolactona, derivados de 4-( trifluorometil) -2 (ÍH) -pirrolidino [3, 2-g] quinolina, derivados de 1, 2-dihidropiridino [5, 6-g] quinolina y derivados de piperidino [3, 2-g] quinolinona . Otros ejemplos incluyen cipterona, también conocido como ( lb, 2b) -6-cloro-l, 2-dihidro-17-hidroxi-3' -H-ciclopropa [1, 2]pregna-l, 4, 6-trieno-3, 20-diona se describe en la patente de E.U.A. No. 3,234,093. La clormadinona, también conocida como 17- (acetiloxi) -6-cloropregna-4, 6-dieno-3, 20-diona, en su forma de acetato, actúa como un anti-andrógeno y se describe en la patente de E.U.A. No. 3,485,852. Nilutamida, también conocido como 5,5-dimetil-3- [4-nito-3- (trifluorometil) fenil] -2, 4-imidazolidindiona y por el nombre comercial Nilandron® se describe en la patente de E.U.A. No. 4,097,578. Flutamida, también conocido como 2-metil-N- [4-nitro-3-(trifluorometil) fenil] propanamida y el nombre comercial Eulexin® se describe en la patente de E.U.A. No. 3,847,988. Bicalutamida, también conocido como 4' -ciano-a' , a' , a' -trifluoro-3- (4-fluorofenilsulfonil) -2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluidida y el nombre comercial Casodex® es descrito en EP-100172. Los enantiómeros de biclutamida se discuten por Tucker y Chesterton, J. Med. Chem. 1988, 31, 885-887. La hidroxiflutamida, un antagonista conocido del receptor de andrógenos en la mayoría de los tejidos, se ha sugerido para funcionar como un SARM para efectos sobre la producción de IL-6 por osteoblastos como es descrito en Hofbauer et al. J. Bone Miner. Res. 1999, 14, 1330-1337. Los SARM adicionales se han descrito en la patente de E.U.A. No. 6,017,924; WO 01/16108, WO 01/16133, WO 01/16139, WO 02/00617, WO 02/16310, publicación de la solicitud de patente de E.U.A. No. US 2002/0099096, publicación de la solicitud de patente de E.U.A. No. US 2003/0022868, WO 03/011302 y WO 03/011824. Todas las referencias anteriores se incorporan en la presente como referencia.
Formulaciones Las cantidades de dosis unitaria y la programación de la dosis para las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden determinar al usar métodos bien conocidos en la técnica. En un aspecto, los compuestos de la invención se administran oralmente en una dosis total diaria de alrededor de 0.375 µg/kg/día hasta alrededor de 3.75 mg/kg/día. En otro aspecto la dosis diaria total es desde alrededor de 3.75 µg/kg/día hasta alrededor de 0.375 mg/kg/día. En otro aspecto la dosis diaria total es desde alrededor de 3.75 µg/kg/día hasta alrededor de 37.5 µg/kg/día. En otro aspecto la dosis diaria total es desde alrededor de 3.75 µg/kg/día hasta alrededor de 60 µg/kg/día. En un aspecto adicional el rango de dosis es desde 30 µg/kg/día hasta 3.0 mg/kg/día. En un aspecto, los compuestos de la invención se administran oralmente en una dosis unitaria de alrededor de 0.375 µg/kg hasta alrededor de 3.75 mg/kg. En otro aspecto la dosis unitaria es desde alrededor de 3.75 µg/kg hasta alrededor de 0.375 mg/kg. En otro aspecto la dosis unitaria es desde alrededor de 3.75 µg/kg hasta alrededor de 37.5 µg/kg. En otro aspecto la dosis unitaria es desde alrededor de 3.75 µg/kg hasta alrededor de 60 µg/kg. En un aspecto, los compuestos de la invención se administran oralmente en una dosis unitaria de alrededor de 0.188 µg/kg hasta alrededor de 1.88 mg/kg. En otro aspecto la dosis unitaria es desde alrededor de 1.88 µg/kg hasta alrededor de 0.188 mg/kg. En otro aspecto la dosis unitaria es desde alrededor de 1.88 µg/kg hasta alrededor de 18.8 µg/kg. En otro aspecto la dosis unitaria es desde alrededor de 1.88 µg/kg hasta alrededor de 30 µg/kg. En un aspecto, los compuestos de la invención se administran oralmente en una dosis unitaria de alrededor de 0.125 µg/kg hasta alrededor de 1.25 mg/kg. En otro aspecto la dosis unitaria es desde alrededor de 1.25 µg/kg hasta alrededor de 0.125 mg/kg. En otro aspecto la dosis unitaria es desde alrededor de 1.25 µg/kg hasta alrededor de 12.5 µg/kg. En otro aspecto la dosis unitaria es desde alrededor de 1.25 µg/kg hasta alrededor de 20 µg/kg. En una modalidad la dosis unitaria se administra una vez al día. En otra modalidad la dosis unitaria se administra dos veces al día. En otra modalidad la dosis unitaria se administra tres veces al día. En otra modalidad la dosis unitaria se administra cuatro veces al día. La dosis se refiere al equivalente del ácido libre. El uso de preparaciones de liberación controlada para controlar la tasa de liberación del ingrediente activo se puede preferir. La dosis diaria se puede administrar en dosis múltiples divididas durante el periodo de un día. Las dosis y programas de dosis se pueden ajustar a la forma del fármaco o forma de suministro usado. Por ejemplo, dosificaciones diferentes y programas de dosis se pueden usar cuando la forma del fármaco está en una forma de liberación controlada o suministro intravenoso se usa con una forma líquida.
Los compuestos de esta invención cuando se usan en combinación con otros compuestos o agentes se pueden administrar como una dosis diaria o una fracción apropiada de la dosis diaria (por ejemplo, bid) . La administración de los compuestos de esta invención puede suceder en o cerca del tiempo en el cual el otro compuesto o agente se administra o en un tiempo diferente. Cuando compuestos de esta invención se usan en combinación con otros compuestos o agentes, el otro compuesto o agente (por ejemplo, atorvastatina) se puede administrar a la dosis aprobada o a una dosis inferior. Para los propósitos de esta invención, los compuestos se pueden administrar por una variedad de medios incluyendo oralmente, parenteralmente, por inhalación incluyendo pero no limitado a rocío nasal, tópicamente, implantables o rectalmente en formulaciones que contienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables. El término parenteral como se usa aquí, incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, e intra-arteriales con una variedad de técnicas de infusión. La inyección intra-arterial e intravenosa como se usa en la presente incluye administración a través de catéteres. Administración oral se prefiere generalmente. Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en cualquier forma adecuada para el método de administración pretendido. Cuando se usen para uso oral por ejemplo, tabletas, peletizados, trosciscos, grageas, suspensiones acuosas o en aceite, polvos o granulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o suaves, jarabes o elíxires se pueden preparar. Las composiciones pretendidas para uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la manufactura de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes incluyendo agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservadores, con objeto de suministrar una preparación de sabor agradable. Tabletas y peletizados que contienen el ingrediente activo en mezcla con un excipiente farmacéuticamente aceptable no tóxico, los cuales son adecuados para la manufactura de tabletas son aceptables. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio o sodio, lactosa, fosfato de calcio o sodio; agentes de granulación y desintegración, tales como almidón de maíz, o ácido algínico; agentes de enlace, tales como almidón, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Tabletas y peletizados pueden estar recubiertos o sin recubrir por técnicas conocidas incluyendo microencapsulación para retardar la desintegración y adsorción en el tracto gastrointestinal y suministrar con ello una acción sostenida durante un periodo prolongado. Por ejemplo, un material con retardo en tiempo tales como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera se puede emplear. Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina suave en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio de aceite, tales como aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de olivo. Las suspensiones acuosas de la invención contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la manufactura de suspensiones acuosas. Tales excipientes incluyen un agente de suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma acacia, y agentes de dispersión o humectantes tales como un fosfátido que se presenta naturalmente (por ejemplo, lecitina) , un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno) , un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol) , un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ejemplo, monooleato de polioxietileno sorbitán) . La suspensión acuosa también puede contener uno o más conservadores tales como etil o n-propil p-hidroxi-benzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes edulcorantes, tales como sucrosa o sacarina . Las suspensiones en aceite se pueden formular al suspender el ingrediente activo en un aceite vegetal, tales como aceite de cacahuate, aceite de olivo, aceite de ajonjolí o aceite de coco, o en aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones orales pueden contener un agente espesante, tales como cera de abejas, parafina dura, o alcohol cetílico. Agentes edulcorantes, tales como aquellos antes establecidos, y agentes saborizantes se pueden agregar para suministrar una preparación oral de sabor agradable. Estas composiciones se pueden conservar por la adición de un antioxidante tales como ácido ascórbico. Polvos dispersables, peletizados, y granulos de la invención adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua suministra el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión, y uno o más conservadores. Los agentes adecuados dispersantes o humectantes y agentes de suspensión se ejemplifican por aquellos antes descritos. Excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes, también pueden estar presentes. Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en forma de emulsions de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, tales como aceite de olivo o aceite de cacahuate, un aceite mineral, tales como parafina líquida, o una mezcla de estos. Los agentes de emulsificación adecuados incluyen gomas que se presentan naturalmente, tales como goma acacia y goma de tragacanto, fosfátidos que se presentan naturalmente, tales como lecitina de soya, esteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como monooleato de sorbitán, y productos de condensación de estos esteres parciales con óxido de etileno, tales como monooleato de polioxietileno sorbitán. La emulsión también puede contener agentes saborizantes y edulcorantes. Los jarabes y elíxires se puede formular con agentes edulcorantes, tales como glicerol, sorbitol o sucrosa. Tales formulaciones también pueden contener un desemulsionante, un conservador, un saborizante o un agente colorante. En otro aspecto las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una preparación inyectable estéril, tales como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con el arte conocido al usar aquellos agentes adecuados de dispersión o humectación y agentes de suspensión los cuales se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión estéril inyectable en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, tales como una solución en 1,3-butano-diol o preparado como un polvo liofilizado. Entre los vehículos y solvents qceptables que se pueden emplear están el agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se pueden emplear convencionalmente aceites fijos estériles como un solvente o medio en suspensión. Para este propósito cualquier aceite blando fijo se puede emplear incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico se pueden similarmente usar en la preparación de inyectables. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con el material portador para producir una forma de dosis sencilla variará dependiendo del huésped tratado y el modo particular de administración. Por ejemplo, una formulación con liberación en tiempo pretendida para administración oral a humanos puede contener de 0.2 a 2000 µmol (aproximadamente 0.1 a 1000 mg) del material activo compuesto con una cantidad adecuada y conveniente de material portador, la cual puede variar desde alrededor de 5 hasta alrededor de 99.9% de las composiciones totales. Se prefiere que la composición farmacéutica sea preparada, lo cual proporciona cantidades fácilmente mesurables para administración. Por ejemplo, una solución acuosa pretendida para infusión intravenosa debe contener desde alrededor de 0.05 hasta alrededor de 500 µmol (aproximadamente 0.025 a 250 mg) del ingrediente activo por mililitro de solución con objeto de que la infusión de un volumen adecuado a una relación de alrededor de 30 mL/h pueda suceder. Como se señala anteriormente, las formulaciones adecuadas para administración oral se pueden presentar como unidades discretas tales como cápsulas, saquitos, peletizados, o tabletas cada una que contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o granulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El ingrediente activo también se puede administrar como un bolo, electuario o pasta. Una tableta se puede hacer por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes adicionales. Las tabletas comprimidas se pueden preparar al comprimir en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma de flujo libre tales como un polvo o granulos, mezclados opcionalmente con un aglutinante (por ejemplo, povidona, gelatina, hidroxipropilmetil celulosa), lubricante, diluyente inerte, conservador, desintegrante (por ejemplo, glicolato de almidón de sodio, povidona reticulada, carboximetil celulosa de sodio reticulada), agente dispersante o tensoactivo. Las tabletas moldeadas se pueden hacer al moldear en una máquina adecuada una mezcla del compuesto pulverizado humedecido con un diluyente líquido inerte. Las tabletas pueden suministrarse opcionalmente con un recubrimiento entérico, para suministrar la liberación en partes del intestino diferentes al estómago. Esto es particularmente ventajoso con los compuestos de la presente invención cuando tales compuestos son susceptibles a hidrólisis acida. Las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presente invención se pueden administrar por medios de liberación controlada o liberación retardada. Los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen la meta común de mejorar la terapia de fármacos sobre la que se logra con sus contrapartes de liberación no controlada. Idealmente, el uso de una preparación de liberación controlada óptimamente diseñada en el tratamiento médico, se caracteriza por un mínimo de principio activo que se emplea para tratar o conbtrolar la condición en una cantidad mínima de tiempo. Las ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen: 1) actividad prolongada del fármaco; 2) frecuencia de dosificación reducida; 3) cumplimeinto mejorado por el paciente; 4) uso de menos fármaco en total; 5) reducción en los efectos colaterales locales o sistémicos; 6) minimización de la acumulación de fármacos; 7) reducción en las fluctuaciones en el nivel de sangre; 8) mejora en eficacia de tratamiento; 9) reducción ed la potenciación o pérdida de la actividad del fármaco; y 10) mejora en velocidad de control de enfermedades o condiciones. (Kim, Cherng-ju, Controlled Reléase Dosage Form Design, 2 Technomic Publishing, Lancaster, Pa . : 2000). Las formas de dosificación convencionales proporcionan generalmente una liberación rápida o inmediata del fármaco a partir de la formulación. Dependiendo de la farmacología y farmacocinética del fármaco, el uso de formas de dosificación convencionales puede conducir a fluctuaciones amplias en las concentraciones del fármaco en la sangre de un paciente y otros tejidos. Estas fluctuaciones pueden impactar diversos parámetros, tales como frecuencia de dosis, comienzo de la acción, duración de la eficacia, mantenimiento de los niveles terapéuticos en la sangre, toxicidad, efectos colaterales, y los similares. Ventajosamente, las formulaciones de liberación controlada se pueden usar para controlar el comienzo de acción de un fármaco, la duración de la acción, los niveles en plasma dentro de la ventana terapéutica, y niveles pico en la sangre. En particular, las formas de dosificación o formulaciones de liberación controlada o prolongada se pueden usar para asegurar que la efectividad máxima de un fármaco se logra mientras se minimizan los efectos adversos potenciales y las preocupaciones de seguridad, lo cual puede suceder tanto bajo dosificación de un fármaco (esto es, va debajo de los niveles terapéuticos mínimos) así como superar el nivel de toxicidad del fármaco.
La mayoría de las formulaciones de liberación controlada se diseñan para liberar inicialmente una cantidad de fármaco (ingrediente activo) que produce rápidamente el efecto terapéutico deseado, y gradual y continuamente liberar otras cantidades de fármaco para conservar este nivel de efecto terapéutico o profiláctico por un periodo prolongado de tiempo. Con objeto de mantener este nivel de fármaco constante en el cuerpo, el fármaco debe liberarse de la forma de dosificación a una relación que reemplazará la cantidad de fármaco que se metaboliza y excreta del cuerpo. La liberación controlada de un ingrediente activo se puede estimular por diversas condiciones incluyendo, pero no limitado a, pH, fuerza iónica, presión osmótica, temperatura, enzimas, agua, y otras condiciones o compuestos fisiológicos. Una variedad de formas de dosificación conocidas de liberación controlada o prolongada, formulaciones, y dispositivos se pueden adaptar para uso con las composiciones de la invención. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en las patentes de E.U.A. Nos. 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; 5,733,566; y 6,365,185 Bl; cada una de las cuales se incorpora en la presente como referencia. Estas formas de dosificación se pueden usar para suministrar la liberación lenta o controlada de uno o más ingredientes activos al usar, por ejemplo, hidroxipropilmetil celulosa, otras matrices de polímero, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos (tales como OROS® (Alza Corporation, Mountain View, Calif. USA)), recubrimientos multicapas, micropartículas, liposomas, o microesferas o una combinación de los mismos para suministrar el pefil de liberación deseado en proporciones variables. Adicionalmente, materiales de intercambio iónico se pueden usar para preparar formas inmovilizadas de composiciones de la invención y así efectuar el suministro controlado del fármaco. Ejemplos de intercambiadores ed aniones específicos incluyen, pero no se limitan a, DUOLITE A568 y DUOLITE AP143 (Rohm & Haas, Spring House, Pa . USA) . Una modalidad de la invención encompasses una forma de dosificación unitaria la cual comprende un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable, o un polimorfo, solvato, hidrato, dehidrato, co-cristal, forma anhidra, o amorfa del mismo, y uno o más excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables, en donde la composición farmacéutica o forma de dosificación se formula para liberación controlada. Las formas de dosificación específcas utilizan un sistema de suministro osmótico de fármacos . Un sistema de suministro osmótico de fármacos particular y bien conocido se refiere como OROS (Alza Corporation, Mountain View, Calif. USA). Esta tecnología puede adaptarse fácilmente para el suministro de compuestos y composiciones de la invención. Diversos aspectos de la tecnología se describen en las patentes de E.U.A. Nos. 6,375,978 Bl; 6,368,626 B 1; 6,342,249 Bl; 6,333,050 B2; 6,287,295 Bl; 6,283,953 Bl; 6,270,787 Bl; 6,245,357 Bl; y 6,132,420; cada una de las cuales se incorpora en la presente como referencia. Las adaptaciones específicas de OROS que se pueden usar para administrar compuestos y composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a, el OROS de Empuje-Tiro, Empuje-Tiro Retardado, Empuje-Tiro Multi-Capas, y Sistemas de Tubo-Empuje, todos los cuales son bien conocidos. Sistemas OROS adicionales que se pueden usar para el suministro oral controlado de compuestos y composiciones de la invención incluyen OROS-CT y L-OROS. Id.; ver también, Delivery Times, vol. II, issue II (Alza Corporation). Las formas de dosificación oral OROS convencionales se hacen al comprimir un polvo de fármaco (por ejemplo, una composición de un mimético T3 de la presente invención) en una tableta dura, recubrir la tableta con derivados de celulosa para formar una membrana semi-permeable, y luego perforar un orificio en el recubrimiento (por ejemplo, con un láser) . (Kim, Cherng-ju, Controlled Reléase Dosage Form Design, 231-238 Technomic Publishing, Lancaster, Pa. 2000) .
La ventaja de tales formas de dosificación es que la tasa de suministro del fármaco no está influenciada por condiciones fisiológicas o experiméntale. Incluso un fármaco con una solubilidad dependiente del pH se puede suministrar a una relación constante independientemente del pH del medio de suministro. Pero debido a que se suministran estas ventajas por una acumulación de la presión osmótica dentro de la forma de dosificación después de la administración, los sistemas de suministro de fármaco OROS no se pueden usar para suministrar efectivamente fármacos con baja solubilidad en agua. Una forma específica de dosificación de la invención comprende: una pared que define una cavidad, la pared tiene un orificio de salida formado o que se forma en ella y al menos una porción de la pared es semipermeable; una capa expansible localizada dentro de la cavidad alejada desde el orificio de salida y en comunicación fluida con la porción semipermeable de la pared; una capa de fármaco seca o en estado sustancialmente seco localizada dentro de la cavidad adyacente al orificio de salida y en una relación de contacto directo o indirecto con la capa expansible; y una capa que promueve el flujo interpuesta entre la superficie interior de la pared y al menos la superficie externa de la capa de fármaco localizada dentro de la cavidad, en donde la capa de fármaco comprende un compuesto de la presente invención, incluyendo un polimorfo, solvato, hidrato, dehidrato, co- cristal, forma anhidra, o amorfa del mismo. Ver las patentes de E.U.A. No. 6,368,626, la totalidad de la cual se incorpora en la presente como referencia. Otra forma específica de dosificación de la invención comprende: una pared que define una cavidad, la pared tiene un orificio de salida formado o que se forma en ella y al menos una porción de la pared es semipermeable; una capa expansible localizada dentro de la cavidad alejada desde el orificio de salida y en comunicación fluida con la porción semipermeable de la pared; una capa de fármaco localizada dentro de la cavidad adyacente al orificio de salida y en una relación de contacto directo o indirecto con la capa expansible; la capa de fármaco que comprende un líquido, formulación de agente activo absorbida en partículas porosas, las partículas porosas se adaptan para resistir fuerzas de compactación suficientes para formar una capa de fármaco compactada sin exudación importante de la formulación líquida de agente activo, la forma de dosificación tiene opcionalmente una capa de placebo entre el orificio de salida y la capa de fármaco, en donde la formulación del agente activo comprende un compuesto de la presente invención, incluyendo un polimorfo, solvato, hidrato, dehidrato, co-cristal, forma anhidra, o amorfa del mismo. Ver la patente de E.U.A. No. 6,342,249, la totalidad de la cual se incorpora en la presente como referencia.
Sistema Transdérmico de Suministro: Las formulaciones de liberación controlada de la presente invención se pueden formular como un sistema transdérmico de suministro, tales como parches transdérmicos. En ciertas modalidades de la presente invención, un parche transdérmico comprende un compuesto de la presente invención contenido en un depósito o una matriz, y un adhesivo el cual permite al dispositivo transdérmico adherirse a la piel, permitiendo el pso del agente activo desde el dispositivo transdérmico a través de la piel del paciente. Una vez que el compuesto ha penetrado la capa de la piel, se absorbe el fármaco dentro del torrente sanguíneo donde ejerce los efectos farmacéuticos deseados. El parche transdérmico libera el compuesto de la presente invención en una forma de liberación controlada, tal que los niveles de sangre del compuesto de la presente invención se mantengan en un nivel terapéuticamente efectivo a través del periodo de dosificación, y los niveles en la sangre del compuesto de la presente invención se mantienen a una concentración que es suficiente para reducir los efectos colaterales asociados con formas de dosificación de liberación inmediata pero no suficiente para negar la efectividad terapéutica del compuesto. Transdérmico se refiere al suministro de un compuesto por el paso a través de la piel o el tejido de la mucosa y dentro del torrente sanguíneo. Existen cuatro tipos principales de parches transdérmicos abajo listados. Fármaco en el Adhesivo de Capa Sencilla: La capa de adhesivo de este sistema también contiene el fármaco. En este tipo de parche la capa de adhesivo no solamente sirve para adherir las diversas capas juntas, junto con el sistema completo a la piel, sino también es responsible de la liberación del fármaco. La capa de adhesivo está rodeada por un revestimiento temporal y un respaldo. Fármaco en el Adhesivo Multi-capa: El fármaco en el adhesivo multi-capa es similar al sistema de capa sencilla en que ambas capas del adhesivo también son responsables de la liberación del fármaco. El sistema multi-capas es diferente sin embargo en que agrega otra capa del adhesivo en el fármaco, usualmente separada por una membrana (pero no en todos los casos) . Este parche también tiene una capa de revestimiento temporal y un respaldo permanente. Depósito: A diferencia de los sistemas de fármaco en el adhesivo de capa sencilla y de multi-capas, el sistema de depósito transdérmico tiene una capa de fármaco separada. La capa de fármaco es un compartimiento de líquido que contiene una solución o suspensión de fármaco separada por la capa de adhesivo. Este parche también se soporta por la capa de respaldo. Matriz: El sistema de matriz tiene una capa de fármaco de una matriz semisólida que contien una solución o suspensión de fármaco. La capa de adhesivo en este parche rodea la capa de fármaco que se encima parcialmente en ella.
Otros modos de suministro transdérmico se conocen en la técnica y se incluyen en la presente invención. Las formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen grageas que comprenden el ingrediente activo con una base de sabor, usualmente sucrosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tales como gelatina y glicerina, o sucrosa y acacia; y lavados bucales que comprenden el ingrediente activo en un portador líquido adecuado. Las formulaciones para administración rectal se pueden presentar como un supositorio con una base adecuada que comprende por ejemplo manteca de cacao o un salicilato. Las formulaciones adecuadas para administración vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de rocío que contienen además del ingrediente activo tales portadores como se conocen el la técnica para ser adecuados. Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones de inyección estériles isotónicas acuosas y no acuosas las cuales pueden contener antioxidantes, soluciones amortiguadoras, bacteriostatos y solutos los cuales hacen isotónica a la formulación con la sangre del receptor pretendido; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas las cuales pueden incluir agentes de suspensión y agentes de espesamiento. Las formulaciones se pueden presentar en recipientes sellados de dosis unitaria o de dosis múltiples, por ejemplo, ampolletas y viales, y se pueden almacenar en una condición secada por congelación (liofilizada) que requiere solamente de la adición de un portador líquido estéril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes edl uso. Las soluciones y suspensiones de inyección se pueden preparar a partir de polvos estériles, granulos y tabletas del tipo previamente descrito. En un aspecto las formulaciones de dosificación unitaria son aquellas que contienen una dosis diaria o unidad, subdosis diaria, o una fracción apropiada de la misma, de un fármaco . Se entenderá, sin embargo, que el nivel específico de dosis para cualquier paciente en particular dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado; la edad, peso corporal, salud en general, sexo y dieta del individuo a tratarse; el tiempo y vía de administración; la velocidad de excreción; otros fármacos los cuales se han administrado previamente; y la severidad de la enfermedad en particular que se somete a terapia, como se entenderá por aquellos expertos en la técnica.
Síntesis de Compuestos de la fórmula I, II, III, VIII, XVI, y XVII Los compuestos en esta invención se pueden preparar por los procesos descritos en los siguientes Esquemas de Reacción, así como procedimientos relevantes publicados en la literatura que se usan por aquellos expertos en la técnica. Se entenderaá que los siguientes esquema de reacción se proporcionan únicamente para el propósito de ilustración y no limitan la invención la cual se define por las reivindicaciones. Típicamente la síntesis de un compuesto de Fórmula I, II, III, VIII, XVI, y XVII incluye las siguientes etapas generales: (1) Preparación de un profármaco de fosfonato; (2) Desprotección de un éster de fosfonato; (3) Introducción de un grupo fosfonato; (4) Construcción del sistema de anillo de diarilo; y (5) Preparación de los precursores clave. El orden de introducción de un grupo fosfonato y la construcción de la columna de diarilo en la síntesis de compuestos de la fórmula I, II, III, VIII, XVI, y XVII se puede decidir libremente por aquellos expertos en la técnica con base en la estructura del sustrato. En todas las estructuras aplicables contenidas en los Esquemas de Reacción descritos en esta invención, PG se refiere a un grupo protector y FG se refiere a un grupo funcional que se puede transformar en T. La protección y desprotección en los Esquemas de Reacción se puede llevar a cabo de acuerdo con los procedimientos generalmente conocidos en la técnica (por ejemplo, "Protecting Groups in Organic Synthesis", 3a. Edición, Wiley, 1999) . Todos los estereoisómeros de los compuestos de la invención actual se contemplan, ya sea en mezcla o en forma pura o sustancialmente pura. Los compuestos de la presente invención pueden tener centros estereogénicos en el átomo de fósforo y en cualquiera de los carbonos incluyendo cualquiera de los sustituyentes R. Consecuentemente, los compuestos de la fórmula I, II, III, VIII, XVI, y XVII pueden existir en formas enantioméricas o diastereoméricas o en mezclas de los mismos. Los procesos para la preparación pueden utilizar racematos, enantiómeros o diastereómeros como materials de partida. Cuando se preparan productos enantioméricos o diastereoméricos, se pueden separar por métodos convencionales por ejemplo, cristalización cromatográfica o fraccionada . Preparación de un Profármaco de Fosfonato Los profármacos se pueden introducir en diferentes etapas de la síntesis. Más a menudo estos profármacos se hacen a partir de los ácido fosfónicos de Fórmula I debido a su afinidad. Los ácidos fosfónicos de Fórmula I se pueden alquilar con electrófilos tales como halogenuros de alquilo y alquilo sulfonatos bajo condiciones de sustitución nucleofílica para dar esteres de fosfonato. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula I en donde YR11 es un grupo aciloxialquilo se pueden preparar por la alquilación de compuestos de la fórmula I con un halogenuro de aciloxialquilo apropiado (por ejemplo, Cl, Br, I; Phosphorus Sulfur 54:143 (1990); Synthesis 62 (1988)) en la presencia de una base adecuada (por ejemplo, piridina, TEA, diisopropiletilamina) en solventes adecuados tales como DMF (J. Med. Chem. 37:1875 (1994)). El componente de carboxilato de estos halogenuros de aciloxialquilo incluye pero no se limita a acetato, propionato, isobutirato, pivalato, benzoato, carbonato y otros carboxilatos. Los dialquilo acétales de dimetilformamida también se pueden usar para la alquilación de ácidos fosfónicos (Collect. Czech Chem. Commu. 59:1853 (1994)). Compuestos de la fórmula I en donde YR11 es un carbonato cíclico, una lactona o un grupo ftalidilo también se puede sintetizar por alquilación directa de los ácidos fosfónicos libres con halogenuros apropiados en la presencia de una base adecuada tales como NaH o diisopropiletilamina (J. Med. Chem. 38:1372 (1995); J. Med. Chem. 37:1857 (1994); J. Pharm. Sci. 76:180 (1987) ) . Alternativamente, estos profármacos de fosfonato se pueden sintetizar por las reacciones de los diclorofosfonatos correspondientes y un alcohol (Collect Czech Chem. Commun. 59:1853 (1994)). Por ejemplo, un diclorofosfonato reacciona con fenoles sustituidos y alcoholes de arilalquilo en la presencia de una base tales como piridina o TEA para dar los compuestos de la fórmula I en donde YR11 es un grupo arilo (J. Med. Chem. 39:4109 (1996); J. Med. Chem. 38:1372 (1995); J. Med. Chem. 37:498 (1994)) o un grupo arilalquilo (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 38:2345 (1992)). Los profármacos que contienen bisulfuro (Antiviral Res. 22:155 (1993)) se pueden preparar a partir de un diclorofosfonato y 2-hidroxietilbisulfuro bajo condiciones estándar. Diclorofosfonatos también son útiles para la preparación de varias fosfonamidas como profármacos. Por ejemplo, el tratamiento de un diclorofosfonato con amoniaco dad tanto una monofosfonamida y una difosfonamida; el tratamiento de un diclorofosfonato con l-amino-3-propanol da una 1,3-propilfosfonamida cíclica; el tratamiento de un monofenil éster de clorofosfonato con un éster de aminoácidos en la presencia de una base adecuada da un monofenil monofosfonamidato sustituido. Tales diclorofosfonatos reactivos se pueden generar a partir de los ácidos fosfónicos correspondientes con un agente de cloración (por ejemplo, cloruro de tionilo, J. Med. Chem. 1857 (1994); cloruro de oxalilo, Tetrahedron Lett. 31:3261 (1990); pentacloruro de fósforo, Synthesis 490 (1974)). Alternativamente, un diclorofosfonato se puede generar a partir de sus esteres de disilil fosfonato correspondientes (Synth. Commu. 17:1071 (1987)) o esteres de dialquilo fosfonato (Tetrahedron Lett. 24:4405 (1983); Bull. Soc. Chim. 130:485 (1993) ) . Se vislumbra que los compuestos de la fórmula I pueden ser éster de fosfonato mixto (por ejemplo, esteres de fenilo y bencilo, o esteres de fenilo y aciloxialquilo) incluyendo los esteres mixtos químicamente combinados tales como profármacos combinados de fenilo y bencilo reportados en Bioorg. Med. Chem. Lett. 7:99 (1997). Los diclorofosfonatos también son útiles para la preparación de varias fosfonamidas como profármacos. Por ejemplo, el tratamiento de un diclorofosfonato con una amina (por ejemplo un éster de alquilo aminoácido tales como éster etílico de L-alanina) en la presencia de una base adecuada (por ejemplo trietilamina, piridina, etc.) da la bisfosfonamida correspondiente; el tratamiento de un diclorofosfonato con l-amino-3-propanol da una 1,3-propilfosfonamida cíclica; el tratamiento de un monofenil éster de clorofosfonato con un éster de aminoácidos en la presencia de una base adecuada da un monofenil monofosfonamidato sustituido. Los acoplamientos directos de un ácido fosfónico con una amina (por ejemplo un éster de alquilo aminoácido tal como éster de etilo de L-alanina) también se reportan para dar los bisamidatos correspondientes bajo condiciones de Mukaiyama (J. Am. Chem. Soc., 94:8528 (1972) ) . Los fármacos de SATE (S-acetil tioetil) se pueden sintetizar por la reacción de acoplamiento de los ácidos fosfónicos de Fórmula I y S-acil-2-tioetanol en la presencia de DCC, EDCI o PyBOP (J. Med. Chem. 39:1981 (1996)). Esteres cíclicos de fosfonato de 1,3-propano dioles sustituidos se pueden sintetizar ya sea por reacciones del diclorofosfonato correspondiente con un 1, 3-propanodiol sustituido o por reacciones de acoplamiento al usar reactivos de acoplamiento adecuados (por ejemplo, DCC, EDCI, PyBOP; Synthesis 62 (1988)). Los intermediarios reactivos de diclorofosfonato se pueden preparar a partir de los ácidos correspondientes y agentes de cloración tales como cloruro de tionilo (J. Med. Chem. 1857 (1994)), cloruro de oxalilo (Tetrahedron Lett. 31:3261 (1990)) y pentacloruro de fósforo (Synthesis 490 (1974)). Alternativamente, estos diclorofosfonatos también se pueden generar de esteres de disililo (Synth. Commun. 17:1071 (1987)) y esteres de dialquilo (Tetrahedron Lett. 24:4405 (1983); Bull. Soc. Chim. Fr., 130:485 (1993) ) . Alternativamente, estos esteres cíclicos de fosfonato de 1,3-propano dioles sustituidos se preparan a partir de ácidos fosfónicos por acoplamiento con dioles bajo condiciones de reacción de Mitsunobu (Synthesis 1 (1981); J.Org. Chem. 52:6331 (1992)), y otros reactivos de acoplamiento ácido incluyendo, pero no limitado a, carbodiimidas (Collect. Czech. Chem. Commun. 59:1853 (1994); Bioorg. Med. Chem. Lett. 2:145 (1992); Tetrahedron Lett. 29:1189 (1988)), y sales de benzotriazoliloxitris- (dimetilamino) fosfonio (Tetrahedron Lett. 34:6743 (1993) ) . Los ácidos fosfónicos también se pueden someter a una formación de profármacos cíclicos con acétales cíclicos u ortoésteres cíclicos de propano-1, 3-dioles sustituidos para proporcionar profármacos como en el caso de los esteres de ácido carboxílico (Helv. Chim. Acta. 48:1746 (1965)). Alternativamente, más sulfitos o sulfatos cíclicos reactivos son también precursores de acoplamiento adecuados para reaccionar con sales de ácido fosfónico. Estos precursores se pueden hacer a partir de los dioles correspondientes como se describe en la literatura. Alternativamente, esteres cíclicos de fosfonato de 1,3-propano dioles sustituidos se pueden sintetizar por reacción de transesterificación con 1,3-propano diol sustituido bajo condiciones adecuadas. Anhídridos mixtos de ácidos fosfónicos precursores generados in situ bajo condiciones apropiadas reaccionan con dioles para dar profármacos como en el caso de los esteres de ácido carboxílico (Bull. Chem. Soc. Jpn. 52:1989 (1979)). Esteres de arilo de fosfonatos también se conocen para someterse a transesterificación con intermediarios de alcoxi (Tetrahedron Lett. 38:2597 (1997); Synthesis 968 (1993) ) . Un aspecto de la presente invención proporciona métodos para sintetizar y aislar isómeros sencillos de profármacos de ácido fosfónicos de Fórmula I, II, III, VIII, XVI, y XVII. Debido a que el fósforo es un átomo estereogénico, la formación de un profármaco con un 1, 3-propano-diol sustituido racémico producirá una mezcla de isómeros. Por ejemplo, la formación de un profármaco con un 1,3-propano diol 1- (V) -substituido racémico da una mezcla racémica de profármacos cis y una mezcla racémica de profármacos trans. En otro aspecto, el uso del 1,3-propano diol sustituido enantioenriquecido con la configuración R da profármacos R-cis- y R-trans enantioenriquecidos . Estos compuestos se pueden separar por una combinación de cromatografía en columna y/o cristalización fraccionada. A. Desprotección de un Éster de Fosfonato Los compuestos de la fórmula I, II, III, VIII, y XVII en donde X es -P03H2 se pueden preparar a partir de esteres de fosfonato al usar los métodos de división conocidos. Halogenuros de sililo se usan generalmente para dividir diversos esteres de fosfonato y dar el ácido fosfónico deseado con hidrólisis media de los esteres de sililfosfonato resultantes. Cuando es necesario, los secuestrantes ácidos (por ejemplo, HMDS) se pueden usar para los compuestos sensibles al ácido. Tales halogenuros de sililo incluyen TMSC1 (J. Org. Chem. 28:2975 (1963)), TMSBr (Tetrahedron Lett. 155 (1977)) y TMSI (J. Chem. Soc., Chem. Commu. 870 (1978)). Alternativamente, esteres de fosfonato se pueden dividir bajo condiciones acidas fuertes (Tetrahedron Lett. 33:4137 (1992); Synthesis Stuttgart 10:955 (1993)). Esos esteres de fosfonato también se pueden dividir por medio de diclorofosfonatos preparados por el tratamiento de los esteres de fosfonato con agentes halogenantes agents tales como PC15, S0C12 y BF3 (J. Chem. Soc. 238 (1961)) seguido por hidrólisis acuosa para dar los ácidos fosfónicos. Los esteres de aril y bencil fosfonato se pueden dividir bajo condiciones de hidrogenólisis (Synthesis 412 (1982) ; J. Med. Chem. 281208 (1985)) o condiciones de reducción de metales (J. Chem. Soc. 99:5118 (1977)). Condiciones electroquímicas (J. Org. Chem. 44:4508 (1979)) y condiciones de pirólisis (Synth. Commu. 10:299 (1980)) se han usado para dividir varios esteres de fosfonato.
Introducción de un grupo fosfonato La introducción de un grupo fosfonato se puede efectuar generalmente de acuerdo con los métodos conocidos. Compuestos de la fórmula I, III, VIII, y XVII en donde T es -0(CRb2) (CRa2)n-, -S(CRb2) (CRa2)n- o -N (Rc) (CRb2) (CRa2) n- se pueden preparar por acoplamiento de un fenol, tiofenol, o anilina con un componente de éster de fosfonato tales como I(CRb2) (CRa2)nP(0) (OEt)2, TsO(CRb2) (CRa2)nP(0) (OEt)2, o TfO(CRb2) (CRa2)nP (O) (OEt) 2 en la presencia de una base tales como NaH, K2C03, KO-t-Bu o TEA (Tetrahedron Lett. 27:1477 (1986); J. Chem. Soc. Perkin Tran 1 1987 (1994)) como se describe en el Esquema de Reacción 1. Al seguir los procedimientos descritos como anteriormente, la desprotección del éster de fosfonato 2 da el ácido fosfónico deseado 3. Compuestos de la fórmula I, III, VIII, y XVII en donde T es -N(Rb)C(0) (CRa2)n- se puede preparar por acoplamiento de una anilina 1 (M = NH) con un ácido carboxílico que contiene una porción de fosfonato (EtO) 2P (O) (CRa2) ?-2C02H en la presencia de DCC o EDC de acuerdo con los métodos conocidos (por ejemplo, J. Org. Chem. 42:2019 (1977)) o convertir una anilina 1 (M = NH) a un isocianato con difosgeno seguido por reaccionar con P(OEt)3 (J. Org. Chem. 1661 (1956); Tetrahedron Lett. 37:5861 (1996)). La desprotección del éster de fosfonato 2 como se describe anteriormente conduce al ácido fosfónico 3. Para los compuestos de la fórmula I, III, VIII, y XVII en donde T es -(CRa2)k_, el grupo fosfonato se puede introducir por diversos métodos conocidos. Por ejemplo, la reacción de acoplamiento de un bromuro de fenilo (J. Org. Chem. 64:120 (1999)), yoduro (Phosphorus Sulfur 130:59 (1997)) o triflato (J. Org. Chem. 66:348 (2001)) con dietil fosfonato en la presencia de un catalizador de Pd se usa ampliamente dentro del arte (cuando k es 0) . Otros métodos tales como la reacción de Michaelis-Arbuzov (Chem. Rev. 81:415 (1981)) también pueden ser una forma eficiente de introducir el grupo fosfonato por acoplamiento de un halogenuro de bencilo o arilalquilo con trietil fosfonato (cuando m es 1-3) . Para los compuestos de la fórmula I, III, VIII, y XVII en donde T es - (CRa2) n-CRb=CRb-, el grupo fosfonato se puede introducir por acoplamiento de un aldehido y tetraetil metilendifosfonato en la presencia de una base tales como NaH, NaOH o KO-t-Bu (Tetrahedron Lett. 29:3007 (1988)). Para los compuestos de la fórmula I, II, III, V, VI, y VII en donde T es -CRb=CRb- (CRa2) n- o - (CRa2) -CRb=CRb- (CRa2) -, el grupo fosfonato se puede introducir por la reacción de Michaelis-Arbuzov del halogenuro olefínico correspondiente con fosfito de trietilo. Para los compuestos de la fórmula I, III, VIII, y XVII en donde T es - (CRa2)m(CO) -, el grupo fosfonato se puede introducir al reaccionar fosfito de dietilo con un cloruro ácido (J. Org, Chem. 29:3862 (1964); Tetrahedron 54:12233 (1998)) o un aldehido seguido por oxidación (Tetrahedron 52:9963 (1996)). También, este tipo de compuestos se puede transformar en los compuestos de la fórmula I, III, VIII, y XVII en donde T es - (CRa2) nCH (NRbRc) - de acuerdo con los procedimientos conocidos (Tetrahedron Lett. 37:407 (1996)).
Para los compuestos de la fórmula I, III, VIII, y XVII en donde T es -(CO) (CRa2)m-, el grupo fosfonato se puede introducir por diversos métodos conocidos tales como reaccionar in cloruro de benzoílo sustituido con ácido dietilfosfonoacético (Synthetic Commu. 30:609 (2000)) o un reactivo de fosfonato de cobre (Tetrahedron Lett. 31:1833 (1990)). Alternativamente, el acoplamiento de trietil fosfonato con un éter de silil enol (Synthetic Commu. 24:629 (1994)) o una a-bromobenzofenona (Phosphorus Sulfur 90:47 (1994)) también puede introducir el grupo fosfonato. Para los compuestos de la fórmula I, III, VIII, y XVII en donde T es C(0)NH(CRb2) (CRa2)p , el grupo fosfonato se puede introducir por reacción de acoplamiento de un ácido benzoico sustituido y un aminofosfonato de acuerdo con los métodos de formación estándar del enlace de amida (Tetrahedron Lett. 31:7119 (1990); Tetrahedron Lett. 30:6917 (1989); J. Org. Chem. 58:618 (1993)). Para los compuestos de la fórmula I, III, VIII, y XVII en donde T es - (CRa2) C (O) (CRa2) n- o (CRa2) nC (O) (CRa2) , el grupo fosfonato se puede introducir al reaccionar un bromuro de bencilo con un fosfonato funcionalizado (Tetrahedron Lett. 30:4787 (1989)). Alternativamente, una reacción de acoplamiento de un fenilacetato sustituido y metilfosfonato también produce el producto deseado (J. Am. Chem. Soc. 121:1990 (1999) ) .
Esquema de reacción 1 Desprotecci?n = O, S. NH T=OCCRa2)h, S(CRa2)n, NRD(CRa2?.. M ^COKC ^?, Construcción del anillo de diarilo Compuestos de la fórmula I, II, VIII, XVI, y XVII en donde G es -O- se puede preparar de acuerdo con los métodos conocidos. Como se describe en el Esquema de Reacción 2, 2a reacciona con 2b a temperatura ambiente en la presencia de polvo de Cu y una base adecuada tales como TEA, diisopropilamina o piridina para proporcionar el producto de acoplamiento 4 (J. Med. Chem. 38:695 (1995)). La desprotección del grupo metoxi con reactivos adecuados tales como tribromuro de boro, tricloruro de boro o trifluoruro de boro en CH2C12 da el intermediario 5. La introducción del grupo fosfonato seguido por desprotección del éster de fosfonato como se describe en el Esquema de Reacción 1 conduce al ácido fosfónico deseado 6. Aquellos expertos en la técnica pueden usar otros métodos conocidos tales como el acoplamiento de un ácido arilborónico y un fenol en la presencia de Cu(OAc)2 (Tetrahedron Lett. 39:2937 (1998)), sustitución nucleofílica de un f luorobenceno (Synthesis Stuttgart 1:63 (1991)) o yodobenceno (J. Am. Chem. Soc. 119:10539 (1997)) con un fenol y el acoplamiento de un bromobenceno con un fenol en la presencia de Pd2(dba)3 (Tetrahedron Lett. 38:8005 (1997)) para formar un sistema de éter de diarilo. Esquema de reacción 2 FG = grupo funcional que se puede transformar en T Para los compuestos de la fórmula I, II, VIII, XVI, y XVII en donde G es -CH2-, la instalación del anillo de diarilo se puede lograr por diversos métodos conocidos. Por ejemplo, como se describe en el Esquema de Reacción 3, el alcohol bencílico 7 se forma por el tratamiento de 3a con n-BuLi a -78°C en THF seguido al reaccionar con 3b (Bioorg. Med. Chem. Lett. 10:2607 (2000)). La hidrogenólisis con Pd-C o deshidroxilación de alcohol bencílico 7 por NaBH4 (Synthetic Commu. 17:1001 (1987)) y (i-Bu)3Al (Synthesis 736 (1987)) seguido por la remoción del grupo protector da el intermediario de diarilo 8. El ácido fosfónico 9 se forma a partir de 8 de acuerdo con los mismos procedimientos como se describe en el Esquema de Reacción 1. Alternativamente, el acoplamiento de bromuro de bencilo con un reactivo de arilo de Grignard (Tetrahedron Lett. 22:2715 (1981)), un ácido arilborónico (Tetrahedron, Lett. 40:7599 (1999)) o un reactivo de zinc (Chem. Lett. 11:1241 (1999)) y reducción de una diaril cetona (J. Org. Chem. 51:3038 (1986)) son todos métodos ampliamente usados para la construcción del anillo de diarilo.
Esquema de reacción 3 1. Hidrogenólisis 2. Desprotección PG = grupo protector FG = grupo funcional que se puede transformar en T Para los compuestos de la fórmula I, II, VIII, XVI, y XVII en donde G es -S-, -S(=0)- o -S(=02)-, la formación del anillo de diarilo se puede lograr de acuerdo con los métodos conocidos. Como se ilustra en el Esquema de Reacción 4, 3a puede reaccionar con 4a en la presencia de un catalizador tales como Pd2(dba)3 o CuBr para proporcionar el sulfuro de diarilo 10 (Tetrahedron 57:3069 (2001); Tetrahedron Lett. 41:1283 (2000)). Ácido fosfónico 12 se forma a partir de 10 después de la remoción de los grupos protectores seguido por los mismos procedimientos como se describe en el Esquema de Reacción 1. El sulfuro de diarilo 10 también se puede convertir al sulfóxido 13 de acuerdo con los métodos conocidos (Synthetic Commu. 16:1207 (1986); J. Org. Chem. 62:4253 (1997); Tetrahedron Lett. 31:4533 (1990)), lo cual conduce al ácido fosfónico 15 siguiendo los mismos procedimientos como se describe en el Esquema de Reacción 1. También, el sulfuro de biarilo 10 se puede convertir a la sulfona (Tetrahedron Lett. 32:7353 (1991); J. Prakt. Chem. 160 (1942)) lo cual conduce al ácido fosfónico (G es -S(=02)-) siguiendo los mismos procedimientos como se describe anteriormente. Además, la sustitución nucleofílica de clorobenceno y bromobenceno con un tiol también es una forma eficiente de instalar el anillo del sulfuro de diarilo (J. Med. Chem. 31:254 (1988); J. Org. Chem. 63:6338 (1998)).
Esquema de reacción Desprotecci?n Esquema de reacción 1 Esquema de reacción 1 PG = grupo protector FG - grupo funcional que se puede transformar en T Para los compuestos de la fórmula I, II, VIII, XVI, y XVII en donde G es -NH- o -N(d-C4 alquilo)-, la columna de diarilamina se puede formar por diversos métodos conocidos. Entre esas condiciones, una ampliamente usada por aquellos expertos en la técnica es la reacción de acoplamiento de una anilina con un bromuro de arilo (J. Org. Chem. 64:5575 (1999); J. Org. Chem. 62:6066 (1997); Tetrahedron Lett. 37:6993 (1996); Org. Lett. 1:2057 (1999)) o un aril tosilato (J. Org. Chem. 62:1268 (1997)) en la presencia de un catalizador tales como PdCl2 o Pd2(dba)3. Como se ilustra en el Esquema de Reacción 5, el intermediario de diarilamina 16 se puede preparar por el acoplamiento de bromuro 3a y anilina 5a en la presencia de Pd2(dba)3. Después de la remoción del grupo protector, la diarilamina 17 se convierte al ácido fosfónico 18 siguiendo los mismos procedimientos como se describe en el Esquema de Reacción 1. Alternativamente, el acoplamiento de una anilina y halogenuro de arilo al usar otros catalizadores tales como cobre-bronce (Org. Synth. 2:446 (1943); J. Org. Chem. 20 (1955)) y Cu(OAc)2 (J. Med. Chem. 4:470 (1986); Synthetic Commu. 26:3877 (1996)) para construer la columna de diarilamina también es un método factible.
Esquema de ¡reacción § 1® R = H, alquilo C1-C4 PG - Grupo Protector FG = Grupo funcional que se puede transformar en T Para los compuestos de la fórmula I, II, VIII, XVI, y XVII en donde G es -CHF- o -CF2-, la columna de diarilo se puede establecer a partir del alcohol bencílico 7. De esta manera, como se describe en el Esquema de Reacción 6, alcohol bencílico 7 se puede convertir al fluoruro de bencilo 19 al reaccionar con DAST en CH2C12 de acuerdo con los procedimientos conocidos (J. Chem. Soc., Chem. Commu. 11:511 (1981); Tetrahedron Lett. 36:6271 (1995); Tetrahedron 14:2875 (1988)). También, el alcohol bencílico 7 se puede oxidar fácilmente a la benzofenona 22 de acuerdo con los métodos conocidos tales como oxidación con Mn02, oxidación PCC, oxidación Swern y oxidación Dess Martin, la cual se convierte posteriormente al difluoruro de bencilo 23 por tratamiento con DAST (J. Fluorine 61:117 (1993)) u otros reactivos conocidos (J. Org. Chem. 51:3508 (1986); Tetrahedron 55:1881 (1999) ) . Después de la remoción de los grupos protectores, el fluoruro de bencilo 20 y difluoruro 24 se convierten a los ácidos fosfónicos deseados siguiendo los mismos procedimientos como se describe en el Esquema de Reacción 1.
Esquema de reacción S Compuestos de la fórmula I, II, VIII, XVI, y XVII en donde G es -CH(OH)- o -C(0)- se puede preparar a partir de los intermediarios 7 y 22. La remoción de los grupos protectores de 7 y 22 seguido por introducción del fosfato y desprotección como se describe en el Esquema de Reacción 1 proporciona los ácidos fosfónicos deseados de Fórmula I.
Síntesis de compuestos de la fórmula II La síntesis de compuestos de la fórmula II donde A es -NH- y B es -CH- o -C-alquilo- se puede lograr a partir del precursor de aminodiarilo 1 correspondiente al usar lo bien conocido, para aquellos expertos en la técnica, síntesis de índoles de Fisher (Esquema de Reacción 6a) (Phosphorus and Sulfur 37:41-63 (1988)). Alternativamente, el andamiaje de aril-indol se construye al usar los procedimientos previamente descritos y se introduce la porción de ácido fosfínico al hacer el anión a continuación del nitrógeno del derivado de indol, protegido en el nitrógeno, con una base tales como BuLi y apagar el anión con dietil clorofosfato. Las manipulaciones adicionales del grupo protector y el grupo funcional de los intermediarios 2 proporciona compuestos de la fórmula II.
Esquema de reacción Sa Los compuestos de la fórmula II donde A es -0- y B es -CH- se sintetizan a partir del precursor correspondiente de diaril fenol 3 y la ciclización del anillo con el dimetilacetal del bromoacet aldehido para dar benzofurano 4 (Esquema de Reacción 6b) (J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 4:729 (1984)) . La porción de ácido fosfínico luego se puede introducir al hacer el anión en seguida del oxígeno del benzofurano con una base tales como BuLi y apagar el anión con dietil clorofosfato para proporcionar fosfonato 5. Las manipulaciones adicionales del grupo protector y el grupo funcional del intermediario 5 proporcionan compuestos de la fórmula II .
Esquema de reacción Si Fó?mrala I Los compuestos de la fórmula II donde A es -NH-, -O- o -S- y B es -N- se pueden hacer a partir de condensación del precursor de diarilo correspondiente 6 con un ortoformiato tales como trietil ortoformiato en la presencia del ácido para dar heterociclo 7 (Org. Prep. Proced. Int., 22 ( 5 ) : 613- 618 (1990)) . La porción de ácido fosfínico luego se puede introducir al hacer el anión en la posición 2 del heterociclo 7 con una base tales como BuLi y apagar el anión con dietil clorofosfato para dar fosfonato 8. Las manipulaciones adicionales del grupo protector y el grupo funcional de los intermediarios 8 proporcionan compuestos de la fórmula II.
Esquema de reacción) Se K = 0„ NH„ S Buli, aP(???E% Síntesis de compuestos de la fórmula III Esquema de reacción 6d FopnulsllB La síntesis general de compuestos de la fórmula III en donde G es -O-, -S- o -NH- utiliza el desplazamiento de un fenol, tiofenol o anilina 1 apropiadamente sustituido con una piridina pent asus t ituida tales como 3,5-dicloro-2 , 4 , 6-t rif luoro-piridina 2 para proporcionar el intermediario 3 (Esquema de Reacción 6d) (Org. Prep. Proced. Int. 32 ( 5 ) : 502 -504 (2000)) . El desplazamiento posterior de los sustituyentes 2-fluoro y 6-fluoro sobre el anillo de piridina con nucleófilos 4 y HR7 proporciona secuencialmente los intermediarios 5 y 6. Ejemplos de nucleófilos adecuados, incluyen pero no se limitan a, dietil hidroximet il-fosfonato y dietil aminomet i 1 - fos fonato . Ejemplo de reactivos HR7, incluyen pero no se limitan a, alquilotiol, alcóxido de sodio, alquilamina o bencilamina. Compuestos de la fórmula III donde G es S(=0)- y -S(=0)2- se pueden derivar a partir de intermediarios 5 y 6 cuando G es -S- por medio de oxidación con un agente oxidante tales como mCPBA. Las manipulaciones adicionales del grupo protector y el grupo funcional de los intermediarios 5 y 6 proporcionará compuestos de la fórmula III.
Esquema de reacción ße 11 Compuestos de la fórmula III en donde G es -CH2- o - C(O)- se sintetizan de acuerdo con el Esquema de Reacción 6e. Condensación de cianuro de bencilo 7 con piridina pentasustituida 2 proporciona el intermediario 8. El desplazamiento del 2-fluoro con reactivo 4 da el intermediario 9. La oxidación de cianuro de bencilo 9 proporciona el derivado ceto 10 el cual después de la desprotección y manipulación del grupo funcional da un compuesto de Fórmula III. Alternativamente, la desoxigenación reductora del intermediario ceto seguido por desprotección y manipulación del grupo funcional da un compuesto de Fórmula III.
Síntesis de monoésteres de ácido fosfónico El compuesto de la invención donde el grupo ácido es un monoéster de ácido fosfónico se pueden preparar a partir del intermediario de diéster, usado para la síntesis de ácido fosfónico tiromimético, por monosaponificación . La monohidrólisis de los grupos ester sobre el fosfonato se puede lograr por el tratamiento de diésteres de fosfonato con solución alcalina acuosa tales como NaOH, KOH o LiOH a temperatura ambiente o mientras se calienta. La azida de sodio también se puede usar en DMF (Bioorg. Med. Chem. Lett. 14 (13) , 3559-62 (2004)) para lograr la monosaponificación.
Alternativamente, bases orgánicas tales como morfolina o N-metil-piperazina se pueden usar para hidrolizar uno de los grupos de éster fosfonato (Synth. Comm. 34 (2) : 331-344 (2004) ) .
Síntesis de ácidos fosfínicos La introducción de un grupo de ácido fosfínico se puede lograr generalmente de acuerdo con los métodos conocidos. Una forma eficiente de sintetizar el ácido fosfínico es convertir el diéster de fosfonato a su correspondiente monoclorhidrato -monoester al usar uno de los muchos agentes de cloración tales como PC15 (Can. J. Chem. 76(3):313-18 (1998)), cloruro de oxalilo (Tetrahedron Lett. 44 (12) : 1445-48 (2003)), cloruro de tionilo (J. Med. Chem. 45(4):919-29 (2002)) o fosgeno (Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 78:59-61 (1959)) e introducer el sustituyente basado en carbono sobre el átomo de fósforo por medio de un reactivo de Grignard (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 17:2179-86 (1996)), un anión de litio (J. Med. Chem. 33(11) :2952-56 (1990)) o un enolato (Bioorg Med. Chem. 5(7):1327-38 (1997)) para producer el ester de fosfinato deseado. El ácido fosfínico luego se genera por saponificación con NaOH, KOH o LiOH acuoso o al usar uno de los muchos métodos conocidos para desproteger los ácidos fosfónicos tales como TMSBr o TMSC1/KI. Alternativamente, los ácidos fosfínicos se pueden generar a partir de monoésteres de ácido fosfínico al hacer el monocloridato-monoéster con reactivos de cloración tales como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, e introducir el sustituyente sobre el fósforo como anteriormente. Compuestos de la fórmula I en donde T es -0(CRb2) (CRa2)n-, -S(CRb2) (CRa2)n- o -N(RC) (CRb2) (CRa2)n- se pueden preparar por acoplamiento de un fenol, tiofenol, o anilina con un componente de éster fosfinato tales como I (CRb2) (CRa2)nP(0) (OEt) ( alquilo inferior), TsO(CRb2) (CRa2)nP(0) (OEt) ( alquilo inferior), o TfO(CRb2) (CRa2)nP (O) (OEt) (alquilo inferior) en la presencia de una base tales como NaH, K2C03, Cs2C03, KO-t-Bu o TEA (J. Am. Chem. Soc. 114 (19) : 7604-06 (1992)). Estos componentes de éster fosfinato se pueden sintetizar por condensación de un mono fosfinato, tales como etil metilfosfinato, con formaldehído en presencia de una base tal como Et3N (Tetrahedron Asymmetry 13(7):735-38 (2002)). Los compuestos de la fórmula I en donde T es N(Rb)C(0) (CRa2)n- se puede preparar por acoplamiento de una anilina con un ácido carboxílico que contiene una porción de fosfinato (alquilo inferior) (EtO) P (O) (CRa2) ?-2C02H en la presencia de DCC o EDC de acuerdo con los métodos conocidos (Syn. Lett. 9:1471-74 (2002)) o convertir una anilina a un isocianato de fenilo con difosgeno seguido al reaccionar con un fosfinato mono-sustituido (Zh. Obshch. Khim. 26:3110-11 (1956) ) . Alternativamente, la condensación del anión de carbono de un fosfinato proporciona el ß-amido-fosfinato (J. Org. Chem. 45 (12) : 2519-22 (1980)). Para los compuestos de la fórmula I en donde T es - (CRa2)k~. el grupo fosfonato se puede introducir por diversos métodos conocidos. Por ejemplo, la reacción de acoplamiento de un halogenuro de fenilo (Synthesis, 14:2216-20 (2003)) con fosfinato mono-sustituido en la presencia de un catalizador de Pd se usa ampliamente dentro de la técnica (cuando k es 0). Otros métodos tales como Michaelis-Arbuzov también pueden ser una formar eficiente para introducir el grupo fosfinato por acoplamiento de un halogenuro de bencilo o arilalquilo con un diéster de fosfonito (cuando m es 1-3) (Org. Lett. 5 (17) : 3053-56 (2003)). Alternativamente, los fosfinatos se pueden sintetizar por el acoplamiento de esteres mono-substituidos de fosfinato con olefinas, tales como estirenos, en la presencia de t-Bu202 (Justus Liebig Ann. Chem. 741-50 (1974)) o (PhCO)202 (J. Gen. Chem. USSR 30:2328-32 (1960)). Para los compuestos de la fórmula I en donde T es - (CRa2) n-CRb=CRb-, el grupo fosfonato se puede introducir por acoplamiento de un acetileno y un fosfinato monosustituido en la presencia de un catalizador tales como Ni(PPh2Me), Ni (cod) 2 (J. Am. Chem. Soc. 126 ( 16) : 5080-81 (2004)) o Me2Pd(PPh2)2 (J. Am. Chem. Soc. 124 (15) : 3842-43 (2002)). Para los compuestos de la fórmula I en donde T es -CRb=CRb- (CRa2) n- o - (CRa2) -CRb=CRb- (CRa2) -, el grupo fosfinato se puede introducir por la reacción de Michaelis-Arbuzov del halogenuro olefínico correspondiente con un diéster de fosfonito. Para los compuestos de la fórmula I en donde T es - (CRa2) (CO) -, el grupo fosfinato se puede introducir al reaccionar un diéster de fosfonito con un cloruro de acilo en la presencia de sodio (J. Gen. Chem. USSR 34:4007-9 (1964)) o un aldehido en la presencia de fenóxido de litio seguido por una oxidación (Tetrahedron Lett. 45(36:6713-16 (2004)).
Alternativamente, el tratamiento de un cloruro de acilo con un diéster de fosfonato proporciona acceso al a-ceto-fosfinato (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 659-66 (1990)). Para los compuestos de la fórmula I en donde T es - (CO) (CRa2)m-, el grupo fosfinato se puede introducir por diversos métodos conocidos tales como reaccionar un éster de benzoato sustituido con el anión de un fosfinato hecho con una base tales como BuLi o LDA (Bull. Soc. Chim. Fr. 3494-3502 (1972)). Alternativamente, el acoplamiento del anión de un fosfinato con un benzaldehído sustituido seguido por una oxidación proporciona acceso al ß-ceto-fosfinato (J. Med. Chem. 38 (17) :3297-3312 (1995)). Para los compuestos de la fórmula I en donde T es -C(0)NH(CRb2) (CRa2)p-, el grupo fosfonato se puede introducir por una reacción de acoplamiento de un aminofosfinato (Synthesis 1074-76 (1995) ) con cloruro de benzoilo sustituido (J. Organomet. Chem. 178:157-69 (1979)) o un ácido benzoico sustituido de acuerdo con los métodos de formación de enlace amida estándar (Bioorg. Med. Chem. Lett. 6 (14 ): 1629-34 (1996)). Para los compuestos de la fórmula I en donde T es - (CRa2)C(0) (CRa2)n-, el grupo fosfinato se puede introducir al reaccionar un fenilacetato sustituido con un anión funcionarizado de un fosfinato hecho con una base tales como BuLi o LDA (Bull. Soc. Chim. Fr . 3494-3502 (1972)).
Síntesis de ácidos fosfínicos cíclicos y ácidos fosfónicos cíclicos Los ácidos fosfínicos cíclicos se pueden sintetizar a partir de un precursor de 1, 2-dicarboxilato-benceno (J. Am. Chem. Soc. 101:7001-08 (1979)) el cual se reduce al alcohol dibencílico y se broma con PBr3 para dar el precursor de bromuro dibencílico (Synth. Commun. 14 ( 6) : 507-514 (1984)). La condensación doble de Arbuzov del bromuro di-bencílico con bis (trimetilsililoxi) fosfina, hecha a partir de la reacción de hipofosfito de amonio y hexametildisilazano, proporciona el éster cíclico de fosfinato (J. Org. Chem. 60:6076-81 (1995) ) el cual se puede convertir al ácido fosfínico por saponificación con NaOH o TMSBr. Alternativamente, el precursor de bromuro de di-bencilo se puede obtener por brotación de un 1, 2-dimetil benceno sustituido con bromo o N-bromosuccinimida (J. Chem. Soc. 3358-61 (1959)) o bromometilación directa al reaccionar formaldehído y HBr en presencia de ácido acético (J. Phys. Chem. 108 ( ): 5145-55 (2004) ) . Los fosfonatos cíclicos se pueden sintetizar por condensación de un alcohol di-bencílico con trimetilfosfito (Bull. Acad. Sci. USSR Div. Chem. Sci. 37:1810-14 (1988)) para obtener el fosfito cíclico lo cual luego se convierte al fosfonato cíclico por una reconfiguración de foto-Arbuzov (J. Organomet. Chem. 646:239-46 (2002)). Alternativamente, el fosfito cíclico se puede obtener por condensación de un alcohol di-bencílico con HMPT (J. Org. Chem. 57 ( 10) : 2812-18 (1992) ) o bicloruro de dietilfosforamidoso para obtener un diéster cíclico fosforamidoso lo cual luego se convierte al fosfito cíclico por reacción con un alcohol, tales como metanol o fenol, en la presencia de un agente activador tales como tetrazol o metiltio-tetrazol (J. Org. Chem. 61:7996-97 (1996)). El ácido fosfónico leugo se obtiene por monosaponificación selectiva.
Síntesis de profármacos de ácidos fosfínicos y monoésteres de fosfonato Los profármacos se pueden introducir en diferentes etapas de la síntesis. Más a menudo estos profármacos se hacen a partir de los monoésteres de ácido fosfínico y ácidos fosfínicos debido a su afinidad. Ácidos fosfínicos y monoésteres de ácido fosfínico se pueden alquilar con electrófilos tales como halogenuros de alquilo y sulfonatos de alquilo bajo condiciones de sustitución nucleofílica para dar esteres de fosfonato. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula I en donde YR11 es un grupo aciloxialquilo se pueden preparar por alquilación directa de los compuestos de la fórmula I con un halogenuro de aciloxialquilo apropiado (por ejemplo, Cl, Br, I; Phosphorus Sulfur 54:143 (1990); Synthesis 62 (1988)) en la presencia de una base adecuada (por ejemplo, piridina, TEA, diisopropiletilamina) en solventes adecuados tales como DMF (J. Med. Chem. 37:1875 (1994)). El componente de carboxilato de estos halogenuros de aciloxialquilo incluye pero no se limita a acetato, propionato, isobutirato, pivalato, benzoato, carbonato y otros carboxilatos. Los acétales de dimetilformamida dialquilo también se pueden usar para la alquilación de ácidos fosfínicos y monoésteres de ácido fosfínico (Collect. Czech Chem. Commu. 59:1853 (1994)). Compuestos de la fórmula I en donde YR11 es un carbonato cíclico, una lactona o un grupo ftalidilo también se puede sintetizar por alquilación directa de los ácidos fosfónicos libres con halogenuros adecuados en la presencia de una base adecuada tales como NaH o diisopropiletilamina (J. Med. Chem. 38:1372 (1995); J. Med. Chem. 37:1857 (1994); J. Pharm. Sci. 76:180 (1987)). Alternativamente, estos profármacos de fosfinatio y monoester fosfonato se pueden sintetizar por las reacciones del correspondiente clorofosfo (i) nato y un alcohol (Collect Czech Chem. Commun. 59:1853 (1994)). Por ejemplo, un clorofosfo (i) nato reacciona con fenoles sustituidos y alcoholes de arilalquilo en la presencia de una base tales como piridina o TEA para dar los compuestos de la fórmula I en donde YR11 es un grupo arilo (J. Med. Chem. 39:4109 (1996); J. Med. Chem. 38:1372 (1995); J. Med. Chem. 37:498 (1994)) o un grupo arilalquilo (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 38:2345 (1992) ) . Los profármacos que contienen bisulfuro (Antiviral Res. 22:155 (1993)) se pueden preparar a partir de un clorofosfo (i) nato y 2-hidroxietilbisulfuro bajo condiciones estándar. Los clorofosfo (i) natos también son útiles para la preparación de varias fosfo (i) namidas como profármacos. Por ejemplo, el tratamiento de un clorofosfo (i) nato con amoniaco da la fosfo (i) namida . Tales diclorofosfonatos reactivos se pueden generar a partir de los ácidos fosfínicos y monoésteres de ácido fosfínico correspondientes con un agente de cloración (por ejemplo, cloruro de tionilo, J. Med. Chem. 1857 (1994) ; cloruro de oxalilo, Tetrahedron Le.tt. 31:3261 (1990); pentacloruro de fósforo, Synthesis 490 (1974)). Alternativamente, un diclorofosfonato se puede generar a partir de su éster de silil fosfinato correspondiente o monoéster de ácido fosfónico (Synth. Commu. 17:1071 (1987)) o esteres de alquilo fosfinato (Tetrahedron Lett. 24:4405 (1983); Bull. Soc. Chim. 130:485 (1993)). Los clorofosfo (i) natos también son útiles para la preparación de varias fosfonamidas como profármacos. Por ejemplo, el tratamiento de un clorofosfo (i) nato con una amina (por ejemplo un éster de alquilo aminoácido tales como éster de etil L-alanina) en la presencia de una base adecuada (por ejemplo trietilamina, piridina, etc.) da la fosfor (i) namida correspondiente. Los acoplamientos directos de ácidos fosfínicos o monoésteres de ácido fosfínico con una amina (por ejemplo un éster de alquilo aminoácido tales como éster de etil L-alanina) también se reportan para dar el correspondiente amidato bajo condiciones de Mukaiyama (J. Am. Chem. Soc. 94:8528 (1972)). Los profármacos de SATE (S-acetil tioetil) se pueden sintetizar por la reacción de acoplamiento de los ácidos fosfínicos o monoésteres de ácido fosfínico de Fórmula I y S-acil-2-tioetanol en la presencia de DCC, EDCI o PyBOP (J. Med. Chem. 39:1981 (1996)). Preparación de Precursores Clave A. Preparación de Compuestos con Substituyentes sobre el Anillo El material de partida e intermediarios clave requeridos para la síntesis de los compuestos en esta invención están ya sea comercialmente disponibles o se preparan al usar un método existente en la literatura o una modificación de un método conocido. Las síntesis de algunos de estos compuestos se describen en la presente. El precursor 2a se prepara al reaccionar un anisol con yodo trifluoroacetato de acuerdo con los procedimientos de referencia (J. Med. Chem. 38:695 (1995)). Anisóles con diferentes grupos R3 y R4 están ya sea comercialmente disponibles o se puede preparar de acuerdo con los procedimientos de la literatura (por ejemplo, J. Med. Chem. 32:320 (1989)). El material de partida 2b está ya sea comercialmente disponible o se prepara de acuerdo con los procedimientos conocidos. Por ejemplo, los compuestos de 2b en donde FG es un grupo derivado de NH2 se puede preparar al reaccionar 3a con benzofenona imina en la presencia de un catalizador de Pd tales como Pd2(dba)3 o Pd(OAc)2 (Tetrahedron Lett. 38:6367 (1997); J. Am. Chem. Soc. 120:827 (1998)). Compuestos de 2b en donde FG es un grupo derivado de S se puede preparar al reaccionar un 4-aminoanisol factible con NaN02 y xantato de etil potasio (J. Am. Chem. Soc. 68 (1946); Heterocycles 26:973 (1987)). El precursor útil 3a puede ser ya sea reactivos comercialmente disponibles o prepararse de acuerdo con los métodos existentes. Como se describe en el Esquema de Reacción 7, una protección sencilla del 4-bromofenol 7b comercialmente disponible con diferentes grupos R3 y R4 de acuerdo con los procedimientos conocidos en la técnica conduce a 3a. El compuesto 3a también se pueden preparar por bromación del fenol protegido 7d (J. Org. Chem. 53:5545 (1988); J. Org. Chem. 59:4473 (1994); Synthesis Stuttgart 10:868 (1986)). La introducción de diversos grupos R3 y R4 al 4-bromofenol 7a se puede llevar a cabo para dar 7b lo cual conduce a 7a después de la protección (Tetrahedron Lett. 36:8453 (1995); J. Heteroeyelie Chem. 28:1395 (1991); J. Fluorine Chem. 40:23 (1988); Synthesis Stuttgart 11:1878 (1999); Synthetic Commu. 16:681 (1986)). 7b también se puede preparar por la bromación del fenol 7c (J. Comb. Chem. 2:434 (2000); Chem. Soc. Jpn. 61:2681 (1988); Synthesis Stuttgart 5:467 (1992); Org. Synth. 72:95 (1993)). Esquema de reacción 7 Bromación >ro @CDo??? 7c 7«fl Diversos métodos están disponibles para la preparación del benzaldehído 3b. Como se ilustra en el Esquema de Reacción 8, bromobenceno 8a se puede convertir a benzaldehído 3b al reaccionar con DMF (Aust. J. Chem. 51:177 (1998); Bioorg. Med. Chem. Lett. 10:2607 (2000)) o monóxido de carbono en la presencia de un catalizador de paladio (Bull. Chem. Soc. Jpn 67:2329 (1994)). 3b se puede formar por la oxidación del alcohol bencílico 8c al usar métodos comunes tales como oxidación de Mn02, oxidación PCC, oxidación Swern y oxidación Dess Martin. La reducción del benzonitrilo 8b y cloruro de benzoílo 8d también produce benzaldehído 3b (Org. Synth. 3:551 (1995); J. Org. Chem. 46:602 (1981)). Esquema de reacción 8 Reducción 8a 3b Reducción Para algunos de los compuestos de la fórmula II-V, los grupos R3 y R4 se pueden introducir después de que se instala la columna del anillo de biarilo. Como se ilustra en el Esquema de Reacción 9, el intermediario 4 (R3, R4=H) se convierte al bencilaldehído 26 con el tratamiento con SnCl4 y bicloruro de metoximetilo. Diversos grupos alquilo (C?-C?2) se introducen al reaccionar el bencilaldehído 26 con un reactivo de Wittig' seguido por la reducción del alqueno resultante con Et3SiH para resultar el intermediario 27 (J. Med. Chem. 31:37 (1988)). También, el bencilaldehído 31 se puede oxidar por NaOCl2 para dar el ácido benzoico 29 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 13:379 (2003)) el cual puede reaccionar con un alcohol o amina bajo condiciones estándar para dar el éster o amida 30. Los intermediarios 27 y 30 se pueden convertir a los ácidos fosfónicos correspondientes 28 y 33 siguiendo los mismos procedimientos como se describe en el Esquema de Reacción 2. Además, la desprotección del intermediario 4 proporciona el fenol 32 el cual se puede convertir a una variedad de sulfonamidas 33 con el tratamiento con C1S03H y una amina. Ácido fosfónicos (R3 = S(=0)2NRfRg) se pueden formar siguiendo los mismos procedimientos como se describe en el Esquema de Reacción 1.
Esquema d@ reacción 4 ; ?* ^fl L CISG^W, Ha 2. MHR'R0 26 R=NRfR9, OR B. Preparación de 1,3-Dioles Diversos métodos se pueden usar para preparar 1,3 propanodioles tales como 1,3 propanodioles 1-substituidos, 2-substituidos, 1,2 o 1, 3-anillados . 1. 1,3 propanodioles 1-sustituidos Los 1,3 Propanodioles útiles en la síntesis de compuestos en la presente invención se pueden preparar al usar diversos métodos sintéticos. Como se describe en el Esquema de Reacción 10, las adiciones de un aril Grignard a un l-hidroxi-propan-3-al da 1,3 propanodioles sustituidos en 1 arilo (trayectoria a) . Este método es adecuado para la conversión de diversos halogenuros de alquilo a 1,3 propanodioles 1-arilsubstituidos (J. Org. Chem. 53:911 (1988)). Las conversiones de halogenuros de arilo a 1,3 propanodioles 1-sustituidos también se puede lograr al usar reacciones de Heck (por ejemplo, acoplamientos con un 1,3-diox-4-eno) seguido por reducciones y reacciones posteriores de hidrólisis (Tetrahedron Lett. 33:6845 (1992)). Diversos aldehidos aromáticos también se pueden convertir a 1,3 propanodioles 1-sustituidos al usar reacciones de alquenil Grignard de adición seguido por reacciones de hidroboración-oxidación (trayectoria b) .
Esquema de reacción 10 Reacciones de aldol entre un enolato (por ejemplo, enolatos de litio, boro, estaño) de un derivado de ácido carboxílico (por ejemplo, acetato de tert butilo) y un aldehido (por ejemplo, las reacciones de aldol de Evans) son especialmente útiles para la síntesis asimétrica de 1,3 propanodioles enantioenriquecidos . Por ejemplo, la reacción de un enolato de metal de acetato de t-butilo con un aldehido aromático seguido por reducción del éster (trayectoria e) da un 1,3 propanodiol (J. Org. Chem. 55:4744 (1990)). Alternativamente, la epoxidación de alcoholes de cinamilo al usar métodos conocidos (por ejemplo, epoxidaciones Sharpless y otras reacciones de epoxidación asimétricas) seguido por reacciones de reducción (por ejemplo, al usar Red-Al) da diversos 1, 3-propanodioles (trayectoria c) . Los 1,3- propanodioles enantioenriquecidos se pueden obtener por medio de reacciones de reducción asimétricas (por ejemplo, reducciones de borano enantioselectivas) de 3-hidroxi-cetonas (Tetrahedron Lett. 38:761 (1997)). Alternativamente, la resolución de 1, 3-propanodioles racémicos al usar diversos métodos (por ejemplo, métodos químicos o enzimáticos) también puede dar 1, 3-propanodiol enantioenriquecido . Propan-3-oles con un sustituyente de 1-heteroarilo (por ejemplo, un piridilo, un quinolinilo o un isoquinolinilo) se puede oxigenar para dar 1, 3-propanodioles 1-sustituidos al usar reacciones de formación de N-óxido por una reacción de reconfiguración en condiciones de anhidrido acético (trayectoria d) (Tetrahedron 37:1871 (1981)). 2. 1, 3-propanodioles 2-sustituidos Una variedad de 1, 3-propanodioles 2-sustituidos útiles para la síntesis de compuestos de la fórmula I-VII se puede preparar a partir de diversos otros 1, 3-propanodioles (por ejemplo, 2- (hidroximetil) 1, 3-propanodioles) al usar química convencional (Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989). Por ejemplo, como se describe en el Esquema de Reacción 11, las reducciones de un trialcoxicarbonilmetano bajo condiciones conocidas da un triol por medio de reducción completa (trayectoria a) o un ácido bis (hidroximetil) acético por medio de hidrólisis selectiva de los grupos éster seguido por reducción de los otros dos grupos éster restantes. Los nitrotrioles también se conocen para dar trioles por medio de eliminación reductora (trayectoria b) (Synthesis 8:742 (1987)). Adicionalmente, un 2 (hidroximetil) 1, 3-propanodiol se puede convertir a un derivado mono-acilado (por ejemplo, acetilo, metoxicarbonil) al usar un cloruro de acilo o un cloroformiato de alquilo (por ejemplo, cloruro de acetilo o cloroformiato de metilo) (trayectoria d) al usar química conocida (Protective Groups In Organic Synthesis; Wiley, New York, 1990). Otras manipulaciones de grupos funcionales también se pueden usar para preparar 1, 3-propanodioles tales como oxidación de uno de los grupos hidroximetilo en un 2- (hidroximetil) 1, 3-propanodiol a un aldehido seguido por reacciones de adición con un aril Grignard (trayectoria c) .
Los aldehidos también se pueden convertir a alquilaminas por medio de reacciones de aminación reductora (trayectoria e) . Esquema de reacción 111 3. 1,3-propano dioles Anillados Compuestos de la fórmula I-VII en donde V y Z o V y W se conectan por cuatro carbonos para formar un anillo se pueden preparar a partir de un 1,3 ciclohexanodiol . Por ejemplo, cis, cis 1, 3, 5-ciclohexanotriol se puede modificar para dar diversos otros 1,3,5 ciclohexanotrioles los cuales son útiles para las preparaciones de los compuestos de la fórmula I en donde R11 y R11 juntos son en donde juntos V y W se conectan por medio de 3 átomos para formar un grupo cíclico que contiene 6 átomos de carbono substituidos con un grupo hidroxi. Se vislumbra que estas modificaciones se puedan efectuar ya sea antes o después de la formación de un éster cíclico de 1, 3-propanodiol fosfonato. Diversos 1, 3-ciclohexanodioles también se pueden preparar al usar reacciones de Diels Alder (por ejemplo, al usar una pirona como el dieno: Tetrahedron Lett. 32:5295 (1991) ) . Los 2-Hidroximetilciclohexanoles y 2-hidroximetilciclopentanoles son útiles para las preparaciones de compuestos de la fórmula I en donde R11 y R11 juntos son en donde juntos V y Z se conectan por medio de 2 ó 3 átomos para formar un grupo cíclico que contiene 5 o 6 átomos de carbono. Los derivados de 1, 3-ciclohexanodiol también se preparan por medio de otras metodologías de reacción de cicloadición. Por ejemplo, los cicloaductos de las reacciones de cicloadición de un óxido de nitrilo y una olefina se pueden convertir a un derivado de 2 cetoetanol, el cual se puede convertir además a un 1, 3-propanodiol (incluyendo 1,3 ciclohexanodiol, 2 hidroximetilciclohexanol y 2 hidroximetilciclopentanol) al usar química conocida (J. Am. Chem. Soc. 107:6023 (1985)). Alternativamente, los precursores para 1,3 ciclohexanodiol se pueden hacer a partir de ácido quínico (Tetrahedron Lett. 32:547 (1991)). Experimental Ejemplo 1: Compuesto 1: ácido N- [3, 5-dimetil-4- (3' -iso-propil-4' -hidroxifenoxi) ] carbamoilfosfónico Etapa a: Una mezcla de 3, 5-dimetil-4- (3' -iso-propil-4' -metoxifenoxi) anilina (J. Med. Chem . 38:695 (1995), 0.1 g, 0.35 mmol) y difosgeno (0.04 g, 0.19 mmol) en dioxano (3.0 mL) se calentó a 60°C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el solvente se removió bajo presión reducida. Al residuo se agregó una solución de dietil fosfito (0.06 g, 0.42 mmol) en hexanos (1.0 mL con 3 gotas de trietilamina) y la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el solvente se removió bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (1:3) para proporcionar el fosfonato de dietilo como un aceite (0.1 g, 64%): XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 8.44 (s, 1 H) , 7.17 (s, 2 H) , 6.10-6.60 (m, 3 H) , 4.10 (m, 4 H) , 3.58 (s, 3 H) , 3.07 (m, 1 H) , 1.92 (s, 3 H) , 1.93 (s, 3 H) , 1.22 ( , 6 H) , 0.99 (m, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = hexanos-acetato de etilo (3:1); Rf = 0.3.
Etapa b: A una solución de dietil N- [3, 5-dimetil-4- (3' -íso-propil-4' -metoxi-fenoxi) ] carbamoilfosfonato (0.1 g, 0.22 mmol) en CH2C12 (1.5 mL) a -78°C se agregó bromotrimetilsilano (0.30 mL, 2.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en CH2C12 (2.0 mL) y la solución se enfrió hasta -78°C. El tribromuro de boro (1.3 mL, 1.3 mmol, 1.0 M en CH2C12) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se vació en hielo y se extrajo con acetato de etilo (20 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04, filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por CL-EM preparativa para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.035 g, 42%): pf 67-70°C; Análisis Calculado para (C?8H22N06P + 0.2 H20 + 0.3 CH3OH) : C, 55.99; H, 6.06; N, 3.57. Encontrado: C, 55.79; H, 6.21; N, 3.39.
Ejemplo 2 Compuesto 2 :ácido l-amino-2- [3, 5-diyodo-4- (4' -hidroxi-3' yodofenoxi) fenil] etilfosfónico Etapa a: A una solución de cloruro de 4-benciloxifenilacetilo (4.0 g, 16.2 mmol) en THF (10.0 mL) a temperatura ambiente se agregó lentamente trietil fosfito (3.33 mL, 19.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se trató con hexanos (20 mL) y la mezcla se filtró. Un sólido blanco se colectó y secó al aire. El sólido se disolvió en piridina (25.0 mL) y clorohidrato de hidroxilamina (1.96 g, 28 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 h y el solvente se removió bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (7:3) para proporcionar dietil 2- (4-benciloxifenil) -1- (hidroxiimino) etilfosfonato como un aceite incoloro (5.2 g, 85%): XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.18-7.38 (m, 7 H) , 6.80 (d, J = 6.2 Hz, 2 H) , 4.94 (s, 2 H) , 3.80-4.10 (m, 4 H) , 3.80 (s, 1 H) , 3.76 (s, 1 H) , 1.16 (t, J = 6.0 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = hexanos-acetato de etilo (2:3) ; Rf = 0.55.
Etapa b: A una mezcla de dietil 2- (4-benciloxifenil) -1-hidroxiiminoetilfosfonato (2.0 g, 5.3 mmol) y NiCl2 (2.53 g, 10.6 mmol) en CH3OH (40.0 mL) a temperatura ambiente se agregó lentamente NaBH4 (1.0 g, 26.4 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se trató con KOH acuoso al 10% (100 mL) y la mezcla se extrajo con etil éter (2x100 mL) . Las capas orgánicas se secaron sobre MgS04, filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en THF (14.0 mL) y (BOC)20 (0.74 g, 3.4 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 4 h y enfría hasta temperatura ambiente. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 4% CH3OH en CH2C12 para proporcionar dietil 2- (4-benciloxifenil) -1- ( ert-butoxicarbonilamino) etilfosfonato como un aceite (1.12 g, 46%): XH RMN (300 MHz, CD3OD) : d 7.38 (m, 5 H) , 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 4.88 (s, 2 H) , 4.12 (m, 5 H) , 3.08 (m, 1 H) , 2.70 (m, 1 H) , 1.34 (m, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = CH30H-CH2C12 (5:95); Rf = 0.45.
Etapa c: Una mezcla de dietil 2- (4-benciloxifenil) -1- ( tert-butoxicarbonilamino) etilfosfonato (1.1 g, 2.4 mmol) y Pd-C (0.23 g, 10%) en CH3OH (10 mL) se agitó bajo una atmósfera de H2 durante 16 h y se filtra a través de un tapón de Celite. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se disolvió en CHC13 (15.0 mL) . A la solución se agregó tetrafluoroborato de bis (piridina) yodonio (1.90 g, 5.1 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y el solvente se removió bajo presión reducida.
El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetona-hexanos (1:1) para proporcionar dietil 1- ( ert-butoxicarbonilamino) -2- (3, 5-diyodo-4-hidroxifenil) etilfosfonato como un sólido amarillo (1.30 g, 88%): XH RMN (300 MHz, CD3OD) : d 7.67 (s, 2 H) , 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 4.00-4.25 (m, 5 H) , 3.00 (m, 1 H) , 2.64 (m, 1 H) , 1.38 (m, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = CH30H-CH2C12 (5:95); Rf = 0.70.
Etapa d: A una mezcla de dietil 1- ( tert-butoxicarbonilamino) -2- (3, 5-diyodo-4-hidroxifenil) etilfosfonato (0.6 g, 0.96 mmol), ácido 4- ( ert-butildimetilsililoxi) fenilborónico (0.73 g, 2.89 mmol), acetato de cobre (0.21 g, 1.16 mmol) y tamices moleculares 4A (1.20 g) en CH2C12 (8.0 mL) se agregó una solución de piridina (0.4 mL, 4.8 mmol) y TEA (0.7 mL, 4.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h, se filtra a través de un tapón de Celite y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetona-hexanos (1:3) para proporcionar dietil 1- ( tert-butoxicarbonilamino) -2- [4- (4' - ( tert-butildimetilsililoxi) fenoxi) -3, 5- diyodofenil] etilfosfonato como un sólido blanco (0.48 g, 60%): 1ti RMN (300 MHz, CD3OD) : d 7.64 (s, 2 H) , 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 6.38 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 4.00 (m, 5 H) , 2.90 (m, 1 H) , 2.58 (m, 1 H) , 1.20 (m, 6 H) , 0.90 (m, 9 H) , 0.03 (s, 3 H) , 0.02 (s, 3 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetona-hexanos (3:7); Rf = 0.60.
Etapa e: A una mezcla de dietil 1- ( ert-butoxicarbonilamino) -2- [4- (4- ( ert-butildimetilsilaniloxi) fenoxi) -3, 5-diyodofenil] etilfosfonato (0.45 g, 0.54 mmol) en THF (6.0 mL) a 0°C se agregó TBAF (0.81 mL, 0.81 mmol, 1.0 M en THF). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min y el solvente se removió bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetona-hexanos (1:1) para proporcionar dietil 1- ( tert-butoxicarbonilamino) -2- [3, 5-diyodo-4- (4' -hidroxifenoxi) fenil] etilfosfonato como un sólido blanco (0.24 g, 62%): XH RMN (300 MHz, CD30D) : d 7.74 (s, 2 H) , 6.58 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 6.45 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 4.12 (m, 5 H) , 3.08 (m, 1 H) , 2.64 (m, 1 H) , 1.32 (m, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetona-hexanos (1:1); Rf = 0.40.
Etapa f: Una mezcla de dietil 1- ( ert-butoxicarbonilamino) -2- [3, 5-diyodo-4- (4' -hidroxifenoxi) fenil] etilfosfonato (0.14g, 0.20 mmol) en TFA acuoso al 70% (5.0 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en C2H5OH (4.0 mL) y enfría hasta 0 °C . A la solución se agregó metilamina acuosa al 40% (0.80 mL) seguido por una solución de yoduro de potasio (0.16 g, 0.96 mmol) y yodo (0.06 g, 0.23 mmol) en H20 (0.6 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, se apaga con agua y se extrajo con acetato de etilo (2x10 mL) . Las capas orgánicas se secaron sobre MgS04, filtraron y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 4% CH30H en CH2C12 para proporcionar dietil l-amino-2- [3, 5-diyodo-4- (4' -hidroxi-3' -yodo-fenoxi) fenil] etilfosfonato como un sólido amarillo (0.10 g, 69%): XH RMN (300 MHz, CD3OD) : d 7.85 (s, 2 H) , 7.00 (d, J = 5.2 Hz, 1 H) , 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 6.64 (dd, J = 3.2, 8.4 Hz, 1 H) , 4.18 (m, 5 H) , 3.08 (m, 1 H) , 2.78 (m, 1 H) , 1.36 (m, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = CH30H-CH2C12 (5:95): Rf = 0.55.
Etapa g: A una mezcla de dietil l-amino-2- [3, 5-diyodo-4- (4' -hidroxi-3' -yodo-fenoxi) fenil] etilfosfonato (0.05 g, 0.07 mmol) en CH2C12 (2.0 mL) a -78°C se agregó bromotrimetilsilano (0.18 mL, 1.34 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y el solvente se removió bajo presión reducida. El producto crudo se trató con CH3CN-H20 (5.0 mL, 9:1) y el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar ácido l-amino-2- [3, 5-diyodo-4- (4' -hidroxi-3' -yodofenoxi) fenil] etilfosfónico como un sólido amarillo (0.044 g, 95%): pf 140 °C, dec; CL-EM m/z = 688 [C14H?3I3N05P + H]+; Análisis Calculado para (C?4H13I3N05P + 1.0 H20 + 0.3 HBr): C, 23.06; H, 2.11; N, 1.92. Encontrado: C, 22.74; H, 2.16; N, 1.67.
Ejemplo 3 Compuesto 3: ácido 2- [3, 5-diyodo-4- (4' -hidroxi-3' -yodofenoxi) fenil] etilfosfónico Etapa a: A una solución de tetraetil metilendifosfonato (1.6 g, 5.6 mmol) en THF (16.0 mL) a 0 °C se agregó lentamente hidruro de sodio (0.14 g, 5.6 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min y una solución de 4-benciloxibenzaldehído (1.0 g, 4.7 mmol) en THF (4.0 mL) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min, se apaga con H20 (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo (30 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04, filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (1:1) para proporcionar el fosfonato como un sólido blanco (1.5 g) . El sólido se disolvió en CH3OH (15.0 mL) y Pd-C (0.40 g) se agregó. La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de H2 durante 16 h, se filtra a través de un tapón de Celite y se concentra bajo presión reducida para proporcionar dietil 2- (4-hidroxifenil) etilfosfonato como un aceite (1.10 g, 91%): XH RMN (300 MHz, CD3OD) : d 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.05 (m, 4 H) , 2.77 (m, 2 H) , 2.05 (m, 2 H) , 1.30 (t, J = 6.9 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = hexanos-acetato de etilo (1:1) ; Rf = 0.5.
Etapa b: A una solución de dietil 2- (4-hidroxifenil) etilfosfonato (0.5 g, 1.9 mmol) en CH2C12 (12.0 mL) a temperatura ambiente se agregó tetrafluoroborato de bis (piridina) yodonio (1.6 g, 4.3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y el solvente se removió bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetona-hexanos (1:1) para proporcionar dietil 2- (3, 5-diyodo-4-hidroxifenil) etilfosfonato como un sólido blanco (0.92 g, 90%): XH RMN (300 MHz, CD3OD) : d 7.62 (s, 2 H) , 4.05 (m, 4 H) , 2.77 (m, 2 H) , 2.05 (m, 2 H) , 1.29 (t, J = 6.9 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetona-hexanos (1:1); Rf = 0.57.
Etapa c: El dietil 2- [3, 5-diyodo-4- (4' -hidroxifenoxi) fenil] etilfosfonato se sintetizó de dietil 2- (3, 5-diyodo-4-hidroxifenil) etilfosfonato (0.5 g, 0.98 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2, etapa d seguido por ejemplo 2, etapa e: un sólido blanco (0.15 g, 25%) XH RMN (300 MHz, CD3OD) : d 7.81 (s, 2 H) , 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 4.07 (m, 4 H) , 2.84 (m, 2 H) , 2.16 (m, 2 H) , 1.32 (t, J = 6.9 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetona-hexanos (1:1) ; fenol: Rf = 0.35.
Etapa d: A una solución de dietil 2- [3, 5-diyodo-4- (4' -hidroxifenoxi) fenil] etilfosfonato (0.15 g, 0.25 mmol) en etanol (5.0 mL) a 0°C se agregó lentamente una solución de yoduro de potasio (0.19 g, 0.75 mmol) y yodo (0.07 g, 0.3 mmol) en H20 (0.5 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h, se apaga con H20 (10.0 mL) y se extrajo con acetato de etilo (15.0 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04, filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 2% CH3OH en CH2C12 para proporcionar dietil 2- [3, 5-diyodo-4- (4' -hidroxi-3' -yodofenoxi) fenil] etilfosfonato como un sólido blanco (0.10 g, 56%): ÍH RMN (300 MHz, CD30D) : d 7.83 (s, 2 H) , 6.96 (d, J = 5.4 Hz, 1 H) , 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 6.62 (dd, J = 4.2, 8.4 Hz, 1 H) , 4.08 (m, 4 H) , 2.88 (m, 2 H) , 2.18 (m, 2 H) , 1.32 (t, J = 6.9 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = CH30H-CH2C12 (5:95); Rf = 0.50.
Etapa e: A una solución de dietil 2- [3, 5-diyodo-4- (4' -hidroxi-3' -yodofenoxi) fenil] etilfosfonato (0.06 g, 0.08 mmol) en CH2CI2 (1.5 mL) a 0°C se agregó lentamente bromotrimetilsilano (0.11 mL, 0.80 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se trató con CH3CN-H20 (1:1, 5.0 mL) y el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar ácido 2- [3, 5-diyodo-4- (4' -hidroxi-3' -yodofenoxi) fenil] etilfosfónico como un sólido blanco opaco (0.05 g, 96%) : pf 188 °C, dec; CL-EM m/z = 673 [C? H?2I305P + H]+; Análisis Calculado para (C?4H?2l3?5P + 1.0 CH3OH + 0.3 HBr) : C, 24.45; H, 2.02; I, 53.45. Encontrado: C, 24.79; H, 1.87; I, 53.36.
Ejemplo 4 Compuesto 4: ácido 2- [3, 5-diyodo-4- (4 ' -hidroxi-3' -iso-propilfenoxi) fenil] etilfosfónico Etapa a: A una mezcla de tetrafluoroborato de bis (4-metoxi-3-iso-propilfenil) yodonio (0.30 g, 0.59 mmol, Yokoyama et ai. J. Med. Chem. 38:695 (1995)) y cobre (0.05 g, 0.78 mmol) en CHC12 (1.5 mL) a 0°C se agregó lentamente una solución de dietil 2- (3, 5-diyodo-4-hidroxifenil) etilfosfonato (0.2 g, 0.39 mmol) y TEA (0.10 mL, 0.66 mmol) en CH2C12 (0.6 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 96 h, se filtra a través de un tapón de Celite y se concentra bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetona-hexanos (2:3) para proporcionar dietil 2- [3, 5-diyodo-4- (4' -metoxi-3' -iso- propilfenoxi) fenil] etilfosfonato como un sólido blanco opaco (0.25 g, 97%): XH RMN (300 MHz, CD3OD) : d 7.82 (s, 2 H) , 6.78 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 6.68 (d, J = 3.0 Hz, 1 H) , 4.07 (m, 4 H) , 3.30 (m, 1 H), 2.85 (m, 2 H) , 2.18 (m, 2 H) , 1.30 (t, J = 6.9 Hz, 6 H) , 1.15 (d, J = 7.2 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil acetona-hexanos (3:7); Rf = 0.64.
Etapa b: A una solución de dietil 2- [3, 5-diyodo-4- ( ' -metoxi-3' -iso-propilfenoxi) fenil] etilfosfonato (0.25 g, 0.38 mmol) en CH2C12 (3.0 mL) a 0°C se agregó lentamente bromotrimetilsilano (0.60 mL, 3.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en CH2C12 (3.0mL) y enfría hasta -78 °C . Tribromuro de boro (1.80 mL, 1.80 mmol, 1.0 M CH2C12) se agregó lentamente y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se vació en hielo (50 g) y se extrajo con acetato de etilo (20 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04, filtró y concentró para proporcionar ácido 2- [3, 5-diyodo-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilfenoxi) fenil] etilfosfónico como un sólido blanco opaco (0.20 g, 91%): pf 184-186 °C; CL-EM m/z = 589 [C?7H?9I205P + H]+; Análisis Calculado para C17H?9I205P: C, 34.72; H, 3.26. Encontrado: C, 34.75; H, 3.12.
Ejemplo 5 Compuesto 5: ácido 3, 5-diyodo-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilfenoxi) bencilfosfónico Etapa a: Una mezcla de bromuro de 4-benciloxibencilo (Chow et al . , J. Org. Chem . 62 : 5116-21 (1997)) (1.0 g, 4.4 mmol) y trietil fosfito (1.0 mL, 5.8 mmol) en DMF (2.8 mL) se calentó a 155°C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se apaga con H20 (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (20 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04, filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetona-hexanos (2:3) para proporcionar el fosfonato como un aceite (1.3 g) . El fosfonato se disolvió en CH3OH (12.0 mL) y Pd-C (10%, 0.33 g) se agregó. La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de H2 durante 16 h, se filtra a través de un tapón de Celite y se concentra bajo presión reducida para proporcionar dietil 4-hidroxibencilfosfonato como un aceite (0.9 g, 84%): XH RMN (300 MHz, CD3OD) : d 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 4.05 (m, 4 H) , 3.16 (s, 1 H) , 3.09 (s, 1 H) , 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetona-hexanos ( 1 : 1 ) ; Rf = 0.5.
Etapa b: El dietil 3, 5-diyodo-4-hidroxibencilfosfonato (0.85 g, 85%) se sintetizó de dietil 4-hidroxibencilfosfonato (0.5 g, 2.1 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 3, etapa b: XH RMN (300 MHz, CD3OD) : d 7.67 (d, J = 2.7 Hz, 2 H) , 4.08 (m, 4 H) , 3.15 (s, 1 H) , 3.08 (s, 1 H) , 1.28 (t, J = 6.9 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetona-hexanos (2:3); Rf = 0.6.
Etapa c: El dietil 3, 5-diyodo-4- (4' -metoxi-3' -iso-propilfenoxi) bencilfosfonato (0.22 g, 88%) se sintetizó de dietil 3, 5-diyodo-4-hidroxibencilfosfonato (0.2 g, 0.4 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, etapa a: H RMN (300 MHz, CD3OD) : d 7.87 (d, J = 2.7 Hz, 2 H) , 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 1 H) , 6.62 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) 6.42 (dd, J = 3.3, 8.7 Hz, 1 H) , 4.08 (m, 4 H) , 3.78 (s, 3 H) , 3.25 (m, 3 H) , 1.32 (t, J = 6.9 Hz, 6 H) , 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetona-hexanos (2:3); Rf = 0.6, Etapa d: El 3, 5-diyodo-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilfenoxi) bencilfosfónico (0.18 g, 92%) se sintetizó de dietil 3, 5-diyodo-4- (3' -iso-propil-4' -metoxifenoxi) bencilfosfonato (0.22 g, 0.34 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, etapa b: pf > 220 °C; CL-EM m/z = 575 [C?6H?7I20 P + H]+; Análisis Calculado para (C?6H?7I2O5P+0.3 H2O+0.5CH3OH) : C, 33.28; H, 3.32; I, 42.62. Encontrado: C, 33.49; H, 3.23; I, 42.51. Ejemplo 6 Compuesto 6: ácido 3, 5-diyodo-4- (4' -hidroxi-3' -yodofenoxi) bencilfosfónico Etapa a: El dietil 3, 5-diyodo-4- (4 ' -hidroxifenoxi) bencilfosfonato (0.11 g, 17%) se obtuvo de dietil 3, 5-diyodo-4-hidroxibencilfosfonato (0.55 g, 1.1 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 3, etapa c: 1ti RMN (300 MHz, CD3OD) : d 7.87 (d, J = 2.7 Hz, 2 H) , 6.70 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.54 (d, J = 2.0 Hz, 2 H) 4.10 (m, 4 H) , 3.30 (s, 1 H) , 3.22 (s, 1 H) , 1.31 (m, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetona-hexanos (1:1); Rf = 0.4.
Etapa b: El dietil 3, 5-diyodo-4- (4' -hidroxi-3' -yodofenoxi) bencilfosfonato (0.08 g, 63%) se obtuvo de dietil3, 5-diyodo-4- (4' -hidroxifenoxi) bencilfosfonato (0.1 g, 0.1 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 3, etapa d: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) : d 7.87 (d, J = 2.4 Hz, 2 H) , 6.92 (d, J = 6.4 Hz, 1 H) , 6.74 (d, J = 8.7Hz, 1 H) , 6.62 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1 H) , 4.10 (m, 4 H) , 3.30 (s, 1 H) , 3.22 (s, 1 H), 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = CH30H-CH2C12 (2:98); Rf = 0.6.
Etapa c: El ácido 3, 5-diyodo-4- (4' -hidroxi-3' -yodofenoxi) bencilfosfónico (0.06 g, 90%) se obtuvo de dietil 4- (4' -hidroxi-3' -yodofenoxi) -3, 5-diyodobencilfosfonato (0.08g, 0.1 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 3, etapa e: pf 168 °C, dec; CL-EM m/z = 659 [C13H10I3O5P + H]+; Análisis Calculado para (C13H10I3O5P+1.6H20+ 0.5CH3OH): C, 23.07; H, 2.18; I, 54.17. Encontrado: C, 22.71; H, 1.80; I, 53.82.
Ejemplo 7 Compuesto 7: ácido [3, 5-dimeti1-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilbencil) fenoxi] metilfosfónico Etapa a: A una solución agitada de NaH (0.855 g, 21.4 mmol) en DMF (40.0 mL) a 0°C se agregó una solución de 3, 5-dimetil-4- (4' -metoximetoxi-3' -iso-propilbencil) fenol (5.60 g, 17.8 mmol), (Chiellini et al . , Bioorg. Med. Chem . Lett . 20:2607 (2000)) en DMF (7.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y enfría hasta 0°C. Una solución de dietil tosiloximetilfosfonato (6.89 g, 21.4 mmol) en DMF (7.0 mL) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se apaga con CH3OH seguido por dilución con agua (100 mL) y se extrajo con éter (100 mLx2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, filtraron y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetona-hexanos (1:3) para proporcionar dietil [3, 5-dimetil-4- (4' -metoximetoxi-3' -iso-propilbencil) fenoxi]metilfosfonato como un aceite incoloro (5.32 g, 64%): 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) : d 6.94 (d, J = 3.0 Hz, 1 H) , 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 6.73 (s, 2 H) , 6.58 (m, 1 H) , 5.14 (s, 2 H) , 4.36 (d, J = 9.0 Hz, 2 H) , 4.10 (m, 4 H) , 3.85 (s, 2 H) , 3.36 (s, 3 H) , 3.21 (m, 1 H) , 2.17 (d, J = 6.0 Hz, 6 H) , 1.25 (m, 6 H) , 1.12-1.10 (d, J = 6.0 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = hexanos-acetona (1:1) ; Rf = 0.62.
Etapa b: A una solución de dietil 3, 5-dimetil-4-(4' -metoximetoxi-3' -iso-propil-bencil) fenoximetilfosfonato (5.32 g, 11.45 mmol) en diclorometano (60.0 mL) a 0°C se agregó bromotrimetilsilano (22.67 mL, 171.7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se trató con acetonitrilo-agua (1:1, 50 mL) y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se trató con tolueno y se sónica durante 10 min. La mezcla se filtró y lava con hexanos para proporcionar ácido [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilbencil) fenoxi]metilfosfónico como un sólido rosa (4.00 g, 95%): pf 55-58°C; CL-EM /z = 365 [C19H25O5P + H]+; Análisis Calculado para (C19H25O5P + 0.5 H20 + 0.2 CH3OH) : C, 60.72; H, 7.11. Encontrado: C, 60.72, H, 7.18.
Usando el material de partida apropiado, los compuestos 7-1 a 7-21 se prepararon en una manera análoga a la que se describe para la síntesis del compuesto 7.
Compuesto 7-1: ácido [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' fenilbencil) fenoxi] metilfosfónico El 3, 5-dimetil-4- (4 ' -metoximetoxi-3' -fenilbencil) fenol intermediario se preparó a partir de 2-fenilfenol de conformidad con el procedimiento descrito en Chiellini et al . , Bioorg. Med. Chem . Lett . 10:2607 (2000) y transformado en el compuesto del título por el procedimiento usado para la síntesis del compuesto 7. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 9.29 (s, 1 H) , 6.60-7.60 (m, 8 H) , 4.02 (d, J = 15 Hz, 2 H) , 2.18 (s, 2 H) ; CL-EM m/z = 399 [C29H4?O??P + H]+; Análisis Calculado para (C29H?OuP + 1.7 H20 + 0.4 CH3OH) : C, 60.89; H, 6.39. Encontrado: C, 60.53; H, 6.19.
Compuesto 7-2: ácido [3, 5-dimetoxi-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilbencil) fenoxi] metilfosfónico El 3, 5-dimetoxi-4- (3' -iso-propil-4' -metoximetoxibencil) fenol intermediario se preparó a partir de 2, 6-dimetoxi-4-hidroxibenzaldehído de conformidad con el procedimiento descrito en Chiellini et al . , Bioorg. Med. Chem . Lett . 20:2607 (2000) y transformado en el compuesto del título por el procedimiento usado para la síntesis del compuesto 7. XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 8.86 (s, 1 H) , 6.96 (d, J = 1.8 Hz, 1 H) , 6.64 (dd, J = 1.8 Hz, J = 8.4 Hz, 1 H) , 6.54 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 6.27 (s, 2 H) , 4.07 (d, J = 10.2 Hz, 2 H) , 3.74 (s, 6 H) , 3.64 (s, 2 H) , 3.08 (m, 1 H) , 1.08 (d, J = 6.9 Hz, 6 H) ; CL-EM m/z = 397 [C?9H2507P + H]+; Análisis Calculado para (C19H2507P + 0.4 CH3C02C2H5 + 0.9 H20) : C, 55.25; H, 6.75. Encontrado: C, 55.22; H, 7.13.
Compuesto 7-3: ácido [3, 5-dimetil-4- (3' -sec-butil-4 ' -hidroxibencil) fenoxi] metilfosfónico El 3, 5-dimetil-4- (3' -sec-butil-4' -metoximetoxibencil) fenol intermediario se preparó a partir de 2-sec-butilfenol comercialmente disponible de conformidad con el procedimiento descrito en Chiellini et al . , Bioorg. Med. Chem . Let t . 20:2607 (2000) y transformado en el compuesto del título por el procedimiento usado para la síntesis del compuesto 7. XH RMN (200 MHz, DMS0-d6) : d 8.92 (s, 1 H) , 6.77 (s, 1 H) , 6.68 (s, 2 H) , 6.61 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) , 6.47 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) , 4.02 (d, J = 10.2 Hz, 2 H) , 3.78 (s, 2 H) , 2.90 (m, 1 H) , 1.45 (q, J = 6.6 Hz, 2 H) , 1.05 (d, J = 7.0 Hz, 3 H) , 0.74 (t, J = 7.0 Hz, 3 H) ; CL-EM m/z = 379 [C20H27O5P + H]+; Análisis Calculado para (C2oH2705P + 0.7 H20) : C, 61.43; H, 7.32. Encontrado: C, 61.22; H, 7.55.
Compuesto 7-4: ácido [3, 5-dimetil-4- (3' -iso-propil-4' -metoxibencil) fenoxi] metilf osf ónico El 3, 5-dimeti1-4- (3' -iso-propil-4' -metoxibencil) fenol intermediario se preparó a partir de 2-iso-propilanisol de conformidad con el procedimiento descrito en Chiellini et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 10:2607 (2000) y transformado en el compuesto del título por el procedimiento usado para la síntesis del compuesto 7. ?H RMN (300 MHz, DMSO-de) : d 6.99 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 6.76 (s, 2 H) , 6.66 (m, 1 H) , 4.09 (d, J = 10.2 Hz, 2 H) , 3.91 (s, 2 H) , 3.78 (s, 3 H) , 3.23 (m, 1 H) , 2.29 (s, 6 H) , 1.16 (d, J = 7.2 Hz, 6 H) ; CL-EM m/z = 378 [C2oH2705P + H]~; Análisis Calculado para (C2oH2705P + 0.3 H20) C, 62.59; H, 7.25. Encontrado: C, 62.37; H, 7.40.
Compuesto 7-5: Ácido [3, 5-dicloro-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilbencil) fenoxi] metilf osf ónico El 3, 5-dicloro-4- (3' -sec-butil-4' -metoximetoxibencil) fenol intermediario se preparó a partir de 2, 6-dicloro-4-benciloxibenzaldehído (Organic Letters 2002, 4, 2833) de conformidad con el procedimiento descrito en Chiellini et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 10:2607 (2000) y transformado en el compuesto del título por el procedimiento usado para la síntesis del compuesto 7. pf.: 118 -120°C; XH RMN (300 MHz, CD30D) : d 7.01 (s, 2 H) , 6.87 (d, J = 1.8 Hz, 1 H) , 6.60 (dd, J = 3.0, 8.4 Hz, 1 H) , 6.47 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 4.12 (d, J = 9.9 Hz, 2 H) , 4.02 (s, 2 H) , 3.20 - 3.10 (m, 1 H) , 1.03 (d, J = 6.9 Hz, 6 H) ; CL-EM m/z = 405 [C?7H?9Cl205P] +; Análisis Calculado para: (C17H19C1205P) : C, 50.39, H, 4.73 Cl: 17.60. Encontrado: C, 50.33, H, 5.03; Cl, 16.09.
Compuesto 7-6: ácido difluoro- [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' - iso-propilbencil) fenoxi] metilfosfónico El 3, 5-dimetil-4- (3' -iso-propil-4 ' -metoximetoxibencil) fenol intermediario se preparó a partir de 2-iso-propilfenol de conformidad con el procedimiento descrito en Chiellini et al . , Bioorg. Med. Chem . Lett . 20:2607 (2000) y transformado en el compuesto del título por el procedimiento usado para la síntesis del compuesto 7 usando dietil bromodifluorometilfosfonato. ?ñ RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 9.02 (s, 1 H) , 6.88 (m, 3 H) , 6.65 (m, 1 H) , 4.46 (m, 1 H) , 3.84 (s, 3 H) , 3.12 (s, 2 H) , 3.12 (m, 1 H) , 2.19 (s, 6 H) , 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 6 H) ; condiciones CLAR: Columna = 3 Chromolith SpeedRODs RP-18e, 100x4.6 mm; Fase móvil = Solvente A (Acetonitrilo) = acetonitrilo grado CLAR; Solvente B (solución amortiguadora) = solución amortiguadora de fosfato de amonio 20 mM (pH 6.1, 0.018 M NH4H2PO4/0.002 M (NH )2HP04) con 5% acetonitrilo. Relación de flujo = 4 mL/min; UV@ 255 nm. Tiempo de retención en minutos (tr = 5.68, 95% de pureza).
Compuesto 7=7: ácido [3, 5-dimeti1-4- [4' -hidroxi-3' -metilbencil] fenoxi] metilfosfónico El 3, 5-dimetil-4- [3' -metil-4' -metoximetoxibencil] -fenol intermediario se preparó a partir de 4-bromo-2-metil-fenol de conformidad con el procedimiento descrito en Chiellini et al . , Bioorg. Med. Chem . Lett . 10:2607 (2000) y transformado en el compuesto del título por el procedimiento usado para la síntesis del compuesto 7. pf>230 °C; XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 8.99(s, ÍH) , 6.68 - 6.525(m, 5H) , 6.71(s, 2H) , 4.03(d, 2H, J = 7.5 Hz) , 3.77(s, 2H) , 2.15 (s, 6H), 2.02 (s, 3H) ; CL- EM m/z = 335 [C?7H2?05P -H] ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = alcohol isopropílico/agua/hidróxido de amonio [7:2:1]; Rf = 0.23; Análisis Calculado para (C?7H2105P + 0.6 H20) : C, 58.82; H, 6.45; Encontrado: C, 58.73, H, 6.73. Compuesto 7-8: ácido [3, 5-dimetil-4- [3' -etil-4' -hidroxibencil] fenoxi] metilfosfónico El 3, 5-dimetil-4- [3' -etil-4' -metoximetoxibencil] fenol intermediario se preparó a partir de 4-bromo-2-etil-fenol de conformidad con el procedimiento descrito en Chiellini et al . , Bioorg. Med. Chem . Let t . 20:2607 (2000) y transformado en el compuesto del título por el procedimiento usado para la síntesis del compuesto 7 XH RMN (300 MHz, DMS0-d6) : d 8.96(s, ÍH) , 6.72 - 6.49(m, 5H) , 4.03(d, 2H, J = 10.2 Hz) , 3.78(s, 2H) , 2.48(q, 2H, J = 8.1 Hz), 2.16(s, 6H) , 1.06(t, 3H, J = 7.5 Hz) ; CL- EM m/z = 349 [C?8H2305P - H] ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = alcohol isopropílico/hidróxido de amonio/agua [7:2:1]; Rf = 0.20; Análisis Calculado para (C?7H2?05P +1.3 H20 + 0.3 CH2C12) : C, 55.30; H, 6.59; Encontrado: C, 55.36, H, 6.66e Compuesto 7-9: ácido [3, 5-dimetil-4- [3' - ( 1-etilpropil) -4 ' hidroxibencil] fenoxi]metilfosfónico El 3,5-dimetil-4-[3'-(l-etilpropil)-4'-metoximetoxibencil] fenol intermediario se preparó a partir de 2- (1-etilpropil) fenol (J. Chem . Soc . Perkins Trans . 2 : 165 (1985)) de conformidad con el procedimiento descrito en Chiellini et al . , Bioorg. Med. Chem . Lett . 20:2607 (2000) y transformado en el compuesto del título por el procedimiento usado para la síntesis del compuesto 7 pf: 60-64 °C; 1 RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 8.84 (s, 1 H) , 6.72 (s, 1 H) , 6.67 (s, 2 H) , 6.60 (m, 1 H) , 6.46 (m, 1 H) , 4.04 (d, J = 9.0 Hz, 2 H) , 3.78 (s, 2 H) , 2.74 (m, 1 H) , 2.15 (s, 6 H) , 1.49 (m, 4 H) , 0.68 (m, 6 H) ; CL-EM m/z = 393 [C21H29O5P + H]+; Análisis Calculado para (C2?H2905P + 0.5 H20 + 0.2 CH3C02CH2CH3) : C, 62.48; H, 7.60. Encontrado: C, 62.22; H, 7.83.
Compuesto 7-10: ácido [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propil-5' -metil bencil) fenoxi] metilfosfónico El 3, 5-dimetil-4- (3' -iso-propil-5' -metil-4' -metoximetoxibencil) fenol intermediario se preparó a partir de 2-iso-propil-6-metilfenol (J. Med. Chem. 12:1350 (1980)) de conformidad con el procedimiento descrito en Chiellini et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 10:2607 (2000) y transformado en el compuesto del título por el procedimiento usado para la síntesis del compuesto 7 pf: 65-68 °C; 1H RMN (300 MHz, CD30D) : d 6.75 (s, 2 H) , 6.69 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 6.49 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 4.22 (d, J = 10.2 Hz, 2 H) , 3.89 (s, 2 H) , 3.27 (m, 1 H) , 2.23 (s, 6 H) , 2.14 (s, 3 H) , 1.15 (d, J = 7.2 Hz, 6 H) ; CL-EM m/z = 377 [C20H2-7O5P - H]+; Análisis Calculado para (C2oH2705P + 1.0 H20) : C, 60.60; H, 6.37. Encontrado: C, 60.70; H, 7.75.
Compuesto 7-11: ácido [3, 5-dimetil-4- (5' -f luoro-4' -hidroxi-3' -iso-propilbencil) fenoxi]metilfosfónico Etapa a: A una mezcla de 4-bromo-2-fluoroanisol (2.0 g, 9.70 mmol) y 2-propanol (1.2 g, 19.4 mmol) a temperatura ambiente se agregó 80% H2S04 (10.0 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 12 h, enfriando hasta temperatura ambiente, se apaga con hielo (50 g) y se extrajo con éter (20 mLx2) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, filtraron y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 5% acetato de etilo en hexanos para proporcionar 4-bromo-6-fluoro-2-iso-propilanisol (0.92 g, 38 %) : XH RMN (300 MHz, CD3OD) : d 7.36 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 10.5 Hz , 1 H) , 3.91 (s, 3 H) , 3.24 (m, 1 H) , 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (5:95); R£ = 0.50.
Etapa b: A una solución de 4-bromo-6-fluoro-2-iso-propilanisol (0.92 g, 3.70 mmol) en CH2C12 (10.0 mL) a -78 °C se agregó BBr3 (5.5 mL, 5.5 mmol, 1.0 M en CH2C12) . Después de 5 min, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, vaciando en hielo (50 g) y se extrajo con acetato de etilo (20.0 mL) . La capa orgánica se separó, se secó sobre MgS0 y se filtra. El solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar el 4-bromo-6-fluoro-2-iso-propilfenol (0.90 g, 100%) como un aceite oscuro, el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: XH RMN (300 MHz, CD30D) : d 7.26 (d, J= 10.5 Hz, 1 H) , 6.92 (d, J= 10.5 Hz , 1 H) , 3.30 (m, 1 H) , 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:9); Rf = 0.40. El 3, 5-dimetil-4- (5' -fluoro-3' -iso-propil-4 ' -metoximetoxibencil) fenol intermediario se preparó a partir de 4-bromo-6-fluoro-2-iso-propilfenol de conformidad con el procedimiento descrito en Chiellini et al . , Bioorg. Med. Chem . Lett . 20:2607 (2000) y transformado en el compuesto del título por el procedimiento usado para la síntesis del compuesto 7. pf: 166-168 °C; 1ti RMN (300 MHz, CD30D) : d 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.80 (s, 2 H) , 6.03 (d, J = 9.0 Hz,l H) , 4.25 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 3.91 (s, 2 H) , 3.34 (m, 1 H) , 2.18 (s, 6 H) , 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6 H) ; CL-EM m/z = 383 [C?9H24F05P + H]+; Análisis Calculado para (C19H24F05P + 0.6 H20) : C, 58.04; H, 6.46. Encontrado: C, 57.88; H, 6.46.
Compuesto 7-12: ácido [4- (4' -acetilamino-3' -iso-propilbencil) -3, 5-dimetilfenoxi]metilfosfónico Etapa a: A una solución enfriada de 2-iso-propil anilina (714 mg, 5.28 mmol) en diclorometano (20 mL) a -50 °C en un baño de acetona/hielo seco se agregó una solución de bromo (269 µl, 5.28 mmol) en diclorometano (5 mL) durante 20 min. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se agitó durante una hora adicional. La purificación por Cromatografía de columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) dio 4-bromo-2-iso-propil-fenilamina como un aceite café (1.53 g, 57%); ?ti RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 7.01 (m, 2H) , 6.55(d, ÍH, J = 13 Hz), 5.05(bs, 2H) , 2.92(m, ÍH) , l.ll(d, 6H, J = 1 Hz) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = Hexano/acetato de etilo [10:1]; Rf = 0.11 Etapa b: Una solución de 4-bromo-2-iso-propil-fenilamina (780 mg, 3.64 mmol) en anhídrido acético (4 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se vació en agua y el precipitado blanco resultante se filtró completamente y se secó bajo vacío para dar la N- (4-bromo-2-iso-propil-fenil) -acetamida como un sólido rosa ligero (0.770 g, 83%); 1H RM? (300 MHz, DMSO-d6) : d 9.39(s, ÍH) , 7.43(d, ÍH, J = 2.4 Hz), 3.16(m, ÍH) , 2.04(s, 3H) , 1.13(d, 6H, J = 1 Hz) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = diclorometano; Rf = 0.21 El 3, 5-dimetil-4- (5' -fluoro-3' -iso-propil-4 ' -metoximetoxibencil) fenol intermediario se preparó a partir de N- (4-bromo-2-iso-propil-fenil) -acetamida de conformidad con el procedimiento descrito en Chiellini et al . , Bioorg. Med. Chem . Lett . 20:2607 (2000) y transformado en el compuesto del título por el procedimiento usado para la síntesis del compuesto 7: pf>230 °C; CL- EM m/z = 404 [C2?H28?05P - H] ; ÍH RM? (300 MHz, DMSO-d6) : d 9.23(s, ÍH) , 7.03(m, 2H) , 6.71(s, 2H) , 6.60(d, ÍH, J = 9.3 Hz) , 4.04(d, 2H, J = 9.3 Hz) , 3.91(s, 2H) , 2.17(s, 6H) , 2.00(s, 3H) , 1.06(d, 6H, J = 6.9 Hz) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = alcohol isopropílico/agua/hidróxido de amonio [7:2:1]; Rf = 0.26; Análisis Calculado para (C2?H28N05P + 0.4 H20) : C, 61.13; H, 7.03; N, 3.39 Encontrado: C, 61.36, H, 7.22, N, 3.03.
Compuesto 7-13: ácido [4- (3' -iso-propil-4 ' -metansulfonilaminobencil) -3, 5-dimetil fenoxi]metilfosfónico Etapa a: La N- [4- (4' -hidroxi-2' , 6' -dimetil-bencil) -2-iso-propil-fenil] -acetamida intermediaria de la síntesis del compuesto 7-12 (320 mg, 0.68 mmol) se combinó con HCl (10 mL) y agua (2 mL) en un matraz de fondo redondo y se calienta a reflujo durante la noche. El solvente se removió bajo presión reducida y el sólido resultante se disolvió en una mezcla de acetato de etilo (50 L) y agua (2 mL) . La capa orgánica se removió y secó sobre sulfato de sodio, filtró y concentró bajo presión reducida para dar 4- (4' -amino-3' -iso-propilbencil) -3, 5-dimetilfenol como un polvo blanco (0.179 g, 98%): 1H RM? (300 MHz, DMSO-d6) : d 8.934 (s, ÍH) , 6.73(d, ÍH, J 1.8 Hz), 6.43(m, 5H) , 4.58(bs, 2H) , 3.69(s, 2H) , 2.92 (m, ÍH) , 2.10(s, 6H) , 1.07 (d, 6H, J = 6.6 Hz) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo; Rf = 0.69.
Etapa b: A una solución de 4- (4 ' -amino-3' -iso-propilbencil) -3, 5-dimetilfenol (80 mg, 0.30 mmol) en DMF (3 mL) se agregó hidruro de sodio (8.5 mg, 0.36 mmol) y la reacción se agitó durante 10 min. a temperatura ambiente. El éster de dietoxifosforilmetilo del ácido trifluorometansulfónico se agregó y la reacción se agitó durante la noche. Una solución saturada acuosa de cloruro de amonio (3 mL) se agregó y la mezcla resultante se agregó al acetato de etilo (50 mL) y agua (10 mL) . La capa acuosa se removió y la capa de acetato de etilo se lavó 5 x con 10 mL agua y 1 x con 10 mL salmuera. El acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio, filtró y concentró. El residuo se purificó por CCD de placa preparativa usando una placa de 2000 µm de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/ diclorometano [3:1] para dar dietil [4- (4' -amino-3' -iso-propilbencil) -3, 5-dimetilfenoxi]metilfosfonato (0.061 g, 49%): XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 6.74(d, ÍH, J = 1.8 Hz), 6.72(s, 2H) , 6.45(d, ÍH, J = 14.4 Hz), 6.36(dd, ÍH, J = 2 Hz, J = 7.5 Hz) , 4.60(s, 2H) , 4.35(d, 2H, J = 9.6 Hz) , 4.11 (m, 4H) , 3.75(s, 2H) , 2.90(m, ÍH) , 2.17(s, 6H) , 1.25(t, 6H, J = l Hz), 1.07(d, 6H, J = 7.2 Hz) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo/Diclorometano [1:1] ; Rf = 0.54.
Etapa c: A una solución que consiste de dietil [4- (4' -amino-3' -iso-propilbencil) -3, 5-dimetilfenoxi]metilfosfonato (43.6 mg, 0.104 mmol), en diclorometano (2 mL) se agregó cloruro de metan sulfonilo (1 eq, 8 µl), y piridina (1 eq, 8.4 µl) . La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N2 (globo) . El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (25 mL) y lava 2 x con agua (10 mL) , lx con HCl ÍN (10 mL) , y 1 x con salmuera (10 mL) . El acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio filtró y concentró bajo presión reducida dando dietil [4- (3' -iso-propil-4 ' -metansulfonilaminobencil) -3, 5-dimetilfenoxi] metilfosfonato puro (0.047 g, 97%): XH RMN (300 MHz, DMS0-d6) : d 8.94 (s, ÍH) , 7.08 (m, 2H) , 6.76(s, 2H) , 6.68(dd, ÍH, J = 2.1 Hz, J = 8.7 Hz), 4.36(d, 2H, J = 10.2 Hz), 4.11 (m, 4H) , 3.39(m, ÍH) , 2.94(s, 3H) , 2.23(s, 6H) , 1.25(m, 6H) , 1.08(d, 6H, J = 1 Hz) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo/Diclorometano [1:1]; Rf = 0.36.
Etapa d: A una solución que consiste de dietil [4- (3' -iso-propil- 4' -metansulfonilaminobencil) -3, 5-dimetilfenoxi] metilfosfonato (43.8 mg, 0.09 mmol) y diclorometano (2 mL) se agregó HMDS (191 µl, 0.9 mmol) y TMSBr (191 µl, 0.9 mmol). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo resultante se volvió a co-evaporar 3 x con 2 mL diclorometano. El residuo resultante se tomó en NaOH ÍN (2 mL) y lava 2 x con diclorometano. El diclorometano residual se removió bajo presión reducida y la capa acuosa resultante se hizo acida con HCl concentrado. El precipitado resultante se filtró completamente y se secó bajo vacío para dar el compuesto del título como un polvo café ligero (0.022 g, 55%): lH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 8.93 (s, 1 H) , 7.10 (m, 2 H) , 6.67 (m, 3 H) , 4.02 (d, 2 H, J = 10 Hz), 3.91(s, 2H) , 2.93(s, 3H) , 2.16(s, 6H) , 1.08(d, 6H, J = 7 Hz) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = alcohol isopropílico/agua/hidróxido de amonio [7:2:1]; Rf = 0.36; Análisis Calculado para (C2oH28?6PS + 0.9 H20) : C, 52.48; H, 3.56; N,3.06. Encontrado: C, 52.49, H, 6.56, N, 3.23. Compuesto 7-14: ácido [3, 5-dicloro-4- (5' -bromo-4 ' -hidroxi-3' -iso-propilbencil) fenoxi] metilfosfónico Etapa a: A una mezcla de dietil [3,5- dicloro-4- (3' -iso-propil-4' -metoximetoxibencil) fenoxi] metilfosfonato (0.25 g, 0.49 mmol, intermediario para la síntesis del compuesto 7-5) en metanol (3.0 mL) a 0 °C se agregó 2 N HCl (1.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h, se apaga con agua (10.0 mL) y se extrajo con acetato de etilo (10.0 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04, filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 30% acetona en hexanos para proporcionar dietil [3, 5-dicloro-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilbencil) fenoxi] metilfosfonato (0.17 g, 74%) como un aceite incoloro: 1 RMN (300 MHz, CD3OD) : d 7.18 (s, 2 H) , 7.00 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) , 6.75 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1 H) , 6.62 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) , 4.48 (d, J = 10.5 Hz, 2 H) , 4.25 (m, 4 H) , 4.17 (s, 2 H) , 3.25 (m, 1 H) , 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 6 H) , 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetona-hexanos (2:3) ; Rf = 0.70.
Etapa b: A una mezcla de dietil [3, 5-dicloro-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilbencil) fenoxi]metilfosfonato (0.16 g, 0.35 mmol) en CH2CI2 (3.0 mL) a 0°C se agregó tribromuro de tetrabutilamonio (0.18 g, 0.38 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y el solvente se removió bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 30% acetona en hexanos para proporcionar dietil [3, 5-dicloro-4-(5' -bromo-4' -hidroxi-3' -iso-propilbencil) fenoxi]metilfosfonato (0.12 g, 64%) como aceite amarillo: XH RMN (300 MHz, CD3OD) : d 7.18 (s, 2 H) , 7.02 (s, 2 H) , 4.50 (d, J = 10.5 Hz, 2 H) , 4.25 (m, 4 H) , 4.18 (s, 2 H) , 3.25 (m, 1 H) , 1.38 (t, J= 7.2 Hz, 6 H) , 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetona-hexanos (2:3); Rf = 0.80. El compuesto del título se preparó por el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto 7, etapa b: pf: 188-190°C; 1H RMN (300 MHz, CD3OD) : d 7.18 (s, 2 H) , 7.03 (s, 2 H) , 4.32 (d, J = 10.2 Hz, 1 H) , 4.18 (s, 2 H) , 3.20-3.40 (m, 1 H) , 1.19 (d, J = 7.2 Hz, 6 H) ; CL-EM m/z = 483 [C20H27O5P -H]+; Análisis Calculado para (C?7H?8BrCl205P + 0.4 H20) : C, 41.56; H, 3.86. Encontrado: C, 41.44; H, 4.15.
Compuesto 7-15: ácido [3, 5-Dimetil-4- [3' -etoxi-4' -hidroxibencil] fenoxi] metilfosfónico El 3, 5-dimetil-4- [3' -etoxi-4' -metoximetoxibencil] fenol intermediario se preparó a partir de 4-bromo-2-etoxi-fenol de conformidad con el procedimiento descrito en Chiellini et al . , Bioorg. Med. Chem . Lett . 20:2607 (2000) y transformado en el compuesto del título por el procedimiento usado para la síntesis del compuesto 7: 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 8.62 (s, 1 H) , 6.71 (s, 2 H) , 6.65 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) , 6.59 (d, J = 1.5 Hz, 1 H) , 6.27 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1 H) , 4.04 (d, J = 10.2 Hz, 2 H) , 3.93 (q, J = 6.9 Hz, 2 H) , 3.82 (s, 2 H) , 2.16 (s, 6 H) , 1.29 (t, J = 6.9 Hz, 3 H) ; pf: reducidos a 145°C; CL-EM m/z = 367 [C18H2306P + H]+; Análisis Calculado para (C?8H2306P + 0.2MeOH + 0.4H2O): C, 57.53; H, 6.53. Encontrado: C, 57.39; H, 6.23.
Compuesto 7-16: ácido [3, 5-Dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propil-2' -metil bencil) fenoxi] metilfosfónico Etapa a : A una solución de etil 2-metoxi-6-metilbenzoato (1.0 g, 5.1 mmol) en THF (15.0 mL) a -78 °C se agregó bromuro de metilmagnesio (3.78 mL, 11.32 mmol). Después de 5 min, la mezcla de reacción se permitió entibiar hasta temperatura ambiente y se agita durante 4 h. La mezcla se enfrió hasta 0°C, se apaga con 1.0 M HCl y se extrajo con éter. La capa orgánica se secó sobre MgS04, filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 10% acetato de etilo en hexanos para proporcionar 2- (2-metoxi-6-metilfenil) -2-propanol (0.60 g, 65 %) como aceite incoloro: 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 6.80 (dd, J = 12.0 Hz, 11.7 Hz, 1 H) , 6.60 (d, J= 12.0 Hz, 1 H) , 6.45 (d, J = 11.7 Hz, 1 H) , 4.47 (s, 1 H) , 3.52 (s, 3 H) , 2.33 (s, 3 H) , 1.33 (s, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:5); Rf = 0.54.
Etapa b: Una solución de 2- (2-metoxi-6-metilfenil) -2-propanol (0.50 g, 2.77 mmol) en acetato de etilo-ácido acético (9:1, 10 .0 mL) a temperatura ambiente se agitó bajo una atmósfera de H2 durante 16 h. La mezcla se filtró a través de un tapón de Celite y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en hexanos y lava con agua. La capa orgánica se secó MgS04, filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar 2-iso-propil-3-metilanisol (0.45 g, 100%) como aceite incoloro, el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 7.01 (dd, J = 12.0 Hz, 11.7 Hz, 1 H) , 6.78 (d, J = 12.0 Hz, 1 H) , 6.70 (d, J = 11.7 Hz , 1 H) , 3.74 (s, 3 H) , 3.28 (m, 1 H) , 2.26 (s, 3 H) , 1.24 (d, J = 10.8 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:9); Rf = 0.80.
Etapa c: A una solución de 2-iso-propil-3-metilanisol (0.44 g, 2.7 mmol) en CH2C12 a temperatura ambiente se agregó una solución de tribromuro de tetrabutilamonio (1.42g, 2.94 mmol) en CH2CI2. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h y el solvente se removió bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 5% acetato de etilo en hexanos para proporcionar 4-bromo-2-iso-propil-3-metilanisol como un aceite amarillento (0.60g, 92%): ? RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 7.37 (d, J = 13.2 Hz, 1 H) , 6.78 (d, J = 13.2 Hz , 1 H) , 3.74 (s, 3 H) , 3.38 (m, 1 H) , 2.38 (s, 3 H) , 1.25 (d, J = 10.8 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (5:95); Rf = 0.80. El compuesto del título se preparó a partir de 4-bromo- 2-iso-propil-3-metilanisol de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 7-11: pf: 180-183 °C; XH RMN (300 MHz, CD3OD) : d 6.76 (s, 2 H) , 6.34 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 6.03 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 4.22 (d, J = 10.5 Hz, 1 H) , 3.81 (s, 2 H) , 3.50 (m, 1 H) , 2.37 (s, 3 H) , 2.16 (s, 3 H) , 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 6 H) ; CL-EM m/z = 379 [C2oH2705P + H]+; Análisis Calculado para (C2oH2705P+0.5 H20) : C, 62.01; H, 7.28. Encontrado: C, 61.98; H, 7.26.
Compuesto 7-17: ácido [2 , 5-Dimetil-4- (4 ' -hidroxi-3' -iso-propilbencil) fenoxi] metilfosfónico Etapa a: A una suspensión agitada de 2, 5-dimeti1 fenol (5.0 g, 40.9 mmol) en H20 (150 mL) , a temperatura ambiente se agregó tribromuro de tetrabutilamonio (19.9 g, 41.39 mmol) en CHC13 (150 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, la capa orgánica se separó y secó sobre Na2S04, filtró y concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con hexano-acetato de etilo (1:5) para proporcionar 2,5-dimetil-4-bromofenol como un sólido café (6.2 g, 76%); lH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 9.47 (s, 1 H) , 7.24 (s, 1 H) , 6.74 (s, 1 H) , 2.21 (s, 3 H) , 2.07 (s, 3 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = hexanos-acetato de etilo (9:1) ; Rf = 0.52.
Etapa b: El 2, 5-dimetil-4- (3' -iso-propil-4' -metoximetoxibencil) fenol intermediario se preparó a partir de 2, 5-dimetil-4-bromo-t-butildimetilsililoxifenol, y 3-iso-propil-4-metoximetoxibenzaldehído de conformidad con el procedimiento descrito en (Chiellini et al . , Bioorg. Med. Chem . Lett . 10:2607 (2000)) y transformado en el compuesto del título por el procedimiento usado para la síntesis del compuesto 7-13, etapa b seguido por ejemplo 7, etapa b, (0.14 g, 90%); XH RMN (300 MHz, CD3OD) : d 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 6.79 (s, 1 H), 6.64 - 6.72 (m, 2 H) , 4.20 (d, J = 10.2 Hz, 2 H) , 3.80 (s, 2 H) , 3.10 - 3.15 (m, 1 H) , 2.22 (s, 3 H) , 2.20 (s, 3 H) , 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 6 H) ; CL-EM m/z = 365 [C20H25O6P + H]+; condiciones CLAR: ODSAQ AQ-303-5 columna; fase móvil = CH3OH: 0.05%TFA (7:3) relación de flujo = 1.0 mL/min; detection = UV @ 254 nm tiempo de retención en min: 10.96; Análisis Calculado para (C2oH25?6P + 0.3 H20) : C, 61.84; H, 6.92. Encontrado: C, 61.60; H, 6.72.
Compuesto 7-18: ácido [2, 5-Dimetil-6-yodo-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilbencil) fenoxi] metilfosfónico Etapa a: A una solución agitada de 2, 5-dimetil-4- (4' -metoximetoxi-3' -iso-propilbencil) fenol (intermediario para la síntesis del compuesto 7-17; 0.35 g, 1.11 mmol) en EtOH (5.0 mL) y CH3NH2 40% en agua (2.5 mL) se agregó yodo (0.34 g, 1.33 mmol) y Kl (0.27 g 1.66 mmol) en H20 (3 mL) a 0o C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h, se apaga con salmuera (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (100 mLx2) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, filtraron y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (1:3) para proporcionar 2, 5-dimetil-6-yodo-4-(4' -metoximetoxi-3' -iso-propilbencil) fenol como un aceite incoloro (0.32 g, 64%): XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.02 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) , 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 1 H) , 6.88 (s, 1 H) , 6.75 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1 H) , 5.20 (s, 2 H) , 3.95 (s, 2 H) , 3.51 (s, 3 H), 3.35 - 3.30 (m, 1 H) , 2.39 (s, 3 H) , 2.30 (s, 3 H) , 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = hexanos-etilacetato (9:1); Rf = 0.6.
Etapa b: El compuesto del título se preparó a partir de 6-yodo-3, 5-dimetil-4- (4' -metoximetoxi-3' -iso-propilbencil) fenol de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del ejemplo 7-17, etapa b como un sólido blanco (0.15 g, 75%) pf 190 °C; XH RMN (300 MHz, CD30D) : d 6.99 (s, 1 H) , 6.92 (s, 1 H) , 6.65 (s, 2 H) , 4.16 (d, J = 10.5 Hz, 2 H) , 3.94 (s, 2 H) , 3.30 - 3.18 (m, 1 H) , 2.38 (s, 6 H) , 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 6 H) ; CL-EM m/z = 490 [C?9H23l2?5P+H] +; Análisis Calculado para (C20H25O6P + 1.2 H2O+1.0 CHCI3) : C, 38.05; H, 4.37. Encontrado: C, 38.04; H, 4.33.
Compuesto 7-19: ácido [2, 6-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilbencil) fenoximetil] fosfónico El 2, 6-dimetil-4- (4' -metoximetoxi-3' -iso-propilbencil) fenol intermediario se preparó a partir de 3,5-dimetil-4-hidroxi benzaldehído y bromo-4-metoximetoxi-3-iso-propilbenceno de conformidad con el procedimiento descrito en Chiellini et ai., Bioorg. Med. Chem . Lett . 20:2607 (2000) y transformado en el compuesto del título de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 7-17, etapa b; (0.12 g, 85%); 1ti RMN (300 MHz, CD3OD) : d 6.97 (s, 1 H) , 6.83 (s, 2 H) , 6.77 (d, J = 7.5 Hz, 1 H) , 6.65 (d, J = 7.5 Hz, 1 H) , 4.0 (d, J = 9.9 Hz, 2 H) , 3.75(s, 2 H) , 3.20 -3.29 (m, 1 H) , 2.28 (s, 6 H) , 1.19 (d, J= 6.6 Hz, 6 H) ; CL- EM m/z - 363 [C2oH2506P -H]+; (94%) condiciones CLAR: ODSAQ AQ-303-5 columna; fase móvil = CH3OH: 0.05%TFA/H2O (7:3) relación de flujo = 1.0 mL/min; detection = UV @ 254 nm tiempo de retención en min: 10.92; Análisis Calculado para (C2oH25?6P + 1.2 H20) : C, 59.12; H, 7.15. Encontrado: C, 58.96; H, 6.77.
Compuesto 7-20: ácido [4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilbencil) 3-metil- fenoxi]metilfosfónico El 4- (4' -metoximetoxi-3' -iso-propilbencil) -3-metil-fenol intermediario se preparó a partir de 4-bromo-3-metil-fenol (J. Med. Chem . 12:1350 (1980)) y 4-metoximetoxi-3-iso-propilbenzaldehído de conformidad con el procedimiento descrito en Chiellini et al . , Bioorg. Med. Chem . Lett . 20:2607 (2000) y transformado en el compuesto del título por el procedimiento usado para la síntesis del compuesto 7. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 9.04 (s, 1 H) , 7.02-6.99 (d, J = 8.7 Hz, 1 H) , 6.92 (s, 1 H) , 6.81-6.76 (m, 2 H) , 6.67 (s, 2 H) , 4.03 (d, J = 10.5 Hz, 2 H) , 3.76 (s, 2 H) , 3.16-3.14 (m, 1 H) , 2.19 (s, 3 H), 1.14-1.12 (d, J = 6.9 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo; Rf = 0.11; Compuesto 7-21: ácido [2, 5-Dimetil-4- (4 ' -metoxi-2' -metil-3' iso-propilbencil) fenoxi] metilfosfónico Etapa a: Primera etapa: A una solución agitada de 2 , 5-dimetil-4-metoxibenzaldehído (0.82 g, 5.0 mmol) a - 20 °C en CH2C12 (10 mL) se agregó BBr3 (10 mL, ÍM en CH2C12) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 hrs. Se le agregó hielo y se diluye con CH2C12. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (1:1) para proporcionar 2, 5-dimetil-4-hidroxi-benzaldehído como un sólido amarillo (0.43 g, 57%): XW RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 10.41 (s, 1 H) , 9.99 (s, 1 H) , 7.56 (s, 1 H) , 6.69 (s, 1 H) , 2.51 (s, 3 H) , 2.14 (s, 3 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = 20% acetato de etilo en hexanos; Rf = 0.48.
Etapa b: A una solución agitada de 2, 5-dimetil-4-hidroxi- benzaldehído (0.43 g, 2.86 mmol) en DMF (8 mL) a temperatura ambiente se agregó imidazol (0.43 g, 6.29 mmol) y cloro-triisopropil-silano (0.74 mL, 3.43 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 hrs. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (15:75) para proporcionar 2, 5-dimetil-4-triisopropilsilaniloxi-benzaldehído como un aceite incoloro (0.7 g, 80%): 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 10.07 (s, 1 H) , 7.65 (s, 1 H) , 6.69 (s, 1 H) , 2.55 (s, 3 H) , 2.21 (s, 3 H) , 1.35 (m, 3 H) , 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 18 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = 5% acetato de etilo en hexanos; Rf = 0.68. El 2, 5-dimetil-4- (4' -metoxi-2' -metil-3' -iso-propilbencil) fenol intermediario se preparó a partir de 2,5-dimetil-4-triisopropilsilaniloxi-benzaldehído y l-bromo-4-metoxi-2-metil-3-iso-propilbenceno de conformidad con el procedimiento descrito en Chiellini et al . , Bioorg. Med. Chem . Lett . 10:2607 (2000) y transformado en el compuesto del título por el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 7: XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 6.93 (s, 1 H) , 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 6.64 (s, 1 H) , 4.09 (d, J = 9.9 Hz, 2 H) , 3.79 (s, 2 H) , 3.77 (s, 3 H) , 3.34 (m, 1 H) , 2.22 (s, 3 H) , 2.20 (s, 3 H) , 2.10 (s, 3 H) , 1.31 (d, J = 7.2 Hz, 6 H) ; CL-EM m/z = 391 [C21H2905P - H]~. Método alternativo para la preparación del compuesto 7 : Etapa a: Un matraz de 2 litros de 3 cuellos equipado con agitador mecánico, burbujeador de nitrógeno, trampa de hidróxido de sodio, y un baño de agua fría se cargó con 2-iso-propil fenol (157.8 g,l.l mol) y diclorometano (1000 ml) . Mientras se mantiene la temperatura interna a 15 °C hasta 20 °C, el bromo (179.4 g, 1.1 mol) se agregó gota a gota durante 45 min. (La relación de adición se controla de manera que el color del bromo se disipa casi inmediatamente) . La reacción se completó por CCD (placas de gel de sílice, 20% EtOAC/hexanos, Rf S.M. = 0.7, Rf producto = 0.8). El matraz se purgó con nitrógeno para remover la mayoría del bromuro de hidrógeno. La mezcla de reacción se concentró entonces hasta un aceite (252.0 g, 100%) que es suficientemente pura para usarse en la siguiente etapa. RMN: Ver Berthelot et al . , Can J. Chem . 57:2061 (1989) .
Etapa b: Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 3 litros equipado con agitador mecánico, sonda de temperatura, baño de enfriamiento, y embudo de adición con entrada de nitrógeno se cargó con 4-bromo-2-iso-propilfenol (160 g, 0.75 mol) y cloruro de metileno (750 ml) . Mientras se mantiene la temperatura entre 15 °C y 20 °C, una solución de diisopropiletilamina (146 g,1.13 mol) y clorometil metil éter (66.4 g, 0.83 mol) en cloruro de metileno (100 ml) se agregó durante 15 minutos. La solución se calentó hasta reflujo durante 16 horas. La reacción se completó por CCD (placas de gel de sílice, 10% EtOAC/hexanos, Rf S.M. = 0.5, Rf producto = 0.9). Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la reacción se apagó por la adición de agua (800 ml) . Después de la separación de las capas, la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (500 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, y luego se concentraron hasta un aceite (204 g) . El aceite se purificó por cromatografía de columna (1.8 kg gel de sílice, 2.5% EtOAc/hexanos) para proporcionar un aceite transparente (154 g, 79%) . RMN Ver G. Chiellini et al. Biorg. Med . Chem . Lett . 2000, 20, 2607.
Etapa Alternativa b Un matraz de fondo redondo sin muescas de 4 cuellos de 5 litros equipado con un agitador de paletas múltiples mecánico, y un embudo de adición con entrada de nitrógeno se cargó con 4-bromo-2-iso-propilfenol (100 g, 0.47 mol) y cloruro de metileno (2000 ml) . Bajo alta agitación, la mitad del P2O5 (75 g, 1.1 mol) se agregó. La reacción se agitó durante una hora durante cuyo tiempo se forman bolas de masa. Additional P2O5 (75 g, 1.1 mol) se agregó y se agita durante una hora. La reacción se completó por CCD (placas de gel de sílice, 10% EtOAC/hexanos, Rf S.M. = 0.5, Rf producto = 0.9). La reacción se apagó cuidadosamente por la adición de 10% K2C03 (2000 ml) . Después de la separación de las capas, la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (1000 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, y luego se concentraron hasta un aceite (116 g) . El aceite se purificó por cromatografía de columna (1.5 kg gel de sílice, 2.5% EtOAc/hexanos) para proporcionar un aceite transparente (99.9 g, 83%) .
Etapa c: Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 2 litros equipado con agitador mecánico, baño de enfriamiento, sonda de temperatura, y embudo de adición con entrada de nitrógeno se cargó con 4-bromo-3, 5-dimetilfenol (90.0 g, 448 mmol), imidazol (90 g, 1.32 mol), y cloruro de metileno (900 ml) . La solución se enfrió hasta 10°C. Cloruro de triisopropilsililo (95.0 g, 493 mmol) se agregó durante 10 minutos. La temperatura se eleva hasta 20°C. La solución se vuelve turbia, y se forma un precipitado. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas.
La reacción se completó por CCD (placas de gel de sílice, 10 % EtOAc/hexano, Rf S.M. = 0.3, Rf producto = 0.9). El agua (600 ml) se agregó y se agita durante 20 minutos. Después de la separación de las capas, la fase orgánica se secó sobre MgS04 y se concentra hasta un aceite (178 g) que es aceptable para usarse en la siguiente etapa. El aceite se purificó por cromatografía de columna (1.8 kg gel de sílice, 5 % EtOAc/hexano) para proporcionar un aceite (153 g, 96 %) . RMN Ver Chiellini et al . , Bioorg. Med. Chem . Lett . 20:2607 (2000) .
Etapa d: Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 3 litros equipado con agitador mecánico, termómetro, baño de enfriamiento y embudo de adición de 250 ml se cargó con 4-bromo-3, 5-dimetilfenoxitriisopropilsilano (150 g, 420 mmol) y THF (1125 ml) . La solución se enfrió hasta -73 °C . Mientras se mantiene la temperatura a menos de o igual a -70 °C, n-butillitio 2.5 M (252 ml, 630 mmol) se agregó durante 1.5 hora. La solución se agitó a -73 °C durante 2.5 horas adicionales. Mientras se mantiene la temperatura a menos de o igual a -70 °C, una solución de dimetilformamida (61.3 g, 840 mmol) en THF (60 ml) se agregó durante 35 minutos. Después de agitar durante 30 minutos a -73 °C, la CCD indica que la reacción se completó (placas de gel de sílice, 10 % EtOAc/hexano, Rf S.M. = 0.9, Rf producto = 0.7). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente, y luego se apaga por la adición de cloruro de amonio saturado en agua (1000 ml) . Después de la separación de las capas, la fase acuosa se extrajo con MTBE (250 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, y se concentran hasta un aceite (125 g) . El aceite se purificó por cromatografía de columna (1.5 kg gel de sílice, 5 % EtOAc/hexanos) para proporcionar un aceite (113 g, 87 %) . RMN Ver Chiellini et al . , Bioorg. Med. Chem . Lett. 20:2607 (2000) .
Etapa e: Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 5 litros equipado con un baño de enfriamiento, agitador mecánico, sonda de temperatura, y embudo de adición con entrada de nitrógeno se cargó con bromo-4-metoximetoxi-3-iso-propilo (136 g, 525 mmol) y THF (1300 ml) . La solución se enfrió hasta -75 °C . Mientras se mantiene la temperatura a menos de o igual a -70 °C, una solución de n-butillitio (310 ml, 775 mmol) se agregó durante 45 minutos. La solución se agitó a - 75 °C durante 1 hora. Mientras se mantiene la temperatura a menos de o igual a -70 °C, una solución de 2, 6-dimetil-4-triisopropilsililoxibenzaldehído (134 g, 438 mmol) en THF (200 ml) se agregó durante 2 horas. La solución se agitó a -75 °C durante 1 hora. La CCD indica que la reacción se o completó (placas de gel de sílice, 10 % EtOAc/hexano, Rf Bromuro = 0.9, Rf Aldehido = 0.7, Rf producto = 0.2). Después de calentar hasta temperatura ambiente, la reacción se apagó con cloruro de amonio saturado en agua (200 ml) . Después de la separación de las capas, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (800 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (700 ml) , se secaron sobre MgS04, y se concentran hasta un aceite (262 g) . El aceite se dividió en partes iguales, y cada mitad se purificó por cromatografía de columna (1.8 kg gel de sílice, 5 hasta 10 % EtOAc/hexano) para proporcionar el producto como un aceite transparente que contiene algo de EtOAc (148 g de producto, 69 %) . Las fracciones que contienen el producto y una impureza se combinan para dar un aceite transparente (19.3 g) . Este se purificó por cromatografía de columna (400 g gel de sílice, 5 hasta 10 % EtOAc/hexanos) para dar producto adicional como un aceite transparente (16.9 g, 7 %). RMN Ver Chiellini et al . , Bioorg. Med. Chem . Lett . 20:2607 (2000).
Etapa f: Un matraz de fondo redondo de 2 litros equipado con agitador magnético y un adaptador de 3 vías se cargó con (4-metoximetoxi-3-iso-propilfenil) - (2, 6-dimetil-4-triisopropilsililoxi) -metanol (72.1 g, 139 mmol), acetato de etilo (665 ml), ácido acético (35 ml) , y Pd en carbono al 10% (5.22 g) . El matraz se purgó 3 veces con nitrógeno, y luego un globo de nitrógeno se enlazó al adaptador. Después de purgar 3 veces con hidrógeno, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se completó por CCD (placas de gel de sílice, 10 % EtOAc/hexano, Rf S.M. = 0.2, Rf producto = 0.9). Después de purgar con nitrógeno, la mezcla se filtró a través de una almohadilla pequella de Celite; enjuagado con EtOAc (70 ml). El filtrado se lavó con agua (2 x 100 ml) , y luego por NaHC03 saturado en agua hasta que el lavado fue básico (4 x 100 ml) . La capa orgánica se secó sobre MgS04 y luego se concentró hasta un aceite (62.5 g, 96 %). RMN Ver Chiellini et al . , Bioorg. Med. Chem . Lett . 20:2607 (2000).
Etapa g: Un matraz de fondo redondo de 1 cuello de 1 litro equipado con agitador magnético se cargó con el 2,6-dimetil- (4' -metoximetoxi-3' -iso-propilbencil) -4-triisopropilsililoxibenceno (62.5 g, 133 mmol) y THF (600 ml) . El hidrato de fluoruro de tetraetilamonio (25.9 g, 174 mmol) se molió lentamente en una cubeta y luego se carga al matraz. La mezcla espesa se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora hasta que la CCD indica que la reacción se completó (placas de gel de sílice, 20 % EtOAc/hexano, Rf S.M. = 0.9, Rf producto = 0.4) . El agua (300 ml) se agregó y se agita durante 15 minutos. La mezcla se diluyó con MTBE (600 ml) , y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con MTBE (600 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml) seguido por salmuera (200 ml) . Después de secar sobre MgS04, la capa orgánica se concentró hasta un aceite (65 g) . Este se purificó por cromatografía de columna (1300 g gel de sílice, 10 hasta 20 % EtOAc/hexanos) para dar el producto como un aceite transparente (57.0 g, 95 %) . RMN Ver Chiellini et al . , Bioorg. Med. Chem . Lett . 20:2607 (2000) .
Etapa h: Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 5 litros equipado con un baño de enfriamiento, agitador mecánico, sonda de temperatura, y embudo de adición con entrada de nitrógeno se cargó con 60% hidruro de sodio en aceite mineral (10.62 g, 266 mmol). El hidruro de sodio se lavó con hexanos (150 ml) . La dimetilformamida (250 ml) se agregó, y la mezcla se enfria hasta 5°C. Mientras se mantiene la temperatura < 10°C una solución de 3, 5-dimetil-4- (4' -metoximetoxi-3' -iso-propilbencil) -fenol (55.53 g, 117 mmol) en DMF (150 ml) se agregó durante 30 minutos. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y luego se enfría de nuevo hasta 5°C. Mientras se mantiene la temperatura a menos de o igual a 10 °C, una solución del dietil p-toluensulfoniloximetil-fosfonato (86.93 g, 269 mmol) en DMF (150 ml) se agregó durante 15 minutos. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se concentró hasta una pasta. La pasta se trató con agua (330 ml) y se extrajo con acetato de etilo (330 ml, 2x 250 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (150 ml) , secaron sobre MgS04, y se concentran hasta un aceite (116 g) . El aceite se purificó por cromatografía de columna (1.5 kg gel de sílice, 10 hasta 50 % EtOAc/hexano) para proporcionar el producto como un aceite transparente que contiene algo de EtOAc (54.76 g de producto, 66 %). Las fracciones que contienen el producto y dietil p-toluensulfoniloximetil se combinan para dar un aceite transparente (6.03 g) . Este se purificó por cromatografía de columna (120 g gel de sílice, 30 hasta 40 % EtOAc/hexanos) para dar el producto como un aceite transparente (3.74 g, 4 %) . RMN Ver compuesto 7, etapa a.
Etapa i: Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 500 ml equipado con agitador magnético, sonda de temperatura, embudo de adición con una entrada de nitrógeno, y un baño de enfriamiento se cargó con el dietil [3, 5-dimetil-4- (4' -metoximetoxi-3' -iso-propilbencil) fenoxi] metilfosfonato (19.61 g,42.2 mmol) y diclorometano (200 ml) . La solución se enfrió hasta -30 °C. El bromuro de trimetilsililo (64.96 g, 424 mmol) se agregó durante 15 min. El baño se removió, y la solución se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se concentró en el evaporador rotatorio a 50°C. El aceite se colocó entonces en la bomba de vacío durante 30 minutos. El aceite se disolvió en acetonitrilo/agua (110 ml/110 ml) y se agita a 50°C durante 30 min. La solución se concentró hasta un aceite. Acetonitrilo (110 ml) se agregó, y la solución se concentró hasta un aceite. Metanol/tolueno (30/190 ml) se agregó y la solución se concentró hasta un aceite. Metanol/tolueno (30/190 ml) se agregó y la solución se concentró hasta una espuma. Tolueno (220 ml) se agregó y la solución se concentró hasta un sólido. Tolueno/hexano (190 ml/30 ml) se agregó, y la mezcla se sónico durante 5 minutos. Los sólidos se rasparon de los lados del matraz, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los sólidos se colectaron por filtración al vacío y se lava con hexano/tolueno (2 ml/8 ml) . Los sólidos se secaron durante la noche en el horno al vacío a 45 hasta 50°C para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco opaco (14.36 g) . RMN Ver compuesto 7, etapa b.
Preparación de Dietil p-toluensulfoniloximetilfosfonato Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos, 12 L se equipó con un agitador mecánico, condensador, termómetro y manto de calentamiento. El matraz se mojó con nitrógeno y carga con dietil fosfito (554 g, 3.77 mol), paraformaldehído (142 g, 4.72 mol), tolueno (2 L) y trietilamina (53 mL, 5.76 mol). La mezcla se agitó a 85-90° durante 2 h, luego a reflujo durante 1 h. La solución amarilla resultante se enfrió hasta 4 °C (baño de hielo) y cloruro de p-toluensulfonilo (718 g, 3.77 mol) se agregó. El condensador se reemplazó con un embudo de adición y trietilamina (750 mL) se agregó lentamente con agitación, manteniendo la temperatura <10°C. Después de que la adición se completó (45 min.), la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla se filtró y la torta filtro se lavó con tolueno (2 X 250 mL) . El filtrado combiando y los lavados se lavaron con agua (2 X 1 L, seco (MgS04, 200 g) , filtraron a través de Celite 521, y se concentran bajo presión reducida para proporcionar 1004 g de un aceite amarillo turbio (77.6%). 1H RMN (CDC13) : RMN (DMSO): 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 4.36 (d, J = 9.6 Hz, 2H) , 4.00 (m, 4H) , 2.41 (s, 3H) , 1.16 (m, 6H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = 40% EtOAc/hexanos, Rf = 0.24.
Ejemplo 8 Compuesto 8: Ácido [3,5-diyodo-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilfenoxi) fenoxi] metilfosfónico Etapa a: A una solución de 4-benzoiloxifenol (0.2 g, 0.93 mmol) en diclorometano (9.3 mL) a 0°C se le agregó tetrafluoroborato de bis (piridina) yodonio (0.76 g, 2.06 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetona-hexanos (1:9) para proporcionar 4-benzoiloxi-3, 5-diyodofenol como un sólido blanco opaco (0.22 g, 50%): XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 9.60 (s, 1 H) , 8.06 (m, 2 H) , 7.72 (s, 2 H) , 7.59 (m, 3 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = hexanos-acetona (4:1); Rf = 0.45.
Etapa b: A una mezcla de tetrafluoroborato de bis (4-metoxi-3-iso-propilfenil) yodonio (0.77 g, 1.51 mmol) y polvo de cobre (0.13 g, 2.01 mmol) en CH2C12 (4.4 mL) a 0°C se le agregó una solución de TEA (0.15 mL, 1.10 mmol) y 4-benzoiloxi-3, 5-diyodofenol (0.47 g, 1.00 mmol) en diclorometano (4.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y se filtra a través de un tapón de Celite. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetona-hexanos (1:9) para proporcionar benzoato de 3, 5-diyodo-4- (4' -metoxi-3' -iso-propilfenoxi) fenilo como un sólido blanco opaco (0.61 g, 98%): 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 8.10 (m, 2 H) , 7.96 (s, 2 H) , 7.73 (m, 1 H) , 7.60 (m, 2 H) , 6.85 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 6.73 (d, J = 3.0 Hz, ÍH) , 6.35 (m, 1 H) , 3.74 (s, 3 H) , 3.21 (m, 1 H) , 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = hexanos-acetona (1:9); Rf = 0.42.
Etapa c: Una mezcla de benzoato de 3, 5-diyodo-4- (4' -metoxi-3' -iso-propilfenoxi) fenilo (0.10 g, 0.16 mmol) y NaOH 1 N (0.81 mL, 0.81 mmol) en metanol (1.63 mL) fue a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se neutralizó con HCl 2 N, se diluyó con H20 y se extrajo con CH2C1 (10 mLx2). Las capas orgánicas se concentraron bajo presión reducida y el producto crudo se purificó CCD preparatoria con acetona-hexanos (1:4) como fase móvil para proporcionar 3, 5-diyodo-4- (4' -metoxi-3' -iso-propilfenoxi) fenol como un sólido blanco opaco (0.079 g, 95%): lti RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 9.99 (s, 1 H) , 7.28 (s, 2 H) , 6.81 (d, J = 12.0 Hz, 1 H) , 6.67 (d, J = 3.0 Hz, 1 H) , 6.30 (m, 1 H) , 3.72 (s, 3 H) , 3.18 (m, 1 H) , 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = hexanos-acetona (7:3); Rf = 0.42.
Etapa d: A una solución agitada de 3, 5-diyodo-4- (4' -metoxi-3' -iso-propilfenoxi) fenol (0.28 g, 0.55 mmol) en diclorometano (17.0 mL) a -78°C se le agregó BBr3 (13.1 mL, 13.1 mmol, solución 1.0 M en CH2C12) . La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 10 min, se permitió entibiar hasta temperatura ambiente y se agita durante 16 h. La mezcla de reacción se vació en hielo y se extrajo con CH2C12 (20 mLx2) . Las capas orgánicas se secaron sobre MgS04, filtraron y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetona-hexanos (3:7) para proporcionar 3, 5-diyodo-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilfenoxi) fenol como un sólido blanco opaco (0.18 g, 66%): XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 9.95 (s, 1 H) , 8.91 (s, 1 H) , 7.27 (s, 2 H) , 6.62 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 6.56 (d, J = 3.0 Hz, 1 H) , 6.18 (m, 1 H) , 3.72 (s, 3 H) , 3.14 (m, 1 H) , 1.10 (d, J = 6.0 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = hexanos-acetona (7:3); Rf = 0.28.
Etapa e: A una mezcla de 3, 5-diyodo-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilfenoxi) fenol (0.067 g, 0.14 mmol) y Cs2C03 (0.220 g, 0.675 mmol) en DMF (1.35mL) a 0°C se le agregó el éster de dietoxifosforilmetilo del ácido trifluorometansulfónico (0.040 g, 0.14 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, se apaga con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc (10 mLx2) . Las capas orgánicas se secaron sobre MgS04, filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por CCD preparatoria con acetona-hexano (2:3) como fase móvil para proporcionar [3, 5-diyodo-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilfenoxi) fenoxi] metilfosfonato de dietilo como un sólido blanco opaco (0.048 g, 55%): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 8.95 (s, 1 H) , 7.57 (s, 2 H) , 6.63 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 6.56 (d, J = 3.0 Hz, 1 H) , 6.19 (m, 1 H) , 4.51 (d, J= 9.0 Hz, 2 H) , 4.08 (m, 4 H) , 3.14 (m, 1 H) , 1.25 (m, 6 H) , 1.10 (d, J = 6.0 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = hexanos-acetona (3:2); Rf = 0.29.
Etapa f: A una solución de [3, 5-diyodo-4- (4' -hidroxi- 3' -iso-propilfenoxi) fenoxi] metilfosfonato de dietilo (0.14 g, 0.22 mmol) en CH2C12 (2.5 mL) a 0°C se le agregó bromotrimetilsilano (0.28 mL, 2.20 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente 16 h y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se trató con acetonitrilo-agua (1:1, 5.0 mL) y el solvente se removió bajo presión reducida. El producto crudo se trató metanol (10 mL) y el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar ácido [3, 5-diyodo-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilfenoxi) fenoxi] metilfos fónico como un sólido blanco opaco (0.080 g, 63%): pf 180°C, dec; CL-EM m/z = 589 [C16H17I206P - H]~; condiciones CLAR: Columna = 3 Chromolith SpeedRODs RP-18e, 100x4.6 mm; Fase móvil = Solvente A (Acetonitrilo) = acetonitrilo grado CLAR; Solvente B (solución amortiguadora) = solución amortiguadora de fosfato de amonio 20 mM (pH 6.1, 0.018 M NH4H2PO4/0.002 M (NH4)2HP04) con 5% acetonitrilo. Relación de flujo = 4 mL/min; UV@ 255 nm. Tiempo de retención en minutos, (tr = 6.46, 97% de pureza) . Usando el material de partida apropiado, los compuestos 8-1 y 8-2 se prepararon en una manera análoga a la que se describe para la síntesis del compuesto 8. Compuesto 8-1: ácido [3, 5-dibromo-4- (3' -iso-propil-4 ' -hidroxifenoxi) fenoxi] metilfosfónico Preparado a partir de 4-benzoiloxi-3, 5-dibromofenol de conformidad con el procedimiento descrito en el compuesto 8. pf: 77-80°C; CL-EM m/z = 495, 497 [C?6H17Br206P - H]"; XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 8.99 (s, 1 H) , 7.42 (s, 2 H) , 6.63 (m, 2 H) , 6.22 (m, 1 H) , 4.21 (d, J = 9.0 Hz, 2 H) , 3.11 (m, 1 H) , 1.10 (d, J = 6.0 Hz, 6 H) ; Análisis Calculado para (C16H?7Br206P + 0.2 C6H? ) : C, 40.06; H, 3.78. Encontrado: C, 40.25, H, 3.89.
Compuesto 8-2: ácido [3, 5-dicloro-4- (3' -iso-propil- ' -hidroxifenoxi) fenoxi] metilfosfónico Preparado a partir de 2, 6-dicloro-4- (2-metoxietoxi) fenol (Synth. Commu. 1997, 27, 107) de conformidad con el procedimiento descrito en el compuesto 8. pf: 73-76°C; CL-EM m/z = 407 [C?6H?7Cl206P - H]"; XH RMN (300 MHz, DMSO-dg) : d 9.10 (s, 1 H) , 7.34 (s, 2 H) , 6.72 (m, 2 H) , 6.32 (m, 1 H) , 4.28 (d, J = 9.0 Hz, 2 H) , 3.22 (m, 1 H) , 1.17 (d, J = 6.0 Hz, 6 H) ; Análisis Calculado para (C?6H17Cl206P + 0.2 C4H802 + 0.4 H20) : C, 46.71; H, 4.53. Encontrado: C, 46.95, H, 4.50.
Ej emplo 9 Compuesto 9 : ácido 3 , 5-dicloro-4- [ 4 ' ~hidroxi-3' ~ ( N-piperidinilsulf onamido) fenoxi ] bencilfos fónico Etapa a: A una solución agitada de tetrafluoroborato de bis (4-metoxifenil) yodonio (5.2 g, 13.5 mmol, ?. Yokoyama et al . J. Med. Chem . 1995, 38, 695) y polvo de cobre (1.14 g, 18.1 mmol) en CH2C12 (30 mL) a 0°C se le agregó una solución de 3, 5-dicloro-4-hidroxibenzoato de metilo (39, 2.0 g, 9.0 mmol) y Et3? (1.1 g, 1.5 mL, 12.0 mmol) en CH2C12 (10 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y se filtra a través de un tapón de Celite. El filtrado se lavó con HCl 2 ? (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2x100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y agua, se secaron sobre MgS0, filtraron y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (1:9) para proporcionar 3, 5-dicloro-4- (4' -metoxifenoxi) benzoato de metilo como un sólido blanco (1.59 g, 55%): pf 82-85°C; XH RM? (300 MHz, CDC13) : d 8.04 (s, 2 H) , 6.85 (dd, J = 2.7, 4.8 Hz, 1 H) , 6.80 (dd, J = 1.8, 4.5 Hz, 1 H) , 6.78 (t, J = 3.3 Hz, 1 H) , 6.74 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) , 3.94 (s, 3 H) , 3.76 (s, 3 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:4); Rf = 0.7.
Etapa b: A una solución agitada de 3, 5-dicloro-4- (4 ' -metoxifenoxi) benzoato de metilo (1.5 g, 4.5 mmol) en CH2C12 (50 mL) a -78°C se le agregó BBr3 (11. 4 mL, 11.4 mmol, solución 1 M en CH2C12) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 h, vaciando en agua con hielo (100 mL) y se agita durante 1 h. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2x100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgS04, filtraron y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se recristalizó de CH2C12, se filtró y secó bajo presión reducida para proporcionar ácido 3, 5-dicloro-4- (4' -hidroxifenoxi) benzoico como un sólido café (1.02 g, 75%): pf 163-165°C; XH RMN (300 MHz, DMSO-d5) : d 9.02 (bs, 1 H) , 8.0 (s, 2 H) , 6.67 (m, 4 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (2:3); Rf = 0.3.
Etapa c: A una solución fría agitada de CHOH (35 mL) y cloruro de acetilo (7 L, 86.0 mmol) a 0°C se le agregó gota a gota una solución de ácido 3, 5-dicloro- (4' -hidroxifenoxi) benzoico (1.3 g, 4.3 mmol) en CH3OH (5 mL) . La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 5 h y se enfría hasta temperatura ambiente. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo (100 mL) . La solución resultante se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se trituró con hexano-éter (8:2), se filtró y secó bajo presión reducida para proporcionar 3, 5-dicloro-4- (4' -hidroxifenoxi) benzoato de metilo como un sólido café (1.22 g, 90%): pf 152-155°C; XH RMN (300 MHz, DMSO-de): d 9.22 (s, 1 H) , 8.08 (s, 2 H) , 6.77 (t, J = 3.0 Hz, 1 H) , 6.74 (t, J = 2.7 Hz, 1 H) , 6.72 (t, J = 2.7Hz, 1 H) , 6.68 (d, J = 2.7 Hz, 1 H) , 3.87 (s, 3H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (2:3); Rf = 0.5.
Etapa d: A una solución agitada de 3, 5-dicloro-4- (4' -hidroxifenoxi) benzoato de metilo (1.2 g, 3.8 mmol) en CHC13 (10 mL) a 0°C se le agregó ácido clorosulfónico (3.9 mL, 38.3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h y se permitió entibiar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h, vaciando en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo (3x100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgS04 y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación. El producto crudo (l.lg, 2.6 mmol) se disolvió en THF (10 mL) y a esto se le agregó una solución de piperidina (0.68 g, 1 mL) en THF (5 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (50 mL) y lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (3:7) para proporcionar 3, 5-dicloro-4- [4' -hidroxi-3' - ( N-piperidinilsulfonamido) fenoxi] benzoato de metilo deseado como un sólido blanco (0.78 g, 60%): pf 122-125°C; 1H RMN (300 MHz, CDC13) : d 8.58 (s, 1 H) , 7.04 - 7.10 (m, 2 H) , 6.85 (d, J = 2.7 Hz, 2 H) , 3.96 (s, 3 H), 3.02 (t, J = 5.1 Hz, 4 H) , 1.63 - 1.59 (m, 4 H) , 1.50 -1.40 (m, 2 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (3:7); Rf = 0.35.
Etapa e: A una solución agitada de 3, 5-dicloro-4- [4 ' -hidroxi-3' -( N-piperidinilsul fonamido ) fenoxi] benzoato de metilo (0.95 g, 2.0 mmol) en CH2C12 (15 mL) a -78°C se le agregó DIBAL-H (6.1 mL, 6.1 mmol, solución 1 M en CH2C12) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, enfriando hasta 0°C, se apagó con solución' ?aF acuosa saturada (20 mL) y se agita a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se extrajo con acetato de etilo (2x100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre ?a2S04 y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (1:4) para proporcionar alcohol de 3, 5-dicloro-4- [4' -hidroxi-3' - ( N-piperidinilsulfonamido) fenoxi] bencilo como un sólido blanco (0.66 g, 75%): pf 142-145°C; XH RM? (300 MHz, DMS0-d6) : d 8.54 (s, 1 H) , 7.40 (s, 2 H) , 7.09 (dd, J = 3.0, 9.3 Hz, 1 H) , 6.98 (dd, J = 3.0, 9.3Hz, 1 H) , 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) , 4.70 (d, J = 3.9 Hz, 2 H) , 3.02 (t, J = 2.4 Hz, 4 H) , 1.70-1.50 (m, 4 H) , 1.47-1.50 (m, 2 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (2:3); Rf = 0.4.
Etapa f: A una solución agitada de alcohol de 3, 5-dicloro-4- [4' -hidroxi-3' - (N-piperidinilsulfonamido) fenoxi]bencilo (0.40 g, 0.92 mmol) en éter ded etilo-DME (9:1, 10 mL) a 0°C se le agregó tribromuro de fosforo (1.2 g, 0.5 mL, 4.64 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 5 h, se apaga con hielo (10 g) y se agita a 0°C durante 30 min. La mezcla de reacción se extrajo con éter (100 mL) y lava con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (1:4) para proporcionar bromuro de 3, 5-dicloro-4- [4' -hidroxi-3' - ( N-piperidinilsulfonamido) fenoxi] bencil como un aceite incoloro (0.34 g, 75%): XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 8.57 (s, 1 H) , 7.42 (s, 2 H) , 7.0 (dd, J = 3.0, 9.3 Hz, 1 H) , 6.97 (d, J = 9.3 Hz, 1 H) , 6.86 (d, J = 2.7 Hz, 1 H) , 4.41 (s, 2 H) , 3.02 (t, J = 5.1 Hz, 4 H) , 1.65-1.55 (m, 4 H) , 1.50-1.45 (m, 2 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (3:7); Rf = 0.75.
Etapa g: A una solución agitada de bromuro de 3, 5-dicloro-4- [4' -hidroxi-3' - ( N-piperidinilsulfonamido) fenoxi] bencilo (0.12 g, 0.25 mmol) en tolueno (5 mL) a temperatura ambiente se le agregó trietilfosfito (0.42 g, 2.5 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 130°C durante 8 h y enfría hasta temperatura ambiente. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (1:1) para proporcionar 3, 5-dicloro-4- [4' -hidroxi-3' - (N-piperidinilsulfonamido) fenoxi] bencilfosfonato de dietilo como un sólido blanco (0.12 g, 90%) : pf 132-135°C; H RM? (300 MHz, CDC13): d 8.55 (s, 1 H) , 7.33 (d, J = 2.7 Hz, 2 H), 7.05 (dd, J = 3.0, 9.3 Hz,l H) , 6.97 ( d, J = 9.3 Hz, 1 H) , 6.83 (d, J = 3.3 Hz, 1 H) , 4.09 (q, J = 6.9 Hz, 4 H) , 3.07 (d, J = 21.6, 2 H) , 3.02 (t, J = 6.0 Hz, 4 H) , 1.67-1.57 (m, 4 H) , 1.50-1.42 (m, 2 H) , 1.30 (t, J = 9.0 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:1); Rf = 0.4.
Etapa h: A una solución agitada de 3, 5-dicloro-4- [4' -hidroxi-3' - (W-piperidinilsulfonamido) fenoxi] bencilfosfonato de dietilo (0.1 g, 0.18 mmol) en CH2C12 (5 mL) a 0°C se le agregó TMSBr (0.27 g, 0.3 mL, 1.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min, se permitió entibiar hasta temperatura ambiente y se agita durante 16 h. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se disolvió en CH3OH (3 mL) . El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se trituró con agua (3 mL) . La mezcla se filtró y secó bajo presión reducida para proporcionar ácido 3,5-dicloro-4-[4'-hidroxi-3'- (N-piperidinilsulfonamido) fenoxi) ] bencilfosfónico como un sólido blanco (0.07 g, 78%): pf 68-72°C; CL-EM m/z = 496 [C?8H2oCl2N07PS+H]+; Análisis Calculado para (C2oHi6Cl2F05P+0.5CH2Cl2) : C, 41.28; H, 3.93; N, 2.60; S, 5.96.
Encontrado: C, 41.27; H, 3.86; N, 2.84; S, 5.84.
Ejemplo 10 Compuesto 10: ácido 3, 5-dicloro-4- [4' -hidroxi-3' - ( N-exo-2-norbornilsulfonamido) fenoxi] bencilfosfónico Etapa a: 3, 5-Dicloro-4- [4' -hidroxi-3' - ( N-exo-2-norbornilsulfonamido) fenoxi] benzoato de bencilo se sintetizó como un sólido blanco (0.89 g, 55%) del metil-3, 5-dicloro-4- (4' -hidroxi) fenoxibenzoato (1.3 g, 3.1 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 9, etapa d: pf 142-145°C; XH RM? (300 MHz, CDC13) : d 8.43 (s, 1 H) , 8.05 (s, 2 H) , 7.06 (dd, J = 3.0, 8.7 Hz, 1 H) , 6.98 (d, J = 9.3 Hz, 1 H) , 6.92 (d, J = 3.0 Hz, 1 H) , 4.53 (d, J = 7.5 Hz, 1 H) , 3.95 (s, 3 H) , 3.12 (m, 1 H) , 2. 20 (bs, 1 H) , 2.04 (bs, 1 H) , 1.66-1.58 (m, 2 H) , 1.46-1.40 (m, 2 H) , 1.28-1.24 (m, 2 H) , 1.20-1.16 (m, 1 H) , 1.02 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 2 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (2:3); Rf = 0.3.
Etapa b: El alcohol 3, 5-dicloro-4- [4' -hidroxi-3' - (N-exo-2-norbornilsulfonamido) fenoxi] bencil se preparó como un sólido blanco (0.46 g, 85%) del 3, 5-dicloro-4- [4 ' -hidroxi-3' - (W-exo-2-norbornilsulfonamido) fenoxi] benzoato de metilo (0.5 g, 0.97 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 9, etapa e: pf 130-132°C; XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 7.51 (s, 2 H), 7.03 (dd, J = 3.3, 9.0 Hz, 1 H) , 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1 H) , 6.81 (d, J = 3.0 Hz, 1 H) , 4.51 (s, 2 H) , 2.90 (dd, J = 4.2, 8.1 Hz, 1 H), 2.06 (bs, 1 H) , 1.86 (bs, 1 H) , 1.37 (dd, J = 10.2, 24.3 Hz, 2 H) , 1.30-1.22 (m, 2 H) , 0.98-0.90 (m, 2 H), 0.85-0.79 (m, 2 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (2:3); Rf = 0.3.
Etapa c: El bromuro de 3, 5-dicloro-4- [4' -hidroxi-3' - (W-exo-2-norbornilsulfonamido) fenoxi] bencil se preparó como un aceite incoloro (0.08 g, 75%) del alcohol 3, 5-dicloro-4- [4 ' -hidroxi- 3'- (N-exo-2-norbornilsulfonamido) fenoxi] bencilo (0.1 g, 0.20 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 9, etapa f: 1H RMN (300 MHz, CDC13) : d 8.33 (s, 1 H) , 7.34 (s, 2 H) , 7.0 (dd, J = 3.0, 8.7 Hz, 1 H) , 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 6.85 (d, J = 3.0 Hz, 1 H) , 4.33 (s, 2 H) , 3.05 (m, 1 H) , 2.14 (bs, 1 H) , 1.97 (bs, 1 H) , 1.59-1.49 (m, 2 H) , 1.38-1.32 (m, 2 H) , 1.21-1.16 (m, 2 H) , 1.12-1.06 (m, 1 H) , 0.95 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (2:3); Rf = 0.75.
Etapa d: El dietil-3, 5-dicloro-4- [4' -hidroxi-3' - (W-exo-2-norbornilsulfonamido) fenoxi] bencilfosfonato se preparó como un aceite incoloro (0.2 g, 83%) del bromuro de 3, 5-dicloro-4- [4' -hidroxi-3'- (N-exo-2-norbornilsulfonamido) fenoxi] bencilo (0.22 g, 0.40 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 9, etapa g: 1l? RMN (300 MHz, CDC13) : d 8.47 (s, 1 H) , 7.33 (d, J = 2.7 Hz, 2 H) , 7.09 (dd, J = 2.7, 8.7 Hz, 1 H) , 6.97 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1 H) , 6.88 (d, J = 3.0 Hz,l H) , 4.75 (d, J = 7.2 Hz, 1 H) , 4.09 (q, J = 6.9 Hz, 2 H) , 3.49 (s, 1 H) , 3.14 (d, J = 21.6 Hz, 2 H) , 3.11-3.05 (m, 1 H) , 2.2 (bs, 1 H) , 2.05 (d, J = 3.3 Hz, 1 H) , 1.44-1.22 (m, 6 H) , 1.20-1.15 (m, 1 H) , 1.14-1.02 (m, 1 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (2:3); Rf = 0.3.
Etapa e: El ácido 3 , 5-dicloro-4 - [ 3 ' - ( N-exo-2-norbornilsulfonamido) -4 ' -hidroxifenoxi] bencilfosfónico se preparó como un sólido blanco (50 mg, 75%) a partir de 3, 5-dicloro-4- [3' - (N- exo- 2-norbornilsulfonamido) -4 ' -hidroxifenoxi] bencilfosfonato de dietilo (0.075 g, 0.40 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 9, etapa h: pf 210 - 212°C; CL-EM m/z = 522 [C20H22Cl2?O7PS] +; Análisis Calculado para (C2oH22Cl2?07PS + 0.7 CH2C12) : C, 42.78; H, 4.06; ?, 2.41. Encontrado: C, 42.77; H, 4.17; ?, 2.62.
Ejemplo 11 Compuesto 11: ácido 3, 5-dicloro-4- [3' - (4-fluorobencil) -4' -hidroxifenoxi; bencilfosfónico Etapa a: A una solución agitada de 3, 5-dicloro- (4' -hidroxifenoxi) benzoato de metilo (0.5 g, 1.52 mmol) y cloruro de p-fluorobenzoilo (0.69 g, 0.45 mL 3.8 mmol) en CH2CI2 (50 mL) a temperatura ambiente se le agregó TiCl4 (7.6 mL, 7.6 mmol, solución 1 M en CH2C12) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 días, se apaga con NH4C1 acuoso saturado (25 mL) y se agita durante 2 h. La mezcla de reacción se extrajo con CH2C12 (2x100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04/ se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se trituró con hexanos-éter de etilo (8:2), se filtró y secó bajo presión reducida para proporcionar 3,5-dicloro-4-[3'- (4-fluorobenzoil) -4' -metoxifenoxi] benzoato de metilo como un sólido amarillo. (0.39 g, 62%): pf 112-115°C; XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 8.04 (s, 2 H) , 7.81 (dd, J = 5.7, 9.0 Hz, 2 H) , 7.09 (t, J = 8.4 Hz, 2 H) , 6.93 (d, J = 2.7 Hz, 1 H) , 6.92 (s, 1 H) , 6.81 (d, J = 3.0 Hz, 1 H) , 3.94 (s, 3 H) , 3.69 (s, 3 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:4); Rf = 0.75.
Etapa b: A una solución agitada de 3, 5-dicloro-4- [3' - (4-fluorobenzoil) -4' -metoxifenoxi] benzoato de metilo (350 mg, 0.78 mmol) y TFA (2 mL) en CH2C12 (50 mL) a temperatura ambiente se le agregó trietilsilano (0.5 mL, 3.1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se apaga con agua (25 mL) y se extrajo con éter (100 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se trituró con hexanos, se filtró y secó bajo presión reducida para proporcionar 3, 5-dicloro-4- [3' - (4-fluorobencil) -4' -metoxifenoxi] benzoato de metilo como un sólido café (0.31 g, 92%): pf 108-110°C; 1ti RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.98 (s, 2 H) , 7.06 (dd, J = 6.0, 9.0 Hz, 2 H) , 6.88 (t, J = 8.7 Hz, 2 H) , 6.70 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 6.58 (d, J = 3.0 Hz,l H) , 6.48 (dd, J = 3.3, 9.0 Hz, 1 H) , 3.89 (s, 3 H) , 3.83 (s, 2 H) , 3.71 (s, 3 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (2:8); Rf = 0.8.
Etapa c: A una suspensión agitada de LiAlH4 (0.26 g, 6.95 mmol) en THF (40 mL) a 0°C se le agregó lentamente una solución de 3, 5-dicloro-4- [3' - (4-fluorobencil) -4' -metoxifenoxi] enzoato de metilo (1.2 g, 2.76 mmol) en THF (10 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h y se enfría hasta 0°C. La mezcla de reacción se apagó con NaOH acuoso al 15% (1.5 mL) , se diluyó con H20 (3.0 mL) y se agita durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de Celite y el filtrado se extrajo con acetato de etilo (100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na S04 y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (1:1) para proporcionar alcohol de 3, 5-dicloro-4- [3' - (4-fluorobencil) -4' -metoxifenoxi] bencilo como un aceite (0.78 g, 70%): XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.47 (s, 2 H) , 7.16 (dd, J = 6.0, 8.7 Hz, 2 H) , 7.04 (t, J = 8.7 Hz, 2 H) , 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 6.67 (d, J = 3.0 Hz, 1 H) , 6.45 (dd, J = 5.4, 9.3 Hz, 1 H) , 5.45 (t, J = 5.7 Hz, 1 H) , 4.48 (d, J = 5.7 Hz, 2 H) , 3.82 (s, 2 H) , 3.69 (s, 3 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (2:3); Rf = 0.45.
Etapa d: A una solución agitada de alcohol de 3, 5-dicloro-4- [3' - (4-fluorobencil) -4' -metoxifenoxi] bencilo (0.53 g, 1.29 mmol) en CH2C12 (20 mL) a -78°C se le agregó BBr3 (0.82 g, 3.2 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, vaciando en agua con hielo (100 mL) y se extrajo con CH2C12 (200 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (1:4) para proporcionar bromuro de 3, 5-dicloro-4- [3' - (4-fluorobencil) -4' -hidroxifenoxi] bencilo como un aceite incoloro (0.4 g, 67%): XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.39 (s, 2 H) , 7.14 (dd, J = 5.4, 8.7 Hz, 2 H) , 6.95 (t, J = 8.7 Hz, 2 H) , 6.66 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 6.62 (d, J = 2.7 Hz, 1 H) , 6.53 (dd, J = 3.0, 8.7 Hz, 1 H) , 4.04 (s, 2 H) , 3.90 (s, 2 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:4); Rf = 0.8.
Etapa e: A una solución agitada de bromuro 3, 5-dicloro-4-[3' - (4-fluorobencil) -4' -hidroxifenoxi] bencilo (0.25 g, 0.55 mmol) en tolueno (5 mL) a temperatura ambiente se le agregó trietilfosfito (0.91 g, 5.5 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 8 h y se enfría hasta temperatura ambiente. El solvente se removió bajo presión reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (1:1) para proporcionar 3, 5-dicloro-4- [3' - (4-fluorobencil) -4' -hidroxifenoxi] bencilfosfonato de dietilo como un aceite incoloro (0.2 g, 68%): XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.29 (d, J = 2.7 Hz, 2 H) , 7.15 (dd, J = 5.4, 9.0 Hz, 2 H) , 6.95 (t, J = 8.7 Hz, 2 H) , 6.66 (d, J = 4.8 Hz, 1 H) , 6.65 (s, 1 H) , 6.46 (dd, J = 3. 0, 8.7 Hz, 1 H) , 4.07 (q, J = 7.2 Hz, 4 H) , 3.89 (s, 2 H) , 3.04 (d, J = 21.3 Hz, 2 H) , 1.27 (t, J = 7.2 Hz,3 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:1); Rf = 0.3.
Etapa f: A una solución agitada de dietil 3, 5-dicloro-4- [3' - (4-fluorobencil) -4' -hidroxifenoxi] bencil fosfonato (0.09 g, 0.18 mmol) en CH2C12 (5 mL) a 0°C se le agregó TMSBr (0.28 g, 0.3 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min, se permito entibiar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en CH3OH (5 mL) y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se trituró con agua (3 mL) , se filtró y secó bajo presión reducida para proporcionar ácido 3, 5-dicloro-4- [3' - (4-fluorobencil) -4' -hidroxifenoxi] bencilfos fónico como un sólido blanco (0.075 g, 94%): pf 207-210°C; CL-EM m/z = 457 [C2oH?6Cl2F05P+H] +; Análisis Calculado para (C2oHi6Cl2F05P + 0.8 CH2C12) : C, 47.78; H, 3.39. Encontrado: C, 47.78; H, 3.39.
Ejemplo 12 Compuesto 12-1: di (pivaloiloximetil) [3, 5-Dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilbencil) fenoxi] metilfosfonato A una mezcla de ácido [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilbencil) -fenoxi] metilfosfónico (0.2 g, 0.5 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (0.57 mL, 3.0 mmol) en CH3C? (5.0 mL) a 0°C se le agregó yoduro de pivaloiloximetilo (0.6 mL, 3.0mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y el solvente se removió bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetona-hexanos (1:3) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.22 g, 76%): XH RM? (300 MHz, CD3OD) : d 6.79 (d, J= 3.0 Hz, 1 H) , 6.68 (s, 2 H) , 6.45-6.60 (m, 2 H) , 5.75 (m, 4 H) , 4.44 (d, J = 9.9 Hz, 2 H) , 3.88 (s, 2 H) , 3.20 (m, 1 H) , 2.20 (s, 6 H) , 1.20 (s, 18 H) , 1.12 (d, J = 7.2 Hz, 6 H) ; CL-EM m/z = 593 [C31H509P + H]+; Análisis Calculado para (C31H45O9P+0.3 H20) : C, 62.26; H, 7.69. Encontrado: C, 62.15; H, 7.77. Usando el material de partida apropiado, los compuestos 12-2 y 12-9 se prepararon en una manera análoga a la que se describe para la síntesis del compuesto 12-1.
Compuesto 12-2: di (etoxicarboniloximetil) [3, 5-dimetil-4- (4 ' -hidroxi-3' -iso-propilbencil) fenoxi] metilfosfonato: 1ñ RMN (300 MHz, DMSO-dg) : d 9.01 (s, 1 H) , 6.86 (s, 1 H) , 6.73 (s, 2 H) , 6.63-6.61 (m, 1 H) , 6.47-6.45 (m, 1 H) , 5.72 (s, 2 H) , 5.68 (s, 2 H) , 4.51-4.48 (d, J = 7.5 Hz, 2 H) , 4.17-4.12 (m, 4 H) , 3.82 (s, 2 H) , 3.13 (m, 1 H) , 2.18-2.16 (m, 6 H) , 1.23-1.18 (m, 6 H) , 1.12-1.10 (d, J = 6.0 Hz, 6 H) ; CL-EM m/z = 569 [C2 H30nP + H]+; Análisis Calculado para (C27H370nP) : C, 57.04; H, 6.56. Encontrado: C, 56.60, H, 6.14.
Compuesto 12-3: di (isopropoxicarboniloximetil) [3, 5-dimetil-4-(4'-hidroxi-3' -iso-propilbencil) fenoxi] metilfosfonato : 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 8.97 (s, 1 H) , 6.81 (s, 1 H) , 6.69 (s, 2 H) , 6.59-6.56 (m, 1 H) , 6.43-6.40 (m, 1 H) , 5.68 (s, 2 H) , 5.63 (s, 2 H) , 4.81-4.73 (m, 2 H) , 4.46-4.43 (d, J = 7.5 Hz, 2 H) , 3.78 (s, 2 H) , 3.12-3.07 (m, 1 H) , 2.14 (s, 6 H) , 1.21-1.16 (m, 12 H) , 1.08-1.06 (d, J = 6.0 Hz, 6 H) ; CL-EM m/z = 597 [C29H410nP + H]+; Análisis Calculado para (C29H4?OuP) : C, 58.38; H, 6.93. Encontrado: C, 58.10, H, 7.54.
Compuesto 12-4: Di- (pivaloiloximetil) [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -sec-butilbencil) fenoxi]metilfosfonato: XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 8.95 (s, 1H) , 6.76, (s, ÍH) , 6.72 (s, 2H) , 6.64-6.61 (d, ÍH) , 6.65-6.47 (d, ÍH) , 5.73 (s, 2H) , 5.68 (s, 2H) , 4.48-4.45 (d, 2H) , 3.81 (s, 2H) , 2.93-2.90 (q, 1H) , 2.17 (s, 6H) , 1.52-1.44 (m, 2H) , 1.17-1.11 (m, 18H) , 1.08-1.06 (d, 3H) , 0.78-0.73 (t, 3H) ; CL-EM m/z = 607.2 [C32H4709P + H]+; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetona-hexanos (3:7); Rf = 0.56; Análisis Calculado para (C32H--7O9P + 0.25 C3H60) : C, 63.32; H, 7.87. Encontrado: C, 63.72; H, 8.19.
Compuesto 12-5: Di- (pivaloiloximetil) [3, 5-dibromo-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilfenoxi) bencil] fosfonato: pf: 90-91°C; XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 9.07 (s, ÍH) , 7.66 (s, ÍH) , 6.68-6.66 (m, 2H) , 6.26-6.22 (d, ÍH) , 5.67-5.58 (q, 4H) , 3.56-3.48 (d, 2H) , 3.19-3.14 (m, 1H) , 1.19-1.11 (m, 24H) ; CL-EM m/z = 709.4 [C28H37Br2?9P + H]+; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetona-hexanos (3:7); Rf = 0.50; Análisis Calculado para (C28H37Br209P) : C, 47.48; H, 5.26. Encontrado: C, 47.09; H, 4.87.
Compuesto 12-6: Di- (pivaloiloximetil) [3, 5-dimetil-4- (3' - (4-fluorobencil) -4' -hidroxi-bencil) fenoxi]metilfosfonato ?W RMN (300 MHz, DMSO-dg) : d 9.17 (ÍH, s), 7.18-7.02 (m, 3H) , 6.71-6.64 (m, 4H) , 6.54 (m, ÍH) , 4.45 (d, 2H, J = 10Hz) , 3.76 (s, 4H) , 2.12 (s, 6H) , 1.13 (s, 18H) ; CL-EM m/z = 633 [C33H4409P + H]+; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo 50% en hexano; Rf = 0.48; Análisis Calculado para (C33H4F09P + 0.5 H20) : C, 62.99; H, 6.90. Encontrado: C, 62.99; H, 6.90.
Compuesto 12-7: Di (pivaloiloximetil) [3, 5-diyodo-4- (4' -hidroxi- 3' -iso-propilfenoxi) fenoxi] metilfosfonato pf: 144-147°C; XH RMN (300 MHz, DMSO-dg) : d 8.99 (s, ÍH) , 7.59 (s, 2 H) , 6.68 (m, 1 H) , 6.56 (m, 1 H) , 6.25 (m, 1 H) , 5.73 (d, J = 12.0 Hz, 2 H) , 4.64 (d, J = 10.5 Hz, 2 H) , 3.16 (m, 1 H) , 1.17 (m, 18 H) , 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 6 H) ; CL-EM m/z = 819 [C28H3-7O10I2P + H]+; condiciones CLAR: Columna = filtro Agilent Zorbax SB-Aq RP-18, 150 x 3.0; Fase móvil = Solvente A (Acetonitrilo) = acetonitrilo grado CLAR; Solvente B (solución amortiguadora) = solución amortiguadora de fosfato de amonio 20 mM (pH 6.1, 0.018 M NH4H2PO4/0.002 M (NH4)2HP04). Relación de flujo = 1.0 mL/min; UV@ 255 nm. Tiempo de retención en minutos. (tr = 14.66/25.00, 93% de pureza) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:1); Rf = 0.39.
Compuesto 12-8: Di (pivaloiloximetil) [3, 5-dicloro-4-(4' -hidroxi-3' -iso-propilbencil) fenoxi]metilfosfonato XH RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 9.09 (s, 1 H) , 7.21 (s, 2 H), 6.94 (s, 1 H), 6.64 (s, 2 H) , 5.72 (d, J = 21.0 Hz, 2 H) , 4.64 (d, J = 15 Hz, 2 H) , 4.00 (s, 2 H) , 3.15 (m, 1 H) , 1.25 (m, 18 H) , 1.11 (d, J = 4.5 Hz, 6 H) ; CL-EM m/z = 633 [C29H3909C12P + H]+; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (3:2) ; Rf = 0.62. Análisis Calculado para (C29H3909C12P + 0.3 H20 + 0.2 CH3C02CH2CH3) : C, 54.49; H, 6.32. Encontrado: C, 54.52, H, 6.33.
Compuesto 12-9: Di (pivaloiloximetil [4, 6-dicloro-3-fluoro-5- (4' -hidroxi-3' -iso-propilfenoxi) -pirid-2-ilamino] metilfosfonato El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del ejemplo 12 usando [4 , 6-dicloro-3-fluoro-5- (4' -hidroxi-3' -iso-propilfenoxi) -pirid-2-ilamino]metilfosfónico (US 6747048 B2): 1H RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 9.20 (s, 1 H) , 7.54 (t, J = 6.0 Hz, 1 H) , 6.80 (d, J = 3.4 Hz, 1 H) , 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) , 6.44 (dd, J = 3.4, 8.8 Hz, 1 H) , 5.62 (d, J = 12.4 Hz, 4 H), 3.97 (m, 2 H) , 3.22 (m, 1 H) , 1.07 - 1.17 (m, 24 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (3:2); Rf = 0.51; CL-EM m/z = 654 [C27H36C12FN209P + H]+; Análisis Calculado para (C27H36C12FN209P + 0.2Et2OAc): C, 49.76; H, 5.65; N, 4.17. Encontrado: C, 50.02; H, 6.02; N, 4.07.
Compuesto 12-10: [3, 5-Dibromo-4- (4 ' -hidroxi-3' -isopropilfenoxi) bencil] metilfosfinito de isopropiloxicarboniloximetilo pf: 58-61°C; XH RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 9.05 (s, ÍH) , 7.65 (d, J = 2.4 Hz , 2H) , 6.67 (m, 2H) , 6.23 (dd, J = 2.8, 10.2 Hz, ÍH) , 5.56 (d, J = 11.0 Hz, 2H) , 4.80 (m, ÍH) , 3.36 (d, J = 10.2 Hz, 3H) , 3.14 (m, ÍH) , 1.48 (d, J = 10.2 Hz, 3H) , 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6H) , 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 6H) ; CL-EM m/z = 595 [C22H27 Br207P + H] +; Análisis Calculado para (CpHis Br20 P) : C, 44.47; H, 4.58. Encontrado: C, 44.19; H, 4.80.
Compuesto 12-11: Éster del metilo del éster isopropoxicarboniloximetilo del ácido 2- [3, 5-dimetil-4- (3' -(4' -fluorobencil) -4' -hidroxibencil) fenil] etilfosfónico ?ñ RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 9.17 (s, ÍH) , 6.88 - 7.22 (m, 4H) , 6.88 (s, 2H) , 6.71 (d, J = 2.1 Hz, ÍH) , 6.65 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 6.55 (dd, J = 2.1, 8.1 Hz, ÍH) , 5.55 (d, J = 12.9 Hz, 2H) , 4.83 (m, ÍH) , 3.79 (s, 2H) , 3.76 (s, 2H) , 3.63 (d, J = 11.1 Hz, 3H) , 2.65 (m, 2H) , 2.12 (s, 6H) , 2.05 (m, 2H) , 1.22 (m, 6H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (9:1); Rf = 0.42; CL-EM m/z = 559 [C30H36FO7P + H]+; Análisis Calculado para (C30H36FO7P) : C, 64.51; H, 6.50. Encontrado: C, 64.54; H, 6.26.
Compuesto 12-12: Pivaloximetil metil 3, 5-Dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -isopropilbencil) bencilfosfonato XH RMN (300 MHz, CD3OD) : d 7.03 (d, J = 2.1 Hz, 2H) , 6.83 (d, J = 2.1 Hz, ÍH) , 6.54 (m, 2H) , 5.96 (m, 2H) , 3.96 (s, 2H) , 3.74 (d, J = 10.8 Hz, 3H) , 3.25 (d, J = 21.0 Hz, 2H) , 3.21 (m, ÍH) , 2.25 (s, 6H) , 1.25 (s, 9H) , 1.13 (d, J = 7.0 Hz, 6H) ; CL-EM m/z = 477 [C26H3706P + H] + .
Compuesto 12-13: [3, 5-Dibromo-4- (4 ' -hidroxi-3 ' -iso-propilfenoxi) fenoximetil]metilfosfonato de pivaloiloximetilo XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 9.04 (s, 1H) , 7.50 (s, 2H) , 6.66 (m, 2H) , 6.30 (m, ÍH) , 5.69 (d, J = 13.5 Hz, 2H) , 4.51 (d, J = 7.5 Hz, 3H) , 3.17 (m, ÍH) , 1.68 (d, J = 15.0 Hz, 3H) ; 1.14 (m, 15H) ; CL-EM m/z = 608 [C23H29 Br207P + H] + .
Compuesto 12-14: Pivaloiloximetil [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -isopropilbencil) -bencil] -metilfosfinato El compuesto del título se preparó a partir de ácido [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -isopropilbencil) -bencil] -metilfosfínico (ejemplo 72) de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del ejemplo 12, compuesto 12-1. XH RMN (300 MHz, CD3OD) : d 7.02 (d, J = 2.4 Hz, 2H) , 6.8 (s, ÍH) , 6.57-6.62 (m, 2H) , 5.60-5.69 (m, 2H) , 3.96 (s, 2H) , 3.20 (m, ÍH) , 2.25 (s, 6H) , 1.50 (d, J = 14.1 Hz, 3H) , 1.20 (s, 9H) , 1.13 (t, 6H) ; CL-EM m/z = 461 [C26H3705P + H]+; Análisis Calculado para (C26H37O5P+0.4 H20) : C, 66.76; H, 8.15. Encontrado: C, 66.85; H, 7.81; condiciones CLAR: Columna = Waters Atlantis; dC18-150x4.6 mm; Fase móvil = Solvente A: H20/TFA 0.05%; Solvente B: ACN/TFA 0.05%. Relación de flujo = 2.0 mL/min; UV@ 254 nm. Tiempo de retención en minutos. (tr = 10.05/20.00, 93% de pureza). condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = 100% EtOAc; Rf = 0.28.
Compuesto 12-15: [3, 5-Dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -isopropilbencil) -bencil] -metilfosfinato de isopropiloxicarboniloximetilo El compuesto del título se preparó a partir del ácido [3, 5-dimeti1-4- (4' -hidroxi-3' -isopropilbencil) -bencil] - metilfosfínico (ejemplo 72) de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del ejemplo 12, compuesto 12-3. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) : d 7.02 (d, J = 2.4 Hz, 2H) , 6.8 (s, ÍH) , 6.57-6.62 (m, 2H) , 5.61-5.66 (m, 2H) , 4.90-4.93 (m, ÍH) , 3.96 (s, 2H) , 3.20 (m, ÍH) , 2.25 (s, 6H) , 1.50 (d, J = 14.1 Hz, 3H) , 1.20 (m, 6H) , 1.13 (m, 6H) ; CL-EM m/z = 463 [C25H35O6P + H]+; Análisis Calculado para (C25H35O6P+0.3 H20) : C, 64.17; H, 7.62. Encontrado: C, 64.01; H, 7.62; condiciones CLAR: Columna = Waters Atlantis; dC18-150x4.6 mm; Fase móvil = Solvente A: H20/TFA 0.05%; Solvente B: ACN/TFA 0.05%. Relación de flujo = 2.0 mL/min; UV@ 254 nm.
Tiempo de retención en minutos. (tr = 9.60/20.00, 92% de pureza) . condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = 100% EtOAc; Rf = 0.28.
Compuesto 12-16: 1- (Pivaloiloxietil) [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilbencil) bencil] metilfosfinato Etapa a: A una mezcla de acetaldehído (0.84 mL, 16.6 mmol) en cloruro de zinc (62 mg, 0.45 mmol) se le agregó gota a gota 2, 2-dimetil-propionaldehído (2.05 mL, 16.6 mmol). La mezcla se calentó luego a 50°C durante 16 h. El material de tono negro se filtró a través de un tapón de gel de sílice con diclorometano para proporcionar éster 1-cloro-etilo del ácido 2, 2-dimetil-propiónico como un aceite (2.4 g, 88%) después de la eliminación de diclorometano bajo presión reducida: XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 6.64-6.59 (m, ÍH) , 1.82 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 1.36 (s, 9H) .
Etapa b: A una mezcla de éster 1-cloro-etilo del ácido 2,2-dimetil-propiónico (2.4 g, 14.6 mmol) en acetonitrilo (10 mL) se le agregó yoduro de sodio (4.4 g, 30.0 mmol) . La mezcla se agitó en la ausencia de luz durante 16 h. Los volátiles se removieron bajo mezcla reducida, se tomaron en hexanos (25 mL) y se filtraron a través de un tapón de gel de sílice para proporcionar éster 1-yodo-etilo del ácido 2,2-dimetil-propiónico como aceite (lg g, 27%) después de la eliminación de hexanos bajo presión reducida: tti RMN (300 MHz, CDC1 ) : d 6.92-6.85 (m, ÍH) , 2.21 (d, 3H) , 1.36 (s, 9H) .
Etapa c: El compuesto del título se preparó a partir de ácido 3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilbencil) bencil]metilfosfínico (ejemplo 72) de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del ejemplo 12, compuesto 12-1. XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.30-6.94 (m, 3H) , 6.64-6.60 (m, ÍH) , 6.53-6.50 (m, ÍH) , 3.95 (s, 2H) , 3.39-3.08 (m, 3H) , 2.21 (s, 6H) , 1.64-1.20 (m, 21H) , 1.13 (t, 6H) ; CL-EM m/z = 475.6 [C27H3905P + H]+; Análisis Calculado para (C27H39O5P+0. H20) : C, 68.33; H, 8.28. Encontrado: C, 68.09; H, 8.29.
Ejemplo 12-16: Cis y Trans R-2- [ (3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilbencil) fenoxi) metil] -4- (3-clorofenil) -2-oxo-2?5-[1, 3, 2] -dioxafosfonano c, Los compuestos del título se prepararon del R-1- ( 3-clorofenil) -1, 3-propanodiol y ácido [3, 5-dimetil-4- (3' -iso-propil-4' -hidroxibencil) fenoxi] -metilfosfónico (compuesto 7) de conformidad con el procedimiento descrito en el ejemplo 13-1.
Ejemplo 12-16-cis: PF 72-75°C; XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 9.00 (s, ÍH) , 7.51 (m, ÍH) , 7.38-7.36 (m, 3H) , 6.86 (d, J = 2.0 Hz, ÍH) , 6.77 (s, 2H) , 6.68 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 6.43 (m, ÍH) , 5.76- 5.71 (m, ÍH), 4.61-4.36 (m, 4H) , 3.83 (s, 2H) , 3.15-3.05 (m, ÍH) , 2.24-2.17 (m, 2H) , 2.14 (s, 6H) , 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; CL-EM m/z = 515 [C28H32C105P + H]+; Análisis Calculado para (C28H32C105P + 0.2 H20 + 0.2 CH3COCH3) : C, 64.79; H, 6.39 Cl, 6.69. Encontrado: C, 64.86; H, 6.48; Cl, 6.70 condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones fase móvil = 4:1 acetato de etilo-hexanos; Rf = 0.19.
Ejemplo 12-16- rans: PF 81-83°C; 1ti RMN (300 MHz, DMSO-dg) : d 9.00 (s, ÍH) , 7.50 (m, ÍH) , 7.49-7.43 (m, 3H) , 6.87 (d, J = 2.0 Hz, ÍH) , 6.84 (s, 2H) , 6.63 (d, J = 11.0 Hz, ÍH) , 6.47 (m, ÍH) , 5.82 (m, ÍH) , 4.80 (m, ÍH) , 4.65 (d, J = 16.0 Hz, 2H) , 3.83 (s, 2H) , 3.14 (m, ÍH) , 2.24-2.17 (m, 8H) , 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; CL-EM m/z = 515 [C28H32C105P + H]+; Análisis Calculado para (C28H32C105P + 0.2 H20 + 0.2 CH3COCH3) : C, 64.79; H, 6.39 Cl, 6.69. Encontrado: C, 65.02; H, 6.46; Cl, 6.54 condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones fase móvil = 4:1 acetato de etilo-hexanos; R = 0.44.
Compuesto 12-17: (3-Oxo-l, 3-dihidro-isobenzofuran-l-il) { 3, 5-dimetil-4- [3' -isopropil-4' - (3-oxo-l, 3-dihidro-isobenzofuran-1-iloxi) bencil] bencil } -meti1-fosfinato Etapa a: A una mezcla de 3H-isobenzofuran-l-ona (1.34 g, 10.0 mmol) en tetracloruro de carbono (10 mL) se le agregó NBS (2.0 g, 11.0 mmol), y AIBN (0.16 g, 1.0 mmol). La mezcla se calentó luego hasta reflujo durante 2 h. Agua y diclorometano se agregaron y las capas se separaron. La capa orgánica se secó luego sobre sulfato de sodio, se filtró y removió bajo presión reducida. La mezcla se sometió a cromatografía de columna de presión media (ISCO), eluyendo con hexanos a 100% acetato de etilo-hexanos para proporcionar 3-bromo-3H-isobenzofuran-1-ona como un sólido blanco (1.8 g, 85%). 1H RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.97 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.83-7.80 (t, J= 7.5 Hz, ÍH) , 7.69-7.64 (m, 2H) , 7.44 (s, H) .
Etapa b: El compuesto del título se preparó a partir de ácido 3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -isopropilbencil) bencil] metilfosfínico (ejemplo 72) de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del ejemplo 12, compuesto 12-1. XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 8.05-7.60 (m, 7H) , 7.85-6.84 (m, 5H) , 4.06 (d, J = 14.1 Hz, 2H) , 3.30-3.07 (m, 3H) , 2.28 (d, J = 8.7 Hz, 6H) , 1.74 (d, J = 12.0 Hz, 3H) , 1.23-1.15 (m, 6H) ; CL-EM m/z = 611.6 [C36H3507P + H]+; Análisis Calculado para (C36H3507P + 1.7 H20) : C, 67.43; H, 6.04. Encontrado: C, 67.12; H, 6.22.
Compuesto 12-18: (3-oxo-l, 3-dihidro-isobenzofuran-l-il) { 3, 5-Dimetil-4- [3' -isopropil-4' - (3-oxo-l, 3-dihidro-isobenzofuran-1-iloxi) bencil] bencil } -metil-fosfinato El compuesto del título se preparó a partir de ácido 3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -isopropilbencil) bencil]metilfosfínico (ejemplo 72) de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del ejemplo 12, compuesto 12-1. XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 8.05-7.30 (m, 8H) , 7.26-7.07 (m, ÍH) , 7.03-6.96 (m, 3H) , 6.80-6.74 (m, ÍH) , 4.05 (d, J = 14.1 Hz, 2H) , 3.49-3.27 (m, 2H) , 3.08-3.02 (m, ÍH) , 2.28 (d, J = 9.3 Hz, 6H) , 1.53 (dd, J = 10.8, 14.1 Hz, 3H) , 1.32-1.12 (m, 6H) ; CL-EM m/z = 611.6 [C36H35?7P + H]+; Análisis Calculado para (C36H3507P) : C, 70.81; H, 5.78. Encontrado: C, 71.08; H, 6.19.
Ejemplo 12-19: Éster monometilo del isopropiloxicarboniloximetil [3, 5-dibromo-4- (4 ' -hidroxi-3 ' -isopropilfenoxi) ] fenoxilmetilfosfonato El compuesto del título se preparó a partir de éster monometilo de [3, 5-dibromo-4- (4 ' -hidroxi-3 ' -isopropilfenoxi) ] fenoxilmetilfosfonato (compuesto 69-6) de conformidad con los procedimientos descritos por la síntesis del compuesto 12-3. XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 9.04 (s, ÍH) , 7.50 (s, 2H) , 6.66 (m, 2H) , 6.28 (m, ÍH) , 5.69 (d, J = 12.0 Hz, 2H) , 4.84 (m, ÍH) , 4.66 (d, J = 15.0 Hz, 2H) , 3.80 (d, J = 20.0 Hz, 3H) , 3.17 (m, ÍH) , 1.24 (m, 7H) , 1.14 (m, 7H) ; CL-EM m/z = 627 [C22H2-7Br209P + H]+; Análisis Calculado para (C22H27Br209P + 0.3 CH3COCH3) : C, 42.73; H, 4.51. Encontrado: C, 43.09; H, 4.18; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo; Rf = 0.64.
Ejemplo 13 Cis y Trans ( S) -2- [( 3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -isopropilbencil) fenoxi) metil] -4- (3-clorofenil) -2-oxo-2?5- [1,3,2] -dioxafosfonano A una mezcla de ácido [4- (4' -hidroxi-3' -isopropilbencil) -3, 5-dimetilfenoxi]metilfosfónico (0.2 g, 0.55 mmol), 1- (3-clorofenil) -1, 3-propano diol (0.31 g, 1.6 mmol) y piridina (1 mL) en DMF (5 mL) a temperatura ambiente se le agregó 1, 3-diciclohexilcarbodiimida (0.34 g, 1.6 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 4 h, enfriando hasta temperatura ambiente y se filtró a través de un tapón de Celite. El solvente se removió bajo presión reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 4% metanol en CH2CI2 para proporcionar Cis (0.06 g, 15%) y Trans (S) -2- [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilbencil) fenoxi] metil-4- ( 3-clorofenil) -2-oxo-l, 3, 2-dioxafosfonano (0.05 g, 12%) como sólidos blancos.
Compuesto 13-1-cis: pf 77-82°C; CL-EM m/z = 516 [C28H32C105P + H]+; Análisis Calculado para (C28H32CIO5P+0.2 H20) : C, 64.85; H, 6.30. Encontrado: C, 64.93; H, 6.65. P.F.: 77-82.0°C.
El método mejorado alternativo para la preparación del compuesto: Compuesto 13-1-cis: Cis ( S) -2- [ (3, 5-Dimetil-4- (4 ' -hidroxi-3' -iso-propilbencil) fenoxi) metil] -4- (3-Clorofenil) -2-oxo-2?5- [1,3,2] -dioxafosfinano: Una solución de cis (S) -2- [ (4- (4' -acetoxi-3' -iso- propilbencil) -3, 5-dimetilfenoxi) metil] -4- (3-clorofenil) -2-oxo-2?5- [1, 3, 2] -dioxafosfonano (compuesto 59-cis, 2.5 g, 4.49 mmol) y HCl 4.0 M en dioxano (2.5 mL, 10.0 mmol) en metanol (25 mL) se agitó a 20°C durante 3.5 hrs. El solvente se removió bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetona-diclorometano (1:4) para proporcionar cis ( S) -2- [ (3, 5-dimetil-4- (4 ' -hidroxi-3' -isopropilbencil) fenoxi) metil] -4- (3-Clorofenil) -2-oxo-2?5- [1,3,2] -dioxafosfinano (1.9g, 83%): 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 8.97 (s, ÍH) , 7.47 (m, ÍH) , 7.38-7.31 (m, 3H) , 6.82 (d, J = 2.1 Hz, ÍH) , 6.73 (s, 2H) , 6.59 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 6.43 (dd, J = 8.1 y 2.0 Hz, ÍH) , 5.76-5.71 (m, ÍH) , 4.61-4.36 (m, 4H) , 3.78 (s, 2H) , 3.15-3.05 (m, ÍH) , 2.24-2.17 (m, 2H) , 2.14 (s, 6H) , 1.07 (d, J = 6.9 Hz, 6H) . condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = diclorometano-acetona (9:1); Rf = 0.28; Análisis Calculado para (C28H32CIO5P + 0.2 H20) : C, 64.85; H, 6.30. Encontrado: C, 64.64; H, 6.36. Agua por titulación KF = 0.66%.
Compuesto 13-1-tr-ans: pf 88-93°C ; CL-EM m/z = 516 [C28H32C105P + H] +; Análisis Calculado para (C28H32ClO5P+0 . 2 H20) : C, 64 . 85 ; H, 6. 30 . Encontrado : C, 64 . 93 ; H, 6. 65 . P . F . : 88-93 . 0°C .
Usando el material de partida apropiado, los compuestos 13-2 hasta 13-14 se prepararon en una manera análoga a la que se describe para la síntesis del compuesto 13-1. Cis y Trans 2- [ (3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilbencil) fenoxi) metil] -4- (3-bromofenil) -2-oxo-2?5- [1, 3, 2] -dioxafosfonano: Compuesto 13-2-cis: pf 70-75°C; CL-EM m/z = 559,561 [C28H32Br05P + H]+; Análisis Calculado para (C28H32Br05P) : C, 60.12; H, 5.77. Encontrado: C, 60.03, H, 5.76; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; fase móvil = 3:2 hexanos-acetona; rf = 0.31.
Compue s to 13 - 2 - an : pf 80-85°C; CL-EM m/z = 559,561 [C28H32Br05P + H]+; Análisis Calculado para (C28H32Br05P) : C, 60.12; H, 5.77.
Encontrado: C, 59.76, H, 5.72; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; fase móvil = 3:2 hexanos-acetona; rf = 0.49.
Cis y Trans 2- [ (3, 5-dimetil-4- (4 ' -hidroxi-3' -iso-propilbencil) fenoxi) metil] -4- (3-fluorofenil) -2-oxo-2?5-[1,3,2] -dioxafosfonano : Compuesto 13-3-cis: pf 75-80°C; CL-EM m/z = 499 [C28H32F05P + H]+; Análisis Calculado para (C28H32F05P + 0.2 EtOAc): C, 67.02; H, 6.56. Encontrado: C, 67.01, H, 6.58; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; fase móvil = 3:2 acetona-hexanos; rf = 0.19.
Compuesto 13-3-t.rans: pf 80-85°C; CL-EM m/z = 499 [C2sH32F05P + H]+; Análisis Calculado para (C28H32F05P + 0.2 EtOAc): C, 67.02; H, 6.56.
Encontrado: C, 66.93, H, 6.61; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; fase móvil = 3:2 acetona-hexanos; rf = 0.52.
Cis y Trans 2- [ (3, 5-dimetil-4- (4 ' -hidroxi-3' -iso-propilbencil) fenoxi) metil] -4- (pirid-3-il) -2-oxo-2? - [1,3,2] -dioxafosfonano : Compuesto 13-4- txrans: pf 75-78°C: CL-EM m/z = 482 [C27H32N05P+H] +; Análisis Calculado para C27H32N05P: C, 67.35; H, 6.70; N, 2.91.
Encontrado: C, 67.17; H, 6.89; N, 2.62; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; fase móvil = CH2Cl2-Me0H (2%); Rf = 0.3.
Compuesto 13-4-cis: (108 mg, 50%) : pf 75-78°C; CL-EM m/z = 482 [C27H32N05P+H]+; Análisis Calculado para C27H32N05P: C, 67.35; H, 6.70, N, 2.91. Encontrado: C, 67.78; H, 6.76; N, 2.63; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; fase móvil = CH2Cl2-MeOH (2%); Rf = 0.27.
Cis y Trans 2- [ ( 3 , 5-dimetil-4- ( 4 ' -hidroxi-3' -iso-propilbencil) fenoxi) metil] -4- (pirid-4-il) -2-oxo-2?5- [1,3,2] -dioxafosfonano: Compue s to 13 - 5 - tran : (52%), pf 75-77°C; CL-EM m/z = 482 [C27H32N05P+H] +; Análisis Calculado para (C27H32NO5P+0. H20) : C, 66.35; H, 6.76; N, 2.87. Encontrado: C, 66.08; H, 6.55; N, 2.74; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; fase móvil = CH2Cl2-MeOH (2%); Rf = 0.3.
Compuesto 13-5-cis: (20%), pf 75-77°C; CL-EM m/z = 482 [C27H32N05P+H] +; Análisis calculado: (MF:C27H32N05P) Calculado: C:67.35, H:6.70, N:2.91; Encontrado: C: 67.02, H:6.78, N:2.81; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; fase móvil = CH2Cl2-MeOH (2%); Rf = 0.25.
Cis y Trans 2- [ (3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilbencil) fenoxi) metil] -4- (4-clorofenil) -2-oxo-2?5- [1, 3,2] -dioxafosfonano : Compuesto 13-6- rans: pf 77-80°C; CL-EM m/z = 515 [C28H32C105P] +; Análisis calculado: (MF: C28H32ClO5P+0.1 H2O+0.4 EtOAc) Calculado: C:64.34, H:6.48; Encontrado: C: 64.56, H:6.91; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; fase móvil = acetato de etilo/hexanos (3:2); Rf = 0.6.
Compuesto 13-6-cis: sólido amarillo, pf 77-80°C; CL-EM m/z = 515 [C28H32C105P+H]+; Análisis calculado: (MF: C28H32ClO5P+0.1 H2O+0.1 CH2C12) Calculado: C:64.65, H:6.25; Encontrado: C:64.61, H:6.66; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; fase móvil = acetato de etilo/hexanos (3:2); Rf = Cis y Trans 2- [ (3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilbencil) fenoxi) metil] -4- (3, 5-diclorofenil) -2-oxo-2?5 -[1,3,2] -dioxafosfonano: Compuesto 13-7- trans : pf 79-81°C; CL-EM m/z = 549 [C27H32C1205P+H] +; Análisis Calculado para (C28H3?Cl2?5P+0.35 H20) : C, 60.45; H, 5.74; Cl, 12.87. Encontrado: C, 60.15; H, 5.67, Cl, 11.97; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; fase móvil = acetato de etilo/hexanos (3:2); Rf =0.6.
Compuesto 13-7-cis: (50%) pf 79-81°C; CL-EM m/z = 549 [C28H3?Cl2?5P] +; Análisis Calculado para (C28H31Cl2? P+0.1 H20) : C, 60.94; H, 5.70; Cl, 12.97. Encontrado: C, 60.77; H, 6.18; Cl, 11.56; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; fase móvil = acetato de etilo-hexanos (3:2); Rf = 0.5.
Compuesto 13-8: Cis- ( S) -2- [ (3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -sec-butilbencil) fenoxi) metil] -4- (3-clorofenil) -2-oxo-2?5- [1, 3, 2] -dioxafosfonano pf: 66-70°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 8.91 (s, 1 H) , 7.39-7.36 (m, 3H) , 6.76 (s, ÍH) , 6.75 (s, 2H) , 6.60-5.57 (d, ÍH) , 6.47-6.44 (d, ÍH) , 5.75-5.71 (m, ÍH) , 4.61-4.53 (m, 2H) , 4.47-4.36 (m, 2H) , 3.78 (s, 2H) , 2.92-2.85 (q, ÍH) , 2.25-2.20 (m, 2H) , 2.14 (s, 6H) , 1.51-1.36 (m, 2H) , 1.05-1.03 (d, 3H) , 0.74-0.70 (t, 3H) ; CL-EM m/z = 529.0 [C29H34C105P + H] + condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones Fase móvil = hexanos-acetato de etilo (1:1); Rf = 0.17 Análisis Calculado para (C29H34C105P + 0.3 CH3C02CH2CH3 + 0.4 H20) : C, 64.47; H, 6.66. Encontrado: C, 64.64; H, 6.82.
Compuesto 13-9: Cis- ( S) -2- [3, 5-dibromo-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilfenoxi) bencil] -4- (3-clorofenil) -2-oxo2?5- [1,3,2]-dioxafosfonano pf: 83-85°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 9.06 (s, ÍH) , 7.75 (s, 2H) , 7.44-7.42 (m, 3H) , 7.32-7.28 (m, ÍH) , 6.68-6.65 (d, ÍH) , 6.58 (s, ÍH) , 6.31-6.27 (d, ÍH) , 5.69-5.65 (d, ÍH) , 4.59-4.51 (t, ÍH) , 4.37-4.28 (t, ÍH) , 3.61-3.53 (d, 2H) , 3.18-3.07 (m, ÍH) , 2.29-2.17 (m, ÍH) , 1.84-1.77 (m, ÍH) , 1.07-1.03 (d, 6H) ; CL-EM m/z = 630.8 [C25H24Br2Cl?5P + H]+; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = hexanos-acetato de etilo (1:1); Rf = 0.56; Análisis Calculado para (C25H24Br2C105P) : C, 47.61; H, 3.84.
Encontrado: C, 47.88; H, 4.23.
Compuesto 13-10: Cis (S) -2- [ ( 3, 5-diyodo-4- (4' -hidroxi-3' - iso-propilfenoxi) fenoxi) metil] -4- (3-clorofenil) -2-oxo-2? - [1, 3, 2] -dioxafosfonano pf: 82-86°C; XH RMN (300 MHz, DMSO-dg) : XH RMN (300 MHz, DMSO-dg) : d 8.99 (s, 1 H) , 7.62 (s, 1 H) , 7.51 (m, 1 H) , 7.44 (s, 2 H) , 7.38 (m, 3 H) , 6.68 (m, 1 H) , 6.60 (s, 1 H) , 6.25 (m, 1 H) , 5.80 (m, 1 H) , 4.65 (m, 3 H) , 4.45 (m, 1 H) , 3.16 (m, 1 H) , 2.26 (m, 1 H) , 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 6 H) ; CL-EM m/z = 741 [C25H24C1I206P + H]+; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (4:1); Rf = 0.17. Análisis Calculado para (C25H24C1I206P + 0.2 CH3C02CH2CH3) : C, 40.86; H, 3.40. Encontrado: C, 41.02, H, 3.49.
Compuesto 13-11: Cís ( S) -2- [ ( 3, 5-dicloro-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilbencil) fenoxi) metil] -4- (3 -clor o fenil) -2-oxo-2?5- [1, 3, 2] -dioxafosfonano XH RMN (300 MHz, DMSO-dg) : d 9.10 (s, 1 H) , 7.43 (s, 1 H) , 7.38-7.31 (m, 4 H) , 7.24 (m, 1 H) , 6.97 (s, 1 H) , 6.64 (s, 2 H) , 5.75 (m, 1 H) , 4.69-4.61 (m, 2 H) , 4.50-4.41 (m, 2 H) , 4.05 (s, 2 H) , 3.12 (m, 1 H) , 2.21 (s, 2 H) , 1.11 (d, J = 9.0 Hz, 6 H) ; CL-EM m/z = 554 [C26H26C1305P + H]+; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (4:1); Rf = 0.24. Análisis Calculado para (C26H26C1305P + 0.5 H20 + 0.2 CH3C02CH2CH3) : C, 55.27; H, 4.95. Encontrado: C, 55.21, H, 4.96.
Cis y Trans 2- [4 , 6-dicloro-3-fluoro-5- (4 ' -hidroxi-3' -iso-propilfenoxi) -pirid-2-ilaminometil] -4- (3-clorofenil) -2-oxo-2?5- [1,3,2] -dioxafosfonano A una solución agitada de [4 , 6-dicloro-3-fluoro-5- (4' -hidroxi-3' -iso-propilfenoxi) -pirid-2-ilamino]metilfosfónico (0.2 g, 0.47 mmol, US 6747048 B2) y (S) -1- (3-clorofenil) -1, 3-propanodiol (0.18 g, 0.94 mmol) en DMF (6 mL) a temperatura ambiente se le agregó piridina (0.46 mL, 5.64 mmol) y EDCI (0.27 g, 1.41 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 68°C durante 16 hrs. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo para proporcionar: Compuesto 13-12- rans: (60 mg, 22%) : XH RMN (300 MHz, DMSO-dg) : d 9.20 (s, 1 H) , 7.67 (t, J = 6.0 Hz, 1 H) , 7.36-7.48 (m, 4 H) , 6.81 (d, J = 3.0 Hz, 1 H) , 6.69 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 6.44 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1 H) , 5.78 (t, J = 7.5 Hz, 1 H) , 4.71 (m, 1 H) , 4.45 (m, 1 H), 4.11 (m, 2 H) , 3.17 (m, 1 H) , 2.19 (s, 1 H) , 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (2:1) ; Rf = 0.44; CL-EM m/z = 576 [C24H23Cl3FN2?5P + H]+; Análisis Calculado para (C24H23Cl3FN2?5P + 0.2CH2C12 + 0.3H2O) : C, 48.58; H, 4.04; N, 4.68. Encontrado: C, 48.64; H, 3.66; N, 4.83.
Compuesto 13-12-cis: (90 mg, 33%) : H RMN (200 MHz, DMSO-dg) : d 9.20 (s, 1 H) , 7.67 (t, J = 6.0 Hz, 1 H) , 7.21-7.37 (m, 4 H) , 6.71 (d, J = 3.0 Hz, 1 H) , 6.63 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 6.34 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1 H) , 5.65 (d, J = 10.4 Hz, 1 H) , 4.21 - 4.61 (m, 2 H) , 4.11 (m, 1 H), 3.80 (m, 1 H) , 3.07 (m, 1 H) , 2.11 (m, 1 H) , 1.88 (m, 1 H) , 1.04 (m, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo; Rf = 0.53; CL-EM m/z = 576 [C24H23C13FN205P + H]+; Análisis Calculado para (C24H23Cl3FN2?5P + 0.1CH2C12 + 0.4H2O) : C, 48.94; H, 4.09; N, 4.74. Encontrado: C, 48.57; H, 3.69; N, 4.92.
Etapa a: A una solución de diisopropil amina (12.4 mL, 88.2 mmol) en THF (50 mL) a -78°C se le agregó n-butillitio (35.3 mL, 88.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 30 min, tiempo en el cual acetato de etilo se agregó (16.1 mL, 163.2 mmol). Después de 1 h, 3-clorobenzaldehído se agregó y la mezcla de reacción se permitió entibiar hasta temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se apagó con NH4C1 acuoso saturado (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20mL) . La capa orgánica se enjuagó con agua (20 mL) y salmuera (20 mL) , se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar aceite amarillo. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (1:4) para proporcionar 3- (3-cloro-fenil) -3-hidroxi-propionato de etilo como un aceite amarillo (10.0 g, 99.0%). XH RMN (400 MHz, d-DMSO) : d 7.43-7.30 (m, 4H) , 5.66 (d, ÍH) , 5.01-4.95 (q, ÍH) , 4.14-4.04 (m, 2H) , 2.71-2.58 (m, 2H) , 1.24-1.17 (t, 3H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:3); Rf = 0.50.
Etapa b: A una solución de 3- ( 3-cloro-fenil) -3-hidroxi-propionato de etilo (10. Og, 44.1 mmol) en THF (100 mL) y éter de dietilo (100 mL) a -78°C se le agregó bromuro de metil magnesio (61.7 mL de una solución 3.0M en éter de dietilo, 185.1 mmol) . La mezcla de reacción se permitió entibiar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta -50°C y se apagó con NH4C1 acuoso saturado (20mL) , y se extrajo con éter de dietilo (2 x 20 mL) . La capa orgánica se enjuagó con agua (20 mL) y salmuera (20 mL) , se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (1:3) para proporcionar 1- (3-Cloro-fenil) -3-metil-butano-1, 3-diol como un aceite amarillo (5.65 g, 59.7 %). ?H RMN (400 MHz, d-DMSO): d 7.40-7.26 (m, 4H) , 5.46 (d, ÍH) , 4.90-4.85 (q, ÍH) , 4.70 (s, ÍH) , 1.75-1.62 (m, 2H) , 1.23-1.22 (d, 3H) , 1.19-1.18 (d, 3H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:3); Rf = 0.32 Compuesto 13-13-cis: Cis 2- [ (3, 5-dimetil-4- (4 ' -hidroxi-3' iso-propilbencil) fenoxi) metil] -4 , 4-dimeti1-6- (3-clorofenil) -2-oxo-2?5- [1,3,2] -dioxafosfonano XH RMN (400 MHz, d-DMSO) : d 9.05 (s, 1 H) , 7.59 (s, ÍH) , 7.47-7.43 (m, 3H) , 6.91 (s, ÍH) , 6.81 (s, 2H) , 6.68-6.65 (d, ÍH) , 6.53-6.50 (d, ÍH) , 5.92-5.87 (t, ÍH) , 4.54-4.40 (m, 2H) , 3.87 (s, 2H) , 3.23-3.14 (q, ÍH) , 2.55-2.23 (m, 8H) , 1.69 (s, 3H) , 1.44 (s, 3H) , 1.17-1.14 (d, 6H) ; CL-EM m/z = 544.8 [C3oH36Cl05P + H]+; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = hexanos-acetato de etilo (1:1) ; Rf = 0.16; Análisis Calculado para (C3oH36C105P + 1.0 CH3C02CH2CH3) : C, 64.70; H, 7.03; Encontrado: C, 64.50; H, 7.32.
Compuesto 13-13-fcrans: Trans 2- [ (3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilbencil) fenoxi)metil] -4, 4-dimetil-6- (3-clorofenil) -2-oxo-2?5- [1,3,2] -dioxafosfonano CL-EM m/z = 544.8 [C3oH36C105P + H]+; :H RMN (400 MHz, d-DMSO) : d 9.00 (s, 1 H) , 7.54 (s, ÍH) , 7.49-7.44 (m, 3H) , 6.86 (s, ÍH) , 6.79 (s, 2H) , 6.63-6.60 (d, ÍH) , 6.46-6.43 (d, ÍH) , 5.85-5.82 (t, ÍH) , 4.46-4.43 (d, 2H) , 3.82 (s, 2H) , 3.16-3.11 (q, ÍH) , 2.28-2.25 (d, 2H) , 2.18 (s, 6H) , 1.62 (s, 3H) , 1.47 (s, 3H) , 1.12-1.10 (d, 6H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = hexanos-acetato de etilo (1:1) ; Rf = 0.27; Análisis Calculado para (C3oH36Cl?5P + 1.4 CH3C02CH2CH3) : C, 64.17; H, 7.14; Encontrado: C, 64.06; H, 6.98.
Compuesto 13-14-cis; Cis (S) 2- [ (3, 5-dimetil-4- ( 3' - (4-fluorobencil) -4' -hidroxibencil) fenoxi) metil] - 4- (3-clorofenil) -2-oxo-2?5- [1,3,2] -dioxafosfonano (0.041 g, 14%);XH RMN (300 MHz, CD30D) : d 7.46(s, ÍH) , 7.28(m, 3H) , 7.11-6.91(m, 4H) , 6.63(m, 5H) , 5.72 (d, ÍH, J = 11.4 Hz), 4.71 (m, ÍH) , 4.51 (m, 3H) , 3.84 (m, 4H) , 2.44 (m, ÍH) , 2.22 (m, ÍH) , 2.15 (s, 6H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = hexano 25% en acetato de etilo; Rf = 0.21; CL-EM m/z = 582 [C32H41C1F05P + H]+; Análisis Calculado para (C32H?ClF05P +0.5 H20) : C, 65.14; H, 5.47. Encontrado: C, 65.31; H, 5.67.
Compuesto 13-14-trans; Trans ( S) 2- [ (3, 5-dimetil-4- (3' - (4-fluorobencil) -4' -hidroxibencil) fenoxi) metil] -4- (3-clorofenil) -2-oxo-2?5- [1,3,2] -dioxafosfonano (0.030 g, 10%) ^H RMN (300 MHz, CD3OD) : d 7.46(s, ÍH) , 7.28(m, 3H), 7.11-6.91 (m, 4H) , 6.63(m, 5H) , 5.86(d, ÍH, J = 11.4 Hz), 4.57 (m, 4H) , 3.84(m, 4H) , 2.34 (m, ÍH) , 2.25(m, ÍH) , 2.15 (s, 6H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = hexano 25% en acetato de etilo; Rf = 0.41; CL-EM m/z = 582 [C32H4?ClF05P + H]+; Análisis Calculado para (C32H?ClF0P +0.5 H20) : C, 65.14; H, 5.47. Encontrado: C, 65.24; H, 5.77.
Compuesto 13-15-cis: Cis ( S) -2- [ (3, 5-Dimetil-4- (5' -yodo-4' -hidroxi-3' -iso-propilbencil) fenoxi) metil] -4- (3-clorofenil) -2-oxo-2?5- [1, 3, 2] -dioxafosfinano A una solución de cis (S) -2- [ (3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilbencil) fenoxi) metil] -4- (3-clorofenil) -2-oxo-2?5- [1,3,2] -dioxafosfinano (compuesto 13-1-cis, 0.20 g, 0.39 mmol) en CH2C12 (3.0 mL) a 0°C se le agregó tetrafluoroborato de bis (piridina) yodonio (0.16 g, 0.43 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h y el solvente se removió bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 50% acetona en hexanos para proporcionar el compuesto del título (0.20 g, 80%) como un sólido amarillo: pf: 73-76°C; XH RMN (300 MHz, CD30D) : d 7.50 (s, ÍH) , 7.35 (m, 3H) , 7.08 (d, J = 2.4 Hz, ÍH) , 6.90 (d, J = 2.4 Hz, ÍH) , 6.79 (s, 2H) , 5.78 (m, ÍH) , 4.53-4.80 (m, 2H) , 4.54 (d, J = 11.2 Hz, ÍH) , 3.94 (s, 2H) , 3.28 2.45 (m, 2H) , 2.24 (s, 6H) , 1.17 (d, J = 7.0 Hz, 6H) ; CL-EM m/z = 641 [C28H3iClI05P + H]+; Análisis Calculado para (C28H3?ClI05P) : C, 52.48; H, 4.88. Encontrado: C, 52.13; H, 4.52.
Ejemplo 14 Compuesto 14: di (S-acetil-2-tioetil) [3, 5-dimetil-4- (4' - hidroxi-3' -iso-propilbencil) ] fenoxi]metilfosfonato Una mezcla de S-acetil-2-tioetanol (0.12 g, 0.96 mmol), ácido [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -isopropilbencil) fenoxi]metilfosfónico (0.10 g, 0.25 mmol), piridina (1.0 mL) y diciciohexilcarbodiimida (0.14 g, 0.69 mmol) en DMF (2.5 mL) se calentó a 70°C durante 16h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (1:1) para proporcionar di (S-acil-2-tioetil) [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilbencil) fenoxi]metilfosfonato como un aceite (0.09 g, 56%): CL-EM m/z = 569 [C27H3707PS2 + H]+; Análisis Calculado para (C27H3707PS2) : C, 57.03; H, 6.56. Encontrado: C, 57.02, H, 7.03; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; fase móvil = 2/3 hexanos/EtOAc; ácido fosfónico rf = 0.00, rf = 0.35.
Compuesto 14-2: 2-S-Acetil-tioetil [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -isopropilbencil) -bencil] -metilfosfinato El compuesto del título se preparó a partir de ácido [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -isopropilbencil) -bencil] -metilfosfínico (ejemplo 72) de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del ejemplo 14. 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 9.00 (s, ÍH) , 6.94 (s, 2H) , 6.83 (s, ÍH) , 6.63 (m, ÍH) , 6.44 (m, ÍH) , 3.95 (m, 2H) , 3.93 (s, 2H) , 3.07 (m, 5H) , 2.35 (s, 3H) , 2.18 (s, 6H) , 1.36 (d, J = 15.0 Hz, 3H) , 1.10 (d, J = 6.0 Hz, 6H) ; Análisis calculado para (C24H3304PS + 0.7 H20) : C, 62.51; H, 7.52. Encontrado: C, 62.25; H, 7.56. CL-EM m/z = 449 [C24H330PS-H] +; condiciones CLAR: Columna = Kromasil; C18-100x4.6 mm; Fase móvil = Solvente A: MeOH; Solvente B: H20/TFA 0.05%. Relación de flujo = 1.0 mL/min; UV@ 254 nm. Tiempo de retención en minutos, (tr = 15.08/25.00, 92% de pureza). condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetona-hexanos (7:3); Rf = 0.23.
Ejemplo 15 Compuesto 15-1: di-N- ( 2-1-etoxicarboniletilamino) [3,5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -isopropilbencil) ] fenoxi] metilfosfonamida A una solución agitada de ácido [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilbencil) ] fenoximetil) fosfónico (1, 0.3 g, 0.8 mmol) y DMF(0.1 mL, 0.08 mmol) en 1,2 dicloroetano (10 mL) a temperatura ambiente se le agregó cloruro de oxalilo (0.55 g, 2.8 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 3 h, enfriando hasta temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida. Al residuo a 0°C se le agregó una solución de etiléster de alanina (0.57 g, 4.3 mmol) y N, N-diispropiletilamina (0.6 mL, 4.3 mmol) en CH2C12. La mezcla de reacción se agitó durante 14 h a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre EtOAc (50 mL) y solución ?aHC03 acuosa (100 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre ?aS04, se filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con CH2Cl2-MeOH (95:5) para proporcionar Di (etoxicarbonil-1-etilamino) [3, 5-Dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilbencil) ] fenoxi]metilfosfonamida como un sólido amarillo (175 mg, 52%): pf 48-50°C; CL-EM m/z = 563 [C29H43?20P+H]+; Análisis Calculado para: (C29H43?2O7P+0.2 CH2C12) : C, 60.24; H, 7.52; N, 4.80. Encontrado: C, 59.86; H, 8.01; N, 5.12. Usando el material de partida apropiado, los compuestos 15-2 hasta 15-9 se prepararon en una manera análoga a la que se describe para la síntesis del compuesto 15-1.
Compuesto 15-2 : di -N- (1-etoxicarbonil-l-metiletilamino) [3, 5-dimetil-4-(4' -hidroxi-3' -iso-propilbencil) ] fenoxi] metilfosfonamida CL-EM m/z = 591 [C29H3?20P+H] +; Análisis Calculado para (C29H43?2O7P+0.2 CH2C12) : C, 60.24; H, 7.52; ?, 4.80.
Encontrado: C, 59.86; H, 8.01; ?, 5.12; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; fase móvil = acetato de etilo/ hexanos (4:1); Rf =0.4. Usando el material de partida apropiado, compuesto 15-3 se preparó en una manera análoga a la que se describió por la síntesis del compuesto 15-1.
Compuesto 15-3: di-N- (l-etoxicarbonil-2-metil-propilamino) [3, 5-dimetil-4- (3' -iso-propil-4' -hidroxibencil) fenoxi]metilfosfonamida pf: 52-55°C; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (3:1); Rf = 0.4; XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 6.84 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 6.52 (d, J = 7.2 Hz, 1 H) , 6.42 (dd, J = 1.8, 4.5 Hz, 1 H) , 4.02-4.20 (m, 6 H) , 3.70-3.95 (m, 2 H) , 3.80 (s, 2 H) , 3.05-3.35 (m, 3 H) , 2.13 (s, 6 H) , 1.09-1.20 (m, 9 H) , 0.95 (t, J = 6.9 Hz, 3 H) , 0.81 (dd, J = 2.1, 6.9 Hz, 6 H) , ; CL-EM m/z = 619 [C33H5?N207P + H]+; Análisis Calculado para: (C33H51N207P + 0.75 H20) : C, 62.29; H, 8.37; N, 4.43. Encontrado: C, 62.48; H, 8.89; N, 4.37.
Compuesto 15-4: di-N- (L-1-etoxicarboniletilamino) [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -sec-butilbencil) fenoxi] metilfosfonamida XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 8.94 (s, ÍH) , 6.77 (s, ÍH) , 6.64-6.61 (m, 3H) , 6.51-6.48 (d, ÍH) , 4.87-4.75 (q, 2H) , 4.09-3.99 (m, 4H) , 3.81 (s, 2H) , 2.95-2.88 (q, ÍH) , 2.17 (s, 6H) , 1.57-1.37 (m, 2H) , 1.31-1.29 (d, 6H) , 1.26-1.16 (m, 4H) , 1.08-1.06 (d, 3H) , 0.78-0.73 (t, 3H) ; CL-EM m/z = 577.6 [C30H45N2O7P + H]+; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = hexanos-acetato de etilo (1:1); Rf = 0.58; Análisis Calculado para (C3oH5N207P + 1.1 H20) : C, 60.41; H, 7.98; N, 4.70. Encontrado: C, 60.12; H, 7.58; N, 4.49.
Compuesto 15-5: di-N- (L-1-etoxicarboniletilamino) [3, 5-dibromo-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilfenoxi) bencil] fosfonamida 1ti RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 9.08 (s, 1H) , 7.68 (s, 2H) , 6.69-6.66 (d, ÍH) , 6.63 (s, ÍH) , 6.31-6.28 (d, ÍH) , 4.76-4.61 (q, 2H) , 4.09-4.01 (m, 8H) , 3.17-3.08 (q, ÍH) , 1.27-1.10 (m, 18H) ; CL-EM m/z = 679.4 [C26H35Br2N207P + H]+; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = diclorometano-acetato de etilo (1:1); Rf = 0.34; Análisis Calculado para (C26H35Br2N207P + 0.6 CF3C02H) : C, 43.92; H, 4.84; N, 3.78. Encontrado: C, 43.51; H, 4.78; N, 4.26.
Compuesto 15-6: di-N- (L-1-etoxicarboniletilamino) [4 , 6-dicloro-3-fluoro-5- (4' -hidroxi-3' -iso-propilfenoxi) -pirid-2-ilamino] metilfosfonamida A una suspensión agitada de [4 , 6-dicloro-3-fluoro-5- (4' -hidroxi-3' -iso-propilfenoxi) -pirid-2-ilamino] metilfosfónico (0.11 g, 0.26 mmol, US 6747048 B2) y L-alanina (0.16 g, 10.4 mmol) a temperatura ambiente en piridina (2 mL) se le agregó TEA (0.14 mL, 1.04 mmol), seguido por una solución preparada fresca de aldritio-2 (0.25 g, 1.12 mmol) y PPh3 (0.29 g, 1.12 mmol) en piridina (2 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 85°C durante 16 hrs. El solvente se removió bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título como una espuma amarilla (40 mg, 25%): XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 9.20 (s, 1 H) , 6.99 (t, J = 6.0 Hz, 1 H) , 6.78 (d, J = 3.0 Hz, 1 H) , 6.68 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 6.46 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1 H) , 4.86 (m, 1 H) , 4.66 (m, 1 H) , 4.07 (m, 4 H) , 3.83 (m, 2 H) , 3.44 (m, 2 H) , 3.16 (m, 1 H) , 1.11 - 1.27 (m, 18 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo; Rf = 0.54; CL-EM m/z = 624 [C25H34C12FN407P + H]+; Análisis Calculado para (C25H34C12FN407P) : C, 48.16; H, 5.50; N, 8.99. Encontrado: C, 47.99; H, 5.26; N, 8.77.
Compuesto 15-7 Di-N- (1-1-etoxicarboniletilamino) [3, 5-dicloro-4- (4' -hidroxi-3' -iso- propilbencil) ] fenoxi] metilfosfonamida XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 9.11 (s, 1 H) , 7.12 (s, 2 H) , 6.97 (m, 1 H), 6.66 (m, 2 H) , 4.89 (m, 2 H) , 4.22 (m, 2 H) , 4.05-3.93 (m, 8 H) , 3.14 (m, 1 H) , 1.28 (m, 6 H) , 1.16 (m, 12 H) ; CL-EM m/z = 603 [C27H33C12N207P + H]+; Análisis Calculado para (C27H33Cl2N207P + 0.5 H20) : C, 52.95; H, 6.25; N, 4.57. Encontrado: C, 52.97; H, 6.32; N, 4.71; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (4:1); Rf = 0.26.
Compuesto 15-8 Di-N- (2-1-etoxicarboniletilamino) [3, 5-diyodo-4- (4' -hidroxi-3' -iso- propilfenoxi) ] fenoxi]metilfosfonamida XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 8.99 (s, 1 H) , 7.50 (s, 2 H) , 6.68 (m, 1 H) , 6.56 (m, 1 H) , 6.25 (m, 1 H) , 4.87 (m, 2 H) , 4.18 (m, 2 H) , 4.06-3.95 (m, 6 H) , 3.17 (m, 1 H) , 1.32 (m, 6 H) , 1.21-1.11 (m, 12 H) ; CL-EM m/z = 789 [C26H35I2N208P + H]+; Análisis Calculado para (C26H35l2N208P + 0.1 H20) : C, 39.52; H, 4.49; N, 3.55. Encontrado: C, 39.49; H, 4.50; N, 3.46; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetona-hexanos (1:1); Rf = 0.13.
Compuesto 15-9: Di-N- (1-1-etoxicarboniletilamino) [3, 5-dimetil-4- (3' - (4-fluorobencil) -4' -hidroxibencil) ] fenoxi] metilfosfonamida XH RM? (300 MHz, CD3OD) : d 7.12 (m, 2H) , 7.89(m, 2H) , 6.61(m, 5H) , 4.19(dd, 2H, J = 2.4 Hz y J = 14 Hz) , 4.08 (m, 5H) , 3.84(s, 2H) , 3.81(s, 2H) , 2.15(s, 6H) , 2.25(m, ÍH) , 2.15(s, 6H) , 1.40(d, 6H, J = 7.5 Hz), 1.21 (m, 6H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo; Rf = 0.18; CL-EM m/z = 629 [C33H42 F?207P + H]+, Análisis Calculado para (C33H42F?207P +1.1 H20) : C, 61.12; H, 6.87, ?, 4.32. Encontrado: C, 60.85; H, 6.78, ?, 4.72.
Compuesto 15-10: N- (1-1-etoxicarboniletilamino) [3, 5-dicloro- 4- (3' -(4-fluorobencil) -4' -hidroxibencil) fenoximetil]metilfosfinamida 1U RMN (300 MHz, CD3OD) : d 7.11(m, 4H) , 6.92(t, 2H) , J = 8.7 Hz), 6.76(m, 2H) , 6.63(d, ÍH) , J = 8 Hz) , 4.26(d, 2H) , J = 7.8 Hz), 4.12 (m, 3H) , 3.98 (m, 2H) , 3.83(s, 2H) , 1.58(m, 3H) , 1.38 (m, 3H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; acetato de etilo-metanol [20:1]; Rf = 0.2; CL-EM m/z 568 [C27H29Cl2NF05P + H]+; Análisis Calculado para (C27H29C12FN05P) : C, 56.27;H, 5.34; N, 2.40 Encontrado: C, 56.17; H, 5.71; N, 2.62.
Compuesto 15-11: N- ( 2-1-Etoxicarboniletilamino) [3, 5-dibromo-4- (3' - (4-fluorobencil) -4' -hidroxifenoxi] metilfosfonamida de metilo XH RMN (200 MHz, CD3OD) : d 7.12 (s, 2H) , 7.18 (m, 2H) , 7.94 (t, J = 8 Hz, 2H) , 6.70 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 4.33 (m, 2H) , 4.08 (m, ÍH) , 3.83 (s, 2H) , 3.77(m, 3H) , 1.41(m, 3H) , 1.27 (m, 3H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones ; acetato de etilo ; Rf = 0 . 30 ; CL-EM m/z 676 [C26H27Br2F07P + H ] \ Compuesto 15-12 : N- ( 1-etoxicarbonil-l-metiletilamino ) [ 3 , 5-dimetil-4 - ( 4 ' -hidroxi-3 ' -isopropilbencil ) -bencil ] -metilfosf inamida El compuesto del título se preparó a partir de ácido [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -isopropilbencil) -bencil] -metilfosfínico (ejemplo 72) de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del ejemplo 15-2. PF: 62-65°C XH RMN (300 MHz, CD3OD) : d 7.02 (s, 2H) , 6.84 (s, ÍH) , 6.59 (m, 2H) , 4.21 (m, 2H) , 3.96 (s, 2H) , 3.22 (m, ÍH) , 3.12 (m, 2H) , 2.24 (s, 6H) , 1.52 (s, 6H) , 1.43 (d, J = 16.5 Hz, 3H) , 1.30 (m, 3H) , 1.14 (d, J = 6.0 Hz, 6H) ; Análisis Calculado para (C26H38N04P) : C, 67.95; H, 8.33; N, 3.05. Encontrado: C, 67.69; H, 8.39; N, 2.93. CL-EM m/z = 460 [C26H38N0P-H]+; condiciones CLAR: Columna = Kromasil; C18-100x4.6 mm; Fase móvil = Solvente A: MeOH; Solvente B: H20/TFA 0.05%. Relación de flujo = 1.0 mL/min; UV@ 280 nm. Tiempo de retención en minutos, (tr = 15.12/25.00, 93% de pureza) . condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetona-hexanos (7:3); Rf = 0.31.
Compuesto 15-13: N- ( 2-Etoxicarbonil-l-etilamino) [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -isopropilbencil) -bencil] -metilfosfinamida El compuesto del título se preparó a partir de ácido [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -isopropilbencil) -bencil] -metilfosfínico (ejemplo 72) de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 15-1 como una espuma color amarillo ligero: 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 9.00 (s, ÍH) , 6.92 (s, 2H) , 6.84 (s, ÍH) , 6.62 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 6.47 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 4.67 (m, ÍH) , 4.07 (m, 2H) , 3.85 (s, 2H) , 3.75 (m, ÍH) , 3.14 (m, ÍH) , 2.85 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 2.17 (s, 6H) , 1.21 (m, 9H) , 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; CL-EM m/z = 446 [C25H36N04P + H]+; condiciones CLAR: Columna = kromasil C18, 4.6x100 mm 5µ; Fase móvil: desde 30 hasta 50% MeOH en agua con TFA 0.05% en 15 min. Relación de flujo = 1.0 mL/min; UV@ 280 nm. Tiempo de retención en minutos (tr = 14.54/25 min, 99% de pureza). Análisis Calculado para (C25H36N04P + 0.4H2O): C, 66.32; H, 8.19; N, 3.09. Encontrado: C, 66.69; H, 8.64; N, 2.93.
Compuesto 15-14: N- (Etoxicarbonil-metilamino) [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -isopropilbencil) -bencil] -metilfosfinamida El compuesto del título se preparó a partir de ácido [3, 5-dimeti1-4- (4' -hidroxi-3' -isopropilbencil) -bencil] -metilfosfínico (ejemplo 72) de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 15-1 como un sólido blanco: XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 9.00 (s, ÍH) , 6.94 (s, 2H) , 6.84 (s, ÍH) , 6.62 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 6.47 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 4.57 (m, ÍH) , 4.07 (m, 2H) , 3.85 (s, 2H) , 3.55 (m, 2H) , 3.15 (m, ÍH) , 2.98 (d, J = 16.8 Hz, 2H) , 2.17 (s, 6H) , 1.21 (m, 6H) , 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; PF: 176-178°C; CL-EM m/z = 432 [C24H34N04P + H]+; Análisis Calculado para (C24H34N04P + 0.3H2O): C, 65.98; H, 7.98; N, 3.21. Encontrado: C, 65.84; H, 7.81; N, 3.22.
Compuesto 15-15: Di-N- (1-1-propilcarbonil-l-metiletilamino) [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -isopropilbencil) -bencil] -fosfonamida El compuesto del título se preparó a partir del compuesto 7 de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 15-1, como una espuma blanca: 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 9.00 (s, ÍH) , 6.84 (s, ÍH) , 6.69 (s, 2H) , 6.62 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 6.47 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 4.58 (d, J = 11.1 Hz, 2H) , 4.00 (m, 6H) , 3.81 (s, 2H) , 3.14 (m, ÍH) , 2.18 (s, 6H) , 1.62 (m, 4H) , 1.47 (d, J = 13.5 Hz, 12H) , 1.11 (d, J= 6.9 Hz, 6H) , 0.91 (m, 6H) ; CL-EM m/z = 619 [C35H55N207P + H]+; Análisis Calculado para (C35H5sN207P + 0.5 CH2C12) : C, 60.85; H, 7.93; N, 4.24. Encontrado: C, 60.72; H, 7.83; N, 4.16.
Compuesto 15-16: Di-N- ( 2-isopropilcarbonil-l-metiletilamino) [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -isopropilbencil) -bencil] -fosfonamida El compuesto del título se preparó a partir del compuesto 7 de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 15-1, como una espuma blanca: 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 9.00 (s, ÍH) , 6.85 (s, ÍH) , 6.69 (s, 2H) , 6.62 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 6.47 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 4.89 (m, 2H) , 4.54 (d, J = 10.8 Hz, 2H) , 4.05 (d, J = 10.8 Hz, 2H) , 3.81 (s, 2H) , 3.11 (m, ÍH) , 2.18 (s, 6H) , 1.45 (d, J = 16.5 Hz, 12H), 1.21 (m, 12H) , 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; CL-EM m/z = 619 [C35H55N207P + H]+; Análisis Calculado para (C35H55N2?7P + 0.4 H20) : C, 63.32; H, 8.34; N, 4.48. Encontrado: C, 63.36; H, 8.64; N, 4.44.
Compuesto 15-17: Di-N- { 1-etoxicarbonil-metilamino} [4- (4' -hidroxi-3' -isopropilbencil) -2,3,5-trimetilfenoximetil] fosfonamida Etapa a: Una solución que consiste de ácido [4- (4 ' -hidroxi-3' -isopropilbencil) -2, 3, 5-trimetilfenoximetil] fosfónico (compuesto 61, 1.2 g, 3.1 mmol) y anhídrido acético (2 mL) en tolueno (5 mL) se puso a reflujo durante la noche. Los volátiles se removieron bajo vacío y al residuo aceitoso se le agregó THF (3 mL) y H20 (1 mL) . La mezcla se agitó a t.a. durante 5 hrs antes de concentrarse bajo vacío. La coevaporación del residuo con tolueno proporcionó ácido [4- (4'-acetoxi-3' -isopropilbencil) -2,3, 5-trimetilfenoximetil] - fosfónico como una espuma color blanco opaco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 7.11 (d, J = 2.1Hz, ÍH) , 6.86 (d, J = 8.4Hz, ÍH) , 6.79 (s, ÍH) , 6.65 (dd, J = 8.4 Hz y 2.1 Hz, ÍH) , 4.04 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H) , 2.96-2.87 (m, ÍH) , 2.27 (s, 3H) , 2.20 (s, 3H), 2.12 (s, 3H) , 2.08 (s, 3H) , 1.10 (d, J = 7.8 Hz, 6H) ; 31P RMN (DMSO-dg) d 15.32 (s); CL-EM m/z = 419 [C22H29O6P-HG .
Etapa b: Una solución que consiste de ácido [4- (4' -acetoxi-3' -isopropilbencil) -2, 3, 5-trimetilfenoximetil] fosfónico (216 mg, 0.51 mmol), cloruro de oxalilo (0.18 mL, 2.1 mmol) y DMF (1 drop) en dicloroetano (15 mL) se calentó a 50°C durante 2 hrs. La mezcla de reacción se concentró entonces bajo vacío y el residuo de aceite se disolvió en diclorometano. Después de enfriar hasta 0°C, glicina de etilo como una solución 5 M en diclorometano (0.41 mL, 2.1 mmol) y base Hunigs (0.35 mmol, 2.1 mmol) se agregaron. La solución resultante se permitió hasta alcanzar ta durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con una solución amortiguadora de fosfato pH 7 , se secó sobre Na2S0 y se concentró bajo vacío para proporcionar un aceite color ámbar oscuro el cual se purificó por CCD preparativa (2 mm, Si02) usando acetato de etilo/hexano (9:1) como eluyente. La evaporación del solvente dio { 2-etoxicarboni1-metilamino Y [4- (4' -acetoxi-3' - isopropilbencil) -2, 3, 5-trimetilfenoximetil] fosfonamida como un aceite ámbar (174 mg, 57%): XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.01 (s, ÍH) , 6.81 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 6.67 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 6.61 (s, ÍH) , 4.27 (d, J = 9.6 Hz, 2H) , 4.20-4.08 (m, 4H) , 3.99 (s, 2H) , 3.96-3.74 (m, 4H) , 3.00-2.91 (m, ÍH) , 2.29 (s, 3H) , 2.23 (s, 3H), 2.19 (s, 3H) , 2.12 (s, 3H) , 1.28-1.22 (m, 6H) , 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 6H) ; 31P RMN (CDC13) d 22.63 (s); CL-EM m/z = 591 [C30H43N2O8P + H]+; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo; Rf = 0.47.
Etapa c: Una solución de { 1-Etoxicarbonil-metilamino} - [4- (4 ' -acetoxi-3' -isopropilbencil) -2, 3, 5-trimetilfenoximetil] fosfonamida (174 mg, 0.30 mmol) y hidrazina anhidro (0.03 mL, 0.84 mmol) en t-BuOH (3 mL) se calentó a 30°C durante 48 hrs. La mezcla se concentró bajo vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. Después de lavar con una solución de H20/AcOH (5:1), la porción orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo vacío para proporcionar producto crudo el cual se purificó por CCD preparativa (2 mm, Si02) usando diclorometano/metanol (20:1) como eluyente. La evaporación del solvente dio el compuesto del título como un aceite ámbar (64 mg, 40%) : 1ti RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 8.96 (s, ÍH) , 6.85 (s, ÍH) , 6.70 (s, ÍH) , 6.59 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 6.43 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 4.83 (t, J = 10.5 Hz, ÍH) , 4.70 (t, J = 10.5 Hz, ÍH) , 4.08-3.90 (m, 8H) , 3.83 (s, 2H), 3.17-3.08 (m, ÍH) , 2.19 (s, 3H) , 2.09 (s, 3H) , 2.07 (s, 3H) , 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 6H) , 1.17-1.09 (m, 6H) ; 31P RMN (DMSO-dg) d 21.56 (s) ; CL-EM m/z = 549 [C28H ?N207P + H]+; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = diclorometano/metanol (10:1); Rf = 0.42; Análisis Calculado para (C28H4?N207P + 0.2 H20) : C, 60.90; H, 7.56; N, 5.07. Encontrado: C, 60.95, H, 7.63; N, 5.21.
Compuesto 15-18: Di-N-{ 1-1-etoxicarbonil-etilamino} - [4- (4' hidroxi-3' -isopropilbencil) -2, 3, 5-trimetilfenoximetil] fosfonamida El compuesto del título se preparó a partir de ácido [4- (4' -acetoxi-3' -isopropilbencil) -2, 3, 5-trimetilfenoximetil] fosfónico (compuesto 15-17, etapa b) de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 15-17, etapa c como un aceite color ámbar (51%): 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 8.96 (s, ÍH) , 6.85 (s, ÍH) , 6.70 (s, ÍH), 6.59 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 6.43 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 4.83 (t, J = 10.5 Hz, ÍH) , 4.70 (t, J = 10.5 Hz, ÍH) , 4.08-3.90 (m, 8H) , 3.83 (s, 2H) , 3.17-3.08 (m, ÍH) , 2.19 (s, 3H) , 2.09 (s, 3H) , 2.07 (s, 3H) , 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 6H) , 1.17-1.12 (m, 6H) , 1.10 (d, J = 7.2 Hz, 6H) ; 31P RMN (DMSO-dg) d 19.33 (s); CL-EM m/z = 577 [C30H45N2O7P + H]+; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = diclorometano/metanol (10:1); Rf = 0.47; Análisis Calculado para (C3oH45N207P + 0.5 H20): C, 61.52; H, 7.92; N, 4.78. Encontrado: C, 61.75, H, 8.02; N, 5.02.
Compuesto 15-19: Di-N- { 1-1-etoxicarbonil-l-metiletilamino} [4-(4' -hidroxi-3' -isopropilbencil) -2,3,5-trimetilfenoximetil] fosfonamida Etapa b: El compuesto del título se preparó a partir del ácido [4- (4' -acetoxi-3' -isopropilbencil) -2, 3, 5-trimetilfenoximetil] fosfónico (compuesto 15-17, etapa b) de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 15-17, etapa c como un aceite color ámbar (62%): 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 8.96 (s, ÍH) , 6.85 (s, ÍH) , 6.70 (s, ÍH) , 6.59 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 6.43 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 4.56 (d, J = 10.8 Hz, 2H) , 4.13-4.00 (m, 6H) , 3.83 (s, 2H) , 3.17-3.08 (m, ÍH) , 2.19 (s, 3H) , 2.14 (s, 3H) , 2.08 (s, 3H) , 1.49 (s, 6H) , 1.42 (s, 6H) , 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 6H) , 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; 31P RMN (DMSO-dg) d 16.97 (s); CL-EM m/z = 606 [C32H49N207P + H]+; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = diclorometano/metanol (10:1); Rf = 0.54; Análisis Calculado para (C32H49N207P) : C, 63.56; H, 8.17; N, 4.63. Encontrado: C, 63.58, H, 7.97; N, 4.45.
Compuesto 15-20: Di-N- ( l-l-etoxicarbonil-2-metil-propilamino) [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -isopropilbencil) fenoxi] metilfosfonamida El compuesto del título se preparó a partir de ácido [3, 5-dimetil-4- (3' -iso-propil-4' -hidroxibencil) fenoxi]metilfosfónico (compuesto 7) de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 15-1 como una espuma blanca: 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 9.00 (s, ÍH) , 6.82 (s, ÍH) , 6.63 (s, 2H) , 6.61 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 6.47 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 4.87 (m, 2H) , 4.54 (m, ÍH) , 4.12 (m, 3H) , 3.82 (s, 2H) , 3.68 (m, 2H) , 3.14 (m, ÍH) , 2.17 (s, 6H) , 1.98 (m, 2H) , 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 6H) , 1.12 (m, 12H) , 0.89 (m, 12H) ; CL-EM m/z = 647 [C35H55N207P + H]+; Análisis Calculado para (C35H55N207P + 0.3H2O) : C, 64.46; H, 8.59; N, 4.30. Encontrado: C, 64.29; H, 8.49; N, 4.13.
Compuesto 15-21: Di-N- ( l-l-propiloxicarbonil-2-metil-propilamino) [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -isopropilbencil) fenoxi] metilfosfonamida El compuesto del título se preparó a partir de ácido [3, 5-dimetil-4- (3' -iso-propil-4' -hidroxibencil) fenoxi] metilfosfónico (compuesto 7) de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 15-1 como una espuma blanca: XH RMN (300 MHz, DMSOdg) : d 9.00 (s, ÍH) , 6.83 (d, J = 2.1 Hz, ÍH) , 6.61 (m, 3H) , 6.47 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, ÍH) , 4.57 (t, J = 8.7 Hz, ÍH) , 4.24 (t, J = 8.7 Hz, ÍH) , 3.92 (m, 6H) , 3.81 (s, 2H) , 3.68 (m, 2H) , 3.14 (m, ÍH) , 2.17 (s, 6H) , 1.98 (m, 2H) , 1.57 (m, 4H) , 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 6H) , 0.89 (m, 18H) ; CL-EM m/z = 647 [C35H55N2O-7P + H]+; Análisis Calculado para (C35H55N207P) : C, 64.99; H, 8.57; N, 4.33. Encontrado: C, 64.60; H, 8.78; N, 4.39.
Compuesto 15-22: Sal del ácido acético de di-N- (2-1-etoxicarbonil-1- (5-pentilamino) ) [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi- 3' -iso-propilbencil) fenoxi]metilfosfonamida El compuesto del título se preparó a partir de ácido [3, 5-dimetil-4- (3' -iso-propil-4' -hidroxibencil) fenoxi]metilfosfónico (compuesto 7) de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 15-1 como una espuma blanca: 1H RMN (300 MHz, DMSOdg) : d 6.83 (d, J = 2.1 Hz, ÍH) , 6.61 (m, 3H) , 6.47 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, ÍH) , 4.77 (t, J = 8.7 Hz, ÍH) , 4.61 (t, J = 8.7 Hz, ÍH), 4.02 ( , 6H) , 3.81 (s, 4H) , 3.14 (m, ÍH) , 2.58 (m, 4H) , 2.17 (s, 6H) , 1.83 (s, 6H) , 1.61 (m, 4H) , 1.38 (m, 8H) , 1.11 (m, 12H) ; CL-EM m/z = 677 [C35H57N407P + H]+; Análisis Calculado para (C35H57N407P + 2AcOH + 0.2EtOH + 1.5H20): C, 56.80; H, 8.37; N, 6.72. Encontrado: C, 56.51; H, 8.07; N, 7.04 Compuesto 15-23: Di-N- (etoxicarbonil-metilamino) [3, 5-dimetil-4- (3' -(4-fluorobencil) -4'-hidroxibencil) fenoxi]metilfosfonamida El compuesto del título se preparó a partir de ácido [3, 5-dimetil-4- (3' - (4-fluorobencil) -4' -hidroxibencil) fenoxi]metilfosfónico (compuesto 40) de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 15-17 como una espuma blanca: 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 9.17 (s, ÍH) , 7.11 (m, 4H) , 6.64 (m, 5H) , 4.77 (m, 2H) , 4.06 (m, 6H) , 3.77 (s, 4H) , 3.66 (s, 4H) , 2.14 (s, 6H) , 1.17 (t, J = 6.9 Hz, 6H) ; CL-EM m/z = 601 [C3?H38FN207P + H]+; Análisis Calculado para (C3?H38FN20P + 0.3H2O): C, 61.44; H, 6.42; N, 4.62. Encontrado: C, 61.14; H, 6.10; N, 4.48.
Compuesto 15-24: Di-N- (2-1-etoxicarbonil-etilamino) [3, 5-dimetil-4- (3' - (4-fluorobencil) -4' -hidroxibencil) fenoxi]metilfosfonamida El compuesto del título se preparó a partir de ácido [3, 5-dimetil-4- (3' - ( 4-fluorobencil) -4 ' -hidroxibencil) fenoxi] metilfosfónico (compuesto 40) de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 15-17 como una espuma blanca: 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 9.17 (s, ÍH) , 7.11 (m, 4H) , 6.64 (m, 5H) , 4.77 (m, 2H) , 4.06 (m, 8H) , 3.77 (s, 4H) , 2.14 (s, 6H) , 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 6H) , 1.14 (m, 6H) ; CL-EM m/z = 629 [C33H42FN207P + H]+; Análisis Calculado para (C33H42FN207P) : C, 63.05; H, 6.73; N, 4.46. Encontrado: C, 62.77; H, 6.50; N, 4.26.
Compuesto 15-25: Di-N- ( 1-1-etoxicarbonil-l-metil-etilamino) [3, 5-dimetil-4- (3' (4-flurobencil) -4' -hidroxibencil) fenoxi]metil-fosfonamida El compuesto del título se preparó a partir de ácido [3, 5-dimetil-4- (3' - (4-fluorobencil) -4' -hidroxibencil) fenoxi]metilfosfónico (compuesto 40) de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 15-17 como una espuma blanca: 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 9.17 (s, ÍH) , 7.11 (m, 4H) , 6.64 (m, 5H) , 4.57 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.06 (m, 6H) , 3.74 (s, 4H) , 2.11 (s, 6H) , 1.44 (s, 6H) , 1.40 (s, 6H) , 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; CL-EM m/z = 657 [C35H6FN207P + H]+; Análisis Calculado para (C35H45FN207P + TFA 0.5): C, 60.58; H, 6.57; N, 3.92. Encontrado: C, 60.28; H, 6.24; N, 3.68.
Compuesto 15-26: Di-N- ( 2-1-etoxicarbonil-l-etilamino) -4 , 6-dimetil-5- (4 ' -hidroxi-3' -isopropilbencil) benzofuran-2-fosfonamida El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4, 6-dimeti1-5- (4' -hidroxi-3' -isopropilbencil) benzofuran-2-fosfónico (Ejemplo 45) de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del ejemplo 15-1. PF: 66-69°C; XH RMN (300 MHz, CD3OD) : d 7.52 (d, J = 2.1 Hz, ÍH) , 7.28 (s, ÍH) , 6.84 (d, J = 2.1 Hz, ÍH) , 6.56 (m, 2H) , 4.08 (m, 8H) , 3.20 (m, ÍH) , 2.46 (s, 3H) , 2.37 (s, 3H) , 1.42 (m, 6H) , 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.15 (m, 9H) ; CL-EM m/z = 573 [C30H4?N2O7P + H]+; Análisis Calculado para (C30H4?N2O7P) : C, 62.92; H, 7.22; N, 4.89. Encontrado: C, 62.98; H, 7.26; N, 4.71.
Compuesto 15-27: Di-N- (etoxicarbonil-metilamino) -4 , 6-dimetil-5- (4' -hidroxi- 3' -isopropilbencil) benzof uran- 2- fosf onamida El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4 , 6-dimetil-5- (4 ' -hidroxi-3' -isopropilbencil) benzofuran-2-fosfónico (Ejemplo 45) de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del ejemplo 15-1. PF: 58-61°C; 1H RMN (300 MHz, CD3OD) : d 7.56 (d, J = 2.1 Hz, ÍH) , 7.28 (s, ÍH), 6.84 (d, J = 2.1 Hz, ÍH) , 6.56 (m, 2H) , 4.17 (q, J = 6.9 Hz, 4H) , 4.08 (s, 2H) , 3.83 (m, 4H) , 3.22 (m, ÍH) , 2.47 (s, 3H) , 2.37 (s, 3H), 1.24 (m, 6H) , 1.14 (d, J = 7.1 Hz, 6H) ; CL-EM m/z = 545 [C28H37N207P + H]+; Análisis Calculado para (C28H3N207P) : C, 61.76; H, 6.85; N, 5.14. Encontrado: C, 61.47; H, 6.88; N, 5.01.
Compuesto 15-28: Di-N- (2-1-etoxicarbonil-l-metil-l-etilamino) -4, 6-dimetil-5- (4' -hidroxi-3' - isopropilbencil) benzofuran-2-fosfonamida El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4, 6-dimeti1-5- (4' -hidroxi-3' -isopropilbencil) benzofuran-2-fosfónico (Ejemplo 45) de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del ejemplo 15-1. PF: 50-53°C; 1H RMN (300 MHz, CD3OD) : d 7.45 (d, J = 2.1 Hz, ÍH) , 7.30 (s, ÍH) , 6.84 (d, J = 2.1 Hz, ÍH) , 6.56 (m, 2H) , 4.17 (q, J = 6.9 Hz, 4H), 4.10 (s, 2H) , 3.22 (m, ÍH) , 2.47 (s, 3H) , 2.37 (s, 3H) , 1.60 (s, 6H), 1.49 (s, 6H) , 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 6H) , 1.14 (d, J = 7.1 Hz, 6H) ; CL-EM m/z = 601 [C32H45N207P + H]+; Análisis Calculado para (C32H45N20P + 0.7 H20) : C, 62.67; H, 7.63; N, 4.57. Encontrado: C, 62.40; H, 7.90; N, 4.79.
Ejemplo 15-29: Di-N- ( 1-1-isopropoxicarboniletilamino) [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilbencil) fenoxi] metilfosfonamida El compuesto del título se preparó a partir de ácido [3, 5-dimetil-4- (3' -iso-propil-4 ' -hidroxibencil) fenoxi]metilfosfónico (compuesto 7) de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 15-1 como una espuma blanca, pf 55-58°C; 1ti RMN (300 MHz, DMSO-de) * d 8.99 (s, ÍH) , 6.84 (s, ÍH) , 6.63 (m, 3H) , 6.48 (m, ÍH) , 4.87-4.71 (m, 4H) , 4.06 (d, J = 15.0 Hz, 2H) , 3.88 (m, 2H) , 3.81 (s, 2H) , 3.20 (m, ÍH) , 2.17 (s, 6H) , 1.30 (m, 6H) , 1.20-1.09 (m, 18H) ; CL-EM m/z = 591 [C3?H47N207P + H]+; Análisis Calculado para (C31H7N207P + 0.4 H20) : C, 62.27; H, 8.06; N, 4.69. Encontrado: C, 62.24; H, 7.99; N, 4.76; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetona-hexanos (2:5); Rf = 0.33. Ejemplo 15-30: Di-N- (l-l-etoxicarbonil-2-feniletilamino) -[3, 5-dimetil-4- (4 ' -hidroxi-3' -isopropilbencil) fenoxi] metilfosfonamida El compuesto del título se preparó a partir de ácido [3, 5-dimetil-4- (3' -iso-propil-4' -hidroxibencil) fenoxi] metilfosfónico (compuesto 7) de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 15-1 como una espuma blanca, pf 60-63°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) : d 9.00 (s, ÍH) , 7.30-7.15 (m, 10H) , 6.84 (s, ÍH) , 6.64 (m, ÍH) , 6.50 (m, 3H) , 4.75 (m, ÍH) , 4.38 (m, ÍH) , 4.00 (m, 6H) , 3.95 (s, 2H) , 3.65 (d, J = 15.0 Hz, 2H) , 3.20 (m, ÍH) , 2.95 (m, 5H) , 2.15 (s, 6H) , 1.12 (m, 12H) ; CL-EM m/z = 715 [C41H51N207P + H]+; Análisis Calculado para (C41H5?N207P + 0.4 H20) : C, 68.20; H, 7.23; N, 3.88. Encontrado: C, 68.16; H, 7.26; N, 3.86; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetona-hexanos (2:5); Rf = 0.35.
Ejemplo 15-31: Di-N- (i-1-propiloxicarbonil-etilamino) [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilbencil) fenoxi]metilfosfonamida El compuesto del título se preparó a partir de ácido [3, 5-dimetil-4- (3' -iso- propil-4' -hidroxibencil) fenoxi]metilfosfónico (compuesto 7) de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 15-1 como una espuma blanca. 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) : d 8.99 (s, ÍH) , 6.83 (s, ÍH) , 6.63 (m, 3H) , 6.48 (m, ÍH) , 4.83-4.75 (m, 2H) , 4.08 (d, J = 15.0 Hz, 2H) , 3.99-3.94 (m, 6H), 3.81 (s, 2H) , 3.18 (m, ÍH) , 2.17 (s, 6H) , 1.55 (m, 4H) , 1.29 (d, J= 6.0 Hz, 2H) , 1.11 (d, J= 7.0 Hz, 2H) , 0.88 (m, 6H) ; CL-EM m/z = 591 [C3?H7N207P + H]+; Análisis Calculado para (C3?H47N207P + 0.3 H20) : C, 62.46; H, 8.05; N, 4.70. Encontrado: C, 62.44; H, 7.95; N, 4.73; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetona-hexanos (2:5); Rf = 0.13.
Ejemplo 15-32: Di-N- (etoxicarbonilmetilamino) [3, 5-dibromo-4-(4' -hidroxi-3' -iso-propilfenoxi) fenoxi] metilfosfonamida El compuesto del título se preparó a partir de ácido [3, 5-dibromo-4- (4 ' -hidroxi-3 ' -isopropilfenoxi) ] fenoxilmetilfosfónico (compuesto 8-1) de conformidad con los procedimientos descritos por la síntesis del compuesto 15-17. pf 63-66°C; XH RMN (300 MHz, CD3OD) : d 7.35 (s, 2H) , 6.61 (m, 2H) , 6.33 (m, ÍH) , 4.36 (d, J = 15.0 Hz, 2H) , 415 (m, 4H) , 3.80 (m, 4H) , 3.20 (m, ÍH) , 2.17 (s, 6H) , 1.28 (m, 6H) , 1.15 (d, J = 7.0 Hz, 2H) ; CL-EM m/z = 667 [C24H3?Br2N208P + H]+; Análisis Calculado para (C24H3?Br2N208P + 0.1 CH3COCH3) : C, 43.43; H, 4.74; N, 4.17. Encontrado: C, 44.05; H, 4.47; N, 4.02; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = metanol-diclorometano (1:24) ; Rf = 0.22.
Ejemplo 15-33: Di-N- (1-1-etoxicarbonil-etilamino) [3, 5-dibromo-4- (4 ' -hidroxi-3' -iso-propilfenoxi) fenoxi] metilfosfonamida El compuesto del título se preparó a partir de ácido [3, 5-dibromo-4- (4 ' -hidroxi-3 ' -isopropilfenoxi) ] fenoxilmetilfosfónico (compuesto 8-1) de conformidad con los procedimientos descritos por la síntesis del compuesto 15-17. pf 62-65°C; XH RMN (300 MHz, CD3OD) : d 7.35 (s, 2H) , 6.61 (m, 2H) , 6.33 (m, ÍH) , 4.36 (d, J = 15.0 Hz, 2H) , 4.15 (m, 4H) , 3.80 (m, 4H) , 3.20 (m, ÍH) , 2.17 (s, 6H) , 1.28 (m, 6H) , 1.15 (d, J = 7.0 Hz, 2H) ; CL-EM m/z = 695 [C24H3?Br2N208P + H ] + ; Análisis Calculado para (C24H3?Br2N208P ) : C, 44.98; H, 5.08; N, 4.03. Encontrado: C, 45.16; H, 5.07; N, 4.04; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = metanol-diclorometano (1:24); Rf = 0.26.
Ejemplo 15-34 : Di-N- ( 1-1-etoxicarbonil-l-metil-etilamino ) [3, 5-dibromo-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilfenoxi) fenoxi ]metil-f osf onamida El compuesto del título se preparó a partir de ácido [3,5-dibromo-4- (4 ' -hidroxi-3 ' -isopropilfenoxi) ] fenoxilmetilfosfónico (compuesto 8-1) de conformidad con los procedimientos descritos por la síntesis del compuesto 15-1. PF 62-65°C; XH RMN (300 MHz, CD3OD) : d 7.41 (s, 2H) , 6.63 (m, 2H) , 6.36 (m, ÍH) , 4.31 (d, J = 15.0 Hz, 2H) , 4.15 (m, 5H) , 3.20 (m, ÍH) , 1.61 (d, J = 25.0 Hz, 12H) , 1.29 (m, 9H) , 1.15 (d, J = 7.5 Hz, 6H) ; CL-EM m/z = 723 [C28H39Br2N208P + H]+; Análisis Calculado para (C28H39Br2N208P) : C, 46.55; H, 5.44; N, 3.88. Encontrado: C, 46.71; H, 5.42; N, 3.90; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = metanol-diclorometano (1:24); Rf = 0.41.
Compuesto 15-35: Di-N- (etoxicarbonil-metilamino) [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -isopropilbencil) fenoximetil] fosfonamida A una solución agitada de ácido [3, 5-dimetil-4- (4 ' -hidroxi-3 ' -isopropilbencil) ] -fenoximetilfosfónico (ejemplo 7) (0.41 g, 1.11 mmol) y DMF (0.1 mL, 1.11 mmol) en diclorometano (5.6 mL) a 0 °C se le agregó cloruro de oxalilo (0.38 mL, 4.4 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 3 h, enfriando hasta temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida. Al residuo a -78°C se le agregó una solución de clorohidrato de glicina etil éster (0.65 g, 4.44 mmol) y trietilamina (1.25 mL, 8.88 mmol) en diclorometano (5.3 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 14 h a temperatura ambiente, se filtró para remover las sales, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo (50 mL) y solución NaHC03 acuosa (100 mL) . La capa orgánica se separó, lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con CH2Cl2-Me0H (95:5) para proporcionar el compuesto del título como un espuma color blanco opaco (41.3 mg, 20.2%) . 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 8.97 (s, ÍH) , 6.81 (s, ÍH) , 6.63 (s, 2H), 6.57 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 6.43 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 4.76 (m, 2H) , 4.07 (m, 2H) , 4.00 (d, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.78 (s, 1H) , 3.66 (m, 4H) , 3.08 (m, ÍH) , 2.15 (s, 6H) , 1.16 (t, 6H) , 1.07 (d, J = 6.6 Hz, 6H) ; CL-EM m/z = 535.3 [C27H39N207P + H]+; Análisis Calculado para (C27H39N207P) : C, 60.66; H, 7.35; N, 5.24. Encontrado: C, 60.51; H, 7.12; N, 4.93.
Compuesto 15-36: Di-N- (isopropiloxicarbonil-metilamino) [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -isopropilbencil) fenoximetil] fosfonamida El compuesto del título se preparó a partir de ácido [3, 5-dimeti1-4- (4 ' -hidroxi-3 ' -isopropilbencil) ] -fenoximetilfosfónico (ejemplo 7) y clorohidrato de glicina iso-propiléster de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 15-35. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 8.97 (s, ÍH) , 6.81 (s, ÍH) , 6.63 (s, 2H) , 6.57 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 6.43 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 4.86 (m, 2H) , 4.72 (m, 2H), 4.10 (d, J = 9.3 Hz, 2H) , 3.78 (s, 2H) , 3.61 (m, 4H) , 3.12 (m, ÍH) , 2.14 (s, 6H) , 1.14 (d, J = 6.0 Hz, 12H) , 1.08 (d, J = 6.6 Hz, 6H) ; CL-EM m/z = 563.3 [C29H43N207P + H]+; Análisis Calculado para (C29H43N207P) : C, 61.91; H, 7.70; N, 4.98. Encontrado: C, 61.81; H, 7.69; N, 5.11.
Compuesto 15-39: Di-N- (propiloxicarbonil-metilamino) [3,5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -isopropilbencil) fenoximetil] fosfonamida El compuesto del título se preparó a partir de ácido [3, 5-dimeti1-4- (4'-hidroxi-3' -isopropilbencil) ] -fenoximetilfosfónico (ejemplo 7) y clorohidrato de glicina n-propiléster de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 15-35: XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 8.96 (s, ÍH) , 6.81 (s, ÍH) , 6.62 (s, 2H) , 6.57 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 6.43 (d, J = 10.2 Hz, 1H) , 4.78 (m, 2H) , 4.08 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 3.94 (t, 4H) , 3.78 (s, 2H) , 3.65 (m, 4H) , 3.10 (m, ÍH) , 2.14 (s, 6H) , 1.56 (m, 4H) , 1.08 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.87 (t, 6H) ; CL-EM m/z = 563.6 [C29H43N207P + H]+; Análisis Calculado para (C29H3N207P + 0.1 eq C3H60) : C, 61.91; H, 7.73; N, 4.93. Encontrado: C, 61.87; H, 8.12; N, 4.77.
Compuesto 15-40: Sal de ácido acético de di-N- (1-1-propiloxicarbonil-1- (5-pentilamino) ) [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propil-bencil) fenoxi]metilfosfonamida A una suspensión agitada de ácido 3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -isopropilbencil) fenoximetil) fosfónico (compuesto 7, 0.25 g, 0.68 mmol) en 1,2 dicloroetano (10 mL) a ta se le agregaron oxalilcloruro (0.34 g, 2.7 mmol) y DMF(0.1 mL, 0.68 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 3 h, y se enfrió hasta ta. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se hizo azeotropo con tolueno (2x10 mL) . El compuesto crudo se trató con propilester de lisina (forma de base libre) (0.1.0 g, 2.72 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (0.8 mL, 2.72 mmol) en CH2C12 a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 14 h a ta y la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre EtOAc (50 mL) y solución NaHC03 acuosa (50 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo : hexanos (3:2), se trató con ácido acético y se filtró para dar el compuesto del título como un sólido blanco (78 mg, 92%, PF: 65-68°C, 98% puro). 1H RMN (300 MHz, CDC13) : d 6.81 (s, ÍH) , 6.69 (s, 2H) , 6.61-6.55 (m, 2H) , 4.25 (dd, J = 2.0, 6.4 Hz, 4H), 4.18-4.0 (m, 6H) , 3.92 (s, 2H) , 3.31-3.20 (m, ÍH) , 2.91 (q, J = 5.7 Hz, 4H) , 2.24 (s, 2H) , 1.93 (s, 3H) , 1.80-1.50 (m, 14H) , 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 6H) , 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ; CL-EM m/z = 705 [ C37H6?N407P+H] +; condiciones CLAR: columna YMC packODS-Aql2S051546 ; fase móvil = CH3OH:TFA 5% (7:3) relación de flujo = 1.0 mL/min; detección = UV 220, 254, 280 nm tiempo de retención en min: 13.20; Anal. Calculado: (MF: C37H6?N407P + 2.0 AcOH + 1.5 H20) Calculado: C: 57.80, H: 8.52, N: 6.58; Encontrado: C: 57.53, H: 8.67, N: 6.25.
Compuesto 15-41: Sal de ácido acético de di-N- (1-1-isopropiloxicarbonil-1- (5-pentilamino) ) [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propil-bencil) fenoxi] metilfosfonamida El compuesto del título se preparó a partir de ácido 3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -isopropilbencil) fenoximetil) fosfónico (compuesto 7) de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 15-40 como un sólido blanco: (100 mg, 95%, PF: 62-64°C, 98% puro). 1ti RMN (300 MHz, CDC13) : d 6.82 (s, ÍH) , 6.70 (s, 2H) , 6.62-6.56 (m, 2H) , 4.25 (m, 2H) , 4.05-4.0 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.30-3.20 (m, ÍH) , 2.98-2.38 (m, 4H) , 2.24 (s, 2H) , 2.02-1.40 (m, 16H) , 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 6H) , 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 6H) , 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; CL-EM m/z = 705 [C37H6?N07P+H]+; condiciones CLAR: columna YMCpackSB-Aql2S051546 ; fase móvil = CH3OH:TFA 5% (7:3) relación de flujo = 1.0 mL/min; detección = UV 220, 254, 280 nm tiempo de retención en min: 5.79; Anal. Calculado: (MF:C37H6?N407P + 2.0 AcOH + 2.1 H20) Calculado: C:57.07, H:8.55, N:6.49; Encontrado: C:56.79, H:8.52, N:6.31.
Compuesto 15-42: Di-N- ( 1-etoxicarbonil-l-metiletilamino) [3, 5-dicloro-4- (4' -hidroxi-3' -isopropilbencil) -fenoximetil] fosfonamida El compuesto del título se preparó a partir de ácido [3, 5-dicloro-4- (4' -hidroxi-3' -isopropilbencil) -fenoximetil] -fosfónico (ejemplo 7-5) de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del ejemplo 15-1. pf 43-45°C; XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 9.10 (s, ÍH) , 7.18 (s, 2H) , 6.98 (s, ÍH) , 6.67 (m, 2H) , 4.46 (d, J = 10.8 Hz, 2H) , 4.06-4.63 (m, 9H), 3.14 (m, ÍH) , 1.43 (d, J = 11.4 Hz, 12H) , 1.22 (t, 6H) , 1.10 (d, J= 6.6 Hz, 6H) ; CL-EM m/z = 632 [C29H4?Cl2N207P + H]+; Análisis Calculado para (C29H4?Cl2N20P + 0.1 TFA): C, 54.55; H, 6.44; N, 4.36. Encontrado: C, 54.44; H, 6.74; N, 4.48.
Compuesto 15-43: Di-N- (-l-l-propiloxicarbonil-2-feniletilamino) [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilbencil) fenoxi]metilfosfonamida El compuesto del título se preparó a partir de ácido 3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -isopropilbencil) fenoximetil) fosfónico (compuesto 7) de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 15-1 para proporcionar una espuma blanca. *H RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 8.99 (s, ÍH) , 7.30-7.13 (m, 10H) , 6.83 (s, ÍH) , 6.62-6.45 (m, 3H) , 4.73 (t, J = 11.7 Hz, ÍH) , 4.36 (t, J = 11.7 Hz, ÍH) , 4.06-3.80 (m, 6H), 3.80 (s, 2H), 3.63 (d, J = 9.3 Hz, 2H) , 3.17-3.08 (m, ÍH), 2.95-2.75 (m, 4H) , 2.17 (s, 6H) , 1.55-1.42 (m, 4H) , 1.09 (d, J = 6.9 Hz, 6H) , 0.85-0.74 (m, 6H) ; 31P RMN (DMSO-dg) d 18.87 (s); CL-EM m/z = 743 [C43H55N207P + H]+; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo/diclorometano (2:1); Rf = 0.58; Análisis Calculado para (C3H55N207P + 0.3 H20) : C, 69.02; H, 7.49; N, 3.74. Encontrado: C, 69.01, H, 7.60; N, 3.65.
Compuesto 15-44: Di-N- (-l-l-isopropiloxicarbonil-2-feniletilamino) - [3, 5-dimeti1-4- (4' -hidroxi-3' -isopropilbencil) fenoxi] -metilfosfonamida El compuesto del título se preparó a partir de ácido 3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -isopropilbencil) fenoximetil) fosfónico (compuesto 7) de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 15-1 para proporcionar una espuma blanca. XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 8.99 (s, ÍH) , 7.30-7.13 (m, 10H) , 6.83 (s, ÍH) , 6.62-6.45 (m, 3H) , 4.85-4.73 (m, 2H), 4.66 (t, J = 11.4 Hz, ÍH) , 4.34 (t, J = 11.4 Hz, ÍH) , 4.06-3.88 (m, 2H) , 3.80 (s, 2H) , 3.65 (d, J = 9.6 Hz, 2H) , 3.17-3.08 (m, ÍH) , 2.95-2.75 (m, 4H) , 2.17 (s, 6H) , 1.17-1.00 (m, 18H) ; 31P RMN (DMSO-dg) d 18.89 (s); CL-EM m/z = 743 [C43H55N207P + H]+; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo/diclorometano (2:1); Rf = 0.56; Análisis Calculado para (C3H55N207P) : C, 69.56; H, 7.46; N, 3.77. Encontrado: C, 69.30, H, 7.59; N, 3.72.
Ejemplo 16 Compuesto 16: Ácido 3, 5-dicloro-4- (4 ' -hidroxi-3' -iso-propilfenoxi) bencilfosfónico Etapa a: A una solución de alcohol de 3, 5-dicloro-4- (4 ' -hidroxi-3' -iso-propilfenoxi) bencilo en CH2C12 (5.0 mL) a -78°C se agrega BBr3. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 h, vaciando en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purifica por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetona-hexanos para proporcionar bromuro de 3, 5-dicloro-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilfenoxi) bencilo.
Etapa b: El dietil 3, 5-dicloro-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilfenoxi) bencil fosfonato se prepara del bromuro de 3,5-dicloro-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilfenoxi) bencilo siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 9, etapa g.
Etapa c: El ácido 3, 5-dicloro-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilfenoxi) bencilfosfónico se prepara de 3, 5-dicloro-4- (4 ' -hidroxi-3' -iso-propilfenoxi) bencilfosfonato de dietilo siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 9, etapa h.
Ejemplo 17 Compuesto 17: Ácido [3, 5-dimetil-4- (4 ' -hidroxi-3' -isopropilbencil) fenoxi] acético El compuesto 17 se sintetizó por un método en la literatura (G. Chiellini et al . Bioorg. Med. Chem . Let t . 2000, 10, 2607) Ejemplo 18 Compuesto 18: Ácido 3, 5-dicloro-4- [4' -hidroxi-3' -iso-propilfenoxi] bencenacético Ejemplo 19 Compuesto 19: Ácido [3, 5-dicloro-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilfenoxi) ] bencilfosfónico Sintesis alternativa para el compuesto del Ejemplo 16 Etapa a: A una mezcla de tetrafluoroborato de bis (4-metoxi-3-iso-propilfenil) yodonio (4.55 g, 8.88 mmol) y polvo de cobre (0.88 g, 13.80 mmol) en CH2C12 (40.0 mL) a 0°C se le agregó una solución de TEA (1.06 mL, 3.71 mmol) y 3, 5-dicloro-4-hidroxibenzoato de metilo (1.65 g, 6.90 mmol) en diclorometano (20.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 d y se filtra a través de un tapón de Celite. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetona-hexanos (1:19) para proporcionar 3, 5-dicloro-4- (3' -iso-propil-4' -metoxifenoxi) benzoato de metilo como un aceite anaranjado (2.02 g, 80%): 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 8.10 (m, 1 H) , 6.85 (m, 2 H) , 6.50 (m, 1 H) , 3.90 (s, 3 H) , 3.76 (s, 3H) , 3.21 (m, 1 H) , 1.14 (d, J = 6.0 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = hexanos-acetona (17:3); Rf = 0.51.
Etapa b: A una mezcla de 3, 5-dicloro-4- (3' -iso-propil-4 ' -metoxifenoxi) -benzoato de metilo (1.40 g, 3.37 mmol) en THF (10.0 mL) a 0°C se le agregó una solución de DIBAL-H (8.12 mL, 8.12 mmol, solución 1.0 M en THF). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se apaga con HV1 1 N frío y se diluye con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar alcohol de 4- (3' -iso-propil-4' -metoxifenoxi) -3, 5-diclorobencilo como un sólido blanco opaco (0.94 g, 100%): 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 7.54 (s, 2 H) , 6.81 (m, 2 H) , 6.40 (m, 1 H) , 5.51 (m, 1 H) , 4.54 (d, J = 6.0 Hz, 2 H) , 3.75 (s, 3 H) , 3.21 ( , 1 H) , 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = hexanos-acetona (17:3); Rf = 0.27.
Etapa c: A una solución agitada de trifenilfosfina (0.42 g, 1.61 mmol) y CBr4 (0.534 g, 1.61 mmol) en éter de dietilo (15.0 mL) a temperatura ambiente se le agregó alcohol de 4-(3'-iso-propil-4' -metoxifenoxi) -3, 5-diclorobencilo (0.50 g, 1.46 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetona-hexanos (1:9) para proporcionar 3, 5-dicloro-4- (3' -iso-propil-4 ' -metoxifenoxi)bencilbromuro (0.320 g, 54%): XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 7.77 (s, 2 H) , 6.82 (m, 2 H) , 6.38 (m, 1 H) , 4.75 (s, 2 H) , 3.75 (s, 3 H) , 3.22 (m, 1 H) , 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = hexanos-acetona (1:4); Rf = 0.46.
Etapa d: Una mezcla de bromuro de 3, 5-dicloro-4- (3' -iso-propil-4' -metoxifenoxi) bencilo (0.61 g, 1.51 mmol) y trietilfosfito (0.61 g, 3.56 mmol) en DMF (2.0 mL) se calentó bajo reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetona-hexanos (3:7) para proporcionar 3, 5-dicloro-4- (3' -iso-propil-4' -metoxifenoxi) bencilfosfonato de dietilo como un aceite (0.59 g, 85%): XH RMN (300 MHz, DMS0-d6) : d 7.55 (s, 2 H) , 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 6.75 (d, J = 3.0 Hz, 1 H) , 6.43 (m, 1 H) , 4.01 (m, 4 H) , 3.75 (s, 3 H) , 3.41 (m, 2 H) , 3.22 (m, 1 H) , 1.20 (m, 6 H) , 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = hexanos-acetato de etilo (4:1); Rf = 0.22.
Etapa e: A una solución de 3, 5-dicloro-4- (3' -iso-propil-4 ' -metoxifenoxi) bencilfosfonato de dietilo (0.59 g, 1.28 mmol) en CH2C12 (10.0 mL) a -30°C se le agregó bromotrimetilsilano (2.53 mL, 19.2 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (25.0 mL) , enfriando hasta -78°C y a esto se le agregó BBr3 (19.0 mL, 19.0 mmol, solución 1.0 M en CH2C12) . La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 10 min, se permitió entibiar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se vació en hielo, se concentró y extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua (20 mLx2), se secó sobre MgS0 y se filtró. El solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar ácido 3, 5-dicloro-4- (3' -iso-propil-4' -hidroxifenoxi) bencilfosfónico como un sólido café (0.20 g, 40%): pf: 178-181°C; CL-EM m/z = 391 [C?6H?7Cl205P-H] "; 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 9.08 (s, 1 H) , 7.48 (s, 2 H) , 6.72 (m, 2 H) , 6.25 (m, 1 H) , 3.18 (m, 1 H) , 3.00 (d, J = 21.0 Hz, 2 H), 3.11 (m, 1 H) , 1.14 (d, J = 6.0 Hz, 6 H) ; Análisis Calculado para (C?6H17Cl2?5P + 0.2 C4H802 + 0.5 H20) : C, 48.30; H, 4.73. Encontrado: C, 48.69, H, 5.16. Usando el material de partida apropiado, los compuestos 19-1 hasta 19-3 se prepararon en una manera análoga a la que se describió por la síntesis del compuesto 19.
Compuesto 19-1: [3, 5-Dibromo-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilfenoxi) ] bencilfosfonato de dietilo Se prepara de 3, 5-dibromo-4-hidroxibenzoato de metilo (J. Med. Chem . 2003, 46, 1580) de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 19. pf: 145°C; CL-EM m/z = 536 [C2oH25Br2?5P + H]+; 1H RMN (300 MHz, CD3OD) : d 7.53 (s, 2 H) , 6.50 (m, 2 H) , 6.23 (m, 1 H) , 3.98 (m, 4 H) , 3.11 (m, 1 H) , 1.21 (m, 6 H) , 1.02 (d, J = 6.0 Hz, 6 H) ; Análisis Calculado para (C2oH25Br205P) : C, 44.80; H, 4.70. Encontrado: C, 45.19, H, 4.80. Compuesto 19-2: Ácido [3, 5-dibromo-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilfenoxi) ] bencilfosfónico Se prepara del compuesto 19-1 de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 19 etapa e. pf: 76-79°C; CL-EM m/z = 480 [C?6H17Br205P + H]+; 1ti RMN (300 MHz, CD3OD) : d 7.52 (s, 2 H) , 6.55 (m, 2 H) , 6.20 (m, 1 H) , 3.14 (m, 1 H) , 3.00 (d, J = 21.0 Hz, 2 H) , 1.06 (d, J = 6.0 Hz, 6 H) ; condiciones CLAR: Columna = 3 Chromolith SpeedRODs RP-18e, 100x4.6 mm; Fase móvil = Solvente A (Acetonitrilo) = acetonitrilo grado CLAR; Solvente B (solución amortiguadora) = solución amortiguadora de fosfato de amonio 20 mM (pH 6.1, 0.018 M NH-4H2PO4/0.002 M (NH4)2HP04) con 5% acetonitrilo. Relación de flujo = 4 mL/min; UV@ 255 nm. Tiempo de retención en minutos, (tr = 5.80, 96% de pureza).
Compuesto 19-3: Ácido [3, 5-dimetil-4- (4 ' -hidroxi-3' -iso-propilfenoxi) ] bencilfosfónico Se prepara de 3, 5-dimetil-4-hidroxibenzoato de metilo de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 19. pf: 79-82°C; CL-EM m/z = 351 [C?8H23?5P + H]+; XH RMN (300 MHz, CD3OD) : d 6.93 (s, 2 H) , 6.51 (m, 2 H) , 6.13 (m, 1 H) , 3.13 (m, 1 H) , 2.98 (d, J = 21.0 Hz, 2 H) , 1.96 (s, 6 H) , 1.04 (d, J = 6.0 Hz, 6 H) ; Análisis Calculado para (C?8H2305P + 1.2 H20) : C, 58.12; H, 6.88. Encontrado: C, 58.01; H, 7.00.
Ejemplo 20 Compuesto 20 Ácido [3, 5-dimetil-4-N- (4' -hidroxi-3-iso-propilfenilamino) fenoxi]metilfosfónico Etapa a: Una solución de 4-amino-3, 5-dimetilfenol (5.0 g, 36.46 mmol, Fieser, L. F. Organi c Syntheses, Collect Vol II, 1943, 39), imidazol (6.21 g, 77.37 mmol) y cloruro de triisopropilsililo (7.70 g, 40.1 mmol) en CH2C12 (80 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH2C12 (100.0 mL) y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (1:19) para proporcionar 2, 6-dimetil-4-triisopropilsilaniloxifenilamina (8.46 g, 79%): XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 6.57 (s, 2 H) , 2.19 (s, 6 H) , 1.23 (m, 3 H) , 1.12 (m, 18 H) . condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:9); Rf = 0.51.
Etapa b: Una mezcla de Pd2(dba)3 (800 mg, 0.87 mmol) y BINAP (1.09 g, 1.75 mmol) en tolueno (70 mL) a 100°C en un tubo sellado se calentó durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y a esto se le agregó 2,6-dimetil-4-triisopropilsilaniloxifenilamina (6.15 g, 20.98 mmol) seguido por 4-bromo-2-iso-propil-l-metoximetoxibenceno (4.0 g, 17.48 mmol) y tert-butóxido de potasio (2.18 g, 22.72 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 110°C en el tubo sellado durante 16 h, enfriando hasta temperatura ambiente y se filtró a través de un tapón de Celite. El solvente se removió bajo presión reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (1:9) para proporcionar N,N- (2,6-dimetil-4-triisopropilsilaniloxifenil) - (3-iso-propil-4-metoximetoxifenil) amina como un sólido amarillo (4.8 g, 58%): 1H RMN (300 MHz, CDC13) : d 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1 H) , 6.67 (s, 1 H) , 6.41 (d, J = 2.7 Hz, 1 H) , 6.22 (m, 1 H) , 5.11 (s, 2 H), 3.52 (s, 3 H), 3.28 (m, 1 H) , 2.17 (s, 6 H) , 1.28 (m, 3 H) , 1.15 (m, 24 H) . condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:9); Rf = 0.70.
Etapa c: A una solución de N, N- (2, 6-dimetil-4- triisopropilsilaniloxifenil) - ( 3-iso-propil-4-metoximetoxifenil) amina (800 mg, 1.70 mmol) en THF (10.0 mL) a 0°C se le agregó TBAF (2.55 mmol, 1.0 M en THF). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se diluyó con acetato de etilo (10.0 mL) y se apaga con H20 (10.0 mL) . La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (10.0 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04. El solvente se removió bajo presión reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (1:4) para proporcionar 3, 5-dimetil-4-N- (3-iso-propil-4 ' -metoximetoxifenilamino) fenol (280 mg, 52%): XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) , 6.63 (s, 2 H) , 6.47 (m, 1 H) , 6.21(m, 1 H) , 5.12 (s, 2 H) , 3.52 (s, 3H) , 3.30 (m, 1 H) , 2.19 (s, 6 H) , 1.2 (d, 6 H) . condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:9); Rf = 0.45.
Etapa d: A una solución de hidruro de sodio (22 mg, 0.86 mmol) en DMF a 0°C se le agregó una solución de 3, 5-dimetil-4-N- (3-iso-propil-4' -metoximetoxifenilamino) fenol (270 mg, 0.86 mmol) en DMF (2.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y a esto se le agregó una solución de tosiloximetilfosfonato de dietilo (0.34 g, 1.03 mmol) en DMF (1.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo (10.0 mL) y NaHC03 acuoso saturado (10.0 mL) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (10.0 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (1:1) para proporcionar [3, 5-dimetil-4-N- ( 3-iso-propil-4' -metoximetoxifenilamino) fenoxi]metilfosfonato de dietilo (160 mg, 52%): XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 6.75 (s, 2 H) , 6.46 (m, 1 H) , 6.20 (m, 1 H) , 5.12 (s, 2 H) , 4.25 (m, 6 H) , 3.52 (s, 3 H) , 3.28 (m, 1 H) , 2.21 (s, 6 H) , 1.40 (m, 6 H) , 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 6 H) . condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:9); Rf = 0.29.
Etapa e: A una solución de [3, 5-dimetil-4-N- (3-iso-propil-4' -metoximetoxifenilamino) fenoxi]metilfosfonato de dietilo (150 mg, 0.32 mmol) en CH2C12 (10 mL) a temperatura ambiente se le agregó TMSBr (0.51 mL, 3.88 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se trató con agua (5.0 mL) , se agitó durante 2 h y se extrajo con acetato de etilo (10.0 mLx2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por CL-EM preparatoria para proporcionar ácido [3, 5-dimetil-4-N- (4' -hidroxi-3-iso-propilfenilamino) fenoxi]metilfosfónico como un sólido azul (40 mg, 33.9%): XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 8.3 (s, 1 H) , 6.74 (s, 2 H) , 6.49 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 6.36 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) , 5.92 (m, 1 H) , 4.05 (d, J = 10.5 Hz, 2 H) , 3.11 (m, ÍH) , 2.10 (s, 6 H) , 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 6 H) . pf > 200°C; CL-EM m/z = 366 [C?8H24N05P + H]+; Análisis Calculado para (d8H24N05P + 0.5 H20 + 0.2 HCl): C, 56.65; H, 6.66; N, 3.67. Encontrado: C, 56.45; H, 6.73; N, 3.71. Usando el material de partida apropiado, el compuesto 20-1 se preparó en una manera análoga a la que se describió por la síntesis del compuesto 20.
Compuesto 20-1 Ácido [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3-iso-propilfenilmetilamino) fenoxi] metilfosfónico Se prepara por aminación reductiva estándar ( J. Org. Chem . 1972, 31, 1673) de N, N- (2, 6-dimetil-4- triisopropilsilaniloxifenil) - (3-iso-propil-4-metoximetoxifenil) amina con formaldehído seguido por el mismo procedimiento descrito para la síntesis del compuesto 20. 1H RMN (300 MHz, CDC13) : d 8.28 (s, 1 H) , 6.76 (s, 2 H) , 6.54 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.15 (m, 1 H) , 5.94 (m, 1 H) , 4.05 (d, J = 10.2 Hz, 2 H) , 3.13 (m, 1 H) , 3.02 (s, 3 H) , 1.97 (s, 6 H) , 1.06 (d, J = 7.0 Hz, 6 H) . pf > 200°C. CL-EM m/z = 379 [C?9H26N05P + H]~; Análisis Calculado para (C?9H26N05P + 0.3 HBr + 0.1 CH2C12) : C, 55.41; H, 6.46; N, 3.38. Encontrado: C, 55.35; H, 6.55; N, 3.43.
Ejemplo 21 Compuesto 21: Ácido 2- [3, 5-dicloro-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilfenoxi) fenil] -2-oxoetilfosfónico Etapa a: A una solución agitada de metilfosfonato de dietilo (0.4 g, 2.6 mmol) en THF anhidro (15 mL) a -78°C se le agregó n-BuLi (1.95 mL, 1.95 mmol, solución 1 M en hexanos). La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 h y a esto se le agregó una solución de 3, 5-dicloro-4- (3' -iso-propil-4' -metoxifenoxi) benzoato de metilo (0.24 g, 0.65 mmol, etapa a, ejemplo 19) en THF (5 mL) . La mezcla de reacción se agitó a - 78°C durante 1 h, se apagó con AcOH 10% (10 mL) y H20 (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (50 mLx2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04/ y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (1:1) para proporcionar 2- [3, 5-dicloro-4- (3' -iso-propil-4 ' -metoxifenoxi) ] -2-oxoetilfosfonato de dietilo como un aceite incoloro (0.28 g, 63%): XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 8.05 (s, 2 H) , 6.85 (d, J = 3.3 Hz, 1 H) , 6.71 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 6.40 (dd, J = 3.3, 9.0 Hz, 1 H) , 4.08 (q, J = 6.3 Hz, 1 H) , 3.81 (s, 3 H) , 3.60 (d, J = 23.1 Hz, 2 H) , 3.35-3.25 (m, 1 H) , 1.32 (t, J = 6.9 Hz, 6 H) , 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; fase móvil = acetato de etilo-hexanos (2:3); Rf = 0.2.
Etapa b: A una solución agitada de 2- [3, 5-dicloro-4- (3' -iso-propil-4' -metoxifenoxi) ] -2-oxoetilfosfonato de dietilo (0.26 g, 0.54 mmol) en CH2C12 (7 mL) a 0°C se le agregó TMSBr (0.83 g, 0.8 mL, 5.4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min, se permitió entibiar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se disolvió en CH3OH (3 mL) . El solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar ácido 2- [3, 5-dicloro-4- (3' -iso-propil-4' -metoxifenoxi) fenil] -2-oxoetilfosfónico como un sólido blanco (0.2 g, 83%): XH RMN (300 MHz, CD3OD) : d 8.09 (s, 2 H) , 6.83 (d, J = 3.3 Hz, 1 H) , 6.71 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 6.40 (dd, J = 3.3, 9.0 Hz, 1 H) , 3.81 (s, 3 H) , 3.60 (d, J = 22.1 Hz, 2 H) , 3.35-3.25 (m, 1 H) , 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 6 H) .
Etapa c: A una solución agitada de ácido 2- [3, 5-dicloro-4- (3' -iso-propil-4' -metoxifenoxi) fenil] -2-oxoetilfosfónico (0.17 g, 0.40 mmol) en CH2C12 (5 mL) a -78°C se le agregó BBr3 (1.0 mL, 1.0 mmol, 1.0 M en CH2C12) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 h, vaciando en agua con hielo (25 mL) y se agita durante 1 h. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (50 mLx2) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se recristalizó del CH2C12, se filtró y secó para proporcionar ácido 2- [3, 5-dicloro-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilfenoxi) fenil] -2-oxoetilfosfónico como un sólido amarillo (0.14 g, 92%, P.F.: 83-85°C, 98% puro): XH RMN (300 MHz, CD3OD) : d 8.18 (s, 2 H) , 6.71 (d, J = 3.0 Hz, 1 H) , 6.65 (d, J = 8.7 Hz, 1 H) 6.37 (dd, J = 3.0, 8.7 Hz, 1 H) , 3.65 (d, J = 37.8 Hz, 2 H) 3.30 - 3.20 (m, 1 H) , 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 6 H) ; CL-EM m/z = 420 [C?7H?7Cl206P + H]+; condiciones CLAR: columna ODSAQ AQ-303-5; fase móvil = CH3OH:TFA (7:3) relación de flujo = 1.0 mL/min; detección = UV @ 254 nm tiempo de retención en min: 13.26; Análisis calculado: (C?7H?7Cl206P) Calculado: C: 48.09; H: 4.18. Encontrado: C, 47.97; H: 4.39.
Ejemplo 22 Compuesto 22: Ácido [3, 5-dicloro-4- (4 ' -hidroxi-3' -iso-propilfenoxi) fenilamino] metilfosfónico Etapa a: A una solución de 4-amino-2, 6-diclorofenol (4.0 g, 22.5 mmol) en THF (25 mL) se le agregó anhídrido t-BOC (5.88 g, 27.0 mmol). La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 2.5 h y el solvente se removió bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetona-hexanos (1:9) para proporcionar éster de t-butilo del ácido 3, 5-dicloro-4-hidroxifenilcarbámico como un sólido blanco opaco (5.80 g, 93%): H RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 9.70 (s, 1 H) , 9.44 (s, 1 H), 7.46 (s, 2 H), 1.48 (s, 9 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetona-hexanos (3:7); Rf = 0.39.
Etapa b: A una mezcla de tetrafluoroborato de bis (4-metoxi-3-iso-propilfenil) yodonio (2.76 g, 5.39 mmol) y polvo de cobre (0.46 g, 7.18 mmol) en CH2C12 (20.0 mL) a 0°C se le agregó una solución de TEA (0.55 mL, 3.95 mmol) y éster de tert-butilo del ácido 3, 5-dicloro-4-hidroxifenilcarbámico (1.00 g, 3.59 mmol) en diclorometano (10.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 h y se filtró a través de un tapón de Celite. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetona-hexanos (1:19) para proporcionar éster de tert-butilo del ácido 3,5-dicloro-4- (3' -iso-propil-4' -metoxifenoxi) fenilcarbámico como un sólido blanco opaco (1.45 g, 95%): XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 9.81 (s, 1 H) , 7.68 (m, 2 H) , 6.79 (m, 2 H) , 6.42 (m, 1 H) , 3.75 (s, 3 H) , 3.20 (m, 1 H) , 1.51 (s, 9 H) , 1.33 (d, J = 6.0 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetona-hexanos (3:7); Rf = 0.64.
Etapa c: A una mezcla de éster de tert-butilo del ácido 3,5-dicloro-4- (3' -iso-propil-4 ' -metoxifenoxi) fenilcarbámico (0.400 g, 0.94 mmol) en THF (12.0 mL) a 0°C se le agregó hidruro de sodio (0.064 g, 1.22 mmol, 60% dispersión en aceite) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se enfría hasta 0°C. A la mezcla agitada se le agregó trifluorometansulfoniloximetilfosfonato de dietilo (0.18 g, 0.94 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se apaga con agua y se diluye con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se concentra bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (2:3) para proporcionar N- ert-butoxicarbonil- [3, 5-dicloro-4- (3-iso-propil-4 ' -metoxifenoxi) fenilamino]metilfosfonato de dietilo como un aceite (0.34 g, 63%): XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 7.64 (s, 2 H) , 6.90 (m, 1 H) , 6.76 (s, 1 H) , 6.45 (m, 1 H) , 4.95 (d, J = 9.0 Hz, 2 H) ; 4.01 (m, 4 H) ; 3.76 (s, 3 H) , 3.21 (m, 1 H) , 1.43 (s, 9 H) , 1.20 (m, 6 H) , 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (2:3) ; Rf = 0.15 Etapa d: A una solución de N- tert-butoxicarbonil- [3, 5-dicloro-4- (3-iso-propil-4' -metoxi-fenoxi) fenilamino] metil) fosfonato de dietilo (0.25 g, 0.43 mmol) en CH2C12 (6.0 mL) a 0°C se le agregó bromotrimetilsilano (0.86 mL, 6.50 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente 16 h y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (5.0 mL) , se enfrió hasta -78°C y a esto se le agregó BBr3 (2.84 mL, 2.84 mmol, solución 1.0 M en CH2C12) • La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 10 min, se permitió entibiar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se vació en hielo, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida para proporcionar ácido [3, 5-dicloro-4- (4' -hidroxi-3-íso-propilfenoxi) fenilamino] metilfosfónico como un sólido blanco opaco (0.15 g, 85% durante dos etapas): pf: 97-100°C; CL-EM m/z = 405, 407 [C?6Hi8Cl2N05P + H]+; XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 9.02 (s, 2 H) , 6.90 (m, 2 H) , 6.71 (m, 2 H) , 6.32 (m, 2 H) , 3.36 (m, 2 H) , 3.21 (m, 1 H) , 1.17 (d, J = 6.0 Hz, 6 H) ; Análisis Calculado para (Ci6H?8Cl2N05P + 0.1 C4H802 + 0.3 H20) : C, 46.85; H, 4.65; N, 3.33. Encontrado: C, 47.09; H, 4.94; N, 3.50.
Compuesto 22-1: Ácido [3, 5-dibromo-4- (4 ' -hidroxi-3' -iso-propilfenoxi) fenilamino] metilfosfónico El compuesto del título se preparó a partir de 4-amino-2, 6-dibromofenol de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del ejemplo 22, etapas a-d; 1H RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 8.95 (m, ÍH) , 7.02 (s, 2H) , 6.63 (m, 2H) , 6.23 (m, ÍH) , 3.31 (d, J = 12.0 Hz, 2H) , 3.14 (m, ÍH) , 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 6H) ; CL-EM m/z = 496 [C?6H18Br2N05P + H]+; condiciones CLAR: Columna = Agilent zorbax RP18, 150x3.0 mm; Fase móvil = Solvente B (Acetonitrilo) = acetonitrilo grado CLAR; Solvente A (solución amortiguadora) = solución amortiguadora de fosfato de potasio 20 mM (pH 4.7). Relación de flujo = 0.75 mL/min; UV@ 254 nm. Tiempo de retención en minutos, (tr = 8.70/20 min, 92% de pureza).
Ejemplo 23 Compuesto 23: Ácido N- [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilfenoxi) benzamido] metil fosfónico Etapa a: A una solución de 3, 5-dimetil-4- (3' -iso-propil-4 ' -metoxifenoxi) benzoato de metilo (8.53 g, 16.7 mmol, intermediario para la síntesis del ejemplo 19-3) en metanol (60.0 mL) a 0°C se le agregó una solución de NaOH 1 N (28.15 mL, 28.15 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se acidificó con HCl frío concentrado. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (10.0 mL) y la capa orgánica se secó sobre MgS04. El solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar ácido 4- (3' -iso-propil-4' -metoxifenoxi) -3, 5-dimetilbenzoico como un sólido rosa (1.38 g, 78%): 1U RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 12.88 (s, 1 H) , 7.76 (s, 2 H) , 6.85 (m, 1 H) , 6.75 (m, 1 H) , 6.34 (m, 1 H) , 3.73 (s, 3H) , 3.20 (m, 1 H) , 2.11 (s, 6 H) , 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = hexanos-acetona (17:3) ; Rf = 0.00.
Etapa b: A una mezcla de ácido 4- (3' -iso-propil-4' -metoxifenoxi) -3, 5-dimetilbenzoico (0.20 g, 0.63 mmol), aminometilfosfonato de dietilo (0.19 g, 0.76 mmol) y trietilamina en CH2C12 (10.0 mL) a 0°C se le agregó EDCI (0.18 g, 0.763 mmol) seguido por l-hidroxi-7-azabenzotriazol (0.09 mg, 0.63 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se concentró y se diluyó con acetato de etilo (10.0 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (10 mL x 3) y salmuera, se secó sobre MgS0 y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por CCD preparatoria para proporcionar N- [3, 5-dimetil-4- (3' -iso-propil-4' -metoxifenoxi) - benzamido]metilfosfonato de dietilo como un aceite (0.20 g, 68%): XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 8.77 (m, 1 H) , 7.69 (s, 2 H) , 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 6.75 (m, 1 H) , 6.36 (m, 1 H) , 4.05 (m, 4 H) , 3.76 (m, 5 H) , 3.21 (m, 1 H) , 2.11 (s, 6 H) , 1.21 (m, 6 H) , 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = hexanos-acetona (1:1); Rf = 0.28.
Etapa c: A una solución de N- [4- (3' -iso-propil-4' -metoxifenoxi) -3, 5-dimetilbenzamido] metil] fosfonato de dietilo (0.20 g, 0.43 mmol) en CH2C12 (4.3 mL) a -30°C se le agregó bromotrimetilsilano (0.56 mL, 4.31 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (5.0 mL) , se enfrió hasta -78°C, y a esto se le agregó BBr3 (1.29 mL, 1.29 mmol, solución 1.0 M en CH2C12) . La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 3 h, se permitió entibiar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se vació en hielo, se extrajo con acetato de etilo (10.0 mL) y se lavó con HCl 2% (20 mL x 2) y agua (20 mLx2) . La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar ácido N- [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilfenoxi) benzamido]metilfosfónico como un sólido rosa (0.08 g, 47% durante dos etapas) : pf: 163-166°C; CL-EM m/z = 394 [C?9H24N06P + H]+; 1H RMN (300 MHz, CD3OD) : d 7.52 (s, 2 H) , 6.51 (m, 2 H) , 6.19 (m, 1 H) , 3.70 (d, J = 12.0 Hz, 2 H) , 3.14 (m, 1 H) , 2.04 (s, 6 H) , 1.01 (d, J = 6.0 Hz, 6 H) ; Análisis Calculado para (C19H24N06P + 1.0 H20) : C, 55.47; H, 6.37; N, 3.40. Encontrado: C, 55.30; H, 6.32; N, 3.12.
Ejemplo 24 Compuesto 24: Ácido 2- [3, 5-dimetoxi-4- (4 ' -hidroxi-3' -iso propilbencil) fenil] etilfosfónico Etapa a: A una solución de 3, 5-dimetoxi-4- (3' -iso-propil-4' -metoximetoxibencil) fenol (0.6 g, 1.73 mmol, intermediario por la síntesis del ejemplo 7-2) y DMAP (0.85 g, 6.92 mmol) en CH2C12 (20 mL) a 0°C se le agregó lentamente anhídrido trifluorometansulfonilo (0.44 mL, 2.6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 h y se apagó por agua (10.0 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (1:9) para proporcionar 3, 5-dimetoxi-4- (3' -iso-propil-4 ' -metoximetoxibencil) -1-triflurometansulfoniloxifenilo como un aceite amarillo ligero (0.83 g, 100%): XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 7.09 (s, 1 H) , 6.87 (s, 2 H) , 6.80 (s, 2 H) , 5.15 (s, 2 H) , 3.84 (s, 6 H) , 3.81 (s, 2 H), 3.36 (s, 3 H) , 3.20 (m, 1 H) , 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:9); Rf = 0.73.
Etapa b: Una mezcla de 3, 5-dimetoxi-4- (3' -iso-propil-4 ' -metoximetoxibencil) -1-triflurometansulfoniloxifenilo (0.83 g, 1.73 mmol), trietilamina (0.96 mL, 6.92 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0.12 g, 0.17 mmol) y vinilfosfonato de dietilo (0.37 mL, 2.43 mmol) en DMF (8 mL) se calentó a 80°C durante 16 h. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se dividió entre EtOAc y NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S0 , se filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-CH2Cl2 (1:1) para proporcionar 2- [4- (3' -iso-propil-4' -metoximetoxibencil) -3, 5-dimetoxifenil] vinilfosfonato de dietilo como un aceite amarillo ligero (0.1 g, 12%): XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.50 (d, J = 17.4 Hz, 1 H) , 7.29 (s, 1 H) , 7.11 (m, 2 H) , 6.72 (s, 2 H) , 6.22 (t, J = 17.1 Hz, 1 H) , 5.17 (s, 2 H) , 4.21 (m, 4 H) , 3.96 (s, 2 H) , 3.87 (s, 6 H) , 3.49 (s, 3 H) , 3.31 (m, 1 H) , 1.40 (t, J = 6.9 Hz, 6 H) , 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-CH2Cl2 (1:3); Rf = 0.4.
Etapa c: Una mezcla de 2- [3, 5-dimetoxi-4- (3' -iso-propil-4 ' -metoximetoxibencil) fenil] vinilfosfonato de dietilo (0.1 g, 0.2 mmol) y Pd/C (20 mg, 10%) en MeOH (20 mL) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se filtró a través de un tapón de Celite. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo (90 mg) se disolvió en CH2C12 (5 mL) . La desprotección con TMSBr como se describió por la síntesis del compuesto 7, etapa b proporcionó ácido 2- [3, 5-dimetoxi-4- (4 ' -hidroxi-3' -isopropilbencil) fenil] etilfosfónico como espuma color rosa ligero (73 mg, 91%). XH RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 8.88 (s, 1 H) , 7.01 (d, J = 1.8 Hz, 1 H) , 6.71 (dd, J = 1.8 Hz, J = 8.0 Hz, 1 H) , 6.55 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 6.5 (s, 2 H) , 3.76 (s, 6 H), 3.69 (s, 2 H), 3.08 (m, 1 H) , 2.72 (m, 2 H) , 1.82 (m, 2 H) , 1.08 (d, J = 7.0 Hz, 6 H) , CL-EM m/z = 395 [C20H27O6P + H]+; Análisis Calculado para (C2oH2706P +1.3 H20) : C, 57.49; H, 7.14. Encontrado: C, 57.24; H, 7.24. Usando el material de partida apropiado, los compuestos 24-1 hasta 24-4 se prepararon en una manera análoga a la que se describe para la síntesis del compuesto 24. Compuesto 24-1: Ácido 2- [3, 5-dimetil-4- (4 ' -hidroxi-3' -iso-propilbencil) fenil] etilfosfónico Se prepara de 3, 5-dimetil-4- (3' -iso-propil-4 ' -metoximetoxibencil) fenol (Chiellini et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 20:2607 (2000) ) . pf: 65-68°C; XH RMN (300 MHz, CD3OD) : d 6.93 (s, 2 H) , 6.86 (d, J = 1.8 Hz, 1 H) , 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 6.54 (dd, J = 1.8 Hz, J = 8.0 Hz, 1 H) , 3.94 (s, 2 H) , 3.24 (m, 1 H), 2.82 (m, 2 H) , 2.23 (s, 6 H) , 2.01 (m, 2 H) , 1.15 (d, J = 7.0 Hz, 6 H) , CL-EM m/z = 363 [C20H27O P] +; Análisis Calculado para (C20H27O4P + 0.6 H20 + 0.4 CH3OH) : C, 63.47; H, 7.78. Encontrado: C, 63.39; H, 8.06.
Compuesto 24-2: Ácido trans-2- [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilbencil) fenil] vinilfosfónico Se prepara de 3, 5-dimetil-4- (3' -iso-propil-4' -metoximetoxibencil) fenol (Chiellini et ai., Bioorg. Med. Chem . Lett . 20:2607 (2000)). pf: 82-84°C; XH RMN (300 MHz, CD3OD) : d 7.38 (m, 1 H) , 7.27 (s, 2 H) , 6.84 (d, J = 1.8 Hz, 1 H) , 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 6.54 (dd, J = 1.8 Hz, J = 8.0 Hz, 1 H) , 6.42 (m, 1 H) , 4.00 (s, 2 H), 3.24 (m, 1 H) , 2.28 (s, 6 H) , 1.15 (d, J = 7.0 Hz, 6 H) , CL-EM m/z = 361 [C20H25O4P + H]+; Análisis Calculado para (C2oH2504P + 0.3 H20) : C, 65.67; H, 7.05. Encontrado: C, 65.43; H, 7.13.
Compuesto 24-3: Ácido 2- [4- ( 3' -sec-butil-4' -hidroxi-bencil) -3, 5-dimetil-fenil] -etilfosfónico El compuesto del título se preparó a partir del intermediario 4- (3' -sec-butil-4' -metoximetoxi-bencil) -3, 5-dimetil-fenol, se prepara del 4-bromo-2-metil-fenol de conformidad con el procedimiento descrito en Chiellini et al . , Bioorg. Med . Chem . Let t . 20:2607 (2000), y transformado en el compuesto del título por el procedimiento usado para la síntesis del compuesto 24 como una espuma color amarillo ligero; XH RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 8.88 (s, 1 H) , 6.86 (s, 2 H) , 6.80 (s, 1 H) , 6.61 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 6.46 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 3.81 (s, 2 H) , 2.88 (m, 1 H) , 2.65 (m, 2 H) , 2.15 (s, 6 H) , 1.75 (m, 2 H) , 1.46 (m, 2 H) , 1.06 (d, J = 7.0 Hz, 3 H) , 0.74 (t, J = 7.4 Hz, 3 H) , CL-EM m/z = 377 [C2]H2904P + H]+; Análisis Calculado para (C2?H2904P +1.6 H20) : C, 62.24; H, 8.01. Encontrado: C, 61.87; H, 7.82.
Compuesto 24-4: Ácido 2- [3, 5-dimetil-4- (3' -Etil-4 ' -hidroxibencil) fenil] etilfosfónico El intermediario 4- (3' -etil-4' -metoxibencil) -3, 5-dimetilfenol, se prepara de conformidad con el procedimiento descrito en Chiellini et al . , Bioorg. Med. Chem . Lett . 20:2607 (2000), se transformó en el compuesto del título por el procedimiento usado para la síntesis del compuesto 24 como una espuma (94 mg, 19%); CL-EM m/z = 347 [C?8H2305P - H] ; XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 8.98 (s, ÍH) , 6.86(d, ÍH, J = 3 Hz), 6.72(d, ÍH, J = 1.8 Hz), 6.60(s, 2H) , 6.49(dd, ÍH, J = 2.8 Hz, J = 8.4 Hz), 3.82(s, 2H) , 2.71(m, 2H) , 2.26(s, 3H) , 2.09(s, 3H) , 1.66(m, 2H) , 1.06(t, 3H, J = 9 Hz); Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = alcohol isopropílico/hidróxido de amonio/agua [7:2:1]; Rf = 0.22; Análisis Calculado para (C?9H25?4P +1.1 H20) : C, 61.98; H, 7.45; Encontrado: C, 61.88, H, 7.19.
Ejemplo 25 Compuesto 25: Ácido [3, 5-dimetil-4- (3' -iso-propil-4' hidroxibenzoil) fenoxi]metilfosfónico Etapa a: A una solución agitada de (2, 6-dimetil-4-triisopropilsilaniloxifenil) - ( 3' -iso-propil-4 ' -metoximetoxifenil) metanol (0.620 g, 1.27 mmol), (Chiellini et al . , Bioorg. Med. Chem . Let t . 20:2607 (2000)) en THF (10.0 mL) a 0°C se le agregó fluoruro de tetrabutilamonio (1.91 mL, 1.91 mmol, solución 1.0 M en THF). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min, se diluyó con éter de dietilo y se lavó con agua (20 mLx2) y salmuera. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (1:4) para proporcionar 3, 5-dimetil-4- (3' -iso-propil-4 ' -metoximetoxibencilhidroxi) fenol como un aceite (0.370 g, 88%): XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 9.07 (s, 1 H) , 7.20 (m, 1 H), 6.90 (m, 1 H) , 6.78 (m, 1 H) , 6.39 (s, 2 H) , 5.98 (d, J = 3.0 Hz, 1 H) , 5.52 (d, J = 3.0 Hz, 1 H) 5.18 (s, 2H) , 3.38 (s, 3 H) , 3.25 (m, 1 H) , 2.12 (s, 6 H) , 1.16 (m, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = hexanos-acetato de etilo (4:1); Rf = 0.15.
Etapa b: A una mezcla de 3, 5-dimetil-4- (3' -iso-propil-4 ' -metoximetoxi-bencilhidroxi) fenol (0.380 g, 1.15 mmol) en DMF (10.0 mL) a 0°C se le agregó Cs2C03 (1.87 g, 5.75 mmol). Después de 5 min, dietil trifluorometano-sulfoniloximetil fosfonato (0.24 g, 1.15 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 5 h, se permitió entibiar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se apagó con HCl 1 N, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua (10 mLx4) y salmuera. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetona-hexanos (1:4) como fase móvil para proporcionar [3, 5-dimetil-4- (3' -iso-propil-4 ' -metoximetoxibencilhidroxi) fenoxi] metilfosfonato de dietilo como un aceite (0.41 g, 74%): 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 7.20 (m, 1 H) , 6.92 (m, 1 H) , 6.78 (m, 1 H) , 6.67 (s, 2 H) , 6.03 (d, J = 3.0 Hz, 1 H) , 5.64 (d, J = 3.0 Hz, 1 H) , 5.18 (s, 2H) , 4.38 (d, J = 9.0 Hz, 2 H) , 4.11 (m, 4 H) , 3.38 (s, 3 H), 3.25 (m, 1 H) , 2.19 (s, 6 H) , 1.24 (m, 6 H) , 1.16 (m, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = hexanos-acetona (6:4); Rf = 0.35.
Etapa c: A una solución agitada de [3, 5-dimetil-4- (3' -iso-propil-4' -metoximetoxibencilhidroxi) fenoxi]metilfosfonato de dietilo (0.32 g, 0.66 mmol) en diclorometano (8.0 mL) a 0°C se le agregó periodinano Dess-Martin (2.08 mL, 0.99 mmol, solución 0.48 M en CH2C12) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se concentró, diluyó con éter de dietilo (10.0 mL) . A la solución se le agregó una solución de 580 mg de pentahidrato Na2S203 en 60 mL NaHC03 saturado) . Después de 15 min, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua y se lavó con NaHC03 saturado y salmuera. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (1:1) para proporcionar [3,5-dimetil-4- (3' -iso- propi1-4' -metoximetoxibenzoil) fenoxi]metilfosfonato de dietilo como un aceite (0.285 g, 89%): 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 7.22 (m, 1 H) , 7.43 (m, 1 H) , 7.13 (m, 1 H), 6.85 (s, 2 H) , 5.35 (s, 2H) , 4.49 (d, J = 7.5 Hz, 2 H) , 4.16 (m, 4 H) , 3.43 (s, 3 H) , 3.27 (m, 1 H) , 2.02 (s, 6 H) , 1.29 (m, 6 H) , 1.20 (m, 6 H) ; ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = diclorometano-metanol (3:97); Rf = 0.52.
Etapa d: A una solución de [3, 5-dimetil-4- (3' -iso-propil-4' -metoximetoxibenzoil) fenoxi]metilfosfonato de dietilo (0.075 g, 0.16 mmol) en CH2C12 (3.0 mL) a -30°C se le agregó bromotrimetilsilano (0.31 mL, 2.4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente 16 h y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se trató con acetonitrilo-agua (4:1, 5.0 mL) y se sónico. Los solventes se removieron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en NaOH 1 N y se extrajo con diclorometano y acetato de etilo. La capa acuosa se hizo acida con HCl 2 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar ácido [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3-iso-propilbenzoil) fenoxi] metilfosfónico como un sólido rosa (0.05 g, 84%): pf 138°C; CL-EM m/z = 379 [C?9H2306P + H]+; XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 10.50 (s, 1 H) , 7.64 (s, 1 H) , 7.27 (m, 1 H) , 6.87 (m, 1 H) , 6.78 (m, 1 H) , 4.18 (m, 2 H) , 3.18 (m, 1 H) , 2.00 (s, 6 H), 3.11 (m, 1 H) , 1.17 (d, J = 6.0 Hz, 6 H) ; condiciones CLAR: Columna = 3 Chromolith SpeedRODs RP-18e, 100x4.6 mm; Fase móvil = Solvente A (Acetonitrilo) = acetonitrilo grado CLAR; Solvente B (solución amortiguadora) = solución amortiguadora de fosfato de amonio 20 mM (pH 6.1, 0.018 M NH-4H2PO4/0.002 M (NH4)2HP0 ) con acetonitrilo 5%. Relación de flujo = 4 mL/min; UV@ 255 nm. Tiempo de retención en minutos, (tr = 5.30, 95% de pureza).
Ejemplo 26 Compuesto 26: Ácido 2- [3, 5-dimetil-4- (3' -iso-propil-4 ' -hidroxibencil) fenoxi] etilfosfónico acid Etapa a: A una solución agitada de 3, 5-dimetil-4- (3' -iso-propil-4 ' -metoximetoximetilbencil) fenol (1.00 g, 3.18 mmol, Chiellini et al . , Bioorg. Med. Chem . Let t . 10:2607 (2000)) en DMF (30.0 mL) se le agregó Cs2C03 (5.18 g, 15.90 mmol) seguido por 1, 2-dibromoetano (1.64 g, 19.08 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 2 d, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (20 mLx4) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (1:19) para proporcionar l-(2-bromoetoxi) -4- (3' -iso-propil-4' -metoximetoxibencil) -3, 5-dimetilbenceno como un aceite (0.26 g, 16%): XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 6.94 ( , 2 H) , 6.67 (m, 3 H) , 5.18 (s, 2 H) , 4.32 (m, 2 H) , 3.95 (s, 2 H) , 3.68 (m, 2 H) , 3.51 (s, 3 H) , 3.37 (s, 3 H), 3.32 (m, 1 H) , 2.26 (s, 6 H) , 1.22 (d, J = 6.0 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = hexanos-acetato de etilo (4:1); Rf = a 0.91.
Etapa b: Una mezcla de 1- (2-bromoetoxi) -4- (3' -iso-propil-4 ' -metoximetoxibencil) -3, 5-dimetilbenceno (0.15 g, 0.36 mmol) y trietilfosfito (0.18 g, 1.07 mmol) en DMF (2.0 L) se calentó bajo reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta ta, se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con agua (10 mLx4) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetona-hexanos (1:1) para proporcionar 2- [3, 5-dimetil-4- (3' -iso-propil-4' -metoximetoxibencil) fenoxi] etilfosfonato de dietilo como un aceite (0.085 g, 50%): XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 6.96 (m, 1 H) , 6.89 (m, 1 H) , 6.62 (m, 3 H) , 5.16 (s, 2 H) , 4.12 (m, 2 H) , 4.07 (m, 4 H) 3.86 (s, 2 H) , 3.37 (s, 3 H) , 3.22 (m, 1 H), 2.30 (m, 2 H) , 2.17 (s, 6 H) , 1.25 (m, 6 H) , 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (3:7); Rf = 0.10. Etapa c: La desprotección de 2- [3, 5-dimetil-4- (3' -iso-propil-4' -metoximetoxibencil) fenoxi] etilfosfonato de dietilo con bromotrimetilsilano proporcionó ácido 2- [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilbencil) fenoxi] etilfosfónico como un aceite café (0.055 g, 87%): pf: 58-61°C; CL-EM m/z = 379, [C20H27OP + H]+; lti RMN (300 MHz, CD3OD) : d 6.84 (s, 1 H) , 6.66 (s, 2 H) , 6.56 (m, 2 H) , 4.26 (m, 2 H) , 3.90 (s, 2 H) , 3.22 (m, 1 H) , 2.30 (m, 1 H) , 2.22 (s, 6 H) , 1.15 (d, J = 6.0 Hz, 6 H ) ; Análisis Calculado para (C20H27O5P + 0 . 6 H20) : C , 61 . 72 ; H, 7.30. Encontrado: C, 61.96, H, 7.73.
Ejemplo 27 Compuesto 27: Ácido [3, 5-dimetil-4- (4 ' -fluoro-3' -isopropilbencil) fenoxi]metilfosfónico Etapa a: A una solución de 2-bromopropeno (6.0 g, 49.60 mmol) en éter de dietilo (200 mL) a -78°C se le agregó t-butillitio (36.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 3 h y a esto se le agregó cloruro de tributilestaño (16.1 g, 49.60 mmol). La mezcla de reacción se permitió entibiar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de Celite y el filtrado se lavó con NH4C1 saturado. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y concentró para proporcionar el producto crudo como aceite incoloro que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa b: A una solución de 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (1.23 g, 6.04mmol) en dioxano (20 mL) se le agregó el producto obtenido de la etapa a seguido por Pd(Ph3)2Cl2. La mezcla de reacción se calentó a 110°C durante 16 h, enfriando hasta temperatura ambiente y se filtró a través de un tapón de Celite. El solvente se removió bajo presión reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (1:19) para proporcionar 4-fluoro-3-isopropenilbenzaldehído (500 mg, 50%): ? RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.89 (m, 1 H) , 7.82 (m, 1 H) , 7.24(m, 1 H) , 5.36 (s, 2 H) , 2.21 (s, 3 H) . condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:19); Rf = 0.60.
Etapa c: A una solución de 4-bromo-3, 5-dimetil-triisopropilsilanoxibenceno (1.29 g, 3.6 mmol, Chiellini et al . , Bioorg. Med . Chem . Let t . 20:2607 (2000)) en THF a -78°C se le agregó n-butillitio (1.58 mL, 3.96 mmol, 2.5 M en THF). Después de 30 min, una solución de 4-fluoro-3-isopropenilbenzaldehído (500 mg, 3.0 mmol) en THF se agregó. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 h, se permitió entibiar hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se apagó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y concentró para proporcionar l-(2,6-dimetil-4-triisopropilsilaniloxifenil) -1- (4' -fluoro-3' -isopropenilfenil) metanol crudo como un aceite: 1H RMN (200 MHz, CDC13) : d 7.18 (m, 1 H) , 7.02 (m, 1 H) , 6.94 (m, 1 H) , 6.56 (s, 2 H) , 6.22 (s, 1 H) , 5.18 (m, 2 H) , 2.20 (s, 6 H) , 2.08 (s, 3 H) , 1.25 (m, 3 H) , 1.11 (m, 18 ).
Etapa d: Una solución de 1- (2, 6-dimetil-4-triisopropilsilaniloxifenil) -1- (4' -fluoro-3' -isopropenilfenil)metanol (1.2 g, 2.71 mmol) y Pd/C (0.1 g, 10%) en EtOH/HOAc (9:1, 10 mL) se agitó bajo una atmósfera de H2 durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de Celite y se concentró para proporcionar el 3,5-dimetil-4- (4' -fluoro-3' -iso- propilbencil) triisopropilsilanoxibenceno crudo que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa e: A una solución de 3, 5-dimetil-4- (4' -fluoro-3' -isopropilbencil) triisopropilsilanoxibenceno en THF (10 mL) a 0°C se le agregó TBAF (1 M, 4.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 3 h, se diluyó con acetato de etilo 920 mL) y se apagó con agua (10 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (1:9) para proporcionar 3, 5-dimetil-4- (4 ' -fluoro-3' -isopropilbencil) fenol (450 mg, 61% durante dos etapas): 1H RMN (300 MHz, CDC13) : d 6.97 (d, J = 7.4 Hz, 1 H) , 6.86 (m, 1 H) , 6.69 (m, 1 H) , 6.60 (s, 2 H) , 3.95 (s, 2 H) , 3.20 (m, 1 H) , 2.22 (s, 6 H) , 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 6 H) . condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:9); Rf = 0.50.
Etapa f: El ácido [3, 5-Dimetil-4- (4' -fluoro-3' -isopropilbencil) fenoxi]metilfosfónico se preparó a partir de 3, 5-dimetil-4- (4' -fluoro-3' -iso-propilbencil) fenol siguiendo el mismo procedimiento como se describe en el compuesto 7, etapa b: XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 7.03 (m, 1 H) , 6.93 (m, 1 H) , 6.71 (s, 2 H), 6.64 (m, 1 H) , 4.03 (d, J = 10.2 Hz, 2 H), 3.89 (s, 2 H), 3.09 (m, 1 H) , 2.15 (s, 6 H) , 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 6 H) . pf: > 200°C; CL-EM m/z = 367 [C19H24F0 P + H]+; Análisis Calculado para (C?9H24F04P + 0.4 H20) : C, 61.09; H, 6.69. Encontrado: C, 60.85; H, 6.32. Usando el material de partida apropiado, compuesto 27-1 se preparó en una manera análoga a la que se describió por la síntesis del compuesto 27.
Compuesto 27-1: Ácido [3, 5-dicloro-4- (4 ' -fluoro-3' -isopropil-bencil) -fenoxi] metilfosfónico El intermediario (2 , 6-dicloro-4-triisopropilsilaniloxi-fenil) - (4-fluoro-3-iso-propil-fenil) -metanol se preparó por el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto 27, etapas a, b, c, d como un aceite (520 mg, 98%) : H RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.24 (m, ÍH) , 6.98 ( , 2H) , 6.91 (s, 2H) , 6.52 (s, ÍH), 4.48 (s, ÍH), 3.24 (m, ÍH) , 1.25 (m, 3H) , 1.15 ( s, 24H) . condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:19); Rf = 0.86.
Etapa d: A una solución de (2 , 6-dimetil-4-triisopropilsilaniloxi-fenil) - (4-fluoro-3-íso-propil-fenil) -metanol (520 mg, 1.08 mmol) en CH2C12 (10 mL) se le agregó TFA (1.53 M, 0.7 mL) seguido por trietilsilano (0.6 mL, 3.77 mmol) a t.a.. Después de agitar durante 2h, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo además con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 saturado, agua y salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de columna (gel de sílice, hexanos) para proporcionar 3, 5-dicloro-4- (4 ' -fluoro-3' -iso-propil-bencil) -fenoxi] -triisopropilsilano como un líquido incoloro (360 mg, 72%): 1ti RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.11 (m, ÍH) , 6.91 (m, 4H) , 4.21 (s, 2H) , 3.19 (m, ÍH) , 1.24 (m, 3H) , 1.17 (m, 24H) . condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = hexanos; Rf = 0.68. El intermediario 3, 5-dicloro-4- ( 4 ' -fluoro-3' -iso-propilbencil) -fenoxi] -triisopropilsilano se transformó en el compuesto del título por el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 35, etapas e, f y h para dar un sólido blanco (55 mg, 35%): XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 7.22 (s, 2H) , 7.18 (m, ÍH) , 7.04 (m, ÍH) , 6.87 (m, ÍH) , 4.22 (d, J = 9.6 Hz, 2H) , 6.60 (s, 2H) , 3.12 (m, ÍH) , 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 6H) . pf = 132-135, CL-EM m/z = 408 [C?7H?8Cl2F04P + H]+; Análisis Calculado para (C17H?8Cl2F04P + 0.2 H20) : C, 49.70; H, 4.51. Encontrado: C, 49.58; H, 4.24.
Ejemplo 28 Compuesto 28: Ácido trans-2- [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilfenoxi) fenil] vinilfosfónico Etapa a: A una mezcla de tetrafluoroborato de bis (4-metoxi-3-iso-propilfenil) yodonio (4.80 g, 9.38 mmol) y polvo de cobre (0.79 g, 12.52 mmol) en CH2C12 (15.0 mL) a 0°C se le agregó una solución de trietilamina (0.96 mL, 6.89 mmol) y 3,5-dimetil-4-hidroxibenzaldehído (0.94 g, 6.26 mmol) en diclorometano (15.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 d y se filtró a través de un tapón de Celite. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetona-hexanos (1:19) para proporcionar 3, 5-dimetil-4- (3' -iso-propil-4' -metoxifenoxi) benzaldehído como un aceite (2.00 g, 100%): 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 9.96 (s, 1 H) , 7.75 (s, 2 H) , 6.85 (m, 1 H) , 6.73 (m, 1 H) , 6.36 (m, 1 H) , 3.74 (s, 3 H) , 3.19 (m, 1 H) , 2.15 (s, 6 H) , 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = hexanos-acetona (17:3); Rf = 0.51.
Etapa b: A una mezcla de metilendifosfonato de tetraetilo (0.20 mL, 0.80 mmol) y THF (7.0 mL) a 0°C se le agregó hidruro de sodio (0.033 g, 0.804 mmol, 60% dispersión en aceite). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y a esto se le agregó 3, 5-dimetil-4- (3' -iso-propil-4' -metoxifenoxi) benzaldehído (0.20 g, 0.67 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se apagó con solución acuosa fría de NH4C1, se diluyó con acetato de etilo y lavó con agua y salmuera. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por CCD preparatoria en gel de sílice, eluyendo con acetona-hexanos (1:4) para proporcionar trans-2- [3, 5-dimetil-4- (3' -i so-propi1-4 ' -metoxifenoxi) fenil] vinilfosfonato de dietilo como un aceite (0.21 g, 74%): 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 7.53 (s, 2 H) , 7.32 (m, 2 H) , 6.84 (m, 1 H) , 6.74 (m, 1 H) , 6.59 (m, 2 H) , 6.36 (m, 1 H) , 4.00 (m, 4 H) , 3.73 (s, 3 H) , 3.20 (m, 1 H) , 2.07 (s, 6 H) , 1.27 (m, 6 H) , 1.10 (d, J = 6.0 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = hexanos-acetona (4:1); Rf = 0.13.
Etapa c: A una solución de trans-2- [3, 5-dimetil-4- (3' -iso-propil-4' -metoxifenoxi) fenil] vinilfosfonato de dietilo (0.22 g, 0.50 mmol) en CHC12 (5.0 mL) a -30°C se le agregó bromotrimetilsilano (0.66 mL, 5.00 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente 16 h y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (5.0 mL) y enfría hasta -78°C. A esto se le agregó BBr3 (1.49 mL, 1.49 mmol, solución 1.0 M en CH2C12) . La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 3 h, se permitió entibiar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se vació en hielo, se concentró, y se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con HCl 2% (20 mL) y agua (20 mLx3) , se secó sobre MgS04 y se filtró. El solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar ácido trans-2- [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilfenoxi) fenil] vinilfosfónico como un sólido blanco opaco (0.08 g, 44% durante dos etapas): pf 92-94°C; CL-EM m/z = 363 [C19H2305P + H]+; XH RMN (300 MHz, CD30D) : d 7.35 (s, 2 H) , 7.10 (s, 1 H) , 6.65 (s, 2 H) , 6.32 (m, 2 H) , 3.21 (m, 1 H) , 2.12 (s, 6 H) , 1.15 (d, J = 6.0 Hz, 6 H) ; condiciones CLAR: Columna = 3 Chromolith SpeedRODs RP-18e, 100x4.6 mm; Fase móvil = Solvente A (Acetonitrilo) = acetonitrilo grado CLAR; Solvente B (solución amortiguadora) = solución amortiguadora de fosfato de amonio 20 mM (pH 6.1, 0.018 M NH4H2PO /0.002 M (NH4)2HP0 ) con acetonitrilo 5%. Relación de flujo = 4 mL/min; UV@ 255 nm. Tiempo de retención en minutos, (tr = 5.71, 98% de pureza) .
Ejemplo 29 Compuesto 29: Ácido 3- [3, 5-dimetil-4- (4 ' -hidroxi-3' -iso-propilfenoxi) fenil] propilfosfónico Etapa a: A una mezcla de fosfonoacetato de trietilo (0.16 mL, 0.80 mmol) en THF (7.0 mL) a 0°C se le agregó NaH (0.033 g, 0.804 mmol, 60% dispersión en aceite) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y a esto se le agregó 3, 5-dimetil-4- (3-iso-propil-4-metoxifenoxi) benzaldehído (0.20 g, 0.67 mmol, Ejemplo 28, etapa a) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se apagó con NH4C1 saturado frío, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por CCD preparatoria en gel de sílice, eluyendo con acetona-hexanos (3:17) para proporcionar trans-3- [3, 5-dimetil-4- (3' -iso-propil-4' -metoxifenoxi) fenil] acrilato de etilo como un aceite (0.24 g, 97%): XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 7.60 (m, 3 H) , 6.83 (m, 1 H) , 6.76 (m, 1 H) , 6.60 (m, 1 H) , 6.36 (m, 1 H) , 4.21 (m, 4 H) , 3.73 (s, 3H) , 3.21 (m, 1 H) , 2.08 (s, 6 H) , 1.27 (m, 6 H) , 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = hexanos-acetona (4:1); Rf = 0.62.
Etapa b: A una mezcla de trans-3- [3, 5-dimetil-4- (3' -iso-propil-4' -metoxifenoxi) fenil] acrilato de etilo (1.10 g, 3.35 mmol) en THF (20.0 mL) a 0°C se le agregó DIBAL-H (4.68 mL, 4.68 mmol, solución 1.0 M en THF). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se apaga con HCl 1 N frío, se diluyó con acetato de etilo y lavó con agua y salmuera. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetona-hexanos (1:9) para proporcionar trans-3- [3, 5-dimetil 4- (3' -iso-propil-4' -metoxifenoxi) fenil] -prop-2-en-l-ol como un aceite (0.50 g, 81%): XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 7.22 (s, 2 H) , 6.97 (m, 0.5 H) , 6.84 (m, 1.5 H) , 6.73 (m, 1 H) , 6.36 (m, 2 H) , 4.87 (m, 1 H) , 4.14 ( , 2 H) , 3.73 (s, 3 H) , 3.21 (m, 1 H) , 2.05 (s, 6 H) , 1.11 (d, J= 6.0 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = hexanos-acetona (17:3); Rf = 0.11.
Etapa c: A una mezcla de trans-3- [3, 5-dimetil 4- (3' -iso-propil-4 ' -metoxifenoxi) fenil] -prop-2-en-l-ol (0.50 g, 1.53 mmol) en metanol (15.0 mL) se le agregó 10% Pd/C (0.10 g, 20% p/p). La mezcla de reacción se agitó bajo H2 (globo) a temperatura ambiente durante 6 h y se filtró a través de un tapón de Celite. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetona-hexanos (3:7) para proporcionar 3- [3, 5-dimetil 4- (3' -iso-propil-4 ' -metoxifenoxi) fenil] propanol como un aceite (0.36 g, 72%): 1ti RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 6.97 (s, 2 H) , 6.82 (m, 1 H) , 6.74 (m, 1 H) , 6.30 (m, 1 H) , 4.49 (m, 1 H) , 3.73 (s, 3 H) , 3.43 (m, 2 H) , 3.21 (m, 1 H) , 2.57 (m, 2 H) , 2.03 (s, 6 H) , 1.73 (m, 2 H) , 1.11 (d, J = 6.0 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = hexanos-acetona (17:3); Rf = 0.26.
Etapa d: A una solución agitada de trifenilfosfina (0.36 g, 1.39 mmol) y CBr (0.46 g, 1.39 mmol) en éter de dietilo (12.0 mL) a temperatura ambiente se le agregó 3- [3, 5-dimetil 4-(3'-iso-propil-4' -metoxifenoxi) fenil] propanol (0.35 g, 1.06 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 16 h, filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetona-hexanos (1:9) para proporcionar 1-bromo-3- [3, 5-dimetil 4- (3' -iso-propil-4' -metoxifenoxi) fenil] propano como un aceite (0.30 g, 72%): XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 7.00 (s, 2 H) , 6.83 (m, 1 H) , 6.80 (m, ÍH) , 6.31 (m, 1 H) , 3.73 (s, 3 H) , 3.53 (m, 2 H) , 3.20 (m, 1 H) , 2.70 (m, 2 H) , 2.12 (m, 2 H) , 2.03 (s, 6 H) , 1.11 (d, J = 6.0 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = hexanos-acetona (4:1); Rf = 0.75.
Etapa e: Una mezcla de l-bromo-3- [3, 5-dimetil 4- (3' -iso-propil-4' -metoxifenoxi) fenil] propano (0.30 g, 0.77 mmol) y trietilfosfito (0.39 g, 2.31 mmol) en DMF (7.0 mL) se calentó bajo reflujo durante 2.5 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetona-hexanos (1:3) para proporcionar dietil 3- [3, 5-dimetil 4-(3'-iso-propil-4' -metoxifenoxi) fenil] propilfosfonato como un aceite (0.11 g, 32%): XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 6.97 (s, 2 H) , 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 6.72 (d, J = 3.0 Hz, 1 H) , 6.32 (m, 1 H) , 3.99 (m, 4 H) , 3.73 (s, 3 H) , 3.35 (m, 2 H) , 3.17 (m, 1 H) , 2.62 (m, 2 H) , 2.02 (s, 6 H) , 1.75 (m, 4 H) , 1.23 (m, 6 H) , 1.10 (d, J = 6.0 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetona-hexanos (1:4); Rf = 0.17.
Etapa f: A una solución de 3- [3, 5-dimetil-4- (3' -iso-propil-4' -metoxifenoxi) fenil] propilfosfonato de dietilo (0.10 g, 0.22 mmol) en CH2C12 (5.0 mL) a -30°C se le agregó bromotrimetilsilano (0.30 mL, 2.23 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente 16 h y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (3.0 mL) y se enfrió hasta -78°C. A esto se le agregó BBr3 (0.66 mL, 0.66 mmol, solución 1.0 M en CH2C12) . La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 3 h, se permitió entibiar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se vació en hielo, se concentró y se extrajo con acetato de etilo (10 mL). La solución orgánica se lavó con HCl 0.5 M (20 mLx2) y agua (20 mLx2), se secó sobre MgS04, se filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar ácido 3- [3, 5-dimetil 4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilfenoxi) fenil] propilfosfónico como un sólido blanco (0.50 g, 60% durante dos etapas): pf: 60-63°C; CL-EM m/z = 379 [C2oH2705P + H]+; XH RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 8.80 (s, 1 H) , 6.85 (s, 2 H) , 6.56 (m, 2 H) , 6.10 (m, 1 H) , 3.05 (m, 1 H) , 2.40 (m, 2 H) , 1.90 (s, 6 H) , 1.49 (m, 2 H) , 1.33 (s, 2 H) , 1.03 (d, J = 6.0 Hz, 6 H) ; Análisis Calculado para (C20H27O5P + 1.1 H20) : C, 60.32; H, 7.39. Encontrado: C, 60.19 H, 7.32.
Ejemplo 30 Compuesto 30: Ácido 2- [3, 5-dimetil-4- (3' -iso-propil-4 ' -metoxifenoxi) fenil] etilfosfónico Etapa a: Una solución de trans-2- [3, 5-dimetil-4- (3' -iso-propil-4' -metoxifenoxi) fenil] vinilfosfonato de dietilo (1.77g, 4.10 mmol, Ejemplo 28, etapa b) y Pd/C (177 mg) en EtOH/HOAc (10 mL, 9:1)) se agitó bajo una atmósfera de H2 durante 5 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de Celite y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (1:1) para proporcionar 2- [3, 5-dimetil-4- (3' -iso-propil-4' -metoxifenoxi) fenil] etilfosfonato de dietilo (1.29 g, 74%): 1H RMN (300 MHz, CDC13) : d 6.94 (s, 2 H) , 6.81 (d, J= 3.0 Hz, 1 H) , 6.68 (d, J = 8.7 Hz, 1 H) , 6.36 (m, 1 H) , 4.15 (m, 4 H) , 3.30 (m, 1 H) , 2.88 (m, 2 H) , 2.13 (s, 6 H) , 2.05 (m, 2 H) , 1.37 (m, 6 H) , 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 6 H) . condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:9); Rf = 0.35.
Etapa b: La desprotección de 2- [3, 5-dimetil-4- (3' -íso-propil-4' -metoxifenoxi) fenil] etilfosfonato de dietilo con bromotrimetilsilano proporcionó ácido 2- [3, 5-dimetil-4- ( 3' -iso-propil-4' -metoxifenoxi) fenil] etilfosfónico: 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 6.98 (s, 2 H) , 6.78 (d, J = 9.3 Hz, 1 H) , 6.72 (d, J = 2.7 Hz, 1 H) , 6.26 (m, 1 H) , 3.70 (s, 3 H) , 3.16 (m, 1 H) , 2.71 (m, 2 H) , 2.00 (s, 6 H) , 1.81 (m, 2 H) , 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 6 H) . CL-EM m/z = 379 [C20H27O5P + H]+; Análisis Calculado para (C20H27O5P + 0.7 H20) : C, 61.43; H, 7.32. Encontrado: C, 61.59; H, 7.60.
Ejemplo 31 Compuesto 31: Ácido [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilf enoxi) fenoxi] met ilf os fónico A una solución de 3, 5-dimetil-4- (3' -iso-propil-4' -metoxifenoxi) benzaldehído (0.18 g, 0.60 mmol, Ejemplo 28, etapa a) en diclorometano (6.0 mL) a 0°C se le agregó ácido -n-cloroperoxibenzoico (0.22 g, 0.905 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado (2xl0mL) y agua. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se disolvió en metanol (5 mL) . A la solución se le agregó NaOH 1 N (1.81 mL, 1.81 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se acidificó con HCl 2 N y se lavó con salmuera. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por CCD preparatoria eluyendo con acetona-hexanos (1:4) para proporcionar 3, 5-dimetil-4- (3' -iso-propil-4' -metoxifenoxi) fenol como un aceite (0.08 g, 47%): XH RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 9.17 (s, 1 H) , 6.82 (m, 1 H) , 6.70 (m, 1 H) , 6.51 (s, 2 H) , 6.32 (m, 1 H) , 3.71 (s, 3 H) , 3.18 (m, 1 H) , 1.95 (s, 6 H) , 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = hexanos-acetona (4:1); Rf = 0.44. El intermediario 3, 5-dimetil-4- (3' -iso-propil-4 ' -metoxifenoxi) fenol se convirtió al ácido [3, 5-dimetil-4- (3' -iso-propil-4' -metoxifenoxi) fenoxi]metilfosfónico siguiendo el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 8: pf 60-64 °C; CL-EM m/z = 367 [C?8H2306P + H]+; XH RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 8.88 (s, 1 H) , 6.76 (s, 2 H) , 6.60 (m, 2 H) , 6.17 (m, 1 H) , 4.04 (d, J= 15.0 Hz, 2 H) , 3.13 (m, 1 H) , 2.01 (s, 6 H) , 1.10 (d, J = 6.0 Hz, 6 H) ; Análisis Calculado para (C18H2306P + 0.7 H20) : C, 57.05; H, 6.49. Encontrado: C, 57.10 H, 6.63.
Ejemplo 32: Compuesto 32: Ácido 3- [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilfenoxi) ] fenil-2-oxopropilfosfónico Etapa a: A una solución agitada de 3, 5-dimetil-4- (3' -iso-propil-4' -metoxifenoxi) benzaldehído (4.1 g, 15.2 mmol, Ejemplo 28, etapa a) en metanol (35 mL) a 0°C se le agregó lentamente NaBH4 (1.16 g, , 30.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (150 mL) , se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (2:4) para proporcionar alcohol de 3, 5-dimetil-4- (3' -iso-propil- ' -metoxifenoxi) bencilo como un sólido blanco (3.4 g, 83%, P.F.: 78-80°C) : t RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.12 (s, 2 H) , 6.80 (d, J = 3.3 Hz, 2 H) , 6.67 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 6.36 (dd, J= 3.0, 8.7 Hz, 1 H) , 4.68 (s, 2 H) , 3.80 (s, 3 H) , 3.35 - 3.25 (m, 1 H) , 2.16 (s, 6 H) , 1.19 (d, J = 7.2 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; fase móvil = acetato de etilo-hexanos (2:4); Rf = 0.5.
Etapa b: A una solución agitada de alcohol de 3, 5-dimetil-4- (3' -iso-propil-4' -metoxifenoxi) bencilo (1.0 g, 3.4 mmol) en DME (10 mL) a 0°C se le agregó tribromuro de fosforo (1.8 g, 0.5 mL, 6.8 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 5 h, se apagó con metanol (2 mL) y se agitó durante 30 min.
La mezcla de reacción se vació en agua con hielo y se extrajo con éter (100 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04/ se filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar bromuro de 3, 5-dimetil-4- (3' -iso-propil-4' -metoxifenoxi) bencilo crudo como un aceite (1.02 g, 82%): 1ti RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.15 (s, 2 H) , 6.81 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 6.67 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 6.34 (dd, J = 3.0, 8.7 Hz, 1 H), 4.51 (s, 2 H) , 3.80 (s, 3 H) , 3.40 - 3.25 (m, 1 H) , 2..15 (s, 6 H) , 1.20 (d, J = 7.2 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; fase móvil = acetato de etilo-hexanos (2:4); Rf = 0.7.
Etapa c: A una solución agitada de cianuro de sodio (0.23 g, 4.69 mmol) en H20 (2 mL) a temperatura ambiente se le agregó una solución de bromuro de 3, 5-dimetil-4- (3' -iso-propil-4' -metoxifenoxi) bencilo (0.85 g, 2.34 mmol) en etanol (5 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 2 h, enfriando hasta temperatura ambiente, y vaciando en agua con hielo (100 mL) . La mezcla se agitó durante 1 h y se extrajo con acetato de etilo (2x100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (1:4) para proporcionar 3, 5-dimetil-4- (3' -iso-propil-4 ' -metoxifenoxi) fenilacetonitrilo como un sólido café (0.64 g, 85%, P.F.: 56-58°C) : XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.07 (s, 2 H) , 6.78 (d, J = 3.3 Hz, 1 H) , 6.68 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 6.35 (dd, J = 3.0, 8.7 Hz, 1 H) , 3.80 (s, 3 H) , 3.73 (s, 2 H) , 3.40 - 3.25 (m, 1 H) , 2.16 (s, 6 H) , 1.19 (d, J = 7.2 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:4); Rf = 0.5.
Etapa d: A una solución agitada de 3, 5-dimetil-4- (3' -iso-propil- 4' -metoxifenoxi) fenilacetonitrilo (0.75 g, 2.42 mmol) en ácido acético (7 mL) se le agregó una solución 50% de H2SO-4 (14 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 105°C, durante 3 h, enfriando hasta temperatura ambiente y vaciando en agua con hielo (100 mL) . La mezcla se agitó durante 1 h y se extrajo con acetato de etilo (3x50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S0 se filtraron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar ácido 3, 5-dimetil-4- (3' -iso-propil-4' -metoxifenoxi) fenilacético como un sólido de tono café (0.62 g, 85%, P.F.: 118-120°C) : XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.11 (s, 2 H) , 6.82 (d, J = 2.7 Hz, 1 H) , 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 1 H) , 6.37 (dd, J = 3.3, 8.7 Hz, 1 H) , 3.80 (s, 3 H) , 3.61 (s, 2 H) , 3.38-3.25 (m, 1 H) , 2.11 (s, 6 H) , 1.17 (d, J = 7.2 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:1); Rf = 0.2.
Etapa e: A una solución fría agitada de metanol (15 mL) y cloruro de acetilo (3 mL, 86.0 mmol) a 0°C se le agregó gota a gota una solución de ácido 3, 5-dimetil-4- (3' -iso-propil-4' -metoxifenoxi) fenilacético (0.7 g, 4.3 mmol) en metanol (5 mL) . La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 5 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo (100 mL) . La solución orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04( se filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se trituró con hexano, se filtró y secó bajo presión reducida para proporcionar 3, 5-dimetil-4- (3' -iso-propil-4' -metoxifenoxi) fenilacetato de metilo como un sólido amarillo (0.69 g, 95%): XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.02 (s, 2 H) , 6.82 (d, J = 2.7 Hz, 1 H) , 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 1 H) , 6.38 (dd, J = 3.3, 8.7 Hz, 1 H) , 3.79 (s, 3 H) , 3.75 (s, 3 H) , 3.60 (s, 2 H) , 3.28 - 3.25 (m, 1 H) , 2.14 (s, 6 H) , 1.20 (d, J = 7.2 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:1); Rf = 0.6.
Etapa f: El ácido 3- [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilfenoxi) fenil] -2-oxopropilfosfónico se preparó a partir de metil-3, 5-dimetil-4- (3' -iso-propil-4 ' -metoxifenoxi) fenilacetato siguiendo el mismo procedimiento como se describe en el compuesto 21: pf: 80-82°C; XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 6.85 (s, 2 H) , 6.51 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 6.48 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 6.14 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1 H) , 4.80 (s, 2 H) , 3.80 (s, 2 H) , 3.20-3.10 (m, 1 H) , 2.99 (d, J = 22.5 Hz, 1 H) , 1.97 (s, 6 H) , 1.03 (d, J = 6.9 Hz, 6 H) ; CL- EM m/z = 393 [C20H25O6P + H]+; condiciones CLAR: columna ODSAQ AQ-303-5; fase móvil = CH3OH:TFA 5% (7:3) relación de flujo = 1.0 mL/min; detection = UV @ 254 nm tiempo de retención en min: 11.19; Análisis Calculado para (C2oH2506P + 0.2 CH2C12) : C, 58.82; H, 6.22. Encontrado: C, 58.75; H, 6.30.
Ejemplo 33: Compuesto 33: Ácido [3, 5-dimetil-4- (4' -Hidroxi-3' -iso-propil-fenil) metoximetil] fenoxi] metilfosfónico Etapa a: A una solución de (2, 6-dimetil-4-triisopropilsilaniloxifenil) - (3-iso-propil-4-metoximetoxifenil) metanol (1.60 g, 3.29 mmol, Chiellini et al . , Bioorg. Med . Chem . Lett . 20:2607 (2000)) en THF (30.0 mL) a 0°C se le agregó TBAF (4.93 mL, 4.93 mmol, 1.0 M solution en THF) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 min, se diluyó con éter de dietilo (10.0 mL) y se lavó con agua (20 mLx2 ) . La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró bajo . presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (1:4) para proporcionar 3, 5-dimetil-4- [ (3' -iso- propil-4' -metoximetoxifenil) -hidroximetil] fenol como un sólido blanco (1.00 g, 92%): XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 9.05 (s, 1 H) , 7.17 (m, 1 H) , 6.90 (m, 1 H) , 6.77 (m, 1 H) , 6.37 (s, 2 H) , 5.97 (d, J = 6.0 Hz, 1 H) , 5.51 (d, J = 6.0 Hz, 1 H) 5.15 (s, 2H) , 3.36 (s, 3 H) , 3.23 (m, 1 H) , 2.10 (s, 6 H) , 1.16 (m, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = hexanos-acetato de etilo (4:1); Rf = 0.17.
Etapa b: A una mezcla de 3, 5-dimetil-4- [ (3' -iso-propil-4' -metoximetoxifenil) -hidroximetil] fenol (0.380 g, 1.15 mmol) en DMF (10.0 mL) a 0°C se le agregó Cs2C03 (1.87 g, 5.75 mmol). Después de 5 min, el éster de dietoxifosforilmetilo del ácido trifluorometansulfónico (0.24 g, 1.15 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se apagó con HCl 1 N, se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con agua (10 mLx4) . La capa orgánica se secó sobre MgS0 y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetona-hexanos (1:4) para proporcionar [3, 5-dimetil-4- [ (3' -iso-propil-4' -metoximetoxifenil) -hidroximetil] fenoxi]metilfosfonato de dietilo como un aceite (0.41 g, 74%): XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 7.20 (m, 1 H) , 6.92 (m, 1 H) , 6.78 (m, 1 H) , 6.67 (s, 2 H) , 6.03 (d, J= 3.0 Hz, 1 H) , 5.64 (d, J = 3.0 Hz, 1 H) , 5.18 (s, 2H) , 4.38 (d, J = 9.0 Hz, 2 H) , 4.11 (m, 4 H) , 3.38 (s, 3 H) , 3.25 (m, 1 H), 2.19 (s, 6 H) , 1.24 (m, 6 H) , 1.16 (m, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = hexanos-acetona (6:4); Rf = 0.35.
Etapa c: A una solución de [3, 5-dimetil-4- [ (3' -iso-propil-4' -metoximetoxifenil) -hidroximetil] fenoxi]metilfosfonato de dietilo (0.200 g, 0.42 mmol) en MeOH (6.0 mL) a 0°C se le agregó HCl 2 M (2.1 mL, 4.20 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 3 h y a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (10.0 mL) y se lavó con agua (20 mLx2) . La capa orgánica se secó sobre MgS0 y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetona-hexanos (1:1) para proporcionar [3, 5-dimetil-4- [ (4' -hidroxi-3' -iso-propilfenil) metoximetil] fenoxi] metilfosfonato de dietilo como un aceite (0.125 g, 69%): 1ti RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 9.16 (s, 1 H) , 7.03 (s, 1 H) , 6.71 (s, 2 H) , 6.59 ( , 2 H) , 5.63 (s, 2 H) , 4.41 (d, J = 15.0 Hz, 2 H) , 4.11 (m, 4 H) 3.20 (s, 3H) , 2.17 (s, 6 H) , 1.21 (m, 6 H) , 1.11 (m, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = hexanos-acetona (1:1); Rf = 0.50.
Etapa d: A una solución de [3, 5-dimetil-4- [ (4' -hidroxi-3' -iso-propilfenil) metoximetil] fenoxi]metilfosfonato de dietilo (0.065 g, 0.15 mmol) y 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexametildisilazano (0.38 mL, 1.80 mmol) en CH2C12 (3.0 mL) a -30°C se le agregó bromotrimetilsilano (0.12 mL, 0.90 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente 16 h y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se trató con acetonitrilo-agua (4:1, 5.0 mLx3) y se sónico. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se disolvió en NaOH 1 M (5 mL) . La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (5 mLx2) y se acidificó con HCl 2 M. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó varias veces con agua. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un polvo rojo (0.035 g, 62%): *H RMN (300 MHz, D20) : d 7.03 (s, 1 H) , 6.78-6.67 (m, 4 H) , 6.14 (s, 1 H) , 4.02 (d, J = 10.5 Hz, 2 H), 3.21 (s, 3 H) , 2.09 (s, 6 H) , 1.01 (m, 6 H) ; condiciones CLAR: Columna = 3 Chromolith SpeedRODs RP-18e, 100x4.6 mm; Fase móvil = Solvente A (Acetonitrilo) = acetonitrilo grado CLAR; Solvente B (solución amortiguadora) = solución amortiguadora de fosfato de amonio 20 mM (pH 6.1, 0.018 M NH-4H2PO4/0.002 M (NH4)2HP0 ) con acetonitrilo 5%. Relación de flujo = 4 mL/min; UV@ 255 nm. Tiempo de retención en minutos, (tr = 5.70, 93% de pureza).
Ejemplo 34: Compuesto 34: Ácido [3, 5-dimetil-4- (4 ' -hidroxi-3' yodobencil) fenoxi] metilfosfónico Etapa a A una mezcla de [3, 5-dimetil-4- (4 ' -metoximetoxibencil) fenoxi] metilfosfonato de dietilo (0.26 g, 0.61 mmol, se prepara del 4-bromofenol comercialmente disponible de conformidad con el procedimiento descrito en el compuesto 7) en metanol (3.0 mL) a 0°C se le agregó HCl 2 N (1.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h, se apagó con agua (10.0 mL) y se extrajo con acetato de etilo (10.0 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxibencil) fenoxi]metilfosfonato de dietilo (0.22 g, 95%) como aceite incoloro: XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 9.11 (s, 1 H) , 6.60-6.80 (m, 6 H) , 4.35 (d, J = 14.7 Hz, 2 H) , 4.11 (m, 4 H) , 3.80 (s, 2 H) , 2.15 (s, 6 H) , 1.25 (t, J = 10.5 Hz, 2 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetona-hexanos (1:1); Rf = 0.40. El ácido [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' - yodobencil) fenoxi]metilfosfónico se preparó a partir de [3,5-dimetil-4- (4 ' -hidroxibencil) fenoxi]metilfosfonato de dietilo de conformidad con el procedimiento descrito en el compuesto 2 etapas f y g: XH RMN (300 MHz, CD30D) : d 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) , 6.83 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1 H) , 6.76 (s, 2 H) , 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) , 4.23 (d, J = 10.2 Hz, 2 H) , 3.91 (s, 2 H) , 2.23 (s, 6 H) ; CL-EM m/z = 449 [C?6H?8I05P + H]+; Análisis Calculado para (C?6H?8I05P + 0.7 H20) : C, 41.70; H, 4.24. Encontrado: C, 41.73; H, 4.56.
Ejemplo 35: Compuesto 35: Ácido [3, 5-dimetil-4- (3' -carboxil-4 ' -hidroxibencil) fenoxi]metilfosfónico Etapa a: A la suspensión de NaH (3.25 g, 0.135 mol) en DMF (150 mL) se le agregó 4-hidroxi-benzaldehído (15.0 g, 0.123 mol) en DMF (10 mL) a 0°C, 5 min. más tarde la mezcla de reacción se volvió una torta. La mezcla heterogénea se agitó a 0°C durante 30 min. El MOMC1 (9.96 g, 0.123 mol) se agregó lentamente y la mezcla de reacción se permitió entibiar hasta t.a.. Después de agitar a t.a. durante 16 h, los volátiles se removieron bajo vacío. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua y la capa acuosa se extrajo además con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron sobre MgS0 , se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo-hexanos; 1 : 4 ) para proporcionar 4-metoximetoxi-benzaldehído (19.0 g, 93%): XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 9.94 (s, ÍH) , 7.88 (m, 2H) , 7.18 (m, 2H) , 5.29 (s, 2H) , 3.53 (s, 2H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:4); Rf = 0.86.
Etapa b: A una solución de (4-bromo-3, 5-dimetil-fenoxi) triisopropilsilano (8.0 g, 23.30 mmol) en THF (50 mL) se le agregó una solución de n-butillitio (2.5 M en THF, 90 mL) a -78°C. La mezcla heterogénea se agitó a -78°C durante 1 h. Una solución de 4-metoximetoxi-benzaldehído (3.09 g, 18.58 mmol) en THF (5 mL) se le agregó y la mezcla se agitó a -78°C durante 1 h luego se entibió a t.a.. La reacción se diluyó luego con acetato de etilo y agua, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS0 ) , se filtraron y concentraron para proporcionar (2, 6-dimetil-4-triisopropilsilaniloxifenil) - (4-metoximetoxifenil) metanol crudo. Se llevó a cabo en la siguiente etapa sin purificación adicional .
Etapa c: Una solución desgasificada de (2, 6-dimetil-4-triisopropilsilaniloxifenil) - (4-metoximetoxifenil) metanol crudo (12.0 g, 26.84 mmol) y Pd/C (1.2 g) en EtOAc/HOAc (19/1) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm) a t.a.. Después de 5 h, el catalizador se filtró a través de una almohadilla de Celite, enjuagado con acetato de etilo y los filtrados combinados se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo-hexanos; 1 : 9) para proporcionar 4- (2, 6-dimetil-4-triisopropilsilaniloxibencil) -metoximetoxibenceno (4.0 g, 41.5% durante dos etapas): 1H RMN (300 MHz, CDC13) : d 6.93 (s, 4H) , 6.63 (s, 2H) , 5.16 (s, 2H) , 3.94 (s, 2H) , 3.50 (m, 3H) , 1.58 (s, 6H) , 1.29 (m, 3H) , 1.13 (m, 18H) . condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:19); Rf = 0.80.
Etapa d: A una solución de 4- (2, 6-dimetil-4-triisopropilsilaniloxibencil) -metoximetoxibenceno (2.0 g, 4.66 mmol) en éter se le agregó TMEDA (1.05 mL, 6.99 mmol), seguido por nBuLi (2.5 M en THF, 2.8 mL) a -20°C. La mezcla de reacción se entibió hasta 0°C y se agitó durante 1 h DMF (0.72 mL, 9.32 mmol) se agregó luego y después de la agitación a 0°C durante 2 h, la mezcla de reacción se apagó con una solución saturada de NH4C1 y se diluyó con EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y concentraron para dar el producto crudo 5- (2, 6-dimetil-4-triisopropilsilaniloxibencil) -2-metoximetoxi-benzaldehído (2.1 g, 98%): XH RMN (300 MHz, d6-DMSO) : d 10.33 (s, ÍH) , 7.24 (m, 3H) , 6.58 (s, 2H) , 5.31 (s, 2H) , 3.91 (s, 2H) , 3.33 (s, 6H) , 1.23 (m, 3H) , 1.06 (m, 18H) . condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:9); Rf = 0.55.
Etapa e: A una solución de 5- (2, 6-dimetil-4-triisopropilsilaniloxibencil) -2-metoximetoxi-benzaldehído (1.4 g, 3.07 mmol) en THF (15 mL) se le agregó TBAF (1 M, 3.68 mL) a 0°C. Después de la agitación a t.a. durante 2 h, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo-hexanos; 1:9) para proporcionar 5- (4-hidroxi-2, 6-dimetilbencil) -2-metoximetoxibenzaldehído (590 mg, 64% durante dos etapas): XH RMN (200 MHz, CDC13) : d 10.45 (s, ÍH), 7.54 (s, ÍH) , 7.27 (m, ÍH) , 7.09 (m, ÍH) , 6.56(s, 2H) , 5.25 (s, 2H) , 3.92 (s, 2H) , 3.50 (s, 3H) , 2.16 (s, 6H) . condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:9); Rf = 0.68.
Etapa f: A una solución de 5- ( 4-hidroxi-2 , 6-dimetilbencil) -2-metoximetoxibenzaldehído (590 mg, 1.97 mmol) en DMF (10 mL) se le agregó Cs2C03 (3.2 g, 9.83 mmol) , seguido por éster dietoxi-fosforilmetilo del ácido trifluorometansulfónico (649 mg, 2.16 mmol) a t.a.. Después de agitación a t.a. durante 16 h, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo-hexanos; 1:1) para proporcionar [4- (3'-formil -4' -metoximetoxibencil) -3, 5-dimetilfenoxi]metilfosfonato de dietilo (650 mg, 72%) : l RMN (300 MHz, CDC13) : d 10.42 (s, ÍH) , 7.51 (s, ÍH) , 7.09 (m, 2H) , 6.67 (s, 2H), 5.25 (s, 2H) , 4.26 (m, 6H) , 3.94 (s, 2H) , 3.50 (s, 3H) , 2.19 (s, 6H) , 1.37 (m, 6H) . condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:1); Rf = 0.55.
Etapa g: A una solución de [4- (3' -formil-4 ' -metoximetoxibencil) -3, 5-dimetilfenoxi]metilfosfonato (650 mg, 1.44 mmol) en THF (1.0 mL) a t.a. se le agregó una solución de NaH2P04 (52 mg, 0.43 mmol) en agua (0.2 mL) , 30% H202 (30%, 0.16 mL) seguido por una solución de clorito de sodio (245 mg, 2.17 mmol) en agua (1.0 mL) . Después de agitación a t.a. durante 30 min., la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y concentraron para proporcionar [3, 5-dimetil-4- (3' -carboxil-4' -hidroxibencil) fenoxi]metilfosfonato de dietilo como sólido amarillo (585 mg, 86.9%): -H RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.91 (m, 1H) , 7.11 (m, 2H) , 6.68 (s, 2H) , 4.25 (m, 6H) , 3.96 (s, 2H) , 3.54 (s, 3H) , 2.19 (s, 6H) , 1.37 (m, 6H) . condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = MeOH-acetato de etilo (1:9); Rf = 0.2.
Etapa h: A la solución de [3, 5-dimetil-4- (3' -carboxil-4' -hidroxibencil) fenoxi]metilfosfonato de dietilo (100 mg, 0.21 mmol) en CH2C12 (10 mL) se le agregó TMSBr (0.28 mL, 2.10 mmol) a t.a. Después de la agitación a t.a. durante 16 h, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se suspendió en MeOH.
Después de agitar durante 2 h, los volátiles se removieron y el residuo se hizo azeotropo con CH2C12 dos veces para proporcionar ácido [3, 5-dimetil-4- (3' -carboxil-4 ' -hidroxibencil) fenoxi] metilfosfónico como un sólido blanco (48 mg, 61.5%): pf. >200°C; 1H RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 7.38 (d, J = 2.1 Hz, ÍH) , 7.17 (m, ÍH) , 6.87 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 6.74 (s, 2H) , 4.06 (d, J = 10.2 Hz, 2H) , 3.89 (s, 2H) , 2.18 (s, 6H ) . pf > 200 , CL-EM m/z = 367 [ C?7H190 P + H] +; Análisis Calculado para ( C?7H?907P + 0 . 4 H20) : C , 54 . 67 ; H , 5 . 34 .
Encontrado: C, 54.57; H, 5.60.
Ejemplo 36: Compuesto 36: Ácido [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilcarbamoilbencil) -fenoxi]metilfosfónico Etapa a: A una solución de [3, 5-dimetil-4- (3' -carboxil-4' -hidroxi-bencil) fenoxi] metilfosfonato dietilo (compuesto 35, etapa f; 122 g, 0.262 mmol) en DMF (5.0 mL) se le agregó EDCI (60 mg, 0.314 mmol), HOAT (53 mg, 0.393 mmol), diisopropiletilamina (0.23 mL, 1.31 mmol) y isopropilamina (0.03 mL, 0.288 mmol). Después de la agitación a t.a. durante 16 h, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre EtOAc y una solución saturada de NaHC03. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo-hexanos; 1:1) para proporcionar ácido [3,5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilcarbamoilbencil) -fenoxi]metilfosfónico de dietilo como líquido de tono amarillo (40 mg, 30%) . condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:1); Rf = 0.45.
Etapa b: El compuesto del título se preparó por el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto 35, etapa f como un sólido blanco opaco (30 mg, 93.7%); pf.: 90°C, dec; H RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 8.52 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 7.77 (d, J = 1.5 Hz, ÍH), 6.73(m, 4H) , 4.14 (m, ÍH) , 4.06 (d, J = 10.2 Hz, 2H) , 3.88 (s, 2H) , 2.18 (s, 6H) , 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 6H) . pf: decomposed a 90, CL-EM m/z = 408 [C2oH26N05P + H]+; Análisis Calculado para (C2oH26N06P + 0.26 acetona + 1.4 HBr): C, 46.58; H, 5.45; N, 2.61. Encontrado: C, 46.49; H, 5.84; N, 2.93.
Ejemplo 37: Compuesto 37: ácido [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' fenetilcarbamoilbencil) fenoxi] metilfosfónico Etapa a: El 5- (2, 6-dimetil-4-triisopropilsilaniloxibencil) -2-metoximetoxi benzaldehído (ejemplo 35; etapa e) se transformó en ácido 5- (2, 6-dimetil-4-triisopropilsilaniloxibencil) -2-metoximetoxibenzoico por el procedimiento usado para la síntesis del compuesto 35, etapa g: sólido amarillo (360 mg, 86.9%); 1H RMN (200 MHz, CDC13) : d 7.94 (s, ÍH) , 7.08 (m, 2H) , 6.60 (s, 2H) , 5.36 (s, 2H) , 3.95 (s, 2H) , 3.53 (s, 3H) , 2.14 (s, 6H) , 1.26 (m, 3H) , 1.14 (m, 18H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = MeOH-acetato de etilo (1:9) ; Rf = 0.45.
Etapa b: La N-fenetil-5-(2, 6-dimetil-4-triisopropilsilaniloxibencil) -2-metoximetoxibenzamida se preparó por el procedimiento usado para la síntesis del compuesto 36, etapa a: líquido incoloro (330 mg, 75%); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) : d 8.05 (d, J = 2.4 Hz, ÍH) , 7.84 (m, ÍH) , 7.82 (m, 5H) , 6.97 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 6.64(m, ÍH) , 6.61 (s, 2H) , 5.01 (s, 2H) , 3.97 (s, 2H) , 3.82 (m, 2H) , 3.30 (s, 3H) , 2.97 (m, 2H) , 2.18 (s, 6H) , 1.28 (m, 3H) , 1.14 (m, 18H) . condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:1); Rf = 0.55.
Etapa c: La N-fenetil-5- (2, 6-dimetil-4-hidoxibencil) -2-metoximetoxi benzamida se preparó por el procedimiento usado para la síntesis del compuesto 35, etapa e: (170 mg, 70%); condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:1); Rf = 0.45.
Etapa d: El Dietil [3, 5-dimetil-4- (4' -metoximetoxi-3' -fenetilcarbamoil bencil) fenoxi]metilfosfonato se preparó por el procedimiento usado para la síntesis del compuesto 35, etapa f: (185 mg, 80%); XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.98 (d, J = 2.1 Hz, ÍH) , 7.85 (m, ÍH) , 7.32 (m, 5H) , 7.01 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 6.91(m, ÍH) , 6.69 (s, 2H) , 4.29 (m, 4H) , 3.98 (s, 2H) , 3.81 (m, 2H) , 3.31 (s, 3H) , 2.96 (m, 2H) , 2.22 (s, 6H) , 1.41 (m, 6H) . condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:1); Rf = 0.52.
Etapa e: El compuesto del título se preparó por el procedimiento usado para la síntesis del compuesto 35, etapa h: un sólido blanco (40 mg, 48.8%): pf.: 100 °C, dec; ?H RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 8.85 (m, ÍH) , 7.67 (d, J = 2.1 Hz, ÍH) , 7.32 (m, 5H) , 6.86 (m, 2H) , 6.78(s, 2H) , 4.10 (d, J = 10.5 Hz, 2H) , 3.91 (s, 2H), 3.57 (m, 2H) , 2.92 (m, 2H) , 2.24 (s, 6H) . pf: descompuesto a 100, LC-EM m/z = 470 [C2H28N06P + H]+; Análisis Calculado para (C25H28N06P + 0.9 HBr): C, 55.37; H, 5.37; N, Ejemplo 38: Compuesto 38: ácido [4- (3' -bencil-4' -hidroxi-bencil) -3, 5-dimetilfenoxi] metilfosfónico Etapa a: A una solución agitada de bromobenceno (0.45 g, 2.89 mmol) en THF (20 mL) a -78 °C se agregó n-BuLi (1.16 mL, 2.5 M en hexanos) . La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h y una solución de 5- (2, 6-dimetil-4-triisopropilsilaniloxibencil) -2-metoximetoxibenzaldehído (ejemplo 35; etapa e, 1.2 g, 2.63 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 h, se permito entibiar hasta temperatura ambiente y se agita durante 1 h. La mezcla de reacción se apagó con NH4C1 saturado y se diluye con dietil éter. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar [5- (2, 6-dimetil-4-triisopropilsilaniloxi-bencil) -2-metoximetoxi-fenil] -fenil-metanol como un aceite amarillo (1.4 g, 99.6%): XH RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 7.23 (m, 6 H) , 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) , 6.68 (m, 1 H) , 6.56 (s, 2 H) , 5.92 (d, J = 4.0 Hz, 1 H) , 5.62 (d, J = 4.0 Hz, 1 H) , 5.10 (q, J = 4.0 Hz, 2 H) , 3.84 (s, 2 H) , 3.23 (s, 3 H) , 2.11 (s, 6 H) , 1.23 (m, 3 H) , 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 18 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = 15% acetato de etilo en hexanos; Rf = 0.50.
Etapa b: A una solución de [5- (2, 6-dimetil-4-triisopropilsilaniloxi-bencil) -2-metoximetoxi-fenil] -fenilmetanol (1.4 g, 2.6 mmol) en acetato de etilo (20 mL) y ácido acético (1.5 mL) se agregó Pd/C (0.15 g) . La mezcla se agitó bajo una atmósfera de H2 durante 16 h. La mezcla se filtró a través de un tapón de Celite. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en CH2C12 (26 mL) , etil-diisopropil-amina (0.69 mL, 3.95 mmol) y clorometil metil éter (0.26 mL, 3.42 mmol) se agregaron. La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 16 h y se apaga con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (15:75) para proporcionar [4- (3'-bencil-4' -metoximetoxi-bencil) -3, 5-dimetil-fenoxi] -triisopropilsilano como un aceite (0.9 g, 66%): 1H RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 7.20 (m, 5 H) , 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 6.79 (s, 1 H) , 6.70 (m, 1 H) , 6.54 (s, 2 H) , 5.12 (s, 2 H) , 3.83 (s, 2 H) , 3.81 (s, 2 H) , 3.25 (s, 3 H) , 2.09 (s, 6 H) , 1.23 (m, 3 H) , 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 18 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = 15% acetato de etilo en hexanos; Rf = 0.66.
Etapa c: A una solución agitada de [4- (3' -bencil-4' -metoximetoxi-bencil) -3, 5-dimetil-fenoxi] -triisopropilsilano (0.9 g, 1.73 mmol) en THF (20 mL) a temperatura ambiente se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (2.3 mL, 1.0 M en THF). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se diluyó con dietil éter y lava con agua (30 mLx2) . El solvente se removió bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (1:1) para proporcionar 4- (3' -bencil-4' -metoximetoxi-bencil) -3, 5-dimetil-fenol como un aceite amarillo ligero (0.6 g, 86%): XH RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 8.98 (s, 1 H) , 7.16 (m, 5 H) , 6.87 (m, 2 H) , 6.70 (m, 1 H) , 6.43 (s, 2 H) , 5.12 (s, 2 H) , 3.85 (s, 2 H) , 3.76 (s, 2 H) , 3.24 (s, 3 H) , 2.06 (s, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = 20% acetato de etilo en hexanos; Rf = 0.34. Etapa d: El [4- (3' -bencil-4' -metoximetoxi-bencil) -3, 5-dimetil-fenoxi] metilfosfonato de dietilo se preparó por el procedimiento usado para la síntesis del compuesto 35, etapa f como un aceite amarillo ligero (0.09 g, 64%): XH RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 7.22 (m, 5 H) , 6.87 (m, 2 H) , 6.70 (m, 3 H) , 5.12 (s, 2 H) , 4.35 (d, J = 10 Hz, 2 H) , 4.11 (m, 4 H) , 3.85 (s, 2 H) , 3.82 (s, 2 H) , 3.24 (s, 3 H) , 2.13 (s, 6 H) , 1.25 (t, J = 7 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = 40% acetato de etilo en hexanos; Rf = 0.27.
Etapa e: El compuesto del título se preparó por el procedimiento usado para la síntesis del compuesto 35, etapa h como una espuma blanca (32 mg, 44%): XH RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 9.14 (s, 1 H) , 7.21 (m, 5 H) , 6.67 (m, 4 H) , 6.56 (m, 1 H) , 4.02 (d, J = 10.2 Hz, 2 H) , 3.78 (s, 2 H) , 3.75 (s, 2 H) , 2.12 (s, 6 H) ; CL-EM m/z = 413 [C^^sOsP + H]+; Análisis Calculado para (C23H2505P +0.2 Et2O+0.6 H20) : C, 65.26; H, 6.49. Encontrado: C, 65.07; H, 6.38.
Ejemplo 39: Compuesto 39: ácido [3, 5-dimetil-4- [3' - (4-fluoro-benzoil ) -4 ' hidroxi-bencil] fenoxi] metilfosfónico Etapa a: El [5- (2, 6-dimetil-4-triisopropilsilaniloxi-bencil) -2-metoximetoxi-fenil] - (4-fluoro-fenil) -metanol se preparó por el procedimiento usado por la síntesis del ejemplo 38, etapa a como un aceite (0.68 g, 56%): xti RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 7.26 (m, 3 H) , 7.06 (m, 2 H) , 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 6.71 (m, 1 H) , 6.56 (s, 2 H) , 5.91 (d, J = 4.0 Hz, 1 H) , 5.68 (d, J = 4.0 Hz, 1 H) , 5.10 (q, J = 3.4 Hz, 2 H) , 3.84 (s, 2 H) , 3.22 (s, 3 H) , 2.11 (s, 6 H) , 1.23 (m, 3 H) , 1.06 (d, J = 6.2 Hz, 18 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = 15% acetato de etilo en hexanos; Rf = 0.26.
Etapa b: A una solución agitada de [5- (2, 6-dimetil-4-triisopropilsilaniloxi-bencil) -2-metoximetoxi-fenil] - (4- fluoro-fenil) -metanol (0.68 g, 1.2 mmol) en diclorometano (25 mL) a 0°C se agregó Periodinano Dess-Martin (3.9 mL, 0.48 M solución en CH2CI2) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, se concentró, se diluyó con acetato de etilo. A la solución se agregó una solución de pentahidrato Na2S2Ü3 (50 mg) en 60 mL NaHC03 saturado. Después de 15 min, la capa orgánica se secó sobre Na2S0 , filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar el 5- (2, 6-dimetil-4-triisopropilsilaniloxi-bencil) - (4-fluorobenzoil) -2-metoximetoxi-fenilo crudo como un aceite (0.68 g, 100%): 1H RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 7.72 (m, 2 H) , 7.33 (m, 2 H) , 7.12 (m, 2 H) , 6.86 (s, 1 H) , 6.56 (s, 2 H) , 5.04 (s, 2 H) , 3.92 (s, 2 H), 3.14 (s, 3 H) , 2.13 (s, 6 H) , 1.21 (m, 3 H) , 1.03 (d, J = 6.2 Hz, 18 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = 20% acetato de etilo en hexanos; Rf = 0.26.
Etapa c: A una solución agitada de 4- (2' , 6' -dimetil-4' -triisopropilsilaniloxi-bencil) -2- (4-fluorobenzoil) -fenol se preparó por el procedimiento usado por la síntesis del ejemplo 35 etapa c como un sólido blanco (0.42 g, 86%): pf 140-142 °C; XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 9.05 (s, 1 H) , 7.78 (m, 2 H) , 7.36 (m, 2 H) , 7.13 (m, 2 H) , 6.95 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 6.47 (s, 2 H) , 5.05 (s, 2 H) , 3.90 (s, 2 H) , 3.15 (s, 3 H) , 2.12 (s, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = 20% acetato de etilo en hexanos; Rf = 0.63.
Etapa d: El Dietil [3, 5-dimetil-4- [3' - (4-fluoro-benzoil) -4' -hidroxi-bencil] fenoxi]metilfosfonato se preparó por el procedimiento usado por la síntesis del ejemplo 35 etapa f como un aceite amarillo ligero (0.054 g, 19%): XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 7.76 (m, 2 H) , 7.36 (m, 2 H) , 7.13 (m, 2 H) , 6.94 (d, J = 1.5 Hz, 1 H) , 6.77 (s, 2 H) , 5.05 (s, 2 H) , 4.36 (d, J = 9.6 Hz, 2 H) , 4.11 (m, 4 H) , 3.95 (s, 2 H) , 3.15 (s, 3 H) , 2.20 (s, 6 H) , 1.25 (m, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = 67% acetato de etilo en hexanos; Rf = 0.37.
Etapa d: El compuesto del título se preparó por el procedimiento usado por la síntesis del ejemplo 35 etapa h como una espuma amarilla (22 mg, 50%): XH RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 10.14 (s, 1 H) , 7.74 (m, 2 H) , 7.31 (m, 2 H) , 7.03 (m, 1 H) , 6.92 (m, 2 H) , 6.69 (s, 2 H) , 4.02 (d, J = 10.6 Hz, 2 H) , 3.87 (s, 2 H) , 2.16 (s, 6 H) ; CL-EM m/z = 445 [C23H22F06P + H]+; Análisis Calculado para (C23H22F06P +0.2 Et2O+0.3 CF3COOH) : C, 59.39; H, 4.96. Encontrado: C, 59.62; H, 4.64.
Ejemplo 40: Compuesto 40: ácido [3, 5-dimetil-4- [3' - (4-fluoro-bencil ; hidroxi-bencil] fenoxi] metilfosfónico Etapa a: A una solución agitada de ácido dietil [3, 5-dimetil-4- [3' - (4-fluoro-bencil) -4' -hidroxi-bencil] fenoxi]metilfosfónico (0.13 g, 0.24 mmol) en MeOH (8 mL) a 0°C se agregó NaBH4 (90 mg, 2.4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre Na S04, filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar ácido dietil [3, 5-dimetil-4- [3' - (4-fluorofenil-hidroximetil) -4' -hidroxi-bencil] fenoxi] metilfosfónico como un aceite (0.13 g, 100%). Este producto crudo se disolvió en CH2C12 (10 mL) y Et3SiH (0.38 mL, 2.4 mmol) y TFA (0.18 mL, 2.4 mmol) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y NaHCÜ3 saturado. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo para proporcionar [3, 5-dimetil-4- [3' - (4-fluoro-bencil) -4' -hidroxibencil] fenoxi]metilfosfonato de dietilo como un aceite (80 mg, 69%): 1H RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 9.18 (s, 1 H) , 7.13 (m, 4 H) , 6.67 (m, 5 H) , 4.33 (d, J = 10 Hz, 2 H) , 4.11 (m, 4H) , 3.76 (s, 4 H) , 2.12 (s, 6H) , 1.25 (t, J = 7 Hz, 6 H) . condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo; Rf = 0.5.
Etapa b: El compuesto del título se preparó por el procedimiento usado por la síntesis del ejemplo 35 etapa h como un sólido amarillo (60 mg, 85%): XH RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 9.11 (s, 1 H) , 7.13 (m, 4 H) , 6.63 (m, 5 H) , 4.01 (d, J = 10.2 Hz, 2 H) , 3.76 (s, 4 H) , 2.12 (s, 6 H) ; CL-EM m/z = 431 [C23H2 F05P + H]+; Análisis Calculado para (C23H24F05P + 0.6 H20 + 0.2 Et20) : C, 62.68; H, 6.01. Encontrado: C, 62.31; H, 6.16; pf: 169 -171°C.
Ejemplo 41: Compuesto 41: ácido [3, 5-dimetil-4- [3' -bencil-4' -hidroxi-bencil]benzoil]metilfosfónico Etapa a: A una solución de 4- (3' -bencil-4 ' -metoximetoxi-bencil) -3, 5-dimetil-fenol (ejemplo 38, etapa c, 0.5 g, 1.38 mmol) y DMAP (0.67 g, 5.52 mmol) en CH2C12 (20 mL) a 0°C se agregó lentamente anhídrido de trifluorometansulfonilo (0.35 mL, 2.1 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 h y se apagó por agua (10 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S0, filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar 4-(3' -benci1-4' -metoximetoxi-bencil) -3, 5-dimetil-fenil trifluorometansulfonato como un aceite (0.5 g, 73%): 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 7.14 - 7.28 (m, 7 H) , 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) , 6.70 (m, 1 H) , 5.15 (s, 2 H) , 3.94 (s, 2 H) , 3.88 (s, 2 H) , 3.27 (s, 3 H) , 2.24 (s, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (15:75); Rf = 0.55.
Etapa b: A una solución de trifluorometansulfonato de 4-(3'-bencil-4' -metoximetoxi-bencil) -3, 5-dimetil-fenilo (0.5 g, 1 mmol) en DMF (8 mL) en un aparato de bomba se agregó MeOH (0.82 mL, 20 mmol), Pd(OAc)2 (23 mg, 0.1 mmol), bis-(difenifosfino) propano (42 mg, 0.1 mmol) y TEA (0.28 mL, 2 mmol). 60 psi (4.218 kg/cm2) de CO luego se vació y la mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 16 h. La bomba fría se venteó y la mezcla de reacción se vació en HCl ÍN frío, se extrajo con EtOAc dos veces, el EtOAc combinado se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS0 , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (15:75) para proporcionar 4- (3' -bencil-4 ' -metoximetoxi-bencil) -3, 5-dimetil-benzoato de metilo como un aceite amarillo (360 mg, 88%): XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 7.66 (s, 2 H) , 7.16 (m, 5 H) , 6.90 (m, 2 H) , 6.71 ( , 1 H) , 5.15 (s, 2 H) , 3.98 (s, 2 H) , 3.87 (s, 2 H) , 3.85 (s, 3 H) , 3.26 (s, 3H) , 2.25 (s, 6H) . condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (15:75); Rf = 0.50.
Etapa c: A una solución agitada de metilfosfonato de dietilo (0.39 mL, 2.67 mmol) en THF (10 mL) a -78°C se agregó n-BuLi (2.5 M en hexanos, 1.07 mL) , la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 h, luego 4- (3' -bencil-4' -metoximetoxibencil) -3, 5-dimetil-benzoato de metilo (360 mg, 0.89 mmol) en THF (10 mL) se agregó a la misma temperatura. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1.5 h, luego a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se apagó con NH4C1 saturado y se diluye con dietil éter. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 , filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo para proporcionar [3, 5-dimetil-4- [3' -bencil-4' -hidroxibencil] benzoil]metilfosfonato de dietilo como un aceite amarillo ligero (350 mg, 75%) : XH RMN (300 MHz, DMSO-dg) : d 7.72 (s, 2 H) , 7.16 (m, 5 H) , 6.92 (m, 2 H) , 6.71 (m, 1 H) , 5.14 (s, 2 H) , 4.04 (m, 6 H) , 3.99 (s, 2 H) , 3.82 (d, J = 22.2 Hz, 2 H) , 3.26 (s, 3H) , 2.27 (s, 6H) , 1.19 (t, J = 7.5 Hz, 6 H) . condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (2:1); Rf = 0.35.
Etapa d: El compuesto del título se preparó por el procedimiento descrito por la síntesis del ejemplo 35, etapa h como una espuma blanca (55 mg, 88%): XH RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 9.21 (s, 1 H) , 7.66 (s, 2 H) , 7.21 (m, 5 H) , 6.65 (m, 2 H) , 6.55 (m, 1 H) , 3.89 (s, 2 H) , 3.79 (s, 2 H) , 3.45 (d, J = 22.8 Hz, 2 H) , 2.16 (s, 6 H) ; CL-EM m/z = 425 [C24H205P + H]+; Análisis Calculado para (C24H2505P +1.6 H20) : C, 63.60; H, 6.27. Encontrado: C, 63.87; H, 6.43.
Usando el material de partida apropiado, los compuestos 41-1 hasta 41-3 se prepararon en una manera análoga a la que se describe para la síntesis del compuesto 41.
Compuesto 41-1: ácido 2- [3, 5-dimetil-4- (4' -fluoro-3' -iso-propil-bencil) fenil] -2-oxo-etilfosfónico El compuesto del título se preparó a partir de 3,5-dimetil-4- (4' -fluoro-3' -iso-propil-bencil) -fenol (compuesto 27, etapa e) por el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 41 como un sólido blanco (106 mg, 81.5%) : 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 7.70 (s, 2H) , 7.10 (m, ÍH) , 6.98 (m, ÍH) , 6.65 (m, ÍH) , 4.00 (s, 2H) , 3.48 (d, J = 22.4 Hz, 2H) , 3.09 (m, ÍH) , 2.26 (s, 6H) , 1.17 (d, J = 7.0 Hz, 6H) . pf = 138-140, LC-EM m/z = 379 [C20H24FO P + H]+; Análisis Calculado para (C20H2 FO4P) : C, 63.49; H, 6.39. Encontrado: C, 63.40; H, 6.63.
Compuesto 41-3: ácido 2- [3, 5-dicloro-4- (4-fluoro-iso-propil-bencil) -fenil] -2-oxo-etilfosfónico El 3, 5-Dicloro-4- (4-fluoro-3-iso-propil-bencil) -fenol, intermediario para la síntesis del compuesto 27-2, se transformó en el compuesto del título por el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 41 para dar a un sólido blanco (65 mg, 82%): XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 8.08 (s, 2H) , 7.25 (m, ÍH) , 7.05 (m, ÍH) , 6.90 (m, ÍH) , 4.32 (s, 2H) , 3.60 (d, J = 22.5 Hz, 2H) , 3.12 (m, ÍH) , 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 6H) . pf = 132-134, LC-EM m/z = 417 [C18H18C12F04P + H]+; Análisis Calculado para (C?8H?8Cl2F04P) : C, 51.57; H, 4.33. Encontrado: C, 51.37; H, 4.65.
Ejemplo 42: Compuesto 42: ácido 2- [3, 5-dimetil-4- [3' -bencil-4 ' -hidroxibencil] fenil] -etilfosfónico Etapa a: A una solución agitada de [3, 5-dimetil-4- [3' -bencil-4' -hidroxi-bencil] benzoil]metilfosfonato de dietilo (ejemplo 41, etapa c, 0.27 g, 0.52 mmol) en MeOH (10 mL) a 0°C se agregó NaBH4 (78 mg, 2.1 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 , filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar 2- [4- (3'-bencil-4' -metoximetoxi-bencil) -3, 5-dimetil-fenil] -2-hidroxi-etil-fosfonato de dietilo como un aceite (0.27 g, 100%): XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 7.18 (m, 5 H) , 7.03 (s, 2 H) , 6.93 (m, 2 H) , 6.70 (m, 1 H) , 5.39 (d, J = 4.5 Hz, 1 H) , 5.14 (s, 2 H) , 4.80 (m, 1 H) , 3.85 (m, 8 H) , 3.26 (s, 3H) , 2.18 (s, 6H) , 1.19 (m, 6 H) . condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (2:1); Rf = 0.29.
Etapa b: A una solución agitada de 2- [4- (3' -bencil-4 ' -metoximetoxi-bencil) -3, 5-dimetil-fenil] -2-hidroxi-etil-fosfonato de dietilo (0.24 g, 0.46 mmol) en CH2C12 (10 mL) a temperatura ambiente se agregó Et3SiH (0.34 mL, 2.1 mmol) y TFA (0.4 mL, 5.4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y NaHC03 saturado. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (3:1) para proporcionar 2- [4- (3' -bencil-4' -hidroxi-bencil) -3, 5-dimetil- fenil] etilfosfonato como un aceite (55 mg, 26%): 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 9.16 (s, 1 H) , 7.22 (m, 5 H) , 6.91 (s, 2 H) , 6.76(s, 1 H) , 6.62 (m, 2 H) , 4.00 (m, 4 H) , 3.80 (s, 4 H) , 2.68 (m, 2 H) , 2.14 (s, 6H) , 2.06 (m, 2H) , 1.23 (m, 6 H) . condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (2:1); Rf = 0.33.
Etapa c: El compuesto del título se preparó por el procedimiento descrito por la síntesis del ejemplo 35, etapa h como un sólido amarillo ligero (28 mg, 58%): pf: 168-170 °C; XH RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 9.11 (s, 1 H) , 7.19 (m, 5 H) , 6.85 (s, 2 H) , 6.63 (m, 3 H) , 3.77 (s, 4 H) , 2.66 (m, 2 H) , 2.12 (s, 6 H), 1.76 (m, 2 H) ; CL-EM m/z = 411 [C24H2704P + H]+; Análisis Calculado para (C24H2704P +1.6 H20) : C, 68.14; H, 6.77. Encontrado: C, 68.19; H, 6.55;.
Compuesto 42-1: ácido 2- [3, 5-dimetil-4- (4' -fluoro-3' -iso-propil-bencil) fenil] etilfosfónico Etapa a: El Intermediario 2- [3, 5-dimetil-4- (4' -fluoro-3' -iso- propil-bencil) fenil] -2-oxo-etilfosfonato de dietilo por la síntesis del compuesto 41-1 se transformó en 2- [3, 5-dimetil-4- (4' -fluoro-3' -iso-propil-bencil) fenil] -2-hidroxi-etilfosfonato de dietilo por el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 42, etapa a para dar un líquido amarillo (580 mg, 96.2%): 1H RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.12 (s, 2H) , 6.99 (m, ÍH) , 6.84 (m, ÍH) , 6.66 (m, ÍH) , 5.09 (s, ÍH) , 4.19 (m, 4H) , 4.01 (s, ÍH) , 3.18 (m, ÍH) , 2.22 (s, 6H) , 2.20 (m, 2H) , 1.36 (m, 6H) , 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 6H) . condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (4:1); Rf = 0.58.
Etapa b: Una solución desgasificada de 2- [3, 5-dimetil-4- (4' -fluoro-3' -iso-propil-bencil) fenil] -2-hidroxi-etilfosfonato de dietilo (500 mg, 1.15 mmol) y Pd/C (50 mg) en EtOH/HOAc (19/1) se agitó bajo 1 atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. Después de 5h, el catalizador se filtró a través de una almohadilla de celite y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo-hexanos; 9:1) para proporcionar 2- [3, 5-dimetil-4- (4' -fluoro-3' -iso-propil-bencil) fenil] etilfosfonato de dietilo (450 mg, 93.5%): XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 6.99 (s, ÍH), 6.98 (s, 2H) , 6.88 (m, ÍH) , 6.66 (m, ÍH) , 4.65 (m, 4H) , 3.99 (s, 2H), 3.19 (m, ÍH) , 2.88 (m, 2H) , 2.24 (s, 6H) , 2.10 (m, 2H) , 1.51 (m, 6H) , 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 6H) . condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:1); Rf = 0.53.
Etapa c: El 2- [3, 5-dimetil-4- (4' -fluoro-3' -iso-propilbencil) fenil] etilfosfonato de dietilo se transformó en el compuesto del título por el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 35, etapa h para dar a un sólido blanco (60 mg, 35%): XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 7.09 (m, ÍH) , 6.98 (m, ÍH) , 6.92 (s, 2H) , 6.66 (m, 1H) , 3.94 (s, 2H) , 3.95 (s, 2H), 3.11 (m, ÍH) , 2.70 (m, 2H) , 2.18 (s, 6H) , 1.80 (m, 2H) , 1.19 (d, J = 7.2 Hz, 6H) . pf = 116-118, LC-EM m/z = 365 [C2oH26F03P + H]+; Análisis Calculado para (C20H26FO3P) : C, 65.92; H, 7.19. Encontrado: C, 65.68; H, 7.19. Ejemplo 43 Compuesto 43: [3, 5-dimetil-4-S- [ (4' -hidroxi- 3' -iso-propilfenil) sulfanil] fenoxi] metilfosfonato: Etapa a: Una mezcla de 3, 5-Dimetil-4-yodofenol (2.0 g, 8.06mmol), carbonato de potasio (3.33 g, 24.2 mmol) y yoduro de metilo (602 µl, 9.67 mmol) en DMF (20 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno se calentó a 65 C, con agitación durante 16 horas. La reacción fría se diluyó con acetato de etilo (50 mL) , se filtró en un embudo sep y se lavó con agua (2x 25mL) luego salmuera (25 mL) . Los orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el solvente se removió bajo presión reducida para dar (1.68 g, 79%); XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 6.79(s, 2H) , 3.72(s, 3H) , 2.37(s, 6H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = 5% acetato de etilo en hexano; Rf = 0.47.
Etapa b: El yoduro de cobre (70 mg, 0.37 mmol), neocuprinina (80 mg, 0.37 mmol) y t-butóxido de potasio (470 mg, 4.05 mmol) Ye agregaron en este orden a una solución de 4-metoxi-3-iso-propil-tiofenol (U.S. 6,747,048 B2, 600mg, 2.3 mmol) y 3,5-dimetil-4-yodoanisol (678 mg, 3.72 mmol) en tolueno (lOmL) . Después de ponerse a reflujo durante la noche, la mezcla de reacción fría se vació en acetato de etilo (50 mL) y se lavó dos veces con HCl ÍN luego salmuera. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo 100:0 hasta 40:1) para dar 3, 5-dimetil-4- (3' -iso-propil-4' -metoxifenilsulfanil) anisol (0.358 g, 49%); 1ti RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 6.87-6.80(m, 4H) , 6.56(m, ÍH) , 3.76(s, 3H) , 3.71(s, 3H) , 3.15 (m, ÍH) , 2.34(s, 6H) , 1.06(d, 6H, J = 7Hz) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = 25% acetato de etilo en hexano; Rf = 0.36.
Etapa c: El 3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propil-fenilsulfanil) fenol se preparó a partir de 2 , 5-dimetil-4- (3' -iso-propil-4' -metoxi-fenilsulfanil) anisol de conformidad con el procedimiento descrito en el ejemplo 8, etapa d. XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 9.58(bs, ÍH) , 9.21(bs, ÍH) , 6.77(m, ÍH) , 6.63(m, 3H) , 6.46(dd, ÍH, J = 2.7 Hz y J = 8.1 Hz) , 3.09(m, ÍH) , 2.28(s, 6H) , 1.06(d, 6H, J = 7.2 Hz) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo 25% en hexano; Rf = 0.12 Etapa d: El fosfonato de dietil [3, 5-Dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propil-fenilsulfanil) -fenoxi]metilo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el compuesto 8, etapa e: XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 9.26(s, ÍH) , 6.92(s, 2H) , 6.81(d, ÍH, J = 2.4 Hz), 6.65(d, ÍH, J = 8.4 Hz) , 6.47(dd, ÍH, J = 2.1 Hz y J = 8 Hz), 4.42(d, 2H, J = 10 Hz) , 4.11(m, 4H) , 3.10 (m, ÍH) , 2.35(s, 6H) , 1.25(m, 6H) , 1.06(d, 6H, J = 2.9 Hz) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo 50% en hexano; Rf = 0.12 Etapa e: El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el compuesto 8, etapa f: 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 9.22 (s, ÍH) , 6.88 (s, 2H) , 6.81 (d, J = 2.1 Hz, ÍH) , 6.64 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 6.46 (dd, J = 2 Hz y J = 8.2 Hz, ÍH), 4.08 (d, J = 10.2 Hz, 2H) , 3.10 (m, ÍH) , 2.34 (s, 6H), 1.07 (d, J = 6.6 H, 6H z) ; CL-EM m/z = 381 [C18H2305PS- H]~; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = IPA/NH4OH/H20 [7:1:2]; Rf = 0.53; CLAR, YMC Pack ODS-AQ, AQ 302, 150mm x 4.6 mm, S 5 µm, 12nm, flujo 2 mL/min, Solvente A: 0.05% TFA acuoso, Solvente B: acetonitrilo/0.05%TFA, Gradiente 20% B hasta 70% B en 13min - mantenido 1 min a 70%B - Gradiente hasta 100%B in 6 min. T.R.=10.23 min.
Ejemplo 44: Compuesto 44: ácido [3, 5-dimetil-4- [4' -hidroxi-3' -( isopropilsulfonil) bencil] fenoxi] metilfosfónico Etapa a: El Triisopropil- [3, 5-dimetil-4- (4' -metoximetoxi-3' - iso-propilsulfanilbencil) -fenoxi] silano se sintetizó de conformidad con el procedimiento descrito en el ejemplo 35, etapa d usando disulfuro de di-iso-propilo como el electrofilo. El producto de esta reacción se llevó a cabo en la siguiente etapa como una mezcla del producto deseado y material de partida triisopropil- [3, 5-dimetil-4- (4 ' -metoximetoxibencil) -fenoxi] silano: XH RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 6H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = 5% acetato de etilo en hexano; Rf = 0.32 Etapa b: El 3, 5-Dimetil-4- (4' -metoximetoxi-3' -iso-propilsulfanilbencil) fenol se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el ejemplo 35, etapa e. El producto de esta reacción se llevó a cabo como una mezcla del producto deseado y 3, 5-dimetil 4- (4 ' -metoximetoxibencil) fenol : 1H RMN (200 MHz, DMSO-de): d 1.16 (d, J = 9.9 Hz, 6H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = 5% acetato de etilo en hexano; Rf = 0.25 Etapa c: El Dietil- [3, 5-dimetil-4- (4' -metoximetoxi-3' -iso-propilsulfanilbencil) fenoxi]metilfosfonato se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el ejemplo 8, etapa e y se llevó a cabo una mezcla del producto deseado y [3, 5-dimetil 4- (4' -metoximetoxibencil) fenoxi] metilfosfonato de dietilo: 1H RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 4.36 (d, 2H, J = 15Hz), 4.11 (m, 4H) , 1.26 (t, 6H, J = 10.8 Hz) , 1.16 (d, 6H, J = 9.9 Hz) ; CL-EM m/z = 465 [C23H3606PS+ H]+; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = 50% acetato de etilo en hexano; Rf = 0.12 Etapa d: Una mezcla de [3, 5-dimetil 4- (4' -metoximetoxi-3' -isopropilsulfanilbencil) fenoxi]metilfosfonato de dietilo (0.200g, 0.402mmol), bicarbonato de sodio saturado (1 Ml) y mCPBA 50%-60% (0.173 g, 1.01 mmol) en diclorometano (5 mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Las capas se separaron y los orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por CCD preparativa (2000 µm, 5% hexanos en acetato de etilo) para dar [3, 5-dimetil-4- [4' -metoximetoxi-3' - (iso-propilsulfonil) bencil] fenoxi]metilfosfonato de dietilo (0.090 g, 42%); XH RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 7.42 (s, ÍH) , 7.24 (s, 2H) , 6.77 (s, 2H) , 5.32 (s, 2H) , 4.36 (d, J = 10 Hz, 2H) , 4.11 (m, 4H) , 3.96 (s, 2H) , 3.69 (m, ÍH) , 3.39 (s, 3H) , 2.16 (s, 6H) , 1.26 (t, J = 1 Hz, 6H) , 1.12 (d, J = 7 Hz, 6H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo; Rf = 0.28.
Etapa e: El compuesto del título se preparó de conformidad a lo descrito por el ejemplo 8, etapa f (0.057 g, 82); XH RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 10.89 (bs, ÍH) , 7.31 (s, ÍH) , 7.12 (dd, J = 5.8, 2.2 Hz, ÍH z), 6.93 (d, J = 8 H, ÍH z) , 6.72 (s, 2H) , 4.04 (d, J = 10.2 H, 2H z) , 3.89 (s, 2H) , 3.64 (m, ÍH) , 2.15 (s, 6H) , 1.11 (d, J = 7 Hz, 6H) ; CL-EM m/z = 427 [C?9H2507PS-H]~; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = al cohol de iso-propi2o/NH4OH/H2? [7:1:2]; Rf = 0.53; Análisis Calculado para (C?8H23?5PS + 1 M H20 + 0.1 M EtOAc) C, 51.18; H, 6.15 . Encontrado: C, 51.01; H, 5.94.
Ejemplo 45 Compuesto 45: ácido [4 , 6-Dimetil-5- (4 ' -hidroxi-3' -isopropil) bencil] benzofuran-2-fosfónico Etapa a: A una mezcla de 3, 5-dimetil-4- (4' -metoximetoxi-3' -íso-propilbencil) fenol (1.0 g, 3.18 mmol, Chiellini et al . , Bioorg. Med. Chem . Lett . 10:2607 (2000)) en C2H5OH (30.0 mL) y metilamina acuosa al 40% (6.20 mL) a 0°C se agregó una solución de yoduro de potasio (2.5 g, 15.0 mmol) y yodo (0.98 g, 3.82 mmol) en H20 (6.20 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h, se apaga con agua y se extrajo con acetato de etilo (2x30 mL) . Las capas orgánicas se secaron sobre MgS04 , filtraron y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 20% acetato de etilo en hexanos para proporcionar 3, 5-dimetil-2-yodo-4- (4 ' -metoximetoxi-3' -iso-propilbencil) fenol como un sólido blanco: XH RMN (300 MHz, CD3OD) : d 6.93 (m, 2 H) , 6.65 (m, 2 H) , 5.18 (s, 2 H) , 4.05 (s, 2 H) , 3.48 (s, 3 H) , 3.30 (m, 1 H) , 2.41 (s, 3 H) , 2.19 (s, 3 H) , 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:5); Rf = 0.60.
Etapa b: A una mezcla de Cu20 (0.08 g, 0.57 mmol) en DMF (2.0 mL) se agregó una solución de etinilfosfonato de dietilo (O.llg, -0.68 mmol) en DMF (0.5 mL) seguido por una solución de 3, 5-dimetil-2-yodo-4- (4' -metoximetoxi-3' -iso-propilbencil) fenol en diisopropiletilamina (0.40 mL) y DMF (1.0 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 48 h, enfriando hasta temperatura ambiente y se filtra a través de un tapón de Celite. La solución se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo (30 mL) . La capa orgánica se separó, se secó sobre MgS04. El solvente se removió bajo presión reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 50% acetato de etilo en hexanos para proporcionar [4 , 6-Dimetil-5- (4' -hidroxi-3' -isopropil) bencil] benzofuran-2-fosfonato de dietilo (0.07 g, 26%) como aceite incoloro: XH RMN (300 MHz, CD3OD) : d 7.66 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1 H) , 7.35 (s, 1 H) , 6.97 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) , 6.64 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1 H) , 5.18 (s, 2 H) , 4.24 (m, 4 H) , 4.14 (s, 2 H) , 3.47 (s, 3 H) , 3.30 (m, 1 H) , 2.49 (s, 3 H) , 2.39 (s, 3 H) , 1.40 (t, J = 6.0 Hz, 6 H) , 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:1); Rf = 0.50.
Etapa c: El ácido [4, 6-Dimetil-5- (4' -hidroxi-3' -iso-propil) bencil] benzofuran-2-fosfónico se preparó a partir de [4, 6-Dimetil-5- (4' -hidroxi-3' -iso-propil) bencil] benzofuran-2-fosfonato de dietilo de conformidad con el procedimiento descrito en el ejemplo 7, etapa b: pf: 180-182°C; XH RMN (300 MHz, CD3OD) : d 7.44 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1 H) , 7.30 (s, 1 H) , 6.85 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 6.61 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) , 6.55 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) , 4.08 (s, 2 H) , 3.24 (m, 1 H) , 2.46 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 1.14 (d, J= 6.6 Hz, 6 H); CL-EM m/z = 375 [C20H23O5P + H]+; Análisis Calculado para (C20H23O5P+0.7 H2O+0.1 CH3OH) : C, 61.87; H, 6.41. Encontrado: C, 61.80; H, 6.60. Ejemplo 46 Compuesto 46: ácido [3, 5-Dimetil-4- (4 ' -hidroxi-3' -isopropilbencil) -2-yodofenoxi] metilfosfónico El compuesto del título se preparó a partir de 3,5-dimetil-4- (3' -iso-propil-4 ' -metoximetoxi) benci1-2-yodofenol (compuesto 45, etapa) de conformidad con el procedimiento descrito en el ejemplo 7: XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 9.00 (s, 1 H) , 6.87 (d, J = 3.9 Hz, 1 H) , 6.61 (d, J = 12.0 Hz, 1 H) , 6.40 (d, J = 12.6 Hz, 1 H) , 4.32 (d, J = 10.2 Hz, 2 H) , 3.94 (s, 2 H), 3.12 (m, 1 H) , 2.36 (s, 3 H) , 2.21 (s, 3 H) ; CL-EM m/z = 491 [C19H24l05P + H]+; Análisis Calculado para C?9H24I05P: C, 46.55; H, 4.93. Encontrado: C, 46.93; H, 4.99.
Ejemplo 47 Compuesto 47: ácido [3,5-Dimetil 4- (4 ' -hidroxi-3' -iso-propilbencil) -fenilamino]metilfosfónico Etapa a: Una solución de 3, 5-dimetil-4- (4 ' -metoximetoxi-3' -isopropilbencil) -trifluorometansulfoniloxifenilo (2.04 g, 4.57 mmol, intermediario para la síntesis del compuesto 24-1), trietilamina (1.27 mL, 9.14 mmol), 1,3-bis (difenilfosfino)propano (0.19 mL, 0.45 mmol), MeOH (3.71 mL, 91.40 mmol), y Pd(OAc)2 (0.102 g, 0.46 mmol) en DMF (25 mL) se calentó a 90 °C bajo 60 psi (4.218 kg/cm2) de CO en un reactor Parr durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C, se diluyó con acetato de etilo (25 mL) y se lavó con H2O (25 mLx2). La solución orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (1:4) para proporcionar 3, 5-dimetil-4- (4' -metoximetoxi-3' -isopropilbencil) benzoato metilo como un aceite (1.52 g, 93%): XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 7.68 (s, 2 H) , 6.97 (m, 1 H) , 6.91 (m, 2 H) , 6.20 (m, 1 H) , 5.16 (s, 2 H) , 4.01 (s, 3 H) , 3.85 (s, 3 H) , 3.21 (m, 1 H) , 2.28 (s, 6 H) , 1.14 (d, J = 6.0 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:4); Rf = 0.42.
Etapa b: A una solución agitada de 3, 5-dimetil-4- (4' -metoximetoxi-3' -iso-propilbencil) benzoato de metilo (0.750 g, 2.11 mmol) en MeOH (20.0 mL) a 0°C se agregó 1 M NaOH (12.64 mL, 12.64 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 16 h, enfriando hasta 0°C y se acidificó con 2 N HCl. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 mL) y se lavó con H20 (10 mLx2. ) . El solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar el ácido 3, 5-dimetil-4- (4 ' -metoximetoxi-3' -iso-propilbencil) benzoico como un sólido blanco (0.71 g, 98%): XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 12.76 (s, 1 H) , 7.65 (s, 2 H) , 6.98 (m, 1 H) , 6.91 (m, 1 H) , 6.60 (m, 1 H) , 5.17 (s, 2H) , 4.00 (s, 2 H) , 3.37 (s, 3 H) , 3.23 (m, 1 H) , 2.27 (s, 6 H) , 1.14 (d, J = 6.0 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = hexanos-acetato de etilo (4:1); Rf = 0.00.
Etapa c: A una suspensión de ácido 3, 5-dimetil-4- (4' -metoximetoxi-3' -iso-propilbencil) benzoico (0.70 g, 2.04 mmol), tert-butanol (0.756 mg, 10.22 mmol) y trietilamina (0.71 g, 5.11 mmol) en tolueno (30 mL) se agregó azida de difenilfosforilo (0.44 mL, 2.04 mmol). La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 16 h, se enfrió hasta temperatura ambiente y se vació en una solución fría de 0.25 M HCl (30 mL) . La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con H20 (30 mL) . La capa orgánica se separó y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (1:9) para proporcionar N-3, 5-dimetil-4- (4' -metoximetoxi-3' -íso-propilbencil) carbamato de t-butilo como un aceite amarillo (0.63 g, 75%): XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 9.16 (s, 1 H) , 7.16 (s, 2 H) , 6.96 (m, 1 H) , 6.90 (m, 1 H) , 6.62 (m, 1 H) , 5.16 (s, 2 H) , 3.86 (s, 2 H) , 3.37 (s, 3 H) , 3.22 (m, 1 H) , 2.15 (s, 6 H), 1.48 (m, 9 H) , 1.23 (d, J = 6.0 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (3:7); Rf = 0.72.
Etapa d: A una mezcla de N-3, 5-dimetil-4- (4' -metoximetoxi-3' -iso-propilbencil) carbamato de t-butilo (0.315 g, 0.76 mmol) en THF (8.0 mL) a -78°C se agregó diisopropilamida de litio (0.46 g, 0. 91 mmol, 2.0 M solución en THF/heptano/etilbenceno) . La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 20 min y el éster de dietoxifosforilmetilo del ácido trifluorometansulfónico (0.16 g, 0.76 mmol) se agregó.
La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 h, se permito entibiar hasta temperatura ambiente y se agita durante 4 h. La mezcla de reacción se apagó con cloruro de amonio 2.5 M acuoso y se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado (8.0 mL) , H20 (8.0 mL) y salmuera (8.0 mL) . La solución orgánica se secó sobre MgS04, filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (1:1) para proporcionar N-t-butoxicarbonil- [3, 5-dimetil-4- (4' -metoximetoxi-3' -isopropilbencil) fenilamino]metilfosfonato de dietilo como un aceite (0.21 g, 49%): XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 7.00 (s, 2 H) , 6.94 (m, 1 H) , 6.90 (m, 1 H) , 6.64 (m, 1 H) , 5.16 (s, 2 H), 4.09 (d, J = 6.0 Hz, 2 H) , 4.00 (m, 4 H) , 3.8 (m, 2 H) , 3.37 (s, 3 H) , 3.22 (m, 1 H) , 2.20 (s, 6 H) , 1.40 (s, 9 H) , 1.27 (m, 6 H) , 1.13 (m, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (3:2); Rf = 0.20.
Etapa e: A una solución agitada de N-t-butoxicarbonil- [3, 5-dimetil-4- (4' -metoximetoxi-3' -isopropilbencil) fenilamino]metilfosfonato de dietilo (0.19 g, 0.34 mmol) en MeOH (4.0 mL) a 0°C se agregó 2 M HCl (1.68 mL, 3.37 mmol) . La mezcla de reacción se permitió entibiar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 48 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C, se neutralizo con NaHC03, se diluyó con acetato de etilo (20 mL) y se lavó con H20 (10 mLx2). La solución orgánica se secó sobre MgS04, filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (3:2) para proporcionar [3,5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilbencil) fenilamino] metilfosfonato de dietilo como un sólido blanco (0.07 g, 51%): ?H RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 8.95 (s, 1 H), 6.84 (m, 1 H) , 6.63 (m, 1 H) , 6.50 (m, 1 H) , 6.45 (s, 2 H) , 5.39 (m, ÍH) , 4.06 (s, 6 H) , 3.74 (s, 2 H) , 3.51 (m, 2 H) , 3.13 (m, 1 H) , 2.09 (s, 6 H) , 1.20 (m, 6 H) , 1.11 (d, J = 6.0 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (4:1); Rf = 0.29.
Etapa f: A una solución de [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -isopropilbencil) fenilamino]metilfosfonato de dietilo (0.070 g, 0.17 mmol) en CH2C12 (3.0 mL) a -30°C se agregó bromotrimetilsilano (0.28 mL, 2.08 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se trató con acetonitrilo-agua (4:1, 5.0 mL) y se agitó a 38°C durante 30 min. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con H20. La solución orgánica se secó sobre MgS04, filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco opaco (0.050 g, 79%); pf: 147-150 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 8.97 (s, 1 H) , 6.86 (m, 1 H) , 6.59 (m, 1 H) , 6.49 (m, 1 H) , 6.45 (s, 2 H) , 3.74 (s, 2 H) , 3.20 (d, J = 12.0 Hz, 2 H) , 3.13 (m, 1 H) , 2.10 (s, 6 H) , 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 6 H) ; CL-EM m/z = 364 [C?9H26N04P - H]+; Análisis Calculado para (C?9H26N04P + 1.0 H20 + 0.2 HBr + 0.2 CH3C02CH2CH3) : C, 57.28; H, 7.23; N, 3.37; Br, 3.85. Encontrado: C, 57.60; H, 7.33; N, 3.12; Br, 3.48.
Ejemplo 48 Compuesto 48: ácido [4- (3' -ciclopropil-4' -hidroxibencil) -3, 5-dimetilfenoxi] metilfosfónico Etapa a: A una suspensión de bromuro de metiltrifosfonio (4.81 g, 13.46 mmol) en THF (10.0 mL) a 0°C se agregó n-butillitio (4.30 g, 10.76 mmol, 2.5 M solución en hexano). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h y a esto se le agregó una solución de 5- (2, 6-dimetil-4-triisopropilsilaniloxibencil) -2-metoximetoxi-benzaldehído (1.23 g, 2.69 mmol, intermediario por la síntesis del ejemplo 35, etapa d) en THF (5.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 h, se enfrió hasta 0CC y se apagó con cloruro de amonio saturado (15.0 mL) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 mL) , se lavó con H20 (25 mLx2) y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (1:50) para proporcionar triisopropil- [3, 5-dimetil-4- (4 ' -metoximetoxi-3' -vinilbencil) fenoxi] silano como aceite (1.19 g, 97%): 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 7.12 (m, 1 H) , 7.00-6.93 (m, 2 H) , 6.80 (m, 1 H) , 6.59 (s, 2 H) , 5.62 (d, J = 18.0 Hz, 1 H) , 5.24 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 5.19 (s, 2 H) , 3.88 (s, 2 H) , 3.37 (s, 3 H) , 2.15 (s, 6 H), 1.37 (s, 1 H) , 1.21 (m, 3 H) , 1.08 (d, J = 4.5 Hz, 18 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:5); Rf = 0.74.
Etapa b: Una mezcla de polvo de cobre (0.094 g, 1.48 mmol) y yodo (0.005 g, 0.016 mmol) en benceno (2.3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. A esto se le agregó una solución de triisopropil- [3, 5-dimetil-4- (4' -metoximetoxi-3' -vinilbencil) fenoxi] silano (0.15 g, 0.33 mmol) en benceno (1.0 mL) seguido por diyodometano (0.053mL, 0.66 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 144 h, se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de un tapón de Celite. El solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar triisopropi- [4- (3' -ciclopropil-4' -metoximetoxibencil) -3, 5-dimetilfenoxi] silano como aceite (0.14 g, 91%): XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 6.92 (m, 1 H) , 6.67 (m, 1 H) , 6.58 (s, 2 H) , 6.43 (s, 1 H) , 5.18 (s, 2 H) , 3.82 (s, 2 H) , 3.39 (s, 3 H) , 2.14 (s, 6 H) , 1.26 (m, 3 H) , 1.08 (d, J = 4.5 Hz, 18 H) , 0.87 (m, 2 H) , 0.46 (m, 2 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:5); Rf = 0.74.
Etapa c: A una mezcla de triisopropi- [3, 5-dimetil-4- (3' -ciclopropil-4' -metoximetoxibencil) fenoxi] silano (0.38 g, 0.81 mmol) en THF (10.0 mL) a 0°C se agregó TBAF (1.22 mL, 0.81 mmol, 1.0 M en THF). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se diluyó con dietil éter (20 mL) y se lavó con H20 (20 mLx2) . La solución orgánica se secó sobre MgS0 , filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (1:9) para proporcionar 4- (3' -ciclopropil-4 ' -metoximetoxibencil) -3,5-dimetilfenol como un aceite (0.18 g, 71%): XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 9.01 (s, 1 H) , 6.90 (m, 1 H) , 6.61 (m, 1 H) , 6.58 (s, 1 H) , 6.46 (s, 2 H) , 5.17 (s, 2 H) , 3.77 (s, 2 H) , 3.39 (s, 3 H) , 2.11 (s, 6 H) , 0.87 (m, 2 H) , 0.51 (m, 2 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:9); Rf = 0.47.
Etapa d: A una mezcla de 4- (3' -ciclopropil-4 ' -metoximetoxibencil) -3, 5-dimetilfenol (0.16 g, 0.53 mmol) y Cs2C03 (0.859 g, 2.64 mmol) en DMF (6.0 mL) a 0°C se agregó el éster de dietoxifosforilmetilo del ácido trifluorometansulfónico (0.11 g, 0.53 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 5 h, se permito entibiar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C, se apagó con HCl ÍN frío y se extrajo con acetato de etilo (8.0 mL) . La solución orgánica se secó sobre MgS04, filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (1:1) para proporcionar [4- (3' -ciclopropil-4 ' -metoximetoxibencil) -3, 5-dimetilfenoxi]metilfosfonato de dietilo como aceite (0.10 g, 28%): 1R RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 6.90 (m, 1 H) , 6.75 (s, 2 H) , 6.59 (m, 2 H) , 5.17 (s, 2 H) , 4.39 (d, J = 9.0 Hz, 2 H) , 4.15 (m, 4 H) , 3.83 (s, 2 H) , 3.39 (s, 3 H) , 2.19 (s, 6 H) , 2.09 (m, 1 H) , 1.24 (m, 6 H) , 0.87 (m, 2 H) , 0.52 (m, 2 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (4:1); Rf = 0.25 Etapa e: A una solución de [4- (3' -ciclopropil-4 ' -metoximetoxibencil) -3, 5-dimetilfenoxi]metilfosfonato de dietilo (0.090 g, 0.19 mmol) en CH2C12 (3.0 mL) a -30°C se agregó bromotrimetilsilano (0.26 mL, 1.94 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente 16 h y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se trató con acetonitrilo-agua (4:1, 5.0 mL) , se agitó a 38°C durante 30 min y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con H20. La solución orgánica se secó sobre MgS04, filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco opaco (0.040 g, 57%); pf: 153-156 °C; :H RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 9.02 (s, 1 H) , 6.67 (s, 2 H) , 6.58 ( , 1 H) , 6.41 (m, 2 H) , 4.00 (d, J = 10.5 Hz, 2 H) , 3.75 (s, 2 H) , 2.13 (s, 6 H) , 1.98 (m, 1 H) , 0.81 (m, 2 H) , 0.47 (m, 2 H) ; CL-EM m/z = 362 [C?9H2305P - H]+; Análisis Calculado para (C19H2305P + 0.9 H20) : C, 60.28; H, 6.60. Encontrado: C, 60.40; H, 6.92.
Ejemplo 49 Compuesto 49: ácido [4- (3' -Dimetilamino-4' -hidroxibencil) 3, 5-dimetilfenoxi] metilfosfónico Etapa a: A una solución agitada de 4-bromo-2-nitro-fenol (6 g, 27.52 mmol) en MeOH (150 mL) a temperatura ambiente se agregó una suspensión de Na2S204 (29 g, 165.13 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hrs, filtró y concentró. El residuo se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se colectó y secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar el 2-amino-4-bromo-fenol crudo como un sólido amarillo (3.9 g, 75%): 1H RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 9.27 (s, 1 H) , 6.70 (d, J = 2.2 Hz, 1 H) , 6.50 (m, 2 H) , 4.79 (s, 2 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = 20% acetato de etilo en hexanos; Rf = 0.35.
Etapa b: El 2-Amino-4-bromo-fenol (3.9 g, 20.74 mmol) se disolvió ento AcOH (120 mL) y se calentó a 40°C. A esta solución agitada a 40°C se agregó (HCHO)n (1.9 g, 62.23 mmol), seguido por NaBH3CN (3.9 g, 62.23 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hr a 40°C, luego otro (HCHO)n (1.9 g, 62.23 mmol) y NaBH3CN (3.9 g, 62.23 mmol) se agregaron. La mezcla se agitó durante 16 hrs a 40°C. El solvente se removió bajo presión reducida. Los residuos se dividieron entre EtOAc y agua. La capa orgánica se colectó y secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (30:70) para proporcionar 4-bromo-2-dimetilamino-fenol como un sólido amarillo ligero (3.7 g, 83%): XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 9.44 (s, 1 H) , 6.92 (m, 2 H) , 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 2.69 (s, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = 20% acetato de etilo en hexanos; Rf = 0.57.
Etapa c: A una solución agitada de 4-bromo-2-dimetilamino-fenol (3.7 g, 17.13 mmol) en CH2C12 (100 mL) a temperatura ambiente se agregó etil-diisopropil-amina (4.47 mL, 25.7 mmol) y cloro-metoxi-metano (1.69 mL, 22.27 mmol). La mezcla se puso a reflujo durante 16 hrs, se agregó agua. La capa orgánica se colectó y secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar la N- (5-bromo-2-metoximetoxifenil) dimetilamina cruda como un aceite rojo (4.4 g, 99%): XH RMN (200 MHz, DMSO-dg): 6.96 (m, 3 H) , 5.17 (s, 2 H) , 3.40 (s, 3 H) , 2.72 (s, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = 15% acetato de etilo en hexanos; Rf = 0.59.
Etapa d: A una solución agitada de N- (5-bromo-2-metoximetoxi-fenil) dimetilamina (3.4 g, 13.07 mmol) en THF (80 mL) a -78°C se agregó n-BuLi (5.22 mL, 2.5 M en hexanos). La mezcla se agitó a -78°C durante 1 hr y una solución de 2, 6-dimetil-4-triisopropilsilaniloxi-benzaldehído (3.6 g, 11.77 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 hr, se permito entibiar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hr. La mezcla de reacción se apagó con NH4C1 saturado y se diluyó con dietil éter. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (30:70) para proporcionar (3-dimetilamino-4-metoximetoxi-fenil) - (2, 6-dimetil-4-triisopropilsilaniloxifenil) metanol como un aceite amarillo (4 g, 63%): XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 6.79 (s, 1 H) , 6.61 (m, 1 H) , 6.51 (s, 2 H) , 6.01 (d, J = 4.0 Hz, 1 H) , 5.65 (d, J = 4.0 Hz, 1 H) , 5.14 (s, 2 H), 3.41 (s, 3 H) , 2.64 (s, 6 H) , 2.17 (s, 6 H) , 1.24 (m, 3 H) , 1.08 (d, J = 7.2 Hz, 18 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = 25% acetato de etilo en hexanos; Rf = 0.27.
Etapa e: A una solución agitada de (3-dimetilamino-4-metoximetoxi-fenil) - (2, 6-dimetil-4-triisopropilsilaniloxi-fenil) -metanol (3.4 g, 6.97 mmol) en CH2C12 (150 mL) a temperatura ambiente se agregó EtsSiH (5.6 mL, 34.85 mmol) y TFA (2.6 mL, 34.85 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente' durante 6 hrs. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y NaHCÜ3 saturado. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 , filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (3:7) para proporcionar la N- [5- (2' , 6' -dimetil -4'-triisopropilsilaniloxibencil) -2-metoximetoxifenil] dimetilamina como un aceite amarillo (3 g, 91%): 1ti RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) , 6.59 (s, 2 H) , 6.54 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 6.41 (m, 1 H) , 5.12 (s, 2 H) , 3.85 (s, 2 H) , 3.40 (s, 3 H) , 2.64 (s, 6 H) , 2.15 (s, 6 H) , 1.26 (m, 3 H) , 1.08 (d, J = 7.2 Hz, 18 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (25:75); Rf = 0.54.
Etapa f: A una solución agitada de N- [5- (2' , 6' -dimetil-4' -triisopropilsilaniloxibencil) -2-metoximetoxifenil] dimetilamina (3 g, 6.36 mmol) en THF (60 mL) a temperatura ambiente se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (9.54 mL, 1.0 M en THF). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr, se diluyó con dietil éter y se lavó con agua (30 mLx2) . El solvente se removió bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (1:1) para proporcionar 4- (3' -dimetilamino-4 ' -metoximetoxibencil) -3, 5-dimetilfenol como un aceite amarillo ligero (1.8 g, 90%): XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 9.01 (s, 1 H) , d 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) , 6.63 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 6.47 (s, 2 H) , 6.35 (m, 1 H) , 5.12 (s, 2 H) , 3.80 (s, 2 H) , 3.40 (s, 3 H) , 2.67 (s, 6 H) , 2.17 (s, 6 H) , condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = 30% acetato de etilo en hexanos; Rf = 0.28.
Etapa g: A una solución agitada de 4- (3' -dimetilamino-4' -metoximetoxibencil) -3, 5-dimetilfenol (0.525 g, 1.66 mmol) en DMF (18 mL) a 0°C se agregó NaH (80 mg, 1.99 mmol, 60%) y se agitó durante 1 hr a temperatura ambiente.
Tosiloximetilfosfonato de dietilo (0.7 g, 2.16 mmol) se agregó y la mezcla se agitó durante 16 hrs a temperatura ambiente. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se dividió entre EtOAc y NaHC03 saturado. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluido con acetato de etilo-hexanos (8:2) para proporcionar [4- ( 3' -dimetilamino-4 ' -metoximetoxibencil) -3, 5-dimetilfenoxi]metilfosfonato de dietilo como un aceite amarillo ligero (0.5 g, 65%): 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) , 6.76 (s, 2 H) , 6.64 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 6.34 (m, 1 H) , 5.12 (s, 2 H) , 4.38 (d, J = 9.8 Hz, 2 H) , 4.14 (m, 4 H) , 3.86 (s, 2 H) , 3.40 (s, 3 H) , 2.67 (s, 6 H) , 2.19 (s, 6 H) , 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (6:4); Rf = 0.43.
Etapa h: A una solución agitada de [4- (3' -dimetilamino-4' -metoximetoxibencil) -3, 5-dimetilfenoxi]metilfosfonato de dietilo (0.48 g, 1.03 mmol) en MeOH (6 mL) y agua (1 mL) a temperatura ambiente se agregó HCl (1.03 mL, 10 N) , y se calentó a 100°C durante 5 min por microondas. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se dividió entre EtOAc y NaHCÜ3 saturado. La capa orgánica se secó sobre Na2S04/ filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo- CH2C12 (3:1) para proporcionar [ 4- (3' -dimetilamino-4 ' -hidroxibencil) -3, 5-dimetil-fenoxi ] metilfosfonato de dietilo como un aceite amarillo ligero (0.29 g, 67%): 1ti RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 8.77 (s, 1 H) , d 6.72 (s, 2 H) , 6.57 (m, 2 H) , 6.26 (m, 1 H) , 4.35 (d, J = 9.8 Hz, 2 H) , 4.13 (m, 4 H) , 3.79 (s, 2 H) , 2.60 (s, 6 H), 2.17 (s, 6 H) , 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-CH2Cl2 (1:3); Rf = 0.49.
Etapa i: El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 8, etapa f. ?H RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 7.34 (s, 1 H) , 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 1 H) , 6.79 (m, 1 H) , 6.73 (s, 2 H) , 4.03 (d, J= 10.2 Hz, 2 H) , 3.88 (s, 2 H) , 3.13 (s, 6 H) , 2.17 (s, 6 H) ; pf: degasses a 90 °C; CL-EM m/z = 366 [C18H24N05P + H]+; Análisis Calculado para (C18H24N05P + 1.4HBr + 0.4H2O + O.lMeOH): C, 44.45; H, 5.48; N, 2.86; Br, 22.87. Encontrado: C, 44.64; H, 5.67; N, 2.65; Br, 22.74.
Ejemplo 50 Compuesto 50: ácido [4- ( 3' -Benciloxicarbonilamino-4 ' hidroxibencil) -3, 5-dimetil-fenoxi] metilfosfónico Etapa a : A una solución agitada de [3, 5-dimetil-4- (3' -carboxil-4' -metoximetoxibencil) fenoxi] metilfosfonato de dietilo (0.36 g, 0.77 mmol) en tolueno (20 mL) a temperatura ambiente se agregó azida de difenilfosforilo (0.17 mL, 0.77 mmol), trietilamina (0.2 mL, 1.4 mmol) y alcohol bencílico (0.4 mL, 3.85 mmol) . La mezcla se puso a reflujo durante 16 hrs. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se dividió entre EtOAc y NH4C1 saturado. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo para proporcionar [4- (3' -benciloxicarbonilamino-4' -metoximetoxibencil) -3, 5-dimetilfenoxi] metilfosfonato de dietilo como un aceite amarillo ligero (0.4 g, 91%): 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 8.60 (s, 1 H) , 7.38 (m, 6 H) , 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 6.76 (s, 2 H) , 6.65 (m, 1 H) , 5.13 (s, 2 H) , 5.12 (s, 2 H) , 4.37 (d, J = 9.6 Hz, 2 H) , 4.13 (m, 4 H) , 3.87 (s, 2 H) , 3.37 (s, 3 H) , 2.19 (s, 6 H) , 1.27 (t, J = 6.9 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = 75% acetato de etilo en hexanos; Rf = 0.45.
Etapa b: A una solución agitada de [4- ( 3' -benciloxicarbonilamino-4' -metoximetoxi-bencil) -3, 5-dimetilfenoxi]metilfosfónico de dietilo (0.1 g, 0.175 mmol) en MeOH (2 mL) a temperatura ambiente se agregó HCl (0.18 mL, 10 N) , y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 5 min por microondas. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se dividió entre EtOAc y NaHC03 saturado. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo para proporcionar [4- (3' -benciloxicarbonilamino-4' -hidroxibencil) -3, 5-dimetilfenoxi]metilfosfonato de dietilo como un aceite amarillo ligero (0.076 g, 82%): XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 9.48 (s, 1 H) , 8.34 (s, 1 H) , 7.38 (m, 6 H) , 6.71 (m, 3 H) , 6.53 (m, 1 H), 5.11 (s, 2 H) , 4.37 (d, J = 9.6 Hz, 2 H) , 4.13 (m, 4 H) , 3.82 (s, 2 H) , 2.19 (s, 6 H) , 1.27 (t, J = 6.9 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = 75% acetato de etilo en hexanos; Rf = 0.40.
Etapa c: A una solución agitada de [4- (3' -benciloxicarbonilamino-4' -hidroxibencil) -3, 5-dimetilfenoxi]metilfosfónico de dietilo (0.076 g, 0.144 mmol) en CH2C12 (8 mL) a temperatura ambiente se agregó hexametildisilazano (0.28 mL, 1.27 mmol) y bromotrimetilsilano (0.15 mL, 1.15 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 hrs. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04/ filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se lavó por CH2C12 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco (0.03 g, 44%): XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 9.41 (s, 1 H) , 8.30 (s, 1 H) , 7.33 (m, 6 H) , 6.66 (m, 3 H) , 6.48 (m, 1 H) , 5.08 (s, 2 H) , 3.97 (d, J= 10.2 Hz, 2 H) , 3.77 (s, 2 H) , 2.13 (s, 6 H) . pf: shrink a 180°C. CL-EM m/z = 472 [C24H26N07P + H]+; Análisis Calculado para (C24H26N07P+ 1.1H20): C, 58.68; H, 5.79; N, 2.85. Encontrado: C, 58.44; H, 5.89; N, 2.77.
Ejemplo 51: Compuesto 51-1: ácido [3, 5-dimetil-4- (4 ' -Hidroxi-3' metansulfonilamino-bencil) fenoxi] metilfosfónico Etapa a: A una solución de [4- (3' -benciloxicarbonilamino-4 ' -metoximetoxibencil) -3, 5-dimetilfenoxi]metilfosfónico de dietilo (0.33 g, 0.58 mmol) en EtOH (20 mL) a temperatura ambiente se agregó Pd/C (50 mg) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo 50 psi (3.515 kg/cm2) H2 durante 16 hrs luego se filtró a través de Celite®. El solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar [4- (3' -amino-4' -metoximetoxibencil) -3, 5-dimetilfenoxi]metilfosfonato de dietilo como un aceite incoloro (0.25 g, 99%): XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 6.76 (m, 3 H) , 6.29 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) , 6.12 (m, 1 H) , 5.07 (s, 2 H) , 4.69 (s, 2 H), 4.35 (d, J = 10.2 Hz, 2 H) , 4.12 (m, 4 H) , 3.76 (s, 2 H) , 3.39 (s, 3 H) , 2.19 (s, 6 H) , 1.27 (t, J = 7 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = 75% acetato de etilo en hexanos; Rf = 0.51.
Etapa b: A una solución agitada de [4- (3' -amino-4 ' -metoximetoxibencil) -3, 5-dimetil-fenoxi]metilfosfónico de dietilo (0.13 g, 0.3 mmol) en CH2C12 (10 mL) a temperatura ambiente se agregó piridina (0.037 mL, 0.45 mmol) y cloruro de metansulfonilo (0.026 mL, 0.33 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 hrs. luego se dividió entre CH2C12 y agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo para proporcionar [3, 5-dimetil-4- (3' -metansulfonilamino-4' -metoximetoxibencil) fenoxi]metilfosfonato de dietilo como un aceite amarillo ligero (0.12 g, 77%): 1ti RMN (300 MHz, DMSOdg): d 8.91 (s, Í H), 7.02 (d, J= 8.4 Hz, Í H), 6.96 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 6.76 (m, 3 H) , 5.18 (s, 2 H) , 4.37 (d, J = 9.9 Hz, 2 H) , 4.16 (m, 4 H) , 3.87 (s, 2 H) , 3.41 (s, 3 H) , 2.93 (s, 3 H) , 2.19 (s, 6 H) , 1.27 (t, J = 6.9 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = 75% acetato de etilo en hexanos; Rf = 0.42.
Etapa c: A una solución agitada de [3, 5-dimetil-4- ( 3' -metansulfonilamino-4' -metoximetoxibencil) fenoxi]metilfosfonato de dietilo (0.12 g, 0.23 mmol) en MeOH (2 mL) a temperatura ambiente se agregó HCl (1.2 mL, 2 N), y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 5 min por microondas. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se dividió entre EtOAc y NaHC03 saturado. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo para proporcionar [3, 5-dimetil-4-(4'-hidroxi-3' -metansulfonilaminobencil) fenoxi]metilfosfonato de dietilo como un sólido blanco (0.08g, 74%): XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 6.85 (d, J = 1.8 Hz, 1 H) , 6.76 (m, 3 H) , 6.63 (m, 1 H) , 4.37 (d, J = 9.9 Hz, 2 H) , 4.14 (m, 4 H) , 3.82 (s, 2 H) , 2.89 (s, 3 H) , 2.18 (s, 6 H) , 1.27 (t, J = 6.9 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo; Rf = 0.42.
Etapa d: El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el ejemplo 8, etapa f, (60 mg, 85%): ?ti RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 9.61 (s, 1 H) , 8.61 (s, 1 H) , 6.74 (m, 5 H) , 4.02 (d, J = 10.2 Hz, 2 H) , 3.80 (s, 2 H) , 2.88 (s, 3 H) , 2.16 (s, 6 H) ; pf: reducidos a 200 °C; CL-EM m/z = 416 [C17H22N07PS + H]+; Análisis Calculado para (C17H22N07PS + 0. lMeOH + 0.8H2O): C, 47.43; H, 5.59; N, 3.23.
Encontrado: C, 47.57; H, 5.68; N, 3.10. Usando el material de partida apropiado, los compuestos 51-2 se prepararon en una manera análoga a aquella descrita por la síntesis del compuesto 51-1.
Compuesto 51-2: ácido [3, 5-Dimetil-4- (4 ' -hidroxi-3' -trifluoroacetilaminobencil) fenoxi]metilfosfónico H RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 10.41 (s, 1 H) , 9.71 (s, 1 H) , 6.95 (s, 1 H) , 6.74 (m, 4 H) , 4.03 (d, J = 10.2 Hz, 2 H) , 3.83 (s, 2 H) , 2.16 (s, 6 H) ; pf: 170 - 172 °C; CL-EM m/z = 434 [C18H19F3N06P + H]+; Análisis Calculado para (C18H19F3N06P + 0.4H2O): C, 49.08; H, 4.53; N, 3.18. Encontrado: C, 49.26; H, 4.75; N, 2.83.
Compuesto 51-3: ácido [3, 5-dimetil-4- (4 ' -Hidroxi-3' isobutirilaminobencil) fenoxi] metilfosfónico Etapa a: El (3' -amino-4' -hidroxibencil) -3, 5-dimetilfenoxi] metilfosfonato de dietilo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del ejemplo 51-1, etapa c: XH RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 8.70 (s, 1 H) , 6.71 (s, 2 H), 6.48 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) , 6.19 (s, 1 H) , 6.01 (m, 1 H), 4.38 (s, 2 H) , 4.33 (d, J = 9.6 Hz, 2 H) , 4.12 (m, 4 H) , 3.70 (s, 2 H) , 2.16 (s, 6 H) , 1.23 (t, J = 7.4 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = 75% acetato de etilo en hexanos; Rf = 0.46.
Etapa b: A una solución agitada de (3' -amino-4' -hidroxibencil) -3, 5-dimetilfenoxi]metilfosfonato de dietilo (0.046 g, 0.12 mmol) en THF (5 mL) a 0°C se agregó piridina (0.015 mL, 0.18 mmol) y anhidrido isobutírico (0.021 mL, 0.13 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 16 hrs. Se le agregó EtOAc y agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo para proporcionar [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -isobutirilaminobencil) fenoxi]metilfosfonato de dietilo como un aceite amarillo (0.046 g, 83%): 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 9.55 (s, 1 H) , 9.22 (s, 1 H) , 7.36 (s, 1 H) , 6.73 (m, 3 H) , 6.58 (m, 1 H) , 4.36 (d, J = 9.6 Hz, 2 H) , 4.13 (m, 4 H) , 3.82 (s, 2 H) , 2.73 (m, 1 H) , 2.19 (s, 6 H), 1.27 (t, J = 6.9 Hz, 6 H) , 1.07 (d, J = 6.9 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = 80% acetato de etilo en hexanos; Rf = 0.37.
Etapa c: El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del ejemplo 8, etapa f: 1H RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 9.51 (s, 1 H) , 9.22 (s, 1 H) , 7.33 (s, 1 H) , 6.72 (m, 3 H) , 6.58 (m, 1 H) , 4.03 (d, J = 10.2 Hz, 2 H) , 3.80 (s, 2 H) , 2.71 (m, 1 H) , 2.17 (s, 6 H) , 1.06 (d, J = 7.0 Hz, 6 H) ; CL-EM m/z = 408 [C20H26NO6P + H]+; Análisis Calculado para (C20H26NO6P + 0.9H20 + 0.45HBr): C, 52.22; H, 6.19; N, 3.04; Br, 7.82. Encontrado: C, 52.31; H, 6.42; N, 2.66; Br, 7.60.
Ejemplo 52: Compuesto 52: ácido [3, 5-dimetil-4- (4 ' -Hidroxi-3' -isopropilbencil) bencensulfonil] metilfosfónico Etapa a: A una solución agitada de 3, 5-dimetil-4- (4' -metoximetoxi-3' -iso-propilbencil) fenilamina (0.5 g, 1.6 mmol) a 80°C en dimetildisulfuro (5 mL) se agregó isoamilnitrito (0.86 mL, 6.4 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 1 h. El solvente se removió bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (1:3) para proporcionar 3, 5-dimetil-4- (4' -metoximetoxi-3' -iso-propilbencil) metilsulfanilbenceno como un aceite amarillo ligero (0.24 g, 44%): XH RMN (300 MHz, CDCl3-d2) : d 6.90 -6.94 (m, 4 H) , 6.62 (m, 1 H) , 5.19 (s, 2 H) , 3.97 (s, 2 H) , 3.50 (s, 3 H) , 3.31 (m, 1 H) , 2.52 (s, 3 H) , 2.25 (s, 6H) 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 6 H) . condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:2); Rf = 0.73.
Etapa b: A una solución agitada de 3, 5-dimetil-4- (4' -metoximetoxi-3' -iso-propilbencil) metilsulfanilbenceno (0.24 g, 0.7 mmol) a temperatura ambiente en CH2C12 (10 mL) se agregó m-CPBA (0.42 g, 2.45 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 hrs. Esto se apagó por Na2S03 saturado. La capa orgánica se lavó por NaHC03 saturado y secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar 3, 5-dimetil-4- (4' -metoximetoxi-3' -iso-propilbencil) metilsulfonilbenceno como un aceite amarillo ligero (0.23 g, 87%): 1H RMN (200 MHz, CDCl3-d:) : d 7.62 (s, 2 H) , 6.88 (m, 2 H) , 6.55 (m, 1 H) , 5.16 (s, 2 H) , 4.10 (s, 2 H) , 3.46 (s, 3 H) , 3.28 (m, 1 H) , 3.06 (s, 3 H) , 2.33 (s, 6H) 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 6 H) . condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:2); Rf = 0.46.
Etapa c: A una solución agitada de 3, 5-dimetil-4- (4' -metoximetoxi-3' -iso-propilbencil)metilsulfonilbenceno (0.23 mL, 0.61 mmol) en THF (10 mL) a -78°C se agregó n-BuLi (2.5 M en hexanos, 0.29 mL) , la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 hr y a 0°C durante 40 min, luego fosforocloridato de dietilo (0.11 mL, 0.73 mmol) se agregó a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. La mezcla de reacción se apagó con NH4C1 saturado y se diluyó con dietil éter. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo para proporcionar [3, 5-dimetil-4- (4' -metoximetoxi-3' -iso-propilbencil) fenilsulfonil]metilfosfonato de dietilo como un aceite amarillo ligero (130 mg, 42%): 1H RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 7.63 (s, 2 H) , 7.00 (d, J = 3.0 Hz, 1 H) , 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 6.60 (dd, J= 3.0, 8.4 Hz, 1 H) , 5.15 (s, 2 H), 4.36 (d, J = 17.2 Hz, 2 H) , 3.97 (m, 6 H) , 3.36 (s, 3H) , 3.22 (m, 1 H) , 2.31 (s, 6H) , 1.19 (m, 12 H) . condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (3:1); Rf = 0.43.
Etapa d: El compuesto del título se preparó por el procedimiento descrito por la síntesis del ejemplo 8, etapa f: 1H RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 9.08 (s, 1 H) , 7.61 (s, 2 H) , 6.89 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 6.62 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 6.43 (d, J = 3.0, 8.0 Hz, 1 H) , 3.96 (s, 2 H) , 3.85 (d, J = 16.6 Hz, 2 H) , 3.13 (m, Í H), 2.28 (s, 6 H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 6 H) ; CL-EM m/z = 413 [C19H2506PS + H]+; Análisis Calculado para (C19H2506PS + 1.0H2O + 0.15HBr + 0.2Et2O): C, 51.99; H, 6.42; Br, 2.62. Encontrado: C, 51.67; H, 6.50; Br, 2.62.
Ejemplo 53 Compuesto 53: ácido [3, 5-dimetil-4- (4 ' -Hidroxi-3' -iso-propilfenoxi) bencensulfonil] metilfosfónico Etapa a: A una solución agitada de 4-bromo-2, 6-dimetilfenol (6 g, 29.85 mmol) en CH2C12 (80 mL) a 0°C se agregó imidazol (4.1 g, 59.70 mmol) y cloruro de triisopropilsililo (7.1 mL, 32.84 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 hrs. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (1:9) para proporcionar (4-bromo-2, 6-dimetilfenoxi) triisopropilsilano como un aceite incoloro (1.6 g, 15%): 1tt RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 7.19 (s, 2 H) , 2.20 (s, 6 H) , 1.29 (m, 3 H) , 1.10 (d, J = 7.2 Hz, 18 H) . condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (5:95); Rf = 0.70.
Etapa b: A una solución agitada de (4-bromo-2, 6-dimetilfenoxi) triisopropilsilano (0.5 g, 1.4 mmol) en THF (15 mL) a -78°C se agregó n-BuLi (2.5 M en hexanos, 0.56 mL) , la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 hr, luego dimetildisulfuro (0.16 mL, 1.82 mmol) se agregó a -78°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se apagó con NH4C1 saturado y se diluye con dietil éter. La capa orgánica se secó sobre Na S04, filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar el (2, 6-dimetil-4-metilsulfanilfenoxi) triisopropil-silano crudo como un aceite (0.46 g, 100%): XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 6.92 (s, 2 H) , 2.41 (s, 3 H), 2.20 (s, 6 H) , 1.29 (m, 3 H) , 1.10 (d, J = 7.2 Hz, 18 H) . condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (2:98); Rf = 0.57.
Etapa c: A una solución agitada de (2, 6-dimetil-4-metilsulfanilfenoxi) triisopropil-silano (0.46 g, 1.4 mmol) en CH2C12 (15 mL) a temperatura ambiente se agregó m-CPBA (0.85 g, 4.9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 hrs. Esto se apagó por Na2S03 saturado. La capa orgánica se lavó por NaHC03 saturado y secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar el (2, 6-dimetil-4-metansulfonilfenoxi) triisopropilsilano crudo como un aceite (0.47 g, 94%): XH RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 7.57 (s, 2 H) , 3.14 (s, 3 H) , 2.28 (s, 6 H) , 1.19 (m, 3 H) , 1.10 (d, J = 7.2 Hz, 18 H) . condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (5:95); Rf = 0.49.
Etapa d: A una solución agitada de (2, 6-dimetil-4-metansulfonilfenoxi) triisopropilsilano (0.47g, 1.32 mmol) en THF (15 mL) a -78°C se agregó n-BuLi (2.5 M en hexanos, 0.58 mL) , la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 hr, luego fosforocloridato de dietilo (0.25 mL, 1.72 mmol) se agregó a -78°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 hrs. La mezcla de reacción se apagó con saturated NH4C1 y se diluye con dietil éter. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (1:1) para proporcionar (3, 5-dimetil-4-triisopropilsilaniloxi-bencensulfonil) metilfosfonato de dietilo como un aceite incoloro (0.1 g, 15%): XH RMN (200 MHz, CDCl3-dg) : d 7.57 (s, 2 H) , 4.17 (m, 4 H) , 3.71 (d, J = 17.2 Hz, 2 H) , 2.29 (s, 6 H) , 1.33 (m, 9 H) , 1.10 (d, J = 7.2 Hz, 18 H) . condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:1); Rf = 0.45.
Etapa e: A una solución agitada de (3, 5-dimetil-4-triisopropilsilaniloxi-bencensulfonil) metilfosfonato de dietilo en THF (3 mL) a temperatura ambiente se agregó TBAF (0.3 mL, 1 M en THF). Esto se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (5:1) para proporcionar (3, 5-dimetil-4-hidroxibencensulfonil) metilfosfonato de dietilo como un aceite amarillo ligero (70 mg, 100%) : XH RMN (300 MHz, CDC13-dg) : d 7.54 (s, 2 H) , 4.12 (m, 4 H) , 3.65 (d, J = 16.8 Hz, 2 H), 2.22 (s, 6 H) , 1.22 (d, J = 7.2 Hz, 6 H) . condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (5:1); Rf = 0.44.
Etapa f: A una mezcla agitada de tetrafluoroborato de bis (4-metoxi-3-iso-propilfenil) yodonio (0.15 g, 0.3 mmol) y polvo de cobre (16 mg, 0.26 mmol) en CH2C12 (5 mL) a 0°C se agregó una solución de trietilamina (0.031 mL, 0.22 mmol) y (3,5-dimetil-4-hidroxibencensulfonil) metilfosfonato de dietilo (70 mg, 0.2 mmol) en CH2C12 (2 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 hrs y se filtró a través de un tapón de Celite. El solvente se removió bajo presión reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (5:1) para proporcionar [3, 5-dimetil-4- (4' -metoxi-3' -iso-propilfenoxi) bencensulfonil]metilfosfonato de dietilo como un aceite amarillo ligero (40 mg, 41%) : 1H RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 7.76 (s, 2 H) , 6.79 (m, 2 H) , 6.35 (m, 1 H) , 4.44 (d, J = 16.8 Hz, 2 H) , 4.02 (m, 4 H) , 3.73 (s, 3 H) , 3.18 (m, 1 H) , 2.14 (s, 6 H) , 1.15 (m, 12 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (3:2); Rf = 0.49.
Etapa g: El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del ejemplo 22, etapa d, (40 mg, 0.083 mmol): XH RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 9.02 (s, 1 H) , 7.70 (s, 2 H) , 6.67 (m, 2 H) , 6.19 (dd, J = 3.0, 8.4 Hz, 1 H) , 3.72 (d, J= 15.8 Hz, 2 H) , 3.14 (m, 1 H) , 2.09 (s, 6 H) , 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 6 H) ; CL-EM m/z = 415 [C18H2307PS + H]+; Análisis Calculado para (C18H2307PS +1.3H20 + O.lEtOAc): C, 49.48; H, 5.96. Encontrado: C, 49.18; H, 5.67.
Ejemplo 54: Compuesto 54: ácido [3, 5-Dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilfenoxi) bencensulfanil] metilfosfónico Etapa a: A una solución agitada de (2, 6-dimetil-4-metilsulfanilfenoxi) triisopropilsilano (2.18 g, 6.72 mmol) en CC14 (25 mL) a temperatura ambiente se agregó N-clorosuccinimida (0.99 g, 7.39 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 hrs y se filtró a través de un tapón de Celite. El solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar el (4-clorometilsulfanil-2, 6-dimetilfenoxi) triisopropilsilano crudo como un aceite (2.4 g, 100%). Este aceite crudo se disolvió en éster de trietilo del ácido fósforo (1.5 mL) . Esto se calentó a 180°C durante 30 min por microondas. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (1:1) para proporcionar (3, 5-dimetil-4-triisopropilsilaniloxi-fenilsulfanil) metilfosfonato de dietilo como un aceite amarillo (1.6 g, 52%): 1R RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 7.09 (s, 2 H) , 4.98 (m, 4 H) , 3.31 (d, J = 13.8 Hz, 2 H) , 2.17 (s, 6 H) , 1.25 (m, 9 H) , 1.09 (d, J = 7.0 Hz, 18 H) . condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo/Hexanos (2:3); Rf = 0.45.
Etapa b: El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del ejemplo 53, etapas e, f y g: XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 8.91 (s, 1 H) , 7.16 (s, 2 H) , 6.64 (m, 2 H) , 6.21 (dd, J = 3.3, 8.7 Hz, 1 H) , 4.13 (m, 3 H), 2.02 (s, 6 H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 6 H) ; CL-EM m/z = 383 [C18H2305PS + H]+; Análisis Calculado para (C18H2305PS + 0.15TFA + 0.2Et2O): C, 55.00; H, 5.98. Encontrado: C, 54.88; H, 5.76.
Ejemplo 55 Compuesto 55: ácido [3, 5-Dimetil-4- (4' -hidroxi-3' metilsulfanil-bencil) -fenoxi] metilfosfónico Etapa a: A una solución agitada de [3, 5-dimetil-4- (3' -amino-4' -metoximetoxibencil) fenoxi]metilfosfonato de dietilo (Ejemplo 51, etapa a; 0.29g, 0.66 mmol) a 80°C en dimetildisulfuro (3 mL) se agregó nitrito de isoamilo (0.4 mL, 2.64 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 1 h. El solvente se removió bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (1:1) para proporcionar [3, 5-dimetil-4- (3' -metilsulfanil-4' -metoximetoxibencil) fenoxi]metilfosfonato de dietilo como un aceite rojo (0.12 g, 39%): XH RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 6.86 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 6.75 (s, 2 H) , 6.58 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1 H) , 5.16 (s, 2 H) , 4.36 (d, J = 10.0 Hz, 2 H) , 4.11 (m, 4 H) , 3.89 (s, 2 H) , 3.37 (s, 3 H) , 2.30 (s, 3 H) , 2.17 (s, 6 H) , 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = 50% acetato de etilo en hexanos; Rf = 0.61.
Etapa b: El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del ejemplo 8, etapa f como una espuma amarilla (40 mg, 42%). XH RMN (300 MHz, DMSOdg): d 9.58 (s, 1 H) , 6.80 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 6.72 (s, 2 H) , 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 6.50 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1 H) , 4.06 (d, J = 10.2 Hz, 2 H) , 3.84 (s, 2 H) , 2.28 (s, 3 H) , 2.18 (s, 6 H) ; CL-EM m/z = 369 [C?7H2?05PS + H]+; Análisis Calculado para (C?7H2105PS + 0. lEtOAc + 0.1TFA): C, 54.40; H, 5.68. Encontrado: C, 54.65; H, 5.33.
Ejemplo 56: Compuesto 56: 3, 5-Diciano-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilfenoxi) fenoxi] metilfosfonato Etapa a: A una solución de 4-benzoiloxifenol (0.2 g, 0.93 mmol) en diclorometano (9.3 mL) a 0°C se agregó tetrafluoroborato de bis (piridina) yodonio (0.76 g, 2.06 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetona-hexanos (1:9) para proporcionar 4-benzoiloxi-3, 5-diyodofenol como un sólido blanco opaco (0.22 g, 50%): XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 9.60 (s, 1 H) , 8.06 (m, 2 H) , 7.72 (s, 2 H) , 7.59 (m, 3 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = hexanos-acetona (4:1); Rf = 0.45.
Etapa b: A una mezcla de tetrafluoroborato de bis (4-metoxi-3-iso-propilfenil) yodonio (0.77 g, 1.51 mmol) y polvo de cobre (0.13 g, 2.01 mmol) en CH2C12 (4.4 mL) a 0°C se agregó una solución de TEA (0.15 mL, 1.10 mmol) y 4-benzoiloxi-3, 5-diyodofenol (0.47 g, 1.00 mmol) en diclorometano (4.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y se filtra a través de un tapón de Celite. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetona-hexanos (1:9) para proporcionar benzoato de 3, 5-diyodo-4- (4' -metoxi-3' -iso-propilfenoxi) fenilo como un sólido blanco opaco (0.61 g, 98%): XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 8.10 (m, 2 H) , 7.96 (s, 2 H) , 7.73 (m, 1 H) , 7.60 (m, 2 H) , 6.85 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 6.73 (d, J = 3.0 Hz, ÍH) , 6.35 (m, 1 H) , 3.74 (s, 3 H) , 3.21 (m, 1 H) , 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = hexanos-acetona (1:9); Rf = 0.42.
Etapa c: A una solución agitada de benzoato de 3, 5-diyodo-4- (4' -metoxi-3' -iso-propilfenoxi) fenilo (0.4 g, 0.76 mmol) en DMF(5.0 mL) a t.a. se agregó CuCN (0.27 g, 3.0 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 160°C durante 5 min bajo irradiación de microondas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vació en HCl ÍN (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (100 mLx2) . Las capas orgánicas se secaron sobre Na2S0 , filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (3:7) para proporcionar 3,5-diciano-4- (4' -metoxi-3' -iso-propilfenoxi) fenol como un aceite viscoso (105 mg, 35%): XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.35 (s, 2 H) , 6.99 (d, J = 3.0 Hz, 1 H) , 6.78 (d, J= 8.7 Hz, 1 H) , 6.99 (dd, J = 3.0, 8.7 Hz, 1 H) , 3.84 (s, 3 H) , 3.38 - 3.30 (m, 1 H) , 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = hexanos-acetato de etilo (7:3) ; Rf = 0.38.
Etapa d: El 3, 5-diciano-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilfenoxi) fenol se preparó de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 54, etapa d (132 mg, 32%): 1H RMN (300 MHz, CD30D) d 7.38 (s, 2H) , 6.81 (d, J = 3.0 Hz, ÍH) , 6.70 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 6.52 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, ÍH) , 3.26 (hepteto, J = 7.0 Hz, ÍH) , 1.18 (d, J = 7.0 Hz, 6H) ; condiciones de CCD: Merck gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = hexanos-acetato de etilo (1:1), Rf = 0.35.
Etapa e: El trifluorometansulfoniloximetilfosfonato de dietilo (148 mg, 0.5 mmol) se agregó a una mezcla heterogénea de 3,5-diciano-4- (4 ' -hidroxi-3' -iso-propilfenoxi) fenol (132 mg, 0.45 mmol) y carbonato de cesio (440 mg, 1.35 mmol) en DMF a t.a. Después de agitación a t.a. durante 1 semana, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y el pH fue inferior a l con ácido clorhídrico ÍN . Los orgánicos se lavaron con agua luego salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo 50/50 hasta 0/100) para dar 3, 5-diciano-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilfenoxi) fenoxi] metilfosfonato de dietilo (44 mg, 22%): XH RMN (300 MHz, CDC13) d 7.42 (s, 2H) , 6.73 (d, J = 3.0 Hz, ÍH) , 6.68 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 6.57 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, ÍH), 4.35-4.20 (m, 6H) , 3.23 (hepteto, J = 7.0 Hz, ÍH), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 6H) , 1.18 (d, J = 7.0 Hz, 6H) ; condiciones de CCD: Merck gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = hexanos-acetato de etilo (1:1), Rf = 0.2 Etapa f: El compuesto del título se preparó por el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto 8, etapa f (18 mg, 47%): XH RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.74 (s, 2H) , 6.85 (d, J - 3.0 Hz, ÍH) , 6.72 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 6.56 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, ÍH) , 4.35 (d, J = 6.8 Hz 2H) , 3.27 (hepteto, J = 7.0 Hz, ÍH) , 1.18 (d, J = 7.0 Hz, 6H) ; Análisis Calculado para (C?8H?7N206P + 1.4 H20) : C, 52.28; H, 4.83; N, 6.77. Encontrado: C, 52.55; H, 4.90; N, 6.12.
Ejemplo 57 Compuesto 57: ácido [4 , 6-dicloro-3-fluoro-5- (4 ' -hidroxi-3' iso-propilfenoxi) -pirid-2-iloxi] metilfosfónico Etapa a: A una solución agitada de 3, 5-dicloro-2, 6-difluoro-4- (4' -metoximetoxi-3' -iso-propil-fenoxi) -piridina (0.11 g, 0.29 mmol) y hidroximetil-fosfonato de dietilo (0.045 mL, 0.31 mmol) en THF (3 mL) a 0°C se agregó NaH (13 mg, 0.31 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 hrs, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua (30 mLx2) . El solvente se removió bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (2:1) para proporcionar [4, 6-dicloro-3-fluoro-5- (4' -hidroxi-3' -iso-propilfenoxi) -pirid-2-iloxi]metilfosfonato de dietilo como un aceite amarillo (43 mg, 28%): XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 6.96 (d, J= 3.3 Hz, 1 H) , 6.67 (dd, J= 3.3, 9.0 Hz, 1 H) , 5.19 (s, 2 H) , 4.77 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) , 4.15 (m, 4 H) , 3.40 (s, 3 H) , 3.28 (m, 1 H) , 1.27 (t, J= 7.2 Hz, 6 H) , 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = 66% acetato de etilo en hexanos; Rf = 0.31.
Etapa b: El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del ejemplo 8, etapa f como un sólido blanco (30 mg, 71%): pf: 139-141 °C; XH RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 9.22 (s, 1 H) , 6.84 (d, J = 2.8 Hz, 1 H) , 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) , 6.47 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1 H) , 4.46 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) , 3.17 (m, 1 H) , 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 6 H) ; CL-EM m/z = 427 [C?5H15C12FN06P + H]+; Análisis Calculado para (C?5H?5C?2FN06P + 0.5H2O) : C, 41.40; H, 3.71; N, 3.22. Encontrado: C, 41.09; H, 3.87; N, 2.89.
Ejemplo 58: Compuesto 58: ácido [4- (4 ' -Acetoxi-3' -iso-propilbencil) 3, 5-dimetilfenoxi] metilfosfónico: Una mezcla de ácido [3, 5-Dimetil-4- ( 4' -hidroxi-3' -isopropilbencil) ] fenoxi]metilfosfónico (5.0 g, 13.7 mmol) y anhídrido acético (5.0 g, 48.9 mmol) en tolueno (70 mL) se agitó a 20°C durante 3 hrs. Agua (5 mL) se agregó y la mezcla se agitó 1 hr. El solvente se removió bajo presión reducida. El tolueno (50 mL) se agregó al residuo luego se removió bajo presión reducida. La adición y evaporación de tolueno se repitió dos veces más. El sólido resultante se secó bajo vacío a 45°C para dar el compuesto del título (5.6 g, 100%). Una muestra purificada (420 mg) se obtuvo por agitar el producto crudo en éter de isopropilo hervido, se enfrió hasta 20°C, se colectó el sólido por filtración y se secó bajo vacío, pf: 169-172 °C; XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 7.06 (d, J = 2.1 Hz, ÍH) , 6.85 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 6.70 (s, 2H) , 6.65 (dd, J = 9.0 y 2.4 Hz, ÍH) , 4.02 (d, J = 10.2 Hz, 2H) , 3.90 (s, 2H) , 2.94-2.84 (m, ÍH) , 2.25 (s, 3H) , 2.15 (s, 6H) , 1.07 (d, J = 6.9 Hz, 6H) . Análisis Calculado para (C2?H2706P) : C, 62.06; H, 6.70. Encontrado: C, 62.22; H, 6.82.
Ejemplo 59 Cis y Trans (S) -2- [ (4- (4' -Acetoxi-3' -iso-propilbencil) -3, 5-dimetilfenoxi) metil] -4- (3-clorofenil) -2-oxo-2?5- [1,3,2]-dioxafosfonano : Una solución de cloruro de oxalilo (3.0 g, 23.6 mmol) en diclorometano (14 mL) se agregó durante 20 minutos a una suspensión agitada de ácido [4- (4' -acetoxi-3' -isopropilbencil) -3, 5-dimetilfenoxi] metilfosfónico (3.2 g, 7.88 mmol) en diclorometano (50 mL) . La solución resultante se agitó a 20°C durante lhr, luego el solvente se removió bajo presión reducida. Diclorometano (30 mL) se agregó al residuo luego se evaporó bajo presión reducida. El aceite resultante se disolvió en THF (32 mL) y la solución se agregó durante 40 minutos a una solución agitada de ( S) -1- (3-clorofenil) -1, 3-propanediol (1.5 g, 7.88 mmol) y trietilamina (2.4 g, 23.6 mmol) en THF (32 mL) mientras se mantuvo la temperatura de bajo de -70°C. La mezcla de reacción se agitó a -70°C durante 2 hrs. luego se calentó a 15°C. A la mezcla de reacción se agregó HCl acuoso 0.5 M (32 mL) y acetato de etilo (32 mL) . Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (32 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se filtraron. El solvente se removió bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (50%-100%) para proporcionar: Compuesto 59-traras: (610 mg, 14%): XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 7.48-7.36 (m, 4H) , 7.07 (d, J = 2.1 Hz, ÍH) , 6.85 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 6.83 (s, 2H) , 6.64 (dd, J = 9.0 y 2.0 Hz, ÍH) , 5.85-5.82, ( , ÍH) , 4.74-4.68 (m, ÍH) , 4.61 (d, J = 9.3 Hz, 2H) , 4.52-4.42 (m, ÍH) , 3.92 (s, 2H) , 2.94-2.85 (m, ÍH) , 2.25 (s, 3H), 2.24-2.20 (m, 2H) , 2.17 (s, 6H) , 1.07 (d, J = 6.9 Hz, 6H) . condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = diclorometano-acetona (9:1); Rf = 0.5. Compuesto 59-cis: (2.5g, 57%): XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 7.47 (m, ÍH) , 7.38-7.26 (m, 3H) , 7.06 (d, J = 2.1 Hz, ÍH) , 6.85 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 6.76 (s, 2H) , 6.67 (dd, J = 8.1 y 2.1 Hz, ÍH) , 5.76-5.72 (m, ÍH) , 4.61-4.36 (m, 4H) , 3.92 (s, 2H) , 2.94-2.85 (m, ÍH) , 2.25 (s, 3H) , 2.20-2.19 (m, 2H) , 2.16 (s, 6H) , 1.07 (d, J = 6.9 Hz, 6H) . Condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = diclorometano-acetona (9:1); Rf = 0.35; Análisis Calculado para (C3oH34C106P + 0.13 H20) : C, 64.42; H, 6.17. Encontrado: C, 64.12; H, 6.07.
Ejemplo 60 Compuesto 60: ácido [4- (4 ' -Hidroxi-3' -iso-propil-2' metilbencil) -3-metilfenoxi] metilfosfónico Etapa a: A una solución agitada de l-bromo-3-iso-propil-4-metoxi-2-metil-benceno (compuesto 7-16, etapa c; 0.7 g, 2.88 mmol) en THF (20 mL) a -78°C se agregó r¡-BuLi (1.6 mL, 2.5 M en hexanos) . La mezcla se agitó a -78°C durante 1 hr y 4-metoxi-2-metil-benzaldehído (0.37 mL, 2.74 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 hr, se permito entibiar hasta temperatura ambiente y se agita durante 1 hr. La mezcla de reacción se apagó con NH4C1 saturado y se diluyó con dietil éter. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar el (4'-metoxi-3' -iso-propil-2' -metilfenil) - (4-metoxi-2-metilfenil) -metanol crudo como un aceite amarillo ligero (1.0 g, 100%) . Este aceite crudo se disolvió ento EtOAc (25 mL) y AcOH (5 mL) y Pd/C (0.1 g) se agregó. Después de agitación a t.a. durante 6 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el 4- (4' -metoxi-2' -metil-3' -iso-propilbencil) -3-metil-anisol crudo como un aceite amarillo (0.8 g, 93%): XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 6.88 -6.80 (m, 5 H) , 3.77 (s, 2 H) , 3.74 (s, 3 H) , 3.71 (s, 3 H), 3.34 (m, 1 H) , 2.22 (s, 3 H) , 2.14 (s, 3 H) , 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = 8% acetato de etilo en hexanos; Rf = 0.56.
Etapa b: A una solución agitada de 4- (4 ' -metoxi-2' -metil-3' -iso-propilbencil) -3-metil-anisol (0.8 g, 2.68 mmol) en CH2C12 (10 mL) a -20°C se agregó BBr3 (10.7 mL, ÍM en CH2C12) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 hrs. hielo se agregó y la mezcla se diluyó con CH2CI2. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (1:1) para proporcionar 4- (4 ' -hidroxi-2' -metil-3' -iso-propilbencil) -3-metilfenol como un sólido amarillo (0.54 g, 75%): XH RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 9.03 (s, 1 H) , 8.84 (s, 1 H), 6.41-6.60 (m, 5 H) , 3.65 (s, 2 H) , 3.33 (m, 1 H) , 2.12 (s, 3 H), 2.08 (s, 3 H) , 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = 20% acetato de etilo en hexanos; Rf = 0.31.
Etapa c: A una solución de 44- (4 ' -hidroxi-2' -metil-3' -isopropilbencil) -3-metilfenol (0.54 g, 2 mmol) en DMF (15 mL) a temperatura ambiente se agregó Cs2C03 (2.6 g, 8 mmol) y trifluorometansulfoniloximetilfosfonato de dietilo (0.66 g, 2.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y saturado NaHC03. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (4:1) para proporcionar [4- (4' -hidroxi-3' -iso-propil-2' -metilbencil) -3-metilfenoxi]metilfosfonato de dietilo como un aceite incoloro (0.14 g, 17%): 1ti RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 8.89 (s, 1 H) , 6.86 (d, J = 2.7 Hz, 1 H) , 6.76 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1 H) , 6.67 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 6.51 (m, 2 H) , 4.36 (d, J = 9.6 Hz, 2 H) , 4.11 (m, 4 H) , 3.73 (s, 2 H) , 3.34 (m, 1 H) , 2.22 (s, 3 H) , 2.09 (s, 3 H) , 1.27 (m, 12 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = 66% acetato de etilo en hexanos; Rf = 0.45.
Etapa d: El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del ejemplo 8, etapa f como un sólido blanco (80 mg, 67%): XH RMN (300 MHz, DMSOdg): 8.88 (s, 1 H) , 6.85 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 6.73 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1 H), 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 1 H) , 6.51 (m, 2 H) , 4.02 (d, J = 10.2 Hz, 2 H) , 3.73 (s, 2 H) , 3.34 (m, 1 H) , 2.22 (s, 3 H), 2.10 (s, 3 H) , 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6 H) ; pf: 166 - 168 °C; CL-EM m/z = 363 [C19H2505P - H]~; Análisis Calculado para (C19H2505P + 0.13HBr): C, 60.87; H, 6.76; Br, 2.77. Encontrado: C, 61.19; H, 6.84; Br, 3.10.
Ejemplo 61: Compuesto 61-1: ácido [ 4- ( 4 ' -hidroxi-3' -iso-propilbencil) 2, 3, 5-trimetilfenoxi] metilfosfónico Etapa a: Una mezcla de 3, 5-dimetil-2-yodo-4- (4' -metoximetoxi- 3' -iso-propilbencil) fenol (compuesto 47, etapa a; 1.0 g, 2.27 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (0.10 g, 0.14 mmol) en TEA (1.6 mL) y metanol (8.0 mL) se calentó bajo una atmósfera CO (60 psi (4.218 kg/cm2)) a 80°C durante 72 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de un tapón de Celite. El solvente se removió bajo presión reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 10% acetato de etilo en hexanos para proporcionar 2, 4-dimetil-6-hidroxi-3- (4' -metoximetoxi-3' -iso-propilbencil) benzoato de metilo (0.32 g, 38 %) : XH RMN (300 MHz, CD3OD) : d 6.93 (m, 2 H) , 6.67 (s, 2 H) , 5.18 (s, 1 H) , 3.98 (s, 2 H) , 3.92 (s, 3 H) , 3.48 (s, 3 H) , 3.30 (m, 1 H), 2.22 (m, 6 H) , 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:5); Rf = 0.60.
Etapa b: A una solución de 2, 4-dimetil-6-hidroxi-3- (4' -metoximetoxi-3' -iso-propilbencil) benzoato de metilo en etanol-agua (3.0 mL, 95:5) a temperatura ambiente se agregó NaBH4. La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 4 h y enfría hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se apagó con NH4C1 acuoso y se extrajo con éter. La capa orgánica se secó sobre MgS04, filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 30% acetona en hexanos para proporcionar 2, 4-dimetil-6-hidroxi-3- (4' -metoximetoxi-3' -iso-propilbencil) alcohol bencílico: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) : d 6.97 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) , 6.92 (d, J = 13.2 Hz , 1 H) , 6.68 (dd, J = 13.2, 2.4 Hz , 1 H) , 6.59 (s, 1 H) , 5.17 (s, 2 H) , 4.78 (s, 2 H) , 3.96 (s, 2 H) , 3.47 (s, 3 H) , 3.30 (m, 1 H) , 2.24 (s, 3 H) , 2.19 (s, 3 H) , 1.18 (d, J = 10.8 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetona-hexanos (3:7); Rf = 0.40.
Etapa c: Una mezcla de 2, 4-dimetil-6-hidroxi-3- (4' -metoximetoxi-3' -iso-propilbencil) alcohol bencílico ((0.20 g, 0.58 mmol) y Pd-C (0.08 g, 10%) en acetato de etilo-ácido acético (3.5 mL, 95:5) se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de H2 durante 6 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de Celite y el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar 4- (4' -metoximetoxi-3' -iso-propilbencil) -2,3, 5-trimetilfenol (0.19 g, 100%) como aceite incoloro: XH RMN (300 MHz, CD3OD) : D 6.94 (m, 1 H) , 6.91 (d, J = 13.2 Hz, 1 H) , 6.68 (dd, J = 13.2, 2.4 Hz, 1 H) , 6.55 (s, 1 H) , 5.17 (s, 2 H) , 3.95 (s, 2 H) , 3.47 (s, 3 H), 3.30 (m, 1 H) , 2.19 (s, 3 H) , 2.16 (s, 3 H) , 2.11 (s, 3 H) , 1.17 (d, J= 10.8 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetona-hexanos (3:7); Rf = 0.60. El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 7: pf: 56.0-58.0°C; XH RMN (300 MHz, CD3OD) : d 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) , 6.76 (s, 1 H) , 6.60 (d, J = 12.0 Hz, 1 H) , 6.52 (dd, J = 12.6, 2.4 Hz, 1 H) , 4.22 (d, J = 10.2 Hz, 2 H) , 3.94 (s, 2 H) , 3.23 (m, 1 H) , 2.25 (s, 3 H) , 2.24 (s, 3 H) , 2.15 (s, 3 H) , 1.17 (d, J = 10.8 Hz, 6 H) ; CL-EM m/z = 379 [C20H27O5P + H]+; Análisis Calculado para [C20H27O5P + 1.1 H20] : C, 60.32; H, 7.39. Encontrado: C, 60.05; H, 7.14.
Ejemplo 62 Compuesto 62: ácido [6-yodo-4- (4' -hidroxi-3' -isopropilbencil) -2, 3, 5-trimetilfenoxi]metilfosfónico El ácido [ 6-Yodo-4- ( ' -hidroxi-3' -iso-propilbencil) -2, 3, 5-trimetilfenoxi]metilfosfónico se preparó a partir de 4- (4' -metoximetoxi-3' -iso-propilbencil) -2, 3, 5-trimetilfenol (compuesto 61-1, etapa c) se preparó de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 45, etapa a y transformado en el compuesto del título de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 7-1: pf: 185-187°C; XH RMN (300 MHz, CD3OD) : d 6.88 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.61 (d, J = 12.3 Hz, 1 H) , 6.50 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) , 4.14 (d, J = 10.5 Hz, 1 H) , 4.09 (s, 2 H) , 3.24 (m, 1 H) , 2.46 (s, 3 H) , 2.39 (s, 3 H) , 2.19 (s, 3 H) , 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 6 H) ; CL-EM m/z = 504 [C20H27O5P] +; Análisis Calculado para (C20H26IOP+0.8 H20) : C, 46.26; H, 5.41. Encontrado: C, 46.48; H, 5.78.
Ejemplo 63 Compuesto 63: ácido [3-Bromo-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilfenoxi) -5-trifluorometil-fenilamino] metilfosfónico Etapa a: El Intermediario 1 , 5-dibromo-2- ( 3' -iso-propil-4 ' -metoxifenoxi ) -3-trifluorometil-benceno se preparó a partir de 2,4-dibromo-6-trifluorometil-fenol ( J. Amer. Chem . Soc . , 1947, 2346) de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 4, etapa a: 1ti RMN (200 MHz, DMSO-dg) : d 8.39 (m, 1 H) , 8.07 (m, 1 H) , 6.85 (m, 2 H) , 6.45 (m, 1 H) , 3.73 (s, 3 H) , 3.15 (m, 1 H) , 1.08 (d, J = 10.5 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = hexanos; Rf = 0.54.
Etapa b: A una mezcla de Pd(OAc)2 (0.031 g, 0.14 mmol) en tolueno (40 mL) a t.a. se agregó ( +/-) 2, 2' -bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo (0.13 mL, 0.21 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante varios minutos y Cs2C03 (3.62 g, 11.10 mmol) , 1, 5-dibromo-2- (3' -iso-propil-4' -metoxifenoxi) -3-trifluorometil-benceno (1.30 g, 2.77 mmol, se disolvió en 10 mL tolueno), y oxalato de dietil aminoetilfosfonato (0.76 g, 2.97 mmol) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 16 h. La solución se enfrió hasta t.a., se diluyó con dietil éter (25 mL) , filtró y concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (1:1) para proporcionar [3-bromo-4- (4' -metoxi-3' -iso-propil-fenoxi) -5-trifluorometilfenilamino]metilfosfonato de dietilo como un aceite (0.28 g, 18%): lH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 7.33 (m, 1 H) , 7.16 (m, 1 H) , 6.85 (m, 1 H) , 6.65 (m, 1 H) , 6.55 (m, 1 H) , 6.39 (m, 1 H) , 4.08 (m, 4 H) , 3.74 (s, 3 H) , 3.68 (m, 2 H) , 3.21 (m, 1 H) , 1.19 (m, 6 H) , 1.11 (d, J = 6.0 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (4:1); Rf = 0.25.
Etapa c: El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del ejemplo 19, etapa e: pf: 98-102 °C; XR RMN (300 MHz, CD3OD) : d 7.11 (m, 1 H) , 6.95 (m, 2 H) , 6.48 (m, 1 H) , 6.45 (m, 1 H) , 6.20 (m, 1 H) , 3.41 (d, J = 12.0 Hz, 2 H) , 3.12 (m, 1 H) , 1.17 (m, 18 H) , 1.04 (d, J = 6.0 Hz, 6 H) ; CL-EM m/z = 484 [C17H?8BrF3N05P - H]+; condiciones CLAR: Columna = Shimadzu LC-A8, SPD-10A; filtro YMC Pack RP-18, 150x4.6; Fase móvil = Solvente A Acetonitrilo/0.05% TFA; Solvente fc = H2O/0.05% TFA. Gradiente: Omin: 20% B; 13 min: 70% B; 16min: 100% B; 18min: 20% B. Relación de flujo = 2.0 mL/min; UV@ 254 nm. tr = 9.16min.
Ejemplo 64 Compuesto 64: ácido [3, 5-Dimetil-4- [4 ' -hidroxi-3' - 3-trifluorometilfenoxi) bencil] fenoxi]metilfosfónico Etapa a: Al 5- (2, 6-dimetil-4-triisopropilsilaniloxibencil) -2-metoximetoxi-benzaldehído (compuesto 15, etapa e; 0.460 g, l.Olmmol) en diclorometano 30 mL se agregó mCPBA (0.870 g, 2.52 mmol) y solución de bicarbonato de sodio saturado (2 mL) . Después de la agitación a t.a. durante la noche, la mezcla de reacción se vació en diclorometano 50 mL y se lavó 3 x con 10 mL of bicarbonato de sodio acuoso saturado. El diclorometano se secó sobre sulfato de sodio, filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se combinó con metanol (10 mL) y 2 mL de NaOH ÍN y se agitó durante 1.5 horas a temperatura ambiente. La reacción se hizo acida con 12 N HCl (pH<3) y se vació en 50 mL acetato de etilo. Las capas se separaron y los orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, filtró y concentró. La cromatografía de columna instantánea usando sílice y un gradiente de etapa de hexano/acetato de etilo [20:1], hexano/acetato de etilo [9: 1] proporciono 5- (2, 6-dimetil-4-triisopropilsilaniloxibencil) -2-metoximetoxi-fenol (0.189 g, 42%): XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 8.95(s, ÍH) , 6.86(d, ÍH, J = 8.1 Hz) , 6.56(s, 2H) , 6.41(d, ÍH, J= 2.1 Hz), 6.34(dd, ÍH, J= 2.1 Hz y J = 8.7 Hz) , 5.05(s, 2H) , 3.78(s, 2H), 3.38(s, 3H) , 2.13(s, 6H) , 1.11 (m, 3H) , 1.00 (m, 18H) ; Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = 10% acetato de etilo en hexano: Rf = 0.15.
Etapa b: El (2, 6-Dimetil-4-triisopropilsilaniloxibencil) -4-metoximetoxi-3- (3-trifluorometilfenoxi) benceno se preparó a partir de 5- (2, 6-dimetil-4-triisopropilsilaniloxibencil) -2-metoximetoxi-fenol de conformidad con el procedimiento descrito en Dominic M. T. Chan et al . Tetrahedron Lett . 1998, 39, 2933-2936, (0.070 g, 37%). XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 7.53(t, ÍH, J = 7.8 Hz), 7.35(d, ÍH, J = 7.8 Hz) , 7.21-7.10 (m, 2H), 6.98(s, ÍH), 6.89(m, ÍH) , 6.59(m, ÍH) , 6.64(s, 2H) , 5.09(s, 2H), 3.89(s, 2H) , 3.18(s, 3H) , 2.11(s, 6H) , 1.16(m, 3H) , 1.01 (m, 18H) ; Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = 10% acetato de etilo en hexano: Rf = 0.47.
Etapa c: El 3, 5-Dimetil-4- [4' -metoximetoxi-3' - (3-trifluorometil-fenoxi) bencil] fenol se sintetizó de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 35, etapa e, (0.059 g, 100%); XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 9.02 (s, 1H) , 7.55(t, ÍH, J = 7.8 Hz) , 7.38(1H, d, J = 8.4 Hz) , 7.14(m, 2H) , 7.02(s, ÍH) , 6.88(dd, ÍH, J = 1.5 Hz y J = 6.6 Hz), 6.72(d, ÍH, 2.1 Hz), 6.44(s, 2H) , 5.08(s, 2H) , 3.85(s, 2H) , 3.18 (s, 3H) , 2.08 (s, 6H) ; (Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = 25% acetato de etilo en hexano: Rf = 0.28.
Etapa d: El [3, 5-dimetil-4- [4' -metoximetoxi-3' - (3-trifluorometil fenoxi) bencil] fenoxi]metilfosfonato de dietilo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 8, etapas e (0.015 g, 15%); XH RMN (300 MHz, DMSO-dg) : d 7.55(t, ÍH, J = 8.4 Hz) , 7.37(d, ÍH, J = 7.5 Hz) , 7.14(m, 2H) , 7.02(s, ÍH) , 6.86(dd, ÍH, J = 1.7Hz y J = 1 Hz) , 6.73(s, 2H) , 5.08(s, 2H) , 4.34(d, 2H, J = 9.9 Hz), 4.09 (m, 4H), 3.91(s, 2H) , 3.18(s, 3H) , 2.18(s, 6H) , 1.24(t, 6H, J = l Hz) ; Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = 25% hexano en acetato de etilo: Rf = 0.2.
Etapa e: El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 8, etapas f, (0.022g, 90%); 1ti RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 9.48 (s, ÍH) , 7.53(t, ÍH, J = 7.8 Hz), 7.34(d, ÍH, J = 7.2 Hz), 7.07(d, ÍH, J = 9 Hz), 7.01(s, ÍH) , 6.90(d, ÍH, J = 8.4 Hz) , 6.71 ( , 4H) , 4.00(d, 2H, J = 10.2 Hz) , 3.84(s, 2H) , 2.15(s, 6H) ; CL-EM m/z = 481 [C23H22F306P - H]"; Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = alcohol isopropílico /agua/hidróxido de amonio [7:2:1]: Rf = 0.47; CLAR, zorbax, XDB-C8, 150mm x 4.6 mm, 5um, flujo 1 mL/min, Solvente A: 0.05 M KH2P04 aqueous pH 6.2, Solvente B: acetonitrilo, Gradiente 40% B hasta 60%B durante llmin luego 60%B. tiempo de corrida total 12 min. T.A. 1.87 min; Análisis Calculado para (C23H22F3?6P + 0.3 M H20 + 0.1 M EtOAc) C, 56.60; H, 4.70. Encontrado: C, 56.68; H, 3.97.
Ejemplo 65 Compuesto 65-1: ácido 2 , 6-diyodo-3, 5-dimetil- [4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilbencil) fenoxi]metilfosfónico Etapa a: A una solución agitada de 3, 5-dimetil-4-(4' -metoximetoxi-3' -iso-propilbencil) fenol (0.22 g, 0.70 mmol), (Chiellini et al . , Bioorg. Med. Chem . Let t . 20:2607 (2000)) en EtOH (6.2 mL) y CH3NH2 40% en agua (2.5 mL) se agregó yodo (0.39 g, 1.54 mmol) y Kl (0.25 g 1.54 mmol) en H20 (3 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se apaga con salmuera (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (50 mLx2) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, filtraron y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (1:4) para proporcionar 2, 6-diyodo-3, 5-dimetil-4- (4' -metoximetoxi-3' -iso-propilbencil) fenol como un aceite incoloro (198 mg, 50%): XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 6.97 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 6.92 (d, J = 5.6 Hz, 1 H) , 6.59 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1 H), 6.0 (s, 1 H) , 5.19 (s, 2 H) , 4.16 (s, 2 H) , 3.50 (s, 3 H) , 3.35 - 3.30 (m, 1 H) , 2.48 (s, 6 H) , 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = hexanos-acetato de etilo (4:1) ; Rf = 0.62.
Etapa b: A una solución agitada de 2, 6-diyodo-3, 5-dimetil-4- (3' - iso-propil-4' -metoximetoxibencil) fenol (0.2 g, 0.35 mmol) en DMF (3.0 mL) a 0°C se agregó Cs2C03 (0.34 g, 1.05 mmol). Después de 10-min, trifluorometansulfoniloximetilfosfonato de dietilo (0.1 g, 0.35 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h, se permito entibiar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se apagó con HCl ÍN, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua (10 mLx4) y salmuera. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, se eluyó con acetato de etilo-hexanos (2:3) como fase móvil para proporcionar [2,6 diyodo-3, 5-dimetil-4- (3' -iso-propil-4 ' -metoximetoxibencil) fenoxi] metilfosfonato de dietilo como un aceite (0.21 g, 85%): XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 6.96 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) , 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 6.56 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1 H) , 5.18 (s, 2 H) , 4.45 - 4.35 (m, 6 H) , 4.18 (s, 2H), 3.50 (s, 3H) , 3.39 - 3.25 (m, 1 H) , 2.49 (s, 6 H) , 1.47 (t, J = 6.9 Hz, 6 H) , 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = hexanos-acetato de etilo (1:1); Rf = 0.35.
Etapa c: A una solución de [2, 6-diyodo-3, 5-dimetil-4- (3' -iso-propil-4 ' -metoximetoxibencil) fenoxi]metilfosfonato de dietilo (0.14 g, 0.19 mmol) en CH2C12 (4.0 mL) a 0°C se agregó bromotrimetilsilano (0.31 mL, 1.9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se trató con metanol y agua (4:1, 5.0 mL) y los solventes se removieron bajo presión reducida. El residuo se trató con acetonitrilo y se filtró para proporcionar el ácido 2,6-diyodo-3, 5-dimetil- [4- (4' -hidroxi-3' -isopropilbencil) fenoxi]metilfosfónico como un sólido blanco (97 mg, 80%): pf 236°C; ?H RMN (300 MHz, CD30D) : d 6.87 (s, 1 H) , 6.62 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) , 6.46 (d, J = 8.7 Hz, 1 H) , 4.31 (d, J = 10.8 Hz, 2 H) , 4.19 (s, 2 H) , 3.35 - 3.18 (m, 1 H) , 2.50 (s, 6 H) , 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 6 H) ; CL-EM m/z = 616 [C?9H23I205P]+; condiciones CLAR: ODSAQ AQ-303-5 columna; fase móvil = CH3OH:0.05%TFA(7:3) relación de flujo = 1.0 mL/min; detección = UV @ 280 nm tiempo de retención en min: 13.82; Análisis Calculado para (C20H25O6P + 0.9 H20) : C, 36.09; H, 3.95. Encontrado: C, 35.80; H, 4.22. Usando el material de partida apropiado, los compuestos 65-2 se prepararon en una manera análoga a aquella descrita por la síntesis del compuesto 65-1.
Compuesto 65-2: ácido 2,6-dibromo- 3, 5-dimetil- [4- (4' -hidroxi-3' -isopropilbencil) fenoxi] metilfosfónico Etapa a A una solución agitada de 3, 5-dimetil-4- (4' -metoximetoxi-3' -iso-propilbencil) fenol (0.2 g, 0.63 mmol), (Chiellini et ai., Bioorg. Med. Chem . Lett . 20:2607 (2000)) en EtOH (6.0 mL) y CH3NH2 40% en agua (2.5 mL) se agregó bromo (0.25 g, 1.59 mmol) y KBr (0.11 g 1.59 mmol) en H20 (2 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se apagó con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (50 mLx2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, filtraron y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (1:9) para proporcionar 2,6-dibromo-3, 5-dimetil-4- (4' -metoximetoxi-3' -iso-propilbencil) fenol como un sólido blanco (0.18 g, 60%): XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 6.97 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 6.60 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1 H) , 6.0 (s, 1 H) , 5.19 (s, 2 H) , 4.08 (s, 2 H) , 3.50 (s, 3 H) , 3.35 - 3.30 (m, 1 H) , 2.38 (s, 6 H) , 1.21 (d, J = 6.0 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = hexanos-acetato de etilo (4:1) ; Rf = 0.62.
Etapa b: El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del ejemplo 45, etapa b y c: como un sólido blanco (0.15 g, 80%) pf 190 °C; lH RMN (300 MHz, CD30D) : d 6.88 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 6.46 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1 H) , 4.27 (d, J = 10.5 Hz, 2 H) , 4.12 (s, 2 H) , 3.35 - 3.18 (m, 1 H) , 2.40 (s, 6 H) , 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 6 H) ; CL-EM m/z = 523 [C?9H23I205P+H]+; condiciones CLAR: columna ODSAQ AQ-12S05146W; fase móvil = 0.05%TFA/CH3CN : 0.05%TFA/H2O. (1:1) relación de flujo = 1.0 mL/min; detección = UV @ 254 nm tiempo de retención en min: 10.45; Análisis Calculado para (C20H23Br2O P) : C, 43:70; H, 4.44. Encontrado: C, 43.78; H, 4.46.
Ejemplo 66 Compuesto 66: ácido 4 , 6-Dimetil-4- (4 ' -hidroxi-3' -iso-propilfenoxi) indolfosfónico Etapa a: Una solución de nitrito de sodio (155 mg, 2.24 mmol) en agua (1 mL) se agregó a una suspensión de 3, 5-dimetil-4- (4' - metoxi-3' -iso-propilfenoxi) -anilina (J. Med. Chem . 38:695 (1995), 640 mg, 2.24 mmol) en etanol (3mL) y se concentró ácido clorhídrico (12 M, 1.12 mL, 13.44 mmol) a 0°C. La solución heterogénea amarilla se volvió lentamente una solución clara anaranjada. Después de la agitación a 0°C durante 30 minutos, una solución de dicloruro de estaño (1.53 g, 8.06 mmol) en Ácido clorhídrico (12 M, 1.3 mL, 15.68 mmol) se agregó. La solución anaranjada se volvió verde y se formó un precipitado. Etanol (3 mL) se agregó para disolver más del precipitado y la mezcla de reacción heterogénea se agitó a 0°C. Después de 2 horas, agua se agregó y el precipitado se colectó por filtración. El sólido espeso se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua, hidróxido de sodio ÍN luego salmuera. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna (gel de sílice, diclorometano/metanol 95/5 hasta 90/10) para dar 3,5-dimetil-4- (4' -metoxi-3' -iso-propilfenoxi) -fenil hidrazina (305 mg, 45%): XH RMN (300 MHz, CDC13) d 6.77 (d, J = 3.0 Hz, ÍH) , 6.67 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) 6.58 (s, 2H) , 6.37 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, ÍH), 3.77 (s, 3H) , 3.27 (hepteto, J = 6.9 Hz, ÍH) , 2.09 (s, 3H) , 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; condiciones de CCD: Merck gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = diclorometano-metanol (9:1), Rf = 0.6.
Etapa b: El acetilfosfonato de dietilo (183 mg, 1.02 mmol) se agregó a una solución amarilla de hidrazina en tolueno a t.a. Después de agitación 10 minutos a temperatura ambiente, ácido polifosfórico (PPA, 0.4 g) se agregó y la mezcla de reacción turbia se colocó en un baño de aceite a 115°C. Después de ponerse a reflujo durante 5 minutos, la solución bifásica café fría se dividió entre acetato de etilo y agua y la capa orgánica se lavó con agua luego salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo 70/30 hasta 20/80) para dar 5, 6-dimetil-4- (4' -metoxi-3' -iso-propilfenoxi) indolefosfonato de dietilo (276 mg, 61%) : lti RMN (300 MHz, CDC13) d (s, ÍH, intercambiable con D20) , 7.17 (s, ÍH) , 7.07 (m, ÍH) , 6.83 (d, J = 3.0 Hz, ÍH) , 6.65 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 6.34 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, ÍH) , 4.30-4.08 (m, 4H) , 3.77 (s, 3H) , 3.28 (hepteto, J = 6.9 Hz, ÍH), 2.35 (s, 3H) , 2.24 (s, 3H) , 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 6H) , 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; condiciones de CCD: Merck gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = diclorometano-metanol (9:1); Rf = 0.55.
Etapa c: El ácido 5, 6-Dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilfenoxi) indolfosfónico se preparó de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del ejemplo 8, etapa f (100 mg, 51%): XH RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.14 (s, ÍH) , 6.97 (s, ÍH) , 6.75 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 6.68 (d, J = 3.0 Hz, ÍH) , 6.35 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, ÍH) , 3.75 (s, 3H) , 3.25 (hepteto, J = 6.9 Hz, ÍH) , 2.27 (s, 3H) , 2.16 (s, 3H) , 1.11 (d, J = 6.9 Hz , 6H ) ; CL-EM m/z = 390 . 4 [ C20H24NO5P + H ] + . Etapa d : Una solución de tribromuro de boro (1 M en diclorometano, 1.3 mL, 1.3 mmol) se agregó a una solución de ácido 5, 6-dimetil-4- (4' -metoxi-3' -iso-propilfenoxi) indolfosfónico (100 mg, 0.26 mmol) en diclorometano (10 mL) a -78 °C. El baño de hielo se removió y la mezcla de reacción se calentó hasta t.a. Después de agitación a t.a. durante la noche, la mezcla de reacción se apagó con hielo, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua luego salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (86.3 mg, 80%): XH RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.18 (s, ÍH) , 6.97 (d, J = 3.0 Hz, ÍH) , 6.60 (s, lH) , 6.57 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 6.26 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, ÍH) , 3.22 (hepteto, J = 6.9 Hz, ÍH) , 2.28 (s, 3H) , 2.18 (s, 3H) , 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; Análisis Calculado para (C?9H22N05P + 1.5 H20 + 0.1 C3H60) : C, 56.79; H, 6.32; N, 3.43. Encontrado: C, 56.61; H, 5.92; N, 3.22.
Ejemplo 67 Compuesto 67: ácido 2- [ 3, 5-dibromo-4- (4 ' -hidroxi-3' isopropilfenoxi) fenil] etilfosfónico Etapa a: A una solución de metilfosfonato de dimetilo (0.06 g, 0.48 mmol) en THF (3.0 mL) a -78°C se agregó lentamente LDA (0.25 mL, 2 M en THF). Después de 30 min, una solución de bromuro de 3, 5-dibromo-4- (3' -isopropil-4' -metoxilfenoxi) bencilo (0.20 g, 0.40 mmol, intermediario para la síntesis del compuesto 19-1) en THF se agregó. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 5 min, se permito entibiar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se apagó con NH4C1 acuoso (10.0 mL) y se extrajo con éter (10 .0 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04, filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 50% acetona en hexanos para proporcionar 2- [3, 5-dibromo-4- (4' -metoxi-3' -isopropilfenoxi) fenil] etilfosfonato de dimetilo (0.09 g, 43%) como un aceite incoloro: 1H RMN (300 MHz, CD30D) : d 7.64 (s, 2H) , 6.82 (d, J = 10.0 Hz, ÍH) , 6.75 (d, J = 4.2 Hz, ÍH) , 6.44 (dd, J = 2.8, 10.2 Hz, ÍH) , 3.79 (d, J = 2.8 Hz, 6H) , 3.76 (s, 3H) , 3.30 (m, ÍH) , 2.94 (m, 2H) , 2.23 (m, 2H) , 1.17 (d, J = 7.0 Hz, 6H) ; CL-EM m/z = 537 [C20H25 Br205P + H]+; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetona-hexanos (1:1); Rf = 0.50.
Etapa b: El compuesto del título se preparó a partir de dimetil 2- [3, 5-dibromo-4- (4' -metoxi-3' -isopropilfenoxi) fenil] etilfosfonato de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 4, etapa b: pf: 56-59 °C; 1ti RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 9.02 (s, ÍH) , 7.65 (s, 2H) , 6.64 (m, 2H) , 6.21 (dd, J = 2.8, 10.2 Hz, ÍH) , 3.14 (m, ÍH) , 2.79 (m, 2H) , 1.87 (m, 2H) , 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 6H) ; CL-EM m/z = 495 [C?7H19 Br205P + H]+; Análisis Calculado para (CpH19 Br205P +0.5 H20) : C, 40.58; H, 4.01. Encontrado: C, 40.26; H, 4.22.
Ejemplo 68 Compuesto 68: ácido [3, 5-Dimetil-4- (4' -hidroxi-3' isopropilbencil) bencil] fosfónico Etapa a: A una solución de 3, 5-metil-4- ( 3' -isopropil-4' -metoximetoxibencil) benzoato de metilo 1.80 g, 5.0 mmol, Ejemplo 47, etapa a) en THF (30.0 mL) a 0°C se agregó lentamente DIBAL (12.6 mL, 12.6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 h y se apagó con tartrato de potasio de sodio. La mezcla de reacción se diluyó con hexanos y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgS04, filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se disolvió en éter (95.0 mL) y lentamente se agregó a una solución de tetrabromuro de carbono y PPh3 en éter (20.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se filtra a través de un tapón de Celite. El solvente se removió bajo presión reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 10% acetato de etilo en hexanos para proporcionar bromuro de 3,5-dimetil-4- (3' -isopropil-4 ' -metoximetoxibencil) bencilo (1.82 g, 93%) como un sólido blanco: XH RMN (300 MHz, CD3OD) : d 7.13 (s, 2H), 6.93 (m, 2H) , 6.67 (d, J = 7.2 Hz, ÍH) , 5.17 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.02 (s, 2H) , 3.48 (s, 3H) , 3.31 (m, ÍH) , 2.25 (s, 6H) , 1.17 (d, J = 7.0 Hz, 6H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:9); Rf = 0.8.
Etapa b: A una solución de bromuro de 3, 5-dimetil-4- (3' -isopropil-4' -metoximetoxibencil) bencilo (0.60 g, 1.53 mmol) en DMF (5.0 mL) a temperatura ambiente se agregó lentamente una solución de trimetilfosfito (0.57 g, 4.60 mmol) en DMF (1.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 140°C durante 3 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se apagó con agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (10 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS0 , filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 50% acetona en hexanos para proporcionar 2- [3, 5-dibromo-4- (4 ' -metoximetoxi-3' -isopropilfenoxi) ] bencilfosfonato de dimetilo (0.20 g, 31%) como aceite incoloro: XH RMN (300 MHz, CD3OD) : d 7.04 (d, J = 2.4 Hz, 2H) , 6.93 (m, 2H) , 6.69(d, J = 7.2 Hz, ÍH) , 5.17 (s, 2H) , 4.01 (s, 2H) , 3.72 (d, J = 10.2 Hz, 6H) , 3.28 (m, ÍH), 3.22 (d, J = 21.3 Hz, 2H) , 2.25 (s, 6H) , 1.17 (d, J = 7.0 Hz, 6H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetona-hexanos (1:1); Rf = 0.5.
Etapa c: El compuesto del título se preparó a partir de [3,5-dibromo-4- (4' -hidroxi-3' -isopropilfenoxi) bencil] fosfonato de dimetilo de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 7, etapa b: pf: 60-63; 1H RMN (300 MHz, CD3OD) : d 7.03 (s, 2H) , 6.93 (m, 2H) , 6.09(s, ÍH) , 6.58 (m, 2H) , 3.95 (s, 2H) , 3.23 (m, ÍH) , 3.08 (d, J = 21.0 Hz, 2H), 2.24 (s, 6H) , 1.17 (d, J = 7.0 Hz, 6H) ; CL-EM m/z = 349 [C?9H2504P + H]+; Análisis Calculado para (C?9H204P + 0.6H2O) : C, 63.47; H, 7.55. Encontrado: C, 63.53; H, 7.35.
Ejemplo 69 Compuesto 69: éster de monometilo del ácido [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilbencil) fenoxi] metilfosfónico Etapa a: Una solución de ácido [3, 5-dimetil-4- (4 ' -hidroxi-3' -isopropilbencil) fenoxi] metilfosfónico (compuesto 7, 105 mg, 0.29 mmol), cloruro de oxalilo (0.5 mL) y DMF (2 gotas) en diclorometano se puso a reflujo durante 2 horas luego se concentró bajo presión reducida y se hizo azeotropo dos veces con diclorometano. El residuo se tomó en diclorometano y trietilamina (0.16 mL, 1.2 mmol) seguido por metanol (1 mL) se agregaron a t.a. Después de agitación a t.a. durante 2 horas, la mezcla de reacción se apagó con salmuera, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con hidróxido de sodio ÍN, luego salmuera. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna (gel de sílice, diclorometano/metanol 96/4 hasta 92/8) para dar [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilbencil) fenoxi]metilfosfonato de dimetilo (75 mg, 70%): XH RMN (200 MHz, CDC13) d 6.92 (d, J = 3.0 Hz, ÍH) , 6.68 (s, 2H) , 6.66 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 6.52 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, ÍH) , 4.31 (d, J = 10.2 Hz, 2H) , 3.89 (d, J = 11.0 Hz, 6H) , 3.15 (hepteto, J = 7.0 Hz, ÍH) , 2.19 (s, 6H) , 1.21 (d, J = 7.0 Hz, 6H) ; condiciones de CCD: Merck gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = diclorometano-metanol (9:1) ; Rf = 0.65.
Etapa b: Una solución ÍN de hidróxido de sodio (1 mL, 1 mmol) se agregó a una solución de [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -isopropilbencil) fenoxi]metilfosfonato de dimetilo (75 mg, 0.19 mmol) en THF a t.a. La solución bifásica se agitó a t.a. durante 24 horas luego se diluyó con acetato de etilo y se extrajo dos veces con hidróxido de sodio ÍN. Los extractos acuosos combinados se acidificaron hasta pH 1 con ácido clorhídrico concentrado y se extrajeron dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del título (55 mg, 76%) : XH RMN (200 MHz, CDC13) d 6.92 (d, J = 3.0 Hz, ÍH) , 6.68 (s, 2H) , 6.60-6.4 (m, 2H) , 4.31 (d, J = 10.2 Hz, 2H) , 3.89 (d, J = 11.0 Hz, 3H) , 3.15 (hepteto, J = 7.0 Hz, ÍH) , 2.19 (s, 6H) , 1.21 (d, J = 7.0 Hz, 6H) ; CL-EM m/z = 379.4 [C20H27O5P + H]+; Análisis Calculado para (C20H27O5P + 0.4 H20) : C, 62.30; H, 7.27. Encontrado: C, 62.20; H, 7.51.
Compuesto 69-1: éster de monoetilo del ácido [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilbencil) fenoxi] metilfosfónico Etapa a: El [3,5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -isopropilbencil) fenoxi] metilfosfonato de dietilo se preparó a partir de [3, 5-dimetil-4- (4' -metoximetoxi-3' -iso-propilbencil) fenoxi]metilfosfonato de dietilo (Ejemplo 7, etapa a) de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 7-14, etapa a: XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 9.00 (s, ÍH) , 6.85 (m, ÍH) , 6.74 (s, 2H) , 6.63 (m, ÍH) , 6.48 (m, ÍH) , 4.36 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 4.13 (m, 4H) , 3.81 (s, 2H) , 3.14 (m, ÍH) , 2.18 (s, 6H) , 1.27 (m, 6H) , 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 6H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = hexanos-acetato de etilo (1:4); Rf = 0.40. Etapa b: El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 69, etapa b: XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 9.00 (s, ÍH) , 6.85 (m, ÍH) , 6.73 (s, 2H) , 6.61 (m, ÍH) , 6.48 (m, ÍH) , 4.21 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 4.06 (m, 2H) , 3.81 (s, 2H) , 3.14 (m, ÍH) , 2.18 (s, 6H) , 1.24 (m, 3H) , 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 6H) ; CL-EM m/z = 393 [C2?H290P - H]+; Análisis Calculado para (C2?H2905P + 0.1 H20) : C, 63.98; H, 7.47. Encontrado: C, 63.93, H, 7.07. condiciones CLAR: Columna = Agilent zorbax RP18, 150x3.0 mm; Fase móvil = Solvente B (Acetonitrilo) = acetonitrilo grado CLAR; Solvente A (solución amortiguadora) = 20 mM solución amortiguadora de fosfato de potasio (pH 4.7). Relación de flujo = 0.75 mL/min; UV@ 254 nm. tr = 13.98 min).
Compuesto 69-2: éster de monometilo del ácido [3, 5-dibromo-4- (4' -hidroxi-3' -isopropilfenoxi) encil] fosfónico Etapa a: A una solución de bromuro de [3, 5-dimetil-4- (3' -isopropil-4' -metoxifenoxi) ] bencilo (intermediario para la síntesis del compuesto 19-1, 0.20 g, 0.40 mmol) en DMF (2.5 mL) a temperatura ambiente se agregó lentamente una solución de trimetilfosfito (0.57 g, 4.60 mmol) en DMF (0.5 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 140°C durante 3 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se apagó con agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (10 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04, filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 50% acetona en hexanos para proporcionar [3, 5-dibromo-4- (3' -isopropil-4 ' -metoxifenoxi) bencil] fosfonato de dimetilo (0.10 g, 49%) como aceite incoloro: XH RMN (300 MHz, CD3OD) : d 7.68 (s, 2H) , 6.83 (d, J = 7.2 Hz, ÍH) , 6.72 (s, ÍH) , 6.45 (d, J = 7.2 Hz, ÍH) , 3.81 (s, 6H) , 3.77 (s, 3H) , 3.38 (d, J = 10.2 Hz, 2H) , 3.28 (m, ÍH) , 1.17 (d, J = 7.0 Hz, 6H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetona-hexanos (1:1); Rf = 0.5.
Etapa b A una solución de [3, 5-dibromo-4- (3' -isopropil-4 ' -metoxifenoxi) bencil] fosfonato de dimetilo (0.22 g, 0.42 mmol) en CH2C12 (3.0 mL) a -78°C se agregó lentamente BBr3 (0.63 mL, 0.63 mmol). Después de 5 min, la mezcla de reacción se permitió entibiar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se apagó con hielo-agua y se extrajo con acetato de etilo (10 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04, filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 50% acetona en hexanos para proporcionar [3, 5-dibromo-4- (4' -hidroxi-3' -isopropilfenoxi) bencil] fosfonato de dimetilo (0.06 g, 28%) como un sólido blanco: XH RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 9.07 (s, ÍH) , 7.67 (d, J = 2.2 Hz, ÍH) , 6.65 (m, 2H) , 6.22 (dd, J = 2.8, 10.2 Hz, ÍH), 3.64 (d, J = 11.0 Hz, 6H) , 3.40 (d, J = 15.0, 2H) , 3.18 (m, ÍH) , 1.10 (d, J = 7.0 Hz, 6H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetona-hexanos (1:1); Rf = 0.3.
Etapa c El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 69, etapa b: pf: 56-59 °C; 1ti RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 9.05 (s, ÍH) , 6.75 (s, 2H) , 7.66 (d, J = 2.2 Hz, ÍH) , 6.66 (m, 2H) , 6.22 (dd, J = 2.8, 10.2 Hz, ÍH) , 3.57 (d, J = 11.0 Hz, 3H) , 3.12-3.23 ( m, 3H) , 1.10 (d, J = 7.0 Hz, 6H) ; CL-EM m/z = 495 [C?7Hi9 Br205P + H] +; Análisis Calculado para (C1-7H19 Br205P) : C, 41 . 32 ; H, 3 . 88 . Encontrado : C, 41 . 55 ; H, 4 . 02 .
Compuesto 69-3: éster de monometilo del ácido [3, 5-Dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -isopropilbencil) bencil] fosfónic El compuesto del título se preparó a partir de 2- [3, 5-dibromo-4- (4' -metoximetoxi-3' -isopropilfenoxi) ] bencilfosfonato de dimetilo (compuesto 68, etapa b) de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 7-14, etapa a seguido por compuesto 69, etapa b: pf: 72-75; XH RMN (300 MHz, CD3OD) : d 7.01 (d, J = 2.1 Hz, 2 H) , 6.84 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 6.54 (m, 2 H) , 3.94 (s, 2 H) , 3.65 (d, J = 10.8 Hz, 3 H) , 3.21 (m, 1 H) , 3.09 (d, J = 21.0 Hz, 2 H) , 2.23 (s, 6 H) , 1.13 (d, J = 7.0 Hz, 6 H) ; CL-EM m/z = 361 [C20H27O4P - H]+; Análisis Calculado para (C20H27O4P + 0.2H2O): C, 65.63; H, 7.55. Encontrado: C, 65.70; H, 7.44.
Compuesto 69-4: éster de monometilo del ácido [3, 5-dibromo-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilfenoxi) fenilamino] -metilfosfónico Etapa a: A una mezcla agitada de [3, 5-dibromo-4- (3' -isopropil-4 ' -metoximetoxifenoxi) fenil] carbamato de t-butilo (compuesto 84, etapa f, 0.15 g, 0.28 mmol) y acetonitrilo (4.0 mL) se agregó Cs2CÜ3 (0.179 g, 0.55 mmol) seguido por 4-cloro-bencensulfoniloximetilfosfonato de dimetilo (0.087 g, 0.28 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 16 h y el solvente se evaporó. La mezcla de reacción se dividió con acetato de etilo y H20, la capa orgánica se concentró y el crudo se purificó por cromatografía de capa delgada preparatoria en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (3:2) para proporcionar N- tert-butoxicarbonil- [3, 5-dibromo-4- (3' -isopropil-4 ' -metoximetoxifenoxi) fenilamino] metilfosfonato de dimetilo como un aceite (0.040 g, 22%): XH RMN (300 MHz, DMS0-d6) : d 7.88 (s, 2 H) , 7.03 (m, 1 H) , 6.72 (m, 1 H) , 6.46 (m, 1 H) , 5.18 (s, 2 H) , 4.25 (m, 2 H) , 3.64 (d, J = 9.0 Hz, 6 H) , 3.41 (s, 3 H), 3.27 (m, 1 H) , 1.44 (s, 9 H) , 1.15 (d, J = 6.0 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (4:1); Rf = 0.42.
Etapa b: A una mezcla de N-tert-butoxicarbonil- [3, 5-dibromo-4- (3' -isopropil-4 ' -metoximetoxifenoxi) fenilamino]metilfosfonato (0.27 g, 0.41 mmol) en metanol (6.0 mL) se agregó 3 N HCl (0.68 mL, 2.03 mmol). La mezcla de reacción se calentó con radiación de microondas a 100°C en un vial sellado durante 5 minutos. El solvente se removió y el residuo se dividió con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se co-evaporó con metanol y se concentró bajo presión reducida para proporcionar N-tert-butoxicarbonil- [3, 5-dibromo-4- (4' -hidroxi-3' -isopropil-fenoxi) fenilamino]metilfosfonato (0.075 g, 87%) como un sólido: XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 8.90 (s, 1 H) , 7.09 (s, 2 H) , 6.65 (m, 2 H) , 6.28 (m, 2 H) , 3.70 (m, 6 H) , 3.66 (m, 2 H) , 3.19 (m, 1 H) , 1.14 (d, J = 6.0 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (4:1); Rf = 0.25.
Etapa c: A una solución agitada de N-tert-butoxicarbonil- [3, 5-dibromo-4- (4' -hidroxi-3' -isopropilfenoxi) fenilamino]metilfosfonato (0.075 g, 0.14 mmol) en THF (2.0 mL) se agregó 1 M NaOH (0.70 mL, 0.86 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 16 h, luego se calentó a 40°C durante 5 hrs. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C, se trató 2 N HCl (pH - 1) , se diluyó con acetato de etilo y H20, se dividió, y la capa orgánica se extrajo con H20. La capa orgánica se filtró y concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido gris (0.070 g, 96%): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 8.97 (s, 1 H) , 7.07 (s, 2 H) , 6.65 (m, 2 H) , 6.25 (m, 1 H) , 3.64 (m, 2 H) , 3.42 (s, 3 H) , 3.16 (m, 1 H) , 1.14 (d, J = 6.0 Hz, 6 H) ; CL-EM m/z = 510 [C?7H20Br2NO5P - H]+; condiciones CLAR: Columna = Shimadzu LC-A8, SPD-10A; YMC Pack RP-18 filtro, 150x4.6; Fase móvil = Solvente A Acetonitrilo/0.05% TFA; Solvente B = H2O/0.05% TFA. Relación de flujo = 2.0 mL/min; UV@ 254 nm. Tiempo de retención en minutos, (tr = 8.81/20.00, 93% de pureza).
Compuesto 69-5: éster de monometilo del ácido [ (3, 5-Dimetil-4- [3' - (4-fluorobencil) -4 ' -hidroxibencil] -fenilamino) metil] metilfosfónico Preparado a partir de N- [3, 5-dimetil-4- (3' - (4-fluorobencil) -4' -metoximetoxibencil) fenil] carbamato de bencilo (compuesto 79, etapa b) de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 69-4: 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 9.15 (s, 1 H) , 7.01 - 7.22 (m, 4 H) , 6.76 (s, 1 H) , 6.67 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) , 6.58 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.40 (s, 2 H) , 3.79 (s, 2 H) , 3.71 (s, 2 H) , 3.58 (d, J = 10.5 Hz, 3 H) , 3.29 (m, 2 H) , 2.07 (s, 6 H) ; CL-EM m/z = 444 [C24H27FN04P + H]+; Análisis Calculado para (C24H27FN04P + 2.2H20): C, 59.67; H, 6.55; N, 2.90. Encontrado: C, 59.40; H, 6.24; N, 3.31.
Compuesto 69-6: éster de monometilo del ácido [3, 5-dibromo-4-(4' -hidroxi-3' -iso-propilfenoxi) -fenoxi]metilfosfónico Etapa a: A una mezcla agitada de DMF (20.0 mL) y NaH (0.074 g, 1.86 mmol) a 0°C se agregó 3, 5-dibromo-4- (3-isopropil-4-hidroxi-fenoxi) fenol (Intermediario para la síntesis del compuesto 8-1, 0.75 g, 1.86 mmol) se disolvió en DMF (2.0 mL) . La mezcla de reacción se permitió agitar a t.a. durante 1 hr y se enfrió hasta 0°C. El 4-cloro-bencensulfoniloximetilfosfonato de dimetilo (0.11 g, 0.36 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 16 h. La reacción se apagó con hielo H20, el pH se ajusto hasta 1 con 2 M HCl, y la mezcla se dividió con acetato de etilo y H20. La capa orgánica se concentró y se co-evaporó con acetona (2X) . El residuo se trató con una mezcla de hexano/acetato de etilo y se sónico para proporcionar [3, 5-dibromo-4- (4-hidroxi-3-iso-propil-fenoxi) fenoxi]metilfosfonato de dimetilo como un sólido blanco precipitado (0.070 g, 34%): XH RMN (200 MHz, DMS0-d6) : d 9.00 (s, ÍH) , 7.47 (s, 2H) , 6.65 (m, 2H) , 6.23 (m, ÍH) , 4.60 (d, J = 10.0 Hz, 2H) , 3.75 (d, J = 10.0 Hz, 6H) , 3.12 (m, ÍH) , 1.09 (d, J = 6.0 Hz, 6H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo; Rf = 0.60.
Etapa b: A una solución agitada de [3, 5-dibromo-4- (4-hidroxi-3-iso-propil-fenoxi) fenoxi] metilfosfonato de dimetilo (0.155 g, 0.30 mmol) en THF (4.0 mL) se agregó NaOH 2M (0.89 mL, 1.77 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 48 h, enfriando hasta 0°C, se trató con HCl concentrado (pH - 1) , y se dividió con acetato de etilo y H20. La capa orgánica se extrajo con H20 (IX) . La capa orgánica se concentró, se disolvió en acetona, filtró y concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco opaco (0.110 g, 73%): XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 9.03 (s, ÍH) , 7.47 (s, 2H) , 6.66 (m, 2H) , 6.27 (m, ÍH) , 4.41 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 3.69 (d, J = 9.0 Hz, 3H) , 3.17 (m, ÍH) , 1.14 (d, J = 6.0 Hz, 6H) ; CL-EM m/z = 510 [C17H19Br206P-H] + . Compuesto 69-7: éster de monometilo del ácido 2- [3, 5-Dibromo-4-(4'-hidroxi-3' -isopropilfenoxi) -fenil] etilfosfónico El compuesto del título se preparó a partir de dimetil-2- [3, 5-dibromo-4- (4' -metoxi-3' -isopropilfenoxi) fenil] etilfosfonato (Ejemplo 67) de conformidad a los procedimientos descritos por la síntesis del ejemplo 69-2. PF: 65-68°C; XH RMN (300 MHz, CD3OD) : d 7.62 (s, 2H) , 6.65 (m, 2H) , 6.34 (dd, J = 11.2, 2.1 Hz, ÍH) , 3.73 (d, J = 10.5 Hz, ÍH) , 3.25 (m, ÍH) , 2.95 (m, 2H) , 2.16 (m, 2H) , 1.18 (d, J = 7.0 Hz, 6H) ; LC-EM m/z = 509 [C18H2iBr205P + H]+; Análisis Calculado para (C18H2iBr205P) : C, 42.55; H, 4.17. Encontrado: C, 42.72; H, 3.90.
Ejemplo 70 Compuesto 70: ácido [3, 5-dimetil-4- (4 ' -hidroxi-3' -isopropilbencil) fenoximetil] metilfosfínico Etapa a: El hidróxido de sodio sólido (400 mg, 10 mmol) se agregó a una solución de [3, 5-dimetil-4- (4' -metoximetoxi-3' -isopropilbencil) fenoxi]metilfosfonato de dietilo (compuesto 7, etapa a, 500 mg, 1.08 mmol) en THF (6 mL) y agua (2 mL) . La mezcla bifásica se agitó a t.a. durante 2 días, luego se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera luego ácido clorhídrico ÍN, se secó (Na2S04) y se concentró bajo presión reducida. El crudo material se llevó a cabo sin purificación: 1H RMN (300 MHz, CDC13) d 6.96 (d, J = 2.1 Hz, ÍH) , 6.91 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 6.71 (s, 2H) , 6.66 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, ÍH), 5.12 (s, 2H) , 4.4-4.2 (m, 4H) , 3.94 (s, 2H) , 3.51 (s, 3H) , 3.31 (hepteto, J = 7.0 Hz, ÍH) , 2.23 (s, 6H) , 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.21 (d, J = 7.0 Hz, 6H) .
Etapa b: EL Cloruro de tionilo (120 µL, 1.62 mmol) se agregó a una solución de éster de monoetilo del ácido [3, 5-dimetil-4- (4' -metoximetoxi-3' -iso-propilbencil) fenoxi] metilfosfónico crudo (1.08 mmol) y piridina (510 µL, 6.48 mmol) en diclorometano a t.a. Después de la agitación a t.a. durante 18 horas, la solución amarilla se concentró bajo presión reducida. El aceite amarillo se disolvió en THF (10 mL) y la solución se enfrió hasta -78°C. Una solución de MeMgBr en THF (3M, 1.1 mL, 3.3 mmol) se agregó a la solución de clorohidrato a -78 °C. Después de la agitación a -78°C durante 15 min, la mezcla de reacción se apagó a -78°C con ácido acético (324 µL, 5.4 mmol), se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con solución saturada de bicarbonato de sodio, 10% de una solución de sulfato de cobre, salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo/metanol 99/1 hasta 95/5) para dar [3, 5-dimetil-4- (4' -metoximetoxi-3' -isopropilbencil) fenoximetil]metilfosfinato de etilo (318 mg, 68%): 1ti RMN (300 MHz, CDC13) d 6.98 (s, ÍH) , 6.92 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 6.70 (s, 2H) , 6.66 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 5.19 (s, 2H) , 4.4-4.2 (m, 4H) , 3.96 (s, 2H) , 3.51 (s, 3H) , 3.33 (hepteto, J = 7.0 Hz, ÍH) , 2.26 (s, 6H) , 1.68 (d, J = 15 Hz, 3H) , 1.4 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.22 (d, J = 7.0 Hz, 6H) ; condiciones de CCD: Merck gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = diclorometano-metanol (9:1); Rf = 0.5.
Etapa c: El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 7, etapa b, (225.8 mg) : XH RMN (300 MHz, DMSO d6) d 9.00 (s, ÍH) , 6.86 (d, J = 1.8 Hz, ÍH) , 6.73 (s, 2H) , 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.46 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, ÍH) , 4.11 (d, J = 8.4 Hz, 4H) , 3.82 (s, 2H) , 3.51 (s, 3H) , 3.14 (hepteto, J = 7.0 Hz, ÍH) , 2.19 (s, 6H) , 1.43 (d, J = 14.7 Hz, 3H) , 1.12 (d, J = 7.0 Hz, 6H) ; CL-EM m/z = 363.1 [C20H27O4P + H]+; Análisis Calculado para (C20H27O4P + 0 . 2 H20) : C, 65 . 63 ; H, 7 . 55 . Encontrado : C, 65 . 47 ; H, 7 . 57 .
Ejemplo 71 Compuesto 71: ácido [3, 5-Dibromo-4- (4' -hidroxi-3' -isopropilfenoxi) bencil] metilfosfínico Etapa a: A una solución de bromuro de 3, 5-dibromo-4- (3' -isopropil-4 ' -metoxilfenoxi) bencilo (intermediario para la síntesis del compuesto 19-1, 0.30 g, 0.60 mmol) en DMF (4.0 mL) a temperatura ambiente se agregó lentamente una solución de metilfosfonita de dietilo (0.25 g, 1.8 mmol) en DMF (0.5 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 3 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se apagó con agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (10 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04, filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 50% acetona en hexanos para proporcionar [3, 5-dibromo-4- (3' -isopropil-4' -metoxifenoxi) bencil]metilfosfinato de etilo (0.29 g, 92%) como un aceite incoloro: XH RMN (200 MHz, DMSOdg): d 7.69 (d, J = 2.8 Hz, ÍH) , 6.84 (d, J = 10 Hz, ÍH) , 6.73 (d, J = 4.2 Hz, ÍH) , 6.40 (dd, J = 2.8, 10.2 Hz, ÍH) , 3.98 (m, 2H) , 3.73 (s, 3H) , 3.20 (m, ÍH) , 1.38 (d, J = 10.2 Hz, 3H) , 1.19 (t, J = 7.8 Hz, 3H) , 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 6H) ; CL-EM m/z = 521 [C20H25 Br204P + H]+; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetona-hexanos (1:1); Rf = 0.50.
Etapa b: El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 4, etapa b: pf: 61-63 °C; XH RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 9.05 (s, ÍH) , 7.65 (d, J = 2.4 Hz, 2H) , 6.67 (m, 2H) , 6.23 (dd, J = 2.8, 10.2 Hz, ÍH) , 3.36 (d, J = 10.2 Hz, 3H ), 3.14 (m, ÍH) , 1.28 (d, J = 10.2 Hz, 3H) , 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 6H) ; CL-EM m/z = 479 [Ci7H19 Br204P + H]+; Análisis Calculado para (C?7H?9 Br204P) : C, 42.71; H, 4.01. Encontrado: C, 42.45; H, 4.40. Ejemplo 72 Compuesto 72: ácido [3, 5-Dimetil-4- (4 ' -hidroxi-3' -isopropilbencil) bencil] metilfosfínico Etapa a: A una solución de bromuro de [3, 5-dimetil-4- (3' -isopropil-4' -metoximetoxibencil) ]bencilo (compuesto 68, etapa a, 0.25 g, 0.64 mmol) en DMF (4.0 mL) a temperatura ambiente se agregó lentamente una solución de metilfosfito de dietilo (0.26 g, 1.92 mmol) en DMF (1.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 110°C durante 2 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se apagó con agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (10 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04, filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 80% acetona en hexanos para proporcionar [3, 5-dimetil-4- (3' -isopropil-4' -metoximetoxibencil) bencil] metilfosfinato de etilo (0.18 g, 70%) como aceite incoloro: 1ti RMN (300 MHz, CD3OD) : d 7.04 (d, J = 2.4 Hz, 2H) , 6.91 (m, 2H) , 6.72 (d, J = 7.2 Hz, ÍH) , 5.18 (s, 2H) , 4.07 (m, 2H) , 4.01 (s, 2H) , 3.47 (s, 3H) , 3.28 (m, ÍH) , 3.22 (d, J = 21.3 Hz, 2H) , 2.25 (s, 6H) , 1.45 (d, J = 14.1 Hz, 3H) , 1.17 (d, J = 7.0 Hz, 6H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetona-hexanos (1:1); Rf = 0.3.
Etapa b: El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 7, etapa b: pf: 170-173; XH RMN (300 MHz, CD3OD) : d 6.97 (s, 2H) , 6.79 (s, ÍH) , 6.52 (m, 2H) , 3.91 (s, 2H) , 3.20 (m, ÍH) , 3.09 (d, J = 17.7 Hz, 2H) , 2.20 (s, 6H) , 1.37 (d, J = 14.1 Hz, 3H) , 1.10 (d, J = 7.0 Hz, 6H) ; CL-EM m/z = 347 [C20H27O3P + H]+; Análisis Calculado para (C20H27O3P + 0.3 H20) : C, 68.28; H, 7.91. Encontrado: C, 68.33; H, 9.11.
Compuesto 72-2: ácido [3, 5-Dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -isopropilfenoxi) -bencil] -metilfosfínico El compuesto del título se preparó a partir del intermediario bromuro 4- (4-metoxi-3-isopropilfenoxi) -3, 5-dimetilbencil (ejemplo 19-3) de conformidad a los procedimientos descritos por la síntesis del ejemplo 72. PF: 58-61°C; XH RMN (300 MHz, CD3OD) : d 7.08 (d, J = 2.1 Hz, 2H) , 6.62 (m, 2H) , 6.30 (m, ÍH) , 3.25 (m, ÍH) , 3.14 (d, J = 21.0 Hz, 2H) , 2.11 (s, 6H) , 1.40 (d, J = 14.1 Hz, 2H) , 1.16 (d, J = 7.0 Hz, 6H) ; LC-EM m/z = 349 [C?9H2504P + H] +. Análisis Calculado para (d9H2504P + 0.7H2O): C, 63.22; H, 7.37. Encontrado: C, 62.90; H, 6.92.
Compuesto 72-3: ácido [3, 5-Dimetil-4- (4' -hidroxi-3' - isopropilbencil) -bencil] -etilfosfínico El compuesto del título se preparó a partir de etilfosfito de dietilp de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del ejemplo 72. PF: 78-81°C; XH RMN (300 MHz, CD3OD) : d 7.02 (d, J = 2.1 Hz, 2H) , 6.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H),6.58 (m, 2H) , 3.96 (s, 2H) , 3.25 (m, ÍH) , 3.14 (d, J = 21.0 Hz, 2H) , 2.25 (s, 6H) , 1.69 (m, 2H) , 1.40 (d, J = 14.1 Hz, 2H) , 1.15 (m, 3H) , 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 6H) ; CL-EM m/z = 361 [C2?H2903P + H] + . Análisis Calculado para (C2?H2903P + 0.2H2O): C, 69.29; H, 8.14. Encontrado: C, 69.20; H, 8.05.
Compuesto 72-4: ácido [3, 5-dicloro-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilbencil) bencil] -metilfosfónico El compuesto del título se preparó a partir de 3, 5-dicloro-4- (3' -iso-propil-4' -metoximetoxibencil) fenol (intermediario por la síntesis del ejemplo 7-5) de conformidad a los procesos usados por la síntesis del ejemplo 94 etapas a-b, ejemplo 68 etapa a y ejemplo 72. PF: 160-163°C; :H RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 9.12 (s, ÍH) , 7.40 (s, 2H) , 7.00 (s, ÍH) , 6.70 (m, 2H) , 4.11 (s, 2H) , 3.15-3.10 (m, ÍH) 3.12 (d, J = 18.0 Hz, 2H) , 1.29 (d, J = 15.0 Hz, 3H) , 1.12 (d, J = 4.5 Hz, 6H) ; Análisis Calculado para (C?8H2iCl203P) : C, 55.83; H, 5.47. Encontrado: C, 55.87; H, 5.61. CL-EM m/z = 387 [C?8H2?Cl203P-H] +; condiciones CLAR: Columna = Kromasil; C18-100x4.6 mm; Fase móvil = Solvente A: MeOH; Solvente B: H2O/0.05% TFA. Relación de flujo = 1.0 mL/min; UV@ 254 nm. Tiempo de retención en minutos. (tr = 13.76/25.00, 100% de pureza).
Compuesto 72-5: ácido [4- (3-Bromo-4-hidroxi-5-isopropil-bencil) -3, 5-dimetil-bencil] -metil-fosfínico Etapa a: El éster de etilo del ácido [ 3, 5-Dimetil-4- (5' -bromo-4' -hidroxi-3' -isopropilbencil) bencil] -metilfosfínico (ejemplo 72 etapa a) se preparó de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 7-14, etapa b. LH RMN (300 MHz, CD3OD) : d 7.02 (d, J = 2.4 Hz, 2H) , 6.80 (s, ÍH) , 6.81 (s, ÍH) , 4.08 (m, 2H) , 4.0 (s, 2H) , 3.34 (m, ÍH) , 3.18 (d, J = 17.7 Hz, 2H) , 2.25 (s, 6H) , 1.50 (d, J = 14.1 Hz, 3H) , 1.20 (m, 6H) , 1.13 (m, 6H) .
Etapa b: El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 7, etapa b: pf: 96-98; XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 8.68 (s, ÍH) , 6.96 (s, ÍH) , 6.91 (s, ÍH) , 6.73 (s, ÍH) , 3.91 (s, 2H) , 3.20 (m, ÍH) , 2.98 (d, J = 17.7 Hz, 2H) , 2.17 (s, 6H) , 1.18 (d, J = '14.1 Hz, 3H) , 1.10 (d, J = 7.0 Hz, 6H) ; LC-EM m/z = 426 [C20H26BrO3P + H]+; Análisis Calculado para (C20H27O3P + 0.5 H20) : C, 55.31; H, 6.27. Encontrado: C, 55.02; H, 6.00. condiciones CLAR: Columna = Aguas Atlantis; dC18-150x4.6 mm; Fase móvil = Solvente A: H2O/0.05% TFA; Solvente B: ACN/0.05% TFA. Relación de flujo = 2.0 mL/min; UV@ 254 nm.
Tiempo de retención en minutos. (tr = 8.50/20.00, 98% de pureza) .
Ejemplo 73 Compuesto 73: ácido [3, 5-Dibromo-4- (4'-hidroxi-3' -isopropilfenoxi) bencil] etilfosfínico Etapa a: A una solución de bromuro de 3, 5-dibromo-4- (3' -isopropil-4 ' -metoxilfenoxi) bencilo (intermediario para la síntesis del compuesto 19-1, 0.19 g, 0.39 mmol) en DMF (3.0 mL) a temperatura ambiente se agregó lentamente una solución de etilfosfito de dietilo (0.17 g, 1.17 mmol) en DMF. La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 2 h y enfría hasta temperatura ambiente. La mezcla se apagó con agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (10 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04, filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 50% acetona en hexanos para proporcionar [3, 5-dibromo-4- (4 ' -hidroxi-3' -isopropilfenoxi) bencil] etilfosfinato de dietilo (0.19 g, 93%) como aceite incoloro: XH RMN (300 MHz, CD3OD) : d 7.70 (d, J = 2.8 Hz, 2H) , 6.84 (d, J = 10 Hz, ÍH) , 6.71 (d, J = 4.2 Hz, ÍH) , 6.48 (dd, J = 2.8, 10.2 Hz, ÍH) , 4.09 (m, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 3.30 (m, 3H) , 1.84 (m, 2H) , 1.13-1.40 (m, 12H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetona-hexanos (1:1); Rf = 0.50.
Etapa b: El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 4, etapa b: pf: 80-83°C; XH RMN (300 MHz, CD3OD) : d 7.68 (d, J = 2.8 Hz, 2H) , 6.64 (m, 2H) , 6.36 (dd, J = 2.8, 10.2 Hz, ÍH) , 3.33 (m, ÍH), 3.24 (d, J = 15.6 Hz, 2H) , 1.76 (m, 2H) , 1.19 (m, 9H) ; CL-EM m/z = 493 [C?8H2? Br204P + H]+; Análisis Calculado para (C?8H2rLBr204P) : C, 43.93; H, 4.30. Encontrado: C, 43.56; H, 4.26.
Ejemplo 74 Compuesto 74: [ (4-metilfenil) sulfoniloximetil]metilfosfinato de etilo Etapa a: A una solución agitada de (4-metilfenil) sulfoniloximetilfosfonato de dietilo (intermediario para la síntesis del compuesto 7, 2.00 g, 6.21 mmol) en benceno (20.0 mL) se agregó pentacloruro de fósforo (1.55 mL, 7.45 mmol) y la mezcla de reacción se puso a reflujo hasta hacerse homogénea, luego se agió a t.a. durante la noche. Los solventes se removieron y el residuo se coevaporó con tolueno (2X) . El crudo se usó como es en la siguiente etapa.
Etapa b: Al monoclorohidrato de etil (4-metilfenil) sulfoniloximetilfosfinato crudo (2.00 g, 6.39 mmol) en THF seco (30.0 mL) a -78°C se agregó MeMgBr (2.20 mL, 6.97 mmol, 3.0 M en dietil éter). La reacción se apagó inmediatamente después de la adición de MeMgBr con 1 mL de ácido acético. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y H20 y la capa orgánica se lavó dos veces con NaHC03 acuoso saturado y una vez con H20. La capa orgánica se concentró y se co-evaporó con MeOH. El producto se obtuvo por precipitation a partir de hexanos para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (1.40 g, 77% durante dos etapas): XH RMN (200 MHz, DMSO-d6) : d 7.85 (m, 2H) , 7.52 (m, 2H) , 4.30 (d, J = 12.0 Hz, 2H) , 3.90 (m, 2H) , 2.40 (s, 3H), 1.45 (d, J = 21.0 Hz, 3H) , 1.15 (m, 3H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-metanol (9:1); Rf = 0.27.
Ejemplo 75 Compuesto 75: éster de monometilo del ácido [3, 5-Dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -metilsulfanilbencil) fenoxi]metilfosfónico Etapa a: A una solución agitada de triisopropil- [3, 5-dimetil-4-(4' -metoximetoxibencil) fenoxi] silano (1.2 g, 2.8 mmol) y TMEDA (0.51 mL, 3.42 mmol) en éter (25 mL) a -20°C se agregó n-BuLi (1.37 mL, 2.5 M en hexanos). La mezcla se agitó a -20°C durante 1 h y metildisulfanilmetano (0.5 mL, 5.6 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a -20°C durante 1 h, se permito entibiar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se apagó con NH4C1 saturado y se diluyó con dietil éter. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar triisopropil- [3, 5-dimetil-4- (4 ' -metoximetoxi-3' -metilsulfanilbencil) fenoxi] silano como un aceite amarillo (1.3 g, 98%): XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 6.95 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 6.78 (d, J = 2.1 Hz, ÍH) , 6.4 (dd, J = 2.1, 8.1 Hz, ÍH) , 6.60 (s, 2H) , 5.19 (s, 2H) , 3.90 (s, 2H) , 3.35 (s, 3H) , 2.27 (s, 3H) , 2.14 (s, 6H) , 1.25 (m, 3H) , 1.09 (d, J = 6.9 Hz, 18H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = 15% acetato de etilo en hexanos; Rf = 0.46.
Etapa b: A una solución agitada de triisopropil- [3, 5-dimetil-4- (4' -metoximetoxi-3' -metilsulfanilbencil) fenoxi] silano (1.3 g, 2.74 mmol) en THF (20 mL) a temperatura ambiente se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (3.4 mL, 1.0 M en THF). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se diluyó con dietil éter y se lavó con agua (30 mLx2) . El solvente se removió bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (4:6) para proporcionar 3, 5-dimetil-4- (4' -metoximetoxi-3' -metilsulfanilbencil) fenol como un sólido blanco (0.75 g, 86%): XH RMN (300 MHz, DMSOdg): d 9.04 (s, ÍH) , 6.93 (d, J = 8.4 Hz ÍH) , 6.86 (d, J = 1.2 Hz 1H) , 6.61 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, ÍH) , 6.49 (s, 2H) , 5.19 (s, 2H) , 3.86 (s, 2H) , 3.40 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H) , 2.12 (s, 6H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = 30% acetato de etilo en hexanos; Rf = 0.45.
Etapa c: A una solución de 3, 5-dimetil-4- (4' -metoximetoxi-3' -metilsulfanilbencil) fenol (0.54 g, 1.7 mmol) en CH3CN (20 mL) a temperatura ambiente se agregó Cs2C03 (0.82 g, 2.54 mmol) y (4-clorofenilsulfoniloxi)metilfosfonato de dimetilo (0.54 g, 1.7 mmol). La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 16 h. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y NaHC03 saturado. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (4:1) para proporcionar [3, 5-dimetil-4- (4 ' -metoximetoxi-3' -metilsulfanilbencil) fenoxi]metilfosfonato de dimetilo como un aceite incoloro (0.3 g, 40%): 1ti RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 6.89 (m, 2H) , 6.75 (s, 2H) , 6.58 (m, ÍH) , 5.16 (s, 2H), 4.42 (d, J = 10.0 Hz, 2H) , 3.89 (s, 2H) , 3.73 (d, J = 10.6 Hz, 6H) , 3.37 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H) , 2.17 (s, 6H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = 80% acetato de etilo en hexanos; Rf = 0.31.
Etapa d: A una solución agitada de [3, 5-dimetil-4- (4 ' -metoximetoxi-3' -metilsulfanilbencil) fenoxi]metilfosfonato de dimetilo (0.051 g, 0.12 mmol) en MeOH (1.5 mL) a temperatura ambiente se agregó HCl (0.93 mL, 1 N) , y se calentó a 100°C durante 5 min por microondas. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se dividió entre EtOAc y NaHC03 saturado. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo para proporcionar [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3-metilsulfanilbencil) fenoxi]metilfosfonato de dimetilo como un aceite incoloro (0.037 g, 80%): XH RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 9.57 (s, ÍH) , d 6.74 (m, 3H) , 6.63 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 6.49 (m, ÍH) , 4.42 (d, J = 9.8 Hz, 2H) , 3.83 (s, 2H) , 3.72 (d, J = 10.3 Hz, 6H) , 2.26 (s, 3H) , 2.16 (s, 6H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo; Rf = 0.45.
Etapa e: A una solución agitada de [3, 5-dimetil-4- (4 ' -hidroxi-3-metilsulfanilbencil) fenoxi]metilfosfonato de dimetilo (0.037 g, 0.093 mmol) en THF (3 mL) a temperatura ambiente se agregó NaOH (0.37 mL, 1 N) , y se agitó durante 48 h a temperatura ambiente. Esto se hizo ácido por HCl ÍN hasta pH = 2, y la mezcla se dividió entre EtOAc y NaHC03 saturado. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como una espuma café ligera (0.030g, 84%): XH RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 9.61 (s, ÍH) , 6.78 (s, ÍH) , 6.64 (m, 3H) , 6.46 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 3.96 (d, J = 9.2 Hz, 2H) , 3.81 (s, 2H) , 3.51 (d, J = 9.8 Hz, 3H) , 2.26 (s, 3H) , 2.14 (s, 6H) ; CL-EM m/z = 383 [C?8H2305PS + H]+; Análisis Calculado para (C?8H2305PS + 0.1H2O + 0.4CH2C12): C, 52.85; H, 5.78. Encontrado: C, 52.68; H, 5.45.
Ejemplo 76 Compuesto 76: éster de monometilo del ácido [3, 5-Dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -metansulfonilbencil) -fenoxi]metilfosfónico Etapa a: A una solución agitada de [3, 5-dimetil-4- (4 ' -metoximetoxi-3' -metilsulfanilbencil) fenoxi] metilfosfonato de dimetilo (compuesto 75, etapa c, 0.25 g, 0.57 mmol) en CH2C12 (15 mL) a temperatura ambiente se agregó m-CPBA (0.34 g, 2 mmol) . La mezcla se agitó durante 16 h a temperatura ambiente, se apagó con Na2S03 saturado y se diluyó con CH2C12. La capa orgánica se colectó y secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo para proporcionar [3, 5-dimetil-4- (3' -metansulfonil-4' -metoximetoxibencil) fenoxi]metilfosfonato de dimetilo como un aceite incoloro (0.14 g, 53%): XH RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 7.43 (s, ÍH) , 7.25 (s, 2H) , 6.77 (s, 2H) , 5.35 (s, 2H) , 4.43 (d, J = 10.0 Hz, 2H) , 3.95 (s, 2H) , 3.73 (d, J = 10.6 Hz, 6H) , 3.41 (s, 3H) , 3.25 (s, 3H) , 2.17 (s, 6H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo; Rf = 0.31.
Etapa b: A una solución agitada de [3, 5-dimetil-4- (3' -metansulfonil-4 ' -metoximetoxibencil) fenoxi] metilfosfonato de dimetilo (0.14 g, 0.3 mmol) en MeOH (2 mL) a temperatura ambiente se agregó HCl (0.3 mL, 10 N) , y se calentó a 100°C durante 5 min por microondas. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se dividió entre EtOAc y NaHC03 saturado. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con metanol-acetato de etilo (5:95) para proporcionar [3, 5-dimeti1-4- (4 ' -hidroxi-3' -metansulfonilbencil) fenoxi] metilfosfonato de dimetilo como un aceite incoloro (0.042 g, 33%): XH RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 10.87 (s, ÍH) , 7.30 (d, J = 1.8 Hz, ÍH) , 7.13 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, ÍH) , 6.92 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 6.76 (s, 2H) , 4.42 (d, J = 10.0 Hz, 2 Hz), 3.89 (s, 2H) , 3.74 (d, J = 10.6 Hz, 6H) , 3.19 (s, 3H) , 2.16 (s, 6H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = 5% metanol en acetato de etilo; Rf = 0.42.
Etapa c: A una solución agitada de [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -metansulfonilbencil) fenoxi]metilfosfonato de dimetilo (0.042 g, 0.098 mmol) en THF (3 mL) a temperatura ambiente se agregó NaOH (0.39 mL, 1 N) , y se agitó durante 48 h a temperatura ambiente. Esto se hizo ácido por HCl ÍN hasta pH = 2, y la mezcla se dividió entre EtOAc y NaHC03 saturado. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como una espuma amarilla ligera (0.016g, 39%): XH RMN (200 MHz, DMSOdg): d 10.96 (s, ÍH), 7.34 (d, J = 1.8 Hz, ÍH) , 7.11 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, ÍH) , 6.95 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 6.71 (s, 2H) , 4.07 (d, J = 9.6 Hz, 2H) , 3.88 (s, 2H) , 3.58 (d, J = 10.4 Hz, 3H) , 3.19 (s, 3H) , 2.15 (s, 6H) ; CL-EM m/z = 415 [C?8H2307PS + H]+; Análisis Calculado para (C?8H2307PS + 1.1H20): C, 49.79; H, 5.86. Encontrado: C, 49.47; H, 5.73.
Ejemplo 77 Compuesto 77: ácido [ (3, 5-dimetil-4- (4-hidroxi-3-metansulfoniIbencil) fenoxi) metil] metilfosfínico Etapa a: A una solución de 3, 5-dimetil-4- (4' -metoximetoxi-3' -metilsulfanilbencil) fenol (compuesto 75, etapa b, 0.11 g, 0.35 mmol) en CHCN (5 mL) a temperatura ambiente se agregó Cs2C03 (0.17 g, 0.52 mmol) y [ (4-metilfenil) sulfoniloximetil] metilfosfinato de etilo (compuesto 74, 0.1 g, 0.35 mmol). La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 16 h. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y NaHC03 saturado. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo para proporcionar [ (3, 5-dimetil-4- (4' -metoximetoxi-3' -metilsulfanilbencil) fenoxi) metil] metilfosfinato de etilo como un aceite incoloro (0.3 g, 91%): XH RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 6.89 (m, 2H) , 6.76 (s, 2H) , 6.56 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, ÍH) , 5.16 (s, 2H) , 4.27 (m, 2H) , 4.04 (m, 2H) , 3.89 (s, 2H) , 3.37 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H) , 2.17 (s, 6H) , 1.51 (d, J = 14.6 Hz, 3H) , 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo; Rf = 0.32.
Etapa b: A una solución agitada de [ (3, 5-dimetil-4- (4' -metoximetoxi-3' -metilsulfanilbencil) fenoxi) metil] metilfosfinato de etilo (0.14 g, 0.32 mmol) en CH2C12 (10 mL) a temperatura ambiente se agregó m-CPBA (0.19 g, 1.12 mmol). La mezcla se agitó durante 16 h a temperatura ambiente, se apagó con Na2S03 saturado y se diluyó con CH2C12. La capa orgánica se colectó y secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo para proporcionar [ (3, 5-dimetil-4- (3' -metansulfonil-4 ' -metoximetoxibencil) fenoxi) metil] metilfosfinato de etilo como un aceite incoloro (0.07 g, 47%): XH RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 7.42 (s, ÍH) , 7.25 (s, 2H) , 6.78 (s, 2H) , 5.35 (s, 2H) , 4.27 (m, 2H), 4.04 (m, 2H) , 3.95 (s, 2H) , 3.41 (s, 3H) , 3.25 (s, 3H) , 2.17 (s, 6H) , 1.51 (d, J = 14.6 Hz, 3H) , 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = 5% metanol en acetato de etilo; Rf = 0.32.
Etapa c: A una solución agitada de [ (3, 5-dimetil-4- (3' -metansulfonil-4' -metoximetoxibencil) fenoxi) metil] metilfosfinato de etilo (0.07 g, 0.15 mmol) en CH2C12 (6 mL) a -20°C se agregó TMSBr (0.2 mL, 1.5 mmol). La mezcla se agitó durante 16 h a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se agregó MeOH y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La solución se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como una espuma rosa ligera (0.04 g, 67%): XH RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 10.84 (s, ÍH) , 7.31 (d, J = 1.8 Hz, ÍH) , 7.17 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, ÍH) , 6.95 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 6.74 (s, 2H), 4.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 3.89 (s, 2H) , 3.19 (s, 3H) , 2.16 (s, 6H) , 1.39 (d, J = 14.6 Hz, 3H) ; CL-EM m/z = 399 [C18H2306PS + H]+; Análisis Calculado para (C18H2306PS + 0.2CH2C12 + 1.8H20): C, 48.81; H, 6.08. Encontrado: C, 48.52; H, 6.22.
Ejemplo 78 Compuesto 78: éster de monometilo del ácido 2- [3, 5-Dimetil-4- (3' - (4-fluorobencil) -4' -hidroxibencil) fenil] etilfosfónico Etapa a: A una solución de 4-bromofenol (13.84 gm, 0.08 Mol), 4-fluoroalcohol bencílico (8.68 gm, 0.08 Mol), y 120 mL de dicloroetano se agregó bromuro de zinc (21 gm, 0.09 Mol). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 24 h, filtró y concentró bajo presión reducida. El producto puro se obtuvo por cromatografía instantánea usando Si02, diclorometano/hexano [1:1] como eluyente para dar el 4-bromo- 2- (4-fluorobencil) fenol (9.25 g, 41%) como aceite incoloro: XH RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 9.79 (s, ÍH) , 7.16 (m, 5H) , 6.74 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 3.82 (s, 2H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = cloruro de metileno-hexanos (1:1); Rf = 0.38.
Etapa b: A una solución agitada de 4-bromo-2- (4-fluorobencil) fenol (16 g, 59.9 mmol) en CH2C12 (200 mL) a temperatura ambiente se agregó etil-diisopropil-amina (15.6 mL, 89.85 mmol) y cloro-metoxi-metil éter (6.1 mL, 79.67 mmol) . Después de agitación a reflujo durante 16 h, agua se agregó y la mezcla se dividió con acetato de etilo. La capa orgánica se colectó y secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, se eluyó con acetato de etilo-hexanos (1:9) para proporcionar 4-bromo-2- (4-fluorobencil) metoximetoxibenceno como un aceite amarillo ligero (16.4 g, 88%): lti RMN (200 MHz, DMSO-dg): 6.96 - 7.40 (m, 7H) , 5.20 (s, 2H) , 3.89 (s, 2H) , 3.26 (s, 3H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = 6% acetato de etilo en hexanos; Rf = 0.79.
Etapa c: A una solución agitada de 4-bromo-2- (4-fluoro- bencil) metoximetoxibenceno (6.2 g, 19.93 mmol) en THF (80 mL) a -78°C se agregó n-BuLi (8.8 mL, 2.5 M en hexanos). La mezcla se agitó a -78°C durante 1 h y 2, 6-dimetil-4-triisopropilsilaniloxi-benzaldehído (6.11 g, 19.93 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 h, se permito entibiar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se apagó con NH4C1 saturado y se diluyó con dietil éter. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (1:9) para proporcionar (2, 6-dimetil-4-triisopropilsilaniloxifenil) - [3- (4-fluorobencil) -4-metoximetoxifenil] metanol como un aceite amarillo ligero (8.3 g, 75%): XH RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 6.88 - 7.20 (m, 7H) , 6.47 (s, 2H), 5.97 (d, J = 4.0 Hz, ÍH) , 5.65 (d, J = 4.0 Hz, ÍH) , 5.14 (s, 2H) , 3.85 (s, 2H) , 3.25 (s, 3H) , 2.11 (s, 6H) , 1.24 (m, 3H) , 1.08 (d, J = 7.2 Hz, 18H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = 10% acetato de etilo en hexanos; Rf = 0.47.
Etapa d: A una solución agitada de (2, 6-dimetil-4-triisopropilsilaniloxifenil) - [3- (4-fluorobencil) -4-metoximetoxifenil]metanol (8.3 g, 15.01 mmol) en CH2C12 (150 mL) a temperatura ambiente se agregó Et3SiH (9.6 mL, 60.04 mmol) y TFA (4.5 mL, 60.04 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y NaHC03 saturado. La capa orgánica se secó sobre Na S04, filtró y concentró bajo presión reducida. Luego a esta solución agitada del producto crudo en CH2C12 (150 mL) a temperatura ambiente se agregó etil-diisopropil-amina (2.6 mL, 15.01 mmol) y cloro-metoxi-metil éter (1 mL, 13.51 mmol). La mezcla se puso a reflujo durante 16 h, se agregó agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (1:9) para proporcionar [3,5-dimetil-4- (3' - (4-fluorobencil) -4' -metoximetoxibencil) fenoxi] triisopropilsilano como un aceite amarillo ligero (7 g, 87%): XH RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 6.66 - 7.19 (m, 7H), 6.54 (s, 2H) , 5.12 (s, 2H) , 3.82 (s, 4H) , 3.25 (s, 3H), 2.11 (s, 6H) , 1.23 (m, 3H) , 1.06 (d, J = 7.2 Hz, 18H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:9); Rf = 0.68.
Etapa e: A una solución agitada de [3, 5-dimetil-4- (3' - (4- fluorobencil) -4' -metoximetoxibencil) fenoxi] triisopropilsilano (7 g, 13.04 mmol) en THF (100 mL) a temperatura ambiente se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (16.3 mL, 1.0 M en THF). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se diluyó con dietil éter y lava con agua (30 mLx2) . El solvente se removió bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (3:7) para proporcionar 3, 5-dimetil-4- [3' - (4-fluorobencil) -4' -metoximetoxibencil] fenol como un aceite incoloro (4.6 g, 93%): XH RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 6.99 (s, ÍH) , d 7.13 (m, 4H) , 6.85 (m, 2H) , 6.67 (m, ÍH) , 6.43 (s, 2H) , 5.12 (s, 2H) , 3.84 (s, 2H) , 3.76 (s, 2H) , 3.24 (s, 3H) , 2.07 (s, 6H) , condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (15:85); Rf = 0.45.
Etapa f: A una solución de 3, 5-dimetil-4- [3' - (4-fluorobencil) -4 ' -metoximetoxibencil] fenol (4.6 g, 12.09 mmol) y DMAP (4.4 g, 36.27 mmol) en CH2C12 (100 mL) a 0°C se agregó lentamente anhídrido de trifluorometansulfonilo (3.1 mL, 18.14 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 h y se apagó con agua (60 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (15:85) para proporcionar trifluorometansulfonato de 3, 5-dimetil-4- [3' - (4-fluorobencil) -4' -metoximetoxibencil] fenilo como un aceite incoloro (5.8 g, 94%): ? RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 6.91 -7.28 (m, 7H) , 6.80 (s, ÍH) , 6.69 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 5.15 (s, 2H) , 3.91 (s, 2H) , 3.84 (s, 2H) , 3.25 (s, 3H) , 2.22 (s, 6H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (15:85); Rf = 0.65.
Etapa g: A una solución de trifluorometansulfonato de 3,5-dimetil-4- [3' - (4-fluorobencil) -4' -metoximetoxibencil] fenilo (5.8 g, 11.32 mmol) en DMF (80 mL) en un aparato de bomba se agregó MeOH (9.2 mL, 226.4 mmol), Pd(OAc)2 (0.25 g, 1.13 mmol), DPPP (0.47 g, 1.13 mmol) y TEA (3.2 mL, 22.64 mmol). 60 psi (4.218 kg/cm2) de CO luego se vació y la mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 16 h. La bomba se enfrió hasta 0°C, se ventiló, el contenido se vació en HCl ÍN frío y se extrajo con EtOAc dos veces. Los extractos combinados EtOAc se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS0 , filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (15:85) para proporcionar 3,5-dimetil-4- [3' - (4-fluorobencil) -4' -metoximetoxibencil] benzoato de metilo como un aceite incoloro (4.8 g, 100%): lti RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 7.64 (s, 2H) , 6.68 - 7.25 (m, 7H) , 5.13 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.83 (s, 5H) , 3.24 (s, 3H) , 2.23 (s, 6H) . condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (15:75); Rf = 0.52.
Etapa h: A una solución agitada de metilfosfonato de dimetilo (1.44 mL, 13.26 mmol) en THF (60 mL) a -78 °C se agregó n-BuLi (2.5 M en hexanos, 5.3 mL) , la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 h, luego 3, 5-dimetil-4- [3' - (4-fluorobencil) -4' -metoximetoxibencil] benzoato (1.4 g, 3.31 mmol) en THF (10 mL) se agregó a la misma temperatura. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1.5 h, luego a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se apagó con NH4C1 saturado y se diluyó con dietil éter. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo para proporcionar [2- (3, 5-dimetil-4- (3' - (4-fluorobencil) -4' -metoximetoxibencil) fenil) -2-oxo-etil] fosfonato de dimetilo como un aceite amarillo ligero (1.53 g, 90%): XH RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 7.70 (s, 2H) , 6.66 - 7.22 (m, 7H) , 5.14 (s, 2H), 3.97 (s, 2H) , 3.84 (s, 2H) , 3.82 (d, J = 22.4 Hz, 2H) , 3.65 (d, J = 11.0 Hz, 6H) , 3.24 (s, 3H) , 2.25 (s, 6H) . condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (4:1); Rf = 0.35.
Etapa i: A una solución agitada de [2- (3, 5-dimetil-4- (3' - (4-fluorobencil) -4' -metoximetoxibencil) fenil) -2-oxo-etil] fosfonato de dimetilo (1.34 g, 2.6 mmol) en MeOH (60 mL) a 0°C se agregó NaBH4 (0.49 g, 13.02 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar el [2- (3, 5-dimetil-4- (3' - (4-fluorobencil) -4' -metoximetoxibencil) fenil) -2-hidroxi-etil] fosfonato de dimetilo crudo como un aceite amarillo ligero (1.4 g, 100%): XH RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 7.11 (m, 6H) , 6.89 (m, 2H) , 6.67 (m, ÍH) , 5.44 (d, J = 4.2 Hz, ÍH) , 5.12 (s, 2H) , 4.80 (m, ÍH) , 3.87 (s, 2H) , 3.84 (s, 2H) , 3.55 (m, 8H) , 3.22 (s, 3H) , 2.17 (s, 6H) . condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo; Rf = 0.41.
Etapa j : A una solución agitada de [2- (3, 5-dimetil-4- (3' - (4-fluorobencil) -4' -metoximetoxibencil) fenil) -2-hidroxi-etil] fosfonato (1.4 g, 2.7 mmol) en CH2C12 (80 mL) a temperatura ambiente en EtOAc (20 mL) y AcOH (2 mL) se agregó Pd/C (0.2 g) , y la mezcla de reacción se agitó bajo 50 psi (3.515 kg/cm2) H2 a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se filtró a través de un tapón de Celite. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, se eluyó con acetato de etilo para proporcionar 2- [3, 5-dimetil-4- (3' - (4-fluorobencil) -4' -metoximetoxibencil) fenil] etilfosfonato de dimetilo como un aceite incoloro (0.37 g, 27%): 1H RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 6.81 - 7.22 (m, 8H) , 6.69 (m, ÍH) , 5.12 (s, 2H) , 3.84 (s, 4H) , 3.62 (d, J = 10.6 Hz, 6H) , 3.24 (s, 3H) , 2.65 (m, 2H) , 2.14 (s, 6H) , 2.02 (m, 2H) . condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo; Rf = 0.49.
Etapa k: A una solución agitada de 2- [3, 5-dimetil-4- (3' - (4-fluorobencil) -4' -metoximetoxibencil) fenil] etilfosfonato de dimetilo (0.32 g, 0.64 mmol) en MeOH (4 mL) a temperatura ambiente se agregó HCl (2.1 mL, 3 N) , y se calentó a 100°C durante 5 min por microondas. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se dividió entre EtOAc y NaHCÜ3 saturado. La capa orgánica se secó sobre Na2S0/ filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo para proporcionar 2- [3, 5-dimetil-4- (3' - (4-fluorobencil) -4' -hidroxibencil) fenil] etilfosfonato de dimetilo como un aceite incoloro (0.27 g, 92%): 1H RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 9.19 (s, ÍH) , 6.98 - 7.22 (m, 4H) , 6.89 (s, 2H) , 6.63 (m, 3H) , 3.79 (s, 2H) , 3.76 (s, 2H) , 3.62 (d, J = 10.8 Hz, 6H) , 2.65 (m, 2H), 2.13 (s, 6H) , 2.02 (m, 2H) . condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo; Rf = 0.44. Etapa 1: A una solución agitada de 2- [3, 5-dimeti1-4- (3' - (4-fluorobencil) -4 ' -hidroxibencil) fenil] etilfosfonato de dimetilo (0.27 g, 0.59 mmol) en THF (10 mL) a temperatura ambiente se agregó NaOH (2.4 mL, 1 N) , y la mezcla de reacción se paso a través de reflujo, después de 48 h, HCl ÍN se agregó hasta pH = 2, y la mezcla se dividió entre EtOAc y NaHC?3 saturado. La capa orgánica se secó sobre Na2S0, filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo ligero (0.2 g, 77%): ?H RMN (300 MHz, DMSO-dg): 9.18 (s, ÍH) , 6.88 - 7.22 (m, 4H) , 6.86 (s, 2H) , 6.71 (d, J = 2.1 Hz, ÍH) , 6.65 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 6.55 (dd, J = 2.1, 8.1 Hz, ÍH) , 3.78 (s, 2H) , 3.76 (s, 2H), 3.52 (d, J = 11.1 Hz, 3H) , 2.65 (m, 2H) , 2.11 (s, 6H) , 1.84 (m, 2H) ; pf: 125 - 127 °C; CL-EM m/z = 443 [C25H28F04P + H]+; Análisis Calculado para (C25H28F04P + 0.5H2O): C, 66.51; H, 6.47. Encontrado: C, 66.23; H, 6.61.
Ejemplo 79 Compuesto 79: ácido [ (3, 5-Dimetil-4- [3' - (4-fluorobencil) -4 ' hidroxibencil] -fenilamino)metil]metilfosfínico Etapa a: A una solución agitada de 3, 5-dimetil-4- [3' - (4-fluorobencil) -4' -metoximetoxibencil] benzoato de metilo proporcionado (compuesto 78, etapa f, 2.8 g, 6.63 mmol) en MeOH (80 mL) a 0°C se agregó NaOH (27 mL, 1 N) . Después de calentarse a 50°C durante 16 h, el solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se hizo ácido con HCl ÍN hasta pH = 1, y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar ácido 3, 5-dimetil-4- [3' - (4-fluorobencil) -4' -metoximetoxibencil] benzoico como un sólido blanco (2.7 g, 100%): XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): 12.71 (s, ÍH) , 7.64 (s, 2H) , 7.01 - 7.22 (m, 4H) , 6.95 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 6.85 (d, J = 2.1 Hz, ÍH) , 6.73 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, ÍH) , 5.15 (s, 2H) , 3.98 (s, 2H) , 3.86 (s, 2H) , 3.27 (s, 3H) , 2.25 (s, 6H) .
Etapa b A una solución de ácido 3, 5-dimetil-4- [3' - (4-fluorobencil) -4' -metoximetoxibencil] benzoico (2.3 g, 5.63 mmol) en tolueno (80 mL) se agregó azida de difenilfosforilo (1.22 mL, 5.63 mmol), trietilamina (1.57 mL, 11.26 mmol) y BnOH (2.9 mL, 28.15 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se puso a reflujo durante 16 h. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se dividió entre EtOAc y NH4C1 saturado. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 , filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (1:1) para proporcionar N-[3,5-dimetil-4-(3'- (4-fluorobencil) -4 ' -metoximetoxibencil) fenil] carbamato de bencilo como un aceite amarillo (2.9 g, 100%): XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 9.59 (s, ÍH) , 7.01- 7.44 (m, 11H) , 6.92 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 6.86 (d, J = 1.8 Hz, ÍH), 6.76 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, ÍH) , 5.15 (s, 2H) , 5.14 (s, 2H) , 3.87 (s, 2H) , 3.85 (s, 2H) , 3.27 (s, 3H) , 2.14 (s, 6H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = 15% acetato de etilo en hexanos; Rf = 0.55.
Etapa c: A una solución de N- [3, 5-dimetil-4- (3' - (4-fluorobencil) -4 ' -metoximetoxibencil) fenil] carbamato de bencilo (0.62 g, 1.21 mmol) en CH3CN (10 mL) a temperatura ambiente se agregó Cs2C03 (0.79 g, 2.42 mmol) y [(4-metilfenil) sulfoniloximetil] metilfosfinato de etilo (compuesto 74, 0.35 g, 1.21 mmol) . La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 16 h. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y NaHC03 saturado. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo para proporcionar [ (N-benciloxicarbonil-3, 5-dimetil-4- (3' - (4-fluorobencil) -4' -metoximetoxibencil) fenilamino) metil] metilfosfinato de etilo como un aceite incoloro (0.065 g, 8.5%): XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 7.01- 7.44 (m, 11H) , 6.92 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 6.89 (d, J = 2.1 Hz, ÍH) , 6.73 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, ÍH) , 5.15 (s, 2H), 5.14 (s, 2H) , 4.08 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.91 (s, 2H) , 3.85 (m, 3H) , 3.63 (m, ÍH) , 3.27 (s, 3H) , 2.18 (s, 6H) , 1.32 (d, J = 14.4 Hz, 3H) , 1.01 (t, J = 7.0 Hz, 3H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (4:1); Rf = 0.39.
Etapa d: A una solución de [ (N-benciloxicarbonil-3, 5-dimetil-4-(3' - (4-fluorobencil) -4' -metoximetoxibencil) fenilamino) metil]metilfosfinato de etilo (0.065 g, 0.1 mmol) en EtOH (30 mL) a temperatura ambiente se agregó Pd/C (0.04 g) y la mezcla de reacción se agitó bajo 50 psi (3.515 kg/cm2) de H2 a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se filtró a través de un tapón de Celite. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo (0.045 g, 0.09 mmol) se disolvió en CH2C12 (8 mL) . TMSBr (0.12 mL, 0.9 mmol) luego se agregó a -20°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se concentró bajo presión reducida. El MeOH se agregó al residuo y la solución se agitó a temperatura ambiente. Después de lh, la solución se concentró bajo presión reducida y se purificó por CL-EM preparativo para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.014 g, 36%): XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 9.15 (s, ÍH) , 7.01 - 7.22 (m, 4H) , 6.77 (d, J = 2.1 Hz, ÍH) , 6.67 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 6.59 (dd, J = 2.1, 8.1 Hz, ÍH) , 6.41 (s, 2H) , 3.79 (s, 2H) , 3.71 (s, 2H) , 3.25 (d, J = 10.2 Hz, 2H) , 2.16 (s, 6H) , 1.37 (d, J = 14.1 Hz, 3H) ; CL-EM m/z = 428 [C24H27FN03P + H]+; Análisis Calculado para (C24H27FN03P + 1.6H20): C, 63.18; H, 6.67; N, 3.07. Encontrado: C, 62.87; H, 6.50; N, 2.96.
Ejemplo 80 Compuesto 80: ácido [ (3, 5-Dicloro-4- (3' - (4-fluorobencil) -4 ' hidroxibencil) fenoxi) metil] metilfosfónico Etapa a: El 4- [ (4-Benciloxi-2, 6-diclorofenil) [3- (4-fluorobencil) -4-metoximetoxifenil] metanol se preparó a partir de 2,6-dicloro-4-benciloxibenzaldehído ( Organic Let ters 4:2833 (2002) ) de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 78, etapa c. (0.58 gm, 20%); 1H RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 7.38 (m, 5H) , 7.13 (m, 7H) , 6.95 (s, 2H), 6.32 (d, J = 4.8 Hz, ÍH) , 5.97 (d, J = 4.4 Hz, ÍH) , 5.15 (s, 4H), 3.88 (s, 2H) , 3.26 (s, 3H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (3:1); Rf = 0.45.
Etapa b: El 5-Benciloxi-l, 3-dicloro-2- [3' - ( 4-fluorobencil) -4' -metoximetoxibencil] benceno se sintetizó por combinar (1.21 gm, 2.48 mmol) material de partida, con diclorometano 30 mL, TFA (0.92 mL, 12.4 mmol), y trietilsilano (2 mL, 12.4 mmol). La reacción se agitó a t.a. durante 1.5 h en un baño de hielo/agua, se vació en diclorometano 50 mL, se lavó 1 x con 50 mL NaHC03, 1 x con 25 mL H20, 1 x con 25 mL HCl. Los orgánicos se secaron sobre Na2S04, filtraron y concentraron bajo presión reducida. (1.172 gm, 100 %); RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 7.37 (m, 5H) , 7.15 (m, 4H) , 7.08 (m, 4H) , 6.94 (m, 2H), 5.14 (s, 4H) , 4.06 (s, 2H) , 3.85 (s, 2H) , 3.25 (s, 3H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = hexanos-acetato de etilo (3:1); Rf = 0.40.
Etapa c: El 3, 5-Dicloro-4- [3' - (4-fluorobencil) -4' -metoximetoxi bencil] fenol se preparó de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 35, etapa c. (0.183 gm, 40%); XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 10.27 (bs, ÍH) , 7.23 (m, 4H) , 7.10 (m, 4H) , 6.86 (m, 2H) , 6.84 (m, 3H) , 5.14 (s, 2H), 4.02 (s, 2H) , 3.85 (s, 2H) , 3.25 (s, 3H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = hexanos-acetato de etilo (3:1); Rf = 0.32.
Etapa d: A una solución de 3, 5-dicloro-4- [3' - (4-fluorobencil) -4 ' -metoximetoxibencil] fenol (0.08 gm, 0.19 mmol), acetonitrilo (3 mL) , [ (4-metilfenil) sulfoniloximetil]metilfosfinato de etilo (compuesto 74, 0.105 gm, 0.38 mmol), se agregó carbonato de cesio (0.153 gm, 0.47 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 2 horas, luego se agitó durante la noche a t.a. La reacción se filtró en 25 ml acetato de etilo, se lavó 1 x con salmuera, se secó sobre Na2S04, filtró y concentró. El [ (3, 5-dicloro-4- (3- (4-fluorobencil) -4-hidroxibencil) fenoxi)metil]metilfosfinato de etilo se obtuvo por CCD de placa preparativa usando una placa 2mm x 20 x 20 cm Si02 eluida con acetato de etilo. (0.06gm, 60%); 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 7.23 (s, 2H) , 7.17 (m, 2H) , 7.07 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.95 (m, 2H) , 6.86 (m, ÍH) , 5.14 (s, 2H) , 4.41 (m, 2H) , 4.07 (s, 2H) , 4.04 (m, 2H) , 3.86 (s, 2H) , 3.25 (s, 3H) ; 31P RMN (121.4 MHz, DMSO-dg): d 46.13; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; acetato de etilo; Rf = 0.22.
Etapa e: El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 7, etapa b (0.032gm, 62%); XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 9.27 (s, ÍH) , 7.18 (m, 4H) , 7.06 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.84 (d, J = 1.8 Hz, ÍH), 6.71 (m, 2H) , 4.20 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 4.01 (s, 2H) , 3.78 (s, 2H) , 1.39 (d, J = 14.7 Hz, 3 H ); condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; isopropanol/AcOH/H20 [7:2:1]; Rf = 0.65; CL-EM m/z = 467 [C22H2oCl2F04P + H]~; Análisis Calculado para (C22H20Cl2FO4P + 0.1 H20) : C, 56.09; H, 4.32. Encontrado: C, 55.94; H, 4.15.
Ejemplo 81: Compuesto 81: éster de monometilo del ácido [3, 5-Dicloro-4- (3' - (4-fluorobencil) -4' -hidroxibencil) fenoxi]metilfosfónico Etapa a: El [3,5-dicloro-4- (3' -( 4-fluorobencil) -4' -metoximetilbencil) fenoxi] metilfosfonato de dimetilo se preparó a partir de 3, 5-dicloro-4- [3' - (4-fluorobencil) -4' -hidroxibencil] fenol de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 75, etapa b (0.091 gm, 69%); XH RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 7.26 (s, 2H) , 7.10 (m, 2H) , 6.92 (m, 5H) , 5.10 (s, 2H) , 4.25 (d, J = 10.6 Hz, 2H) , 4.07 (s, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 3.74 (d, J = 11 Hz, 2H) , 3.25 (s, 3H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; acetato de etilo-hexano [3:1]; Rf = 0.32.
Etapa b El [3, 5-dicloro-4- (3' - (4-fluorobencil) -4' -hidroxibencil) fenoxi] metilfosfonato de dimetilo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 7-14, etapa a (0.093 gm, 81%); XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 9.27 (s, ÍH) , 7.18 (m, 4H) , 7.06 (t, J = 9 Hz, 2H) , 6.84 (s, ÍH) , 6.69 (m, 2H) , 4.57 (d, J = 10 Hz, 2H) , 4.02 (s, 2H) , 3.78 (s, 2H) , 3.73 (d, J = 11 Hz, 6H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; acetato de etilo-hexano [3:1]; Rf = 0.23.
Etapa c: Una solución de [3, 5-dicloro-4- (3' - (4-fluorobencil) -4' -hidroxibencil) fenoxi]metilfosfonato de dimetilo (compuesto 80, etapa , 0.093 gm, 0.18 mmol), THF (3mL), y NaOH ÍN (0.75 mL) se calentó a reflujo durante 12 h. La reacción se permitió enfriar, se concentró bajo presión reducida y se diluyó hasta un volumen de 20 mL con H20. El licor se lavó con 2 x con 10 mL de acetato de etilo, luego se acidificó usando HCl concentrado hasta pH 3. La solución acidica se extrajo con 2 x 10 mL de dietil éter. El éter se secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (0.063 gm, 72%); 1H RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 9.28 (s, ÍH) , 7.10 (m, 4H) , 6.85 (s, ÍH) , 6.70 (s, 2H), 4.36 (d, J = 10 Hz, 2H) , 4.01 (s, 2H) , 3.77 (s, 2H) , 3.64 (d, J = 10.5 Hz, 3H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; isopropanol/AcOH/H20 [7:2:1]; Rf = 0.72; CL-EM m/z 485 [C22H2oCl2F05P + H]+; Análisis Calculado para (C22H2oCl2F05P) : C, 54.45; H, 4.15. Encontrado: C, 54.45; H, 4.12.
Ejemplo 82 Compuesto 82: éster de monometilo del ácido [3, 5-Dibromo-4-(3' - (4-fluorobencil) -4' -hidroxifenoxi] metilfosfónico Etapa a: Una mezcla de 4-bromo-2- (4-fluorobencil) fenol (compuesto 78, etapa a, 6.0 gm, 21.4 mmol), 1.2 g de paladio en carbono activado (10%) y 100 mL de metanol en un recipiente de reacción de vidrio se agitó a 50 psi (3.515 kg/cm2) de H2 durante la noche, filtró y concentró bajo presión reducida. El aceite anaranjado ligero resultante se disolvió en 180 mL diclorometano y se lavó 1 x con solución de NaHCÜ3 saturado. El orgánico se secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar 2- (4-fluorobencil) fenol (4.52 gm, 100%): XH RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 9.39 (s, ÍH) , 7.22 (m, 2H) , 7.02 (m, 3H) , 6.74 (m, 2H) , 3.84 (s, 2H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = cloruro de metileno-hexanos (1:1); Rf = 0.32.
Etapa b: Una mezcla de 2- (4-fluorobencil) fenol (4.51 gm, 22.41 mmol), DMF (60 mL) , carbonato de potasio (7.78 gm, 56.02 mmol) y yoduro de metilo (1.67 mL, 26.81 mmol) se agitó a t.a. durante 16 h. La reacción se vació en 150 mL acetato de etilo, filtró, lavó 3x con 50 mL H20, lx con 100 mL salmuera, se secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar 2- (4-fluorobencil) anisol (4.27 gm, 88%); 1H RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 7.11(m, 7H) , 3.88(s, 2H) , 3.76(s, 3H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; cloruro de metileno-hexanos (1:1); Rf = 0.64.
Etapa c: El tetrafluoroborato de Bis [3- (4-fluorobencil) -4-metoxi] yodonio se preparó a partir de 2- (4-fluorobencil) anisol usando el procedimiento de (Yokoyama et al . J. Med. Chem . 38 : 695 (1995)). (5.49gm, 40%); XH RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 7.94 (m, 4H) , 7.15 (m, 12H) , 3.86 (s, 4H) , 3.25 (s, 6H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; diclorometano-metanol [10:1]; Rf = 0.53.
Etapa d: El benzoato de 3, 5-Dibromo-4- [3' - (4-fluorobencil) -4' -metoxifenoxi] fenilo se preparó a partir de tetrafluoroborato de bis [3- (4-fluorobencil) -4-metoxi] yodonio y 3-benzoiloxi- 2, 6-dibromofenol de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 4, etapa a (2.15gm, 63%); 1H RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 8.13(dd, J = 6.8, 1 Hz, 2 H z), 7.90(s, 2H) , 7.75(d, J = 7.2 Hz, ÍH) , 7.63(t, J Y Hz, 2H) , 7.19(m, 4H) , 6.92(d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 6.76(d, J = 3 Hz, ÍH) , 6.51(dd, J = 6, 2.2 Hz, ÍH) , 3.87(s, 2H) , 3.74(s, 3H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; hexano-acetona [20:1]; Rf = 0.24.
Etapa e: A una mezcla de benzoato de 3, 5-dibromo-4- [3' - (4-fluorobencil) -4' -metoxifenoxi] fenilo (2.14 gm, 3.75 mmol) en THF 60 mL se agregó NaOH ÍN 20 mL. La reacción se agitó a t.a. durante la noche, luego se vació en 120 mL acetato de etilo. La capa acuosa se removió y el orgánico se lavó 2 x con NaHC03 acuoso, 1 x con HCl ÍN 30 mL. El acetato de etilo se secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida para dar 3, 5-dibromo-4- [3' - (4-fluorobencil) -4' -metoxifenoxi] fenol (1.68 gm, 93%); XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 10.27 (s, ÍH) , 7.20 (m, 2H) , 7.05 (m, 4H) , 6.87 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 6.65 (d, J = 3.3 Hz, ÍH) , 6.46 (dd, J = 9, 3 Hz, ÍH) , 3.84 (s, 2H) , 3.71 (s, 3H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; hexano-acetato de etilo [3:1] ; Rf = 0.65.
Etapa f: A una solución agitada de 3, 5-dibromo-4- [3' - (4-fluorobencil) -4 ' -metoxifenoxi] fenol (1.66 gm, 3.44 mmol), diclorometano lOOmL, se agregó tribromuro de boro (8.6 mL, 8.60 mmol) en un baño de hielo/agua. La reacción se agitó durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se diluyó con acetato de etilo 60 mL, se filtró y lavó con agua 2 x con 10 mL y salmuera 3 x 10 mL. El acetato de etilo se secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida. El 3, 5-Dibromo-4- [3' - (4-fluorobencil) -4 ' -hidroxifenoxi] fenol (1.06 gm, 66%) se obtuvo por cromatografía instantánea usando Si02 eluido con un gradiente de etapa de hexano-acetato de etilo [3:1] 2L y hexano-acetato de etilo [3:2]; ?U RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 10.24 (s, ÍH) , 9.14 (s, ÍH), 7.22 (m, 2H) , 7.08 (m, 4H) , 6.69 (td, J = 8.7 Hz, ÍH), 6.54 (d, J = 3.3 Hz, ÍH) , 6.55 (dd, J = 8.4, 3.3 Hz, ÍH) , 6.35 (dd, J = 9, 3 Hz, ÍH) , 3.80 (s, 2H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = cloruro de metileno-hexanos (1:1); Rf = 0.55.
Etapa g: A una solución agitada de 3, 5-dibromo-4- [3' - (4-fluorobencil) -4 ' -hidroxifenoxi] fenol (0.237 gm, 0.51 mmol), DMF 8mL, carbonato de cesio (0.824, 2.53 mmol) en un baño de hielo/agua se agregó trifluorometilsulfoniloximetilfosfonato de dietilo (0.122 gm, 0.41 mmol). La reacción se agitó durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se diluyó con acetato de etilo 60 mL, se filtró y se lavó con agua 2 x con 10 mL y salmuera 3 x 10 mL. El acetato de etilo se secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida. El [3, 5-dibromo-4- (3' - (4-fluorobencil) -4' -hidroxifenoxi]metilfosfonato de dietilo (0.124 g, 39%) se obtuvo por CCD de placa preparativa usando una placa preparativa 2mm x 20 cm x 20 cm eluida con acetato de etilo; XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 9.18 (s, ÍH) , 7.47 (s, 2H) , 7.22 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 7.07 (t, J = 9 Hz, 2H) , 6.70 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 6.55 (d, J = 3.3 Hz, ÍH) , 6.35 (dd, J = 9 Hz y J = 3 Hz, ÍH) , 4.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 4H) , 3.80 (s, 2H) , 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 6H) ; 31P RMN (121 MHz, DMSO-dg): d 18.87 (s, 1 P) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo; Rf = 0.42.
Etapa h: A una solución agitada de [3, 5-dibromo-4- (3' - (4-fluorobencil) -4' -hidroxifenoxi) fenoxi] metilfosfonato de dietilo (0.134 g, 0.22 mmol) en CH2C12 (5 mL) a 0°C se agregó TMSBr (0.24 g, 0.2 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min, se permito entibiar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se volvió un co-evaporador 3 x 5 mL diclorometano y 1 x 5 mL metanol para dar ácido [3, 5-dibromo-4- (3' - (4-fluorobencil) -4' -hidroxifenoxi) fenoxi] metilfosfónico como una espuma blanca (0.124 g, 100%); XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 7.35 (s, 2H) , 7.23 (m, 2H) , 7.06 (t, J = 9 Hz, 2H) , 6.70 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 6.58 (d, J = 3.3 Hz, ÍH) , 6.32 (dd, J = 9 Hz y J = 3 Hz ÍH) , 3.92 (d, J = 8.7 Hz) , 3.79 (s, 2H) ; CL-EM m/z = 561 [C?oHigBr?FOgP- H] " .
Etapa i : El [3, 5-dibromo-4- (3' - (4-fluorobencil) -4' -hidroxifenoxi) fenoxi] metilfosfonato de dimetilo se preparó a partir de ácido [3, 5-dibromo-4- (3' - (4-fluorobencil) -4' -hidroxifenoxi) fenoxi] metilfosfónico de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 69, etapa a ( 0.089 gm, 66%): XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 9.19 (s, ÍH) , 7.48 (s, 2H) , 7.22 (m, 2H) , 7.07 (t, J = 9 Hz, 2H) , 6.70 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 6.55 (dd, J = 3.3 Hz, ÍH) , 6.34 (dd, J = 3 Hz y J = 9 Hz, ÍH) , 4.59 (d, J = 9.9 Hz, 2H) , 3.80 (s, 2H) , 3.75 (d, J = 10.5 Hz, 6H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo; Rf = 0.40.
Etapa j : El compuesto del título se preparó a partir de [3,5-dibromo-4- (3' - (4-fluorobencil) -4' -hidroxifenoxi) fenoxi]metilfosfonato de dimetilo de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 81, etapa c (0.064 gm, 80%); ? RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 9.19 (s, ÍH) , 7.44 (s, 2H) , 7.22 (t, J = 8 Hz, 2H) , 7.07 (t, J = 8 Hz, 2H) , 6.70 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 6.57 (d, J = 3 Hz, ÍH) , 6.34 (dd, J = 8.8, 3 Hz, ÍH) , 4.33 (d, J = 10 Hz, 2H) , 3.80 (s, 2H) , 3.63 (d, J = 11 Hz, 3H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; isopropanol/AcOH/H20 [7:2:1]; Rf = 0.74; CL-EM m/z 575 [C2?H?8Br2F06P - H]"; Análisis Calculado para (C2?H?8Br2F06P) : C, 43.78; H, 3.15. Encontrado: C, 43.66; H, 3.09.
Ejemplo 83: Compuesto 83: ácido [3, 5-dimetil-4- ( 5' -yodo-4' -hidroxi-3' -iso-propilbencil) fenoxi]metilfosfónico Etapa a: El [3, 5-dimetil-4- (5' -yodo-4' -hidroxi-3' -iso-propil- béncil) fenoxi]metilfosfonato de dietilo se preparó a partir de [3, 5-dimeti1-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilbencil) fenoxi] metilfosfonato de dietilo (compuesto 69-1, etapa a) se preparó de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 13-15-cis: .H RMN (300 MHz, CD3OD) : d 7.06 (d, J = 2.4 Hz, ÍH) , 6.89 (d, J = 2.4 Hz, ÍH) , 6.77 (s, 2H), 4.42 (d, J = 11.2 Hz, 2H) , 4.28 (m, 4H) , 3.93 (s, 2H) , 3.28 (m, ÍH), 2.24 (s, 6H) , 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 6H) , 1.17 (d, J = 7.0 Hz, 6H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetona-hexanos (1:1); Rf = 0.6.
Etapa b: El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 7, etapa b: pf: 195-198 °C; 7.06 (d, J = 2.4 Hz, ÍH) , 6.89 (d, J = 2.4 Hz, ÍH) , 6.77 (s, 2H) , 4.24 (d, J = 11.2 Hz, 2H) , 3.92 (s, 2H) , 3.25 (m, ÍH) , 2.23 (s, 6H) , 1.17 (d, J = 7.0 Hz, 6H) ; CL-EM m/z = 491 [C19H2 I05P + H]+; Análisis Calculado para (C?9H24I05P) : C, 46.55; H, 4.93. Encontrado: C, 46.66; H, 5.26.
Ejemplo 84 Compuesto 84: ácido [ (3, 5-dibromo-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilfenoxi) fenilamino) metil] metilfosfínico Etapa a: A una solución agitada de tetrafluoroborato de bis (4-metoxifenil) yodonio (3.14 g, 6.12 mmol, Yokoyama et al . J. Med. Chem . 38:695 (1995)) y polvo de cobre (0.52 g, 8.12 mmol) en CH2C12 (12.0 mL) a 0°C se agregó una solución de 2, 6-dibromo-4-nitrofenol (1.20 g, 4.04 mmol) y Et3N (0.62 mL, 4.48 mmol) en CH2C12 (8.0 mL) . La reacción se envolvió en papel aluminio (oscuridad) , se agitó a temperatura ambiente durante 216 h y se filtró a través de un tapón de Celite. El filtrado se concentró y purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetona-hexanos (3: 97) para proporcionar 3, 5-dibromo-4- (3' -isopropil-4' -metoxifenoxi) nitrobenceno como un sólido anaranjado (1.95 g, 100%): :H RMN (300 MHz, DMS0-d6) : d 8.60 (s, 2H) , 6.82 (m, 2H) , 6.44 (m, ÍH) , 3.73 (s, 3H) , 3.12 (m, ÍH) , 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 6H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (3:47); Rf = 0.45.
Etapa b: A una solución agitada de 3, 5-dibromo-4- (3' -isopropil- 4' -metoxifenoxi) -nitrobenceno (1.37 g, 2.98 mmol) en CH2C12 (30.0 mL) a -78 °C se agregó BBr3 (8.93 mL, 8.93 mmol, 1 M solución en CH2C12) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 h, se apagó con hielo/agua, y se agitó frío durante varios minutos. La mezcla de reacción se diluyó con CH2C12 y H20, se dividió, y la solución acuosa se extrajo con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (1: 10) para proporcionar 3,5-dibromo-4- (4 ' -hidroxi-3' -isopropilfenoxi) nitrobenceno como un sólido (1.20 g, 90%): ?U RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 9.19 (s, ÍH) , 8.64 (s, 2H) , 6.73 (m, 2H) , 6.37 (m, ÍH) , 3.12 (m, ÍH) , 1.16 (d, J = 6.0 Hz, 6H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:5); Rf = 0.46.
Etapa c: A una solución agitada de 3, 5-dibromo-4- (4' -hidroxi-3' -isopropilfenoxi) nitrobenceno (0.43 g, 0.96 mmol) en CH2C12 (9.0 mL) a 0°C se agregó diisopropiletilamina (0.50 mL, 2.89 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante varios minutos. El éter de clorometilmetilo (0.15 mL, 1.92 mmol) se agregó y la solución se puso a reflujo durante 16 h, enfriando hasta 0°C, se apagó con H20 y se dividió entre CH2C12 y H20. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida y se co-evaporó con metanol y tolueno para proporcionar 3, 5-dibromo-2- (3' -isopropil-4' -metoximetoxifenoxi) nitrobenceno como un vidrio (0.430 g, 91%): ?U RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 8.65 (s, 2H) , 7.00 (m, ÍH) , 6.86 (m, ÍH) , 6.48 (m, ÍH) , 5.19 (s, 2H) , 3.41 (s, 3H) , 3.14 (m, ÍH) , 1.17 (d, J = 6.0 Hz, 6H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:5); Rf = 0.50.
Etapa d: A una suspensión agitada de 3, 5-dibromo-2- (3' -isopropil-4' -metoximetoxifenoxi) nitrobenceno (0.72 g, 1.47 mmol) en MeOH/H20 (15.0 mL/3.0 mL) se agregó Na2S20 (2.56 g, 14.68 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min y el metanol se evaporó bajo presión reducida. La mezcla de reacción se diluyó con dietil éter y H20, se dividió, y la solución acuosa se trató con 1:1 NaHC03 acuoso saturado/salmuera. La capa acuosa tratada luego se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas luego se combinaron, lavaron con H20 (2X) , se concentraron, luego se co-evaporaron con MeOH (2X) para proporcionar 3, 5-dibromo-4- (3' -isopropil-4 ' -metoximetoxifenoxi) anilina como un sólido (0.60 g, 89%): XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 6.93 (m, 3H) , 6.72 (m, ÍH) , 6.40 (m, ÍH) , 5.16 (s, 2H) , 3.40 (s, 3H) , 3.21 (m, ÍH) , 1.15 (d, J = 6.0 Hz, 6H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:5); Rf = 0.27.
Etapa e: A una suspensión agitada de 3, 5-dibromo-4- (3' -isopropil-4' -metoximetoxifenoxi) anilina (0.50 g, 1.12 mmol) en THF (12.0 mL) se agregó anhidrido de t -BOC (0.61 g, 2.80 mmol), dimetilaminopiridina (0.025 g, 5% p/p), y t-BuOH (0.25 g, 3.36 mmol). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 1 h y el solvente se evaporó bajo presión reducida. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y H20, se dividió, y la capa orgánica se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (1: 10) para proporcionar t-butil N-t-butoxicarbonil- [3, 5-dibromo-4- (3' -isopropil-4' -metoximetoxifenoxi) fenil] carbamato como un sólido (0.62 g, 86%): XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 7.84 (s, 2H) , 7.04 (m, ÍH) , 6.66 (m, ÍH) , 6.51 (m, ÍH) , 5.18 (s, 2H) , 3.41 (s, 3H) , 3.15 (m, ÍH), 1.22 (s, 18H) , 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 6H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:5); Rf = 0.68.
Etapa f: A una solución agitada de N- t-butoxicarbonil- [3, 5- dibromo-4- (3' -isopropil-4' -metoximetoxifenoxi) fenil] carbamato de t-butilo (0.62 g, 0.96 mmol) en metanol (20.0 mL) se agregó NaOH 2M (2.88 mL, 5.77 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 4.5 h y el solvente se evaporó bajo presión reducida. La mezcla de reacción se trató con cloruro de amonio acuoso saturado, se diluyó con acetato de etilo y H20, se dividió, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, y se concentraron para proporcionar [3, 5-dibromo-4- (3' -isopropil-4' -metoximetoxifenoxi) fenil] carbamato de t-butilo como un aceite (0.62 g, 86%): tU RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 9.79 (s, ÍH) , 7.87 (s, 2H) , 6.97 (m, ÍH) , 6.77 (m, ÍH) , 6.39 (m, 1H) , 5.17 (s, 2H) , 3.41 (s, 3H) , 3.14 (m, ÍH) , 1.50 (s, 9H) , 1.17 (d, J = 6.0 Hz, 6H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:5); Rf = 0.68.
Etapa g: A una mezcla agitada de [3, 5-dibromo-4- (3' -isopropil-4 ' -metoximetoxifenoxi) fenil] carbamato de t-butilo (0.11 g, 0.20 mmol) y acetonitrilo (3.0 mL) se agregó Cs2C03 (0.859 g, 2.64 mmol) seguido por [ (4-metilfenil) sulfoniloximetil] metilfosfinato de etilo (compuesto 74, 0.059 g, 0.20 mmol). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 16 h luego se dividió con acetato de etilo y H0. La capa orgánica se concentró y el producto crudo se purificó por cromatografía de capa delgada preparatoria en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (4:1) para proporcionar N- t-butoxicarbonil-[ (3, 5-dibromo-4- (3' -isopropil-4 ' -metoximetoxifenoxi) fenilamino)metil]metilfosfinato de etilo como un aceite (0.053 g, 39%): XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 7.88 (s, 2H) , 6.99 (m, ÍH) , 6.72 (m, ÍH) , 6.47 (m, ÍH) , 5.18 (s, 2H) , 4.13 (m, 2H) , 3.93 (m, ÍH) , 3.75 (m, ÍH) , 3.41 (s, 3H) , 3.14 (m, ÍH) , 1.43 (s, 9H) , 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 6H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (4:1); Rf = 0.17.
Etapa h: A una mezcla de N- t-butoxicarbonil- [ (3, 5-dibromo-4- (3' -isopropil-4' -metoximetoxifenoxi) fenilamino)metil]metilfosfinato de etilo (0.27 g, 0.41 mmol) en metanol (6.0 mL) se agregó 3 N HCl (0.68 mL, 2.03 mmol) . La mezcla de reacción se calentó con radiación de microondas a 100°C en un vial sellado durante 5 minutos. El solvente se removió y el residuo se dividió con acetato de etilo y salmuera, se dividió, y la solución acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se co-evaporaron con metanol y se concentraron bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía de capa delgada preparatoria en gel de sílice, eluyendo con metanol-acetato de etilo (5:95) para proporcionar [ (3, 5-dibromo-4- (4' -hidroxi-3' -isopropilfenoxi) fenilamino) metil]metilfosfinato de etilo (0.16 g, 77%) como un aceite: 1U RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 8.97 (s, 1H) , 7.11 (s, 2H) , 6.65 (m, 2H) , 6.26 (m, 2H) , 4.06 (m, 2H) , 3.55 (m, 2H) , 3.14 (m, ÍH) , 1.48 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.22 (m, 3H) , 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 6H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = metanol-acetato de etilo (5:95); Rf = 0.35.
Etapa i : A una solución de [ (3, 5-dibromo-4- (4' -hidroxi-3' -isopropilfenoxi) fenilamino) metil]metilfosfinato de etilo (0.08 g, 0.16 mmol) en CH2C12 (2.0 mL) a -30°C se agregó bromotrimetilsilano (0.21 mL, 1.55 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -30°C durante 4 h, luego a t.a. durante 12 h y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se trató con acetonitrilo- H2O (4:1, 5.0 mL) y se agita a 38 °C durante 30 min. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con H20. La solución orgánica se filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco opaco (0.076 g, 100%); 1H RMN (300 MHz, CD30D) : d 6.92 (s, 2H) , 6.51 (m, 2H) , 6.20 (m, ÍH) , 3.38 (m, 2H) , 3.12 (m, ÍH) , 1.43 (d, J = 15.0 Hz, 3H) , 1.05 (d, J = 6.0 Hz, 6H) ; CL-EM m/z = 494 [C?7H20Br2NO4P - H]+; condiciones CLAR: Columna = Shimadzu LC-A8, SPD-10A; filtro YMC Pack RP-18, 150x4.6; Fase móvil = Solvente A Acetonitrilo/0.05% TFA; Solvente B = H2O/0.05% TFA. Relación de flujo = 2.0 mL/min; UV@ 254 nm. tr = 14.52 min. Compuesto 84-2: ácido [ (3, 5-dimetil-4- ( 4 ' -hidroxi-3' -iso-propilfenoxi) fenilamino) metil] metilfosfínico El compuesto del título se preparó a partir de 2,6-dimetil-4-nitrofenol de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del ejemplo 84, etapas a-i, . XH RMN (300 MHz, CD3OD) : d 7.17 (s, 2H) , 6.58 (m, 2H) , 6.28 (m, ÍH) , 3.78 (m, 2H) , 3.20 (m, ÍH) , 2.12 (s, 6H) , 1.52 (d, J = 15.0 Hz, 3H) , 1.11 (d, J = 7.5 Hz, 6H) ; Análisis Calculado para (C?9H26N04P + 1 HBr + 0.7 H20) : C, 49.95; H, 6.26; N, 3.07. Encontrado: C, 49.70; H, 6.04; N; 2.69. CL-EM m/z = 364 [C?9H26N04P-H]+; condiciones CLAR: Columna = Kromasil; C18-100x4.6 mm; Fase móvil = Solvente A: MeOH; Solvente B: H2O/0.05% TFA. Relación de flujo = 1.0 mL/min; UV@ 280 nm. Tiempo de retención en minutos, (tr = 11.48/25.00, 96% de pureza) .
Ejemplo 85 Compuesto 85: ácido 2- [3, 5-Dimetil-4- (3' - (4-fluorobencil) -4' hidroxibencil) fenil] etilfosfónico El compuesto del título se preparó a partir de 2- [3, 5-Dimetil-4- (3' - (4-fluorobencil) -4' -hidroxibencil) fenil] etilfosfonato de dimetilo (compuesto 78, etapa k) de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 7, etapa b (40 mg, 100%): XU RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 9.17 (s, 1 H) , 7.11 (m, 4 H) , 6.85 (s, 2 H) , 6.53 - 6.73 (m, 3 H) , 3.76 (s, 4 H) , 2.64 (m, 2 H) , 2.12 (s, 6 H) , 1.78 (m, 2 H) ; CL-EM m/z = 429 [C24H26F04P + H]+; Análisis Calculado para (C24H26F04P + 2.3H20): C, 61.35; H, 6.56. Encontrado: C, 61.04; H, 6.36.
Ejemplo 86 Compuesto 86: ácido dimetil [2- (3, 5-dimetil-4- (3' - (4-fluorobencil) -4' -metoximetoxibencil) fenil) -2-oxo-etil] fosfónico El compuesto del título se preparó a partir de (60 mg, 94%) [2-(3,5-dimetil-4-(3'-(4-fluorobencil)-4'-metoximetoxibencil) fenil) -2-oxo-etil] fosfonato de dimetilo (compuesto 78, etapa h) de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 7, etapa b (60 mg, 94%): XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 9.23 (s, 1 H) , 7.66 (s, 2 H) , 7.15 ( , 2 H) , 7.07 (m, 2 H) , 6.76 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 6.66 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) , 6.55 (dd, J = 2.1, 8.1 Hz, 1 H) , 3.90 (s, 2 H) , 3.77 (s, 2 H) , 3.47 (d, J = 22.5 Hz, 2 H) , 2.23 (s, 6 H) ; CL-EM m/z = 443 [C24H2 F05P + H]+; Análisis Calculado para (C24H24F05P + O.lHBr + 0.2EtOAc + 0.8H2O): C, 61.73; H, 5.70; Br, 1.66. Encontrado: C, 61.59; H, 5.64; Br, 1.84.
Ejemplo 87 Compuesto 87: ácido [4- (4~Hidroxi-3-metansulfonilbencil) -3, 5-dimetilfenoximetil] -fosfónico El compuesto del título se preparó a partir de (compuesto 76, etapa a) de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 7, etapa b: 1H RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 10.82 (s, 1 H) , 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , 7.11 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1 H) , 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 6.72 (s, 2 H,), 4.03 (d, J = 10.2 Hz, 2 H) , 3.88 (s, 2 H) , 3.20 (s, 3 H) , 2.15 (s, 6 H) ; CL-EM m/z = 401 [C17H2?07PS + H]+; Análisis Calculado para (C?7H2107PS +0.8H2O): C, 49.23; H, 5.49. Encontrado: C, 49.11; H, 5.61.
Ejemplo 88 Compuesto 88: ácido [ (3, 5-dibromo-4- (4 ' -hidroxi-3' -iso-propilfenoxi) fenoxi) metil] metilfosfínico Etapa a: A una mezcla agitada de DMF (20.0 mL) y NaH (0.074 g, 1.86 mmol) a 0°C se agregó 3, 5-dibromo-4- (3-isopropil-4-hidroxifenoxi) fenol (Intermediario para la síntesis del compuesto 8-1, 0.75 g, 1.86 mmol) se disolvió en DMF (2.0 mL) . La mezcla de reacción se permitió agitar a t.a. 1 hr y se enfría hasta 0°C. A la mezcla agitada fue [ (4-metilfenil) sulfoniloximetil]metilfosfinato de etilo (compuesto 74, 0.52 g, 1.77 mmol) y la reacción se agitó a t.a. durante 16 h. La reacción se apagó con hielo/H20 y el solvente se evaporó. El pH se ajusto hasta 1 con 2 M HCl y la mezcla se dividió con acetato de etilo y H20. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida se purificaron por cromatografía de columna en gel de sílice, eluidas con acetato de etilo-hexanos (9:1) para proporcionar la mezcla del producto crudo (555 mg) y se recuperó el material de partida (270 mg) . El residuo del producto crudo se trató con acetona para proporcionar [ (3, 5-dibromo-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilfenoxi) fenoxi) metil] metilfosfinato de etilo como un sólido blanco (0.23 g, 24%): ?U RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 9.03 (s, 1 H) , 7.50 (s, 2 H) , 6.67 (m, 2 H) , 6.27 (m, 1 H) , 4.49 (m, 2 H) , 4.02 (m, 2 H) , 3.14 (m, 1 H) , 1.58 (d, J = 16.0 Hz, 3 H) ; 1.23 (m, 3 H) , 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 6 H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo; Rf = 0.26.
Etapa b: A una suspensión agitada de [ (3, 5-dibromo-4- (4 ' -hidroxi- 3' -iso-propilfenoxi) fenoxi) metil] metilfosfinato de etilo (0.24, 0.45 mmol) en CH2C12 (6.0 mL) a -30°C se agregó bromotrimetilsilano (0.59 mL, 4.50 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 16 h y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se trató con acetonitrilo- H20 (5:1, 5.0 mL) y se agita a 38°C durante 20 min. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con H20. La solución orgánica se concentró, se co-evaporó con MeOH, y se filtró para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco (0.215 g, 97%); ? RMN (200 MHz, DMSO-d6) : d 9.02 (s, 1 H) , 7.47 (s, 2 H), 6.63 (m, 2 H) , 6.26 (m, 1 H) , 4.26 (d, J = 12.0 Hz, 2 H), 3.14 (m, 1 H) , 1.45 (d, J = 14.0 Hz, 3 H) , 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 6 H) ; CL-EM m/z = 495 [C?7H20Br2O5P - H]+; Análisis Calculado para (C?7H20Br2O5P + 0.2 H20 + 0.1 CH3COCH3) : C, 41.27; H, 4.00 Encontrado: C, 41.22; H, 4.06 condiciones CLAR: Columna = Shimadzu LC-A8, SPD-10A; filtro YMC Pack RP-18, 150x4.6; Fase móvil = Solvente A Acetonitrilo/0.05% TFA; Solvente B = H2O/0.05% TFA. Relación de flujo = 2.0 mL/min; UV@ 254 nm. Tiempo de retención, (tr = 8.93 min).
Ejemplo 89 Compuesto 89: ácido [4- (5' -bromo-6' -hidroxinaftil) -3, 5-dimetilfenoxi] -metilfosfónico Etapa a: A una solución agitada de 6-metoxi-l-naftol (Kasturi, T.R. Arunachalum, T. Can . Journal . Chem . 3625 (1968), 3.0 g, 17.2 mmol) en CH2C12 anhidro (50 mL) a -40°C se agregó Et3N (4.66 mL, 34.4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a -40°C durante 15 min. El anhídrido de trifluorometansulfonilo (5.8 g, 20.6. mmol) CH2C12 en (5 mL) se agregó y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a -10°C y durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se apagó con NaHC03 saturado (50 mL) y se extrajo con CH2C12 (2x100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, filtraron y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (1:9) para proporcionar trifluorometansulfonato de 6-metoxi-l-naftilo como un aceite incoloro (5.10 g, 92%): XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 8.0 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 7.77 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.44 (t, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.35 -7.32 (m, 2H) , 7.22 (s, ÍH) , 3.98 (s, 3H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:4); Rf = 0.6.
Etapa b: Una mezcla de trifluorometansulfonato de 6-metoxi-l-naftilo (0.85 g, 2.6 mmol), bis-picolinato-diborano (1.07 g, 3.95 mmol) y acetato de potasio anhidro (0.77 g, 7.8 mmol) en DMSO (30 mL) se desgasificó por rocío de nitrógeno durante 30 min y PdCl2dppf. diclorometano (0.43 g, 0.52 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se calentó a 85°C durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de Celite y se lavó con acetato de etilo (2x50 mL) y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (1:4) para proporcionar 1,1,2,2-tetrametil-6-metoxinaftilo-l-boronato como un sólido amarillo pálido (0.64 g, 86%): XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 8.69 (d, J = 9.3 Hz, ÍH) , 7.98 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.85 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.46 (dd, J = 1.5, 6.6 Hz, ÍH) , 7.22 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, ÍH) , 7.16 (d, J = 2.4 Hz ÍH) , 3.96 (s, 3H) , 1.45 (s, 12H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:4); Rf = 0.65.
Etapa c: A una suspensión agitada de NaH (0.5 g, 22.0 mmol) en DMF anhidro (20 mL) a 0°C se agregó 3, 5-dimetil-4-bromofenol (2.2 g, 11.0 mmol) en DMF (5 mL) seguido por tosiloximetilfosfonato de dietilo (3.9 g, 24.2 mmol) en DMF (5.0 mL) 30 min más tarde. La mezcla de reacción se agitó durante 14 h a temperatura ambiente y se vació en agua (30 mL) . La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x100 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, filtraron y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (2:3) para proporcionar (3,5-dimetil-4-bromofenoxi)metilfosfonato de dietilo como un jarabe. (1.85 g, 48%): XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 6.88 (s, 2H) , 4.15-4.25 (m, 6H) , 2.41 (s, 2H) , 1.40 (t, J = 6.0 Hz, 6H) ; CL-EM m/z = 351 [C?3H2oBr04P+H] +; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; fase móvil = acetato de etilo-hexanos (2:3); Rf = 0.3.
Etapa d: A una solución agitada de 1, 1, 2, 2-tetrametil-6-metoxinaftilo-1-boronato (0.5 g, 1.76 mmol) y (3, 5-dimetil-4-bromofenoxi)metilfosfonato de dietilo (0.675 g, 1.93 mmol) en DME anhidro (40 mL) se desgasificó por nitrógeno durante 10 min. El tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0.4 g, 0.35 mmol) y una solución acuosa de carbonato de sodio (0.55 g, 5.28 mmol) en agua (10 mL) se agregaron. La mezcla de reacción se calentó 85°C durante 24 h. y la mezcla de reacción se vació en agua (30 mL) . La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x100 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04/ filtraron y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (1:2) para proporcionar [3, 5-dimetil-4- (6' -metoxinaftil) fenoxi]metilfosfonato de dietilo como un jarabe. (0.45 g, 45%): XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.77 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.52 (t, J = 7.2 Hz, ÍH) , 7.27 (d, J = 6.0 Hz, ÍH) , 7.24-7.23 (m, 2H) , 7.13 (d, J = 1.5 Hz, ÍH) , 7.05 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, ÍH) , 6.81 (s, 2H) , 4.34-4.27 (m, 6H) , 3.96 (s, 3H), 1.91 (s, 6H) , 1.42 (t, J = 5.1 Hz, 6H) ; CL-EM m/z = 429 [C24H29?5P+H] +; Condiciones CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; fase móvil = acetato de etilo-hexanos (2:3); Rf = 0.3.
Etapa e: A una solución agitada de [3, 5-dimetil-4- ( 6' -metoxinaftil) fenoxi] metilfosfonato de dietilo (130 mg, 0.30 mmol) en CH2CI2 anhidro (10 mL) se agregó bromo (50 mg, 0.32 mmol) , la solución se agitó durante 30 min. y la mezcla de reacción se lavó con bisulfato de sodio acuoso. La solución resultante se extrajo con CHC12 (2x50 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCÜ3 saturado (25 mL) , se secaron sobre Na2S04/ filtraron y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo- hexanos (2:3) para proporcionar [4- (5' -bromo-6' -metoxinaftil) -3, 5-dimetilfenoxi]metilfosfonato de dietilo como un sólido café (140 mg, 93%) : XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 8.30 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.65 (t, J = 7.2 Hz, ÍH) , 7.34-7.32 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 2H) , 6.82 (s, 2H) , 4.39-4.29 (m, 6H) , 4.04 (s, 3H) , 1.90 (s, 6H) , 1.44 (t, J = 6.9 Hz, 6H) ; CL-EM m/z = 507 [C2H28Br05P] +; Condiciones CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; fase móvil = acetato de etilo-hexanos (2:3) ; Rf = 0.28.
Etapa f: A una solución agitada de [4- (5' -bromo-6' -metoxinaftil) -3, 5-dimetilfenoxi]metilfosfonato de dietilo (130 mg, 0.25 mmol) en CH2C12 (5 mL) a 0°C se agregó TMSBr (0.38 g, 0.35 mL, 2.5 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min, se permito entibiar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. El solvente se removió bajo presión reducida, el residuo se disolvió en CH3OH (3 mL) y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se trituró con acetonitrilo y se secó bajo presión reducida para proporcionar ácido [4- (5' -bromo-6' -metoxinaftil) -3, 5-dimetilfenoxi] metilfosfónico como un sólido blanco (0.12 g 100%, crude): XH RMN (300 MHz, CD30D) : d 8.12 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 7.55 (t, J = 7.0 Hz, ÍH) , 7.13-6.92 (m, 3H) , 6.80 (s, 2H) , 4.20 (d, J = 10.4 Hz, 2H) , 3.96 (s, 3H) , 1.91 (s, 6H) ; CL-EM m/z = 451 [C20H2oBr05P] +; Etapa g : A una solución agitada de ácido [4- (5' -bromo-6' -metoxinaftil ) -3 , 5-dimetilfenoxi] metilfosfónico (0.12 g, 0.26 mmol) en CH2C12 (5 mL) a -78°C se agregó BBr3 (0.1 g, 0.39 mmol) en CH2C12 (5 mL) . La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 3 h y se vació en hielo agua (25 mL) y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2x50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S0 / filtraron y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se recristalizó a partir de CH2C12, se filtró y se secó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (70 mg, 92%, 94% puro): XH RMN (200 MHz, CD3OD) : d 8.14 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 7.39 (t, J = 7.0 Hz, ÍH) , 7.15-6.99 (m, 3H) , 6.81 (s, 2H) , 4.19 (d, J = 10.4 Hz, 2H) , 1.81 (s, 6H) ; CL-EM m/z = 437 [C19H?8Br05P+H] +; condiciones CLAR: columna YMC pack ODS-AQ12S051546W; fase móvil = TFA/ACN (0.05%) y TFA/H20 (0.05%) relación de flujo = 1.0 mL/min; detección = UV@254 nm tiempo de retención en min: 7.14; Análisis calculado: (MF:C?9H?8BrO5P+0.8 CH2C12) Calculado: C:47.36, H:3.92, Encontrado: C: 47.12, H:3.58.
Ejemplo 90 Compuesto 90: ácido [3, 5-dicloro-4- (4' -0-hidroxinaftiloxi) fenilamino] -metilfosfónico Etapa a: A una solución agitada de 4-metoxi-l-naftol (0.5 g, 2.86 mmol) y 3, 5-dicloro-4-yodonitrobenceno (1.0 g, 3.16 mmol) en DMSO (30 mL) a temperatura ambiente se agregó K2C03 (0.6 g, 4.30 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 125°C durante 18 h, se enfrió hasta temperatura ambiente y se vació en agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y agua, se secaron sobre Na2S04, filtraron y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (1: 9) para proporcionar 3,5-dicloro-4- (4 ' -O-metoxinaftiloxi) -nitrobenceno como un sólido amarillo (0.8 g, 78%): XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 8.15 (s, 2H) , 8.0-8.16 (m, ÍH) , 7.40-7.50 (m, 3H) , 6.34 (d, J = 8.4 Hz, ÍH), 6.06 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 3.76 (s, 3H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:4); Rf = 0.7.
Etapa b: Una suspensión de 3, 5-dicloro-4- (4' -O-metoxinaftiloxi) -nitrobenceno (0.47 g, 2.6 mmol) en ácido acético (20 mL) y agua (2 mL) se calentó a 50°C hasta que todo el material se disolvió luego se enfrió hasta t.a. Polvo de fierro (108 mg, 1.94 mmol) se agregó a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante la noche, se filtró a través de un tapón de Celite y se lavó con EtOAc (100 mL) . El filtrado se extrajo con acetato de etilo (2x100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, filtraron y concentraron bajo presión reducida para dar 3, 5-dicloro-4- ( 4 ' -O-metoxinaftiloxi) aminobenceno como un sólido de tono café (0.32 g, 75%): XH RMN (200 MHz, CD30D) : d 8.15 (dd, J = 2.2, 5.8 Hz, ÍH) , 8.0 (dd, J = 2.2, 5.8 Hz, ÍH) , 7.37-7.31 (m, 2H) , 6.58 (s, 2H) , 6.45 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 6.07 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 3.73 (s, 3H) ; Condiciones CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; fase móvil = acetato de etilo-hexanos (2:3); Rf = 0.3.
Etapa c: A una solución agitada de 3, 5-dicloro-4- (4 ' -0-metoxinaftiloxi) aminobenceno (14, 0.3 g, 0.90 mmol) en CH2C12 (10 mL) a 0°C se agregaron Et3N (0.27 g, 2.25 mmol), (Boc)20 (0.21 g, 1.0 mmol) y una cantidad catalítica de DMAP (25 mg) . La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 4 h y se apagó con agua (15 mL) . La mezcla de reacción se extrajo con CH2C12 (2x50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, filtraron y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (2:8) para proporcionar N-[3,5-dicloro-4- (4' -O-metoxinaftiloxi) benzene] carbamato de t-butilo como un sólido amarillo (0.22 g, 58%): H RMN (300 MHz, CDC13) : d 8.21 (dd, J = 2.2, 6.0 Hz, ÍH) , 8.04 (d, J = 2.2, 6.0 Hz, ÍH) 7.43-7.36 (m, 2H) , 7.07 (s, 2H) , 6.33 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 6.07 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 3.74 (s, 3H) , 1.32 (s, 9H) .
Etapa d: A una solución agitada de N- [3, 5-dicloro-4- (4' -0-metoxinaftiloxi) benceno] carbamato de t-butilo (0.22 g, 0.5 mmol) en acetonitrilo anhidro (15 mL) a temperatura ambiente se agregaron Cs2C03 (0.33 g, 1.0 mmol) y tosiloximetilfosfonato de dietilo (0.16 g, 0.5 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 8 h y se enfrió hasta temperatura ambiente, luego se vació en agua (20 mL) . La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x50 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, filtraron y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (1:1) para proporcionar N- -butoxicarbonil- [3, 5-dicloro-4- (4' -O-metoxinaftiloxi) fenilamino] metilfosfonato de dietilo como un aceite viscoso. (145 mg, 50%): 1H RMN (200 MHz, CDC13) : d 8.21 (dd, J = 1.8, 7.4 Hz, ÍH) , 8.04 (dd, J = 2.0, 6.2 Hz, ÍH) , 7.43-7.36 (m, 2H) , 7.24 (s, 2H) , 6.33 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 6.07 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 4.0-3.86 (m, 6H) , 3.75 (s, 3H) , 1.29 (s, 12H) , 1.11 (t, J = 6.9 Hz, 6H) ; CL-EM m/z = 584 [C28H34Cl2N06P+2]+; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:1); Rf = 0.3.
Etapa e: El ácido [3, 5-dicloro-4- (4'-0-metoxinaftiloxi) fenilamino] metil-fosfónico se preparó a partir de N- -butoxicarbonil- [3, 5-dicloro-4- (4' -O-metoxi-naftiloxi) fenilamino]metilfosfonato de dietilo de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 89, etapa f; sólido de tono café (92 mg, 100%): XU RMN (200 MHz, CD3OD) : d 8.13 (dd, J = 2.2, 6.6 Hz, ÍH) , 7.99 (dd, J = 2.6, 6.0 Hz, ÍH) , 7.40-7.31 (m, 2H) , 6.67 (s, 2H) , 6.44 (d, J = 8.4 Hz, ÍH), 6.07 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 3.74 (s, 3H) , 3.27 ( d , J = 12 . 0 Hz , 2H ) ; CL-EM m/z = 427 [ C?8H16Cl2N05P+H ] + ; Etapa f : El compuesto del título se preparó a partir de ácido [3, 5-dicloro-4- (4' -O-metoxinaftiloxi) fenilamino] metilfosfónico de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 89, etapa g; sólido café (38 mg, 40%): XU RMN (200 MHz, CD3OD) : d 8.09 (dd, J = 2.2, 6.6 Hz, ÍH) , 7.95 (dd, J = 2.6, 6.0 Hz, ÍH) , 7.33-7.28 (m, 2H) , 6.64 (s, 2H) , 6.35 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 5.97 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 3.21 (d, J = 12.0 Hz, 2H) ; CL-EM m/z = 414 [C?7H14Cl2N05P+H]+; condiciones CLAR: columna YMC pack ODS- AQ12S051546W; fase móvil = TFA/ACN (0.05%) y TFA/H20 (0.05%) relación de flujo = 1.0 mL/min; detección = UVS254 nm tiempo de retención en min: 9.58; Análisis calculado: (MF:C?7H?Cl2NO5P+1.0 H20) Calculado: C:47.24, H:3.73, N:3.24 Encontrado: C: 47.35, H:3.51, N:3.00.
Ejemplo 91: Compuesto 91: ácido [ ( 3, 5-dicloro-4- (4'-0-hidroxinaftiloxi) fenilamino) -metil]metilfosfínico Etapa a: El N-t-butoxicarbonil- [ (3, 5-dicloro-4- (4'-0-metoxinaftiloxi) -fenilamino) metil]metilfosfinato de etilo se preparó a partir de N- [3, 5-dicloro-4- (4' -0-metoxinaftiloxi) benceno] carbamato de t-butilo (compuesto 90, etapa c) y [ (4-metilfenil) sulfoniloximetil]metilfosfinato de etilo (compuesto 74) de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 90, etapa d; jarabe (80 mg, 29%): XH RMN (200 MHz, CDC13) : d 8.21 (dd, J = 1.8, 7.4 Hz, ÍH) , 8.04 (dd, J = 2.0, 6.2 Hz, ÍH) , 7.45-7.36 (m, 2H), 7.26 (s, 2H) , 6.33 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 6.06 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 4.0-3.86 (m, 4H) , 3.75 (s, 3H) , 1.35 (d, J = 13.8 Hz, 3H) , 1.29 (s, 12H), 1.07 (t, J = 6.9 Hz, 3H) ; CL-EM m/z = 555 [C26H32C12N06P+H]+; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:1); Rf = 0.3.
Etapa b: El ácido [ (3, 5-dicloro-4- (4'-0-metoxinaftiloxi) fenilamino) metil] -metilfosfínico se preparó a partir de [ (3, 5-dicloro-4- (4' -O-metoxinaftiloxi ) fenilamino) metil] metilfosfinato de etilo de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 89, etapa f ; sólido café (50 mg, 88%) : XU RMN (200 MHz, CD3OD) : d 8.12 (dd, J = 2.2, 6.6 Hz, ÍH) , 7.98 (dd, J = 2.6, 6.0 Hz, 1H) , 7.41-7.31 (m, 2H) , 6.69 (s, 2H) , 6.45 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 6.07 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 3.74 (s, 3H) , 3.29 (d, J = 12.0 Hz, 2H) , 1.38 (d, J = 14.0 Hz, 3H) ; CL-EM m/z = 427 [Ci8H?6Cl2N05P+H] + Etapa c: El compuesto del título se preparó a partir de ácido [ (3, 5-dicloro-4-(4'-0-metoxinaftiloxi) fenilamino) metil] metilfosfínico de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 89, etapa g; sólido de tono café (24 mg, 50% LH RMN (200 MHz, DMSO-d6) : d 9.58 (s, ÍH) , 8.01 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.89 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.48-7.34 (m, 2H) , 6.73 (s, 2H) , 6.43 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 5.99 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 3.13 (d, J = 10.4 Hz, 2H) 1.14 (d, J = 13.8 Hz, 3H) ; CL-EM m/z = 412 [C?8H?6Cl2N05P+H] + .
Ejemplo 92 Compuesto 92: ácido [ (3, 5-Dibromo-4- (3' - (4-fluorobencil) -4 ' hidroxifenoxi) -metil] metilfosfínico Etapa a El [ (3, 5-Dibromo-4- (4 ' -hidroxi-3' - (4-fluorobencil) fenoxi)metil]metil fosfinato de etilo se preparó a partir de 3, 5-dibromo-4- [3' - (4-fluorobencil) -4' -hidroxifenoxi] fenol (compuesto 82, etapa g) y [(4-metilfenil) sulfoniloximetil] metilfosfinato de etilo (compuesto 74) de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 77, etapa a; (0.014.8 gm, 14%); XH RMN (200 MHz, CD3OD) : d 7.18 (s, 2H) , 6.944 (m, 2H) , 6.74 (t, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.48 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 6.70 (m, 2H) , 4.23 (dd, J = 5, 8.6 Hz, 2H) , 3.96 (m, 2H) , 3.65 (s, 2H) , 1.46 (d, 3 H, J = 14.6 Hz), 1.16 (t, J = 7 Hz, 3H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; acetato de etilo; Rf = 0.18; CL-EM m/z 589 [C23H22Br2F05P + H] + .
Etapa b: El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 7, etapa b; (0.010 gm, 81%); ?U RMN (200 MHz, CD3OD) : d 7.36 (s, 2H) , 7.14 (m, 2H) , 6.94 (t, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.65 (d, J = 8.4 Hz, ÍH), 6.70 (m, 2H) , 4.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 3.96 (m, 2H) , 3.85 (s, 2H) , 1.65 (d, 3 H, J = 15.2 Hz) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; IPA/AcOH/H20 [7:2:1]; Rf = 0.73; CL-EM m/z 559 [C2?H?8Br2F05P-H] ".
Ejemplo 93 Compuesto 93: ácido [3, 5-Dimetil-4- (3' -Isopropil-1' H-indol-5' -ilmetil) -fenoxi]metilfosfónico Etapa a: A la suspensión de clorohidrato de 4-bromofenilhidrazina (6.0 g mg, 26.85 mmol) en agua se agregó 3.5 M NaOH (11.5 ml, 40.82 mmol), seguido por isovaleraldehído (2.77g, 32.21 mmol). La reacción se agitó durante 10 min, luego la reacción se hizo acida con AcOH (25 ml) . La reacción se agitó además durante 30 min, y tolueno luego se agregó al extracto del producto dos veces. La capa de tolueno combinada se lavó con NaHC03 saturado, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para proporcionar N- (4-bromo-fenil) -N'- (3-metil-butil) -hidrazida (7.6 g, 100%): XH RMN (200 MHz, CDC13) : d 9.63 (s, ÍH) , 7.07 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 6.97 (m, ÍH) , 6.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 1.88 (m, 2H) , 1.60 (m, ÍH) , 0.71 (d, J = 6.6 Hz, 6H) .
Etapa b: A la solución de N- (4-bromo-fenil) -N'- (3-metil-butil) -hidrazida (7.6 g, 31.54 mmol) en xileno (150 ml) se agregó ZnCl2 (5.16 g, 37.84 mmol). La reacción se puso a reflujo for 1.5 hrs, luego se concentró, y el residuo se dividió entre tolueno y NaHC03 sat. La capa orgánica se colectó y la capa de agua se extrajo además con tolueno una vez. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (1:9) para proporcionar 5-bromo-3-isopropil-lH-indol (4.55 g, 60.9%): ?U RMN (300 MHz, CDC13) : d 8.72 (s, ÍH) , 8.57 (s, ÍH) , 8.05 (m, 2H) , 7.77 (s, ÍH) , 3.95 (m. ÍH) , 2.15 (d, J = 6.6 Hz, 6H) . condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:9); Rf = 0.51.
Etapa c: A una suspensión de NaH (509 mg, 20.16 mmol) en THF (50 ml) se agregó 5-bromo-3-isopropil-lH-indol (4.55 g, 19.20 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 30 min, y TIPSC1 luego se agregó a t.a. La reacción se agitó además durante 1 hr, se diluyó con EtOAc, y agua se agregó para apagar la reacción. La capa orgánica se colectó y la capa de agua se extrajo además con EtOAC una vez. La capa orgánica combinada se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con hexano para proporcionar 5-bromo-3- isopropil-1-triisopropilsilil-lH-indol (5.1 g, 67.6%): 1H RMN (200 MHz, CDC13) : d 7.53 (d, J = 1.8 Hz, ÍH) , 7.13 (d, J = 8.8 Hz, ÍH), 6.99 (m, ÍH) , 6.76(s, ÍH) , 2.92 (m, ÍH) , 1.44 (m, 3H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 6H) , 0.93 (d, J= 7.4 Hz, 18H) . condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = Hexano (1:9); Rf = 0.65.
Etapa d: El (2, 6-Dimetil-4-triisopropilsilaniloxifenil) - (3-isopropil-l-triisopropilsilil-lH-indol-5-il) -metanol se preparó a partir de 5-bromo-3-isopropil-l-triisopropilsilil-lH-indole y 2 , 6-Dimetil-4-triisopropil-silaniloxibenzaldehído de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 27, etapa c; aceite café (2.44g, 77.2%): 1H RMN (200 MHz, CDCI3) : d 7.47 (s, ÍH) , 7.36 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 6.98 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 6.93 (s, ÍH) , 6.58 (s, 2H) , 6.40 (d, J = 3.6 Hz, ÍH), 3.10 (m, ÍH) , 2.24 (s, 6H) , 1.69 (m, 6H) , 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 6H) , 1.12 (d, J = 6.2 Hz, 36H) . condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:19); Rf = 0.62.
Etapa e: A una solución de (2, 6-dimetil-4-triisopropilsilaniloxifenil) - (3-isopropil-l-triisopropilsilil-lH-indol-5-il) -metanol (1.86 g, 3.0 mmol) en CH2C12 (20 ml) se agregó tietilsilano (1.74 g, 15.0 mmol), seguido por AcOH (1.11 ml), luego TFA (1.11 ml, 15.0 mmol). La reacción se agitó a t.a. durante 1 hr, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua y las capas se separaron. La capa EtOAc se colectó y la capa de agua se extrajo además con EtOAc una vez. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC0 Sat., agua y salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (1:49) para proporcionar 5- (2, 6-dimetil-4-triisopropilsililoxibencil) -3-isopropil-1H-indole (1.0 g, 74.6%): XH RMN (200 MHz, CDC13) : d 7.59 (s, ÍH) , 7.02 (d, J = 8.2 Hz, ÍH) , 6.97 (s, ÍH) , 6.70 (s, ÍH) , 6.63 (d, J = 8.2 Hz, ÍH) , 3.89 (s, 2H) , 2.88 (m, ÍH) , 2.01 (s, 6H) , 1.2 (m, 3H) , 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 6H) , 0.99 (d, J = 6.2 Hz, 18H) . condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:49); Rf = 0.70.
Etapa f: El 3,5-Dimetil-4-(3-isopropil-lH-indol-5-ilmetil) fenol se preparó de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 35, etapa e; aceite amarillo (420mg, 64%): XH RMN (200 MHz, CDC13) : d 7.61 (s, ÍH) , 7.06 (s, ÍH) , 7.02 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 6.72 (s, ÍH) , 6.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.38 (s, 2H) , 3.89 (s, 2H) , 2.93 (s, ÍH) , 2.04 (s, 6H), 1.05 (d, J = 7.2 Hz, 6H) . condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:3); Rf = 0.65.
Etapa g: El [3, 5-dimetil-4- (3' -isopropil-1' H-indol-5' -ilmetil) -fenoxi]metilfosfonato de dietilo se preparó por el procedimiento usado para la síntesis del compuesto 35, etapa f como un aceite incoloro (130 mg, 43%) : ?U RMN (200 MHz, CDC13) : d 7.82 (s, ÍH) , 7.23 (s, ÍH) , 7.20 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 6.90 (s, ÍH), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.68(s, 2H) , 4.11 (m, 6H) , 4.09 (s, 2H) , 3.07 (m, ÍH) , 2.24 (s, 6H) , 1.28 (m, 12H) . condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:1); Rf = 0.65.
Etapa h: El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 35, etapa h; espuma amarilla (50 mg, 63.6%): XU RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 10.60 (s, ÍH) , 7.18 (D, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.13 (s, ÍH) , 6.98 (s, ÍH) , 6.71 (s, 2H) , 6.63 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 4.02 (m, 4H) , 3.02 (m, ÍH) , 2.20 (s, 6H) , 1.22 (d, J = 7.0 Hz, 6H) . CL-EM m/z = 388 [C2?H26N04P + H]+; Análisis Calculado para (C2?H26N04P + 0.5 HBr): C, 58.95; H, 6.24; N, 3.27.
Encontrado: C, 58.99; H, 6.42; N, 3.20.
Ejemplo 94: Compuesto 94: éster de mono- [3, 5-dimetil-4- (4 ' -hidroxi-3' isopropilbencil) bencilo] del ácido Metilfosfónico Etapa a: A una solución de 3, 5-dimetil-4- (3' -iso-propil-4 ' -metoximetoxibencil) fenol (ejemplo 38, etapa c, 1.11 g, 3.52 mmol) y DMAP (1.72 g, 14.1 mmol) en CH2C12 (27 mL) a 0°C se agregó lentamente anhídrido de trifluorometansulfonilo (0.89 mL, 5.27 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 h y se apagó por agua (10 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar trifluorometansulfonato de 3, 5-dimetil-4- (3' -iso-propil-4' -metoximetoxibencil) -fenilo como un aceite (1.39 g, 89%): :H RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 7.14 - 7.28 (m, 7H) , 6.94 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 6.85 (d, J = 2.4 Hz, ÍH) , 6.70 (m, ÍH) , 5.15 (s, 2H), 3.94 (s, 2H) , 3.88 (s, 2H) , 3.27 (s, 3H) , 2.24 (s, 6H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (15:85); Rf = 0.55.
Etapa b: A una solución de trifluorometansulfonato de 3,5-dimetil-4- (3' -iso-propil-4' -metoximetoxi-bencil) fenilo (1.36 g, 3.05 mmol) en DMF (15.3 mL) en un aparato de bomba se agregó MeOH (2.5 mL, 61.6 mmol), Pd(OAc)2 (68 mg, 0.3 mmol), bis- (difenifosfino) propano (138 mg, 0.3 mmol) y Et3N (0.85 mL, 6.1 mmol). 60 psi (4.218 kg/cm2) de CO luego se vació y la mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 16 h. La bomba fría se venteó y la mezcla de reacción se vació en HCl ÍN frío, se extrajo con EtOAc dos veces, el EtOAc combinado se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (1:9) para proporcionar 3, 5-dimetil-4- (3' -iso-propil-4' -metoximetoxibencil) benzoato de metilo como un aceite amarillo (1.00 g, 92.3%): *H RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 7.66 (s, 2H) , 7.16 (m, 5H) , 6.90 (m, 2H) , 6.71 (m, ÍH) , 5.15 (s, 2H) , 3.98 (s, 2H), 3.87 (s, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 3.26 (s, 3H) , 2.25 (s, 6H) . condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (15:85); Rf = 0.50.
Etapa c: A una mezcla de 3, 5-dimetil-4- (3' -iso-propil-4' -metoximetoxibencil) benzoato de metilo (1.00 g, 2.81 mmol) en THF (11.3 mL) a 0°C se agregó una solución de DIBAL-H (8.44 mL, 8.44 mmol, 1.0 M solución en hexanos). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se apaga con HCl ÍN frío y se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con HCl ÍN y salmuera, se secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar el alcohol 3, 5-dimetil-4- (3' -iso-propil-4 ' -metoximetoxi-bencil) bencílico como un sólido blanco opaco (0.75 g, 81.3%): ?U RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 7.54 (s, 2H) , 6.81 (m, 2H) , 6.40 (m, ÍH) , 5.51 (m, ÍH) , 4.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.75 (s, 3H) , 3.21 (m, ÍH) , 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 6H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (15:85); Rf = 0.27.
Etapa d: A una mezcla de alcohol 3, 5-dimetil-4- (3' -iso-propil-4' -metoximetoxi-bencil) bencílico (0.26 g, 0.79 mmol) en diclorometano (1.5 mL) se agregó TEA (0.11 mL, 0.79 mmol) y una solución de bicloruro de metilfosfónico (0.11 g, 0.79 mmol) en diclorometano (0.5 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.75 h, se filtró para remover las sales y el filtrado se concentró entonces para remover el diclorometano. La mezcla de reacción se tomó en acetato de etilo, y se extrajo en NaOH ÍN (2 x 10 mL) . La capa básica luego se acidificó hasta pH = 2 con HCl ÍN y se extrajo en acetato de etilo (2 x 10 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo luego se purificó por CCD preparativa 500 µm una placa gel de sílice eluida con metanol/acetato de etilo [3:7] para dar éster de mono- [3, 5-dimetil-4- (3' -isopropil-4 ' -metoximetoxi-bencil) bencilo] del ácido metilfosfónico (55 mg, 17.1%): XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.07 (s, 2H) , 6.94 (s, ÍH) , 6.88 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 6.62 (d, J = 6.0 Hz, ÍH) , 5.14 (s, 2H) , 5.00 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 3.96 (s, 2H) , 3.46 (s, 3H) , 3.30-3.26 (m, J = 13.8 Hz, ÍH) , 2.24 (s, 6H) , 1.56 (d, J = 18.3 Hz, 3H) , 1.19 (d, J = 7.2 Hz, 6H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo; Rf = 0.05.
Etapa e: A una mezcla de éster de mono- [3, 5-dimetil-4- (3' -isopropil-4' -metoximetoxi-bencil) bencilo] del ácido metilfosfónico (40 mg, 0.10 mmol) en metanol (0.98 mL) se agregó HCl ÍN (0.49 mL, 0.49 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 7 días y se concentró para remover el metanol. La mezcla de reacción se tomó en acetato de etilo (5 mL) y HCl ÍN (5 mL) . La capa orgánica se enjuagó con H20, salmuera, se secó sobre Na2S0 , filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo luego se purificó por CCD preparativa 250 µm placa de gel de sílice eluida con metanol-acetato de etilo [5 : 95] para dar el compuesto del título (7.0 mg, 19.6 %): XH RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 9.02 (s, ÍH), 7.04 (s, 2H) , 6.85 (s, ÍH) , 6.63 (d, J = 8.2 Hz, ÍH) , 6.46 (d, J = 7.0 Hz, ÍH) , 4.85 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 3.87 (s, 2H) , 3.16 (m, J = 14.4 Hz, ÍH) , 2.20 (s, 6H) , 1.38 (d, J = 17.2 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 6H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = metanol-acetato de etilo [3 : 7]; Rf = 0.70.
Compuesto 94-1: éster de metilo del éster de [3, 5-dimetil-4-(4' -hidroxi-3' -isopropilbencil) bencilo] del ácido fosfórico Etapa a: A una mezcla de alcohol 3, 5-dimetil-4- (3' -iso-propil-4' -metoximetoxibencil) bencílico (0.10 g, 0.30 mmol) en metanol (1.5 mL) se agregó HCl ÍN (1.5 mL, 1.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 16 h, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró para remover el metanol. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida. El alcohol 3, 5-dimetil-4-(3' -iso-propil-4' -hidroxibencil) bencílico (73 mg, 84.5%) se usó sin purificación adicional: XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.06 (s, 2H) , 6.95 (s, ÍH) , 6.57 (m, J = 5.1 Hz, 2H) , 4.64 (s, 2H), 3.96 (s, 2H) , 3.17 (m, J = 14.1 Hz, ÍH) , 2.25 (s, 6H) , 1.22 (d, J = 2.7 Hz, 6H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos [1:1]; Rf = 0.54.
Etapa b: A una mezcla de alcohol 3, 5-dimetil-4- ( 3' -iso-propil-4 ' -hidroxibencil) -bencílico (73 mg, 0.26 mmol) en tetrahidrofurano (2.0 mL) se agregó t-BuMgCl (0.26 mL, 1.0 M en THF, 0.26 mmol) y clorofosfato de dimetilo (0.03 mL, 0.26 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 16 h, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró para remover el diclorometano. La mezcla de reacción se tomó en acetato de etilo, y se extrajo en NaOH ÍN (2 x 10 mL) . La capa básica luego se acidificó hasta pH = 2 con HCl ÍN y se extrajo en acetato de etilo (2 x 10 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo luego se purificó por CCD preparativa 500 µm placa de gel de sílice eluida con acetato de etilo-hexanos [7:3] para dar éster de dimetilo del éster del ácido [3, 5-dimetil-4- (3' -iso-propil-4' -hidroxibencil) bencilo] fosfórico (31 mg, 30.7%): XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.11 (d, J = 9.3 Hz, 2H) , 7.05 (s, 2H) , 7.00 (s, ÍH) , 6.67 (d, J = 10.5 Hz, ÍH) , 4.62 (s, 2H) , 3.98 (s, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 3.82 (s, 3H) , 3.30 (m, J = 13.8 Hz, ÍH) , 2.22 (s, 6H) , 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos [1 : 1]; Rf = 0.24.
Etapa c: A una solución de éster de dimetilo del éster [3,5-dimetil-4- (3' -iso-propil-4' -hidroxibencil) bencilo] del ácido fosfórico (31 mg, 0.08 mmol) en THF (0.4 mL) se agregó NaOH 1N (0.4 mL, 0.40 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 16 h, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró para remover el solvente. La mezcla de reacción se tomó en acetato de etilo y se extrajo en NaOH ÍN (2 x 10 mL) . La capa básica luego se acidificó hasta pH = 2 con HCl ÍN y se extrajo en acetato de etilo (2 x 10 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (3.1 mg, 10.4%): XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.07 (m, 3H) , 6.99 (s, ÍH) , 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.63 (s, 2H) , 3.99 (s, 2H) , 3.79 (d, J = 11.4 Hz, 3H) , 3.29 (m, ÍH) , 2.22 (s, 6H) , 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 6H) ; CL-EM m/z = 377.4 [C20H27O5P-H] "; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = metanol-acetato de etilo [3 : 7]; R£ = 0.45.
Ejemplo 95: Compuesto 95: éster de monobencilo del ácido [4- (4-Hidroxi-3-isopropil-bencil) -3, 5-dimetil-fenoximetil] -amino-fosfínico Etapa a : A una solución de ácido [3, 5-dimetil-4- (4 ' -hidroxi-3' -isopropilbencil) -fenoxi] metilfosfónico (compuesto 7, 0.49 g, 1.36 mmol) en acetonitrilo (13.6 mL) , se agregó diisopropiletilamina (0.90 mL, 5.43 mmol) y bromuro de bencilo (0.65 mL, 5.43 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 16 h, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró para remover el diclorometano. La mezcla de reacción se tomó en acetato de etilo, se enjuagó con agua, una solución saturada de bicarbonato de sodio, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo luego se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos [1:9] para dar [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -isopropilbencil) fenoxi] metilfosfonato de dibencilo (0.50 g, 0.92 mmol): XH RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 9.00 (s, ÍH) , 7.37 (m, J = 6.6 Hz, 5H) , 6.83 (s, ÍH) , 6.70 (s, 2H) , 6.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.44 (d, J = 8.2 Hz, ÍH) , 5.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 4.50 (d, J = 9.8 Hz, 2H) , 3.79 (s, 2H) , 3.14 (m, J = 13.2 Hz, ÍH) , 2.15 (s, 6H) , 1.10 (d, J = 7.0 Hz, 6H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos [1:1]; Rf = 0.77.
Etapa b: A una solución de [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -isopropilbencil) fenoxi]metilfosfonato de dibencilo (0.50 g, 0.92 mmol) en tetrahidrofurano (4.6 mL) , se agregó NaOH ÍN (4.6 mL, 4.6 mmol). La mezcla de reacción se permitió agitar a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó en acetato de etilo y NaOH ÍN. La capa orgánica se extrajo con agua, y luego el pH se ajusto hasta pH = 12 con NaOH ÍN. La capa acuosa luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida para dar éster de monobencilo del ácido [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -isopropilbencil) fenoxi] metil-fosfónico (0.45 g, 100%) como una espuma amarilla: XH RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 9.12 (s, ÍH) , 7.35 (m, J = 31.4 Hz, 5H) , 6.84 (s, ÍH) , 6.64 (d, J = 10.2 Hz, ÍH) , 6.59 (s, 2H) , 6.44 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 4.83 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.77 (m, J = 9.2 Hz, 4H) , 3.15 (m, J = 14.0 Hz, ÍH) , 2.13 (s, 6H) , 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 6H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos [1 : 1]; Rf = 0.04.
Etapa c: A una mezcla de éster de monobencilo del ácido [3,5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -isopropilbencil) -fenoxi]metilfosfónico (108 mg, 0.238 mmol) y DMF (0.1 mL, 1.29 mmol) en diclorometano (1.0 mL) a 0°C, se agregó cloruro de oxalilo (0.04 mL, 0.476 mmol). Después de 3 h, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se volvió adisolver en diclorometano (1.5 mL) , y se enfrió hasta -78°C. A la mezcla de reacción trietilamina (0.07 mL, 0.476 mmol) se agregó, seguido por amoniaco líquido a -78°C (0.25 mL) . La mezcla de reacción se agitó en un vial sellado calentado a temperatura ambiente durante 16 h. El vial se enfrió hasta 0°C, se ventiló y se concentró bajo presión reducida. La mezcla de reacción se tomó en acetato de etilo y NaOH ÍN. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo luego se purificó por CCD preparativa 1000 µm gel de sílice píate eluyendo con acetato de etilo para dar éster de bencilo [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -isopropilbencil) fenoxi] -metilfosfámico (18 mg, 16.7%): ?U RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.40 (m, 5H) , 6.93 (s, ÍH) , 6.65 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 6.61 (s, 2H) , 6.51 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 5.17 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 4.28 (dd, J = 10.5, 5.4 Hz, 2H) , 3.89 (s, 2H) , 3.22 (m, ÍH) , 2.19 (s, 6H) , 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 6H) ; CL-EM m/z = 454.4 [C26H32N04P + H]+; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo; Rf = 0.56.
Compuesto 95-1: éster de monobencilo del ácido N-metil- [4- (4-Hidroxi-3-isopropil-bencil) -3, 5-dimetil-fenoximetil] -amino-fosfínico A una mezcla de éster de monobencilo del ácido [3,5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -isopropilbencil) -fenoxi]metilfosfónico (108 mg, 0.238 mmol) y DMF (0.1 mL. 1.29 mmol) en diclorometano (1.0 mL) a 0°C, se agregó cloruro de oxalilo (0.04 mL, 0.476 mmol). Después de 3 h, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se volvió a disolver en diclorometano (1.5 mL) , y se enfrió hasta -78°C. A la mezcla de reacción trietilamina (0.07 mL, 0.476 mmol) se agregó, seguido por metilamina (0.24 mL, 2.0 M solución en THF, 0.476 mmol) a -78°C (0.25 mL) . La mezcla de reacción se agitó, se calentó a temperatura ambiente durante 16 h, luego se concentró bajo presión reducida. La mezcla de reacción se tomó en acetato de etilo y NaOH ÍN . La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo luego se purificó por CCD preparativa 1000 µm placa de gel de sílice eluida con acetato de etilo para dar éster de monobencilo -del ácido N-metil-_[_4- (4-Hidroxi-3-isopropil-bencil) -3, 5-dimetil-fenoximetil] -amino-fosfínico (23 mg, 20.7%): *H RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.39 (m, 5H) , 6.92 (s, ÍH) , 6.63 (s, 2H) , 6.62 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 6.51 (d, J = 2.1 Hz, ÍH) , 5.14 (m, 2H) , 5.05 (s, ÍH) , 4.30 (dd, J = 10.2, 3.6 Hz, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.19 (m, ÍH) , 2.71 (d, J = 10.8 Hz, 3H) , 2.19 (s, 6H) , 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; CL-EM m/z = 468.4 [C2H34N0P + H]+; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo; Rf = 0.44.
Ejemplo 96 Compuesto 96: ácido [ (3, 5-Dimetil-4- (3' -Isopropil-1' H-indol-5' -ilmetil) -fenoxi) metil] metilfosfínico Etapa a: A la solución de 3, 5-dimetil-4- ( 3-isopropil-lH-indol-5-ilmetil) fenol (compuesto 93, etapa f, 200 mg, 0.683mmol) en acetonitrilo (10 ml) se agregó CS2CO3 (450 mg, 1.365 mmol), seguido por [ (4-metilfenil) sulfoniloximetil]metilfosfinato de etilo (compuesto 74, 200 mg, 0.683 mmol) a t.a., la mezcla de reacción luego se calentó a reflujo durante la noche. Al segundo día, se concentró, el residuo se dividió entre EtOAc y agua, se colectó la capa orgánica, la capa de agua se extrajo además con EtOAc una vez, la capa orgánica combinada se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con etilo MeOH-EtOAc (1:49) para proporcionar [(3,5-dimetil-4- (3' -Isopropil-1' H-indol-5' -ilmetil) fenoxi) metil] -metilfosfinato de etilo (131 mg, 46.4%): XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.85 (s, ÍH) , 7.26 (s, ÍH) , 7.24 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 6.95 (s, ÍH) , 6.84 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 6.72 (s, 2H) , 4.20 (m, 4H) , 4.14 (s, 2H) , 3.15 (m, ÍH) , 2.30 (s, ÍH) , 1.67 (d, J = 14.7 Hz, 3H) , 1.40 (m, 3H) , 1.34 (d, J = 6.6 Hz, 6H) . condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo; Rf = 0.33.
Etapa b: El compuesto del título se preparó a partir de [(3,5-dimetil-4- (3' -Isopropil-1' H-indol-5' -ilmetil) fenoxi)metil]metilfosfinato de etilo de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 93, etapa h; (100 mg, 81.3%): XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 10.58 (s, ÍH) , 7.17 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.13 (s, ÍH) , 6.98 (d, J = 1.8 Hz, ÍH) , 6.72 (s, 2H) , 6.67 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, ÍH) , 4.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 3.99 (s, 2H) , 2.98 (m, ÍH) , 2.19 (s, 6H), 1.40 (d, J = 14.4 Hz, 3H) , 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 6H) . LC-EM m/z = 386 [C22H28N03P + H]+; Análisis Calculado para (C2?H26N04P + 0.2 HBr): C, 65.79; H, 7.08; N, 3.49. Encontrado: C, 65.97; H, 7.28; N, 3.30.
Ejemplo 97 Compuesto 97: ácido { 2- [3, 5-Dimetil-4- (4 ' -hidroxi-3' isopropil-bencil) -fenil] -etil } -metilfosfínico Etapa a: El 3, 5-dimetil-4- (3' -isopropil-4' -metoximetoxibencil) -benzoato de metilo se preparó a partir de trifluorometansulfonato de 3, 5-dimetil-4- (3' -isopropil-4 ' -metoximetoxibencil) -fenilo (intermediario para la síntesis del compuesto 24-1) de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 47, etapa a. 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 7.68 (s, 2H) , 6.97 (m, ÍH) , 6.91 (m, 2H) , 6.20 (m, ÍH) , 5.16 (s, 2H) , 4.01 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 3.21 (m, ÍH) , 2.28 (s, 6H) , 1.14 (d, J = 6.0 Hz, 6H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:4); Rf = 0.42. Etapa b: El DIBAL (11.4 mL) se agregó gota a gota por medio de embudo de adición a una solución de 3, 5-dimetil-4- (3' -isopropil-4' -metoximetoxibencil) -benzoato de metilo (1.35 g) en THF (15 mL) a 0°C. Esta reacción se agitó durante 2h a 0°C, encuyo punto el baño de enfriamiento se removió y la reacción se permitió entibiar hasta temperatura ambiente. La reacción se apagó con 0.5 M HCl, se diluyó con agua y 100 mL 50/50 Hexanos/Acetato de etilo. Las capas se separaron y se secaron (MgS0 ) . Los solventes se removieron por evaporación rotatoria, proporcionando alcohol 3, 5-dimetil-4- (3' -isopropil-4 ' -metoximetoxibencil) -bencílico (1.22 g, 97%) como un aceite incoloro. ?U RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 6.99 (s, 3H) , 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.59 (m, ÍH) , 5.15 (s, 2H) , 5.05 (t, ÍH) , 4.42 (d, J = 5.7 Hz, 2H) , 3.92 (s, 2H) , 3.37 (s, 3H) , 3.2 (m, ÍH) , 2.20 (s, 6H) , 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 6H) .
Etapa c: El alcohol 3, 5-Dimetil-4- (3' -isopropil-4' -metoximetoxibencil) -bencílico (600 mg) en diclorometano a 0°C se trató con Periodinano Dess-Martin gota a gota bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente durante 3 horas, y se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas adicionales. Una solución saturada de bicarbonato de sodio se agregó, y la reacción se diluyó con diclorometano. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó (Na2S04) . El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con 0 hasta 10% acetato de etilo en hexanos para proporcionar 3, 5-dimetil-4- (3' -isopropil-4' -metoximetoxibencil) -benzaldehído como cristales tipo láminas incoloras, 475 mg (80%). ?U RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 9.94 (s, ÍH) , 7.61 (s, 2H) , 6.99 (d, J = 2.1 Hz, ÍH) , 6.89 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 6.59 (m, ÍH) , 5.15 (s, 2H) , 4.05 (s, 2H) , 3.37 (s, 3H) , 3.25 (m, ÍH) , 2.31 (s, 6H) , 1.14 (d, J= 6.0 Hz, 6H) .
Etapa d: A una suspensión de eterato de MgBr2 en THF se agregó éster de dietilo del ácido (etoxi-metil-fosfinoilmetil) -fosfónico ( Tetrahedron Let t . 34 (10) : 1585 (1993)). La suspensión clarificada y la reacción se permitió agitar durante 5 minutos. La trietilamina luego se agregó, seguido por una solución de 3, 5-dimetil-4- (3' -isopropil-4' -metoximetoxibencil) -benzaldehído (220 mg) en THF. La reacción luego se agitó durante 16 h. Una solución saturada de cloruro de amonio se agregó, y la solución se diluyó con acetato de etilo y agua. Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó (Na2S04) , luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluido con 80 hasta 100% acetato de etilo/hexanos para proporcionar el producto deseado, { (E) -2- [3, 5-dimetil-4- (3' -isopropil-4' -metoximetoxibencil) fenil] -etenil } -metil-fosfinato de etilo como un aceite incoloro, 150 mg (51%). XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.43 (dd, J = 17.1 Hz, ÍH) , 7.29 (s, ÍH), 6.9 (m, 2H) , 6.6 (m, ÍH) , 6.25 (dd, J = 17.1 Hz, ÍH) , 5.17, (s, 2H) , 4.0 (m, 4H) , 3.5 (s, 3H) , 3.2 (m, ÍH) , 2.29 (s, 6H) , 1.77 (s, 2H) , 1.39 (d, J = 14.1 Hz, 3H) , 1.34 (t, 3H) , 1.14 (d, J = 6.0 Hz, 6H) .
Etapa e: A una solución de { (E) -2- [3, 5-dimetil-4- (3' -isopropil- 4 ' -metoximetoxibencil) fenil] -etenil } -metil-fosfinato de etilo (150 mg) en metanol se agregó paladio en carbono (10% en peso) (150 mg) . Esta mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 16 horas, filtró y concentró bajo presión reducida. La purificación subsecuente por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con 1-2% metanol en diclorometano proporciono el producto deseado, éster de { (E) -2- [3, 5-dimetil-4- (3' -isopropil-4 ' -metoximetoxibencil) fenil] -etil }-metilfosfinato de etilo como un aceite incoloro, 90 mg (60%) . XH RMN (300 MHz, CD30D) : d 6.9 (m, 4H) , 6.65 ( , ÍH) , 5.16 (s, 2H) , 4.05 (m, 4H) , 3.28 (m, 3H) , 2.80 ( , 2H) , 2.12 (m, 8H) , 1.49 (d, J = 14.1 Hz, 3H) , 1.32 (t, 3H) , 1.14 (d, J= 6.0 Hz, 6H) .
Etapa f: A una solución de { (E) -2- [3, 5-dimetil-4- (3' -isopropil- 4' -metoximetoxibencil) fenil] -etil}-metilfosfinato de etilo (85 mg) en diclorometano se agregó trimetilsililbromuro (0.26 mL, 10 eq) . La mezcla se agitó 2 horas a temperatura ambiente, luego se evaporó hasta secarse. El residuo se tomó en acetona y se trató con agua, luego se concentró hasta secarse para proporcionar el compuesto del título como una espuma incolora. XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 8.97 (s, ÍH) , 6.88 (m, 3H) , 6.45 (m, ÍH) , 6.42 (m, ÍH) , 3.81 (s, 2H) , 3.06 (m, ÍH) , 2.63 (m, 2H) , 2.15 (s, 6H) , 1.79 (m, 2H) , 1.23 (d, J = 14.1 Hz, 3H) , 1.06 (d, J = 6.0 Hz, 6H) . CL-EM m/z = 361 [C2?H2903P + H]+; Análisis Calculado para (C2?H29O3P+0.5 H20) : C, 68.27; H, 8.18. Encontrado: C, 68.12; H, 7.89; condiciones CLAR: Columna = Waters Atlantis; dC18-150x4.6 mm; Fase móvil = Solvente A: H2O/0.05% TFA; Solvente B: ACN/0.05% TFA. Relación de flujo = 2.0 mL/min; UV@ 254 nm. Tiempo de retención en minutos, (tr = 8.13/20.00, 95% de pureza) .
Compuesto 97-1: S-3-Acetil-3- (3-clorofenil) propil [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -isopropilbencil) -bencil] metilfosfinato El compuesto del título se preparó a partir de ácido [3, 5-dimeti1-4- (4' -hidroxi-3' -isopropilbencil) -bencil] -metilfosfínico (ejemplo 72) de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del ejemplo Cis-13-1.
PF: 52-55°C; ?U RMN (300 MHz, CD30D) : d 7.32-7.20 (m, 4H) , 7.04 (m, 2H) , 6.84 (s, ÍH) , 6.58 ( , 2H) , 5.82 (m, ÍH) , 3.97 (d, J = 2.1 Hz, 2H) , 4.18-3.85 (m, 2H) , 3.25 (m, ÍH) , 3.18 (d, J = 21.0 Hz, 2H) , 2.25 (d, J = 2.1 Hz, 6H) , 2.18 (m, 2H) , 2.10 (d, J = 1.2 Hz, 3H) , 1.69 (m, 2H) , 1.47 (dd, J = 13.8 Hz, 3H) , 1.15 (m, 3H) , 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 6H) ; LC-EM m/z = Compuesto 97-2: 3-Bromo-4-metoxibencil [3, 5-dimetil-4- (4 ' hidroxi-3' -isopropilbencil) -bencil] -metilfosfinato El compuesto del título se preparó a partir de ácido [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -isopropilbencil) -bencil] -metilfosfínico (ejemplo 72) de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del ejemplo Cis-13-1. PF: 58-61°C; XH RMN (300 MHz, CD3OD) : d 7.55 (d, J = 2.1 Hz, ÍH) , 7.30 (m, ÍH) , 6.98 (m, 3H) , 6.82 (s, ÍH) , 6.58 (m, 2H) , 6.45 (d, J = 2.1 Hz, ÍH) , 4.94 (s, 2H) , 3.96 (s, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 3.25 (m, ÍH) , 3.23 (d, J = 21.0 Hz, 2H) , 2.23 (s, 6H) , 1.49 (d, J = 14.1 Hz, 3H) , 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 6H) ; CL-EM m/z = 547 [C2?H2903P + 2H] + . Análisis Calculado para (C28H34Br04P) : C, 61.66; H, 6.28. Encontrado: C, 61.93; H, 6.51.
Ejemplo 98 Compuesto 98-1: [3, 5-dimetil-4- (4 ' -hidroxi-3' isopropilbencil) -bencil] -metilfosfinato de 4-Bromofenilo A una solución de ácido [3, 5-dimetil-4- (4 ' -hidroxi-3' -isopropilbencil) -bencil] -metilfosfínico (ejemplo 72, 0.05 g, 0.144 mmol) en diclorometano (5 mL) , se agregó cloruro de oxalilo (0.25 µL, 0.29 mmol) y dos gotas de dimetil formamida a 0°C. La evalución de gas se siguió y la mezcla de reacción se permitió agitar durante la noche a t.a. Los volátiles se removieron bajo presión reducida para dar un aceite café. En otro matraz 4-bromofenol (37 mg, 0.22 mmol) se tomó en 5 mL de diclorometano seguido por la adición de trietilamina (61 µL, 0.44 mmol) y se enfrió hasta 0°C. El cloruro ácido de la primera etapa se tomó en diclorometano (1 mL) y se agregó a la solución de bromofenol. Después de la agitación a t.a. durante la noche, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo luego se purificó por cromatografía de columna de presión media (ISCO), eluyendo con acetato de etilo-hexanos 50% hasta 100% acetato de etilo para dar el compuesto del título (0.025 g, 0.05 mmol): XH RMN (300 MHz, CD3C1) : d 7.45 (d, J = 9.3 Hz, 2H) , d 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 6.95 (m, J = 8.7 Hz, 3H) , 6.66 (d, J = 8.1 Hz, H) , 6.25 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 3.97 (s, 2H), 3.27 (d, J = 17.7 Hz, 2H) , 3.18 (m, 2H) , 2.24 (s, 6H) , 1.54 (d, J = 13.8 Hz, 3H) , 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; LC-EM m/z = 501.6 [C26H30Br?3P + H]+; Análisis Calculado para (C26H3oBr03P) : C, 62.28; H, 6.03. Encontrado: C, 61.96; H, 5.96.
Compuesto 98-2: 3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilbencil) -bencil]metilfosfinato de fenilo El compuesto del título se preparó a partir de ácido 3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi- 3' -iso-propilbencil) bencil] metilfosfínico (ejemplo 72) de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 98-1 (0.030 g, 51 %): ?ti RMN (300 MHz, CD3C1): d 7.36-7.29 (m, 2H) , 7.22-7.10 (m, 3H) , 6.98 (s, 2H) , 6.93 (d, J= 2.1 Hz, ÍH) , 6.63 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 6.51-6.47 (dd, J = 2.1, 8.1 Hz, ÍH) , 3.95 (s, 2H) , 3.20-3.15 (m, 3H) , 2.20 (s, 6H) , 1.53 (d, J = 13.5 Hz, 3H) , 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; LC-EM m/z = 423.4 [C26H3?03P + H]+; Análisis Calculado para (C25H3?03P + H20) : C, 70.89; H, 7.55. Encontrado: C, 70.52; H, 7.18.
Ejemplo 99: Compuesto 99: ácido [3, 5-Dimetil-4- [3' - (4-fluorobencil) -4 ' hidroxibencil] -bencil] -metilfosfínico Etapa a: A una solución agitada de 4-bromofenol (8.0 g, 0.5 mmol) en C1CH2CH2C1 (40 mL) a temperatura ambiente se agregó alcohol 4-fluorobencílico (5.4 mL, 0.5 mmol) y bromuro de zinc (11.2 g, 0.5 mmol) . La mezcla se calentó a 60°C durante 72 hrs. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, agua se agregó. La capa orgánica se colectó y secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna de presión media (ISCO) gel de sílice. El eluido con diclorometano-hexanos (1:9) hasta (1:1) proporciono 4-bromo-2- (4-fluorobencil) -fenol como un sólido blanco (5.3 g, 18.9 mmol, 38%): 1U RMN (300 MHz, CDC13) : 7.26-7.20 (m, 4H) , 7.15 (t, 2H) , 6.72 (d, 2H) , 5.02 (s, ÍH) , 3.92 (s, 2H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = 50% acetato de etilo en hexanos; Rf = 0.59.
Etapa b: A una solución agitada de 4-bromo-2- (4-fluorobencil) - fenol (16 g, 59.9 mmol) en CH2C1 (200 mL) a temperatura ambiente se agregó etil-diisopropil-amina (15.6 mL, 89.85 mmol) y cloro-metoxi-metano (6.1 mL, 79.67 mmol). La mezcla se puso a reflujo durante 16 hrs, se enfrió hasta temperatura ambiente, y agua se agregó. La capa orgánica se colectó, se secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (1:9) para proporcionar 4-bromo-2- (4-fluorobencil) -1-metoximetoxibenceno como un sólido amarillo ligero (5.3 g, 88%): 1H RMN (200 MHz, DMSO-dg): 7.40-6.96 (m, 7H) , 5.20 (s, 2H) , 3.89 (s, 2H), 3.26 (s, 3H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = 6% acetato de etilo en hexanos; Rf = 0.79.
Etapa c: A una solución agitada de 4-bromo-2- (4-fluorobencil) -1-metoximetoxibenceno (6.2 g, 19.93 mmol) en THF (80 mL) a -78°C se agregó n-BuLi (8.8 mL, 2.5 M en hexanos). La mezcla se agitó a -78°C durante 1 hr seguido por adición de 2,6-dimetil-4-triisopropilsilaniloxi-benzaldehído (6.11 g, 19.93 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 hr, se permito entibiar hasta temperatura ambiente y se agitó durante una hora adicional. La mezcla de reacción se apagó con NH4C1 saturado y se diluyó con dietil éter. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (1:9) para proporcionar (2, 6-dimetil-4-triisopropilsilaniloxi-fenil) - [3- (4-fluorobencil) -4-metoximetoxifenil] -metanol como un aceite amarillo ligero (8.3 g, 75%): XH RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 7.20-6.88 (m, 7H) , 6.47 (s, 2H) , 5.97 (d, J = 4.0 Hz, ÍH) , 5.65 (d, J = 4.0 Hz, ÍH) , 5.14 (s, 2H) , 3.85 (s, 2H) , 3.25 (s, 3H) , 2.11 (s, 6H) , 1.24 (m, 3H) , 1.08 (d, J = 7.2 Hz, 18H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = 10% acetato de etilo en hexanos; Rf = 0.47.
Etapa d: A una solución agitada de (2, 6-dimetil-4-triisopropilsilaniloxi-fenil) - [3- (4-fluorobencil) -4-metoximetoxifenil] -metanol (8.3 g, 15.01 mmol) en CH2C12 (150 mL) a temperatura ambiente se agregó Et3SiH (9.6 mL, 60.04 mmol) y TFA (4.5 mL, 60.04 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 hrs. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y NaHC03 saturado. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida. Luego a esta solución agitada del producto crudo en CH2C12 (150 mL) a temperatura ambiente se agregó etil-diisopropil-amina (2.6 mL, 15.01 mmol) y cloro-metoxi-metano (1 mL, 13.51 mmol). La mezcla se puso a reflujo durante 16 hrs, y agua se agregó. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (1:9) para proporcionar [3,5-dimetil-4- [3' - (4-fluorobencil) -4' -metoximetoxibencil] -fenoxi] -triisopropilsilano como un aceite amarillo ligero (7 g, 87%): ? RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 7.19-6.66 (m, 7H) , 6.54 (s, 2H) , 5.12 (s, 2H) , 3.82 (s, 4H) , 3.25 (s, 3H) , 2.11 (s, 6H) , 1.23 (m, 3H) , 1.06 (d, J = 7.2 Hz, 18H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:9); Rf = 0.68.
Etapa e: A una solución agitada de [3, 5-dimetil-4- [3' - (4-fluorobencil) -4' -metoximetoxibencil] -fenoxi] -triisopropilsilano (7 g, 13.04 mmol) en THF (100 mL) a temperatura ambiente se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (16.3 mL, 1.0 M en THF) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr, se diluyó con dietil éter y se lavó con agua (30 mL x 2) . La capa orgánica se removió bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (3:7) para proporcionar 3, 5-dimetil- 4- [3' - (4-fluorobencil) -4 ' -metoximetoxibencil] -fenol como un aceite incoloro (4.6 g, 93%): XH RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 6.99 (s, ÍH) , 7.13 (m, 4H) , 6.85 (m, 2H) , 6.67 (m, ÍH) , 6.43 (s, 2H) , 5.12 (s, 2H) , 3.84 (s, 2H) , 3.76 (s, 2H) , 3.24 (s, 3H) , 2.07 (s, 6H) , condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (15:85) ; Rf = 0.45.
Etapa f: El 3,5-dimetil-4-[3'- (4-fluorobencil) -4'-metoximetoxibencil] -fenol (4.6 g, 12.09 mmol) y DMAP (4.4 g, 36.27 mmol) se disolvió en CH2C12 (100 mL) y se enfrió hasta 0°C. El anhídrido de trifluorometansulfonilo (3.1 mL, 18.14 mmol) se agregó lentamente y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 h. La solución luego se apagó con agua (60 mL) . La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04( filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluido con acetato de etilo-hexanos (15:85) para proporcionar 3, 5-dimetil-4- [3' - (4-fluorobencil) -4' -metoximetoxibencil] -feniltrifluoro-metansulfonato como un aceite incoloro (5.8 g, 94%): ?U RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 7.28-6.91 (m, 7H) , 6.80 (s, ÍH) , 6.69 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 5.15 (s, 2H) , 3.91 (s, 2H) , 3.84 (s, 2H) , 3.25 (s, 3H) , 2.22 (s, 6H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (15:85); Rf = 0.65.
Etapa g: A una solución de 3, 5-dimetil-4- [3' - (4-fluorobencil) -4' -metoximetoxibencil] -feniltrifluoro-metansulfonato (5.8 g, 11.32 mmol) en DMF (80 mL) en un aparato de bomba se agregó MeOH (9.2 mL, 226.4 mmol), Pd(0Ac)2 (0.25 g, 1.13 mmol), DPPP (0.47 g, 1.13 mmol), y trietilamina (3.2 mL, 22.64 mmol). El 60 psi (4.218 kg/cm2) de CO luego se vació y la mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 16 hrs. La reacción bomba se permitió enfriar a 0°C, CO se ventiló y la mezcla de reacción se vació directamente en una solución fría de HCl ÍN . El acetato de etilo (100 mL x 2) se agregó y las capas se separaron. Las capas combinadas EtOAc se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluido con acetato de etilo-hexanos (15:85) para proporcionar 3, 5-dimetil-4- [3' - (4-fluorobencil) -4' -metoximetoxibencil] -benzoato de metilo como un aceite incoloro (4.8 g, 100%): XH RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 7.64 (s, 2H) , 7.28-6.68 (m, 7H) , 5.13 (s, 2H) , 3.97 (s, 2H) , 3.83 (s, 5H) , 3.24 (s, 3H) , 2.23 (s, 6H) . Condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (15:75); Rf = 0.52.
Etapa h: A una solución agitada de 3, 5-dimetil-4- [3' - (4-fluorobencil) -4' -metoximetoxibencil] -benzoato de metilo (1.0 g, 2.4 mmol) en THF (12 mL) a 0°C se agregó hidruro de diisobutilaluminio (1.0 M en hexanos, 7.2 mL) . La mezcla de reacción se permitió llegar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Agua (2 mL) se agregó seguido por 2.4 N HCl hasta hacer ácido. Acetato de etilo luego se agregó y la capa orgánica separada, se secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar alcohol 3,5-dimetil-4- [3' - (4-fluorobencil) -4' -metoximetoxibencil] -bencílico como un aceite amarillo ligero (1.0 g, 100%): XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.19-7.07 (m, 4H) , 6.99-6.92 (m, 3H) , 6.82-6.78 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.64 (s, 2H) , 3.98 (s, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 3.94 (s, 2H) , 2.25 (s, 6H) . Condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (4:1); Rf = 0.35.
Etapa i: A una solución agitada de tetrabromuro de carbono (1.4 g, 4.3 mmol) y trifenil fosfina (1.1 g, 4.3 mmol) en dietil éter (10 mL) a 0°C se agregó alcohol 3, 5-dimetil-4- [3' - (4-fluorobencil) -4' -metoximetoxibencil] -bencílico (1.0 g, 2.5 mmol) en 5 mL de dietil éter. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 hrs. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida. El aceite se sometió a cromatografía de columna de presión media (ISCO) , eluido con 20% acetato de etilo-hexanos hasta 50% acetato de etilo-hexanos para proporcionar bromuro de 3, 5-dimetil-4- [3' - (4-fluorobencil) -4 ' -metoximetoxibencil] -bencilo como un aceite amarillo ligero (0.4 g, 35%): XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.19-7.07 (m, 4H) , 6.92-6.99 (m, 3H) , 6.82-6.78 (m, 2H) , 5.15 (s, 2H) , 4.54 (s, 2H) , 3.98 (s, 2H) , 3.94 (s, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 2.25 (s, 6H) .
Etapa j : Una solución agitada de bromuro de 3, 5-dimetil-4- [3' - (4-fluorobencil) -4' -metoximetoxibencil] -bencilo (0.25 g, 0.55 mmol) y metil dietil fosfito en DMF (3 mL) se calentó a 165°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y DMF se removió bajo presión reducida. El residuo se dividió entre agua y diclorometano. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de cromatografía de columna (ISCO) en gel de sílice, eluido con 50% acetato de etilo-hexanos hasta 100% acetato de etilo para proporcionar [3, 5-dimetil-4- [3' - (4-fluorobencil) -4' -metoximetoxibencil] -bencil]metilfosfinato de etilo como un aceite incoloro (0.15 g, 56 %): XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.19-7.07 (m, 2H) , 6.99-6.92 (m, 5H) , 6.82-6.78 (m, 2H) , 5.15 (s, 2H), 4.19-4.07 (m, 2H) , 3.96 (s, 2H) , 3.94 (s, 2H) , 3.39 (s, 3H) , 3.14-3.07 (d, J = 21.0 Hz, 2H) , 2.21 (s, 6H) , 1.41-1.31 (m, 6H) . Condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo; Rf = 0.29.
Etapa k: El compuesto del título se preparó a partir de [3,5-dimetil-4- [3' - (4-fluorobencil) -4' -metoximetoxibencil] -bencil]metilfosfinato de etilo de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 7-14, etapa b. XH RMN (300 MHz, CD3OD) : 7.18-7.10 (m, 2H) , 7.00-6.91 (m, 4H) , 6.66 (s, 3H) , 3.92 (s, 2H) , 3.85 (s, 2H) , 3.10 (d, J = 17.7 Hz, 2H) , 2.20 (s, 6H) , 1.38 (d, J = 14.1Hz, 2H) ; LC-EM m/z = 443 [C25H28F04P + H]+; Análisis Calculado para (C2H26F03P + 1.2 CH2C12) : C, 58.85; H, 5.57. Encontrado: C, 58.82; H, 5.35. Ejemplo 100 Compuesto 100-1: 5-Metil-2-oxo- [1, 3] dioxol-4-ilmetil [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -isopropilbencil) -bencil] metilfosfinato Una solución que consiste de ácido 3, 5-dimeti1-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilbencil) bencil] metilfosfínico (compuesto 72, 61 mg, 0.18 mmol), 4-bromometil-5-metil- [1, 3] dioxol-2-ona (102 mg, 0.53 mmol) y diisopropiletilamina (0.09 mL, 0.53 mmol) en acetonitrilo (2 mL) se agitó a t.a. durante 5 días. El solvente se removió bajo vacío y el residuo se dividió entre EtOAc y HCl ÍN. La porción orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo vacío para dar un aceite oscuro. La purificación del producto crudo por CLAR preparativa (columna Waters Atlantis C18 30x150 mm 5µm; Solvente A: 0.05% TFA/H20, Solvente B: 0.05% TFA/ACN; Gradiente de 40% hasta 100% Solvente B durante 16 min. Relación de flujo = 40 mL/min; ? = 280 nm, tiempo de retención = 9.35/20 min) proporciono el compuesto del título como una goma blanca durante la evaporación de los solventes (13.2 mg, 16%): X RMN (300 MHz, CD3OD) : d 6.98 (s, 2H) , 6.80 (s, ÍH) , 6.60-6.50 (m, 2H) , 4.76 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H) , 3.27-3.10 (m, ÍH) , 3.21 (d, J = 16.5 Hz, 2H) , 2.22 (s, 6H) , 2.08 (s, 3H) , 1.50 (d, J = 14.1Hz , 3H) , 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-metanol (10:1); Rf = 0.33. condiciones CLAR: Compuesto 100-2: 5-tert-butil-2-oxo- [1, 3] dioxol-4-ilmetil [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -isopropilbencil) - bencil] metilfosfinato El compuesto del título se preparó a partir de ácido 3, 5-dimeti1-4- (4 ' -hidroxi-3' -iso-propilbencil) bencil] metilfosfínico (ejemplo 72) de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 100-1 (9.7 mg, 9%): XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 6.94-6.91 (m, 2H) , 6.61-6.49 (m, 2H) , 4.82 (ddd, J = 7.2 Hz, J = 13.8 Hz, J = 38.7 Hz, 2H) , 3.93 (s, 2H) , 3.23-3.11 (m, ÍH) , 3.14 (d, J = 16.8 Hz, 2H) , 1.48 (d, J = 13.8 Hz, 3H) , 1.29 (s, 9H) , 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; 31P RMN (CDC13) d 55.84 (s); LC-EM m/z = 501 [C28H3706P + H]+; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-metanol (10:1); Rf = 0.53; tiempo de retención = 7.99/20 min.
Ejemplo 101 Compuesto 101: ácido [4- (4' -Hidroxi-3' -isopropilbencil) -2, 3, 5-trimetil-bencil] metilfosfínico Etapa a: A una solución agitada de 2 , 3, 5-trimetilanisol (5.0 g, 33 mmol) y piridina (0.7 mL, 0.87 mmol) en diclorometano (35 mL) a 0°C se agregó una solución de Br2 (1.7 mL, 33 mmol) en diclorometano durante un periodo de 30 min. La solución resultante se permitió entibiar hasta t.a. durante la noche.
La mezcla de reacción luego se vació en una solución de NaHC03 saturado frío y se extrajo con diclorometano. Después de secarse sobre Na2S04, la capa orgánica se concentró bajo presión reducida para proporcionar el 4-bromo-2 , 3, 5-trimetilanisol crudo como un semi-sólido (7.3 g, 95%): 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 6.84 (s, ÍH) , 3.75 (s, 3H) , 2.33 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) , 2.11 (s, 3H) .
Etapa b: Una solución de 4-bromo-2, 3, 5-trimetilanisol (7.3 g, 31.8 mmol) y 48% HBr acuoso (25 ml) en AcOH (25 mL) se puso a reflujo durante 4 hrs. El AcOH se removió bajo vacío y la porción acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na?SO-j, y se concentró bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con un Gradiente de hexanos-acetato de etilo (15:1 hasta 12:1) para proporcionar 4-bromo-2, 3, 5-trimetilfenol como un sólido gris (2.6 g, 38%): XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 9.34 (s, ÍH) , 6.66 (s, ÍH) , 2.29 (s, 3H) , 2.24 (s, 3H) , 2.09 (s, 3H) : condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = hexanos-acetato de etilo (4:1) ; Rf = 0.5.
Etapa c: A una solución de 4-bromo-2, 3, 5-trimetilfenol (5.33 g, 24.9 mmol) en diclorometano (100 mL) a 0°C se agregaron cloruro de triisopropilsililo (5.9 mL, 27.4 mL) y TEA (7 mL, 50 mmol) . La mezcla resultante se permitió entibiar hasta t.a. durante la noche. La solución se diluyó con diclorometano, se lavó con NaHC?3, salmuera luego se secó sobre Na2S04 antes de concentrarse bajo vacío. El crudo material se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluido con hexanos-acetato de etilo (40:1) para proporcionar (4-bromo-2, 3, 5-trimetilfenoxi) triisopropilsilano como un sólido blanco opaco (4.4 g, 48%): :H RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 6.65 (s, ÍH) , 2.33 (s, 3H) , 2.28 (s, 3H) , 2.17 (s, 3H) , 1.4-1.2 ( , 3H) , 1.08-1.06 (m, 18H) : condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = hexanos-acetato de etilo (20:1); Rf = 0.7.
Etapa d: Al (4-bromo-2, 3, 5-trimetilfenoxi) triisopropilsilano (4.4 g, 11.8 mmol) en THF (100 mL) a -78°C se agregó una solución 2.5 M de r¡-BuLi en hexanos (5.2 mL, 13 mmol) durante un periodo de 10 min. Después de agitarse durante 30 min, 3-isopropil-4-metoximetoxi benzaldehído (2.7 g, 13 mmol) en THF (25 mL) se agregó lentamente y la mezcla resultante se permitió entibiar hasta t.a. durante la noche. La reacción se apagó por agregar una solución saturada de NH4C1. Después de agitarse durante 5 min, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con H20, salmuera y luego se secó sobre Na2S04 antes se concentró bajo vacío para proporcionar el (3' -isopropil-4 ' -metoximetoxifenil) -(2,3, 6-trimetil-4-triisopropilsilaniloxifenil) metanol crudo como un aceite, condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = hexanos -acetato de etilo (4:1); producto Rf = 0.48, aldehido Rf = 0.42. El (3' -isopropil-4 ' -metoximetoxifenil) - (2, 3, 6-trimetil-4-triisopropilsilaniloxifenil) metanol crudo se combinó con 10% Pd/C (500 mg) en EtOAc (90 mL) y AcOH (10 mL) y se agitó a t.a. bajo un globo de H2 durante 18 hrs. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite®, se lavó completamente con EtOAc y los lavados combinados se concentraron bajo vacío para proporcionar triisopropil- [4- (3' -isopropil-4' -metoximetoxibencil) -2, 3, 5-trimetilfenoxi] silano crudo como un aceite. Condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = hexanos-acetato de etilo (4:1); R£ = 0.72. Al triisopropil- [4- (3' -isopropil-4 ' -metoximetoxibencil) - 2, 3, 5-trimetilfenoxi] silano crudo en THF (75 mL) se agregó una solución ÍM de TBAF en THF (12 mL) . La solución café verdosa se agitó a t.a. durante la noche. La evaporación del solvente dio el producto crudo como un aceite verde el cual se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con hexanos-acetato de etilo (8:1) para proporcionar [4- (3' -isopropil-4 ' -metoximetoxibencil) -2, 3, 5-trimetilfenol (903 mg) : ?U RMN (300 MHz, CD3OD) : d 6.91-6.87 (m, 2H) , 6.65-6.61 (m, ÍH) , 6.52 (s,lH), 5.14 (s, 2H) , 3.92 (s, 2H) , 3.45 (s, 3H) , 3.30-3.2 (m, ÍH) , 2.16 (s, 3H) , 2.15 (s, 3H) , 2.11 (s, 3H) , 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 6H) : condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = hexanos-acetato de etilo (8:1); Rf = 0.14.
Etapa e: Al [4- (3' -isopropi1-4' -metoximetoxibencil) -2,3,5-trimetilfenol (549 mg, 1.67 mmol) y piridina (0.41 mL, 5.01 mmol) en diclorometano (10 mL) a 0°C se agregó anhidrido tríflico (0.42 mL, 2.51 mmol). Después de agitarse durante 2 hrs, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con una solución ÍN de HCl, salmuera y luego se secó sobre Na2S04 antes de concentrarse bajo vacío para proporcionar 4- (3' -isopropil-4' -metoximetoxibencil) -2, 3, 5-trimetilfeniltrifluorometansulfonato crudo (719 mg, 94%) como un aceite color ámbar: XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 7.11 (s, ÍH), 6.98 (d, J = 2.1 Hz, ÍH) , 6.89 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 6.57 (dd, J = 8.7 Hz y J = 2.1 Hz, ÍH) , 5.15 (s, 2H) , 3.99 (s, 2H) , 3.37 (s, 3H) , 3.30-3.2 (m, ÍH) , 2.28 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) , 2.18 (s, 3H) , 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 6H) : condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = hexanos-acetato de etilo (8:1); Rf = 0.48.
Etapa f: En una bomba de acero, una mezcla que consiste de 4-(3'-isopropil-4' -metoximetoxibencil) -2, 3, 5-trimetilfeniltrifluorometansulfonato (719 mg, 1.6 mmol), acetato de paladio (II) (35 mg, 0.16 mmol), DPPP (64 mg, 0.16 mmol) y trietilamina (0.44 mL, 3.1 mmol) en DMF (5 mL) y MeOH (5 mL) se calentó a 85°C durante la noche bajo 80 psi (5.624 kg/cm2) de CO. Los solventes se removieron bajo vacío y el producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con un Gradiente de hexanos-acetato de etilo (15:1 hasta 12:1) para proporcionar [4- (3'-isopropil-4' -metoximetoxibencil) -2, 3, 5-trimetilbenzoato de metilo (234 mg, 40%): *H RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.49 (s, ÍH) , 6.96-6.88 (m, 2H) , 6.62-6.59 (m, ÍH) , 5.16 (s, 2H) , 4.04 (s, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 3.48 (s, 3H) , 3.34-3.25 (m, ÍH) , 2.46 (s, 3H) , 2.27 (s, 3H) , 2.19 (s, 3H) , 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 6H) : condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = hexanos-acetato de etilo (8:1); Rf = 0.33.
Etapa g: A una mezcla de [4- (3' -isopropil-4' -metoximetoxibencil) -2, 3, 5-trimetilbenzoato de metilo (234 mg, 0.63 mmol) en THF (10 mL) a 0°C se agregó una solución de DIBAL-H (1.6 mL, 1.6 mmol, 1.0 M solución en THF) . La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante la noche luego se apagó con una solución de NaF (265 mg, 6.3 mmol) en H2O. Después de agitarse durante 30 min, la solución se filtró a través de un lecho de celite® y se lavó completamente con EtOAc. El filtrado se dividió entre EtOAc y H20, se lavó con salmuera y secó sobre Na2S04 antes de concentrarse bajo vacío para proporcionar alcohol [4- (3'-isopropil-4 ' -metoximetoxibencil) -2,3, 5-trimetilbencílico crudo (208 mg, 100%): XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.20 (s, ÍH) , 7.07 (s, ÍH) , 6.89 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 6.62 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 5.15 (s, 2H), 4.71 (s, 2H) , 4.02 (s, 2H) , 3.48 (s, 3H) , 3.34-3.25 (m, ÍH) , 2.29 (s, 3H) , 2.26 (s, 3H) , 2.17 (s, 3H) , 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 6H) : condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = hexanos-acetato de etilo (4:1) ; Rf = 0.21.
Etapa h: A una solución agitada de trifenilfosfina (0.76 g, 2.89 mmol) y CBr4 (0.96 g, 2.89 mmol) en dietil éter (10 mL) a temperatura ambiente se agregó alcohol [4- (3' -isopropil-4' -metoximetoxibencil) -2, 3, 5-trimetilbencílico (0.58 g, 1.7 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con un Gradiente de acetato de etilo-hexanos (20:1 hasta 15:1) para proporcionar bromuro de [4- (3' -isopropil-4' -metoximetoxibencil) -2,3, 5-trimetilbencilo (0.15 g, 22%): ?U RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 7.11 (s, ÍH) , 7.00 (d, J= 2.4 Hz, ÍH) , 6.87 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 6.56 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz, ÍH) , 5.15 (s, 2H) , 4.72 (s, 2H) , 3.95 (s, 2H) , 3.36 (s, 3H) , 3.22 (m, ÍH) , 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = hexanos-acetato de etilo (9:1); Rf = 0.42.
Etapa i: Una mezcla que consiste de bromuro de [4- (3' -isopropil- 4' -metoximetoxibencil) -2, 3, 5-trimetilbencilo (0.15 g, 0.36 mmol) y dietoximetilfosfina (0.15 mL, 1.1 mmol) en DMF (2 mL) se calentó a 130°C bajo N2 durante 24 hrs. El solvente se removió bajo vacío y el residuo se purificó por CCD preparativa (2mm, silica) eluido con acetato de etilo-metanol (8:2) para proporcionar [4- (3' -isopropil-4 ' -metoximetoxibencil) -2, 3, 5-trimetilbencil]metilfosfinato de etilo (43 mg, 27%): ?U RMN (300 MHz, CDC13) : d 6.95 (s, 2H) , 6.89 y 6.63 (AB, J = 8.7 Hz, 2H) , 5.15 (s, 2H) , 4.05-3.99 (m, 4H) , 3.48 (s, 3H) , 3.29 (m, ÍH) , 3.22 (dd, J = 17.7 Hz y J = 3.3 Hz, 2H) , 2.28 (s, 3H) , 2.23 (s, 3H) , 2.16 (s, 3H) , 1.39 (d, J = 13.8 Hz, 3H) , 1.30 (t, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 6H) ; 31P (CDC13) d 52.13 (s); CL-EM m/z = 433 [C25H3704P + H]+; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo; Rf = 0.19.
Etapa j : El bromotrimetilsilano (0.13 mL, 0.99 mmol) se agregó a una solución de [4- (3' -isopropil-4 ' -metoximetoxibencil) -2, 3, 5-trimetilbencil] -metilfosfinato de etilo (43 mg, 0.10 mmol) en diclorometano (3 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 hrs. Después de removerse el solvente bajo presión reducida, el residuo se trató con acetona-agua (6:1, 7 mL) y se agitó durante 30 min. El solvente se evaporó bajo vacío y el residuo se dividió entre EtOAc/H20. La porción orgánica se secó sobre Na2S04 antes de concentrarse bajo vacío para proporcionar un residuo gomoso. La disolución del residuo en éter seguido por la adición de hexanos y evaporación de los solventes dio el compuesto del título como una espuma blanca (35 mg, 98%): 1U RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 8.98 (s, ÍH) , 6.90-6.86 (m, 2H) , 6.60 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 6.43 (dd, J = 8.4 Hz y J = 2.4 Hz, ÍH) , 3.87 (s, 2H) , 3.13 (m, ÍH) , 3.04 (d, J = 17.7 Hz, 2H) , 2.18 (s, 3H), 2.15 (s, 3H) , 2.09 (s, 3H) , 1.23 (d, J = 14.1 Hz, 3H) , 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; 31P (DMSO-dg) d 43.78 (s); condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = diclorometano-metanol-ácido acético (10:1:0.5); Rf = 0.37; LC-EM m/z = 361 [C2?H2903P + H]+; Análisis Calculado para (C2?H2903P + 0.2 H20): C, 69.29; H, 8.14. Encontrado: C, 69.37, H, 8.47.
Ejemplo 102 Compuesto 102: ácido [3, 5-dimetil-4- (4 ' -hidroxi-3' -metilsulfanilbencil) -bencil] -metilfosfínico El compuesto del título se preparó a partir de 3,5-dimetil-4- (4' -metoximetoxi-3' -metilsulfanil-bencil) -fenol (compuesto 75, etapa b) de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 101, etapas f-j como un sólido rosa ligero: XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 9.58 (s, ÍH) , 6.94 (s, 2H), 6.78 (d, J = 2.4 Hz, ÍH) , 6.65 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 6.52 (dd, J = 2.4, 8.1 Hz, ÍH) , 3.87 (s, 2H) , 2.93 (d, J = 17.4 Hz, 2H) , 2.25 (s, 3H) , 2.16 (s, 6H) , 1.19 (d, J = 13.8 Hz, 3H) ; PF: 167-169°C; CL-EM m/z = 351 [C?8H2303PS + H]+; Análisis Calculado para (C?8H2303PS + 0.7H2O): C, 59.55; H, 6.77. Encontrado: C, 59.39; H, 6.47.
Ejemplo 103 Compuesto 103: ácido [3, 5-Dimetil-4- (4 ' -hidroxi-3' fenetilcarbamoil-bencil) -bencil] -metilfosfínico Etapa a: El 3, 5-dimetil-4- (4' -metoximetoxi-3' -fenetilcarbamoil-bencil) benzoato de metilo se preparó a partir de N-fenetil-5- (2, 6-dimetil-4-hidoxibencil) -2-metoximetoxibenzamida (ejemplo 37, etapa c) de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 41, etapas a-b como un sólido blanco (0.35 g, 84%): XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 8.16 (t, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.69 (s, 2H) , 7.20-7.40 (m, 6H) , 7.09 (m, 2H) , 5.17 (s, 2H), 4.04 (s, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 3.52 (m, 2H) , 3.30 (s, 3H) , 2.82 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.27 (s, 6H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = 40% acetato de etilo en hexanos; Rf = 0.51.
Etapa b: A una mezcla de reflujo de 3, 5-dimetil-4- (4' -metoximetoxi-3' -fenetilcarbamoil-bencil) benzoato de metilo (1.1 g, 2.38 mmol) y LiBH4 (0.33g, 15 mmol) en THF (60 mL) se agregó MeOH (2.2 mL, 52.5 mmol) durante dos horas. Luego la mezcla de reacción se puso a reflujo durante otras 2 hrs. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar 5- (4-hidroximetil-2, 6-dimetil-bencil) -2-metoximetoxi-N-fenetil-benzamida como una espuma blanca (1 g, 97%): ?U RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 8.16 (t, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.20-7.40 (m, 6H) , 7.08 (s, 2H) , 7.02 (s, 2H) , 5.17 (s, 2H) , 5.08 (t, J = 6.0 Hz, ÍH) , 4.44 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.95 (s, 2H), 3.52 (m, 2H) , 3.30 (s, 3H) , 2.82 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.19 (s, 6H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (4:6); Rf = 0.38.
Etapa c: El compuesto del título se preparó a partir de 5- (4-hidroximetil-2, 6-dimetil-bencil) -2-metoximetoxi-N-fenetil-benzamida por el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 101, etapas h-j como una espuma amarilla ligera: 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 12.05 (s, ÍH) , 8.81 (t, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.65 (d, J = 2.1 Hz, ÍH) , 7.28 (m, 5H) , 6.96 (d, J = 1.8 Hz, 2H) , 6.81 (m, 2H) , 3.90 (s, 2H) , 3.51 (m, 2H) , 2.95 (d, J = 17.7 Hz, 2H) , 2.84 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.19 (s, 6H) , 1.23 (d, J = 13.8 Hz, 3H) ; LC-EM m/z = 452 [C26H30NO4P + H]+; Análisis Calculado para (C26H30NO4P + 0.6TFA + 0.7H2O): C, 61.35; H, 6.06; N, 2.63. Encontrado: C, 61.05; H, 5.82; N, 2.70.
Ejemplo 104 Compuesto 104: ácido [2- (3, 5-Dimetil-4- [3' - (4-fluorobencil) -4' -hidroxibencil] fenil) etil] metil-fosfínico Etapa a: El 2-(3,5-dimetil-4-[3'-(4-fluorobencil)-4'-hidroxibencil] -fenil) etilfosfonato de dimetilo se preparó a partir de 3, 5-dimetil-4- [3' - (4-fluorobencil) -4' -metoximetoxibencil] -benzoato de metilo (compuesto 99, etapa g) de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 42-1 como un aceite incoloro: 1H RMN (200 MHz, DMSO-dg): d 6.81-7.22 (m, 8H) , 6.69 (m, ÍH) , 5.12 (s, 2H) , 3.84 (s, 4H) , 3.62 (d, J = 10.6 Hz, 6H) , 3.24 (s, 3H) , 2.65 (m, 2H) , 2.14 (s, 6H) , 2.02 (m, 2H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo; Rf = 0.49.
Etapa b: El compuesto del título se preparó a partir de 2- (3, 5-dimetil-4- [3' - (4-fluorobencil) -4' -hidroxibencil] fenil) etilfosfonato de dimetilo de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 70 como una espuma rosa ligera; 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg) : d 9.19 (s, ÍH) , 7.01-7.22 (m, 4H) , 6.89 (s, 2H) , 6.72 (d, J = 2.1 Hz, ÍH) , 6.66 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 6.55 (dd, J= 2.1, 8.1 Hz, ÍH) , 3.79 (s, 2H) , 3.77 (s, 2H) , 2.67 (m, 2H) , 2.14 (s, 6H) , 1.88 (m, 2H) , 1.28 (d, J = 13.8 Hz, 3H) ; LC-EM m/z = 427 [C25H28F03P + H]+; Análisis Calculado para (C25H28F03P + 1.1H20 + 0.3HBr): C, 63.81; H, 6.53. Encontrado: C, 63.54; H, 6.30. Ejemplo 105 Compuesto 105-1: éster de 3, 5-dimetil-4- (4 ' -hidroxi-3' -isopropilbencil) bencilo del ácido Metilfosfónico Etapa a Una mezcla de metil-3, 5-dimetil-4- (3' -isopropil-4' -metoximetoxibencil) benzoato (Ejemplo 24-1, 1.52 g, 4.26 mmol) en metanol (8.0 mL) y 4 N HCl-dioxano (3.2 mL, 12.8 mmol) se calentó a 100°C durante 5 min en un horno de microondas. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se disolvió en THF (25.0 mL) . La solución se enfrió hasta 0°C y a esto se le agregó lentamente DIBAL (14.7 mL, 14.7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 h, se apagó con tartrato de potasio de sodio saturado y se diluyó con hexanos (20 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y la capa orgánica se separó. La solución orgánica se secó sobre MgS0 , filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar alcohol 3,5-dimetil-4- (4' -hidroxi 3' -isopropil-bencil) bencílico (1.01 g, 83%) como un sólido blanco: ?U RMN (300 MHz, CD3OD) : d 7.05 (s, 2H) , 6.84 (d, J = 2.1 Hz, ÍH) , 6.58 (m, 2H) , 4.55 (s, 2H) , 3.96 (s, 2H) , 3.22 (m, ÍH) , 2.25 (s, 6H) , 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 6H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:3); Rf = 0.4.
Etapa b A una solución de alcohol 3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -isopropil-bencil) bencílico (0.13 g, 0.46 mmol), ácido metilfosfónico (0.04 g, 0.38 mmol) y piridina (0.11 mL) en DMF (3.5 mL) a temperatura ambiente se agregó lentamente EDCI (0.18 g, 0.91 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 24 h y se permito enfriar a temperatura ambiente. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluido con 20% metanol en diclorometano para proporcionar el compuesto del título (0.04 g, 24%) como un sólido blanco: PF: 125-127°C; XU RMN (300 MHz, CD3OD) : d 7.09 (s, 2H) , 6.83 (d, J = 2.1 Hz, ÍH), 6.56 (m, 2H) , 4.87 (d, J = 6.9 Hz, ÍH) , 3.96 (s, 2H), 3.21 (m, ÍH) , 2.24 (s, 6H) , 1.30 (d, J = 17.7 Hz, 3H) , 1.15 (d, J = 7.0 Hz, 6H) ; CL-EM m/z = 361 [C20H27O4P-H] +.
Compuesto 105-2: éster de 3, 5-dimetil-4- (4 ' -hidroxi-3' -isopropilbencil) fenilo del ácido Metilfosfónico Etapa a A una solución de 3, 5-dimetil-4- (3-isopropil-4-metoximetoxibencil) fenol (Chiellini et al . , Bioorg. Med.
Chem . Lett . 10:2607 (2000), 0.30 g, 0.95 mmol) en metanol (6.0 mL) se agregó 2 N HCl (1.4 mL, 2.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 h, se diluyó con agua (15 mL) y se extrajo con acetato de etilo (10 mL) . La solución orgánica se secó sobre MgS04, filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar 3,5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -isopropilbencil) fenol (0.23 g, 89%) como aceite incoloro: ?U RMN (300 MHz, CD3OD) : d 6.84 (d, J = 2.1 Hz, ÍH) , 6.58 (m, 2H) , 6.53 (s, 2H) , 3.87 (s, 2H) , 3.23 (m, ÍH), 2.17 (s, 6H) , 1.15 (d, J= 7.0 Hz, 6H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetona-hexanos (1:3); Rf = 0.5.
Etapa b El compuesto del título se preparó a partir de 3,5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -isopropilbencil) fenol de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 105-1. PF: 53-56°C; XH RMN (300 MHz, CD3OD) : d 6.91 (s, 2H) , 6.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 6.54 (m, 2H) , 3.96 (s, 2H) , 3.21 (m, ÍH) , 2.24 (s, 6H) , 1.59 (d, J = 17.7 Hz, 3H) , 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 6H) ; CL-EM m/z = 349 [C?9H2504P + H]+; Análisis Calculado para (C?9H2504P) : C, 65.51; H, 7.23. Encontrado: C, 65.23; H, 7.47.
Ejemplo 106 Compuesto 106: ácido [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -isopropilbencil) bencil] - (fluorometil) -fosfínico Etapa a: El bromuro de 3, 5-Dimetil-4- (3' -isopropil-4 ' -metoximetoxibencil) bencilo (ejemplo 68, etapa a, 1.84 g, 4.70 mmol) , se disolvió en 20mL THF y se enfrió hasta -78°C. El LDA (2.64 mL, 5.17 mmol, 2.0 M en heptano/THF/benceno de etilo) se agregó gota a gota, seguido por (1,1-dietoxietil) fosfinato de etilo (1.11 g, 5.17 mmol), el cual se preparó de conformidad al procedimiento dado por EP 0307362B1. La mezcla de reacción se permitió agitar durante 16 h, se calentó a temperatura ambiente, luego se apagó con una solución saturada de NH4C1 (aq.), y se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se enjuagó con salmuera, se secó sobre Na2S04, filtró y concentró hasta un aceite amarillo, el cual se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluido con un Gradiente de hexanos-acetona (19:1) para proporcionar [3, 5-dimetil-4- (3' -isopropil-4 ' -metoximetoxibencil) bencil] -(1,1-dietoxietil) fosfinato de etilo (1.39 g, 56.7%): ?U RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 6.93 (s, 2H) , 6.90 (s, ÍH) , 6.87 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 6.62 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 5.13, (s, 2H) , 3.90 (m, 4H) , 3.53 (m, 4H) , 3.35 (s, 3H) , 3.19 (m, ÍH) , 3.08 (d, J = 14.4 Hz, 2H) , 2.15 (s, 6H) , 1.39 (d, J = 11.1 Hz, 3H) , 1.08 (m, 15H) ; 31P RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 43.526 (s, 1P) .
Etapa b: El [3, 5-dimetil-4- (3' -isopropil-4' -metoximetoxibencil) -bencil] - (1, 1-dietoxietil) fosfinato de etilo (1.53 g, 2.94 mmol) se tomó en diclorometano-etanol [10:1] (50 mL) y se enfrió hasta 0°C. El clorotrimetilsilano (0.56 mL, 4.41 mmol) se agregó gota a gota, y la mezcla de reacción se permitió agitar durante 60 h a 0°C. La solución se concentró bajo presión reducida hasta un aceite incoloro el cual se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice en acetona-hexanos (1:9 hasta 1:1) para proporcionar [3, 5-dimetil-4- (3' -isopropil-4 ' -metoximetoxibencil) bencil] -fosfinato de etilo (0.39 g, 32.4 %): XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 6.94 (d, J = 546 Hz, ÍH) , 6.93 (s, 3H) , 6.87 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 6.60 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 5.12, (s, 2H) , 3.99 (m, 2H) , 3.93 (s, 2H) , 3.34 (s, 3H), 3.19 (m, ÍH) , 3.17 (d, J = 18.0 Hz, 2H) , 2.15 (s, 6H) , 1.18 (t, 3H) , 1.10 (d, J= 6.9 Hz, 6H) ; 31P RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 36.356 (s, 1P) .
Etapa c: El [3, 5-dimetil-4- (3' -isopropil-4 ' -metoximetoxibencil) -bencil] -fosfinato de etilo (0.39 g, 0.95 mmol) se disolvió en diclorometano (4.0 mL) con trietilamina (0.13 mL, 0.95 mmol) y paraformaldehído (0.39 g) . La mezcla de reacción se calentó a 130 °C durante 1 h, y el aceite resultante se dividió en diclorometano (10 mL) y agua (10 mL) . La capa orgánica se enjuagó con salmuera, se secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida hasta un aceite incoloro, el cual se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice con acetona-hexanos (4:6 hasta 8:2) para proporcionar [3,5- dimeti1-4- (3' -isopropil-4 ' -metoximetoxibencil) -bencil] -(hidroximetil) -fosfinato de etilo (0.28 g, 67.1%) como un aceite incoloro: XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 6.93 (s, 3H) , 6.87 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 6.60 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 5.44, (m, ÍH) , 5.12 (s, 2H) , 3.91 (m, 2H) , 3.88 (s, 2H) , 3.34 (s, 3H) , 3.19 (m, ÍH) , 3.05 (m, 2H) , 2.10 (s, 6H) , 1.14 (t, 3H) , 1.10 (d, J = 7.2 Hz, 6H) ; 31P RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 48.524 (s, 1P) • Etapa d: El [3, 5-dimetil-4- (3' -isopropil-4 ' -metoximetoxibencil) -bencil] - (hidroximetil) -fosfinato de etilo (0.19 g, 0.44 mmol) se disolvió en diclorometano y se enfrió hasta -78°C antes de la adición de DAST (0.21 mL, 0.88 mmol). La reacción se permitió entibiar hasta temperatura ambiente. Después de agitación a t.a. durante 16 h, la mezcla de reacción se apagó con una solución de NaHC03 saturado (ac), y se extrajo en diclorometano. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida para dar un aceite incoloro el cual se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluido en acetona-hexanos (1:19 hasta 4:6) para proporcionar [3, 5-dimetil-4- (3' -isopropil-4' -metoximetoxibencil) bencil] - (fluorometil) -fosfinato de etilo (76.2 mg, 39.5 %) como un aceite incoloro: XH RMN (300 MHz, CdCl3) : d 7.26 (s, 2H) , 7.00 (s, ÍH) , 6.90 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 6.63 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 5.15, (s, 2H) , 4.67 (s, ÍH) , 4.51 (s, ÍH), 4.15 (m, 2H) , 3.95 (s, 2H) , 3.47 (s, 3H) , 3.26 (m, ÍH) , 3.24 (d, J = 18.3, 2H) , 2.23 (s, 6H) , 1.34 (t, 3H) , 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; 31P RMN (300 MHz, CdCl3) : d 43.06 (d, J = 140.7, 1P) .
Etapa e: El [3, 5-dimetil-4- (3' -isopropil-4 ' -metoximetoxibencil) -bencil] - (fluorometil) -fosfinato de etilo (76.2 mg, 0.18 mmol) se enfrió hasta -78°C y bromotrimetilsilano (0.23 mL, 1.80 mmol) se agregó gota a gota. La mezcla de reacción se permitió entibiar hasta temperatura ambiente durante 16 h, y se concentró hasta un aceite bajo presión reducida. El aceite se tomó en acetonitrilo-agua (1:1, 10 mL) y se sónica durante 1 m, luego se concentró bajo presión reducida hasta secarse. El sólido se disolvió en Et20 (10 mL) , y se extrajo en NaOH ÍN (30 mL) . La capa acuosa se hizo acida hasta pH 1 con HCl concentrado (1.0 mL) , y el producto se volvió a extraer en Et20 (30 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida hasta un sólido amarillo, el cual se purificó por CLAR preparativa en una columna Cld, para proporcionar el compuesto del título (19.0 mg, 29.9%). pf 132-134°C; XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 8.98 (s, ÍH) , 6.91 (s, 2H) , 6.84 (s, ÍH) , 6.60 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 6.46 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 4.62 (s, ÍH) , 4.47 (s, ÍH) , 3.83 (s, 2H) , 3.13 (m, ÍH) , 3.06 (d, J = 16.8, 2H) , 2.15 (s, 6H) , 1.09 (d, J = 7.2 Hz, 6H) ; 31P RMN (300 MHz, DMSO-dg) : d 33.22 (d, J = 140.7, 1P) ; CL-EM m/z = 365.3 [C2oH26F03P + H]+; Análisis Calculado para (C2oH26F03P + 1.7eq H20) : C, 60.81; H, 7.50; Encontrado: C, 60.8; H, 5.14.
Ejemplo 107 Compuesto 107: ácido [3, 5-Dimetil-4- (4 ' -hidroxi-3' -isopropilbencil) bencil] -fosfínico Etapa a: El [3, 5-dimetil-4- (3' -isopropil-4 ' -metoximetoxibencil) -bencil] - (1, 1-dietoxietil) fosfinato de etilo (compuesto 106, etapa a, 300 g, 0.576 mmol) se tomó en diclorometano-etanol [10:1] (6 mL) y se enfrió hasta 0°C. El clorotrimetilsilano (0.147 mL, 1.15 mmol) se agregó gota a gota, y la mezcla de reacción se selló y se colocóen un refrigerador durante 60 hrs a 4°C. La solución se concentró bajo presión reducida hasta un aceite incoloro el cual se purificó por cromatografía de capa delgada preparatoria en gel de sílice, eluyendo con acetona-hexanos (3:7) para proporcionar [3,5-dimetil-4- (3' -isopropil-4' -hidroxibencil) bencil] -fosfinato de etilo (0.135 g, 65 %). XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 9.03 (s, ÍH) , 6.98 (d, J = 543 Hz, ÍH) , 6.95 (m, 2H) , 6.85 (m, ÍH) , 6.64 (m, ÍH) , 6.50 (m, ÍH) , 4.06-4.00 (m, 2H) , 3.86 (s, 2H) , 3.81 (s, 2H), 3.21-3.14 (d, J = 35.0 Hz, ÍH) , 3.20 (m, ÍH) , 2.19 (s, 6H) , 1.20 (m, 3H) , 1.10 (d, J = 7.5 Hz, 6H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetona-hexanos (1:1); Rf = 0.20.
Etapa b: El [3, 5-dimetil-4- (3' -isopropil- ' -hidroxibencil) bencil] -fosfinato de etilo (85 mg, 0.24 mmol) se enfrió hasta -30°C y bromotrimetilsilano (0.31 mL, 2.36 mmol) se agregó gota a gota. La mezcla de reacción se permitió entibiar hasta temperatura ambiente durante 16 h y se concentró hasta un aceite bajo presión reducida. El aceite se tomó en acetonitrilo-agua (5:1), se agitó durante 30 min a 30°C, luego se concentró bajo presión reducida hasta secarse. El sólido se disolvió en acetona, se co-evaporó, se volvió a disolver en acetona y se filtró a través de un filtro de jeringa PTFE en un vial de 4 ml tarado. La acetona luego se evaporó y el sólido se trituró con hexano para proporcionar el compuesto del título (70.0 mg, 89%): PF: 98-101 °C; XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 7.01 (d, J = 549 Hz, ÍH) , 7.00 (m, 2H) , 6.87 (m, ÍH) , 6.61 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 6.55 (m, 2H) , 3.96 (s, 2H) , 3.17 (m, ÍH) , 3.16 (d, J = 15.0, 2H) , 2.25 (s, 6H) , 1.17 (d, J = 7.0 Hz, 6H; CL-EM m/z = 333 [C?9H2503P+H] +; Análisis Calculado para (C?9H2503P + 0.5 H20 + 0.1 CH3COCH3) : C, 66.77; H, 7.72; Encontrado: C, 66.65; H, 7.81.
Ejemplo 108 Compuesto 108: ácido [3, 5-Dimetil-4- (4 ' -hidroxi-3' -isopropilbencil) bencil] - (hidroximetil) fosfínico El [3, 5-dimetil-4- (3' -isopropil-4 ' -hidroxibencil) bencil] - (hidroximetil) -fosfinato de etilo (compuesto 106, etapa c, 55 mg, 0.14 mmol) se enfrió hasta -30°C y bromotrimetilsilano (0.19 mL, 1.41 mmol) se agregó gota a gota. La mezcla de reacción se permitió entibiar hasta temperatura ambiente durante 16 h y se concentró hasta un aceite bajo presión reducida. El aceite se tomó en acetonitrilo-agua (4:1), se agitó durante 30 m a 30°C, luego se concentró bajo presión reducida hasta secarse. El sólido se disolvió en acetona y se filtró a través de un filtro PTFE en un vial de 4 ml . La acetona luego se evaporó y el sólido se trituró con hexano para proporcionar el compuesto del título como un aceite (45.0 mg, 88%). XH RMN (300 MHz, DMSOdg): d 7.00 (m, 2H) , 6.82 (m, ÍH) , 6.54 (m, 2H) , 3.91 (s, 2H) , 3.67 (d, J = 5.0, 2H) , 3.16 (d, J = 18.0, 2H) , 3.20 (m, ÍH), 2.19 (s, 6H) , 1.12 (d, J = 7.0 Hz, 6H) ; LC-EM m/z = 363 [C20H27OP + H]+; Análisis Calculado para (C20H2O4P + 2.0 H20) C, 60.29; H, 7.84; Encontrado: C, 59.99; H, 7.12.
Ejemplo 109 Compuesto 109: ácido [Hidroxi- [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' isopropilbencil) -fenil] -metil] -metil-fosfínico Etapa a: El [3, 5-Dimetil-4- (3' -isopropil-4 ' -metoximetoxi-bencil) -fenil] -metanol (intermediario por el compuesto 68, etapa a, 1.00 g, 3.04 mmol) se disolvió en diclorometano y se enfrió hasta 0°C antes de la adición de Periodinano Dess-Martin (9.51 mL, 4.57 mmol, 0.48 M solución en DCM). La reacción se permitió entibiar hasta temperatura ambiente, se agitó durante 1 h y el solvente se removió. El producto crudo se diluyó con Et20 y 1:1 NaHC03 sat . /Na2S2?3, se agitó hasta hacerse bifásica, luego las capas se dividieron y la capa orgánica se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con a Gradiente of hexanos-acetona (5:1) para proporcionar 3,5-dimetil-4- (3' -isopropil-4' -metoximetoxi-bencil) benzaldehído (0.96g, 97%). ?U RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 9.94 (s, ÍH) , 7.62 (s, 2H) , 6.99 (m, ÍH) , 6.92 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 6.63 (m, ÍH) , 5.17 (s, 2H), 4.04 (m, 2H) , 3.38 (s, 3H) , 3.23 (m, ÍH) , 2.32 (s, 6H) , 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil etilacetato-hexanos (1:5); Rf = 0.66.
Etapa b: El éster de propilo del ácido Metil-fosfínico (0.086 mL, 0.674 mmol, preparado a partir de n-propanol usando el procedimiento descrito en Zh . Obshch . Khim . , 31:179-184 (1961)) se disolvió en 5 mL THF y se enfrió hasta -78°C. LDA (0.34 mL, 0.674 mmol, 2.0 M en heptano/THF/benceno de etilo) se agregó gota a gota y la agitación continuo 30 min a -78°C en cuyo tiempo el 3, 5-dimetil-4- (3' -isopropil-4 ' -metoximetoxi-bencil) benzaldehído (0.20 g, 0.61 mmol) se disolvió en 2 mL THF se agregó. La mezcla de reacción se permitió agitar durante 40 min luego se apagó con una solución saturada de NH4C1 (aq.) y se extrajo en Et20. Las capas se dividieron y los orgánicos se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetona-hexanos (3:7) para proporcionar [hidroxi- [3, 5-dimetil-4- (3' -isopropil-4 ' -metoximetoxi-bencil) -fenil] -metil] -metil-fosfinato de propilo (0.100 g, 36 %) . XH RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 7.10 (m, 2H) , 6.90-6.86 (m, 2H) , 6.63 (d, ÍH) , 6.16 (m, ÍH) , 5.15, (s, 2H) , 4.79, (s, ÍH) , 3.93 (m, 2H) , 3.73-3.62 (m, 2H) , 3.37 (s, 3H) , 3.23 (m, ÍH) , 3.08 (d, J = 14.4 Hz, 2H) , 2.13 (s, 6H) , 1.48 (m, 2H) , 1.31 (d, J = 17 Hz, 3H) , 1.15 (m, 6H) , 0.77 (t, 3H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetona-hexanos (3:2); Rf = 0.28.
Etapa c: El [hidroxi- [3, 5-dimetil-4- (3' -isopropil-4 ' -metoximetoxi-bencil) -fenil] -metil] -metil-fosfinato de propilo (100 mg, 0.22 mmol) se enfrió hasta -30°C y bromotrimetilsilano (0.29 mL, 2.23 mmol) se agregó gota a gota. La mezcla de reacción se permitió entibiar hasta temperatura ambiente durante 16 h y se concentró hasta un aceite bajo presión reducida. El aceite se tomó en acetonitrilo-agua (4:1), se agitó durante 30 min a 30°C, luego se concentró bajo presión reducida hasta secarse. El producto crudo se co-evaporó con CH3CN y se concentró hasta una espuma. El sólido se disolvió en acetona y se filtró a través de un filtro PTFE en un vial de 4 ml . La acetona luego se evaporó y el sólido se trituró con hexano para proporcionar el compuesto del título como un aceite (60.0 mg, 74%). PF: 71-74°C; H RMN (300 MHz, CD3OD) : d 7.05 (m, 2H) , 6.72 (m, ÍH), 6.43 (m, 2H) , 4.70 (d, J = 9.5, 2H) 3.84 (s, 2H) , 3.15 (m, ÍH) , 2.14 (s, 6H) , 1.30 (d, J = 14.0 Hz, 3H) , 1.02 (d, J = 7.5 Hz, 6H) ; CL-EM m/z = 363 [C20H27O4P + H]+; Análisis Calculado para (C2oH20P + 0.5 H20 + 0.25 CH3COCH3) C, 64.58; H, 7.70; Encontrado: C, 64.72; H, 7.58.
Ejemplo 110 Compuesto 110: ácido [Fluoro- [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' isopropilbencil) -fenil] -metil] -metil-fosfínico Etapa a: El [hidroxi- [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -isopropilbencil) -fenil] -metil] -metil-fosfinato de propilo (ejemplo 109, etapa b, 0.12 g, 0.27 mmol) se disolvió en diclorometano y se enfrió hasta 0°C antes de la adición de DAST (0.03 mL, 0.27 mmol). La reacción se agitó a 0°C durante 70 min, luego se apagó con una solución saturada de NaHC03. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y H20 y las capas se dividieron. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía de capa delgada preparatoria en gel de sílice, eluyendo con acetona-hexanos (7:13) para proporcionar [fluoro- [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -isopropilbencil) -fenil] -metil] -metil-fosfinato de propilo (80 mg, 66 %) . 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 7.13 (s, 2H) , 6.95-6.88 (m, 2H) , 6.65-6.61 (m, ÍH), 6.02 (s, 0.5H), 5.78, (s, 0.5H), 5.16, (s, 2H) , 3.97 (s, 2H) , 3.90-3.80 (s, 2H) , 3.37 (s, 3H) , 3.26 (m, ÍH) , 2.23 (s, 6H), 1.57-1.49 (m, 2H) , 1.49 (d, J = 15.0 Hz, 3H) , 1.11 (m, 6H) , 0.87 (t, 3H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = acetona-hexanos (1:1); Rf = 0.63.
Etapa b: El [fluoro- [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -isopropilbencil) -fenil] -metil] -metil-fosfinato de propilo (100 mg, 0.22 mmol) se enfrió hasta -30°C y bromotrimetilsilano (0.29 mL, 2.23 mmol) se agregó gota a gota. La mezcla de reacción se permitió entibiar hasta temperatura ambiente durante 16 h y se concentró hasta un aceite bajo presión reducida. El aceite se tomó en acetonitrilo-agua (5:1), se agitó durante 30 min a 30°C, luego se concentró bajo presión reducida hasta secarse. El sólido se disolvió en acetona y se filtró a través de un filtro PTFE en un vial de 4 ml . La acetona luego se evaporó y el material se disolvió en EtOAc y se lavó dos veces con H20. El sólido se trituró con hexanos para proporcionar el compuesto del título (45.0 mg, 79%). pf 78-81 °C; ?U RMN (300 MHz, CD3OD) : d 7.17 (s, 2H) , 6.88 (m, ÍH) , 6.59-6.55 (m, 2H) , 4.00 (s, 2H), 3.23 (m, ÍH) , 2.29 (s, 6H) , 1.52 (d, J = 15.0 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 7.5 Hz, 6H) ; CL-EM m/z = 365 [C2oH26 0 P + H]+; Análisis Calculado para (C20H26FO P + 0.4 H20 + 0.1 CH3COCH3) : C, 64.60; H, 7.32; Encontrado: C, 64.78; H, 7.38.
Ejemplo 111 Compuesto 111: ácido [1- ( 3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -isopropilbencil) -fenil) etil] -metilfosfínico Etapa a: A una solución agitada de 3, 5-dimetil-4- [ (4' -0-metoximetoxi-3' -iso-propilbencil) ]benzaldehído (compuesto 109, etapa a, 0.5 g, 1.53 mmol) en THF (15 mL) a 0°C se agregó MeMgBr (1.0 mL, 3.06 mmol, 3.0 M solución en THF). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 3 h, se apagó con una solución de NH4C1 (2.0 mL) y se agitó durante 10 min. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2x50 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluido con acetato de etilo-hexanos (1:4) para proporcionar alcohol 1- [3, 5-dimetil-4- (4' -O-metoximetoxi-3' -iso-propilbencil) fenil] etílico (0.39 g, 75%). lU RMN (300 MHz, CDCI3) : d 7.09 (s, 2H) , 7.0 (d, J = 2.4 Hz, ÍH) , 6.90 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 6.65 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, ÍH) , 5.18 (s, 2H) , 4.87 (q, J = 6.6 Hz, ÍH) , 4.0 (s, 2H) , 3.50 (s, 3H) , 3.34-3.30 (m, ÍH) , 2.29 (s, 6H) , 1.53 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 6H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; fase móvil = acetato de etilo-hexanos (2:3) ; Rf = 0.4.
Etapa b: A una solución agitada de alcohol de 1- [3, 5-dimetil-4- (4 ' -O-metoximetoxi-3' -iso-propilbencil) fenil]etílico (0.28 g, 0.81 mmol) en éter (10 mL) a 0°C se agregó tribromuro de fosforo (0.28 g, 1.05 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 h, se apagó con hielo (10 g) y se agitó a 0°C durante 10 min. La mezcla de reacción se extrajo con éter (100 mL) y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na S04, filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (1:4) para proporcionar 1- [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -isopropilbencil) fenil] -bromoetano (0.20 g, 70%). XH RMN (300 MHz, CDCI3) : d 7.09 (s, 2H) , 7.03 (d, J = 12.0 Hz, 2H) , 6.59 (dd, J = 5.4, 7.5 Hz, ÍH) , 4.90 (q, J = 6.6 Hz, ÍH) , 3.99 (s, 2H), 3.28-3.15 (m, ÍH) , 2.29 (s, 6H) , 1.54 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; fase móvil = acetato de etilo-hexanos (2:8); Rf = 0. 75.
Etapa c: Una solución agitada de 1- [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilbencil) fenil] bromoetano (125 mg, 0.92 mmol) y dietilfosfito de metilo (0.5 mL) en DMF (2.0 mL) se calentó a 70°C durante 8 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo (2x50 mL) y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna de presión media (ISCO) en gel de sílice, eluyendo con 50% acetato de etilo-hexanos para proporcionar [1- (3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilbencil) fenil) etil] -metilfosfinato de etilo como un aceite incoloro (13 mg, 10%) . 1H RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.02 (s, 2H) , 6.94-6.90 (m, ÍH) , 6.61 (dd, J = 3.0, 8.1 Hz, ÍH) , 6.58-6.55 (m, ÍH) , 4.11-4.09 (m, 2H) , 3.95 (s, 2H), 3.28-3.20 (m, ÍH) , 2.20 (s, 6H) , 1.64-1.36 (m, 6H) , 1.20 (dd, J = 2.2, 6.6 Hz, 6H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; fase móvil = acetato de etilo-hexanos (3:2); Rf = 0. 35.
Etapa d: A una solución agitada de [1- (3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -iso-propilbencil) fenil) etil] -metilfosfinato de etilo (70 mg, 0.17 mmol) en CH2C12 (5 mL) a 0°C se agregó TMSBr (0.28 g, 0.3 mL, 1.8 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min, se permito entibiar hasta t.a. y se agitó durante 16 h. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se disolvió en CH3OH (3 mL) y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se trituró con acetonitrilo (3 mL) y se purificó por CLAR para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (20 mg, 32%, pf 87-90°C, 100% puro). XH RMN (300 MHz, CD3OD) : d 7.06 (s, 2H) , 6.84 (d, J = 2.4 Hz, ÍH) , 6.59 (dd, J = 8.1, 15.3 Hz, 2H) , 3.96 (s, 2H) , 3.33-3.20 (m, ÍH) , 3.18-3.10 (m, ÍH) , 2.25 (s, 6H) , 1.56 (dd, J = 7.5, 16.8 Hz, 3H) , 1.28 (d, J = 13.8 Hz, 3H) , 1.14 (d, J= 7.9 Hz, 6H) ; LC-EM m/z = 361 [C21H2903P+H] +; condiciones CLAR: columna Zorbax-SB-Aq-4.6x250 nm; fase móvil = CH30H:TFA (7:3) relación de flujo = 1.0 mL/min; detección = UV 220, 254, 280 nm tiempo de retención en min: 9.97; Anal. Calculado: (MF:C2?H2903P+l .0 H20) Calculado: C:66.65, H:8.26 Encontrado: C: 66.61, H:7.93.
Ejemplo 112 Compuesto 112: ácido [Amino- (3, 5-dimetil-4- (4 ' -hidroxi-3' -iso-propilbencil) -fenil) metil] -metil-fosfínico Etapa a: A una solución agitada de 3, 5-dimetil-4- (4' -0-metoximetoxi-3' -iso-propilbencil) benzaldehído (compuesto 109, etapa a, 0.35 g, 1.0 mmol) en CH2C12 anhidro (10 mL) a temperatura ambiente se agregaron 4-metoxi bencilamina (0.17 g, 1.2 mmol) y MgS0 (0.35 g, 4.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 16 h, se filtró, se lavó con CH2C12 (50 mL) y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (1:4) para proporcionar [3, 5-dimeti1-4- (4' -O-metoximetil-3' -iso-propilbencil) bencil] -N- (4-metoxibencil) imine como un aceite viscoso (0.35 g, 74%). XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 8.2 (s, ÍH) , 7.38 (s, 2H) , 7.19-7.14 (m, 2H) , 6.85-6.78 (m, 3H) , 6.57 (dd, J = 3.6, 8.4 Hz, ÍH), 5.07 (s, 2H), 4.68 (s, 2H) , 3.92 (s, 2H) , 3.73 (s, 3H) , 3.39 (s, 3H), 3.23-3.18 (m, ÍH) , 2.19 (s, 6H) , 1.08 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:4); Rf = 0.5.
Etapa b: Una solución agitada de [3, 5-dimetil-4- (4' -0-metoximetil-3' -iso-propilbencil) bencil] -N- (4-metoxibencil) imine (0.35 g, 0.78 mmol) y propiloximetilfosfito (120 mg, 0.98 mmol) en tolueno (10 mL) se calentó a 70°C bajo N2 durante 36 h. El solvente se removió bajo vacío y el residuo se purificó por cromatografía de columna (gel de sílice) eluido con acetato de etilo-hexano (30-50%) para proporcionar [N-4-metoxibencilamino- (3, 5-dimetil-4- (4' -O-metoximetil-3' -iso-propilbencil) -fenil)metil] -metilfosfinato de propilo (290 mg, 65%). XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.13 (s, 2H) , 6.95-6.87 (m, 4H) , 6.69 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 5.18 (s, 2H) , 4.08-3.88 (m, 4H) , 4.01 (s, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 3.59-3.51 (m, ÍH) , 3.50 (s, 3H) , 3.33-3.29 (m, ÍH) , 2.29 (s, 3H) , 1.56-1.49 (m, 2H), 1.48-1.45 (m, 2H) , 1.34 (d, J = 14.1 Hz, 3H) 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 6H) , 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ; condiciones de CCD: Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; fase móvil = acetato de etilo-hexanos (3:2); Rf = 0.3.
Etapa c: Una mezcla de [N-4-metoxibencilamino- (3, 5-dimetil-4- (4 ' -O-metoximetil-3' -iso-propilbencil) -fenil) metil] -metilfosfinato de propilo (0.275 g, 0.48 mmol) y 10% Pd(OH)2 (100 mg) en MeOH (25 mL) se agitó bajo 50 psi (3.515 kg/cm2) de H2 durante 6 hrs. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite®, se lavó completamente con EtOAc y los lavados combinados se concentraron bajo vacío para proporcionar [amino- (3, 5-dimetil-4- (4' -0-metoximetil-3' -iso-propilbencil) -fenil)metil] -metilfosfinato de propilo (200 mg, 89%). XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.68 (s, ÍH) , 7.24 (d, J = 6.0 Hz, ÍH) , 6.95-6.90 (m, 2H) , 6.66-6.63 (m, ÍH), 5.17 (s, 2H) , 4.05-3.95 (m, 5H) , 3.50 (s, 3H) , 3.31- 3.23 (m, ÍH) , 2.28 (s, 6H) , 1.85-1.65 (m, 4H) , 1.-41-1.29 (m, 3H) , 1.19-1.15 (m, 6H) , 0.97 (t, J = 5.4 Hz, 3H) ; Uniplaca de gel de sílice, 250 micrones; Fase móvil = CH2Cl2/MeOH (4:1) ; Rf = 0.42.
Etapa d: A una solución de [amino- (3, 5-dimetil-4- (4 ' -0-metoximetil-3' -iso-propilbencil) -fenil)metil] -metilfosfinato de propilo (0.2 g, 0.44 mmol) en CH2C12 (4.0 mL) a 0°C se agregó bromotrimetilsilano (0.68 g, 4.4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se trató con metanol y agua (4:1, 5.0 mL) y los solventes se removieron bajo presión reducida. El residuo se trató con acetonitrilo y se filtró para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (140 mg, 87%) . pf 132 -134 °C; XH RMN (300 MHz, CD3OD) : d 7.22 (s, 2H) , 6.84 (s, ÍH) , 6.58 (dd, J = 2.7, 4.5 Hz, 2H) , 4.35 (d, J = 12.3 Hz, ÍH) , 4.0 (s, 2H) , 3.31-3.20 (m, ÍH) , 2.31 (s, 6H) , 1.26 (d, J = 14.7 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; CL-EM m/z = 362 [C20H28NO3P] +; condiciones CLAR: columna Zorbax-SB-Aq-4.6x250 nm; fase móvil = CH3OH:TFA (7:3) relación de flujo = 1.0 mL/min; detección = UV 220, 254, 280 nm tiempo de retención en min: 11.75; Análisis Calculado para (C20H28NO3P + 1.0 TFA+1.0 H20) : C, 53.55; H, 6.33; N, 2.84. Encontrado: C, 53.21; H, 6.62; N, 3.0.
Ejemplo 113 Compuesto 113: éster de monometilo del ácido 3, 5-Dicloro-4- (4' -hidroxinaftiloxi) fenilaminometi1-fosfónico A una solución agitada de dimetil-N- -butoxicarbonil- [3, 5-dicloro-4- (4' -O-metoxinaftiloxi) fenilamino] metilfosfonato, preparada de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 90, etapa d, (220 mg, 0.48 mmol) en CH2C12 (10 mL) a -78 °C se agregó BBr3 (0.3 g, 1.4 mmol). La mezcla de reacción se permitió entibiar hasta t.a. y se agitó durante 14 h y se vació en hielo agua (100 mL) y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2x50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgS04, filtraron y concentraron bajo presión reducida. El 3,5-dicloro-4- (4'-hidroxinaftiloxi) fenilaminometil fosfonato de dimetilo crudo (140 mg, 0.3 mmol) se disolvió en tert-butilamina (11. 4 mL, 11.4 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 12 h. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo crudo se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título (20 mg, 34%, PF: 85-87 °C) . XH RMN (300 MHz, CD3OD) : d 8.33 (dd, J = 0.9, 7.5 Hz, ÍH), 8.22 (dd, J = 0.9, 7.5 Hz, ÍH) , 7.56-7.51 (m, 2H) , 6.86 (s, 2H) , 6.59 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 6.21 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 3.72 (d, J = 10.5 Hz, 3H) , 3.44 (d, J = 12.3 Hz, 2H) ; CL-EM m/z = 428 [C?8H?6Cl2N05P+H] +; condiciones CLAR: Aglient Zorbax SB-Aq-3.0 xl50 mm columna; fase móvil = CH30H:TFA (7:3) relación de flujo = 1.0 mL/min; detección = UV 220, 254, 280 nm tiempo de retención en min: 9.01; Análisis calculado: (MF: C?8Hi6Cl2N05P +0.35 t-BuNH2+0.64 TFA) Calculado: C:47.15, H:3.92, N:3.59 Encontrado: C: 46.86, H:4.23, N:4.04.
Ejemplo 114 Compuesto 114: ácido (Difluorometil) - [3, 5-dimetil-4- (4 ' -hidroxi-3' -isopropilbencil) bencil] -fosfínico El [3, 5-dimetil-4- (3' -isopropil-4 ' -metoximetoxibencil) -bencil] -fosfinato de etilo se alquila con yododifluorometano, como se describe en Froestl, et. al , J. Med. Chem . 38 : 3291 (1995). El (difluorometil) - [3, 5-dimetil-4- (3' -isopropil-4 ' -metoximetoxibencil) -bencil] -fosfinato de etilo resultante luego se desprotegió como se describe por el compuesto 106, etapa e para dar el ácido (difluorometil) - [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -isopropilbencil) bencil] -fosfínico.
Ejemplo 115 Compuesto 115: ácido [3, 5-Dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -yodo-bencil) bencil] -metilfosfínico Etapa a: El cloruro de triisopropilsililo (5.8 mL, 27.06 mmol) se agregó a una mezcla heterogénea de 4-hidroxibenzaldehído (3 g, 24.6 mmol) y trietilamina (6.9 mL, 49.2 mmol) en diclorometano (150 mL) a t.a. Después de la agitación a t.a. durante 3 h, la solución clara se apagó con metanol y se agitó a t.a. durante 5 min. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (2X) , salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice 95/5 hasta 90/10 hexanos/acetato de etilo) para proporcionar 4-triisopropilsililoxi-benzaldehído (6.5 g, 95%) como un aceite. ?U RMN (300 MHz, CDC13) d 9.92 (s, ÍH) , 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 1.40-1.25 (m, 3H), 1.14 (d, J- = 7.2 Hz, 18H) . Rf = 0.75 hexanos/acetato de etilo 80/20. Etapa b: Una solución de s-BuLi (39 mL, 54.1 mmol, 1.4 M in ciciohexano) se agregó a una solución de 4-bromo-3, 5-dimetil-fenol (5.19 g, 25.83 mmol) en THF (150 mL) a -78°C. La solución amarilla se agitó a -78 °C durante 15 minutos y una solución de 4-triisopropilsililoxi-benzaldehído (6.85 g, 24.6 mmol) en THF (150 mL) se canuló en. Después de la agitación a -78°C durante 15 min, la solución amarilla pálida clara se apagó con ácido acético (5.9 mL, 98.4 mmol), se calentó a -20°C, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2X) . Los orgánicos se lavaron con una solución saturada de NaHCÜ3, salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (90/10 hasta 70/30 hexanos/acetato de etilo) para proporcionar (2, 6-dimetil-4- hidroxifenil) - (4-triisopropilsililoxi-fenil)metanol (4.61 g, 47%). XH RMN (300 MHz, DMSO-dg) d 9.07 (s, ÍH) , 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.38 (s, 2H) , 6.00 (d, J = 3.9 Hz, ÍH) , 5.52 (d, J = 3.9 Hz, 1H) , 2.11 (s, 6H) , 1.30-1.15 (m, 3H) , 1.05 (d, J = 6.9 Hz, 18H) . Rf = 0.2 hexanos/acetato de etilo 80/20.
Etapa c: Una mezcla desgasificada de (2, 6-dimetil-4-hidroxifenil) - (4-triisopropilsililoxi-fenil)metanol (4.61 g) , Pd(OH)2/C (20%, 500 mg) , ácido acético (10 mL) y acetato de etilo (90 mL) se agitó bajo 60 psi (4.218 kg/cm2) de hidrógeno a t.a. Después de la agitación a t.a. durante 24 h, el catalizador se filtró apagado sobre Celite® y la torta negra se enjuagó con acetato de etilo. Los filtrados combinados se diluyeron con acetato de etilo y se lavaron con agua (2X) , una solución saturada de NaHC03, salmuera, se secaron (Na2S0 ) y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (90/10 hasta 80/20 hexanos/acetato de etilo) para proporcionar 3, 5-dimetil-4- (4' -triisopropilsililoxi-bencil)fenol (4.3 g, 97%). XH RMN (300 MHz, DMSO-dg) D 7.29 (s, ÍH) , 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 6.58 (s, 2H), 3.91 (s, 2H) , 2.20 (s, 6H) , 1.30-1.15 (m, 3H) , 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 18H) . Rf = 0.6 hexanos/acetato de etilo 70/30, Etapa d: El 3, 5-Dimetil-4- (4' -triisopropilsililoxi-bencil ) fenol se transformó en [3, 5-dimetil-4- (4 ' -triisopropilsililoxi-bencil) bencil] -metil-fosfinato de etil de conformidad al procedimiento descrito por la síntesis del ejemplo 99, etapas f-j. XH RMN (300 MHz, CDC13) d 6.97 (s, 2H) , 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 4.20-4.00 (m, 2H) , 3.96 (s, 2H) , 3.13 (d, J = 15.9 Hz, 2H) , 2.24 (s, 6H) , 1.43 (d, J = 13.8 Hz, 3H) , 1.34 (t, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.30-1.15 (m, 3H) , 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 18H) . Rf = 0.25 diclorometano/metanol 95/5.
Etapa e: Una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (9.5 mL, 9.5 mmol, 1 M en THF) se agregó a una solución de [3,5-dimetil-4- (4' -triisopropilsililoxi-bencil) bencil] -metil-fosfinato de etilo (3.1 g, 6.3 mmol) en THF (50 mL) a t.a. Después de agitación a t.a. durante 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua luego salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró bajo presión reducida. El sólido blanco opaco se tomó en diclorometano, se sónico durante 1 min y se colectó por filtración para proporcionar [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-bencil) bencil] -metil- fosfinato de etilo (1.99 g, 95%). XH RMN (300 MHz, DMSO-dg) d 9.15 (s, ÍH) , 6.95 (s, 2H) , 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.65 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.00-3.90 (m, 2H) , 3.86 (s, 2H) , 3.08 (d, J = 17.7 Hz, 2H) , 2.17 (s, 6H) , 1.33 (d, J = 14.1 Hz, 3H) , 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H) . Rf = 0.45 diclorometano/metanol 90/10.
Etapa f: Una solución de N-yodosuccinimida en DMF (1 mL) se agregó a una solución de [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxibencil) bencil] -metil-fosfinato de etilo (670 mg) en DMF (5 mL) a t.a. Después de la agitación a t.a. durante 10 min, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por Cromatografía instantánea de columna (diclorometano/metanol 95/5) para proporcionar [3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -yodo-bencil) bencil] -metil-fosfinato de etilo (350 mg, 38%). XH RMN (300 MHz, CDC13) d 7.28 (s, ÍH) , 6.90 (s, 2H) , 6.71 (s, 2H) , 4.10-3.90 (m, 2H) , 3.86 (s, 2H) , 3.05 (d, J = 17.7 Hz, 2H) , 2.17 (s, 6H) , 1.37 (d, J = 13.8 Hz, 3H) , 1.28 (t, J = 6.9 Hz, 3H) ; CL-EM m/z = 459 [C?9H24I03P + H]+. Rf = 0.30 diclorometano/metanol 95/5.
Etapa g: El compuesto del título se preparó a partir de [3,5-dimetil-4- (4' -hidroxi-3' -yodo-bencil) bencil] -metil-fosfinato de etilo de conformidad con el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 7-14, etapa b como un sólido blanco (230 mg, 70%). pf 223-224°C; XH RMN (300 MHz, DMSO-dg) d 7.26 (s, ÍH) , 6.95 (s, 2H) , 6.78 (s, 2H) , 3.86 (s, 2H) , 2.95 (d, J = 17.7 Hz, 2H), 2.16 (s, 6H) , 1.23 (d, J = 14.1 Hz, 3H) ; CLEM m/z = 431 [C?7H2oI03P + H]+; Análisis Calculado para (C17H20IO3P) : C, 47.46; H, 4.69. Encontrado: C, 47.44; H, 4.41.
Ejemplo 116 Compuesto 116: 2 , 3-Dihidro-4 , 6-dimetil-5- (4 ' -hidroxi-3' isopropil-fenoxi) -2-oxo-lH-2?5-isofofindol-2-ol Etapa a: El 3, 5-dimetil-4-hidroxi-ftalato de dietilo se sintetizó de butinedioato de dietilo y (E,Z)-1 metoxi-2-metil-3-trimetilsililoxi-1, 3-pentadieno de conformidad con el procedimiento descrito por Danishefsky et al . , J. Am . Chem . Soc . 101:7001-7008 (1979) (3.31 g, 51%). XH RMN (300 MHz, CDC13) d 7.71 (s, ÍH) , 5.45 (br s, ÍH) , 4.45 (q, J = 6.9 Hz, 2H) , 4.33 (q, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.29 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) , 1.41 (t, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.38 (t, J = 6.9 Hz, 3H) .
Etapa b: Una mezcla heterogénea de dietil-3, 5-dimetil-4-hidroxi-ftalato (1 g, 3.8 mmol), tetrafluoroborato de bis- (3-isopropil-4-metoxi) -yodonio (2.09 g, 4.94 mmol), polvo de cobre (473 mg, 7.6 mmol) y trietilamina (0.79 mL, 5.7 mmol) en diclorometano (40 mL) se agitó en la oscuridad a t.a. Después de la agitación a t.a. en la oscuridad durante 2 días, los insolubles se filtraron apagados a través de Celite® y se enjuagaron con diclorometano. Los filtrado combinados se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó por Cromatografía instantánea de columna (diclorometano/hexanos 50/50 hasta 100/0) para proporcionar dietil-3, 5-dimetil-4- (3' -isopropil-4'metoxi-fenoxi) -ftalato (1.065 g, 68%). XH RMN (300 MHz, CDC13) d 7.81 (s, ÍH) , 6.84 (d, J = 3.3 Hz, ÍH) , 6.70 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 6.35 (dd, J = 9.0, 3.3 Hz, ÍH) , 4.45 (q, J = 6.9 Hz, 2H) , 4.39 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.31 (hepteto, J = 6.9 Hz, ÍH) , 2.20 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.42 (t, J = 6.9 Hz, 6H) , 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 6H) . Rf = 0.50 hexanos/acetato de etilo 80/20.
Etapa c: Una solución de hidruro de diisobutilaluminio (12.8 mL, 12.8 mmol, 1 M en diclorometano) se agregó a una solución de dietil-3, 5-dimeti1-4- (3' -isopropi1-4 ' metoxi-fenoxi) -ftalato (1.065 g, 2.6 mmol) en diclorometano (30 mL) a 0°C. Después de agitación a 0°C durante 1 h, la mezcla de reacción se apagó a 0°C por agregar acetato de etilo. La solución se vació en una solución acuosa ÍN de HCl (75 mL) y se diluyó con acetato de etilo. Las capas se separaron y los orgánicos se lavaron con una solución acuosa ÍN de HCl (2X) , salmuera, una solución saturada de NaHCÜ3, salmuera, se secaron (Na2S04) y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por Cromatografía instantánea de columna (hexanos/acetato de etilo 50/50 hasta 0/100) para proporcionar alcohol 3, 5-dimetil-2-hidroximetil-4- (3' -isopropil-4'metoxi-fenoxi) bencílico (751 mg, 88%). 1H RMN (300 MHz, CDC13) d 7.13 (s, ÍH) , 6.84 (d, J = 3.0 Hz, ÍH) , 6.68 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 6.33 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, ÍH) , 4.83 (s, 2H) , 4.80 (s, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 3.31 (hepteto, J = 6.9 Hz, ÍH) , 2.28 (s, 3H) , 2.16 (s, 3H) , 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 6H) . Rf = 0.15 hexanos/acetato de etilo 50/50.
Etapa d: La Trifenilfosfina (2.1 g, 8.1 mmol) se agregó a una solución de tetrabromuro de carbono (2.65 g, 8.1 mmol) en éter (25 mL) a t.a. La mezcla heterogénea blanca se agitó a t.a. durante 5 minutos y una solución de alcohol 3,5-dimetil-2-hidroximetil-4- (3' -isopropi1-4 ' metoxi-fenoxi) bencílico (751 mg, 2.3 mmol) en éter (10 mL) se canuló en. Después de la agitación a t.a. durante 18 h, los insolubles se filtraron apagados y se enjuagaron con éter. Los filtrado combinados se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó por Cromatografía instantánea de columna (diclorometano/hexanos 5/95 hasta 30/70) para proporcionar bromuro de 2-bromometil-3, 5-dimetil-4- (3' -isopropil-4'metoxi-fenoxi) bencilo (624 mg, 60%). XH RMN (300 MHz, CDC13) d 7.16 (s, ÍH) , 6.81 (d, J = 3.0 Hz, ÍH) , 6.69 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 6.32 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, ÍH) , 4.74 (s, 2H) , 4.67 (s, 2H) , 3.80 (s, 3H), 3.31 (hepteto, J = 6.9 Hz, ÍH) , 2.23 (s, 3H) , 2.14 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 6H) . Rf = 0.55 hexanos/acetato de etilo 90/10.
Etapa e: Una mezcla de bromuro de 2-bromometil-3, 5-dimetil-4- (3' -isopropil-4'metoxi-fenoxi) bencilo (1.146 g, 2.5 mmol), H2P02NH4 (1.1 g, 12.5 rmmol), hexametildisalazano (5.4 mL, 25 mmol) en mesitileno (30 mL) se calentó a 170°C durante 18 h. Después de enfriarse, los insolubles se filtraron a pagados a través de Celite® y se enjuagaron con metanol. Los filtrados combinados se extrajeron con una solución ÍN de NaOH (2X) . Los extractos acuosos combinados se acidificaron hasta pH 1 con HCl conc. y se extrajeron con acetato de etilo (2X) , se secaron (Na2S0 ) y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por Cromatografía instantánea de columna (acetonitrilo/metanol 10/90 hasta 80/20) para proporcionar 2, 3-Dihidro-4 , 6-dimetil-5- (3' isopropil-4' -metoxi-fenoxi) -2-oxo-lH-2?5-isofosfindol-2-ol (438 mg, 49%) . XH RMN (300 MHz, CDC13) d 7.02 (s, ÍH), 6.81 (d, J = 3.0 Hz, ÍH) , 6.68 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 6.32 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, ÍH) , 3.80 (s, 3H) , 3.30 (hepteto, J = 6.9 Hz, ÍH) , 3.22 (d, J = 14.1 Hz, 2H) , 3.11 (d, J = 14.4 Hz, 2H) , 2.13 (s, 3H) , 2.07 (s, 3H) , 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 6H) . Rf = 0.25 acetonitrilo/metanol 60/40.
Etapa f: Una solución de tribromuro de boro (6 mL, 6.1 mmol, 1 M en diclorometano) se agregó a una solución de 2,3-Dihidro-4, 6-dimetil-5- (3' isopropil-4' -metoxi-fenoxi) -2-oxo-lH-2?5-isofosfindol-2-ol (438 mg, 1.22 mmol) en diclorometano (12 mL) a t.a. Después de la agitación a t.a. durante 18 h, la mezcla de reacción color canela se apagó por agregar cristales de hielo y se extrajo con acetato de etilo (2X) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por CLAR preparativa en un Agilent Zorbax 19x150 mm C18 5 µm (acetonitrilo + 0.1% TFA/agua + 0.1% TFA 10/90 hasta 70/30 in 15 min) tr = 10.2 min para proporcionar el compuesto del título (438 mg, 49%). ?ti RMN (300 MHz, DMSO-dg) d 8.93 (br s, ÍH), 7.06 (s, ÍH) , 6.69 (d, J = 3.0 Hz, ÍH) , 6.64 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 6.16 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, ÍH) , 3.16 (hepteto, J = 6.9 Hz, ÍH) , 3.00 (d, J = 13.5 Hz, 2H) , 2.90 (d, J = 13.5 Hz, 2H) , 2.03 (s, 3H) , 1.99 (s, 3H) , 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 6H) . CL-EM m/z = 347 [C?9H2304P + H] + . Para todas las estructuras químicas ilustradas en la presente, cuando un oxígeno se describe sólo con un enlace sencillo a otro átomo, la presencia de un hidrógeno enlazado al oxígeno puede asumirse. Cuando un nitrógeno se describe sólo con dos enlaces a uno o más de otros átomos, la presencia de un hidrógeno enlazado al nitrógeno puede asumirse . CH2C12: diclorometano DMF: dimetilformamida TEA: trietilamina THF: tetrahidrofurano TFA: ácido tricloroacético MgS04; sulfato de magnesio TBSC1: cloruro de t-butildimetilsililo H20: agua DMSO: sulfóxido de dimetilo CHCN: acetonitrilo Los ejemplos de uso del método de la invención incluyen los siguientes. Se entenderá que estos ejemplos son ejemplares y que el método de la invención no se limita únicamente a estos ejemplos. Para los propósitos de claridad y brevedad, los compuestos químicos se refieren por sus números de ejemplo sintético en los ejemplos biológicos enseguida.
Ejemplo A: Enlace del Receptor El propósito de estos estudios fue determinar la afinidad de T3 y varios tiromiméticos para receptores de hormona tiroides humana TRal y TRßl. Métodos : Baculovirus que expresan TRal, TRßl y RXROÍ se generaron usando cADN y otros reactivos de Invitrogen (Carisbad, CA) . Para producir las proteínas de heterodímero TR/RXR, las células de insecto sf9 se hacen crecer primero hasta una densidad de l-5xl05 células/mL. Se agregaron TRal o TRßl y soluciones de reserva de baculovirus RXRa al cultivo celular con una relación de 1 a 1 (multiplicidad de infección = 10). Las células se cosecharon tres días después de la infección. Las células se usaron en solución amortiguadora de ensayo (50 mM NaCl, 10% Glicerol, 20 mM tris, pH 7.6 2 mM EDTA, 5 mM ß-mercaptoetanol y 1.25% CHAPS) y los lisados se evaluaron para enlace T3 como sigue: 125I-T3 se incubó con los lisados de y células coinfectadas de baculovirus TR y RXR recombinante (50 µl) en solución amortiguadora de ensayo durante una hora y luego el complejo 125I-T3-TR/RXR se separó del 125I-T3 libre por una columna de filtración en minigel (Sephadex G50) . El enlace 125I-T3 se contó con un contador de escintilación. El enlace de los compuestos a ya sea el TRal o TRßl también se realizó por medio de ensayos de proximidad de escintilación (SPA) . El ensayo SPA, un método común usado para la cuantificación del equilibrio receptor-ligando, hace uso de perlas especiales cubiertas con un escintilante y una molécula de captura, cobre, que se enlaza al receptor a o ß etiquetada con histidina. Cuando el T3 etiquetado se mezcla con el receptor y las perlas de SPA, se observan cuentas radioactivas sólo cuando el complejo de proteína y ligando radioetiquetado se captura en la superficie de la perla. Las curvas de desplazamiento también se generaron con T3 etiquetado y concentraciones incrementadas de tiromiméticos no etiquetados de interés. Resul tados : Los ejemplos de resultados de enlace T3 representativo usando el método de filtración en gel se muestran en la Figura l(a) . Los resultados del ensayo SPA para T3 se muestran en las Figuras l(b) y l(c) . La Tabla 3 enseguida muestra los datos SPA generados con varios tiromiméticos de interés. Los resultados de enlace para T3 demuestran un Kd=0.29nM para TRa y un Kd=0.67nM para TRß.
TABLA 3 Compuesto Ki TRa (nM) Ki TRß (?M) 17 1.21 0.29 1 285 36.1 Compuesto Ki TRa (nM) Ki Rß (nM) 12-1 1666 662 3 46 5.42 6 16 26 9 350 204 11 121 30.3 13-1-cis 2583 1979 13-1-trans 1744 1322 13-6-cis 4710 3589 13-2-cis 488 419 13-2-trans 1354 469 13-3-cis 2837 3431 13-3-trans 2006 2456 13-6-trans 1526 1574 13-5-trans 354 281 13-5-cis 4432 1008 13-7-trans 1554 3798 13-4-trans 2129 1815 13-4-cis 5531 1521 13-7-cis 49632 45135 7 58 3.3 2 1416 271 4 14.1 0.99 5 1.84 0.84 8 3.74 0.97 Compuesto Ki TRa (nM) Ki ß (nM) 10 >2000 >2000 8-1 18.6 2.51 15-3 >2000 >2000 19 304 52 8-2 114 20 24-1 378 31 7-5 67 9.5 25 >2000 363 22 186 31 21 >1400 >180 7-6 98 7.6 24-2 >2000 24 26 594 87 19-2 343 20 7-4 >2000 >2000 30 >2000 >2000 23 >2000 >2000 19-3 1760 128 28 375 14.0 20 >2000 >2000 7-3 31 6.6 7-2 >2000 146 29 661 47 7-1 1166 106 Compuesto Ki TRa (nM) Ki 32 284 96 24 >2000 >2000 27 >2000 >2000 31 540 73 24-3 113 2.87 33 267 16.7 34 118 6.5 41-2 >2000 >2000 38 254 5.4 42-2 >2000 >2000 39 >2000 58 7-7 898 90 41-3 >2000 280 24-4 >2000 92 7-8 62 9.7 42 794 16.2 40 30 1.1 7-14 429 52 7-9 110 5.4 35 >2000 >2000 37 294 23 36 >2000 106 7-12 >2000 61 12-3 738 156 Compuesto Ki TRa (nM) Ki TRß (nM) 41 >2000 181 7-10 112 48 47 24.3 2.5 48 128.6 9 45 216 14 46 20 2 52 >2000 48 44 832 44 54 143 42 43 363 108 71 4 0.4 69-2 2.8 0.8 61 42.7 1.4 69 13.5 3 22-1 10.3 1.5 70 183 5.4 67 37 1.8 66 863.2 121 Conclusión: Los tiromiméticos precursores probados tienen una afinidad de buena a excelente para los receptores TRal y/o TRßl. Los profármacos tienen una pobre afinidad para los receptores y por lo tanto es imposible que ejerzan un efecto tiromimético hasta que se activan en el hígado.
Ejemplo B: Estudios Subagudos en Ratones/Ratas Normales que Demuestran Selectividad de Hígado contra Corazón de Ácido Fosfónico e Miméticos T3 de Ácido Carboxílico El propósito de estos estudios fue comparar la diferencia en eficacia, efectos cardiacos y efectos endrocrinos entre T3 y miméticos T3 que son ácidos carboxílicos e miméticos T3 que son ácidos fosfónicos. En un ejemplo, T3 y los Compuestos 7 y 17, que difieren sólo en que para el Compuesto 7 X es -P(0)0H2 y para el Compuesto 17 X es -C(0)OH, se compararon. Los puntos finales de eficacia incluyen colesterol en el suero, actividad de fosfato deshidrogenasa glicerol mitocondrial del hígado (mGPDH) y la expresión de genes de hígado relevante (por ejemplo, el receptor LDL, apoB, cpt-1, spotl4 y apoAI). Los parámetros de seguridad incluyen peso del corazón, ritmo cardiaco, actividad mGPDH del corazón, la expresión y genes clave involucrados en la estructura y función cardiaca (por ejemplo, Serca2, HCN2,Kvl.5, MHCa, MHCß, Alphalc) , y análisis de química del plasma estándar (enzimas hepáticas, electrolitos, creatinina) . Los efectos endrocrinos se monitorean por el análisis de hormona estimulante de la tiroide del suero (TSH). [Taylor et al, Mol Pharmacol 52(3): 542-7 (1997); eitzel et al, Eur J Biochem 268 ( 14 ): 4095-4103 (2001)].
Métodos : La actividad mGPDH se analizó en mitocondria aislada usando cloruro de 2- (4-yodofenil) -3- (4-nitrofenil) -5-fenil tetrazolio como el aceptor de electrón terminal (Gardner RS, Analytical Biochemistry 59:272 (1974)). El GPDH comercialmente disponible se usó en cada ensayo como un estándar (Sigma, St. Louis, MO) . Los cambios en los niveles de mARN para genes de hígado y corazón se analizaron usando transcriptasa inversa seguido por análisis PCR de tiempo real. El análisis se realizó usando un instrumento iCycler (Biorad) y cebadores apropiados por medio de metodología estándar [por ejemplo, Schwab DA et al. (2000) Life Sciences 66: 1683-94]. Las cantidades de mARN se normalizan hasta un control interno, típicamente, ciclofilina. El TSH de suero se mide usando un kit de inmunoensayo (EIA) diseñado para TSH de rata (Amersham Pharmacia Biotech, Arlington Heights, IL) . El colesterol en el suero se analiza usando un kit enzimático comercialmente disponible (Sigma Diagnostics, St. Louis, MO) .
Se mantienen ratas normales (Sprague-Dawley) en una dieta estándar. Los compuestos 7 y 17, o T3 se administraron por infusión continua usando una bomba osmótica (Alzet; implante subcutáneo) a una dosis de 1 mg/kg/día. Los compuestos se disolvieron en solución NaOH 0. ÍN y el pH se ajusta hasta 7.4-8.0. Los compuestos se llevaron hasta un volumen apropiado usando PBS y BSA para mantener la solubilidad dentro de la bomba. Los compuestos fueron químicamente estables en el excipiente a 37°C durante 7 días. Resul tados : El compuesto 7, mimético T3 de ácido fosfónico, produce un efecto tiromimético importante en el hígado equivalente al de T3 o el Compuesto 17, un mimético T3 de ácido carboxílico, sin producir ningún efecto importante en el corazón. El Compuesto 17 produce un efecto tiromimético importante comparable con el de T3 en ambos órganos. Los valores se expresan como porcentaje de control (Tabla 4).
TABLA 4 GPDH de hígado GPDH de corazón Peso del Corazón control 100 100 100 T3 406 284 146 Compuesto 17 426 277 134 Compuesto 7 399 112 108 Concl usión : Con base en la actividad de la enzima mGPDH, el Compuesto 7 tiene una actividad tiromimética importante en el hígado y no en el corazón. Además, el Compuesto 7 no causa hipertrofia cardiaca. T3 y Compuesto 17, en contraste, no muestra efectos tiromiméticos selectivos del hígado. De esta manera, los resultados demuestran que los miméticos T3 tienen una selectividad mayor para el corazón en términos de actividad de fármaco y distribución que los miméticos T3 de ácido carboxílico.
Ejemplo C: Estudios Subagudos en Ratas ZDF Demuestran un índice Terapéutico Mejorado para Miméticos T3 que Contienen Ácido Fosfórico Se trataron ratas ZDF con ya sea el Compuesto 18 (un mimético T3 de ácido carboxílico) o el Compuesto cis-13-1 (un profármaco HepDirect de un mimético T3 de ácido fosfónico) durante 28 días dosificado oralmente una vez al día. El Compuesto 18 se administró a dosis de hasta 5mg/kg/d. El compuesto cis-13-1 se administró a dosis de hasta 50 mg/kg/d. Se ha razonado que la rata ZDF, como un modelo animal metabólicamente provocado, deberá ser más sensible a los efectos cardiacos adversos potenciales de tiromiméticos que una rata alimentada con colesterol, normal. Al sacrificio, el ritmo cardiaco, y el primer derivado de la presión ventricular izquierda (LV dP/dt) se midieron con un catéter Millar insertado en el ventrículo izquierdo. El índice terapéutico (TI) para el Compuesto 18 en la rata alimentada con colesterol fue 40 con respecto al ritmo cardiaco incrementado (Grover et al. PNAS 2003). La medición de TI fue una dosis tal que ED15 para el ritmo cardiaco, esto es, una dosis tal que incrementa el ritmo cardiaco mayor a o igual al 15% en comparación con el ED50 para reducir el colesterol. El índice terapéutico para el Compuesto 18 en las ratas ZDF con respecto al ritmo cardiaco fue 0.4, lo que indica que el modelo es mucho más sensible a efectos cardiacos que un animal no provocado metabólicamente. Adicionalmente, el TI para LV dP/dt fue 0.15. Un incremento en LV dP/dt de 25% fue el valor usado en el calculo TI. La medición más sensible de los efectos cardiacos en este animal fue LV dP/dt. Las ratas ZDF tratadas con el Compuesto cis-13-1 no muestran cambios en ninguno de los parámetros medidos. Ya que sólo se disificó hasta 50 mg/kg/d, no se conoce el índice terapéutico exacto para algunos de estos parámetros. Sin embargo, el mejoramiento de TI sobre el Compuesto 18 se enlista en la tabla de abajo: Parámetero Mejora TI ED15 HR >39 ED25 LV dP/dt >102 La razón de que el TI se enlista como mayor que, esto es, ">" es porque las dosis del Compuesto cis-13-1 no fueron lo suficientemente altas para alcanzar el umbral del 15% ó 25% aún a 50 mg/kg/d. Por la extrapolación con la rata alimentada con colesterol para los datos del Compuesto 18, las ratas fueron 100 veces más sensibles a los efectos cardiacos del compuesto (un TI de colesterol ED 15 HR/ED50 desde 40 en la rata normal hasta 0.4 en la rata ZDF) . Por lo tanto se ha calculado que el TI en un animal metabólicamente provocado será >3900 con respecto al ritmo cardiaco y > 10,000 con respecto a LV dP/dt. No se ha elegido dosificar a tales niveles altos en este momento ya que los resultados de los animales ZDF demuestra una ventana de seguridad significativamente mejorada. De esta manera los compuestos de la presente invención demuestran un TI que es inesperado y vastamente superior que los miméticos T3 del ácido carboxílico.
Ejemplo D: Estudios Subagudos en Ratas alimentadas con Colesterol La rata alimentada con colesterol es un modelo animal de hipercolesterolemia generado al alimentar los animales a dieta con alto contenido de colesterol. El propósito de estos estudios fue evaluar los efectos de los Compuestos 7 y 17 en el colesterol en el suero (un parámetro de eficacia) y en peso cardiaco y actividad mGPDH cardiaca (parámetros de toxicidad potencial) . Métodos : Las ratas se mantuvieron en una dieta que contiene colesterol al 1.5% y ácido cólico al 0.5% durante 2 semanas antes del inicio del tratamiento. Los valores de colesterol en el suero se evaluaron y los animales se sortearon en grupos para el tratamiento. El colesterol en el suero se analizó usando un kit enzimático comercialmente disponible (Sigma Diagnostics, St. Louis, MO) . El Compuesto 17 y Compuesto 7 a varias concentraciones se administraron IP una vez al día durante siete días. Resul tados : La dosis de 0.1-1 mg/kg/día del Compuesto 17 reduce significativamente el colesterol en el suero. La dosis de Compuesto 7 desde 1-100 mg/kg/día reducen significativamente el colesterol en el suero. Las reducciones del colesterol en el suero a 1 mg/kg/día fueron idénticas para el Compuesto 17 y el Compuesto 7 (ver Figuras 2a y 2b) . Se observó hipertrofia cardiaca indeseable con el Compuesto 17 a todas las dosis que reducen significativamente el colesterol en el suero, 0.1-1 mg/kg/día. No se observó hipertrofia cardiaca con el Compuesto 7 (ver Figs. 3a y 3b). La actividad GPDH cardiaca también se incrementó por el Compuesto 17 a 1 mg/kg/día mientras que una tendencia hacia actividad GPDH cardiaca incrementada se observó con el compuesto 7 sólo a 100 mg/kg (ver Figs. 4a y 4b) .No se observaron efectos cardiacos adversos con el Compuesto 7 a cualquier dosis. Estos estudios también indican que el peso cardiaco es más sensible a efectos tiromiméticos que la actividad GPDH. Conclusión : No hay separación entre eficacia (reducción de colesterol) y toxicidad (hipertrofia cardiaca, inducción de GPDH cardiaco) para el compuesto 17. El compuesto 7, en contraste, se muestra una ventana terapéutica de 10 hasta 100 veces. De esta manera, los resultados demuestran que los miméticos T3 de ácido fosfónico tienen una ventana terapéutica mayor que los miméticos T3 de ácido carboxílico.
Ejemplo E: Estudios de Estabilidad de Hepatocitos microsoma/Primario i . Activación de profármaco en microsomas de Hígado de rata El propósito de estos estudios fue determinar la cinética de activación de profármacos de tiromiméticos en preparaciones microsomales. Las microsomas contienen la enzima P450 que se requiere para la activación de muchos de los profármacos preparados. Los valores Km, Vmax, y de liberación intrínsecos determinados se miden de la afinidad del profármacos para las enzimas microsomales, la relación a la cual el profármaco se activa, y la eficiencia catalítica con la cual el profármaco se activa, respectivamente. Métodos : Activación de profármacos por microsomas de hepatocito de rata tratada con dexametasona. Las microsomas se aislaron por métodos de centrifugación diferencial estándar de ratas tratadas con dexametasona. El tratamiento es para incrementar la actividad P450-3A (CYP3A4) citocromo. La inducción de CYP3A4 se confirmó por un incremento en la hidroxilación de testosterona. Se incubaron varias concentraciones del Compuesto 7 HepDirect™ con microsomas de hepatocitos de rata. La formación del Compuesto 7 se analizó por CLAR usando detección UV-Vis. Los parámetros cinéticos (Vmax y Km) se calcularon de los datos transformados y la liberación intrínseca se calcula de los parámetros cinéticos. Resul tados y Concl usión : La tabla 5 muestra que los profármacos del Compuesto 7 están bien activados en microsomas de hígado de rata y tienen buena afinidad para las enzimas microsomales que catalizan su activación: TABLA 5 Vmax Km CLint Compuesto (pmol/min/mg) (µM) (µL/]min/mg) 13-1-cis 1746 31 56 13-6-cis 598 10 62 13-2-cis 694 8 86 13-3-cis 2118 46 46 13-5-cis 3266 113 29 Compuesto 12-3 775 14 54 13-4-cis 2983 100 30 ii . Activación de Profármaco por S9 de Hígado Humano Los profármacos se probaron para conversión a sus respectivos compuestos precursores por S9 de hígado humano. La fracción S9 es una fracción que contiene la proteína tanto citosólica como microsomal.
Método : Mezclas de reacción (0.5 mL a 37 °C) que consiste de fosfato de potasio 0.2 M pH 7.14, glucosa-6-fosfato 13 mM, NADP+ 2.2 mM, 1 unidad de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, 0-2.5 mg/mL de fracción S9 de hígado humano (In Vitro Technologies, Inc.), y hasta 250 µM de fármaco. La activación de los profármacos a los respectos compuestos precursores se monitorea por CLAR de fase inversa o CL-EM/EM (Ejemplo F) . Resul tados : La relación de formación del compuesto precursor se mide. Los parámetros cinéticos de enzima de Vmax, Km, y CLint de liberación intrínseca se calculan. Concl usión : Los profármacos de miméticos T3 se activan fácilmente a sus respectos compuestos precursores por S9 de hígado humano. iii. Activación de Profármaco en Hepatocitos de Rata Aislados El propósito de estos estudios fue monitorear la absorción y activación de los profármacos de miméticos T3 a sus respectivas especies en hepatocitos de rata aislados, frescos. Métodos: Los hepatocitos se preparan de ratas Sprague-Dawley alimentadas (250-300 g) de conformidad con el procedimiento de Berry and Friend (Berry, M. N., Friend, D. S. J. Cell Biol. 43, 506-520 (1969)) como se modifica por Groen (Groen, A. K. et al, Eur J. Biochem 122, 87-93 (1982)).
Los hepatocitos (60 mg peso húmedo/mL) se incuban en solución amortiguadora de bicarbonato Krebs 1 mL que contiene glucosa 10 mM, y 1 mg/mL de BSA. Las incubaciones se llevan a cabo en una atmósfera de 95% de oxígeno, 5% de dióxido de carbono en tubos Falcon de 50 mL, cerrados, sumergidos en un baño de agua rápidamente agitado (37°C). Los profármacos se disuelven en DMSO para proporcionar soluciones de reserva 10 mM, y luego se diluyen en la suspensión celular para proporcionar una concentración final de 100 µM. En puntos de tiempo apropiados durante el curso de 1 h, alícuotas de suspensión celular se remueven y se hacen girar a través de una capa de silicio/aceite mineral en ácido perclórico al 10%. Los extractos celulares en las capas acidas se neutralizan, y el contenido de metabolito de profármaco intracelular se analiza por CLAR de fase inversa o CL-EM/EM (Ejemplo F) . El AUC de la especie activa en los hepatocitos se calcula del perfil de concentración-tiempo del compuesto precursor. Resultados: Los resultados se muestran en la Tabla 6 enseguida: TABLA 6 AUC (0-2h) Compuesto (nmol*h/g) Compuesto 13-1-cis 967 Compuesto 13-6-cis 433 Compuesto 13-2-cis 533 Compuesto 3-3-cis 459 Compuesto 13-5-cis 1988 Compuesto-13-7-cis 806 Compuesto 13-4-cis 784 Conclusión: Los profármacos de miméticos T3 se toman y activa fácilmente para sus especies activas en hepatocitos de rata frescos.
Ejemplo F: Estudios de Biodisponibilidad Oral /Eficacia en Ratas Normales i. Biodisponibilidad Oral La biodisponibilidad oral (OBAV) del Compuesto 12-1, un profármaco bisPOM del Compuesto 7, se estimó en comparación con el área normalizada por dosis bajo la curva (AUC) del perfil de concentración-tiempo de plasma del Compuesto 7 después de la administración IV y PO del Compuesto 7 y Compuesto 12-1, respectivamente, a ratas normales. Métodos : A los grupos de ratas SD machos sin ayuno se les administraron ya sea 5 mg/kg del Compuesto 7 por bolo IV o 20 mg/kg del Compuesto 12-1 por alimentación oral. Antes de la administración del fármaco, las ratas se cateterizan en la arteria de la cola para facilitar la colección sanguínea. Las muestras de plasma se obtienen a puntos de tiempo previamente especificados, y luego se evalúan por un método CL-UV usando una columna Cld eluyendo con un gradiente de 20% hasta 45% v/v de acetonitrilo en una solución amortiguadora de fosfato de potasio pH 6.2 durante 15 minutos con absorbancia UV monitoreada a 280 nm. Los valores AUC se determinaron no en compartimiento de los diagramas de concentración de plasma-tiempo por suma trapezoidal al punto de tiempo menos medible. En otro experimento, el OBAV del Compuesto 19-2, un mimético T3 de ácido fosfónico, se evaluó usando ratas caterizadas. Los niveles de plasma del compuesto se analizaron por CLAR y los AUC para la dosis i.v. de 5 mg/kg y la dosis p.o. de 20 mg/kg se compararon. El OBAV máximo para el Compuesto 19-2 fue 0.003%. Típicamente, los compuestos que se toman como un candidato fármaco oral tienen valores OBAV de al menos 15-20%, cuando se prueban en un modelo animal. Este requerimiento mínimo para OBAV en un sistema de modelo genéticamente homogéneo asegura que la exposición puede monitorearse exactamente cuando los humanos se tratan con el compuesto. Adicionalmente, en un respaldo genéticamente variable tal como humanos, la capacidad variable para el compuesto con OBAV inferior en sistemas de modelo genéticamente homogéneos, puede ser ampliamente variable, que lleva a que algunos sujetos tengan mucho mayor que la exposición anticipada, mientras que otros sujetos no tienen exposición. El OBAV del Compuesto cis-13-1 se calcula para ser del 25% cuando los AUC del Compuesto cis-13-1 se usan y para ser del 40-50% cuando se comparan los AUC del Compuesto 7 usando muestras de plasma en serie de un compuesto administrado i.v. contra un compuesto administrado p.o. Los niveles en hígado a 1.5h después de la dosis del Compuesto 7 y profármacos del mismo se enlistan en la Tabla 7, ejemplo F(ii) . Resul tados : El compuesto 12-1 se adsorbe adecuadamente en la rata con un OBAV estimado del 25%. Después de la administración oral del profármaco, las concentraciones de plasma del Compuesto 7 generadas (Cma? = 1.2 + 0.2 µg/mL a un Tmax = 3 ± 1 hr) se sostuvieron durante un periodo de 8 horas (t/2 = 6 ± 6 hr) . El Compuesto 19-2 no se absorbió adecuadamente . Conclusión : La exposición sistémica adecuada del Compuesto 7 se mantuvo durante 8 horas después de una administración oral del Compuesto 12-1 a ratas. ii . Distribución Hepática Después de la Administración Oral Los niveles hepáticos del Compuesto 7 se evaluaron en ratas normales después de la administración oral del HepDirect™ u otros profármacos. Los niveles se usaron para estimar la eficacia potencial. Los niveles hepáticos se evaluaron por CL-EM usando un área pico 363.3/63.0 para estimar los niveles del Compuesto 7 generados por profármacos administrados oralmente. Resul tados : Los resultados se muestran en la Tabla 7.
TABLA 7 Niveles Hepáticos (ug/g) Compuesto (10 mg/kg@l .5h) Compuesto 7 No Detectado Compuesto 12-1 1.39 Compuesto 13-1-cis 0.98 Compuesto 13-6-cis 0.39 Compuesto 13-2-cis 0.25 Compuesto 13-3-cis 0.77 Compuesto 12-2 0.67 Compuesto 13-5-cis 0.56 Compuesto 13-1-cis 0.23 Compuesto 13-4-cis 0.32 Concl usión : Todos los compuestos probados producen niveles hepáticos adecuados del compuesto 7. Todos se predicen que inducen efectos tiromiméticos in vivo después de la administración oral.
Ejemplo G: Estudio de Consumo de Oxígeno La termogénesis es una medida de consumo de energía. Los compuestos que incrementan termogénesis son probables que incrementen el gasto de calor y por lo tanto causan pérdida de peso corporal y sus beneficios asociados al estado metabólico (por ejemplo, sensibilidad de insulina). La termogénesis se evaluó en fracciones subcelulares de diversos tejidos, o en animales completos usando cambios en el consumo de oxígeno como el punto final. El oxígeno se usó cuando las calorías se quemaron por diversos procesos metabólicos. Métodos: Los animales se dosificaron una vez o varias veces al día por medio de una ruta parenteral u oral por un periodo de tratamiento en el rango desde 1 día hasta diversas semanas. El consumo de oxígeno se mide siguiendo un día sencillo o múltiple de tratamiento. La termogénesis mitocondrial se mide polaorgráficamente con un electrodo de oxígeno de tipo Clark usando mitocondrias aisladas de diversos tejidos, incluyendo hígado. La mitocondria se aisló por centrifugración diferencial. Como aquellos de habilidad en el arte están familiarizados, la respiración de estado 3 o actividad de citocromo c oxidasa se miden en mitocondria aislada. La mitocondria se incubó a 30 °C en un medio amortiguador que contiene 80 mM KCl, 50 mM HEPES, 5 mM KH2P04, 1 mm EGTa, 0.1% (p/p) albúmina de suero de bovino libre de ácido graso (BSA), pH 7.0 en la presencia de 10 mM de succinato, 3/75 µM rotenona y 0.3 mM ADP (Tossa, S, FEBS Letters, 544: 133-7 (2003)). Las proporciones de consumo de oxígeno se midieron en hepatocitos aislados usando electrodos de oxígeno de tipo Clark portátiles colocados en el medio de hepatocitos. Los hepatocitos se aislaron del hígado usando una perfusión de colagenasa de dos etapas (Berry, M. N., Friend, D. S. J. Cell Biol. 43: 506-520 (1969)) como se modifica por Groen (Groen, A. K. et al, Eur J. Biochem 122: 87-93 (1982)). Las células no parenquimales se removieron usando un gradiente Percoll y las células se resuspendieron en medio de cultivo de tejido en un matraz giratorio. El consumo de oxígeno de las células se midió durante un tiempo una vez que el sistema se selló. El consumo de oxígeno se midió en hígado perfusionado aislado (Fernandez, V., Toxicol Lett. 69:205-10(1993)). El hígado se perfusionó in situ y el consumo del oxígeno se calcula por medir la diferencia entre la saturación de oxígeno de la solución amortiguadora de entrada y la solución amortiguadora de salida mantenida a un flujo constante. En un ensayo, el consumo de oxígeno animal completo se mide usando una calorimetría indirecta (Oxymax, Columbus Instruments, Columbus, OH) . Los animales se removieron de sus jaulas y se colocaron en las cámaras. El consumo de oxígeno restante se mide en animales durante periodos de inactividad como se mide por actividad en los monitores. El consumo de oxígeno se calcula con base en el flujo a través de la cámara y la diferencia en presiones parciales de oxígeno en los puertos de entrada y salida. La salida de dióxido de carbono (C02) también se mide en paralelo usando un electrodo C02. Se trataron ratas Sprague Dawley machos con 3, 10, ó 30 mg/kg/d del Compuesto cis-13-1 oralmente durante 14 días. Las ratas se colocaron en el aparato FoxBox (Sable Systems, Las Vegas, NV) , permitiendo aclimatarse y se midió el consumo de oxígeno restante. Las relaciones de consumo de oxígeno se compararon a las mediciones previas a las dosis tomadas en cada animal individual. El consumo de oxígeno después del tratamiento fue 116, 125, 132% de la relación previa a la dosis, para 3, 10, y 30, respectivamente. De esta manera, los compuestos de la presente invención son útiles para incrementar el consumo de oxígeno.
Ejemplo H: Estudios de Distribución de Tejido La distribución de tejido y los farmacocinéticos del Compuesto 7 y el Compuesto 17 se evaluaron después de la administración IP a ratas normales. Método : En estudios separados, el Compuesto 7 de fosfonato mimético T3 y su análogo de carboxilato Compuesto 17 se administraron a 10 mg/kg a grupos de ratas SD machos por medio de la cavidad peritoneal. A puntos de tiempo preseleccionados después de la dosis, las ratas se anestesiaron usando iso-fluorano y la cavidad peritoneal se abrió entonces y una muestra de sangre se obtuvo de la vena cava abdominal. Además, se extirpa el hígado, riñon, y corazón y se sumergen en 3 volúmenes de acetonitrilo al 60% frío. Las muestras de sangre se centrifugan brevemente y la fracción de plasma se extrae entonces con 1.5 volúmenes de metanol, se procesa, y analiza por CL-UV como se describe en el Ejemplo G. Los tejidos de hígado, riñon, y corazón congelados se homogenizan en acetonitrilo al 60% v/v, se centrifugan, y luego se analizan por CL-UV. Los parámetros farmacocinéticos y AUC del plasma y perfiles de concentración-tiempo del tejido se determinaron sin compartimiento por inNonLin. Resul tados : Los siguientes farmacocinéticos de plasma se calcularon para el Compuesto 17 y Compuesto 7 como se muestra en la Tabla 8.
TABLA 8 Los valores AUC de los perfiles de concentración-tiempo de plasma y tejido se calcularon para el Compuesto 17 y el Compuesto 7 y se muestran en la Tabla 9.
TABLA 9 Mimético T3 AUC de AUC de AUC de AUC de Plasma Hígado Corazón Riñon Compuesto 2.8 48.5 27.6 1.1 17 µg • hr/mL nmol • hr/g nmol • hr/g nmol • hr/g Compuesto 7 31.6 301.7 32.8 5.0 µg- hr/mL nmol • r/g nmol • hr/g nmol • hr/g Conclusión : En comparación al mimético T3 de ácido fosfónico (Compuesto 7), el mimético T3 de ácido carboxílico (Compuesto 17) tiene una liberación de plasma y un volumen de distribución en la rata significativamente mayores. Los niveles substancialmente mayores del Compuesto 7 medidos en el hígado indican una buena penetración del fosfonato mimético T3 en el órgano objetivo. El Compuesto 7 muestra una exposición al hígado mayor con relación al Compuesto 17. De esta manera, los miméticos T3 del ácido fosfónico tienen una especificidad al hígado mayor, en comparación con el tejido cardiaco, que los miméticos T3 de ácido carboxílico.
Ejemplo I: Estudios Subagudos en Reducción del Colesterol en Ratas Alimentadas con Colesterol El propósito de estos estudios fue evaluar los efectos de un mimético de ácido carboxílico (Compuesto 18) un profármaco mimético T3 de ácido fosfónico (Compuesto 13-1-cis) en niveles de TSH y colesterol en el suero, expresión del gen hepático y cardiaco y actividades de enzima, peso cardiaco, y parámetros químicos clínicos. Métodos : Las ratas se mantienen en una dieta que contiene colesterol al 1.5% y ácido cólico al 0.5% por 2 semanas antes del inicio del tratamiento. Los valores de colesterol en el suero se evaluaron y los animales se sortean en grupos para el tratamiento. El colesterol en el suero se analizó usando un kit enzimático comercialmente disponible (Sigma Diagnostics, St. Louis, MO) . El Compuesto 13-1-cis y el Compuesto 18 se administraron PO una vez al día durante siete días. El TSH en el suero se midió usando un kit de inmunoensayo de enzima )EIA) diseñado para TSH de rata (Amersham Pharmacia Biotech, Arlington Heights, IL) . Los niveles de expresión de genes de hígado (por ejemplo, el receptor LDL, apoB, cpt-1, spotl4 y apoAI) y genes del corazón (por ejemplo, Serca2, HCN2,Kvl.5, MHCa, MHCß, Alphalc) se cuantificaron por análisis Northern blot o por RT-PCR. Para análisis Northern, el ARN se aisla del tejido hepático por un método de tiocianato de guanidinio, y el ARN total se obtiene usando una columna RNeasy (Quiagen) . El mARN se separa en un gel de agarosa al 1% y se transfiere a una membrana de nylon. Los oligonucleótidos específicos para las secuencias de genes complementarias se usan para hacer sondas etiquetadas con 32P (sistemas de etiquetado de ADN múltiple, Amersham Pharmacia Biotech) . Después de la hibridización de las sondas a las membranas de nylon, la radioactividad se evalúa en una película azul (Eastman Kodak Co, ) , y la imagen resultante se cuantifica usando el software apropiado. El RT-PCR se realiza usando un instrumento iCycler (Biorad) usando cebadores apropiados por medio de metodología estándar [por ejemplo, Schwab DA et al. (2000) Life Sciences 66: 1683-94]. La actividad GPDH en el hígado y el corazón se midieron como se describe en el Ejemplo B. Las actividades de PEPCK y 6-fosfatasa glucosa en el hígado se miden por medio de ensayos enzimáticos directos de tejido hepático homogenizado como se describe por Andrikopoulos S et al (1993) Diabetes 42: 1731-1736. Alternativamente, los niveles de expresión de los genes correspondientes se determinan por análisis Northern blot o RT-PCR como se describe arriba.
Resul tados : Dosis de 0.6-50 mg/kg/día del Compuesto 13-1-cis reducen significativamente el colesterol en el suero (ver Figura 5) . El Compuesto 18 a 1 mg/kg/día reduce significativamente el colesterol en el suero. No se observó hipertrofia cardiaca indeseable importante con el Compuesto 13-1-cis a cualquier dosis probada. Concl usión : El Compuesto 13-1 muestra una reducción del colesterol importante aún a la dosis más baja evaluada (0.6 mg/kg) . Adicionalmente, no hay evidencia de efectos indeseables en el peso cardiaco a través del rango de dosis completo probado (hasta 50 mg/kg) .
Ejemplo J: Reducción en Contenido de Grasa Hepático Después del Tratamiento con un Tiromimético de Ácido Fosfónico: Se les hizo infusión crónicamente a ratas normales con el Compuesto 7 durante 7 días. Se analizaron los triglicéridos del hígado después de la extracción de lípido por el método Blight Dyer (Bligh EG and Dyer WJ, A rapid method of total lipid extraction and purification. Can J Med Sci. 1959 (Agosto); 37(8): 911-7, incorporado en la presente para referencia) . Los triglicéridos totales se analizaron en los extractos hepáticos por un ensayo enzimático (Thermo Electron Corporation) . El lípido total se normalizó hasta el peso hepático inicial y el contenido de triglicérido se normalizó hasta el peso hepático. La administración de T3 no se esperaría que reduzca el contenido de triglicéridos hepáticos. El análisis del contenido de triglicérido hepático en ratas con infusión de T3 no muestra reducción importante en el contenido de triglicéridos. Hubo una reducción del 4% en triglicéridos hepáticos para este grupo y los resultados no son estadísticamente importante. Los animales que se les infusiona el Compuesto 7 demuestran una reducción en el contenido de triglicéridos hepáticos del 64%, un resultado inesperado e importantemente diferente. En otros experimentos, el Compuesto 7 se administró oralmente a ratas ZDF durante 28 días. Los triglicéridos hepáticos se analizaron como se describe arriba. Los triglicéridos hepáticos totales se redujeron en los animales tratados 42% en el grupo 2.5 mg/kg/d. El análisis histológico de sección hepáticas después del teñido H&E demuestra una estatosis microvesicular pronunciada y difusa a través del lóbulo hepático en el grupo tratado con vehículo. La estatosis hepática es un fenómeno bien conocido y descrito para la rata ZDF, y por lo tanto no es atribuible al tratamiento con vehículo. Hubo una reducción dependiente de la dosis en la estatosis microvesicular y una apariencia notificable de citoplasma intacto dentro de los hepatocitos consistente con un hígado no estatótico.
Ejemplo K: Efectos de Profármacos Miméticos T3 de Ácido Fosfónico In Vivo en Colesterol Otro ensayo experimental evaluó los efectos de profármacos de miméticos T3 de ácido fosfónico de la presente invención en colesterol en el suero. Las ratas se hicieron hipercolesterolémicas al mantenerlas en una dieta que contiene colesterol al 1.5% y ácido cólico al 0.5% durante al menos 2 semanas antes del inicio del tratamiento. Los valores de colesterol en plasma se evaluaron antes de y después del tratamiento y los efectos del compuesto se expresaron como un porcentaje de cambio de los niveles de colesterol antes de la dosis. El colesterol total se analizó usando un kit enzimático comercialmente disponible (Sigma Diagnostics, St . Louis, MO) . Los compuestos se probaron rutinariamente para eficacia oral a una dosis de 0.5 mg/kg/d. Las ratas hipercolesterolémicas se trataron con vehículo, Compuesto 13-1-cis (una versión de HepDirect del Compuesto 7), Compuesto 19-1 (un éster de dietilo del Compuesto 19-2), Compuesto 13-9 (una versión de HepDirect del Compuesto 19-2) , Compuesto 12-5 (una versión de bisPom del Compuesto 19-2), o Compuesto 15-5 (una versión de bisamidato del Compuesto 19-2) a 0.5 mg/kg/d oralmente. El Compuesto 13-1-cis se ha caracterizado extensivamente y se usó como el control positivo para el ensayo. El vehículo, Compuesto 13-9 y Compuesto 19-1 fallan para demostrar la reducción de colesterol en este ensayo, mientras que el Compuesto 13-1-cis, Compuesto 12-5 y Compuesto 15-5 demuestran una reducción importante de colesterol. Las versiones HepDirect de miméticos T3 de ácido fosfónico normalmente muestran buenos resultados, sin embargo, las versiones de éster de dietilo de miméticos T3 de ácido fosfónico de la presente invención se encuentra que no son apropiados como profármacos . En otro experimento, la eficacia del Compuesto 7 se comparó a los Compuestos 12-9, cis-13-2 y 15-6, que son profármacos del compuestos que se enlaza pobremente tanto a TRa como TRß (Ki de alrededor de 300nM) . El Compuesto 7 fue eficaz mientras que los Compuestos 12-9, cis-13-2 y 15-6 no fueron eficaces para reducir el colesterol. La tabla 10 (abajo) muestra los resultados para compuestos adicionales de la presente invención evaluados en el método actual.
TABLA 10 Compuesto administrado i.p % de reducción de (0.2 mg/kg/d) colesterol no tratado -3.6 Vehículo -5.3 40 -64.2 7-5 -63.3 7-9 -63.2 24-3 -48.6 8-2 -48.0 45 -46.3 7-3 -45.4 22 -44.0 66 -42.9 7 -41.5 11 -36.4 24-1 -35.4 7-14 -32.9 33 -32.5 46 -29.6 47 -29.3 42 -28.8 7-8 -28.6 7-10 -25.8 -24.3 48 -23.4 29 -21.9 38 -21.7 31 -21.1 27 -20.8 24-2 -20.5 28 -20.5 6 -20.5 19 -19 52 -18.8 7-6 -13.5 37 -0.4 Compuesto administrado p.o. % de reducción de (0.5 mg/kg/d) colé :sterol no tratado -4.0 Vehículo -5.] 15-4 -39. 6 12-8 -33. 7 12-5 -32. .5 cis-13-1 -31. 8 12-4 -30. 5 15-5 -29. .9 15-7 -29. 1 13-8 -26. .5 13-11 -24. 8 13-9 -10. 9 19-1 -6.6 12-7 -39. ,1 13-10 -25. .8 15-8 -31. .1 Compuesto administrado p.o. % de reducción de (0.2 mg/kg/d) colesterol Vehículo -5.1 71 -54.4 69-2 -49.9 69 -41.9 45 -40.4 7-9 -38.4 7-5 -38.0 7-3 -36.5 61 -33.7 70 -32.8 8-1 -32.2 40 -27.3 46 -23.8 8 -20.6 22-1 -19.9 67 -17.0 22 -16.5 66 -12.5 7 -1 -12.2 11 -5.1 Ejemplo L: Efectos de Profármacos Miméticos T3 de Ácido Fosfónico In Vivo en TSH Circulante Otro punto que concierne con tiromiméticos sintéticos es la supresión del eje de tiroide endógeno. La homeostasis de tiroide se mantiene por la acción de la hormona que libera la tiroide (TRH) y hormona estimulante de tiroides (TSH) . El TRH se produce en la región paraventricular del hipotálamo (Dupre, SM et al, Endocrinology 145:2337-2345 (2004). El TRH actúa en la pituitaria liberando TSH que luego actúa en el órgano tiroide por sí mismo. Los niveles de TRH y TSH se concentran por un mecanismo sensible a la retroalimentación de manera que los niveles bajos de hormona de tiroide (TH) (T3 ó T4) causan un incremento en TRH y TSH y niveles elevados de TH causan una supresión de TRH y TSH. Debido a que TSH puede medirse más rápidamente que TRH, los niveles de TSH se prueban como una medición de efectos sistémicos de TH o tiromiméticos sintéticos. Los niveles TSH reducidos son un punto que concierne debido a que la supresión del eje de tiroide llevaría al hipotiroidismo sistémico. No obstante que se ha notado este efecto colateral particular, se ha tratado típicamente con menos puntos concernientes que los temas de seguridad cardiaca. Sin embargo, la evidencia nueva indica que, además del hipotiroidismo sistémico posible, que es un punto que concierne con cualquier terapia de largo plazo potencial, la supresión de TSH aumentaría la función de osteoclasto lo que lleva a una reducción en la masa ósea y la pérdida de integridad estructural ósea (Abe, E et al, Cell 115:151-62 (2003)). Por lo tanto los investigadores previos han medido los niveles TSH cuando prueban tiromiméticos sintéticos y han usado una reducción del 30% de TSH como el denominador en sus cálculos de índice terapéutico. El índice terapéutico de los niveles TSH en ratas alimentadas con colesterol, tratadas con ya sea el Compuesto 17 o el Compuesto 18 (ambos miméticos T3 de ácido carboxílico) durante 7 días, son 0.8 y 0.4, respectivamente. Por lo tanto, ambos compuestos suprimen TSH a dosis más bajas que las que se requieren para reducir el colesterol circulante. En ratas ZDF tratadas con 50mg/kg/d del Compuesto 7 durante 28 días, se reducen los niveles TSH en más del 90%. En ratones tratados con 10 mg/kg/d del Compuesto 7 durante 77 días, no se observó reducción en TSH, lo que indica que el Compuesto 7 puede reducir significativamente los niveles de colesterol sin producir un efecto adverso en el eje tiroide endógeno.
Ejemplo M: Efectos de Profármacos Miméticos T3 de Ácido Fosfónico In Vivo en Glucosa La glucosa en el plasma en ratas ZDF tratadas con el Compuesto 7 sacrificadas, se reduce desde 618 mg/dL hasta 437 mg/dL después de 4 semanas de tratamiento con el Compuesto cis-13-1. La reducción fue dependiente de la dosis. Los niveles de glucosa en la sangre a aquellas dosis que corresponden a 442 mg/dL y 243 mg/dL, respectivamente. También fueron evidentes cambios similares a las dos semanas, después del tratamiento. Hubo una reducción dependiente de la dosis en el consumo de agua de los animales tratados, que es consistente con una mejora en el control glicémico.
Ejemplo N: T3 y mimético T3 median la transcripción del gen de cadena pesada de miosina en el corazón Un ensayo RT-PCR como se describe en: Sara Danzi, Kaie Ojamaa, and Irwin Klein Am J Physiol Heart Circ Physiol 284: H2255-H2262, 2003 (incorporada en la presente para referencia) se usa para estudiar tanto el curso de tiempo como el mecanismo para la transcripción inducida por triyodotironina (T3) de los genes de cadena pesada a- y ß-miosina (MHC) in vivo con base en la cantidad de ARN nuclear heterogéneo específico (hnARN) . Se demuestra la relación temporal de los cambios en la actividad transcripcional para la cantidad de mARN a-MHC y la regulación coordinada de transcripción de más de un gen en respuesta a T3 e miméticos T3. El análisis del curso de tiempo de T3 e miméticos T3 que no son específicos del hígado muestra una inducción mediada de un hnARN a-MHC y la represión del hnARN ß-MHC, mientras que no se observa que afecte de forma importante con compuestos de la presente invención a dosis que son terapéuticamente útiles.
Ejemplo 0: Actividad cardiovascular de Miméticos T3 en la Rata El objetivo de estos experimentos fue evaluar el efecto de miméticos T3 que contienen ácido fosfónico contra miméticos T3 que contienen ácido carboxílico, en la función cardiovascular (ritmo cardiaco, estado inotrópico, y presión aórtica) en el modelo de rata Sprague Dawley (SD) . Método : El Compuesto cis-13-1 (un profármaco HepDirect del Compuesto 7) se disolvió en PEG400 y se administra diariamente a ratas macho SD (n=6/grupo) por alimentación oral (1, 5, 10, 30, 50 mg/kg/día) a 1 ml/kg de peso corporal. El grupo de control (n=6) sólo se le dio vehículo. El Compuesto 18 (un mimético T3 de ácido carboxílico) se administró a 1 mg/kg p.o. como control positivo (n=6) . El día 7 después del inicio de la dosificación, los animales se anestesiaron con Isofluorano y el ventrículo izquierdo se cánula con un transductor de punta de catéter de alta fidelidad por medio de la arteria carótida derecha. La presión ventricular izquierda, su primer derivado (LVdP/dt) , I ECG de plomo, y ritmo cardiaco (HR) dispara la forma de onda ECG, se registraron digitalmente. La LV dP/dt es una medición bien aceptada del estado ionotrópicos. Las presiones aórticas sistólica y diastólica se midieron al retractar el catéter en la aorta próxima. Resul tados : En comparación con los animales tratados con vehículo, la administración del Compuesto 18 resulta en incrementos marcados y estadísticamente importantes en HR, LV dP/dt, y presión aórtica sistólica después de 7 días de tratamiento. En contraste, HR, LV dP/dt, las presiones sistólica y diastólica en todos los grupos tratados con el Compuesto cis-13-1 no fueron significativamente diferentes en comparación con los animales tratados con el vehículo. El peso del corazón y el peso del corazón normalizado hasta el peso corporal en animales tratados con el Compuesto 18 se incrementa significativamente en comparación con los animales de control. No hay cambios importantes en el peso cardiaco o relaciones de peso cardiaco/peso corporal en grupos tratados con Compuesto cis-13-1. Concl usiones : Se concluye que el Compuesto cis-13-1 cuando se administra a dosis de hasta 50 mg/kg/día durante 7 días está libre de efectos cronotrópicos e ionotrópicos importantes en la rata SD normal. Esto se establece en contraste con el Compuesto 18 que se asocia con efectos marcados cuando se da a 1 mg/kg/día.
Ejemplo P: Estudio de Infusión Continua La separación por exclusión para actividad tiromimética se realizó en ratas normales mantenidas en una dieta que contiene colesterol. Los compuestos se administraron por infusión continua usando una bomba osmótica a 1 mg/kg/día.
Los compuestos se disolvieron en solución NaOH 0. ÍN y el pH se ajustó hasta 7.4-8.0. Los compuestos fueron químicamente estables como una solución acuosa a 37°C durante 14 días.
Los Compuestos 7, 69, 70, y 69-1 se compararon a los cambios probados en el 17 y vehículo en ritmo cardiaco, LV dP/dt, presión sanguínea sistólica y diastólica, y reducciones en colesterol total. El Compuesto 17 incrementa el ritmo cardiaco por 40% cuando se analiza el día 7 y la elevación fue hasta el dl4. Al final de la vida se demostró que el Compuesto 17 también incrementa LV dP/dt por 71% y el peso ventricular izquierdo. La presión sistólica y diastólica también se incrementó por 30%. El compuesto 17 produce una reducción importante en el colesterol cuando se mide el día 7, pero no se observó reducción importante en el colesterol el día 14. Por alguna razón, el Compuesto 17 detiene la producción de un efecto que reduce el colesterol a un tiempo más largo, mientras que todavía mantiene los efectos cardiovasculares adversos. Los compuestos 1, 69, 70, y 69-1 no demuestran cambios en ninguno de los parámetros cardiovasculares ya sea el día 7 o el día 14. Los Compuestos 7, 69, 70, y 69-1 demuestran efectos que reducen el colesterol el día 7 y el día 14. Las reducciones en el colesterol el día 7 fueron equivalentes para todos los compuestos probados. Teniendo ahora completamente descrita la invención, se entenderá por aquellos de habilidad en el arte que lo mismo puede realizarse dentro de un rango amplio y equivalente de condiciones, formulaciones, y otros parámetros sin afectar el alcance de la invención o ninguna modalidad de la misma. Todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones citadas en la presente se incorporan completamente para referencia en la presente en su totalidad.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Claims (89)

REIVIND?CAC?ONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones .
1. Un compuesto de la Fórmula I : caracterizado porque: G se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S-, -Se-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -CH2-, -CF2-, -CHF-, -C(O)-, -CH(OH)-, -NH-, y -N (alquilo C?~C4)-, ó CH2 ligado a cualesquiera de los grupos anteriores; o G es R50-R51 en donde; R50-R51 juntos son -C (R52) =C (R52) - o alternativamente R50 y R51 son seleccionados independientemente de O, S y -CH(R53)-, con la condición que al menos uno de R50 y R51 es -CH(R53)-, y cuando uno de R50 y R51 es O ó S, entonces R53 es R54; R54 es hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, fluorometilo, difluorometilo, o trifluorometilo; R53 se selecciona del hidrógeno, halógeno, hidroxilo, mercapto, alquilo C?-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C?-C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio; R52 se selecciona del hidrógeno, halógeno, alquilo C?~C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C?-C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio; T se selecciona del grupo que consiste de -(CRa2)k-, CRb=CRb-(CRa2)n-, -(CRa2)n-CRb=CRb-, - (CRa2) -CRb=CRb- (CRa2) - , 0(CRb2) (CRa2)n-, -S(CRb2) (CRa2)n-, -N (Rc) (CRb2) (CRa2) n-, N(Rb)C(0) (CRa2)n-, -(CRa2)mC(Rb) (NRbRc)-, -C (O) (CRa2) m-, -(CRa2)mC(0)-, -(CRb2)-0-(CRb2)-(CRa2)p-, - (CRb2) -S- (CRb2) -(CRa2)p-, - (CRb2) -N (Rc) - (CRb2) - (CRa2)p-, - (CRa2) p- (CRb2) -O- (CRb2) -, -(CRa2)p-(CRb2)-S-(CRb2)-, -(CRa2)p-(CRb2)-N(Rc)-(CRb2)- y (CH2)pC(0)N(Rb)C(Ra2)-; k es un entero de 0-4; m es un entero de 0-3; n es un entero de 0-2; p es un entero de 0-1; Cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C?-C4 opcionalmente substituido, halógeno, -OH, -O-alquilo C?-C opcionalmente substituido, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -S-alquilo C?-C4 opcionalmente substituido, -NRbRc, alquenilo C2-C4 opcionalmente substituido, y alquinilo C2-C4 opcionalmente substituido; con la condición que cuando un Ra se enlaza a C a través de un átomo 0, S, ó N, entonces el otro Ra enlazado al mismo C es un hidrógeno, o enlazado por medio de un átomo de carbono; Cada Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C?-C opcionalmente substituido; Cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C?-C4 opcionalmente substituido, -C(0)- alquilo C?-C4 opcionalmente substituido, y -C(0)H; R1 y R2 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo C?~C4 opcionalemnte substituido, -S- alquilo C1-C3 opcionalmente substituido, alquenilo C2-C4 opcionalmente substituido, alquinilo C2-C4 opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F,-0- alquilo C1-C3 opcionalmente substituido, y ciano; R3 y R4 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -CF3, -CHF2, -CHF, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, ciano, alquilo C1-C12 opcionalmente substituido, alquenilo C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo C2-C?2 opcionalmente substituido, arilo -(CRa2)m opcionalmente substituido, - (CRa2) mcicloalquilo opcionalmente substituido, (CRa2)mheterocicloalquilo opcionalmente substituido, -C (Rb) =C (Rb) -arilo, -C (Rb) =C (R ) -cicloalquilo, - C(Rb)=C(Rb) -heterocicloalquilo, -C=C (arilo), C=C (cicloalquilo) , -C=C (heterocicloalquilo) , (CRa2)n(CRb2)NRfR9, -0Rd, -SRd, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S (=0) 2NRfR9, -C(0)NRfRg, -C(0)0Rh, -C(0)Re, -N (Rb) C (0) Re, -N (Rb) C (0) NRfRg, -N(Rb)S(=0)2R% -N(Rb)S(=0)2NRfR9, y -NRfRg; Cada Rd se selecciona del qrupo que consiste de alquilo C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, (CR2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, y C(0)NRfRg; Cada Re es alquilo C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRa2) narilo opcionalmente substituido, - (CRa2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; Rf y Rg son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C?~C?2 opcionalmente substituido, alquenilo C2-C12 opcionalmente substituido, alquinilo C2-C12 opcionalmente substituido, - (CR2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, o Rf y R9 pueden formar juntos un anillo heterocíclico opcionalmente substituido de 3-8 átomos que contienen de 0-4 insaturaciones, las cuales pueden contener un segundo heterogrupo seleccionado del grupo de 0, NRC, y S, en donde el anillo heterocíclico opcionalmente substituido puede ser substituido con 0-4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C?~C4 opcionalmente substituido, -0R , oxo, ciano, -CF3, -CHF2, -CH2F, fenilo opcionalmente substituido, y -C(0)0Rh; Cada Rh se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-C12 opcionalmente substituido, alquenilo C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, (CRb2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; R5 se selecciona del grupo que consiste de -OH, -Oalquilo C?-C6 opcionalmente substituido, -0C(0)Re, -OC(0)ORh' , NHC(0)ORh, -OC(0)NH(Rh) , -F, -NHC(0)Re, -NHS(=0)Re, NHS(=0)2Re, -NHC(=S)NH(Rh) , y -NHC (O) NH (Rh) ; o R3 y R5 se toman junto con los carbonos a los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 hasta 6 átomos con 0-2 insaturaciones, no incluyendo la instauración en el anillo para el cual R3 y R5 se enlazan, incluyendo de 0 hasta 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -O-, y -S-, con la condición que cuando hay 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes al nitrógeno entonces ambos heteroátomos tienen que ser separados por al menos un átomo de carbono; X es P(0) (YR11) Y' ' ; Y' ' se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C?-C6- opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2OH, alquenilo C2-C6 opcionalmente substituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente substituido, - (CRa2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, (CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRa2) kS (=0) Re, - (CRa2) kS (=0) 2Re, -(CRa2)kS(=0)2NRfRg, -(CRa2)kC(0)NRfRg, y - (CRa2) kC (0) Re; Y se selecciona del grupo que consiste de -0-, y -NRV-; cuando Y es -O-, R11 enlazado al -0- se selecciona del grupo que consiste de alquilo superior, arilo opcionalmente substituido, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, CH2-heterocicloalquilo opcionalmente substituido en donde la porción cíclica contiene un carbonato o tiocarbonato, alquiloarilo opcionalmente substituido, -C (Rz) 20C (0) NRZ2, -NRZ-C(0)-Ry, -C(Rz)2-0C(0)Ry, -C(Rz)2-0-C(0)0Ry, -C (Rz) 20C (0) SRy, -alquilo-S-C (0) Ry, -alquilo-S-S-alquilohidroxi, y -alquilo-S-S-S-alquilohidroxi; cuando Y es -NRV-, entonces R11 enlazada al -NRV- se selecciona del grupo que consiste de -H, - [C (Rz) 2] q-C (0) Ry, -C(Rx)2C(0)0Ry, -[C(Rz)2]q-C(0)SRy, y -cicloalquileno-C (0) 0Ry; q es un entero 2 ó 3; Cada Rz se selecciona del grupo que consiste de Ry y -H; Cada Ry se selecciona del grupo que consiste de alquilo, arilo, heterocicloalquilo, y aralquilo; Cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, y alquilo, o juntos Rx y Rx forman un grupo cicloalquilo; Cada Rv se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo inferior, aciloxialquilo, alcoxicarboniloxialquilo, y acilo inferior; y sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los profármacos.
2. Un compuesto de la Fórmula I: caracterizado porque: G se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S-, -Se-,-S(=0)-, -S(=0)2-, -CH2-, -CF2-, -CHF-, -C(O)-, -CH(OH)-, -NH-, y -N (alquilo C?~C4)-, o CH2 ligado a cualquiera de los grupos precedentes; o G es R50-R51 en donde; R50-R51 juntos son -C (R52) =C (R52) - o alternativamente R50 y R51 se seleccionan independientemente de O, S y -CH(R53)-, con las condiciones de que al menos un R50 y R51 es -CH(R53)-, y cuando uno de R50 y R51 es O, o S, entonces R53 es R54; R54 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2- C4, alquinilo C2-C4, fluorometilo, difluorometilo, o trifluorometilo; R53 se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, mercapto, alquilo C?~C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C?~C , fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio; R52 se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C?~C4, alquenilo C2-C-4, alquinilo C2-C4, alcoxi C?~C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio; T se selecciona del grupo que consiste de -(CRa2)k-, -CRb=CRb- (CRa2)„-, - (CRa2)n-CRb=CRb-, - (CRa2) -CRb=CRb- (CRa2) -, -0(CRb2) (CRa2)n-, -S(CRb2) (CRa2)n-, -N (Rc) (CRb2) (CRa2) n-, -N(Rb)C(0) (CRa2)n-, -(CRa2)mC(Rb) (NRbRc)-, -C (O) (CRa2) m-, -(CRa2)mC(0)-, -(CRb2)-0-(CRb2)-(CRa2)p-, - (CRb2) -S- (CRb2) - (CRa2)p-, - (CRb2) -N (Rc) - (CRb2) - (CRa2) p-, - (CRa2)p- (CRb2) -O- (CRb2) -, -(CRa2)p-(CRb2)-S-(CRb2)-, -(CRa2)p-(CRb2)-N(Rc)-(CRb2)- y -(CH2)pC(0)N(Rb)C(Ra2)-; k es un entero desde 0-4 m es un entero desde 0-3, n es un entero desde 0-2, p es un entero desde 0-1, Cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, halógeno, -OH, alquilo -0-C?-C4 opcionalmente substituido, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, alquilo -S-C1-C4 opcionalmente substituido, -NRbRc, alquenilo-C2-C4 opcionalmente substituido, y alquinilo-C2-C opcionalmente substituido; con la condición de que cuando uno Ra se enlaza a C a través de un átomo de 0, S, o N, entonces el otro Ra enlazado al mismo C es un hidrógeno, o enlazado por medio de un átomo de carbono; Cada Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo-C?-C opcionalmente substituido; Cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, alquilo-C (0) -C?-C4 opcionalmente substituido, y -C(0)H; R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, alquilo-S-C?-C3 opcionalmente substituido, alquenilo-C2~C4 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, alquilo-0-C?~C3 opcionalmente substituido, y ciano; R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -0CH2F, ciano, alquilo-C?-C12 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C12 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-Ci2 opcionalmente substituido, - (CRa2)marilo opcionalmente substituido, - (CRa2) mcicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRa2)mheterocicloalquilo opcionalmente substituido, -C(Rb)=C(Rb) -arilo, -C (Rb) =C (Rb) -cicloalquilo, -C (Rb) =C (Rb) -heterocicloalquilo, -C=C (aril) , -C=C (cicloalquilo) , -C=C (heterocicloalquilo) , -(CRa2)n(CRb2)NRfRg, -0Rd, -SRd, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S(=0)2NRfRg, -C(0)NRfRg, -C(0)0Rh, -C(0)Re, -N(Rb)C(0)Re, -N (Rb) C (O) NRfRg, -N (Rb) S (=0) 2Re, -N(Rb)S(=0)2NRfRg, y -NRfR9; Cada Rd se selecciona del grupo que consiste de alquilo-C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, y -C(0)NRfRg; Cada Re se selecciona del grupo que consiste de alquilo-C?-Ci2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRa2) narilo opcionalmente substituido, - (CR2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; Rf y R9 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo-C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2.) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, o Rf y Rg pueden formar juntos un anillo heterocíclico opcionalmente substituido de 3-8 átomos que contiene 0-4 insaturaciones, el cual puede contener un segundo heterogrupo seleccionado del grupo que consiste de O, NRC, y S, en donde el anillo heterocíclico opcionalmente substituido se puede substituir con 0-4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, -ORb, oxo, ciano, -CF3, -CHF2, CH2F, fenilo opcionalmente substituido, y -C(0)ORh; Cada Rh se selecciona del grupo que consiste de alquilo-C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C12 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; R5 se selecciona del qrupo que consiste de -OH, alquilo-OC?-C6 opcionalmente substituido, -OC(0)Re, -OC(0)ORh, -F, -NHC(0)ORh, -OC(0)NH(Rh) , -NHC(0)Re, -NHS(=0)Re, -NHS(=0)2Re, -NHC(=S)NH(Rh) , y -NHC (O) NH (Rh) ; o R3 y R5 se toman en conjunto con los carbonos a los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 a 6 átomos con 0-2 insaturaciones, sin incluir la insaturación en el anillo a la cual R3 y R5 se enlazan, incluyendo 0 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -O-, y -S-, con la condición de que cuando hay 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes al nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; X es P(O) (YR11) Y' ' ; Y' ' se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo-C?-C6 opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2OH, alquenilo-C2-C6 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C6 opcionalmente substituido, cicloalquilo- (CRa2) n opcionalmente substituido, (CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, -(CRa2)kS(=0)Re, -(CRa2)kS(=0)2Re, - (CRa2) kS (=0) 2NRfR9, -(CRa2)kC(0)NRfRg, y - (CRa2) kC (0) Re; Y se selecciona del grupo que consiste de -0-, y -NRV-; cuando Y es -0-, R11 enlazado a -0- se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo, arilo opcionalmente substituido, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, opcionalmente substituido CH2-heterocicloalquilo en donde la porción cíclica contiene un carbonato o tiocarbonato, -alquilarilo opcionalmente substituido, -C (Rz) 2OC (0) NRZ2, -NRz-C(0)-Ry, -C(Rz)2~OC(0)Ry, -C(Rz)2-0-C(0)ORy, -C(Rz)2OC(0)SRy, -alquilo-S-C (0) Ry, -alquilo-S-S-alquilohidroxi, y -alquilo-S-S-S-alquilohidroxi; cuando Y es -NRV-, entonces R11 enlazado a -NRV- se selecciona del grupo que consiste de -H, - [C (Rz) 2] q-C (0) 0Ry, -C(Rx)2C(0)0Ry, -[C(Rz)2]q-C(0) SRy, y -cicloalquileno-C (0) 0Ry; q es un entero 2 o 3; Cada Rz se selecciona del grupo que consiste de Ry y -H; Cada Ry se selecciona del grupo que consiste de alquilo, arilo, heterocicloalquilo, y aralquilo; Cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, y alquilo, o juntos Rx y Rx forman un grupo cicloalquilo; Cada Rv se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo inferior, aciloxialquilo, alcoxicarboniloxialquilo, y acilo inferior; con la condición de que: a) cuando G es -0-, T es -CH2-, R1 y R2 son cada uno cloro, R3 es fenilo, R4 es hidrógeno, y R5 es -OH, entonces X no es P(0) (0H)CH3 o P(0) (OCH2CH3) (CH3) ; y sales farmacéuticamente aceptables y profármacos del mismo y sales farmacéuticamente aceptables de los profármacos .
3. Un compuesto de la Fórmula I: caracterizado porque: G se selecciona del grupo que consiste de -0-, -S-, -Se-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -CH2-, -CF2-, -CHF-, -C(0)-, -CH(OH)-, -NH-, y -N (alquilo C?-C )-, o CH2 ligado a cualquiera de los grupos precedentes; o G es R50-R51 en donde; R50-R51 juntos son -C (R52) =C (R52) - o alternativamente R50 y R51 se seleccionan independientemente de O, S y -CH(R53)-, con las condiciones de que al menos uno R50 y R51 es -CH(R53)-, y cuando uno de R50 y R51 es 0, o S, entonces R53 es R54; R54 es hidrógeno, halógeno, alquilo Cx-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, fluorometilo, difluorometilo, o trifluorometilo; R53 se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, mercapto, alquilo C?-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C?-C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio; R52 se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C?~C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio; T se selecciona del grupo que consiste de -(CRa2)k-, -CRb=CRb-(CRa2)n-, -(CRa2)n-CRb=CRb-, - (CRa2) -CRb=CRb- (CRa2) -, -0(CRb2) (CRa2)n-, -S(CRb2) (CRa2)n-, -N (Rc) (CRb2) (CRa2) n-, -N(Rb)C(0) (CRa2)n-, -(CRa2)mC(Rb) (NRbRc)-, -C (O) (CRa2) m-, "(CRa2)mC(0)-, -(CRb2)-0-(CRb2)-(CRa2)p-, - (CR2) -S- (CRb2) -(CRa2) p-, - (CRb2) -N (Rc) - (CRb2) - (CRa2) p-, - (CRa2) p- (CRb2) -0- (CRb2) -, -(CRa2)p-(CR2)-S-(CRb2)-, -(CRa2)p-(CRb2)-N(Rc)-(CRb2)- y -(CH2)pC(0)N(Rb)C(Ra2)-; k es un entero desde 0-4; m es un entero desde 0-3; n es un entero desde 0-2; p es un entero desde 0-1; Cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidróqeno, alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, halógeno, -OH, alquilo-0-C?-C4 opcionalmente substituido, -0CF3, -0CHF2, -OCH2F, alquilo-S-C?-C4 opcionalmente substituido, -NRbRc, alquenilo-C-C4 opcionalmente substituido, y alquinilo-C2-C4 opcionalmente substituido; con la condición de que cuando un Ra se enlaza a C a través de un átomo de O, S, o N, entonces el otro Ra enlazado al mismo C es un hidrógeno, o enlazado por medio de un átomo de carbono; Cada Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido; Cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, alquilo-C (0) -C?-C4 opcionalmente substituido, y -C(0)H; R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, alquilo-S-C?-C3 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C4 opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -0CF3, -OCHF2, -OCH2F, alquilo-O-Cx-Cs opcionalmente substituido, y ciano; R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -0CHF2, -OCH2F, ciano, alquilo-C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRa2) marilo opcionalmente substituido, - (CRa2) mcicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRa2) mheterocicloalquilo opcionalmente substituido, -C(Rb)=C(Rb) -arilo, -C (Rb) =C (Rb) -cicloalquilo, -C(R)=C(Rb) -heterocicloalquilo, -C=C (aril), -C=C (cicloalquilo) , -C=C (heterocicloalquilo) , -(CRa2)n(CRb2)NRfRg, -ORd, -SRd, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S(=0)2NRfRg, -C(0)NRfRg, -C(0)ORh, -C(0)Re, -N(R )C(0)Re, -N(Rb)C(0)NRfRg, -N (Rb) S (=0) 2Re, -N(Rb)S(=0)2NRfRg, y -NRfRg; Cada Rd se selecciona del grupo que consiste de alquilo-C?-Ci2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-Ci2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, y -C(0)NRfRg; Cada Re se selecciona del grupo que consiste de alquilo-C?-Ci2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-Ci2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRa2) narilo opcionalmente substituido, - (CRa2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; Rf y Rg se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo-C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-Ci2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb ) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, o Rf y Rg pueden formar juntos un anillo heterocíclico opcionalmente substituido de 3-8 átomos que contiene 0-4 insaturaciones, el cual puede contener un segundo heterogrupo seleccionado del grupo que consiste de O, NRC, y S, en donde el anillo heterocíclico opcionalmente substituido se puede substituir con 0-4 substituyentes seleccionado del grupo que consiste de opcionalmente substituido alquilo-C1-C4, -ORb, oxo, ciano, -CF3, -CHF2, CH2F, fenilo opcionalmente substituido, y -C(0)ORh; Cada Rh se selecciona del grupo que consiste de alquilo-C?-Ci2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-Ci2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; R5 se selecciona del grupo que consiste de -OH, alquilo-OC?-C6 opcionalmente substituido, -OC(0)Re, -OC(0)ORh, -F, -NHC(0)ORh, -OC(0)NH(Rh) , -NHC(0)Re, -NHS(=0)Re, -NHS(=0)2Re, -NHC(=S)NH(Rh) , y -NHC (O) NH (Rh) ; o R3 y R5 se toman en conjunto con los carbonos a los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 a 6 átomos con 0-2 insaturaciones, sin incluir la insaturación en el anillo a la cual R3 y R5 se enlazan, incluyendo 0 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -O-, y -S-, con la condición de que cuando hay 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes al nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; X es P(O) (YRU)Y' ' ; Y' ' se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo-C?-C6 opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, - CH2OH, alquenilo-C2-C6 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-Ce opcionalmente substituido, - (CRa2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, (CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, -(CRa2)kS(=0)Re, -(CRa2)kS(=0)2Re, - (CRa2) kS (=0) 2NRfRg, -(CRa2)kC(0)NRfRg, y - (CRa2) kC (0) Re; Y se selecciona del grupo que consiste de -0-, y -NRV-; cuando Y es -0-, R11 enlazado a -0- se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo, arilo opcionalmente substituido, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, CH2-heterocicloalquilo opcionalmente substituido en donde la porción cíclica contiene un carbonato o tiocarbonato, alquilarilo opcionalmente substituido, -C (Rz) 20C (0) NRz2, -NRz-C(0)-Ry, -C(Rz)2-0C(0)Ry, -C(Rz)2-0-C(0)0Ry, -C(R2)20C(0)SRy, -alquilo-S-C (0) Ry, -alquilo-S-S-alquilohidroxi, y -alquilo-S-S-S-alquilohidroxi; cuando Y es -NRV-, entonces R11 enlazado a -NRV- se selecciona del grupo que consiste de -H, - [C (Rz) 2] q-C (0) 0Ry, -C(Rx)2C(0)0Ry, -[C(Rz)2]q-C(0)SRy, y -cicloalquileno-C (0) 0Ry; q es un entero 2 o 3; Cada Rz se selecciona del qrupo que consiste de Ry y -H; Cada Ry se selecciona del grupo que consiste de alquilo, arilo, heterocicloalquilo, y aralquilo; Cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, y alquilo, o juntos Rx y Rx forman un grupo cicloalquilo; Cada Rv se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo inferior, aciloxialquilo, alcoxicarboniloxialquilo, y acilo inferior; con la condición de que: a) cuando G es -0-, -S-, -Se-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -CH2-, -C(0)-, -NH- y, T es -(CH2)o-«- o -C (0) NH (CR2) -, R1 y R2 se escogen independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo-C?-C4, R3 es -C (0) NR25R26, -CH2-NR25R26, -NR25-C(0)R26, -OR27, R28, o , R4 es hidrógeno, halógeno, ciano o alquilo, y R5 es -OH, R25 y R26 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, arilo, heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, aralquilo o heteroaralquilo, R27 es arilo, heteroarilo, alquilo, aralquilo, o heteroaralquilo, R28 es arilo, heteroarilo, o cicloalquilo, R29 es hidrógeno, arilo, heteroarilo, alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, entonces X no es -P (0) (OH) alquilo C?-C6 o -P (0) (O-alquilo inferior) alquilo C?-C6; b) cuando G es -0-, -S-, -Se-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -CH2-,-CF2-, -C(0)-, -NH- y, T es -C (0) NH (CR2) -, R1 y R2 son independientemente halógeno, ciano, alquilo-C?-C4, R3 es halógeno, alquilo -C?-C6, alquinilo -C2-C6, cicloalquenilo -C-C7, cicloalcoxi -C3-C7, -S (=0) 2 (NR14R15) , -N(R16)S(=0)2R17, -SR17, -S(=0)R17, -S(=0)2R17, -C(0)R16, o -CR18(OR16)R19, R4 es halógeno, ciano o alquilo, y R5 es -OH, opcionalmente substituido alquilo -OC?-C6, aroilo o alcanoilo, R14, R15, R16, R18 y R19 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroalquilo, arilalquilo, y heteroarilalquilo, o R14 y R15 se pueden unir de manera de comprender una cadena de 3 a 6 grupos metileno para formar un anillo de 4 a 7 miembros de tamaño, R17 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroalquilo, arilalquilo, y heteroarilalquilo, entonces X no es -P(O) (OH) alquilo C?-C6 o -P (O) (O-alquilo inferior) alquilo C!-C6; y sales farmacéuticamente aceptables y profármacos del mismo y sales farmacéuticamente aceptables de los profármacos.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque G es -0-; T es -CH2CH (NH2) -; R1 y R2 son cada uno yodo; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y yodo; R5 es -OH; y R3 es yodo.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque G es -0-; T es -N(H)C(0)-; R1 y R2 son cada uno metilo; R4 es hidrógeno; R5 es -OH; y R3 es -CH(OH) (4-fluorofenilo) .
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque G es -CH2-; T es -OCH2-; R1 y R2 son cada uno metil; R4 es hidrógeno; R5 es -OH; y R3 es iso-propilo.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3 caracterizado porque G es -0-; T es -CH2-; R1 y R2 son cada uno cloro; R4 es hidrógeno; R5 es -OH; y R3 es iso-propilo.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3 caracterizado porque G es -0-; T es -CH2CH2-; R1 y R2 son cada uno cloro; R4 es hidrógeno; R5 es -OH; y R3 es iso-propilo.
9. Un compuesto de la Fórmula II: caracterizado porque: A se selecciona del grupo que consiste de -NR1-, -O-, y -S-; B se selecciona del grupo que consiste de -CRb-, y -N-; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -C(0) alquilo C?~C , y alquilo-C?-C4; Rb se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y opcionalmente substituido alquilo-C?-C4; G se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S-, -Se-,-S(=0)-, -S(=0)2-, -CH2-, -CF2-, -CHF-, -C(O)-, -CH(OH)-, -NH-, y -N (alquilo C?-C4)-, o CH2 ligado a cualquiera de los grupos precedentes; o G es R50-R51 en donde; R50-R51 juntos son -C (R52) =C (R52) - o alternativamente R50 y R51 se seleccionan independientemente de 0, S y -CH(R53)-, con las condiciones de que al menos uno R50 y R51 es -CH(R53)-, y cuando uno de R50 y R51 es 0, o S, entonces R53 es R54; R54 es hidrógeno, halógeno, alquilo C?~C4, alquenilo C2-C , alquinilo C2-C4, fluorometilo, difluorometilo, o trifluorometilo; R53 se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, mercapto, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C1-C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio; R52 se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C?~C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio; D se selecciona del grupo que consiste de un enlace, -(CRa2)-, y -C(O)-; Cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, halógeno, -OH, -Oalquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, -OCF3, -0CHF2, -0CH2F, -S-alquil?-C?-C4 opcionalmente substituido, -NRbRc, alquenilo-C2-C4 opcionalmente substituido, y alquinilo-C2-C4 opcionalmente substituido; con la condición de que cuando uno Ra se enlaza a C a través de un átomo de 0, S, o N, entonces el otro Ra enlazado al mismo C es un hidrógeno, o enlazado por medio de un átomo de carbono; Cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, alquilo-C (0) -C?-C4 opcionalmente substituido, y -C(0)H; R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, alquilo-S-C?~C3 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C4 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C4 opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, -0- alquilo C?-C3 opcionalmente substituido, y ciano; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, -S- alquilo C?~C3 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C4 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C4 opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -0CF3, -CHF2, -CH2F, -0- alquilo C1-C3 opcionalmente substituido, hidroxi, - (CRa2) arilo, - (CRa2) cicloalquilo, - (CRa2) heterocicloalquilo, -C(0) arilo, C (0) cicloalquilo, -C (0) heterocicloalquilo, -C(0) alquilo y ciano; R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH F, ciano, alquilo-C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRa2)marilo opcionalmente substituido, - (CRa2)mcicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRa ) mheterocicloalquilo opcionalmente substituido, -C(Rb)=C(Rb) -arilo, -C (Rb) =C (Rb) -cicloalquilo, -C (Rb) =C (R ) -heterocicloalquilo, -C=C (aril) , -C=C (cicloalquilo) , -C=C (heterocicloalquilo) , -(CRa2)n(CRb2)NRfR9, -0Rd, -SRd, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S(=0)2NRfRg, -C(0)NRfRg, -C(0)ORh, -C(0)Re, -N (Rb) C (O) Re, -N(Rb)C(0)NRfRg, -N(Rb)S(=0)2Re, -N (Rb) S (=0) 2NRfRg, y -NRfRg; Cada Rd se selecciona del grupo que consiste de alquilo-C?~C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, y -C(0)NRfRg; Cada Re se selecciona del grupo que consiste de alquilo-C?~C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CR2) narilo opcionalmente substituido, - (CRa2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; Rf y R9 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo-C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-Ci2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, o Rf y Rg pueden formar juntos un anillo heterocíclico opcionalmente substituido de 3-8 átomos que contiene 0-4 insaturaciones, el cual puede contener un segundo heterogrupo seleccionado del grupo que consiste de O, NRC, y S, en donde el anillo heterocíclico opcionalmente substituido se puede substituir con 0-4 substituyentes seleccionado del grupo que consiste de alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, -ORb, oxo, ciano, -CF3, -CHF2, CH2F, fenilo opcionalmente substituido, y -C(0)ORh; Cada Rh se selecciona del grupo que consiste de alquilo-C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; o R3 y R8 se toman en conjunto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 a 6 átomos con 0-2 insaturaciones, sin incluir la insaturación en el anillo a la cual R3 y R8 se enlazan, incluyendo 0 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -0-, y -S-, con la condición de que cuando hay 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes al nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; o R8 y G se toman en conjunto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido que comprende -CH=CH-CH=, -N=CH-CH=, -CH=N-CH= o -CH=CH-N=; R5 se selecciona del grupo que consiste de -OH, -0 alquilo C?-C6 opcionalmente substituido, -0C(0)Re, -0C(0)0Rh, -NHC(0)ORh, -OC (0)NH(Rh) , -F, -NHC(0)Re, -NHS(=0)Re, -NHS(=0)2Re, -NHC(=S)NH(Rh) , y -NHC (O) NH (Rh) ; o R3 y R5 se toman en conjunto con los carbonos a los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 a 6 átomos con 0-2 insaturaciones, sin incluir la insaturación en el anillo a la cual R3 y R5 se enlazan, incluyendo 0 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -O-, y -S-, con la condición de que cuando hay 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes al nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; X es P(0) (YR )Y' ' ; Y' ' se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo-C?-C6 opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH20H, alquenilo-C2-C6 opcionalmente substituido, alquinilo C2-Cd opcionalmente substituido, - (CRa2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, (CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, -(CRa2)kS(=0)Re, -(CRa2)kS(=0)2Re, -(CRa2)kS(=0)2NRfRg, -(CRa2)kC(0)NRfRg, y - (CRa2) kC (O) Re; « Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, y -NRV-; cuando Y es -O-, R11 enlazado a -O- se selecciona del grupo que consiste de alquilo superior, arilo opcionalmente substituido, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, CH2-heterocicloalquilo opcionalmente substituido en donde la porción cíclica contiene un carbonato o tiocarbonato, alquilarilo opcionalmente substituido, -C (Rz) 2OC (O) NRZ2, -NRz-C(0)-Ry, -C(Rz)2-OC(0)Ry, -C(Rz)2-0-C(0)0Ry, -C(Rz)2OC(0) SRy, -alquilo-S-C (O) Ry, -alquilo-S-S-alquilohidroxi, y -alquilo-S-S-S-alquilohidroxi; cuando Y es -NRV-, entonces R11 enlazado a -NRV- se selecciona del grupo que consiste de -H, - [C (Rz) 2] q-C (O) ORy, -C(Rx)2C(0)ORy, -[C(Rz)2]q-C(0)SRy, y -cicloalquileno-C (O) ORy; q es un entero 2 o 3; Cada Rz se selecciona del grupo que consiste de Ry y -H; Cada Ry se selecciona del grupo que consiste de alquilo, arilo, heterocicloalquilo, y aralquilo; Cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, y alquilo, o juntos Rx y Rx forman un grupo cicloalquilo; Cada Rv se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo inferior, aciloxialquilo, alcoxicarboniloxialquilo, y acilo inferior; y sales farmacéuticamente aceptables y profármacos del mismo y sales farmacéuticamente aceptables de los profármacos .
10. Un compuesto de la Fórmula II: caracterizado porque: A se selecciona del grupo que consiste de -NR1-, -O-, y -S-; B se selecciona del qrupo que consiste de -CRb-, y -N-; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -C(0) alquilo C1-C4, y alquilo-C?-C4; Rb se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido; G se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S-, -Se-, -S(=0)-,-S(=0)2-, -CH2-, -CF2-, -CHF-, -C(O)-, -CH(OH)-, -NH-, y -N (alquiloC?-C4) -, o CH2 ligado a cualquiera de los grupos precedentes; o G es R50-R51 en donde; R50-R51 j untos son -C ( R52 ) =C ( R52 ) - o alternativamente R50 y R se seleccionan independientemente de 0, S y -CH(R )-, con las condiciones de que al menos uno R50 y R51 es -CH(R53)-, y cuando uno de R50 y R51 es 0, o S, entonces R53 es R54; R54 es hidrógeno, halógeno, alquilo CÍ-CÍ, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, fluorometilo, difluorometilo, o trifluorometilo; R53 se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, mercapto, alquilo C?-C4, alquenilo C2-C , alquinilo C2-C4, alcoxi C?-C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio; R52 se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C , alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C?-C , fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio; D se selecciona del grupo que consiste de un enlace, ~(CRa2)-, y -C(O)-; Cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, halógeno, -OH, -Oalquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, -OCF3, -OCHF2, -0CH2F, -S-alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, -NRbRc, alquenilo-C2-C4 opcionalmente substituido, y alquinilo-C2-C4 opcionalmente substituido; con la condición de que cuando uno Ra se enlaza a C a través de un átomo de 0, S, o N, entonces el otro Ra enlazado al mismo C es un hidrógeno, o enlazado por medio de un átomo de carbono; Cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, -C(0)- alquilo C?~C4 opcionalmente substituido, y -C(0)H; R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, -S- alquilo C?-C3 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C4 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C4 opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, -0- alquilo C?-C3 opcionalmente substituido, y ciano; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, -S- alquilo C?-C3 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C4 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C4 opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -0CHF2, -0CH2F, -0- alquilo C1-C3 opcionalmente substituido, hidroxi, - (CRa2) arilo, - (CRa2) cicloalquilo, - (CRa2) heterocicloalquilo, -C (0) arilo, -C (0) cicloalquilo, -C (0) heterocicloalquilo, -C(0) alquilo y ciano; R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -0CH2F, ciano, alquilo-C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRa2)marilo opcionalmente substituido, - (CR )mcicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRa2)mheterocicloalquilo opcionalmente substituido, -C(Rb)=C(Rb) -arilo, -C (Rb) =C (Rb) -cicloalquilo, -C (Rb) =C (Rb) -heterocicloalquilo, -C=C (aril) , -C=C (cicloalquilo) , -C=C (heterocicloalquilo) , -(CRa2)n(CRb2)NRfRg, -0Rd, -SRd, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S (=0)2NRfRg, -C(0)NRfRg, -C(0)ORh, -C(0)Re, -N(Rb)C(0)Re, -N (Rb) C (O) NRfRg, -N (Rb) S (=0) 2Re, -N (Rb) S (=0) 2NRfRg, y -NRfRg; Cada Rd se selecciona del grupo que consiste de alquilo- 1-C12 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, y -C (0)NRfRg; Cada Re se selecciona del grupo que consiste de alquilo-C1-C12 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRa2) narilo opcionalmente substituido, - (CRa2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; Rf y Rg se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo-C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, o Rf y Rg pueden formar juntos un anillo heterocíclico opcionalmente substituido de 3-8 átomos que contiene 0-4 insaturaciones, el cual puede contener un segundo heterogrupo seleccionado del grupo que consiste de O, NRC, y S, en donde el anillo heterocíclico opcionalmente substituido se puede substituir con 0-4 substituyentes seleccionado del grupo que consiste de alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, -ORb, oxo, ciano, -CF3, -CHF2, CH2F, fenilo opcionalmente substituido, y -C(0)ORh; Cada Rh se selecciona del grupo que consiste de alquilo-C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; o R3 y R8 se toman en conjunto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 a 6 átomos con 0-2 insaturaciones, sin incluir la insaturación en el anillo a la cual R3 y R8 se enlazan, incluyendo 0 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -0-, y -S-, con la condición de que cuando hay 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes al nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; o R8 y G se toman en conjunto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido que comprende -CH=CH-CH=, -N=CH-CH=, -CH=N-CH= o -CH=CH-N=; R5 se selecciona del grupo que consiste de -OH, Oalquilo C?~C6 opcionalmente substituido, -0C(0)Re, -0C(0)0Rh, -NHC(0)0Rh, -OC(0)NH(Rh) , -F, -NHC(0)Re, -NHS (=0) Re, -NHS(=0)2Re, -NHC(=S)NH(Rh) , y -NHC (0) NH (Rh) ; o R3 y R5 se toman en conjunto con los carbonos a los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 a 6 átomos con 0-2 insaturaciones, sin incluir la insaturación en el anillo a la cual R3 y R5 se enlazan, incluyendo 0 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -0-, y -S-, con la condición de que cuando hay 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes al nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; X es P(0) (YR11) Y' ' ; Y' ' se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo-C?-C6 opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2OH, alquenilo-C2-C6 opcionalmente substituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente substituido, - (CRa2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, (CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRa2) kS (=0) Re, - (CRa2) kS (=0) 2R% -(CRa2)kS(=0)2NRfRg, -(CRa2)kC(0)NRfRg, y - (CRa2) kC (0) Re; Y se selecciona del grupo que consiste de -0-, y -NRV-; cuando Y es -0-, R11 enlazado a -0- se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo, arilo opcionalmente substituido, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, CH2-heterocicloalquilo opcionalmente substituido en donde la porción cíclica contiene un carbonato o tiocarbonato, alquilarilo opcionalmente substituido, -C (Rz) 20C (0) NRZ2, -NR2-C(0)-Ry, -C(Rz)2-0C(0)Ry, -C(Rz)2-0-C(0)0Ry, -C(Rz)20C(0)SRy, -alquilo-S-C (0) Ry, -alquilo-S-S-alquilohidroxi, y -alquilo-S-S-S-alquilohidroxi; cuando Y es -NRV-, entonces R11 enlazado a -NRV- se selecciona del grupo que consiste de -H, - [C (Rz) 2] q-C (0) 0Ry, -C(Rx)2C(0)0Ry, -[C(Rz)2]q-C(0)SRy, y -cicloalquileno-C (0) 0Ry; q es un entero 2 o 3; Cada Rz se selecciona del grupo que consiste de Ry y -H; Cada Ry se selecciona del grupo que consiste de alquilo, arilo, heterocicloalquilo, y aralquilo; Cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, y alquilo, o juntos Rx y Rx forman un grupo cicloalquilo; Cada Rv se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo inferior, aciloxialquilo, alcoxicarboniloxialquilo, y acilo inferior; y sales farmacéuticamente aceptables y profármacos del mismo y sales farmacéuticamente aceptables de los profármacos.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9 o 10, caracterizado porque D se selecciona del grupo que consiste de un enlace y -CH2-.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 caracterizado porque D es un enlace.
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9 o 10, caracterizado porque A se selecciona del grupo que consiste de -NH-, -NMe-, -O-, y -S-.
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9 o 10 caracterizado porque B se selecciona del grupo que consiste de -CH-, -CMe-, y -N-.
15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9 o 10, caracterizado porque G es -0-; D es un enlace; A se selecciona del grupo que consiste de -NH- y -NMe-; B se selecciona del grupo que consiste de -CH- y -CMe-; R1 y R2 son cada uno bromo; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y yodo; R5 es -OH; y R3 es isopropilo o 4-fluorobencilo.
16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9 o 10, caracterizado porque G es -0-; D es un enlace; A es -0-; B se selecciona del grupo que consiste de -CH- y -CMe-; R1 y R2 son cada uno bromo; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y yodo; R5 es -OH; y R3 es isoprópil o 4-fluorobencilo.
17. Un compuesto de la Fórmula III: caracterizado porque G se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S-, -Se-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -CH2-, -CF2-, -CHF-, -C(O)-, -CH(OH)-, -NH-, y -N (alquilo C?~C4)-, o CH ligado a cualquiera de los grupos precedentes; o G es R50-R51 caracterizado en donde; R50-R51 juntos son -C (R52) =C (R52) - o alternativamente R50 y R51 se seleccionan independientemente de O, S y -CH(R53)-, con las condiciones de que al menos uno R50 y R51 es -CH(R53)-, y cuando uno de R50 y R51 es O, o S, entonces R53 es R54; R54 es hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, fluorometilo, difluorometilo, o trifluorometilo; R53 se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, mercapto, alquilo C?-C , alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C?~C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio; R52 se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C-C4, alcoxi C?-C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio; T se selecciona del grupo que consiste de -(CRa2) -, -CRb=CRb-(CRa2)n-, -(CRa2)n-CRb=CRb-, - (CRa2) -CRb=CRb- (CRa2) -, -0(CRb2) (CRa2)n-, -S(CRb2) (CRa2)n-, -N (Rc) (CRb2) (CRa2) n- , -N(Rb)C(0) (CRa2)n-, -(CRa2)mC(Rb) (NRbRc)-, -C (O) (CRa2) m-, -(CRa2)mC(0)-, -(CRb2)-0-(CRb2)-(CRa2)p-, - (CRb2) -S- (CRb2) - (CRa2)p-, - (CRb2) -N (Rc) - (CRb2) - (CRa2) P-, - (CRa2) p- (CRb2) -O- (CRb2) -, -(CRa2)p-(CRb2)-S-(CR2)-, -(CRa2)p-(CRb2)-N(Rc)-(CRb2)- -(CH2)pC(0)N(Rb)C(Ra2)-, -(CRa2)nC(Rb2)0-, - (CRa2) nC (Rb2) N (Rb) -, -(CRa2)nC(Rb2)S-, -C(O) (CRa2)pC(Rb2)0-, -C (O) (CRa2) PC (Rb2) N (Rb) -, -C(O) (CRa2)pC(Rb2)S-, -(CRa2)pC(0)C(Rb2)0-, -(CRa2)pC(0)C(Rb2)N(Rb)-, y - (CRa2) PC (O) C (Rb2) S-; k es un entero desde 0-4; m es un entero desde 0-3; n es un entero desde 0-2; p es un entero desde 0-1; Cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, halógeno, -OH, -Oalquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -S-alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, -NRbRc, alquenilo-C2-C4 opcionalmente substituido, y alquinilo-C2-C4 opcionalmente substituido; con la condición de que cuando uno Ra se enlaza a C a través de un átomo de 0, S, o N, entonces el otro Ra enlazado al mismo C es un hidrógeno, o enlazado por medio de un átomo de carbono; Cada Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido; Cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo-C?-C opcionalmente substituido, -C (0) alquilo-C1-C4 opcionalmente substituido, y -C(0)H; R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo-C?~C4 opcionalmente substituido, -S- alquilo C1-C3 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C4 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C4 opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -0CH2F, -O-alquilo C1-C3 opcionalmente substituido, y ciano; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, -S- alquilo C?-C3 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C4 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C4 opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -O- alquilo C1-C3 opcionalmente substituido, hidroxi, (CRa2) arilo, (CRa2) cicloalquilo, - (CRa2) heterocicloalquilo, -C(0) arilo, C (0) cicloalquilo, -C (0) heterocicloalquilo, -C(0) alquilo y ciano; R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -CF3, -CHF2, -CH2F, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, ciano, alquilo-C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, opcionalmente substituido - (CRa2) marilo opcionalmente substituido, - (CRa2) mcicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRa2) mheterocicloalquilo opcionalmente substituido, C(Rb)=C(Rb) -arilo, -C (Rb) =C (Rb) -cicloalquilo, -C (Rb) =C (Rb) -heterocicloalquilo, -C=C (arilo), -C=C (cicloalquilo) , -C=C (heterocicloalquilo) , - (CRa2) n (CRb2) NRfRg, -0Rd, -SRd, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S(=0)2NRfRg, -C(0)NRfRg, -C(0)0Rh, -C(0)Re, -N(Rb)C(0)Re, -N(Rb)C(0)NRfRg, -N (Rb) S (=0) 2Re, -N(Rb)S(=0)2NRfRg, y -NRfR9; Cada Rd se selecciona del grupo que consiste de alquilo-C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-Ci2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-Ci2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, - (CR2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, y -C(0)NRfRg; Cada Re se selecciona del grupo que consiste de alquilo-C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRa2) narilo opcionalmente substituido, - (CRa2) nCicloalquilo opcionalmente substituido y - (CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; Rf y Rg se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo-C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, o Rf y Rg pueden formar juntos un anillo heterocíclico opcionalmente substituido de 3-8 átomos que contiene 0-4 insaturaciones, el cual puede contener un segundo heterogrupo seleccionado del grupo que consiste de O, NRC, y S, en donde el anillo heterocíclico opcionalmente substituido se puede substituir con 0-4 substituyentes seleccionado del grupo que consiste de alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, -0Rb, oxo, ciano, -CF3, -CHF2, CH2F, fenilo opcionalmente substituido, y -C(0)ORh; Cada Rh se selecciona del grupo que consiste de alquilo-C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; o R3 y R8 se toman en conjunto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 a 6 átomos con 0-2 insaturaciones, sin incluir la insaturación en el anillo a la cual R3 y R8 se enlazan, incluyendo 0 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -O-, y -S-, con la condición de que cuando hay 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes al nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; o R8 y G se toman en conjunto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido que comprende -CH=CH-CH=, -N=CH-CH=, -CH=N-CH= o -CH=CH-N=; R5 se selecciona del grupo que consiste de -OH, -OCi-Ce alquilo opcionalmente substituido, -OC(0)Re, -OC(0)ORh', NHC(0)ORh, -OC(0)NH(Rh) , -F, -NHC(0)Re, -NHS(=0)Re, -NHS(=0)2Re, -NHC(=S)NH(Rh) , y -NHC (O) NH (Rh) ; o R3 y R5 se toman en conjunto con los carbonos a los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 a 6 átomos con 0-2 insaturaciones, sin incluir la insaturación en el anillo a la cual R3 y R5 se enlazan, incluyendo 0 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -0-, y -S-, con la condición de que cuando hay 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes al nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, amino, hidroxilo, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, -CF3, -CHF2, -CH2F, ciano, -0alquilo-Cl-C4 , -SH y -S-alquilo-C?-C4; Y' ' se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo-Ci-Cs opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, - CH2OH, alquenilo-C2-C6 opcionalmente substituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente substituido, - (CR2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, (CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRa2) kS (=0) Re, - (CRa2) kS (=0) 2Re, -(CRa2)kS(=0)2NRfRg, - (CRa2) kC (0) NRfR9, y - (CRa2) kC (0) Re; Y se selecciona del grupo que consiste de -0-, y -NRV-; cuando Y es -0-, R11 enlazado a -0- se selecciona del grupo que consiste de alquilo superior, arilo opcionalmente substituido, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, CH2-heterocicloalquilo opcionalmente substituido caracterizado porque la porción cíclica contiene un carbonato o tiocarbonato, alquilarilo opcionalmente substituido, -C(Rz)2OC(0)NRz2, -NRz-C(0)-Ry, -C (Rz) 2-0C (0) Ry, -C(Rz)2-0-C(0)0Ry, -C(Rz)20C(0)SRy, -alquilo-S-C (0) Ry, -alquilo-S-S-alquilohidroxi, y -alquilo-S-S-S-alquilohidroxi; cuando Y es -NRV-, entonces R11 enlazado a -NRV- se selecciona del grupo que consiste de -H, - [C (Rz) 2] q-C (0) 0Ry, -C(Rx)2C(0)0Ry, -[C(Rz)2]q-C(0)SRy, y -cicloalquileno-C (0) 0Ry; q es un entero 2 o 3; Cada Rz se selecciona del grupo que consiste de Ry y -H; Cada Ry se selecciona del grupo que consiste de alquilo, arilo, heterocicloalquilo, y aralquilo; Cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, y alquilo, o juntos Rx y Rx forman un grupo cicloalquilo; Cada Rv se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo inferior, aciloxialquilo, alcoxicarboniloxialquilo, y acilo inferior; y sales farmacéuticamente aceptables y profármacos del mismo y sales farmacéuticamente aceptables de los profármacos .
18. Un compuesto de la Fórmula III: caracterizado porque G se selecciona del grupo que consiste de -0-, -S-, -Se- , -S(=0)-,-S(=0)2-, -CH2-, -CF2-, -CHF-, -C(0)-, -CH(OH)-, -NH-, y -N (alquilo C?-C4)-, o CH2 ligado a cualquiera de los grupos precedentes; o G es R50-R51 caracterizado porque; R50-R51 juntos son -C (R52) =C (R52) - o alternativamente R50 y R51 se seleccionan independientemente de 0, S y -CH(R53)-, con las condiciones de que al menos uno R50 y R51 es -CH(R53)-, y cuando uno de R50 y R51 es 0, o S, entonces R53 es R54; R54 es hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C , alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, fluorometilo, difluorometilo, o trifluorometilo; R53 se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, mercapto, alquilo C?-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C , alcoxi C?~C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio; R52 se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C1-C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio; T se selecciona del grupo que consiste de -(CRa2)k-, -CRb=CRb-(CRa2)n-, -(CRa2)n-CRb=CRb-, - (CRa2) -CRb=CRb- (CRa2) -, -0(CRb2) (CRa2)n-, -S(CRb2) (CRa2)n-, -N (Rc) (CRb2) (CRa2) n-, -N(Rb)C(0) (CRa2)n-, -(CRa2)mC(Rb) (NRbRc)-, -C (0) (CRa2) m-, -(CRa2)mC(0)-, -(CRb2)-0-(CRb2)-(CRa2)p-, - (CR2) -S- (CRb2) - (CRa2)p-, -(CRb2)-N(Rc)-(CRb2)-(CRa2)p-, - (CRa2) p- (CR2) -0- (CRb2) -, - (CRa2) p- (CRb2) -S- (CRb2) -, - (CRa2) p- (CRb2) -N (Rc) - (CRb2) - -(CH2)pC(0)N(Rb)C(Ra2)-, -(CRa2)nC(Rb2)0-, - (CRa2) nC (Rb2) N (Rb) -, -(CRa2)nC(Rb2)S-, -C(0) (CRa2)pC(Rb2)0-, -C(0) (CRa2) pC (Rb2) N (Rb) -, -C(0) (CRa2)pC(Rb2)S-, -(CRa2)pC(0)C(Rb2)0-, -(CRa2)pC(0)C(Rb2)N(Rb)-, y - (CRa2) PC (O) C (Rb2) S-; k es un entero desde 0-4; m es un entero desde 0-3; n es un entero desde 0-2; p es un entero desde 0-1; Cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo-C1-C4 opcionalmente substituido, halógeno, -OH, -Oalquilo-C?-C opcionalmente substituido, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -S-alquilo-C?~C4 opcionalmente substituido, -NRbRc, alquenilo-C2-C4 opcionalmente substituido, y alquinilo-C2-C4 opcionalmente substituido; con la condición de que cuando uno Ra se enlaza a C a través de un átomo de O, S, o N, entonces el otro Ra enlazado al mismo C es un hidrógeno, o enlazado por medio de un átomo de carbono; Cada Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido; Cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, opcionalmente substituido -C(0) alquilo-C?-C4, y -C(0)H; R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, -S- alquilo C?~C3 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C4 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C4 opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -0CF3, -OCHF2, -OCH2F, -O-alquilo C?~C3 opcionalmente substituido, y ciano; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, -S- alquilo C1-C3 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C4 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C4 opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -O-alquilo C1-C3 opcionalmente substituido, hidroxi, (CRa2) arilo, (CRa2) cicloalquilo, - (CRa2) heterocicloalquilo, -C(0)arilo, -C (O) cicloalquilo, C (O) heterocicloalquilo, -C (O) alquilo y ciano; R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, ciano, alquilo-C?-C12 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRa2)marilo opcionalmente substituido, - (CRa2) mcicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRa2)mheterocicloalquilo opcionalmente substituido, -C(Rb)=C(Rb) -arilo, -C (Rb) =C (Rb) -cicloalquilo, -C(Rb)=C(Rb) -heterocicloalquilo, -C=C (aril), -C=C (cicloalquilo) , -C=C (heterocicloalquilo) , -(CRa2)n(CRb2)NRfRg, -ORd, -SRd, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S(=0)2NRfRg, -C(0)NRfRg, -C(0)ORh, -C(0)Re, -N(Rb)C(0)Re, -N(Rb)C(0)NRfRg, -N (Rb) S (=0) 2Re, -N (Rb) S (=0) 2NR Rg, y -NRfR9; Cada Rd se selecciona del grupo que consiste de alquilo-C?~C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, y -C(0)NRfRg; Cada Re se selecciona del grupo que consiste de alquilo-C1-C12 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRa2) narilo opcionalmente substituido, - (CRa2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; Rf y Rg se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo-C1-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, o Rf y Rg pueden formar juntos un anillo heterocíclico opcionalmente substituido de 3-8 átomos que contiene 0-4 insaturaciones, el cual puede contener un segundo heterogrupo seleccionado del grupo que consiste de O, NRC, y S, caracterizado porque el anillo heterocíclico opcionalmente substituido se puede substituir con 0-4 substituyentes seleccionado del grupo que consiste de alquilo-Cl-C4 opcionalmente substituido, -ORb, oxo, ciano, -CF3, -CHF2, -CH2F, fenilo opcionalmente substituido, y -C(0)ORh; Cada Rh se selecciona del grupo que consiste de alquilo-C1-C12 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; o R3 y R8 se toman en conjunto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 a 6 átomos con 0-2 insaturaciones, sin incluir la insaturación en el anillo a la cual R3 y R8 se enlazan, incluyendo 0 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -O-, y -S-, con la condición de que cuando hay 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes al nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; o R8 y G se toman en conjunto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido que comprende -CH=CH-CH=, -N=CH-CH=, -CH=N-CH= o -CH=CH-N=; R5 se selecciona del grupo que consiste de -OH, Oalquilo C?~C6 opcionalmente substituido, -OC(0)R , -OC(0)OR,', -NHC(0)ORh, -OC(0)NH(Rh) , -F, -NHC(0)Re, -NHS(=0)Re, -NHS(=0)2Re, -NHC(=S)NH(Rh) , y -NHC (0) NH (Rh) ; o R3 y R5 se toman en conjunto con los carbonos a los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 a 6 átomos con 0-2 insaturaciones, sin incluir la insaturación en el anillo a la cual R3 y R5 se enlazan, incluyendo 0 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -0-, y -S-, con la condición de que cuando hay 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes al nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, amino, hidroxilo, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, -CF3, -CHF2, -CH2F, ciano, -Oalquilo-C?-C4, -SH y -S-alquilo-C?-C ; X es P(0) (YR11) Y' ' ; Y' ' se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo-C?-C6 opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH20H, alquenilo-C2-C6 opcionalmente substituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente substituido, - (CRa2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, (CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRa2) kS (=0) Re, - (CRa2) kS (=0) 2Re, -(CRa2)kS(=0)2NRfRg, -(CRa2)kC(0)NRfRg, y - (CRa2) kC (0) Re; Y se selecciona del grupo que consiste de -0-, y -NRV-; cuando Y es -0-, R11 enlazado a -0- se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo, arilo opcionalmente substituido, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, CH2-heterocicloalquilo opcionalmente substituido en donde la porción cíclica contiene un carbonato o tiocarbonato, alquilarilo opcionalmente substituido, -C (Rz) 20C (0) NRZ2, -NRz-C(0) -Ry, -C(Rz)2-0C(0)Ry, -C(Rz)2-0-C(0)0Ry, -C(Rz)20C(0) SRy, -alquilo-S-C (0) Ry, -alquilo-S-S-alquilohidroxi, y -alquilo-S-S-S-alquilohidroxi; cuando Y es -NRV-, entonces R11 enlazado a -NRV- se selecciona del grupo que consiste de -H, - [C (Rz) 2] q-C (0) 0Ry, -C(Rx)2C(0)0Ry, -[C(Rz)2]q-C(0) SRy, y -cicloalquileno-C (0) 0Ry; q es un entero 2 o 3; Cada Rz se selecciona del grupo que consiste de Ry y -H; Cada Ry se selecciona del grupo que consiste de alquilo, arilo, heterocicloalquilo, y aralquilo; Cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, y alquilo, o juntos Rx y Rx forman un grupo cicloalquilo; Cada Rv se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo inferior, aciloxialquilo, alcoxicarboniloxialquilo, y acilo inferior; y sales farmacéuticamente aceptables y profármacos del mismo y sales farmacéuticamente aceptables de los profármacos .
19. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 17 o 18 caracterizado porque R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, fluoro, cloro, amino, hidroxilo, y -0-CH3.
20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18 caracterizado porque G es -0-; T es -CH2CH (NH2) -; R1 y R2 son cada uno yodo; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y yodo; R5 es -OH; y R3 es yodo.
21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18 caracterizado porque G es -0-; T es -N(H)C(0)-; R1 y R2 son cada uno metil; R4 es hidrógeno; R5 es -OH; y R3 es -CH (OH) (4-fluorofenilo) .
22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18 caracterizado porque G es -CH2-; T es -OCH-; R1 y R2 son cada uno metil; R4 es hidrógeno; R5 es -OH; y R3 es iso-propilo.
23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18 caracterizado porque G es -0-; T es -CH2-; R1 y R2 son cada uno cloro; R4 es hidrógeno; R5 es -OH; y R3 es iso-propilo.
24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18 caracterizado porque G es -0-; T es -CH2CH2-; R1 y R2 son cada uno cloro; R4 es hidrógeno; R5 es -OH; y R3 es iso-propilo.
25. Un compuesto de la Fórmula VIII: caracterizado porque: G se selecciona del grupo que consiste de -0-, -S-, -Se-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -Se-, -CH2-, -CF2-, -CHF-, -C(0)-, -CH(OH)-, -CH (alquilo Cx-C4)-, -CH (alcoxi Cx-C4)-, -C(=CH2)-,-NH-, y -N (alquilo C?-C4)-, o CH2 ligado a cualquiera de los grupos precedentes; o G es R50-R51 en donde; R5o_Rs? juntos son -c (R52) =C (R52) - o alternativamente R50 y R51 se seleccionan independientemente de O, S y -CH(R53)-, con las condiciones de que al menos uno R50 y R51 es -CH(R53)-, y cuando uno de R50 y R51 es 0, o S, entonces R53 es R54; R54 es hidrógeno, halógeno, alquilo C?~C4, alquenilo C2-C , alquinilo C2-C4, fluorometilo, difluorometilo, o trifluorometilo; R53 se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, mercapto, alquilo C?~C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C?-C , fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio; y R52 se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C1-C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio; T se selecciona del grupo que consiste de -(CRa2)k-, -CRb=CRb-(CRa2)n-, -(CRa2)n-CRb=CRb-, - (CRa2) -CRb=CRb- (CRa2) - , -0(CRb2) (CRa2)n-, -S(CRb2) (CRa2)n-, -N (Rc) (CRb2) (CRa2) n-, -N(Rb)C(0) (CRa2)n-, -(CRa2)mC(Rb) (NRbRc)-, -C (O) (CRa2) m-, -(CRa2)mC(0)-, -(CRa2)C(0) (CRa2)n-, -(CRa2)nC(0) (CRa2)-, -C(0)N(Rb) (CRb2) (CRa2)p-, -(CRb2)-0-(CRb2)-(CRa2)p-, - (CRb2) -S- (CRb2) - (CRa2)p-, - (CRb2) -N (Rc) - (CRb2) - (CRa2) p-, - (CRa2)p-(CRb2)-0-(CRb2)-, -(CRa2)p-(CRb2)-S-(CRb2)-, - (CRa2) p- (CRb2) -N (Rc) -(CRb2)- y -(CH2)pC(0)N(Rb)C(Ra)2-, ; k es un entero desde 0-4; m es un entero desde 0-3; n es un entero desde 0-2; p es un entero desde 0-1; Cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo-C?~C4 opcionalmente substituido, halógeno, -OH, -Oalquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -S-alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, -NRbRc, alquenilo-C2-C4 opcionalmente substituido, y alquinilo-C2-C4 opcionalmente substituido; con la condición de que cuando uno Ra se enlaza a C a través de un átomo de O, S, o N, entonces el otro Ra enlazado al mismo C es un hidrógeno, o enlazado por medio de un átomo de carbono; Cada Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido; Cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, -C (0) -alquilo C?-C4 opcionalmente substituido, y -C(0)H; R1, R2, R6, y R7 se seleccionan cada uno independientemente del qrupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, -S-alquilo C?-C3 opcionalmente substituido, alquenilo -C2-C4 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C4 opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -0CF3, -OCHF2, -0CH2F, -0-alquilo C?-C3 opcionalmente substituido, y ciano; con la condición de que al menos uno de R1 y R2 no es hidrógeno; R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, -S-alquilo C?-C3 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C4 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C4 opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, -O-alquilo C1-C3 opcionalmente substituido, hidroxi, - (CRa2) arilo, - (CRa2) cicloalquilo, (CRa2) heterocicloalquilo, -C(0) arilo, -C (0) cicloalquilo, C (0) heterocicloalquilo, -C(0) alquilo y ciano; o R6 y T se toman en conjunto con los carbonos a los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 a 6 átomos con 0-2 insaturaciones incluyendo 0 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NR1-, -O-, y -S-, con la condición de que cuando hay 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes al nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; y X se enlaza a este anillo po un enlace directo a un carbono de anillo, o por -(CRa2)- o -C(O)-enlazado a un carbono de anillo o un nitrógeno de anillo; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -C (O) alquilo C!-C4, y alquilo-C?-C4; o R1 y R7 se toman en conjunto con los carbonos a los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 a 6 átomos con 0-2 insaturaciones, sin incluir la insaturación en el anillo a la cual R1 y R7 se enlazan, incluyendo 0 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -O-, y -S-, con la condición de que cuando hay 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes al nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, ciano, alquilo-C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRa2)marilo opcionalmente substituido, - (CRa2) mcicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRa2) mheterocicloalquilo opcionalmente substituido, -C(Rb)=C(Rb) -arilo, -C (Rb) =C (Rb) -cicloalquilo, -C (Rb) =C (Rb) -heterocicloalquilo, -C=C (aril) , -C=C (cicloalquilo) , -C=C (heterocicloalquilo) , -(CRa2)n(CRb2)NRfRg, -0Rd, -SRd, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S(=0)2NRfRg, -C(0)NRfRg, -C(0)ORh, -C(0)Re, -N (Rb) C (O) Re, -N(Rb)C(0)NRfRg, -N(Rb) S (=0)2Re, -N (Rb) S (=0) 2NRfRg, y -NRfRg; Cada Rd se selecciona del grupo que consiste de alquilóC?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C12 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, y -C(0)NRfRg; Cada Re se selecciona del grupo que consiste de alquilo-Cj.-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C12 opcionalmente substituido, - (CRa2) narilo opcionalmente substituido, - (CRa2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; Rf y Rg se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo-C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-Ci2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-Ci2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, o Rf y Rg pueden formar juntos un anillo heterocíclico opcionalmente substituido de 3-8 átomos que contiene 0-4 insaturaciones, el anillo heterocíclico puede contener un segundo heterogrupo dentro del anillo seleccionado del grupo que consiste de O, NRC, y S, caracterizado porque el anillo heterocíclico opcionalmente substituido se puede substituir con 0-4 substituyentes seleccionado del grupo que consiste de alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, -0Rb, oxo, ciano, -CF3, -CHF2, CH2F, fenilo opcionalmente substituido, y -C(0)ORh; Cada Rh se selecciona del grupo que consiste de alquilo-Cj.-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; o R3 y R8 se toman en conjunto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 a 6 átomos con 0-2 insaturaciones, sin incluir la insaturación en el anillo a la cual R3 y R8 se enlazan, incluyendo 0 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -O-, y -S-, con la condición de que cuando hay 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes al nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; o R8 y G se toman en conjunto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido que comprende -CH=CH-CH=, -N=CH-CH=, -CH=N-CH= o -CH=CH-N=; R5 se selecciona del grupo que consiste de -OH, -Oalquilo C?-C6 opcionalmente substituido, -OC(0)Re, -OC(0)ORh, NHC(0)ORh, -OC(0)NH(Rh) , -F, -NHC(0)Re, -NHS(=0)Re, -NHS(=0)2Re, -NHC(=S)NH(Rh) , y -NHC (O) NH (Rh) ; o R3 y R5 se toman en conjunto con los carbonos a los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 a 6 átomos con 0-2 insaturaciones, sin incluir la insaturación en el anillo a la cual R3 y R5 se enlazan, incluyendo 0 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -O-, y -S-, con la condición de que cuando hay 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes al nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; X es P(O) (YRn)Y' ' ; Y' ' se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo-C?-C6 opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2OH, alquenilo-C2-C6 opcionalmente substituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente substituido, - (CRa2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, (CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRa2) S (=0) Re, - (CRa2) kS (=0) 2Re, -(CRa2)kS(=0)2NRfR9, -(CRa2)kC(0)NRfRg, y - (CRa2) kC (0) Re; Y se selecciona del grupo que consiste de -0-, y -NRV-; cuando Y es -0-, R11 enlazado a -0- se selecciona del grupo que consiste de alquilo superior, arilo opcionalmente substituido, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, CH2-heterocicloalquilo opcionalmente substituido en donde la porción cíclica contiene un carbonato o tiocarbonato, alquilarilo opcionalmente substituido, -C (Rz) 20C (0) NRz2, -NRz-C(0) -Ry, -C(Rz)2-0C(0)Ry, -C (Rz) 2-0-C (0) 0Ry, -C (Rz) 20C (O) SRy, -alquilo-S-C (0) Ry, -alquilo-S-S-alquilohidroxi, y -alquilo-S-S-S-alquilohidroxi; cuando Y es -NRV-, entonces R11 enlazado a -NRV- se selecciona del grupo que consiste de -H, - [C (Rz) 2] q-C (0) Ry, -C(Rx)2C(0)0Ry, -[C(Rz)2]q-C(0)SRy, y -cicloalquileno-C (0) 0Ry; q es un entero 2 o 3; Cada Rz se selecciona del grupo que consiste de Ry y -H; Cada Ry se selecciona del grupo que consiste de alquilo, arilo, heterocicloalquilo, y aralquilo; Cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, y alquilo, o juntos Rx y Rx forman un grupo cicloalquilo; Cada Rv se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo inferior, aciloxialquilo, alcoxicarboniloxialquilo, y acilo inferior; y sales farmacéuticamente aceptables y profármacos del mismo y sales farmacéuticamente aceptables de los profármacos .
26. Un compuesto de la Fórmula VIII: caracterizado porque: G se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S-, -Se-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -Se-, -CH2-, -CF2-, -CHF-, -C(O)-, -CH(OH)-, -CH (alquilo d-C4) -, -CH (alcoxi C?-C4)-, -C(=CH2) -,-NH-, y -N (alquilo C?-C4)-, o CH2 ligado a cualquiera de los grupos precedentes; o G es R50-R51 en donde; R50-R51 juntos son -C (R52) =C (R52) - o alternativamente R50 y R51 se seleccionan independientemente de O, S y -CH(R53)-, con las condiciones de que al menos uno R y R51 es -CH(R53)-, y cuando uno de R50 y R51 es O, o S, entonces R53 es R54; R54 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, fluorometilo, difluorometilo, o trifluorometilo; R53 se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, mercapto, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C1-C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio; y R52 se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C1-C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio; T se selecciona del grupo que consiste de -(CRa2)k-, -CRb=CRb-(CRa2)n-, -(CRa2)n-CRb=CRb-, - (CRa2) -CRb=CRb- (CRa2) -, -0(CRb2) (CRa2)n-, -S(CRb2) (CRa2)n-, -N (Rc) (CRb2) (CRa2) n-, -N(Rb)C(0) (CRa2)n-, -(CRa2)mC(Rb) (NRbRc)-, -C (O) (CRa2) m-, -(CRa2)mC(0)-, -(CRb2)-0-(CRb2)-(CRa2)p-, - (CRb2) -S- (CRb2) -(CRa2)p-, - (CRb2) -N (Rc) - (CRb2) - (CRa2)p-, - (CRa2)p- (CRb2) -O- (CRb2) -, -(CRa2)p-(CRb2)-S-(CRb2)-, -(CRa2)p-(CR2)-N(Rc)-(CRb2)- y -(CRa2)?-2-0-(CRa2)?-2-; k es un entero desde 0-4 m es un entero desde 0-3, n es un entero desde 0-2, p es un entero desde 0-1; Cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidróqeno, alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, halógeno, -OH, -Oalquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -S-alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, -NRRc, alquenilo-C2-C4 opcionalmente substituido, y alquinilo-C2-C4 opcionalmente substituido; con la condición de que cuando uno Ra se enlaza a C a través de un átomo de 0, S, o N, entonces el otro Ra enlazado al mismo C es un hidrógeno, o enlazado por medio de un átomo de carbono; Cada Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido; Cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo-C1-C4 opcionalmente substituido, -C(0) alquilo -C?-C4 opcionalmente substituido, y -C(0)H; R1, R2, R6, y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, alquilo-S-C1-C3 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C4 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C4 opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -0CHF2, -0CH2F, -O-C1-C3 alquilo opcionalmente substituido, y ciano; con la condición de que al menos uno de R1 y R2 no es hidrógeno; R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, -S-alquilo C?-C3 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C4 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C4 opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -O-alquilo C?-C3 opcionalmente substituido, hidroxi, - (CRa2) arilo, - (CRa2) cicloalquilo, (CRa2) heterocicloalquilo, -C (O) arilo, -C (O) cicloalquilo, C (O) heterocicloalquilo, -C (O) alquilo y ciano; o R6 y T se toman en conjunto con los carbonos a los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 a 6 átomos con 0-2 insaturaciones incluyendo 0 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NR1-, -O-, y -S-, con la condición de que cuando hay 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes al nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; y X se enlaza a este anillo por un enlace directo a un carbono de anillo, o por -(CRa2)- o -C(O)-enlazado a un carbono de anillo o un nitrógeno de anillo; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -C (O) alquilo C?~C4, y alquilo-C?-C4; o R1 y R7 se toman en conjunto con los carbonos a los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 a 6 átomos con 0-2 insaturaciones, sin incluir la insaturación en el anillo a la cual R1 y R7 se enlazan, incluyendo 0 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -O-, y -S-, con la condición de que cuando hay 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes al nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, ciano, alquilo-C?~C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C12 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRa2)marilo opcionalmente substituido, - (CRa2)mcicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRa2) mheterocicloalquilo opcionalmente substituido, -C(Rb)=C(Rb) -arilo, -C (Rb) =C (Rb) -cicloalquilo, -C (Rb) =C (Rb) -heterocicloalquilo, -C=C (aril) , -C=C (cicloalquilo) , -C=C (heterocicloalquilo) , -(CRa2)n(CRb2)NRfRg, -ORd, -SR , -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S(=0)2NRfR , -C(0)NRfRg, -C(0)OR , -C(0)Re, -N(Rb)C(0)Re, -N(Rb)C(0)NRfRg, -N (Rb) S (=0) 2Re, -N (Rb) S (=0) 2NRfRg, y -NRfRg; Cada Rd se selecciona del grupo que consiste de alquilo-C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C12 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido - (CRb2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, y -C(0)NRfRg; Cada Re se selecciona del grupo que consiste de alquilo-C?-C12 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C12 opcionalmente substituido, - (CRa2) narilo opcionalmente substituido, - (CRa2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; Rf y R9 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo-C?-C12 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C12 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C12 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, o Rf y Rg pueden formar juntos un anillo heterocíclico opcionalmente substituido de 3-8 átomos que contiene 0-4 insaturaciones, el anillo heterocíclico puede contener un segundo heterogrupo dentro del anillo seleccionado del grupo que consiste de O, NRC, y S, caracterizado porque el anillo heterocíclico opcionalmente substituido se puede substituir con 0-4 substituyentes seleccionado del grupo que consiste de alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, -ORb, oxo, ciano, -CF3, -CHF2, CH2F, fenilo opcionalmente substituido, y -C(0)ORh; Cada Rh se selecciona del grupo que consiste de alquilo-C?-C2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; o R3 y R8 se toman en conjunto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 a 6 átomos con 0-2 insaturaciones, sin incluir la insaturación en el anillo a la cual R3 y R8 se enlazan, incluyendo 0 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -0-, y -S-, con la condición de que cuando hay 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes al nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; o R8 y G se toman en conjunto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido que comprende -CH=CH-CH=, -N=CH-CH=, -CH=N-CH= o -CH=CH-N=; R5 se selecciona del grupo que consiste de -OH, Oalquilo C?-C6 opcionalmente substituido, -0C(0)Re, -OC(0)ORh, -NHC(0)ORh, -0C(0)NH(Rh) , -F, -NHC(0)Re, -NHS (=0) Re, -NHS(=0)2Re, -NHC(=S)NH(R ) , y -NHC (O) NH (Rh) ; o R3 y R5 se toman en conjunto con los carbonos a los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 a 6 átomos con 0-2 insaturaciones, sin incluir la insaturación en el anillo a la cual R3 y R5 se enlazan, incluyendo 0 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -0-, y -S-, con la condición de que cuando hay 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes al nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; Y' ' se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo-Ci-Ce opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2OH, alquenilo-C2-C6 opcionalmente substituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente substituido, - (CRa2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, (CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido - (CRa2) kS (=0) Re, - (CRa2) kS (=0) 2Re, -(CRa2)kS(=0)2NRfRg, -(CRa2)kC(0)NRfRg, y - (CRa2) kC (0) Re; Y se selecciona del grupo que consiste de -0-, y -NRV-; cuando Y es -0-, R11 enlazado a -0- se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo, arilo opcionalmente substituido, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, CH2-heterocicloalquilo opcionalmente substituido en donde la porción cíclica contiene un carbonato o tiocarbonato, alquilarilo opcionalmente substituido, -C (Rz) 20C (O) NRZ2, -NRz-C(0)-Ry, -C(Rz)2-0C(0)Ry, -C(Rz)2-0-C(0)0Ry, -C(Rz)20C(0)SRy, -alquilo-S-C (0) Ry, -alquilo-S-S-alquilohidroxi, y -alquilo-S-S-S-alquilohidroxi; cuando Y es -NRV-, entonces R11 enlazado a -NRV- se selecciona del grupo que consiste de -H, - [C (Rz) 2] q-C (0) 0Ry, -C(Rx)2C(0)0Ry, -[C(Rz)2]q-C(0)SRy, y -cicloalquileno-C (0) 0Ry; q es un entero 2 o 3; Cada Rz se selecciona del grupo que consiste de Ry y -H; Cada Ry se selecciona del grupo que consiste de alquilo, arilo, heterocicloalquilo, y aralquilo; Cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, y alquilo, o juntos Rx y Rx forman un grupo cicloalquilo; Cada Rv se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo inferior, aciloxialquilo, alcoxicarboniloxialquilo, y acilo inferior; con la condición de que: a) cuando G es -O-, T es -CH2-, R1 y R2 son cada uno cloro, R3 es fenilo, R4 es hidrógeno, y R5 es -OH, entonces X no es P(O) (OH)CH3 o P(O) (OCH2CH3) CH3; y sales farmacéuticamente aceptables y profármacos del mismo y sales farmacéuticamente aceptables de los profármacos .
27. Un compuesto de la Fórmula VIII: caracterizado porque: G se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S-, -Se- , -S(=0)-, -S(=0)2-, -Se-, -CH2-, -CF2-, -CHF-, -C(O)-, -CH(OH)-, -CH (alquilo C?-C4)-, -CH (alcoxi C?-C4)-, -C(=CH2)- ,-NH-, y -N (alquilo C?-C4)-, o CH2 ligado a cualquiera de los grupos precedentes; o G es R50-R51 en donde ; R50-R51 j untos son -C ( R52 ) =C ( R52 ) - o alternativamente R50 y R51 se seleccionan independientemente de O, S y -CH (R53) - , con las condiciones de que al menos uno R50 y R51 es -CH(R53)-, y cuando uno de R50 y R51 es O, o S, entonces R53 es R54; R54 es hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, fluorometilo, difluorometilo, o trifluorometilo; R53 se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, mercapto, alquilo C?-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C1-C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio; y R52 se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C?-C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio; T se selecciona del grupo que consiste de -(CRa2)k-, -CRb=CRb-(CRa2)n-, - (CRa2)n-CRb=CRb-, - (CRa2) -CRb=CRb- (CRa2) -, -0(CRb2) (CRa2)n-, -S(CRb2) (CRa2)n-, -N (Rc) (CRb2) (CRa2) n", -N(Rb)C(0) (CRa2)n-, -(CRa2)nC(Rb) (NRbRc)-, -C (O) (CRa2) m-, -(CRa2)mC(0)-, -(CRb2)-0-(CRb2)-(CRa2)p-, - (CRb2) -S- (CRb2) - (CRa2)p-, - (CRb2) -N (Rc) - (CRb2) - (CRa2)p-, - (CRa2)p- (CRb2) -O- (CRb2) -, -(CRa2)p-(CRb2)-S-(CRb2)-, -(CRa2)p-(CRb2)-N(Rc)-(CRb2)- y - (CRa2) ?-2-0- (CRa2) ?-2- ; k es un entero desde 0-4; m es un entero desde 0-3; n es un entero desde 0-2; p es un entero desde 0-1; Cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, halógeno, -OH, -Oalquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -S-alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, -NRRc, alquenilo-C2-C4 opcionalmente substituido, y alquinilo-C2-C4 opcionalmente substituido; con la condición de que cuando uno Ra se enlaza a C a través de un átomo de O, S, o N, entonces el otro Ra enlazado al mismo C es un hidrógeno, o enlazado por medio de un átomo de carbono; Cada Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo-C?~C4 opcionalmente substituido; Cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, -C (O) alquilo -C?-C4 opcionalmente substituido, y -C(0)H; R1, R2, R6, y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, -S-alquilo C1-C3 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C4 opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -0-C?-C3 opcionalmente substituido alquilo, y ciano; con la condición de que al menos uno de R1 y R2 no es hidrógeno; R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, -S-alquilo C?-C3 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C4 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C4 opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -O-alquilo C?-C3 opcionalmente substituido, hidroxi, - (CRa2) arilo, - (CRa2) cicloalquilo, (CRa2) heterocicloalquilo, -C (O) arilo, -C (O) cicloalquilo, C (O) heterocicloalquilo, -C (O) alquilo y ciano; o R6 y T se toman en conjunto con los carbonos a los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 a 6 átomos con 0-2 insaturaciones incluyendo 0 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NR1-, -0-, y -S-, con la condición de que cuando hay 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes al nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; y X se enlaza a este anillo po un enlace directo a un carbono de anillo, o por -(CRa2)- o -C(0)-enlazado a un carbono de anillo o un nitrógeno de anillo; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -C (O) alquilo C?-C4, y alquilo-C?-C4; o R1 y R7 se toman en conjunto con los carbonos a los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 a 6 átomos con 0-2 insaturaciones, sin incluir la insaturación en el anillo a la cual R1 y R7 se enlazan, incluyendo 0 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -0-, y -S-, con la condición de que cuando hay 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes al nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -CF3, -CHF2, -CH2F, -0CF3, -OCHF2, -OCH2F, ciano, alquilo-C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRa2) marilo opcionalmente substituido, - (CRa2) mcicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRa2) mheterocicloalquilo opcionalmente substituido, -C (Rb) =C (Rb) -arilo, -C (Rb) =C (Rb) -cicloalquilo, -C(Rb)=C(Rb) -heterocicloalquilo, -C=C (aril) , -C=C (cicloalquilo) , -C=C (heterocicloalquilo) , -(CRa2)n(CRb2)NRfRg, -ORd, -SRd, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S(=0)2NRfRg, -C(0)NRfRg, -C(0)ORh, -C(0)Re, -N(Rb)C(0)Re, -N (Rb) C (O) NRfRg, -N (Rb) S (=0) 2Re, -N(Rb)S(=0)2NRfRg, y -NRfRg; Cada Rd se selecciona del grupo que consiste de alquilo-C?-C12 opcionalmente substituido, alquenilo-C-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, y -C(0)NRfRg; Cada Re se selecciona del grupo que consiste de alquilo-C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, opcionalmente substituido - (CRa2) narilo, opcionalmente substituido - (CRa2) nCicloalquilo, y opcionalmente substituido - (CRa2) nheterocicloalquilo; Rf y R9 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo-C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-Ci2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, o Rf y Rg pueden formar juntos un anillo heterocíclico opcionalmente substituido de 3-8 átomos que contiene 0-4 insaturaciones, el anillo heterocíclico puede contener un segundo heterogrupo dentro del anillo seleccionado del grupo que consiste de O, NRC, y S, en donde el anillo heterocíclico opcionalmente substituido se puede substituir con 0-4 substituyentes seleccionado del grupo que consiste de alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, -ORb, oxo, ciano, -CF , -CHF2, -CH2F, fenilo opcionalmente substituido, y -C(0)ORh; Cada Rh se selecciona del grupo que consiste de alquilo-C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2)narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; o R3 y R8 se toman en conjunto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 a 6 átomos con 0-2 insaturaciones, sin incluir la insaturación en el anillo a la cual R3 y R8 se enlazan, incluyendo 0 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -O-, y -S-, con la condición de que cuando hay 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes al nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; o R8 y G se toman en conjunto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido que comprende -CH=CH-CH=, -N=CH-CH=, -CH=N-CH= o -CH=CH-N=; R5 se selecciona del grupo que consiste de -OH, alquilo-OC1-C6 opcionalmente substituido, -OC(0)Re, -OC(0)ORh, NHC(0)ORh, -OC(0)NH(Rh) , -F, -NHC(0)Re, -NHS(=0)Re, -NHS(=0)2Re, -NHC(=S)NH(Rh) , y -NHC (O) NH (Rh) ; o R3 y R5 se toman en conjunto con los carbonos a los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 a 6 átomos con 0-2 insaturaciones, sin incluir la insaturación en el anillo a la cual R3 y R5 se enlazan, incluyendo 0 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -O-, y -S-, con la condición de que cuando hay 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes al nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; X es P(O) (YR11) Y' ' ; Y' ' se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo-C?-C6 opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2OH, alquenilo-C2-C6 opcionalmente substituido, alquinilo C2-Ce opcionalmente substituido, - (CRa2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, (CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido - (CRa2) kS (=0) Re, - (CRa2) kS (=0) 2Re, -(CRa2)kS(=0)2NRfRg, - (CRa2) kC (O) NRfRg, y - (CRa2) kC (O) Re; Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, y -NRV-; cuando Y es -O-, R11 enlazado a -0- se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo, arilo opcionalmente substituido, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, CH2-heterocicloalquilo opcionalmente substituido en donde la porción cíclica contiene un carbonato o tiocarbonato, alquilarilo opcionalmente substituido, -C (Rz) 20C (0) NRZ2, -NRz-C(0)-Ry, -C(Rz)2-0C(0)Ry, -C(Rz)2-0-C(0)ORy, -C(Rz)2OC(0)SRy, -alquilo-S-C (0) Ry, -alquilo-S-S-alquilohidroxi, y -alquilo-S-S-S-alquilohidroxi; cuando Y es -NRV-, entonces R11 enlazado a -NRV- se selecciona del grupo que consiste de -H, - [C (Rz) 2] q-C (O) ORy, -C(Rx)2C(0)ORy, -[C(Rz)2]q-C(0)SRy, y -cicloalquileno-C (O) ORy; q es un entero 2 o 3; Cada Rz se selecciona del grupo que consiste de Ry y -H; Cada Ry se selecciona del grupo que consiste de alquilo, arilo, heterocicloalquilo, y aralquilo; Cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, y alquilo, o juntos Rx y Rx forman un grupo alquilo cíclico; Cada Rv se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo inferior, aciloxialquilo, alcoxicarboniloxialquilo, y acilo inferior; con la condición de que: a) cuando G es -O-, -S-, -Se-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -CH2-, -C(O)-, -NH- y, T es -(CH2)0-4- o -C (O) NH (CRb2) -, R1 y R2 se escogen independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo-C?-C4, R8 y R9 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno y alquilo C?_4, R6 y R7 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno O-alquilo C?-3, hidroxi, ciano y alquilo C_4, R3 es -C (O) NR25R26, -CH2-NR25R26, -NR25-C(0)R26, -OR27, R28, o N~? , R4 es hidrógeno, halógeno, ciano o alquilo, y R5 es -OH, R25 y R26 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, arilo, heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, aralquilo o heteroaralquilo, R27 es arilo, heteroarilo, alquilo, aralquilo, o heteroaralquilo, R28 es arilo, heteroarilo, o cicloalquilo, R29 es hidrógeno, arilo, heteroarilo, alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, entonces X no es -P (O) (OH) alquilo C?-C6 o -P (O) (O-alquilo inferior) alquilo C?-Cg; b) cuando G es -O-, -S-, -Se-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -CH2-, -CF2-, -C(O)-, -NH- y, T es -C (O) NH (CRb2) -, R1 y R2 son independientemente halógeno, ciano, alquilo-C?-C4, R8 y R9 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno y alquilo C?-4, R6 y R7 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno 0-alquilo C?-3, hidroxi, ciano y alquilo C?-4, R3 es halógeno, alquilo -C?-C6, alquinilo -C2-C6, cicloalquenilo -C4-C7, cicloalcoxi -C3-C7, -S (=0) 2 (NR1R15) , -N (R16) S (=0) 2R17, -SR17, -S(=0)R17, -S(=0)2R17, -C(0)R16, o -CR18 (OR16) R19, R4 es halógeno, ciano o alquilo, y R5 es -OH, -Oalquilo C?-C6 opcionalmente substituido, aroilo o alcanoilo, R14, R15, R16, R18 y R19 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroalquilo, arilalquilo, y heteroarilalquilo, o R14 y R15 se pueden unir de manera de comprender una cadena de 3 a 6 grupos metileno para formar un anillo de 4 a 7 miembros en tamaño, R17 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroalquilo, arilalquilo, y heteroarilalquilo, entonces X no es -P(O) (OH) alquilo Ci-Ce o -P (O) (O-alquilo inferior) alquilo C?-C6; y sales farmacéuticamente aceptables y profármacos del mismo y sales farmacéuticamente aceptables de los profármacos .
28. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-3, 17, 18, o 25-27 caracterizado porque T se selecciona del grupo que consiste de -(CRa2)n-, -0(CRb2) (CRa2)p-, -N(RC) (CRb2) (CRa2)p-, -S (CRb2) (CRa2) p-, -N(Rb)C(0)-, y -CH2CH(NRcRb)-.
29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 28 caracterizado porque T es -(CRa2)rt-, -O (CRb2) (CRa2) p- o -N(RC) (CRb2) (CRa2)p-.
30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 27 caracterizado porque G es -0-; T es -CH2CH (NH2) -; R1 y R2 son cada uno yodo; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y yodo; R5 es -OH; y R3 es yodo.
31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 27 caracterizado porque G es -0-; T es -N(H)C(0)-; R1 y R2 son cada uno metilo; R4 es hidrógeno; R5 es -OH; y R3 es -CH(OH) (4-fluorofenilo) .
32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 27 caracterizado porque G es -CH2-; T es -OCH?-; R1 y R2 son cada uno metil; R4 es hidrógeno; R5 es -OH; y R3 es iso-propilo.
33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 27 caracterizado porque G es -0-; T es -CH2-; R1 y R2 son cada uno cloro; R4 es hidrógeno; R5 es -OH; y R3 es iso-propilo.
34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 27 caracterizado porque G es -0-; T es -CH2CH2-; R1 y R2 son cada uno cloro; R4 es hidrógeno; R5 es -OH; y R3 es iso-propilo.
35. Un compuesto de la Fórmula XVI: caracterizado porque: G se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S-, -Se- -S(=0)-, -S(=0)2-, -Se-,-CH2-, -CF2-, -CHF-, -C(O)-, -CH(OH)-, -CH (alquilo C?-C )-, -CH (alcoxi C?-C4)-, -C(=CH2)- ,-NH-, y -N (alquilo C?-C4)-, o CH2 ligado a cualquiera de los grupos precedentes; o G es R50-R51 en donde ; R50-R51 juntos son -C (R52) =C (R52) - o alternativamente R50 y R51 se seleccionan independientemente de O, S y -CH(R53)-, con las condiciones de que al menos uno R50 y R51 es -CH(R53)-, y cuando uno de R50 y R51 es O, o S, entonces R53 es R54; R54 es hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C4, alquenilo C2-C , alquinilo C2-C4, fluorometilo, difluorometilo, o trifluorometilo; R53 se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, mercapto, alquilo C?-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C?-C , fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio; y R52 se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C?-C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio; A y T se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de -(CRa2)~, -(CRa2)2-, -0(CRb2)-, -S(CRb2)-, -N(RC) (CRb2)-, -N(Rb)C(0)-, -C(O) (CRa2)~, - (CRa2) C (O) - , -(CR2)0-, -(CRb2)S-, y -(CRb2)N(Rc)-; Cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, halógeno, -OH, -Oalquilo-C?-C opcionalmente substituido, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -S-alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, -NRbRc, alquenilo-C2-C4 opcionalmente substituido, y alquinilo-C2-C4 opcionalmente substituido; con la condición de que cuando uno Ra se enlaza a C a través de un átomo de O, S, o N, entonces el otro Ra enlazado al mismo C es un hidrógeno, o enlazado por medio de un átomo de carbono; Cada Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido; Cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo-C?-C opcionalmente substituido, opcionalmente substituido -C(0)alquilo-C?-C4, y -C(0)H; R1, R2, y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, -S-alquilo C?-C3 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C4 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C4 opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -O- alquilo C?-C3 opcionalmente substituido, y ciano; con la condición de que al menos uno de R1 y R2 no es hidrógeno; R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, -S- alquilo C?-C3 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C4 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C4 opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -O- alquilo C-C3 opcionalmente substituido, hidroxi, - (CRa2) arilo, - (CRa2) cicloalquilo, - (CRa2) heterocicloalquilo, -C (0) arilo, -C (O) cicloalquilo, C (O) heterocicloalquilo, -C (O) alquilo y ciano; R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, ciano, alquilo-C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-Ci2 opcionalmente substituido, opcionalmente substituido - (CRa2)marilo, opcionálmente substituido - (CRa2) mCicloalquilo, opcionalmente substituido -(CRa2)mheterocicloalquilo, -C (Rb) =C (Rb) -arilo, -C (Rb) =C (Rb) -cicloalquilo, -C (Rb) =C (Rb) -heterocicloalquilo, -C=C (aril), -C=C (cicloalquilo) , -C=C (heterocicloalquilo) , -(CRa2)n(CRb2)NRfRg, -ORd, -SRd, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S(=0)2NRfRg, -C(0)NRfRg, -C(0)ORh, -C(0)Re, -N(Rb)C(0)Re, -N(Rb)C(0)NRfRg, -N (Rb) S (=0) 2Re, -N (Rb) S (=0) 2NRfRg, y -NRfRg; Cada R se selecciona del grupo que consiste de alquilo-C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, y -C(0)NRfRg; Cada Re se selecciona del grupo que consiste de alquilo-C?-C12 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRa2) narilo opcionalmente substituido, - (CRa2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; Rf y Rg se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo-C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CR2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, o Rf y Rg pueden formar juntos un anillo heterocíclico opcionalmente substituido de 3-8 átomos que contiene 0-4 insaturaciones, el anillo heterocíclico puede contener un segundo heterogrupo dentro del anillo seleccionado del grupo que consiste de O, NRC, y S, en donde el anillo heterocíclico opcionalmente substituido se puede substituir con 0-4 substituyentes seleccionado del grupo que consiste de alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, -ORb, oxo, ciano, -CF3, -CHF2, -CH2F, fenilo opcionalmente substituido, y -C(0)0Rh; Cada Rh se selecciona del grupo que consiste de alquilo-C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, ~ (CRb2) nCicloalquilo opcionalmente substituido y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; o R3 y R8 se toman en conjunto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 a 6 átomos con 0-2 insaturaciones, sin incluir la insaturación en el anillo a la cual R y R se enlazan, incluyendo 0 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -O-, y -S-, con la condición de que cuando hay 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes al nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; o R8 y G se toman en conjunto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido que comprende -CH=CH-CH=, -N=CH-CH=, -CH=N-CH= o -CH=CH-N=; R5 se selecciona del grupo que consiste de -OH, -O alquilo C?-C6 opcionalmente substituido, -OC(0)Re, -OC(0)ORh, -NHC(0)ORh, -OC(0)NH(Rh) , -F, -NHC(0)Re, -NHS(=0)Re, -NHS(=0)2Re. -NHC(=S)NH(Rh) , y -NHC (O) NH (Rh) ; o R3 y R5 se toman en conjunto con los carbonos a los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 a 6 átomos con 0-2 insaturaciones, sin incluir la insaturación en el anillo a la cual R3 y R5 se enlazan, incluyendo 0 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -O-, y -S-, con la condición de que cuando hay 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes al nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, y -NRV-; cuando Y es -O-, R11 enlazado a -O- se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, alquilo, arilo opcionalmente substituido, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, CH2-heterocicloalquilo opcionalmente substituido en donde la porción cíclica contiene un carbonato o tiocarbonato, alquilarilo opcionalmente substituido, -C (Rz) 2OC (O) NRZ2, -NRZ-C (0) -Ry, -C(Rz)2-OC(0)Ry, -C(Rz)2-0-C(0)ORy, -C (Rz) 20C (0) SRy, -alquilo-S-C (0) Ry, -alquilo-S-S-alquilohidroxi, y -alquilo-S-S-S-alquilohidroxi; cuando Y es -NRV-, entonces R11 enlazado a -NRV- se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, -[C(Rz)2]q-C(0)0Ry, -C(Rx)2C(0)ORy, - [C (Rz) 2] q-C (O) SRy, y -cicloalquileno-C (0) 0Ry; q es un entero 2 o 3; Cada Rz se selecciona del grupo que consiste de Ry y -H; Cada Ry se selecciona del grupo que consiste de alquilo, arilo, heterocicloalquilo, y aralquilo; Cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, y alquilo, o juntos Rx y Rx forman un grupo cicloalquilo; Cada Rv se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo inferior, aciloxialquilo, alcoxicarboniloxialquilo, y acilo inferior; y sales farmacéuticamente aceptables y profármacos del mismo y sales farmacéuticamente aceptables de los profármacos .
36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 35 caracterizado porque R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo-C?-C4, ciano y CF3.
37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 36 caracterizado porque R7 es hidrógeno, halógeno, o metilo.
38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 35 caracterizado porque R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo-C?-C4, alquilarilo -C?-C4, ciano y CF3.
39. El compuesto de conformidad con la reivindicación 38 caracterizado porque R8 y R9 son independientemente hidrógeno, halógeno, metilo, bencilo, y benzoato.
40. Un compuesto de la Fórmula XVII: caracterizado porque: G se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S-, -Se-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -Se-, -CH2-, -CF2-, -CHF-, -C(O)-, -CH(OH)-, -CH (alquilo C?-C4)-, -CH (alcoxi C?-C )-, - C (=CH2) -, -NH-, y -N (alquilo C?-C4)-, o CH2 ligado a cualquiera de los grupos precedentes; o G es R50-R51 en donde ; R50-R51 j untos son -C ( R52 ) =C ( R52 ) - o alternativamente R50 y R51 se seleccionan independientemente de O, S y -CH(R53)-, con las condiciones de que al menos uno R50 y R51 es -CH(R53)-, y cuando uno de R50 y R51 es O, o S, entonces R53 es R54; R54 es hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, fluorometilo, difluorometilo, o trifluorometilo; R53 se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, mercapto, alquilo C?-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C?-C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio; y R52 se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C?-C , fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio; T se selecciona del grupo que consiste de -(CRa2)nC(Rb2)0-, -(CRa2)nC(Rb2)N(Rb)-, - (CRa2) nC (Rb2) S-, -C(0) (CRa2)pC(Rb2)0-, -C(0) (CRa2)pC(Rb2)N(Rb)-, -C(O) (CRa2)pC(Rb2)S-, -(CRa2)pC(0)C(Rb2)0-, -(CRa2)pC(0)C(Rb2)N(Rb)-, y - (CRa2) PC (O) C (Rb2) S-; k es un entero desde 0-4; m es un entero desde 0-3; n es un entero desde 0-2; p es un entero desde 0-1; Cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, halógeno, -OH, -Oalquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -S-alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, -NRbRc, alquenilo-C2-C4 opcionalmente substituido, y alquinilo-C2-C4 opcionalmente substituido; con la condición de que cuando uno Ra se enlaza a C a través de un átomo de O, S, o N, entonces el otro Ra enlazado al mismo C es un hidrógeno, o enlazado por medio de un átomo de carbono; Cada Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido; Cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, opcionalmente substituido -C(0)alquilo-Cl-C4, y -C(0)H; R1, R2, R6, y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo-Cl-C4 opcionalmente Substituido, alquilo-S-C1-C3 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C4 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C4 opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -0CF3, -0CHF2, -OCH2F, alquilo-0-Cl-C3 opcionalmente substituido, y ciano; con la condición de que al menos uno de R1 y R2 no es hidrógeno; R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, -S- alquilo C?-C3 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C4 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C4 opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -0-C?-C3 alquilo opcionalmente substituido, hidroxi, - (CRa2) arilo, - (CRa2) cicloalquilo, - (CRa2) heterocicloalquilo, -C (O) arilo, -C (O) cicloalquilo, C (O) heterocicloalquilo, -C (O) alquilo y ciano; o R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo-C (O) C1-C4, y alquilo-C?-C4; o R1 y R7 se toman en conjunto con los carbonos a los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 a 6 átomos con 0-2 insaturaciones, sin incluir la insaturación en el anillo a la cual R1 y R7 se enlazan, incluyendo 0 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -O-, y -S-, con la condición de que cuando hay 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes al nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -0CH2F, ciano, alquilo-C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-Ci2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-Ci2 opcionalmente substituido, - (CRa2) raarilo opcionalmente substituido, - (CRa2)mcicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRa2) mheterocicloalquilo opcionalmente substituido, -C(Rb)=C(Rb) -arilo, -C (Rb) =C (Rb) -cicloalquilo, -C (Rb) =C (Rb) -heterocicloalquilo, -C=C (aril) , -C=C (cicloalquilo) , -C=C (heterocicloalquilo) , -(CRa2)n(CRb2)NRfRg, -ORd, -SRd, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S(=0)2NRfRg, -C(0)NRfRg, -C(0)ORh, -C(0)Re, -N (Rb) C (O) Re, -N(Rb)C(0)NRfRg, -N(Rb)S(=0)2Re, -N (Rb) S HO) 2NRfR9, y -NRfRg; Cada Rd se selecciona del grupo que consiste de alquilóC-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, y -C(0)NRRg; Cada Re se selecciona del grupo que consiste de alquilo-C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-Ci2 opcionalmente substituido, - (CRa2) narilo opcionalmente substituido, - (CRa2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; Rf y Rg se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo-C?-C12 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-Ci2 opciohalmente substituido, alquinilo-C2-Ci2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb ) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, o Rf y Rg pueden formar juntos un anillo heterocíclico opcionalmente substituido de 3-8 átomos que contiene 0-4 insaturaciones, el anillo heterocíclico puede contener un segundo heterogrupo dentro del anillo seleccionado del grupo que consiste de O, NRC, y S, en donde el anillo heterocíclico opcionalmente substituido se puede substituir con 0-4 substituyentes seleccionado del grupo que consiste de alquilo-C?-C opcionalmente substituido, -ORb, oxo, ciano, -CF3, -CHF2, -CH2F, fenilo opcionalmente substituido, y -C(0)ORh; Cada Rh se selecciona del grupo que consiste de alquilo-C1-C12 opcionalmente substituido, alquenilo-C2_Ci2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2_Ci2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CR2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; o R3 y R8 se toman en conjunto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 a 6 átomos con 0-2 insaturaciones, sin incluir la insaturación en el anillo a la cual R3 y R8 se enlazan, incluyendo 0 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -O-, y -S-, con la condición de que cuando hay 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes al nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; o R8 y G se toman en conjunto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido que comprende -CH=CH-CH=, -N=CH-CH=, -CH=N-CH= o -CH=CH-N=; R5 se selecciona del grupo que consiste de -OH, -O alquilo C?-C6 opcionalmente substituido, -OC(0)Re, -OC(0)ORh, -NHC(0)ORh, -OC(0)NH(Rh) , -F, -NHC(0)Re, -NHS(=0)Re, -NHS(=0)2Re, -NHC(=S)NH(Rh) , y -NHC (O) NH (Rh) ; o R3 y R5 se toman en conjunto con los carbonos a los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 a 6 átomos con 0-2 insaturaciones, sin incluir la insaturación en el anillo a la cual R3 y R5 se enlazan, incluyendo 0 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -O-, y -S-, con la condición de que cuando hay 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes al nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; X es P(O) (YRn)Y' ' ; Y' ' se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo-C?-C6 opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2OH, alquenilo-C2-C6 opcionalmente substituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente substituido, - (CRa2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, (CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRa ) kS (=0) Re, - (CRa2) kS (=0) 2Re, -(CRa2)kS(=0)2NRfRg, -(CRa2)kC(0)NRfRg, y - (CRa2) kC (0) Re; Y se selecciona del grupo que consiste de -0-, y -NRV-; cuando Y es -0-, R11 enlazado a -0- se selecciona del grupo que consiste de alquilo superior, arilo opcionalmente substituido, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, CH2-heterocicloalquilo opcionalmente substituido en donde la porción cíclica contiene un carbonato o tiocarbonato, alquilarilo opcionalmente substituido, -C (Rz) 20C (0) NRZ2, -NRz-C(0)-Ry, -C(Rz)2-0C(0)Ry, -C (Rz) 2-0-C (0) 0Ry, -C (Rz) 20C (0) SRy, -alquilo-S-C (0) Ry, -alquilo-S-S-alquilohidroxi, y -alquilo-S-S-S-alquilohidroxi; cuando Y es -NRV-, entonces R11 enlazado a -NRV- se selecciona del grupo que consiste de -H, - [C (Rz) 2] q-C (0) 0Ry, -C(Rx)2C(0)0Ry, -[C(Rz)2]q-C(0) SRy, y -cicloalquileno-C (0) 0Ry; q es un entero 2 o 3; Cada Rz se selecciona del grupo que consiste de Ry y -H; Cada Ry se selecciona del grupo que consiste de alquilo, arilo, heterocicloalquilo, y aralquilo; Cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, y alquilo, o juntos Rx y Rx forman un grupo cicloalquilo; Cada Rv se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo inferior, aciloxialquilo, alcoxicarboniloxialquilo, y acilo inferior; y sales farmacéuticamente aceptables y profármacos del mismo y sales farmacéuticamente aceptables de los profármacos .
41. Un compuesto de la Fórmula XVII: caracterizado porque: G se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S-, -Se-, -S(=0)-,-S(=0)2-, -Se-, -CH2-, -CF2-, -CHF-, -C(O)-, -CH(OH)-, -CH (alquilo C?-C4)-, -CH (alcoxi C?-C4)-, - C (=CH2) -, -NH-, y -N (alquilo C?-C4)-, o CH2 ligado a cualquiera de los grupos precedentes; o G es R50-R51 en donde; R50-R51 juntos son -C (R52) =C (R52) - o alternativamente R50 y R51 se seleccionan independientemente de O, S y -CH(R53)-, con las condiciones de que al menos uno R50 y R51 es -CH(R53)-, y cuando uno de R50 y R51 es O, o S, entonces R53 es R54; R54 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C -C4, fluorometilo, difluorometilo, o trifluorometilo; R53 se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, mercapto, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C?-C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio; y R52 se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C~C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio; T se selecciona del grupo que consiste de -(CRa2)nC(Rb2)0-, -(CRa2)nC(Rb2)N(Rb)-, - (CRa2) nC (Rb2) S-, -C(O) (CRa2)pC(Rb2)0-, -C(O) (CRa2)pC(Rb2)N(R )-, -C(O) (CRa2)pC(Rb2)S-, -(CRa2)pC(0)C(Rb2)0-, -(CRa2)pC(0)C(Rb2)N(Rb)-, y - (CRa2) PC (O) C (Rb2) S- ; k es un entero desde 0-4; m es un entero desde 0-3; n es un entero desde 0-2; p es un entero desde 0-1; Cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, halógeno, -OH, -Oalquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -S-alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, -NRbRc, alquenilo-C2-C4 opcionalmente substituido, y alquinilo-C2-C4 opcionalmente substituido; con la condición de que cuando un Ra se enlaza a C a través de un átomo de O, S, o N, entonces el otro Ra enlazado al mismo C es un hidrógeno, o enlazado por medio de un átomo de carbono; Cada Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido; Cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, opcionalmente substituido -C (O) alquilo-C?-C4, y -C(0)H; R1, R2, R6, y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, -S- alquilo C1-C3 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C4 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C4 opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -O- alquilo C1-C3 opcionalmente substituido, y ciano; con la condición de que al menos uno de R1 y R2 no es hidrógeno; R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, -S- alquilo C1-C3 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C4 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C4 opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -O-alquilo C1-C3 opcionalmente substituido, hidroxi, - (CRa2) arilo, - (CRa2) cicloalquilo, - (CRa2) heterocicloalquilo, -C (O) arilo, -C (O) cicloalquilo, C (O) heterocicloalquilo, -C (O) alquilo y ciano; o R1 y R7 se toman en conjunto con los carbonos a los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 a 6 átomos con 0-2 insaturaciones, sin incluir la insaturación en el anillo a la cual R1 y R7 se enlazan, incluyendo 0 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -O-, y -S-, con la condición de que cuando hay 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes al nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -0CH2F, ciano, alquilo-C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C2 opcionalmente substituido, - (CRa2)marilo opcionalmente substituido, - (CRa2) mcicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRa2) mheterocicloalquilo opcionalmente substituido, -C(Rb)=C(Rb) -arilo, -C (Rb) =C (Rb) -cicloalquilo, -C (Rb) =C (R ) -heterocicloalquilo, -C=C (aril) , -C=C (cicloalquilo) , -C=C (heterocicloalquilo) , -(CRa2)n(CRb2)NRfRg, -ORd, -SRd, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S(=0)2NRfRg, -C(0)NRfRg, -C(0)ORh, -C(0)Re, -N(Rb)C(0)Re, -N(Rb)C(0)NRfRg, -N (Rb) S (=0) 2Re, -N (Rb) S (=0) 2NRfRg, y -NRfRg; Cada Rd se selecciona del grupo que consiste de alquilo-C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, y -C(0)NRfRg; Cada Re se selecciona del grupo que consiste de alquilo-Cj.-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C -C? opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, (CRa2)narilo opcionalmente substituido - (CRa2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; Rf y Rg se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo-C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-Ci2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, o Rf y Rg pueden formar juntos un anillo heterocíclico opcionalmente substituido de 3-8 átomos que contiene 0-4 insaturaciones, el anillo heterocíclico puede contener un segundo heterogrupo dentro del anillo seleccionado del grupo que consiste de O, NRC, y S, caracterizado porque el anillo heterocíclico opcionalmente substituido se puede substituir con 0-4 substituyentes seleccionado del grupo que consiste de alquilo-C?-C opcionalmente substituido, -ORb, oxo, ciano, -CF3, -CHF2, CH F, fenilo opcionalmente substituido, y -C(0)ORh; Cada Rh se selecciona del grupo que consiste de alquilo-C1-C12 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido - (CRb2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; o R3 y R8 se toman en conjunto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 a 6 átomos con 0-2 insaturaciones, sin incluir la insaturación en el anillo a la cual R3 y R8 se enlazan, incluyendo 0 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -O-, y -S-, con la condición de que cuando hay 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes al nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; o R8 y G se toman en conjunto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido que comprende -CH=CH-CH=, -N=CH-CH=, -CH=N-CH= o -CH=CH-N=; R5 se selecciona del grupo que consiste de -OH, alquilo-OC?-C6 opcionalmente substituido, -OC(0)Re, -OC(0)ORh, NHC(0)ORh, -OC(0)NH(Rh) , -F, -NHC(0)Re, -NHS(=0)Re, -NHS(=0)2Re, -NHC(=S)NH(Rh) , y -NHC (0) NH (Rh) ; o R y R se toman en conjunto con los carbonos a los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 a 6 átomos con 0-2 insaturaciones, sin incluir la insaturación en el anillo a la cual R3 y R5 se enlazan, incluyendo 0 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -O-, y -S-, con la condición de que cuando hay 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes al nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; X es P(0) (YR )Y' ' ; Y' ' se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo-Ci-Cd opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2OH, alquenilo-C2-C6 opcionalmente substituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente substituido, - (CRa2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, (CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRa2) kS YO) Re, - (CRa2) kS (=0) 2Re, -(CRa2)kS(=0)2NRfRg, -(CRa2)kC(0)NRfRg, y - (CRa2) kC (0) Re; Y se selecciona del grupo que consiste de -0-, y -NRV-; cuando Y es -0-, R11 enlazado a -0- se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo, arilo opcionalmente substituido, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, CH2-heterocicloalquilo opcionalmente substituido en donde la porción cíclica contiene un carbonato o tiocarbonato, alquilarilo opcionalmente substituido, -C (Rz) 20C (0) NRZ2, -NRz-C(0)-Ry, -C(Rz)2-0C(0)Ry, -C(Rz)2-0-C(0)ORy, -C(Rz)2OC(0)SRy, -alquilo-S-C (O) Ry, -alquilo-S-S-alquilohidroxi, y -alquilo-S-S-S-alquilohidroxi; cuando Y es -NRV-, entonces R11 enlazado a -NRV- se selecciona del grupo que consiste de -H, - [C (Rz) 2] q-C (O) ORy, -C(Rx)2C(0)ORy, -[C(Rz)2]q-C(0)SRy, y -cicloalquileno-C (O) ORy; q es un entero 2 o 3; Cada Rz se selecciona del grupo que consiste de Ry y -H; Cada Ry se selecciona del grupo que consiste de alquilo, arilo, heterocicloalquilo, y aralquilo; Cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, y alquilo, o juntos Rx y Rx forman un grupo cicloalquilo; Cada Rv se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo inferior, aciloxialquilo, alcoxicarboniloxialquilo, y acilo inferior; y sales farmacéuticamente aceptables y profármacos del mismo y sales farmacéuticamente aceptables de los profármacos .
42. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-3, 9, 10, 17, 18, 25-27, 35, 40, o 41 caracterizado porque G se selecciona del grupo que consiste de -O- ,-CH2- y R50-R51.
43. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 40 o 41 caracterizado porque T se selecciona del grupo que consiste de - (CRa2) nC (Rb) 20-, - (CRa2) nC (Rb) 2N (Rb) -, -C(O) (CRa2)PC(Rü)20-, -C(O) (CRa2)pC(Rb)2N(Rb)-, y -(CRa2)pC(0)C(Rb)20-.
44. El compuesto de conformidad con la reivindicación 43 caracterizado porque T es - (CRa2) nC (Rb) 20-, o -C(O) (CRa2)pC(Rb)20-.
45. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-3, 9, 10, 17, 18, 25-27, 35, 40, o 41 caracterizado porque R1 y R2 son iguales y se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, alquilo -C?~C4 , -CF3, y ciano.
46. El compuesto de conformidad con la reivindicación 45 caracterizado porque R1 y R2 son ambos alquilo.
47. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-3, 9, 10, 17, 18, 25-27, 35, 40, o 41 caracterizado porque R1 y R2 son diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, alquilo-C?-C4, -CF3, y ciano.
48. El compuesto de conformidad con la reivindicación 47 caracterizado porque R1 y R2 no son ambos halógeno.
49. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-3, 9, 10, 17, 18, 25-27, 35, 40, o 41 caracterizado porque R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo-C?-C4, ciano y CF3.
50. El compuesto de conformidad con la reivindicación 49 caracterizado porque R4 es hidrógeno.
51. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 25-27, 40, o 41 caracterizado porque R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo-C?-C4, ciano y CF3.
52. El compuesto de conformidad con la reivindicación 51 caracterizado porque R6 y R7 son independientemente hidrógeno, halógeno, o metilo.
53. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 25-27, 40, o 41 caracterizado porque R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo-C?-C4, alquilarilo -C?-C4, ciano y CF3.
54. El compuesto de conformidad con la reivindicación 53 caracterizado porque R8 y R9 son independientemente hidrógeno, halógeno, metilo, bencilo, y benzoato.
55. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-3, 9, 10, 17, 18, 25-27, 35, 40, o 41 caracterizado porque R5 se selecciona del grupo que consiste de -OH, -OC(0)Re, -OC(0)ORh, -F, y -NHC(0)Re.
56. El compuesto de conformidad con la reivindicación 55 caracterizado porque R5 es -OH.
57. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-3, 9, 10, 17, 18, 25-27, 35, 40, o 41 caracterizado porque R3 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo-C?-C6 opcionalmente substituido, -CF3, ciano, -C(0)NRfRg, opcionalmente substituido - (CRa2) narilo, -S02NRfRg, y -S02Re.
58. El compuesto de conformidad con la reivindicación 57 caracterizado porque R3 es isopropil o 4-fluorobencilo .
59. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1, 9, 17, 25, o 40 caracterizado porque X se selecciona de -P (O) [-OCRz2OC (O) Ry] (Y" ) , -P (O) [-OCRz2OC (O) ORy] (Y' ' ) , y -P (O) [-N (H) CRZ2C (O) ORy] (Y" ) .
60. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 2, 3, 10, 18, 26, 27, o 41 caracterizado porque X se selecciona del grupo que consiste de -P(O) (OH) (Y" ) , -P(O) (ORy) (Y" ) , -P(O) [-OCRz2OC(0)Ry] (Y" ) , -P(O) [-OCRz2OC (O) ORy] (Y" ) , y -P(O) [-N(H)CRz2C(0)ORy] (Y' ' ) .
61. El compuesto de conformidad con la reivindicación 60 caracterizado porque X se selecciona del grupo que consiste de -P(O) (OH) (CH3) , -P(O) (OH) (CH2CH3) , -P (O) [-OCH2OC (O) -t-butil] (CH3) , -P (O) [-OCH2OC (O) O-iso-propil] (CH3) , P (O) [-OCH (CH3) OC (O) -t-butil] (CH3) , -P(O) [-OCH(CH3)OC (O) O-iso-propil] (CH3) , -P(O) [-N(H)CH(CH3)C(0)OCH2CH3] (CH3) , -P(O) [-N(H)CH2C(0)OCH2CH3] (CH3) y -P(O) [-N(H)C(CH3)2C(0)OCH2CH3] (CH3) .
62. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: 25 15 25 25 25 2 5 25 10 25 25 y sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos.
63. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-3, 9, 10, 17, 18, 25-27, 35, 40, 41, o 62, caracterizado porque el compuesto está en la forma de un co-cristal .
64. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad farnacéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-3, 9, 10, 17, 18, 25-27, 35, 40, 41, o 62.
65. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 64 caracterizada porque la composición farmacéutica en una forma seleccionada del grupo que consiste de a composición de liberación controlada, parche transdérmico, tableta, cápsula dura, y cápsula suave.
66. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 64, caracterizada porque la composición farmacéutica comprende una forma cristalina del compuesto.
67. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 64, caracterizada porque la composición farmacéutica comprende una forma de sal del compuesto.
68. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 64, caracterizada porque la composición farmacéutica se administra oralmente en una dosis unitaria de alrededor de 0.375 µg/kg a 3.75 mg/kg.
69. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 64, caracterizada porque la composición farmacéutica se administra oralmente en una dosis diaria total de alrededor de 0.375 µg/kg/día hasta alrededor de 3.75 mg/kg/día, equivalente de ácido libre.
70. El uso de un compuesto que contiene ácido fosfínico de cualesquiera de las reivindicaciones 1-3, 9, 10, 17, 18, 25-27, 35, 40, 41, o 62, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o profármacos del mismo, o sales farmacéuticamente aceptables de los profármacos, en la manufactura de un medicamento para prevenir o tratar una enfermedad metabólica, en donde el compuesto que contiene ácido fosfínico se enlaza a un receptor de la tiroides.
71. El uso de conformidad con la reivindicación 70, en donde el compuesto que contiene ácido fosfínico se enlaza a un receptor de la tiroides con una Ki de < 1 µM.
72. El uso de conformidad con la reivindicación 71, en donde el receptor de la tiroides es TRal.
73. El uso de conformidad con la reivindicación 71, en donde el receptor de la tiroides es TRßl.
74. El uso de conformidad con la reivindicación 71, en donde el compuesto que contiene ácido fosfínico se enlaza a un receptor de la tiroides con una Ki de < 100 nM.
75. El uso de conformidad con la reivindicación 74, en donde el receptor de la tiroides es TRal.
76. El uso de conformidad con la reivindicación 74, en donde el receptor de la tiroides es TRßl.
77. El uso de conformidad con la reivindicación 70, en donde la enfermedad metabólica se selecciona del grupo que consiste de obesidad, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, aterosclerosis, enfermedad cardiaca coronaria, e hipertensión .
78. El uso de conformidad con la reivindicación 77, en donde la enfermedad metabólica se selecciona del grupo que consiste de obesidad, hipercolesterolemia, e hiperlipidemia.
79. El uso de conformidad con la reivindicación 78, en donde la enfermedad metabólica es hipercolesterolemia.
80. El uso de conformidad con la reivindicación 70, en donde la enfermedad metabólica es NASH.
81. El uso de conformidad con la reivindicación 70, en donde la enfermedad metabólica se selecciona del grupo que consiste de tolerancia debilitada a la glucosa, diabetes, y síndrome metabólico X.
82. El uso de conformidad con la reivindicación 70, en donde el compuesto que contiene ácido fosfínico activa el receptor de la tiroides.
83. El uso de conformidad con la reivindicación 82, en donde el receptor de la tiroides es TRal.
84. El uso de conformidad con la reivindicación 82, en donde el receptor de la tiroides es TRßl.
85. El uso de conformidad con la reivindicación 70, en donde el compuesto que contiene ácido fosfínico incrementa la expresión de ARNm de un gen seleccionado del grupo que consiste del receptor LDL, ACC, FAS, spot-14, CPT-1, CYP7A, apo AI, y mGPDH.
86. El uso de un compuesto que contiene un ácido fosfínico de cualesquiera de las reivindicaciones 1-3, 9, 10, 17, 18, 25-27, 35, 40, 41, o 62, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o profármacos del mismo, o sales farmacéuticamente aceptables de los profármacos, en la manufactura de un medicamento para activar un receptor de la tiroides en un animal, en donde la activación resulta en un incremento del 50% o mayor en la expresión del ARNm de un gen seleccionado del grupo que consiste del receptor LDL, ACC, FAS, spot-14, CPT-1, CYP7A, apo AI, y mGPDH.
87. El uso de conformidad con la reivindicación 86, en donde el compuesto que contiene ácido fosfínico se enlaza a un receptor de la tiroides con una Ki de < 1 µM.
88. El uso de conformidad con la reivindicación 87, en donde el compuesto que contiene ácido fosfínico se enlaza a un receptor de la tiroides con una Ki de < 100 nM.
89. Un compuesto de la Fórmula X: .Ar1) -G- (Ar') -T-X caracterizado porque: Ar1 y Ar2 son grupos arilo; G es un átomo o grupo de átomos que ligan a Ar1 y Ar2 a través de un átomo sencillo de C, S, Se, O, o N o CH2 ligado a C, S, Se, O, o N, en donde el C o N está substituido; T es un átomo o grupo de átomos que ligan Ar2 a X a través de 1-4 átomos contiguos o está ausente; X es un ácido fosfínico o profármaco del mismo; En doned el compuesto tiene una Ki de <_ 150 nM con relación a T 3 ; con las condiciones de que el compuesto no es: a . b . 90 Un método para mejorar la selectividad del hígado contra el corazón de un compuesto tiromimético de Fórmula Y: (Ar1) -G- (Ar2) -T-E caracterizado porque: Ar1 y Ar2 son grupos arilo; G es un átomo o grupo de átomos que ligan Ar1 y Ar2 a través de un átomo sencillo C, S, Se, O, o N o CH2 ligado a C, S, Se, O, o N, en donde el C o N está substituido; T es un átomo o grupo de átomos que ligan Ar2 a E a través de 1-4 átomos contiguos o está ausente; E se selecciona del grupo que consiste de un grupo o porción funcional con una pKa = 7.4, una porción de ácido carboxílico o un átomo o grupo de átomos que contiene un O o N que enlaza la cavidad de enlace de la hormona de la tiroides de un TRa o TRß, que comprende la etapa de reemplazar E con un ácido fosfínico o profármaco del mismo. 91. Un método para incrementar el índice terapéutico de un compuesto tiromimético de Fórmula Y: (Ar1) -G- (Ar2) -T-E caracterizado porque: Ar1 y Ar2 son grupos arilo; G es un átomo o grupo de átomos que liga Ar1 y Ar2 a través de un átomo sencillo de C, S, Se, O, o N o CH2 ligado a C, S, Se, O, o N, en donde el C o N se substituye ; T es un átomo o grupo de átomos que ligan Ar2 a E a través de 1-4 átomos o está ausente; E se selecciona del grupo que consiste de un grupo o porción funcional con una pKa = 7.4, una porción de ácido carboxílico o un átomo o grupo de átomos que contiene un O o N que enlaza la cavidad de enlace de la hormona de la tiroides de un TRa o TRß, que comprende la etapa de reemplazar E con un ácido fosfínico o profármaco del mismo. 92. Un método para diseñar un compuesto tiromimético con selectividad mejorada del hígado contra el corazón caracterizado porque comprende las etapas de : obtener una fórmula molecular de un tiromimético de Fórmula Y: ?r 1 ) -G- (Ar2) -T-E en donde Ar1 y Ar2 son grupos arilo; G es un átomo o grupo de átomos que liga Ar1 y Ar2 a través de un átomo sencillo de C, S, Se, O, o N o CH2 ligado a C, S, Se, O, o N, en donde el C o N está substituido; T es un átomo o grupo de átomos que ligan Ar2 a E a través de 1-4 átomos contiguos o está ausente; E se selecciona del grupo que consiste de un grupo o porción funcional con una pKa = 7.4, una porción de ácido carboxílico, o un átomo o grupo de átomos que contiene un O o N que enlaza la cavidad de enlace de la hormona de la tiroides de un TRa o TRß; que comprende la etapa de reemplazar E con un ácido fosfínico o profármaco del mismo; y sintetizar un compuesto de la Fórmula X en donde X es un ácido fosfínico o profármaco del mismo. 93. Un método para diseñar un compuesto tiromimético con un índice terapéutico mejorado, caracterizado porque comprende las etapas de: Obtener una fórmula molecular de un tiromimético de Fórmula Y: (Ar1) -G- (Ar2) -T-E en donde Ar1 y Ar2 son grupos arilo; G es un átomo o grupo de átomos que liga Ar1 y Ar2 a través de un átomo sencillo de C, S, Se, 0, o N o CH2 ligado a C, S, Se, 0, o N, en donde el C o N es substituido; T es un átomo o grupo de átomos que ligan Ar2 a E a través de 1-4 átomos o está ausente; E se selecciona del grupo que consiste de un grupo o porción funcional con una pKa = 7.4, una porción de ácido carboxílico, o un átomo o grupo de átomos que contiene un O o que enlaza la cavidad de enlace de la hormona de la tiroides de un TRa o TRß; que comprende la etapa de reemplazar E con un ácido fosfínico o profármaco del mismo; y sintetizar un compuesto de la Fórmula X en donde X es un ácido fosfínico o profármaco del mismo. 94. Un método para incrementar la especificidad en el hígado de un mimético T3 que tiene una porción de ácido carboxílico que comprende la preparación de un compuesto que es un análogo del mimético T3 en donde la porción de ácido carboxílico se reemplaza por ácido fosfínico o profármacos del mismo. 95. Un método de selección de un mimético T3 que tiene especificidad mejorada del hígado, caracterizado porque comprende las etapas de: a) medir la especificidad en el hígado de un mimético T3 que tiene una porción de ácido carboxílico; b) medir la especificidad en el hígado de un compuesto que es análogo del mimético T3 que tiene una porción de ácido carboxílico en donde la porción de ácido carboxílico se reemplaza por un ácido fosfínico o profármaco del mismo; y comparar las especificidades del hígado de las etapas a ) y b ) . 96. Un método de selección de miméticos T3, caracterizado porque comprende las etapas de: a) medir un efecto biológico del mimético T3 que tiene una porción de ácido carboxílico en donde el efecto biológico se selecciona del grupo que consiste de la Ki relativa a T3, efectos en el nivel de glucosa en la sangre, efectos en el nivel de colesterol en suero, efectos en la grasa en el hígado, especificidad del hígado, e índice terapéutico; b) medir el mismo efecto biológico medido en a) de un mimético T3 que tiene un ácido fosfínico o profármaco del mismo; y c) comparar los resultados en las etapas a) y b); y d) seleccionar el mimético T3 de la etapa b) para evaluación científica posterior.
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