JP2022513449A - 新規な甲状腺模倣物 - Google Patents

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Abstract

【解決手段】式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、式中、Ｘ１、Ｘ２、およびＲ１は本明細書に定義されるとおりである。このような化合物は甲状腺模倣物として機能するとともに、神経変性障害および線維性疾患などの疾患を処置するための有用性がある。このような化合物を含有する医薬組成物、同様にその使用と調製の方法も提供される。【化１】JPEG2022513449000094.jpg3172【選択図】なし

Description

本発明は、甲状腺模倣化合物（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）およびこれを含有する生成物、ならびにその使用と調製の方法に関するものである。
関連技術の詳細
甲状腺ホルモン（ＴＨ）は、発達中のオリゴデンドロサイト分化と髄鞘形成において重要なシグナルであり、さらには多発性硬化症（ＭＳ）の成人モデルに対し再有髄化を刺激する（Ｃａｌｚａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ Ｒｅｖｓ ４８：３３９－３４６，２００５）。しかしＴＨは、慢性甲状腺機能亢進症に関連する心臓毒性と骨脱灰を回避しながら再有髄化を達成可能な治療可能時間域が限られていることから、許容可能な長期療法ではない。一部の甲状腺ホルモンアナログは、甲状腺ホルモン受容体（ＴＲ）の分子特徴と生理特徴を活用することでＴＨに随伴するマイナス面を回避しながら甲状腺ホルモン反応遺伝子を活性化することができる（Ｍａｌｍ ｅｔ ａｌ．，Ｍｉｎｉ Ｒｅｖ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ７：７９－８６，２００７）。これら受容体は、不均質な組織分布と重複を持つ、２つの主要な形態ではあるが別々の標的遺伝子集団に発現される（Ｙｅｎ，Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ ８１：１０９７－１１４２，２００１）。ＴＲαは心臓、脳、および骨で豊富であり、一方でＴＲβは肝臓で豊富である（Ｏ’Ｓｈｅａ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ Ｒｅｃｅｐｔ Ｓｉｇｎａｌ ４：ｅ０１１，２００６）。
さらに、ＴＨは形質転換増殖因子β（ＴＧＦ－β）シグナル伝達を阻害することで、線維性反応を弱めることができるとも報告されている（Ａｌｏｎｓｏ－Ｍｅｒｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．１１３（２４）：Ｅ３４５１－６０，２０１６）。ＴＧＦ－βは、線維症などの病理学的プロセスで重要な役割を果たす組織恒常性において多面的効果を持つサイトカインである（Ｍａｓｓａｇｕｅ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１３（１０）：６１６－６３０，２０１２）。ＴＧＦ－βシグナル伝達を阻害することで、ＴＲリガンドまたはアゴニストは、特発性肺線維症（ＩＰＦ）または全身性硬化症などの線維性疾患の進行を阻止する有益な効果をもつこともある（Ｖａｒｇａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２０（６）：７２０－７２８，２００８）。
選択的な甲状腺模倣物（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃｓ）の開発は、甲状腺ホルモン受容体亜型の配列相同性が高いこと、すなわち、リガンド結合ドメイン腔の内部表面上にある１つのアミノ酸残基のみがα１形態とβ１の形態との間で変動することに起因して、困難とされている。このような困難にもかかわらず、様々な集団においてＴＲβ選択的アゴニストが報告されている。Ｓｃａｎｌａｎらは、インビトロ（Ｃｈｉｅｌｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ ５：２９９－３０６，１９９８；Ｙｏｓｈｉｈａｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ４６：３１５２－３１６１，２００３）およびインビボ（Ｔｒｏｓｔ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １４１：３０５７－３０６４，２０００；Ｇｒｏｖｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １４５：１６５６－１６６１，２００４；Ｂａｘｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ １５：１５４－１５７，２００４）で有意なＴＲβ選択性を実証するために最初の有力なアナログのうち１つとしてＧＣ－１（ソベチロム）を特定した。本明細書では、「ソベチロム」という用語は、高コレステロール血症に対し候補となる治療薬として臨床試験が行われた合成ジアリールメタン誘導体を指す（参照により本明細書で引用される米国特許第５，８８３，２９４を参照）。文献や規制当局への報告書に見られるソベチロムの別名は、ＱＲＸ－４３１およびＧＣ－１である。Ｍｅｔａｂａｓｉｓは、ＭＢ０７８１１において新規な肝臓標的化プロドラッグ方策と同様のコアを利用している（Ｅｒｉｏｎ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ １０４（３９），１５４９０－１５４９５，２００７）。Ｍａｄｒｉｇａｌは、ＭＧＬ－３１９６に対するインビボでのＴＲβ選択的活性を報告している（Ｔａｕｂ ｅｔ ａｌ．，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ２３０（２）：３７３－３８０，２０１３）。ＫａｒｏＢｉｏは、エプロチローム（ＫＢ２１１５；Ｂｅｒｋｅｎｓｔａｍ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ １０５（２）：６６３－６６８，２００８）とＫＢ－１４１（Ｙｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ４６：１５８０－１５８８，２００３）を報告しており、この両方によりインビトロでのＴＲβ選択性の改善が実証されている。この集団によるさらなる試験は、追加の選択的化合物を強調するものである（Ｈａｎｇｅｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，ＢＭＣＬ １４：３５４９－３５５３，２００４）。２つのＴＲβ選択的アゴニストがＳＫＬ－１２８４６とＳＫＬ－１３７８４として特定されており、このアゴニストによるげっ歯類の肝臓への蓄積、およびコレステロール値の低下が報告されている（Ｔａｋａｈａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，ＢＭＣ ２２（１）：４８８－４９８，２０１４；Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ ２０１５，１－９）。Ｋｉｓｓｅｉも選択的化合物を報告している（Ｓｈｉｏｈａｒａ ｅｔ ａｌ．，ＢＭＣ ２０（１１），３６２２－３６３４，２０１２）。
本分野において進歩が重ねられているが、当該技術分野では依然として、さらなる選択的甲状腺模倣化合物のほか、これを含有する生成物、それらの使用と調製に関連する方法が必要とされている。
本明細書には、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が開示され、
Figure 2022513449000002
 式中、Ｘ１、Ｘ２、およびＲ１は以下に定義されるとおりである。
一実施形態では、式（Ｉ）の構造を持つ化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩を、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせて含んでいる医薬組成物が提供される。一実施形態では、前記医薬組成物は、Ｘ結合副腎白質ジストロフィーまたは多発性硬化症などの脱髄疾患として分類される神経変性障害を含む、神経変性障害の処置での使用を目的とするものである。別の実施形態では、前記医薬組成物は、線維性疾患など、ＴＧＦ－βの活性増加に関連する健康状態の処置での使用を目的とするものである。
一実施形態では、被験体の神経変性障害を処置するための方法が提供され、該方法は、式（Ｉ）の構造を持つ化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩、またはこれを含む組成物を投与する工程を含む。いくつかの態様では、神経変性障害は、Ｘ結合副腎白質ジストロフィーまたは多発性硬化症などの脱髄疾患として分類可能である。別の実施形態では、被験体のＴＧＦ－βの過剰発現に関連する健康状態を処置するための方法が提供され、該方法は、式（Ｉ）の構造を持つ化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩、またはこれを含む組成物を投与する工程を含む。いくつかの態様では、ＴＧＦ－βの過剰発現に関連する健康状態は線維性疾患である。
この特許または特許出願のファイルには、色付きで作成された少なくとも１つの図面が包含される。色付きの図面を伴うこの特許または特許出願公開のコピーは、必要な料金の請求と支払い後に当局により提供されるものとする。図面では、同じ参照番号は同様の要素を特定する。図中の要素のサイズと相対位置は必ずしも正寸どおりに描く必要はなく、これら要素の一部は、図の認識のしやすさのために恣意的に拡大され、位置決めされる。さらに、描かれる要素の特定形状は、特定要素の実際の形状に関するあらゆる情報を伝えることを意図したものではなく、図の認識を容易にするためにのみ選択されている。
ＴＲβ受容体（ＰＤＢ ３ＩＭＹ）に結合したソベチロムのＸ線結晶構造を表す。 脳組織中の選択化合物の濃度を表す。
上述のように、本発明は、甲状腺模倣化合物、これを含む生成物、およびそれらの使用と合成のための方法に関するものである。
一実施形態では、式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、
Figure 2022513449000003
 式中、
Ｘ１とＸ２は、ハロ、低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルであり、
ここで、
Ｘ１とＸ２は同じ分子式を持たず、または
Ｘ１とＸ２には同じ分子式があり、かつＸ１とＸ２には同じ結合性あるいは構成がなく、
Ｒ１は－ＮＲ１ａＲ１ｂまたは－ＯＲ１ｃであり、
Ｒ１ａとＲ１ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈまたは低級アルキルであり、ならびに
Ｒ１ｃは、Ｈ、低級アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で随意に置換され、Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈまたは低級アルキルである。
本発明の酸性化合物（Ｒ１＝－ＯＲ１ｃとＲ１ｃ＝Ｈ）は、ＴＲβ受容体を選択的に活性化する活性アゴニストである。本発明のアミド化合物（Ｒ１＝－ＮＲ１ａＲ１ｂ）は、特異的なヒドロラーゼ酵素脂肪酸アミド－ヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）に対する基質として作用することができ、これによりアミドを切断し、甲状腺模倣物を放つ。このため、薬物へのプロドラッグ転換は、中枢神経系など高値のＦＡＡＨを発現する組織で増強する。本発明のエステル化合物（Ｒ１＝－ＯＲ１ｃとＲ１ｃ≠Ｈ）も、通常、特異的な組織に選択的に存在し得るエステラーゼの作用を通じて処理されるプロドラッグである。
本発明の化合物では、Ｘ１とＸ２には同じ分子式がなく、または、これらに同じ分子式がある場合、同じ結合性または構成を持たない。Ｘ１とＸ２に同じ分子式がない例として、Ｘ１がメチルであり、Ｘ２がＣｌである場合、Ｘ１が－ＣＦ３であり、Ｘ２がメチルである場合、Ｘ１がエチルでありＸ２がメチルである場合、またはＸ１がＢｒであり、Ｘ２がＣｌである場合が挙げられるが、これらに限定されるものではない。Ｘ１とＸ２に同じ分子式があるが同じ結合性を持たない例として、Ｘ１がプロピルであり、Ｘ２がイソプロピルである場合、またはＸ１がプロペニルであり、Ｘ２がシクロプロピルである場合が挙げられるが、これらに限定されるものではない。Ｘ１とＸ２に同じ分子式があるが同じ構成を持たない例として、Ｘ１が（Ｚ）
Figure 2022513449000004
 であり、Ｘ２が（Ｅ）
Figure 2022513449000005
 である場合が挙げられるが、これに限定されるものではない。
本明細書では、「低級アルキル」は、炭素原子が１～８個、いくつかの実施形態では炭素原子が１～６個、いくつかの実施形態では炭素原子が１～４個、およびいくつかの実施形態では炭素原子が１～３個の、直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。直鎖低級アルキル基の例として、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、ｎ－ヘプチル基、およびｎ－オクチル基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。分枝鎖低級アルキル基の例として、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、および２，２－ジメチルプロピル基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書では、「低級アルケニル」は、炭素原子が２～８個、いくつかの実施形態では炭素原子が２～６個、いくつかの実施形態では炭素原子が２～４個、およびいくつかの実施形態では炭素原子が２～３個の、直鎖または分枝鎖のアルケニル基を意味する。アルケニル基は、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含有する不飽和炭化水素である。低級アルケニル基の例として、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書では、「低級アルキニル」は、炭素原子が２～８個、いくつかの実施形態では炭素原子が２～６個、いくつかの実施形態では炭素原子が２～４個、およびいくつかの実施形態では炭素原子が２～３個の、直鎖または分枝鎖のアルキニル基を意味する。アルキニル基は、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含有する不飽和炭化水素である。低級アルキニル基の例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指す。
「ヒドロキシ」は－ＯＨを指す。
「シアノ」は－ＣＮを指す。
「低級ハロアルキル」は、ハロゲンで置換された１つ以上の水素原子を持つ上記で定義されるような低級アルキルを指す。低級ハロアルキル基の例として、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
「低級アルコキシ」は、酸素原子（－Ｏ－（低級アルキル））により結合される、上記で定義されるような低級アルキルを指す。低級アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
「低級ハロアルコキシ」は、酸素原子（－Ｏ－（低級ハロアルキル））により結合される、上記で定義されるような低級ハロアルキルを指す。低級ハロアルコキシ基の例として、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
「シクロアルキル」は環構造を形成するアルキル基であり、該アルキル基は置換される場合もあれば置換されない場合もあり、前記環は、完全に飽和され、部分的に不飽和であり、または完全に不飽和であり、不飽和が存在する場合、環内でのπ電子の結合は芳香族性を生じさせない。シクロアルキルの例として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、およびシクロオクチル基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は３～８員の環を有し、一方で他の実施形態では、環炭素原子の数は３～５、３～６、または３～７である。シクロアルキル基はさらに、ノルボルニル基、アダマンチル基、ボルニル基、カンフェニル（ｃａｍｐｈｅｎｙｌ）基、イソカンフェニル（ｉｓｏｃａｍｐｈｅｎｙｌ）基、およびカレニル（ｃａｒｅｎｙｌ）基などであるがこれらに限定されない多環式シクロアルキル基と、限定されないがデカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）などの縮合環とを含んでいる。シクロアルキル基も随意に置換される場合があり、シクロアルキル環員のうち１つに結合するアルキル基、ハロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、またはアルコキシ基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基の水素結合または炭素結合が、上記で定義されるようなシクロアルキル基との結合で置換される、上記で定義されるようなアルキル基である。
「アリール」基は、ヘテロ原子を含有しない環状芳香族炭化水素である。ゆえに、アリール基としては、フェニル基、アズレニル基、ヘプタレニル（ｈｅｐｔａｌｅｎｙｌ）基、ビフェニル基、インダセニル（ｉｎｄａｃｅｎｙｌ）基、フルオレニル（ｆｌｕｏｒｅｎｙｌ）基、フェナントレニル基、トリフェニルエニル基、ピレニル基、ナフタセニル（ｎａｐｈｔｈａｃｅｎｙｌ）基、クリセニル（ｃｈｒｙｓｅｎｙｌ）基、ビフェニレニル（ｂｉｐｈｅｎｙｌｅｎｙｌ）基、アントラセニル基、およびナフチル基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、アリール基はその環部分に６～１４個の炭素を含有する。「アリール基」という句は、縮合芳香族脂肪族環系（例えばインダニル、テトラヒドロナフチルなど）などの、縮合環を含有する基を含む。一実施形態では、アリールはフェニルまたはナフチルであり、別の実施形態ではフェニルである。アリール基も随意に置換される場合があり、アリール環員のうち１つに結合するアルキル基、ハロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、またはアルコキシ基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
「カルボシクリル」、「炭素環」、または「炭素環式」は、環構造を形成するアルキル基であり、該アルキル基は置換される場合もあれば置換されない場合もあり、前記環は、完全に飽和され、部分的に不飽和であり、または完全に不飽和であり、不飽和が存在する場合、環内でのπ電子の結合は芳香族性を生じさる場合がある。一実施形態では、炭素環は上記で定義されるようなシクロアルキルを含む。別の実施形態では、炭素環は上記で定義されるようなアリールを含む。カルボシクリル基も随意に置換される場合があり、カルボシクリル環員のうち１つに結合するアルキル基、ハロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、またはアルコキシ基が挙げられるがこれらに限定されるものではない。
「カルボシクリルアルキル」は、アルキル基の水素結合または炭素結合が、上記で定義されるようなカルボシクリル基との結合で置換される、上記で定義されるようなアルキル基である。
「ヘテロシクリル」、「複素環」、または「複素環式」は、３つ以上の環員を含有する芳香族部分および、非芳香族環部分を指し、そのうち１つ以上が、限定されないがＮ、Ｏ、Ｓ、またはＰなどのヘテロ原子である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は３～２０員の環を含み、一方で他のこのような基は３～１５員の環を有する。少なくとも１つの環がヘテロ原子を含有しているが、多環系にあるすべての環はヘテロ原子を含有する必要はない。例えば、ジオキソラニル環系とベンズジオキソラニル環系（メチレンジオキシフェニル環系）はともに、本明細書で意味する範囲内でヘテロシクリル基である。
ヘテロシクリル基はさらに、縮合した芳香族基および非芳香族基を有する種を含む、縮合環種を含んでいる。ヘテロシクリル基はさらに、限定されないがキヌクリジニル（ｑｕｉｎｕｃｌｉｄｙｌ）などのヘテロ原子を含有する多環式環系も含んでいる。ヘテロシクリル基も随意に置換される場合があり、ヘテロシクリル環員のうち１つに結合するアルキル基、ハロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、またはアルコキシ基が挙げられるがこれらに限定されるものではない。本明細書で定義されるようなヘテロシクリル基は、少なくとも１つの環ヘテロ原子を含むヘテロアリール基、または部分的あるいは完全に飽和した循環基であってもよい。ヘテロシクリル基として、ピロリジニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ジヒドロインドリル（ｄｉｈｙｄｒｏｉｎｄｏｌｙｌ）、アザインドリル（ａｚａｉｎｄｏｌｙｌ）、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル（ａｚａｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル（ｉｓｏｘａｚｏｌｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、チアナフタレニル、プリニル（ｐｕｒｉｎｙｌ）、キサンチニル（ｘａｎｔｈｉｎｙｌ）、アデニニル（ａｄｅｎｉｎｙｌ）、グアニニル（ｇｕａｎｉｎｙｌ）、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニルの基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
「ヘテロシクリルアルキル（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅａｌｋｙｌ）」は、アルキル基の水素結合または炭素結合が、上記で定義されるような複素環基との結合で置換される、上記で定義されるようなアルキル基である。
「ヘテロアリール」は、５つ以上の環員を含む芳香族環部分であり、その１つ以上が、限定されないが、Ｎ、Ｏ、およびＳなどのヘテロ原子である。ヘテロアリール基として、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジル、ピラジニル、ピリミジニル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チアゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニルなどの基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。ヘテロアリール基も随意に置換される場合があり、ヘテロアリール環員のうち１つに結合するアルキル基、ハロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ、ニトロ基、チオ基、またはアルコキシ基が挙げられるがこれらに限定されるものではない。
概して、「置換した」は、中に包含される水素原子への１つ以上の結合が、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ）などの非水素原子と、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、Ｏ（カルボニル）基、カルボン酸、カルボキシレート、およびカルボン酸エステル類を含むカルボキシル基などの基における酸素原子と、チオール基、アルキルスルフィド基、アリールスルフィド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホンアミド基などの基における硫黄原子とアミン、ヒドロキシルアミン、ニトリル、ニトロ基、Ｎ－オキシド、ヒドラジド、アジ化物、およびエナミンなどの基における窒素原子と他の様々な基における他のヘテロ原子との１つ以上の結合により置換される、本明細書で定義されるような有機基を指す。置換炭素（または他の）原子に結合可能な置換基の非限定的な例として、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、Ｒ、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、－（ＣＨ２）０－２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、－（ＣＨ２）０－２Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（ＣＯＲ）ＣＯＲ、－Ｎ（ＯＲ）Ｒ、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ）Ｒ、または－Ｃ（＝ＮＯＲ）Ｒが挙げられ、ここでＲは水素または炭素系部分であってもよく、炭素系部分自体はさらに置換される場合がある。
置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニル基のほか、他の置換された基も、水素原子との１つ以上の結合が、炭素原子、または、限定されないがカルボニル（オキソ）、カルボキシル、エステル、アミド、イミド、ウレタン、およびウレアの各基の中の酸素、ならびにイミン、ヒドロキシイミン、オキシム、ヒドラゾン、アミジン、グアニジン、およびニトリル中の窒素などのヘテロ原子との二重結合または三重結合を含む１つ以上の結合により置換されるような基を含んでいる。置換された基の置換基はさらに、本明細書に定義されるようなアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアルキニルの各基で置換することができ、これら自体をさらに置換することができる。例えば、Ｃ１－４アルキル基はアミドで置換することができ、アミドはさらに別のＣ１－４アルキルで置換することができ、前記別のＣ１－４アルキルはさらに置換することができる。
置換されたカルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリー基などの置換された環基はさらに、水素原子との結合が炭素原子との結合で置換される環および縮合環系を含んでいる。そのため、置換されたアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールの各基はさらに、本明細書に定義されるようなアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアルキニルの各基で置換することができ、これら自体をさらに置換することができる。
一実施形態では、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、
Figure 2022513449000006
 式中、
Ｘ１とＸ２は、ハロ、低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルであり、
ここで、
Ｘ１とＸ２は同じ分子式を持たず、または
Ｘ１とＸ２には同じ分子式があり、およびＸ１とＸ２には同じ結合性または構成がなく、ならびに
Ｒ１ａとＲ１ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、
ここでＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈまたは低級アルキルであり、ならびに
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で随意に置換され、Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈまたは低級アルキルである。
一実施形態では、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、
Figure 2022513449000007
 式中、
Ｘ１とＸ２は、ハロ、低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルであり、
ここで、
Ｘ１とＸ２は同じ分子式を持たず、または
Ｘ１とＸ２には同じ分子式があり、およびＸ１とＸ２には同じ結合性または構成がなく、ならびに
Ｒ１ｃはＨ、低級アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、ここでＲ１ｃは、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で随意に置換され、Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈまたは低級アルキルである。
一実施形態では、式（ＩＶ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、
Figure 2022513449000008
 式中、
Ｘ１とＸ２は、ハロ、低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルであり、
ここで、
Ｘ１とＸ２は同じ分子式を持たず、または
Ｘ１とＸ２には同じ分子式があり、かつＸ１とＸ２には同じ結合性あるいは構成がない。
一実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、式中、Ｒ１ａはＨである。
一実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、式中、Ｒ１ａは低級アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１ａはメチルである。
一実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、式中、Ｒ１ｂはＨである。
一実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、式中、Ｒ１ｂは低級アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１ｂはメチルである。
一実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、式中、Ｒ１ａは低級アルキルであり、Ｒ１ｂはＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａはメチルであり、Ｒ１ｂはＨである。
一実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、式中、Ｒ１ａは低級アルキルであり、Ｒ１ｂは低級アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１ａはメチルであり、Ｒ１ｂはメチルである。
一実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、式中、Ｒ１ｃは低級アルキルである。一実施形態では、Ｒ１ｃはメチルまたはエチルである。一実施形態では、Ｒ１ｃはメチルである。別の実施形態では、Ｒ１ｃはエチルである。
一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、式中、Ｘ１は低級アルキルである。一実施形態では、Ｘ１は、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである。一実施形態では、Ｘ１はメチルである。一実施形態では、Ｘ１はエチルである。一実施形態では、Ｘ１はプロピルである。別の実施形態では、Ｘ１はイソプロピルである。
一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、式中、Ｘ１は低級アルケニルである。一実施形態では、Ｘ１はエテニル、プロペニル、またはイソプロペニルである。一実施形態では、Ｘ１はエテニルである。一実施形態では、Ｘ１はプロペニルである。一実施形態では、Ｘ１は
Figure 2022513449000009
 である。別の実施形態では、Ｘ１はイソプロペニルである。
一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、式中、Ｘ１はシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｘ１はシクロプロピルである。
一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、式中、Ｘ１は低級ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｘ１はトリフルオロメチルである。
一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、式中、Ｘ１はハロである。一実施形態では、Ｘ１はＣｌまたはＢｒである。一実施形態では、Ｘ１はＣｌである。別の実施形態では、Ｘ１はＢｒである。
一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、式中、Ｘ２はハロである。一実施形態では、Ｘ２はＣｌまたはＢｒである。一実施形態では、Ｘ２はＣｌである。別の実施形態では、Ｘ２はＢｒである。
一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、式中、Ｘ２は低級アルキルである。別の実施形態では、Ｘ２はメチルである。
一実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、式中、Ｒ１ａは低級アルキルであり、Ｒ１ｂはＨであり、Ｘ１は低級アルキルであり、Ｘ２はハロである。一実施形態では、Ｒ１ａはメチルであり、Ｒ１ｂはＨであり、Ｘ１はメチルであり、Ｘ２はＣｌである。別の実施形態では、Ｒ１ａはメチルであり、Ｒ１ｂはＨである。Ｘ１はメチルであり、Ｘ２はＢｒである。
一実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、式中、Ｒ１ａは低級アルキルであり、Ｒ１ｂは低級アルキルであり、Ｘ１は低級アルキルであり、Ｘ２はハロである。別の実施形態では、Ｒ１ａはメチルであり、Ｒ１ｂはメチルであり、Ｘ１はエチルであり、Ｘ２はＣｌである。
一実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、式中、Ｒ１ｃは低級アルキルであり、Ｘ１は低級アルキルであり、Ｘ２はハロである。一実施形態では、Ｒ１ｃはメチルであり、Ｘ１はメチルであり、Ｘ２はＣｌである。一実施形態では、Ｒ１ｃはメチルであり、Ｘ１はメチルであり、Ｘ２はＢｒである。別の実施形態では、Ｒ１ｃはエチルであり、Ｘ１はエチルであり、Ｘ２はＣｌである。
一実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、式中、Ｒ１ｃは低級アルキルであり、Ｘ１はハロであり、Ｘ２はハロである。別の実施形態では、Ｒ１ｃはエチルであり、Ｘ１はＢｒであり、Ｘ２はＣｌである。
一実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、式中、Ｒ１ｃは低級アルキルであり、Ｘ１は低級アルキルであり、Ｘ２は低級アルキルである。一実施形態では、Ｒ１ｃはエチルであり、Ｘ１はエチルであり、Ｘ２はメチルである。別の実施形態では、Ｒ１ｃはエチルであり、Ｘ１はプロピルであり、Ｘ２はメチルである。
一実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、式中、Ｒ１ｃは低級アルキルであり、Ｘ１は低級アルケニルであり、Ｘ２は低級アルキルである。一実施形態では、Ｒ１ｃはエチルであり、Ｘ１はエテニルであり、Ｘ２はメチルである。一実施形態では、Ｒ１ｃはエチルであり、Ｘ１はプロペニルであり、Ｘ２はメチルである。一実施形態では、Ｒ１ｃはエチルであり、Ｘ１は
Figure 2022513449000010
 であり、Ｘ２はメチルである。別の実施形態では、Ｒ１ｃはエチルであり、Ｘ１はイソプロペニルであり、Ｘ２はメチルである。
一実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、式中、Ｒ１ｃは低級アルキルであり、Ｘ１は低級アルケニルであり、Ｘ２はハロである。別の実施形態では、Ｒ１ｃはエチルであり、Ｘ１はイソプロペニルであり、Ｘ２はＣｌである。
一実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、式中、Ｒ１ｃは低級アルキルであり、Ｘ１はハロであり、Ｘ２は低級アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１ｃはエチルであり、Ｘ１はＢｒであり、Ｘ２はメチルである。
一実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、式中、Ｒ１ｃは低級アルキルであり、Ｘ１は低級ハロアルキルであり、Ｘ２は低級アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１ｃはエチルであり、Ｘ１はトリフルオロメチルであり、Ｘ２はメチルである。
一実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、式中、Ｒ１ｃは低級アルキルであり、Ｘ１は低級ハロアルキルであり、Ｘ２はハロである。別の実施形態では、Ｒ１ｃはエチルであり、Ｘ１はトリフルオロメチルであり、Ｘ２はＣｌである。
一実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、式中、Ｒ１ｃは低級アルキルであり、Ｘ１はシクロアルキルであり、Ｘ２は低級アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１ｃはエチルであり、Ｘ１はシクロプロピルであり、Ｘ２はメチルである。
一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、式中、Ｘ１は低級アルキルであり、Ｘ２はハロである。一実施形態では、Ｘ１はメチルであり、Ｘ２はＣｌまたはＢｒである。一実施形態では、Ｘ１はエチルであり、Ｘ２はＣｌまたはＢｒである。一実施形態では、Ｘ１はイソプロピルであり、Ｘ２はＣｌまたはＢｒである。一実施形態では、Ｘ１はメチルであり、Ｘ２はＣｌである。一実施形態では、Ｘ１はメチルであり、Ｘ２はＢｒである。一実施形態では、Ｘ１はエチルであり、Ｘ２はＣｌである。一実施形態では、Ｘ１はエチルであり、Ｘ２はＢｒである。一実施形態では、Ｘ１はイソプロピルであり、Ｘ２はＣｌである。別の実施形態では、Ｘ１はイソプロピルであり、Ｘ２はＢｒである。
一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、式中、Ｘ１は低級アルキルであり、Ｘ２は低級アルキルである。一実施形態では、Ｘ１はエチルであり、Ｘ２はメチルである。一実施形態では、Ｘ１はプロピルであり、Ｘ２はメチルである。別の実施形態では、Ｘ１はイソプロピルであり、Ｘ２はメチルである。
一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、式中、Ｘ１は低級ハロアルキルであり、Ｘ２は低級アルキルである。別の実施形態では、Ｘ１はトリフルオロメチルであり、Ｘ２はメチルである。
一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、式中、Ｘ１は低級ハロアルキルであり、Ｘ２はハロである。別の実施形態では、Ｘ１はトリフルオロメチルであり、Ｘ２はＣｌである。
一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、式中、Ｘ１は低級アルケニルであり、Ｘ２は低級アルキルである。一実施形態では、Ｘ１はエテニルであり、Ｘ２はメチルである。一実施形態では、Ｘ１はプロペニルであり、Ｘ２はメチルである。一実施形態では、Ｘ１は
Figure 2022513449000011
 であり、Ｘ２はメチルである。別の実施形態では、Ｘ１はイソプロペニルであり、Ｘ２はメチルである。
一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、式中、Ｘ１は低級アルケニルであり、Ｘ２はハロである。別の実施形態では、Ｘ１はイソプロペニルであり、Ｘ２はＣｌである。
一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、式中、Ｘ１はシクロアルキルであり、Ｘ２は低級アルキルである。別の実施形態では、Ｘ１はシクロプロピルであり、Ｘ２はメチルである。
式（Ｉ）、および適用可能なものとして式（ＩＩ）～（ＩＶ）の代表的な化合物は、以下の表１に列記する化合物のほか、その薬学的に許容可能な塩も含む。そのため、代表的な化合物は本明細書中でその各々の「化合物番号」により特定され、この番号はときに、「Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｎｏ．」、「Ｃｍｐｄ Ｎｏ．」、または「Ｎｏ．」と略される。
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特定の立体化学形態または異性型が別段定められていない限り、「異性体」は、ある構造のキラル形態、ジアスレテオマー形態、またはラセミ形態をすべて包含するために、本明細書で使用される。こうした化合物は、任意の濃縮の程度で、記載から明らかなように一部またはすべての不斉原子で、濃縮された光学異性体または分割された光学異性体であり得る。ラセミ混合物とジアステレオマー混合物の両方、ならびに個々の光学異性体は、エナンチオマーまたはジアステレオマーのパートナーを実質的に含まないように合成することができ、これらはすべて本発明の特定の実施形態の範囲内である。キラル中心の存在に起因する異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれる１組の重ね合わせることができない（ｎｏｎｓｕｐｅｒｉｍｐｏｓａｂｌｅ）異性体を含む。純粋な化合物の単一のエナンチオマーは光学活性である（つまり、それらは平面偏光の面を回転させることができ、ＲまたはＳと指定される）。
「単離された光学異性体」とは、同じ式の対応する光学異性体から実質的に精製された化合物を意味する。例えば、単離された異性体は、少なくとも約８０重量％、少なくとも８０重量％、または少なくとも８５重量％で純粋であり得る。他の実施形態では、単離された異性体は、少なくとも９０重量％純粋、または少なくとも９８重量％、または少なくとも９９重量％純粋である。
「実質的に鏡像異性的にあるいはジアステレオマー的に（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ）」純粋とは、少なくとも約８０％、より具体的には、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、９９％、９９．５％、または９９．９％を超える、他のエナンチオマーまたはジアスレテオマーに対するあるエナンチオマーの鏡像異性的またはジアスレテオマー的な濃縮のレベルを意味する。
「ラセミ体」および「ラセミ混合物」という用語は、２つのエナンチオマーの等しい混合物を指す。ラセミ体は、光学活性ではない（つまり、その構成するエナンチオマーが互いに相殺するので、いずれの方向にも平面偏光を回転させない）ため、「（±）」で標識される。第三級炭素または第四級炭素に隣接するアスタリスク（＊）を有する化合物はすべて、光学活性異性体であり、これは、それぞれのラセミ体から精製され、および／または、適切なキラル合成によって合成され得る。
「水和物」とは、水分子と組み合わされて存在する化合物である。その組み合わせは、一水化物または二水和物などの化学論量の水を含むこともあれば、任意の量の水を含むこともある。この用語が本明細書で使用されるとき、「水和物」とは固体形態を指す；すなわち、水溶液中の化合物は水和されることもあるが、上記用語が本明細書で使用される場合の水和物ではない。
「溶媒和物」は、水以外の溶媒が存在することを除いて、水和物と類似する。例えば、メタノールまたはエタノールは「アルコラート」を形成することができ、これもまた、化学量論または非化学量論であり得る。この用語が本明細書で使用されるとき、「溶媒和物」は固体形態を指す；すなわち、溶媒溶液中の化合物は溶媒和されることもあるが、上記用語が本明細書で使用される場合の溶媒和物ではない。
「同位体」は、同数の陽子を有する一方、異なる数の中性子を有する原子を指し、式（Ｉ）の化合物の同位体は、１つ以上の原子がその原子の同位体と取り替えられる任意の化合物を含む。例えば、炭素１２（炭素の最も一般的な形態）は６つの陽子と６つの中性子を有しているが、炭素１３は６つの陽子と７つの中性子を有し、炭素１４は６つの陽子と８つの中性子を有する。水素は２つの安定した同位体、重水素（１つの陽子と１つの中性子）、およびトリチウム（１つの陽子と２つの中性子）を有する。フッ素は多くの同位体を有し、フッ素１９は最も長命である。したがって、式（Ｉ）の構造を有する化合物の同位体としては、限定されないが、１つ以上の炭素１２原子が炭素１３および／または炭素１４原子と取り替えられ、１つ以上の水素原子が重水素および／またはトリチウムと取り替えられ、ならびに／あるいは、１つ以上のフッ素原子がフッ素１９と取り替えられる、式（Ｉ）の化合物が挙げられる。
「塩」とは一般に、対イオンと組み合わせたイオンの形態の、カルボン酸またはアミンなどの有機化合物を指す。例えば、そのアニオン形態の酸とカチオンとの間で形成される塩は、「酸付加塩」と呼ばれる。反対に、カチオン形態の塩基とアニオンとの間で形成された塩は「塩基付加塩」と呼ばれる。
「薬学的に許容可能な」との用語は、ヒト摂取用に承認されており、一般に無毒な薬剤を指す。例えば、「薬学的に可能な塩」との用語は、無毒の無機または有機の酸および／または塩基付加塩を指す（例えば、Ｌｉｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓａｌｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｂａｓｉｃ Ｄｒｕｇｓ，Ｉｎｔ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，３３，１９８６ ２０１－２１７）を参照）（この文献は参照により本明細書に組み込まれる）。
本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩基付加塩としては、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、および亜鉛塩などの、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、および遷移金属塩を含む、金属塩が挙げられる。薬学的に許容可能な塩基付加塩としてはさらに、例えば、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ－メチルグルカミン）、およびプロカインなどの塩基性アミンから作られた有機塩が挙げられる。
薬学的に許容可能な酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製されることもある。無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸が挙げられる。適切な有機酸は、有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環、カルボキシ、およびスルホンのクラスから選択され得、この例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、４－ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、馬尿酸、マロン酸、シュウ酸、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ）（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、βヒドロキシブチル酸、サリチル酸、ガラクタル酸、およびガラクツロン酸が挙げられる。
薬学的に許容可能ではない塩は、薬剤として一般に有用ではないが、そのような塩は、例えば、再結晶による精製の際に、式Ｉの構造を有する化合物の合成における中間体として有用であり得る。
ある実施形態では、本発明は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈液、または賦形剤とともに、本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。例えば、活性化合物は通常、担体と混合されるか、または担体によって希釈されるか、あるいはアンプル、カプセル、小袋、紙、または他の容器の形態であり得る担体内に封入される。活性化合物が担体と組み合わされるか、あるいは、担体が希釈剤として作用するときに、担体は、活性化合物のためのビヒクル、賦形剤、または培地として作用する、固体、半固体、または液体の材料であり得る。活性化合物は、例えば、小袋に入れられた粒状の固体担体上で吸着され得る。適切な担体のいくつかの例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油、ピーナッツ油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、白土、スクロース、デキストリン、炭酸マグネシウム、糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、またはセルロース、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリドの低級アルキルエーテル、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンである。同様に、担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルなどの、当該技術分野で知られている任意の徐放材料を単独で、または、ワックスと混合して含み得る。
本明細書で使用されるように、「医薬組成物」との用語は、他の添加剤を含むことができる薬学的に許容可能な担体で製剤化され、かつ、哺乳動物の疾患の処置のための治療レジメンの一部として政府の規制当局の承認を受けて製造および販売され得る、本明細書に記載される化合物の１つ以上、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩を含む組成物を指す。医薬組成物は、例えば、単位剤形（例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット、ジェルキャップ、またはシロップ）の経口投与のために；局所投与（例えば、クリーム、ゲル、ローション剤、または軟膏として）のために；静脈内投与（例えば、微粒子の栓子がない無菌液として、および、静脈内使用に適した溶媒系における）のために；あるいは、本明細書に記載される他の製剤で、製剤化可能である。適切な製剤の選択および調製のための従来の手順および成分は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）およびＴｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ ３６ ＮＦ３１），ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｉｎ ２０１３に記載されている。
本明細書で使用されるように、「薬学的に許容可能な担体」との用語は、開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩（例えば、活性化合物を懸濁または溶解させることができる担体）以外の任意の成分であって、患者において無毒かつ非炎症性の特性を有する成分を指す。賦形剤は、例えば：粘着防止剤、抗酸化剤、結合剤、コーティング、圧縮助剤、崩壊剤、色素（着色剤）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、膜形成剤あるいはコーティング、風味剤、香料、滑剤（流れ促進剤（ｆｌｏｗ ｅｎｈａｎｃｅｒｓ））、潤滑剤、防腐剤、印刷インキ、吸着剤、懸濁剤または分散剤、甘味料、または水和水（ｗａｔｅｒｓ ｏｆ ｈｙｄｒａｔｉｏｎ）を含み得る。例示的な賦形剤としては、限定されないが：ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、α化デンプン、プロピルパラベン、レチニルパルミテート、セラック、二酸化ケイ素、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、およびキシリトールが挙げられる。
製剤は、活性化合物に有害に反応しない補助剤と混合することができる。こうした添加剤は、湿潤剤、乳化剤と懸濁化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝剤、および／または発色物質、保存剤、甘味剤、または香料を含み得る。必要に応じて、組成物は殺菌されてもよい。
投与経路は、経口、鼻、肺、頬側、真皮下、皮内、経皮的、あるいは、静脈内、皮下、および／または筋肉内を含む非経口など、適切または所望の作用点に本発明の活性化合物を有効に輸送する任意の経路であってもよい。ある実施形態では、投与経路は経口である。
剤形は、１日１回、あるいは、１日１回よりも多く、例えば、１日２回または３回投与可能である。代替的に、剤形は、処方医または薬剤の処方情報によって望ましいとされる場合、隔日または毎週などの毎日よりも少ない頻度で投与されてもよい。投与レジメンは、例えば、処置される適応症に必要もしくは有用な程度の用量漸増法を含み、したがって、患者の体を処置に順応させ、処置に関連する望ましくない副作用を最小限に抑えるかまたは回避し、および／または、本化合物の治療効果を最大限にすることが可能になる。他の剤形は、遅延放出または制御放出の形態を含む。適切な投与レジメンおよび／または形態としては、例えば、参照により本明細書に組み込まれるＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅの最新版で説明されるものが挙げられる。
別の実施形態では、薬学的に許容可能な担体または希釈剤を用いて本発明の化合物を製剤化する工程を含む、本明細書に記載される化合物の組成物を製造する方法が提供される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体または希釈剤は、経口投与に適している。いくつかのこのような実施形態では、上記方法は、組成物を錠剤またはカプセル剤へと製剤化する工程をさらに含む場合がある。他の実施形態では、薬学的に許容可能な担体または希釈剤は、非経口適用に適している。いくつかのこうした実施形態では、上記方法は、凍結乾燥された調製物を形成するために、組成物を凍結乾燥する工程をさらに含む。
別の実施形態では、神経変性疾患を患う被験体を処置する方法が提供され、上記方法は、薬学的に有効な量の式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩、もしくはその医薬組成物を上記被験体に投与する工程を含む。一実施形態では、神経変性疾患は脱髄疾患である。別の実施形態では、脱髄疾患は慢性脱髄疾患である。さらに別の実施形態では、脱髄疾患は、Ｘ結合遺伝性疾患、白質ジストロフィー、認知症、タウオパチー、あるいは虚血性脳卒中であるか、またはそれらと関連する。別の実施形態では、脱髄疾患は、成人レフサム病、アレキサンダー病、アルツハイマー病、バロー同心円硬化症、カナバン病、橋中心髄鞘崩壊症（ＣＰＭ）、脳性麻痺、脳腱黄色腫症、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）、デビック病、びまん性ミエリン破壊性硬化症（ｄｉｆｆｕｓｅ ｍｙｅｌｉｎｏｃｌａｓｔｉｃ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、脳脊髄炎、特発性炎症性脱髄疾患（ＩＩＤＤ）、乳児レフサム病、クラッベ病、レーベル遺伝性視神経症、マールブルグ多発性硬化症（Ｍａｒｂｕｒｇ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、マルキアファーヴァ－ビニャーミ病、異染性白質萎縮症、多巣性運動ニューロパチー、異常タンパク性脱髄性多発神経障害、ペリツェウス－メルツバッハー病、腓骨筋萎縮、進行性多病巣性白質脳症、横断脊髄炎、熱帯性痙性不全対麻痺、ファンデルクナップ病、あるいはツェルヴェーガー症候群であるか、またはそれらと関連する。一実施形態では、脱髄疾患は、多発性硬化症、ＭＣＴ８欠損症、Ｘ結合副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、あるいは小窩性卒中であるか、またはそれらと関連する。
本明細書で使用されるように、「神経変性疾患」との用語は、神経系の進行性悪化によって特徴付けられる任意のタイプの疾患を指す。
本明細書で使用されるように、「脱髄疾患」との用語は、ミエリンが破損傷または喪失するか、または、ミエリン鞘の成長あるいは発達が損なわれる神経系の任意の疾患または症状を指す。脱髄は、影響を受けた神経中のシグナルの伝導を阻害し、感覚、動作、認知、または神経が関与する他の機能に機能障害を引き起こす。脱髄症は多くの様々な原因を有しており、遺伝性または後天性であり得る。場合によっては、脱髄疾患は、感染因子、自己免疫応答、毒剤、または外傷によって引き起こされる。その他の場合において、脱髄疾患の原因は、不明（「特発性」）であるか、または要因が組み合わさることで発達する。
本明細書で使用されるように、「白質ジストロフィー」との用語は、ミエリン鞘の成長または発達に影響を与える疾患の群を指す。
本明細書で使用されるように、「白質脳症」との用語は、脳の白質に影響を与える疾患の群のいずれかを指す；具体的には、例えば、「白質消失病（ｌｅｕｋｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ ｗｉｔｈ ｖａｎｉｓｈｉｎｇ ｗｈｉｔｅ ｍａｔｔｅｒ）」および「中毒性白質脳症（ｔｏｘｉｃ ｌｅｕｋｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ）」を含むいくつかの疾患を指し得る。白質脳症は白質ジストロフィー様疾患（ｌｅｕｋｏｄｙｓｔｒｏｐｈｙ－ｌｉｋｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ）である。
本明細書で使用されるように、「タウオパチー」との用語は、タウ関連障害または疾病、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、ピック病（ＰｉＤ）、嗜銀顆粒性認知症（ＡＧＤ）、１７番染色体に関連しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知（ＦＴＤＰ－１７）、パーキンソン病、脳卒中、外傷性脳損傷、軽度認知障害などを指す。
本明細書で使用されるように、「多発性硬化症」および「ＭＳ」との用語は、脳および脊髄における脱髄の散在する斑（ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｅｄ ｐａｔｃｈｅｓ）によって特徴付けられる緩徐進行性のＣＮＳ疾患を指し、通常、寛解および悪化を伴う複数の様々な神経症状および兆候を結果としてもたらす。ＭＳの原因は分かっていないが、免疫学的異常が疑われる。家族の発症率の増加は遺伝子感受性を示唆し、女性は男性よりも幾分影響を受けやすい。ＭＳの症状としては、脱力感、協調不全、感覚異常、言語障害、および視覚障害（最も一般的には複視）が挙げられる。より具体的な兆候ならびに症状は、病変の位置と、炎症および硬化のプロセスの重症度および破壊性に依存する。再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）とは、明確に定義された急性の発作によって特徴付けられるＭＳの臨床経過であり、完全または部分的に回復し、発作間に疾患が進行しない。二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）とは、最初は再発寛解型であり、その後、可変速度で進行性になるＭＳの臨床経過であり、場合によっては、時々の再発および軽度の寛解を伴う。一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）は、最初に進行性の形態で現れる。ＣＩＳ（ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）は、最初の神経学的エピソードであり、これは、ＣＮＳの１つ以上の部位における炎症／脱髄によって引き起こされる。進行再発型多発性硬化症（ＰＲＭＳ）は、発症から着実に悪化する疾患状態によって特徴付けられるＭＳのまれな形態（～５％）であり、急性の再発はあるが寛解はしない。
さらに別の実施形態では、Ｘ結合遺伝性疾患を患う被験体を処置する方法が提供され、上記方法は、薬学的に有効な量の式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩、もしくはその医薬組成物を、上記被験体に投与する工程を含む。一実施形態では、Ｘ結合遺伝性疾患は、ＭＣＴ８欠損症またはＸ結合副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）である。
別の実施形態では、白質ジストロフィーを抱える被験体を処置する方法が提供され、上記方法は、薬学的に有効な量の式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩、もしくはその医薬組成物を、上記被験体に投与する工程を含む。一実施形態では、白質ジストロフィーは、副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）、副腎脊髄ニューロパチー（ＡＭＮ）、副腎白質ジストロフィー（ｃＡＬＤ）の脳型、異染性白質ジストロフィー（ＭＬＤ）、カナバン病、またはクラッベ病（グロボイド細胞白質ジストロフィー（ｇｌｏｂｏｉｄ ｌｅｕｋｏｄｙｓｔｒｏｐｈｙ））である。本明細書で使用されるように、「副腎脊髄ニューロパチー」または「ＡＭＮ」との用語は、ＡＢＣＤ１遺伝子突然変異によって特徴付けられるＸ結合副腎白質ジストロフィーの成人変異を指し、これは、超長鎖脂肪酸（ＶＬＣＦＡ）および脱髄の蓄積を伴う傷害性ペルオキシソーム機能を結果としてもたらす。
一実施形態では、タウオパチーを患う被験体を処置する方法が提供され、上記方法は、薬学的に有効な量の式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩、もしくはその医薬組成物を、上記被験体に投与する工程を含む。一実施形態では、タウオパチーは、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、原発性年齢関連タウオパチー（ｐｒｉｍａｒｙ ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｔａｕｏｐａｔｈｙ）（ＰＡＲＴ）、ピック病、または、１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ－１７）である。
さらに別の実施形態では、虚血性脳卒中を有する被験体を処置する方法が提供され、上記方法は、薬学的に有効な量の式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩、もしくはその医薬組成物を、上記被験体に投与する工程を含む。一実施形態では、虚血性脳卒中は小窩性卒中（「ラクナ梗塞」とも呼ばれる）である。別の実施形態では、本方法は、小窩性卒中症候群（ｌａｃｕｎａｒ ｓｔｒｏｋｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＬＡＣＳ）に苦しむ被験体を処置するために使用される。
別の実施形態では、成人性レフサム病、幼児性レフサム病、アレキサンダー病、アルツハイマー病、バロー同心円性硬化症、カナバン病、橋中心髄鞘崩壊症（ＣＰＭ）、脳性麻痺、脳腱黄色腫症、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）、デビック症候群、びまん性骨髄破砕性硬化症、脳脊髄炎、特発性炎症性脱髄疾患（ＩＩＤＤ）、クラッベ病、レーベル遺伝性視神経症、白質萎縮症、マールブルク多発性硬化症、マルキアファーヴァ－ビニャーミ病、異染性白質萎縮症（ＭＬＤ）、多巣性運動ニューロパチー（ＭＭＮ）、多発性硬化症（ＭＳ）、異常タンパク性脱髄性多発神経障害、ペリツェウス－メルツバッハー病（ＰＭＤ）、進行性多病巣性白質脳症（ＰＭＬ）、熱帯性痙性不全対麻痺（ＴＳＰ）、Ｘ結合副腎白質ジストロフィー（Ｘ－ＡＬＤ、ＡＬＯ、あるいはＸ結合ＡＬＯ）、またはツェルヴェーガー症候群を患う被験体を処置する方法が提供され、上記方法は、薬学的に有効な量の式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩、もしくはその医薬組成物を、上記被験体に投与する工程を含む。
一実施形態では、脱髄疾患は多発性硬化症である。別の実施形態では、脱髄疾患はＸ結合副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）である。
別の実施形態では、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）疾患を患う被験体を処置する方法が提供され、上記方法は、薬学的に有効な量の式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩、もしくはその医薬組成物を、上記被験体に投与する工程を含む。一実施形態では、ＡＬＳは、孤発性または家族性のＡＬＳ、あるいはスーパーオキシドディスムターゼ－１突然変異を有するＡＬＳである。
別の実施形態では、神経発達障害を患う被験体を処置する方法が提供され、上記方法は、薬学的に有効な量の式（Ｉ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩、もしくはその医薬組成物を、上記被験体に投与する工程を含む。一実施形態では、神経発達障害は脱髄疾患である。別の実施形態では、脱髄疾患は、表現型としてミエリン形成に悪影響を与える。さらに別の実施形態では、神経発達障害はトリソミーである。別の実施形態では、神経発達障害は、ダウン症候群、またはトリソミー２１である。
一実施形態では、ＴＧＦ－βの活性の増加に関連する病状を有する被験体を処置する方法が提供され、上記方法は、薬学的に有効な量の式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩、もしくはその医薬組成物を、上記被験体に投与する工程を含む。一実施形態では、ＴＧＦ－βの活性の増加に関連する病状は、線維性疾患である。別の実施形態では、線維性疾患は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、全身性強皮症、あるいはアルポート症候群であるか、またはそれらと関連する。本明細書で使用されるように、「アルポート症候群」との用語は、ａ３ａ４ａ５（ＩＶ）コラーゲンネットワーク遺伝子における突然変異によって引き起こされ、発症中の初期に糸球体基底膜（ＧＢＭ）の構造的な欠損をもたらし、その後、濾過障壁の崩壊、腎線維症、および腎不全を引き起こす、遺伝病を指す。
本明細書で使用されるように、「線維性疾患」との用語は、抗線維活性を有する化合物の投与によって処置可能である疾病、疾患、または障害を指す。線維性疾患としては、限定されないが、既知の病因による特発性肺線維症（ＩＰＦ）および肺線維症、肝線維症、ならびに腎線維症を含む、肺線維症が挙げられる。他の例示的な線維性疾患としては、筋骨格線維症、心線維症、手術後の癒着、強皮症、緑内障、および、ケロイドなどの皮膚病変が挙げられる。
別の実施形態では、ＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤ、高脂血症を伴うＮＡＦＬＤ、アルコール性肝臓疾患／アルコール性脂肪性肝炎、ウイルス感染（ＨＢＶ、ＨＣＶ）に関連する肝線維症、胆汁うっ滞性疾患（原発性胆汁性胆管炎、原発性硬化性胆管炎）に関連する線維症、（家族性）高コレステロール血症、脂質異常症、遺伝性脂質障害、肝硬変、アルコール誘発性線維症、ヘモクロマトーシス、糖原病、α－１－アンチトリプシン欠乏症、自己免疫性肝炎、ウイルソン病、クリグラー・ナジャー症候群、リソソーム酸リパーゼ欠損症、嚢胞性線維症における肝疾患を患う被験体を処置する方法が提供され、上記方法は、薬学的に有効な量の式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩、もしくはその医薬組成物を、上記被験体に投与する工程を含む。
別の実施形態では、アルポート症候群、糖尿病腎症、ＦＳＧＳ、ＩｇＡ腎症に関連する線維症、慢性腎臓病（ＣＫＤ）、ポストＡＫＩ、ＨＩＶ関連性ＣＫＤ、化学療法誘発性ＣＫＤ、腎毒性薬剤関連性ＣＫＤ、腎形成性全身性線維症、尿細管間質性線維症、糸球体硬化症、または多発性嚢胞腎（ＰＫＤ）を患う被験体を処置する方法が提供され、上記方法は、薬学的に有効な量の式（Ｉ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩、もしくはその医薬組成物を、上記被験体に投与する工程を含む。
別の実施形態では、ＩＰＦ、ＩＬＤ、肺線維症、関節リウマチ、強皮症、あるいはシェーグレン症候群のような自己免疫疾患関連性肺線維症、喘息関連性肺線維症、ＣＯＰＤ、アスベストあるいはシリカ誘発性ＰＦ、珪肺症、呼吸器細気管支炎、特発性間質性肺炎（ＩＩＰ）、特発性非特異的間質性肺炎、呼吸器細気管支炎間質性肺疾患、剥離性間質性肺炎、急性間質性肺炎、稀なＩＩＰ：特発性リンパ球様間質性肺炎、特発性胸膜肺実質線維弾性症、分類不能型特発性間質性肺炎、過敏性肺炎、放射線誘発性肺損傷、進行性塊状線維症、塵肺症、気管支拡張症、綿肺症、慢性呼吸疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、肺高血圧症（ＰＡＨ）、または膵嚢胞性線維症を患う被験体を処置する方法が提供され、上記方法は、薬学的に有効な量の式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩、もしくはその医薬組成物を、上記被験体に投与する工程を含む。
別の実施形態では、強皮症／全身性硬化症、移植片対宿主病、過形成性瘢痕、ケロイド、腎形成性全身性線維症、晩発性皮膚ポルフィリン症、拘束性皮膚障害、デュピュイトラン拘縮、皮膚線維症、腎形成性全身性線維症／腎性線維化性皮膚症、混合結合組織病、硬化性粘液水腫、好酸球性筋膜炎、化学製品あるいは物理的因子への曝露により生じる線維症、ＧｖＨＤ誘発性線維症、成年性浮腫性硬化症、脂肪皮膚硬化症、または早老性障害（早老症、先端老変症、ヴェルナー症候群）を患う被験体を処置する方法が提供され、上記方法は、薬学的に有効な量の式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩、もしくはその医薬組成物を、上記被験体に投与する工程を含む。
別の実施形態では、心房性線維症、心内膜心筋線維症、心臓性線維症、アテローム動脈硬化症、再狭窄症、または関節線維症を患う被験体を処置する方法が提供され、上記方法は、薬学的に有効な量の式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩、もしくはその医薬組成物を、被験体に投与する工程を含む。
別の実施形態では、縦隔線維症、骨髄線維症、真性赤血球増加症後骨髄線維症、または後本態性血小板血症を患う被験体を処置する方法が提供され、上記方法は、薬学的に有効な量の式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩、もしくはその医薬組成物を、上記被験体に投与する工程を含む。
別の実施形態では、クローン病、後腹膜線維症、腸線維症、炎症性腸疾患における線維症、潰瘍性大腸炎、膵嚢胞性線維症原因のＧＩ線維症、または膵臓炎原因の膵線維症を患う被験体を処置する方法が提供され、上記方法は、薬学的に有効な量の式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩、もしくはその医薬組成物を、上記被験体に投与する工程を含む。
別の実施形態では、子宮内膜線維症、子宮線維症、またはペイロニー病を患う被験体を処置する方法が提供され、上記方法は、薬学的に有効な量の式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩、もしくはその医薬組成物を、上記被験体に投与する工程を含む。
別の実施形態では、黄斑変性、糖尿病性網膜症、網膜血管結合組織疾患、または硝子体網膜症を患う被験体を処置する方法が提供され、上記方法は、薬学的に有効な量の式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩、もしくはその医薬組成物を、上記被験体に投与する工程を含む。
別の実施形態では、外傷（手術合併症、化学療法、薬物誘発性線維症、および放射線誘発性線維症）に関連する瘢痕を有する被験体を処置する方法が提供され、上記方法は、薬学的に有効な量の式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩、もしくはその医薬組成物を、被験体に投与する工程を含む。
本明細書で使用されるように、「投与」との用語は、化合物、化合物のプロドラッグ、または、本明細書に記載される化合物あるいはプロドラッグを含む医薬組成物を提供することを指す。上記化合物または上記組成物は、他の人によって被験体に投与され得るか、あるいは、被験体によって自己投与され得る。投与経路の非限定的な例は、経口的、非経口的（例えば、静脈内）、局所的である。
本明細書で使用されるように、「処置」との用語は、疾患または病的な疾病の兆候または症状を改善する介入を指す。本明細書で使用されるように、疾患、病的な疾病、または症状に関して、「処置」、「処置する」、または「処置すること」との用語は、処置の任意の観察可能な有益な効果を指す。有益な効果は、例えば、影響されやすい被験体の疾患の臨床症状の発症の遅延、疾患の一部またはすべての臨床症状の重症度の低下、疾患の遅い進行、疾患の再発数の減少、被験体の全体的な健康状態または幸福度の改善、あるいは特定の疾患に特有の当該技術分野で周知の他のパラメータによって、立証可能である。予防的処置とは、疾患の兆候を示さないか、または初期の兆候しか示さない被験体に対して、病理学的発症のリスクを低下させる目的で行われる処置である。治療的処置とは、疾患の徴候および症状が発現した後に被験体に施される処置である。
本明細書で使用されるように、「被験体」との用語は、動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）を指す。本明細書に記載される方法に従って処置される被験体は、脱髄、骨髄化不全、またはミエリン鞘の未発達を伴う神経変性疾患と診断された者、例えば、多発性硬化症もしくは脳性麻痺と診断された被験体、あるいは、その疾患を発症するリスクのある者であり得る。診断は、当該技術分野で知られている任意の方法または技術によって実施され得る。当業者は、本開示に従って処置される被験体が、標準的な検査を受けている可能性があるか、あるいは、検査をせずに、疾患または疾病に関連する１つ以上の危険因子の存在のために危険な状態にあると識別されている可能性があることを理解するであろう。
本明細書で使用されるように、「有効な量」との用語は、指定された薬剤で処置される被験体において所望の効果を達成するのに十分な、指定された薬剤の量を指す。理想的には、薬剤の有効量は、被験体において実質的な毒性を引き起こすことなく、疾患を阻害または処置するのに十分な量である。有効な量の薬剤は、処置されている被験体、疾患の重症度、および医薬組成物の投与方法に依存する。被験体において所望の効果を達成するのに十分な開示された化合物の有効な量を決定する方法は、本開示に照らして当該技術分野の当業者によって理解されるであろう。
本明細書で使用されるように、「慢性」との用語は、経時的に持続するか、頻繁に再発している医学的障害または疾病を指す。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の構造を有する化合物は、当業者に知られている標準合成技術を使用して合成され得る。例えば、本発明の化合物は、スキーム１、スキーム２、またはスキーム３で記載される、適切に変更された合成手順を使用して合成され得る。
この目的のために、本明細書に記載される反応、プロセス、および合成方法は、以下の実験セクションに記載される特定の条件に限定されるものではなく、むしろ、当該分野で適切な技術を有する者へのガイドとして意図される。例えば、反応は、任意の適切な溶媒中で実施され得るか、または、必要な変換を行うための他の試薬を用いて、実施され得る。一般に、適切な溶媒は、反応が行われる温度（すなわち、氷点下から沸点下までの範囲の温度）において、反応物、中間体、または生成物と実質的に非反応性であるプロトン性あるいは非プロトン性の溶媒である。所与の反応は、１つの溶媒または１つを超える溶媒の混合物中で実施されてもよい。特定の反応に応じて、反応後の特定のワークアップに適した溶媒が利用されてもよい。
スキーム１
Figure 2022513449000021
スキーム１を参照すると、二置換フェノール（例えば、３－メチル－５－クロロフェノール、あるいは３－メチル－５－ブロモ－フェノールなど）を、ホルムアルデヒド等価物（例えば、水性のホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒド、あるいはジメトキシメタンなど）と反応させることでヒドロキシメチル誘導体（Ａ）を得て、その後、これを、塩基の存在下、選択的にフェノール酸素（ｐｈｅｎｏｌｉｃ ｏｘｙｇｅｎ）で、活性化されたアセテート部分（例えば、エチルクロロアセテートあるいはメチルブロモアセテートなど）と反応させることで、中間体（Ｂ）を得た。ヒドロキシメチル基を活性化することで（例えば、塩化チオニルあるいは塩化オキサリルあるいはｐ－トルエンスルホニルクロリドなどとの反応を介して）、クロロメチル誘導体（Ｃ）（あるいは、対応するトシレート、メシレート、あるいはブロモメチルアナログなど）を得て、これを、ルイス酸（塩化亜鉛、あるいは塩化アルミニウムなどのような）の存在下で、２－イソプロピルフェノールと縮合することで、エステル（Ｄ）を得た。必要に応じて、エステルを加水分解して、対応する酸（Ｅ）を得ることができる。必要に応じて、エステル（Ｄ）を、対応するアミン（例えば、メチルアミンまたはプロピルアミンまたは２－スルホニルエチルアミンなど）とともに加熱することによって、アミド（Ｆ）に変換することができる。必要に応じて、ＤＤＣまたはＥＤＣＩなどのようなカップリング剤の存在下で、対応するアミン（例えば、メチルアミンまたはプロピルアミンまたは２－スルホニルエチルアミンなど）と縮合することによって、または、塩化チオニルなどを使用して、活性化された中間体（例えば、対応する酸塩化物）を形成することによって、酸（Ｅ）をアミド（Ｆ）に変換することができる。
スキーム２
Figure 2022513449000022
スキーム１に記載される二置換フェノールは市販されているものであり得るか、またはスキーム２に記載されるように調製され得る。スキーム２を参照すると、置換基の１つがブロモまたはヨードである二置換フェノールを、鈴木カップリング条件下で、例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２あるいはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などのようなパラジウム触媒の存在下で、ボロン酸またはボロネ－ト試薬（ｂｏｒｏｎａｔｅ ｒｅａｇｅｎｔ）などを使用して反応させることで、アルキルフェノールまたはアルケニルフェノール（Ｇ）を得ることができる。Ｘ１ａがアルケンである場合、その後、例えば、水素雰囲気下でＰｄ－Ｃ触媒を使用してオレフィンを水素化すると、対応するアルキル置換（Ｈ）を得ることができる。あるいは、スキーム２を参照すると、典型的に酸性溶媒中のＮａＮＯ２などを使用するアニリンのジアゾ化によって調製されたジアゾニウム塩（Ｉ）によって、市販の二置換アニリンを対応するフェノール（Ｊ）に直接変換することができる。
スキーム３
Figure 2022513449000023
そして、本発明の化合物を調製するための代替アプローチが、スキーム３に記載される。ブロモまたはヨードとして１つの置換基を有する二置換フェノールを、スキーム１に記載される方法によって、対応する高次中間体Ｎに変換することができる。例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２あるいはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などのようなパラジウム触媒の存在下でボロン酸またはボロネ－ト試薬などを使用して、鈴木カップリング条件下で中間体Ｎを反応させることで、アルキルまたはアルケニルの生成物（Ｏ）を得ることができる。Ｘ１ａがアルケンである場合、その後、例えば、水素雰囲気下でＰｄＣ触媒を使用してオレフィンを水素化すると、対応するアルキル置換（Ｐ）を得ることができる。エステルＰは、対応する酸またはスキーム１に記載されるアミド誘導体に変換することができる。
本発明は以下の例によってさらに例証される。以下の例は、非限定的であり、本発明の様々な態様の代表にすぎない。本明細書で開示される構造内の実線および点線のＶ字型のものは、相対的な立体化学を例示しており、絶対的な立体化学は、具体的に記載または定義されている場合にのみ描かれている。
一般的な方法
合成が実験部分に記載されていないすべての試薬は、市販されているか、または周知の化合物であるか、または当業者によって既知方法で既知の化合物から形成されてもよい。
本発明の方法に従って製造された化合物および中間体は、精製を必要とする場合がある。有機化合物の精製は、当業者には周知であり、同じ化合物を精製する方法がいくつか存在する場合がある。場合によっては、精製を必要としない場合もある。場合によっては、結晶化によって化合物を精製してもよい。場合によっては、適当な溶媒を用いて不純物を撹拌してもよい。
場合によっては、化合物は、特別な目的のために作られた、あるいはパッケージされたシリカゲルカートリッジおよび溶離液、例えば、ヘプタン、エーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、エタノールなどの溶媒の勾配を使用して、クロマトグラフィー、特にフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製され得る。場合によっては、化合物は、記載される方法を使用して、分取ＨＰＬＣによって精製されてもよい。
本明細書に記載される精製方法は、塩の形態で十分に塩基性または酸性の機能を有する本発明の化合物を提供することができ、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の場合、トリフルオロ酢酸塩またはギ酸塩を、または、十分に酸性である本発明の化合物の場合、アンモニウム塩を提供することができる。このタイプの塩は、当業者に知られている様々な方法により、遊離塩基あるいは遊離酸の形態にそれぞれ変換することができるか、またはその後の生物学的アッセイにおいて塩として使用することができる。単離され、本明細書に記載される本発明の化合物の特定の形態は、特定の生物学的活性を定量化するために、必ずしも、前記化合物を生物学的アッセイに適用することができる唯一の形態ではないことが理解されるべきである。
すべての出発物質および試薬は市販されており、そのまま使用した。１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法は、別段の記載がない限り、室温近くで、記載される溶媒を用いて、４００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔを用いて実施した。すべての場合において、ＮＭＲデータは、提案された構造と一致していた。特徴的な化学シフト（δ）は、主要なピークを指定するための従来の略語を使用して、ｐｐｍ（ｐａｒｔｓ－ｐｅｒ－ｍｉｌｌｉｏｎ）で得られる：例えば、ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｔ，三重項；ｑ，四重項；ｄｄ，二重項の二重項；ｄｔ，三重項の三重項；ｍ，多重項；ｂｒ，広範囲。分取ＨＰＬＣ精製は、ＴＦＡ水溶液中のアセトニトリル、または酢酸アンモニウム水溶液中のメタノールなどの同等のＨＰＬＣ系の勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって実施した。
化学名は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．によるＣｈｅｍＤｒａｗ命名ソフトウェア（バージョン１７．０．０．２０６）を使用して生成した。場合によっては、命名ソフトウェアによって生成される名称の代わりに、市販の試薬の一般に容認される名称を使用した。
略語
以下の略語が実施例では使用されるが、その他の略語は当該技術分野において慣用的な意味を有する：
ＣＨ２Ｏ：ホルムアルデヒド
Ｃｓ２ＣＯ３：炭酸セシウム
ｄ：日
ＤＣＥ：ジクロロエタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
ＥＬＩＳＡ：酵素結合免疫吸着測定法
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ｈ：時間
ＨＣｌ：塩酸
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
Ｈ２ＳＯ４：硫酸
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム
ｌ：リットル
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー－質量分析法
ＬｉＯＨ：水酸化リチウム
Ｍ：モル
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ｍｉｎ：分
μｌ：マイクロリットル
ｍｌ：ミリリットル
ＮａＮＯ２：亜硝酸ナトリウム
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
ＮＭＰ：Ｎ－メチル－２－ピロリドン
ＮＭＲ：核磁気共鳴分光法
ＰＥ：石油エーテル
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム炭素
ＲＰ：逆相
ｒｔ：室温
Ｒｔ：保持時間
ｓａｔ．：飽和
ＳＯＣｌ２：塩化チオニル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＺｎＣｌ２：塩化亜鉛
中間体合成
３－クロロ－４－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－フェノール（中間体Ａ）の合成
Figure 2022513449000024
室温の水（１０ｍＬ）中の３－クロロ－５－メチル－フェノール（３．５５ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（１．１０ｇ、２７．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５℃に加熱し、ホルムアルデヒド（０．７５ｇ、２４．９３ｍｍｏｌ、３７％／水）を滴下した。混合物を４５℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、ＨＣｌ（３Ｎ）を用いてｐＨ＝３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、シリカカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０／１～５／１）によって精製することで、オフホワイト固形物として中間体（０．７６ｇ、４．４０ｍｍｏｌ、１７．７％の収率）を得た。ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（ｐｅｔ．ｅｔｈｅｒ）＝１／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．８ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６８（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）．
３－ブロモ－４－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－フェノール（中間体Ｂ）の合成
Figure 2022513449000025
水（３０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１．７６ｇ、４４．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、３－ブロモ－５－メチル－フェノール（７．５ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を４５℃に加熱し、ホルムアルデヒド（３．２５ｇ、４０．１ｍｍｏｌ、３７％／ｗの水）を滴下した。混合物を４５℃で２時間撹拌した。混合物を冷まし、水（１０ｍＬ）を添加した。混合物を、ＨＣｌ（３Ｎ）を用いてｐＨ＝３に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３０：１～４：１）によって精製することで、白色固形物として中間体Ｂ（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ、１１．５％の収率）を得た。ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．８ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６７（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝５．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．１ Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）．
メチル２－［３－クロロ－４－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－フェノキシ］アセテート（中間体Ｃ）の合成
Figure 2022513449000026
室温のアセトン（１０ｍＬ）中の中間体Ａ（０．６６ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１．８７ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（５７ｍｇ、３８２μｍｏｌ）、およびメチル２－クロロアセテート（５３９ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、水（３０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１～５／１）によって精製することで、白色固形物として中間体Ｃ（２８０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、２９．９％の収率）を得た。ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル ＝１／２（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．６７ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．８４（ｄ，Ｊ＝２．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．８５－４．８１（ｍ，３Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝４．９ Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．
メチル２－［３－ブロモ－４－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－フェノキシ］アセテート（中間体Ｄ）の合成
Figure 2022513449000027
アセトン（１５ｍＬ）中の中間体Ｂ（９００ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩ（６３ｍｇ、４１．５μｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．０３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を添加した。メチル２－クロロアセテート（５８５ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を２時間還流した。混合物を冷まし、濾過した。濾液を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３０：１～３：１）によって精製することで、白色固形物として中間体Ｄ（３６０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、３０．０％の収率）を得た。ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．７ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．００（ｄ，Ｊ＝２．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）．
メチル２－［３－クロロ－４－（クロロメチル）－５－メチル－フェノキシ］アセテート（中間体Ｅ）の合成
Figure 2022513449000028
室温のＤＣＭ（６ｍＬ）中の中間体Ｃ（３６０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（２６３ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間室温で撹拌し、その後、減圧下で濃縮することで、黄色固形物として中間体Ｅ（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、７７．５％の収率）を得た。ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル ＝１／２（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．８ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．９６（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）．
メチル２－［３－ブロモ－４－（クロロメチル）－５－メチル－フェノキシ］アセテート（中間体Ｆ）の合成
Figure 2022513449000029
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の中間体Ｄ（１００ｍｇ、３４６μｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（８２．３ｍｇ、６９２μｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮することで、白色固形物として中間体Ｆ（１００ｍｇ、３２５μｍｏｌ、９４．０％の収率）を得た。ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．８ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．１１（ｄ，Ｊ＝２．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．
３－クロロ－５－ビニルフェノール（中間体Ｇ）の合成
Figure 2022513449000030
室温のトルエン（１００ｍＬ）中の３－ブロモ－５－クロロフェノール（１０ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）、２，３－ジメチルブタン－２，３－ジオールビニルボロン酸（１１．１ｇ、７２．３１ｍｍｏｌ）およびジアセトキシパラジウム（ｄｉａｃｅｔｏｘｙｐａｌｌａｄｉｕｍ）（１．０８ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリシクロヘキシルホスフィン（２．７０ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩還流した。混合物を水（２０ｍＬ）へと注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマドグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１～４０：１）で精製することで、黄色の油として中間体Ｇ（４．０ｇ、３７％の収率）を得た。ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．６ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．９０（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝１．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．８１－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｔ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１０．９ Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，０．８ Ｈｚ，１Ｈ）．
３－クロロ－５－エチルフェノール（中間体Ｈ）の合成
Figure 2022513449000031
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の中間体Ｇ（４．０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２雰囲気下で、室温で８時間攪拌した。混合物をセライトに通して濾過することで触媒を除去し、真空中で濃縮することで、黄色の油として中間体Ｈ（４．０ｇ、９８．７％の収率）を得た。ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．６ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８１（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｔ，Ｊ＝１．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｔ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｑ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，３Ｈ）．
３－クロロ－５－エチル－４－（ヒドロキシメチル）フェノール（中間体Ｉ）の合成
Figure 2022513449000032
５５℃に温めた水（３０ｍＬ）中の中間体Ｈ（４．０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（１．１２ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（３７％／ｗ）を添加した。結果として生じる混合物を４５℃で１６時間撹拌した。反応物を２ＮのＨＣｌを用いてｐＨ＝６～７に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ相を、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、逆相カラムによって精製することで、中間体Ｉ（２００ｍｇ、４％の収率）を得た。ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．５ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．７０（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｔ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｑ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，２Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，３Ｈ）．
エチル２－（３－クロロ－５－エチル－４－（ヒドロキシメチル）フェノキシ）アセテート（中間体Ｊ）の合成
Figure 2022513449000033
室温のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の中間体Ｉ（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１７７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびエチル２－ブロモアセテート（２３２ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加し；結果として生じる混合物を室温で１時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、白色固形物として中間体Ｊ（２７０ｍｇ、９２％の収率）を得た。ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．７ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．８４（ｄ，Ｊ＝２．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｔ，Ｊ＝５．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝５．１ Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｑ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，３Ｈ）．
エチル２－（３－クロロ－４－（クロロメチル）－５－エチルフェノキシ）アセテート（中間体Ｋ）の合成
Figure 2022513449000034
室温のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体Ｊ（２７０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（２３５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じる混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮することで、黄色固形物として中間体Ｋ（２８０ｍｇ、９７％の収率）を得た。ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．７ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．９７（ｄ，Ｊ＝２．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｑ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），１．２０－１．２０（ｍ，６Ｈ）．
３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェノール（中間体Ｌ）の合成
Figure 2022513449000035
水（２００ｍＬ）および濃縮（ｃｏｎ．）Ｈ２ＳＯ４（４０ｍＬ）中の３－メチル－５－（トリフルオロメチル）アニリン（３．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、水（１ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１．４５ｇ、２１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、濃縮Ｈ２ＳＯ４（４０ｍＬ）を添加し、混合物を一晩かけて９０℃に加熱した。混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊２）で抽出し、組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、黄色の油として中間体Ｌ（３．０ｇ、８５％の収率）を得た。ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル ＝１／１０（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．４７ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．９７（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．
４－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェノール（中間体Ｍ）の合成
Figure 2022513449000036
５０℃の水（７０ｍＬ）中の中間体Ｌ（３．５ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（０．９５ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（１．６２ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩５０℃で撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌを用いてｐＨ＝６－７に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬ＊３）；組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１～１０／１～３／１）によって精製することで、オフホワイト固形物として中間体Ｍ（２００ｍｇ、５％の収率）を得た。ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．３７ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．９５（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）．
エチル２－（４－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ）アセテート（中間体Ｎ）の合成
Figure 2022513449000037
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体Ｍ（１５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１５１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル（１３４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で夜通し撹拌した。水（４０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ＊２）。組み合わせた有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、黄色油として中間体Ｎ（１６０ｍｇ、７５％の収率）を得た。ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ）、ｆ＝０．５４ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．４５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．２２－１．１９（ｍ，３Ｈ）．
エチル２－（４－（クロロメチル）－３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ）アセテート（中間体Ｏ）の合成
Figure 2022513449000038
０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体Ｎ（１６０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（７７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮することで、黄色固形物として中間体Ｏ（１６０ｍｇ、９４％の収率）を得て、これを次の工程で直接使用した。ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．７４。
エチル２－（３－ブロモ－４－（ヒドロキシメチル）－５－メチルフェノキシ）アセテート（中間体Ｐ）の合成
Figure 2022513449000039
室温のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体Ｂ（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（６５７ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル２－ブロモアセテート（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で夜通し撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ＊２）。組み合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１～５：１）で精製することで、白色固形物として中間体Ｐ（６００ｍｇ、４２％の収率）を得た。ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．７ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６．９９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３－６．８０（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
エチル２－（３－ブロモ－４－（クロロメチル）－５－メチルフェノキシ）アセテート（中間体Ｑ）の合成
Figure 2022513449000040
室温のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の中間体Ｐ（６００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（４７１ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮することで、白色固形物として中間体Ｑ（６００ｍｇ、９４％の収率）を得た。ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．８ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．１０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．８９（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｓ，４Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
３－クロロ－４－（ヒドロキシメチル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール（中間体Ｒ）の合成
Figure 2022513449000041
室温のＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中のＮａＯＨ（２．７０ｇ、６７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、３－クロロ－５－トリフルオロメチル－フェノール（４．００ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５℃に加熱し、ホルムアルデヒド（８．６５ｇ、１００ｍｍｏｌ、３７％の純度）を滴下した。混合物を３日間４５℃で撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈して、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝５－６に２ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ＊３）。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１～１０／１）上で精製することで、オフホワイト固形物として中間体Ｒ（０．４２ｇ、１．８５ｍｍｏｌ、９％の収率）を得た。ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル ＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．４１ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５４（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５８－４．５４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）．
エチル２－（３－クロロ－４－（ヒドロキシメチル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ）アセテート（中間体Ｓ）の合成
Figure 2022513449000042
室温のＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体Ｒ（０．４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２９３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）および臭化酢酸エチル（２９５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６時間５０℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（５ｍＬ＊３）。組み合わせた有機相を水（５ｍＬ＊５）とブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、オフホワイト固形物として中間体Ｓ（０．５２ｇ、１．６６ｍｍｏｌ、９４％の収率）を得た。ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．４５ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．４３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
エチル２－（３－クロロ－４－（クロロメチル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ）アセテート（中間体Ｔ）の合成
Figure 2022513449000043
氷浴温度のＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体Ｓ（０．３１ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（１７７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間室温で撹拌し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮することで、黄色油として中間体Ｔ（３１０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、９４％の収率）を得たＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．８５ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．５５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
３－ブロモ－５－クロロ－４－（ヒドロキシメチル）フェノール（中間体Ｕ）の合成
Figure 2022513449000044
４５℃の水（３０ｍＬ）中の３－ブロモ－５－クロロフェノール（２．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（４２０ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（７８０ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩４５℃で撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌを用いてｐＨ６－７に酸性化し、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ＊３）。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し（２０＊２ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（水中の３５％のＭｅＣＮ）によって精製することで、オフホワイト固形物として中間体Ｕ（１．０ｇ、４３％の収率）を得た。ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．４１ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３１３（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）．
エチル２－（３－ブロモ－５－クロロ－４－（ヒドロキシメチル）フェノキシ）アセテートアセテート（中間体Ｖ）の合成
Figure 2022513449000045
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の中間体Ｕ（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、臭化酢酸エチル（８４０ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（８７０ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、結果として生じた混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を、水（２５＊３ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、乾燥するまで濃縮することで、白色固形物として中間体Ｖ（１．１ｇ、８０％の収率）を得た。ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．５４ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．２３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
エチル２－（３－ブロモ－５－クロロ－４－（クロロメチル）フェノキシ）アセテート（中間体Ｗ）の合成
Figure 2022513449000046
０°ＣのＤＣＭ（１５ｍＬ）中の中間体Ｖ（１．１ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（４８５ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮することで、黄色固形物として中間体Ｗ（１．１ｇ、９４％の収率）を得た。ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．７４ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１
メチル２－（３－クロロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－５－メチルフェノキシ）アセテート（化合物１）の合成
Figure 2022513449000047
室温の１，２－ジクロロエタン（６ｍＬ）中の中間体Ｅ（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化亜鉛（２．８５ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ、ヘキサン中の１Ｍ）および２－イソプロピルフェノール（４６６ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩８５℃で撹拌した。溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（１０ｍＬ＊３）。組み合わせたＤＣＭ相をブライン（１５ｍｌ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／３）によって精製することで、白色固形物として化合物１（９０ｍｇ、２４８．０４μｍｏｌ、２１．７％の収率）を得た。ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／３（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．４５ ＨＮＭＲ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０３（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．２， ２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１２ （ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例２
２－（３－クロロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－５－メチルフェノキシ）酢酸（化合物２）の合成
Figure 2022513449000048
室温のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ／６ｍＬ）中の化合物１（４０ｍｇ、１１０μｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（９ｍｇ、２２０μｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌し、エーテル（１０ｍＬ）で抽出した。水相をＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨ＝３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ＊３）。組み合わせたＥｔＯＡｃ相をブライン（１０ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（３０／７０～８５／１５の範囲のＭｅＣＮ／水、３５分）によって精製することで、白色固形物として化合物２（１３ｍｇ、３７．２７μｍｏｌ、３３．８％の収率）を得た。ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．１ ＨＮＭＲ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０３（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．２， ２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．１６－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例３
２－（３－クロロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物３）の合成
Figure 2022513449000049
室温のＴＨＦ（４ｍＬ）中の化合物１（４０ｍｇ、１１０μｍｏｌ）の溶液に、メチルアミン（４ｍＬ、４０％／ｗの水）を添加した。反応物を一晩６５℃で撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ＊３）。組み合わせたＥｔＯＡｃ相をブライン（１０ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（３０／７０～８５／１５の範囲のＭｅＣＮ／水）によって精製することで、白色固形物として化合物３（１２ｍｇ、３３．１６μｍｏｌ、３０．１％の収率）を得た。ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．２ ＨＮＭＲ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．０２ （ｂｒｓ， １Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．２， ２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．１７－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例４
メチル２－（３－ブロモ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－５－メチルフェノキシ）アセテート（化合物４）の合成
Figure 2022513449000050
室温の１，２－ジクロロエタン（３ｍＬ）中の中間体Ｆ（１００ｍｇ、３４６μｍｏｌ）の溶液に、ＺｎＣｌ２（０．８６ｍＬ、８６５μｍｏｌ、ヘキサン中の１．０Ｍ）、２－イソプロピルフェノール（１４１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩８５℃に加熱した。反応物を室温まで冷却した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔｏＡｅ＝３／１）によって精製することで、白色固形物として化合物４（６０ｍｇ、１４７μｍｏｌ、４２．６％の収率）を得た。ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．５ ＨＮＭＲ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０３（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．２， ２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１５－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例５
２－（３－ブロモ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－５－メチルフェノキシ）酢酸（化合物５）の合成
Figure 2022513449000051
ＴＨＦ（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の化合物４（１００ｍｇ、２４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）を添加した。混合物をエーテルで抽出した（１０ｍＬ＊２）。水相をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝３に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ＊２）。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、白色固形物として化合物５（７０ｍｇ、１７８μｍｏｌ、７２．５％の収率）を得た。ＴＬＣ；石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．１ ＨＮＭＲ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０５（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．２， ２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．１２ （ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例６
２－（３－ブロモ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物６）の合成
Figure 2022513449000052
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物４（１３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルアミン（８ｍＬ、４０％／ｗの水）を添加した。反応物を一晩６５℃で撹拌した。混合物を冷却し、水（２０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ＊２）。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（３０／８０～９０／２０のＭｅＣＮ／水）によって精製することで、白色固形物として化合物６（６０ｍｇ、１４８μｍｏｌ、６０．２％の収率）を得た。ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．２ ＨＮＭＲ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．０２ （ｂｒｓ， １Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．２， ２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．１６－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例７
エチル２－（３－クロロ－５－エチル－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）フェノキシ）アセテート（化合物７）の合成
Figure 2022513449000053
室温の１，２－ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の中間体Ｋ（２８０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、２－イソプロピルフェノール（３９３ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、３ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応を９０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＥ（２０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し（２＊１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５）によって精製することで、淡黄色油として化合物７（２００ｍｇ、５３％の収率）を得た。ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．３ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０１（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．２， ２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５２（ｍ，２Ｈ），１．２３－１．１８（ｍ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例８
２－（３－クロロ－５－エチル－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）フェノキシ）酢酸（化合物８）の合成
Figure 2022513449000054
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物７（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．２ｍＬ）中の水酸化リチウム（６５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。水相をＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨ＝３へと酸性化し、水（２ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５ｍＬ＊３）。組み合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製することで、無色の油として化合物８（１５０ｍｇ、８０％の収率）を得た。ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．１ ＬＣＭＳ：Ｔ＝３．７７ｍｉｎ， ［Ｍ－１］：３６１．１ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．９９（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．１， ２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例９
２－（３－クロロ－５－エチル－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）フェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（化合物９）の合成
Figure 2022513449000055
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物８（１００ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）の溶液に、シュウ酸ジクロライド（１０５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍｇ）を添加した。室温で１時間撹拌した後に、反応混合物を真空中で濃縮し、粗製生成物を直接使用された。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の上記の酸塩化物（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミン（５ｍＬ）を添加した。１時間室温で撹拌した後に、混合物を水（２０ｍＬ）へ注ぎ、ＤＣＭで抽出した（３０ｍＬ＊３）。組み合わせた有機相を真空中で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１）によって精製することで、白色固形物として所望の化合物９（５０ｍｇ、４８％の収率）を得た。ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．３ ＬＣＭＳ：Ｔ＝３．８５ｍｉｎ， ［Ｍ－１］：３８８．１ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０２（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝４．９， ２．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１０
エチル２－（４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ）アセテート（化合物１０）の合成
Figure 2022513449000056
ＤＣＥ（６ｍＬ）中の中間体Ｏ（１００ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）、２－イソプロピルフェノール（１３５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、およびＺｎＣｌ２（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、０．８ｍＬ）の混合物を、９０℃で一晩撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した（２５ｍＬ＊２）。組み合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、逆相カラムクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物として化合物１０（６０ｍｇ、４５％の収率）を得た。ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．３９ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０４（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．１， ２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１１
２－（４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ）酢酸（化合物１１）の合成
Figure 2022513449000057
メタノール（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の化合物１０（６０ｍｇ、１４６μｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（１８ｍｇ、４４０μｍｏｌ）を添加し、結果として生じた溶液を１時間室温で撹拌した。混合物を２ＭのＨＣｌでｐＨ５－６になるまで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬ＊２）。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、分取ＨＰＬＣによって精製することで、淡黄色固形物として化合物１１（２５ｍｇ、４５％の収率）を得た。ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０ ＬＣＭＳ：Ｔ＝３．７９ｍｉｎ， ［Ｍ－１］：３８１．１ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０９（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．３， ２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）
実施例１２
エチル２－（３－ブロモ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－５－メチルフェノキシ）アセテート（化合物１２）の合成
Figure 2022513449000058
室温の１，２－ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の中間体Ｑ（６００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＺｎＣｌ２（６３４ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、２－イソプロピルフェノール（７７０ｍｇ、５．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩８５℃に加熱した。反応物を室温まで冷却し、ＤＣＥ（１０ｍＬ）を添加し、結果として生じた混合物を水（２＊１０ｍＬ）、その後、ブライン（２＊１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１～３：１）で精製することで、白色固形物として化合物１２（４００ｍｇ、５０％の収率）を得た。ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．５ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０４（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．２， ２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１３
エチル２－（４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－３－メチル－５－ビニルフェノキシ）アセテート（化合物１３）の合成
Figure 2022513449000059
室温のトルエン（５ｍＬ）中の化合物１２（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（５５ｍｇ、０．３６ｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（１５１ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリシクロヘキシルホスフィン（１３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）と酢酸パラジウム（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩還流させた。混合物を水（１０ｍＬ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ＊２）。組み合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製することで、無色の油として化合物１３（２０ｍｇ、２２％の収率）を得た。ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．６ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．００（ｓ，１Ｈ），６．９６－６．８８（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．２， ２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄｄ，Ｊ＝１７．４， １．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８， １．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１４
２－（４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－３－メチル－５－ビニルフェノキシ）酢酸（化合物１４）の合成
Figure 2022513449000060
室温の水／ＴＨＦ中の化合物１３の溶液に、ＮａＯＨを添加してもよく、結果として生じる混合物を室温で撹拌してもよい。反応を２ＮのＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭで抽出し、濃縮することで、化合物１４を得た。
実施例１５
エチル２－（３－エチル－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－５－メチルフェノキシ）アセテート（化合物１５）の合成
Figure 2022513449000061
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物１３（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２雰囲気下にて１気圧下で１６時間、室温で攪拌した。混合物をセライトに通して濾過することで触媒を除去し、真空中で濃縮することで、白色固形物として化合物１５（８ｍｇ、７９％の収率）を得た。ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．６ ＬＣＭＳ：Ｔ＝４．３０６ｍｉｎ， ［Ｍ＋２３］：３９３．０．
実施例１６
２－（３－エチル－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－５－メチルフェノキシ）酢酸（化合物１６）の合成
Figure 2022513449000062
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物１５（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．２ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、混合物を２ＮのＨＣｌでｐＨ＝６－７に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ＊２）。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製することで、無色の油として化合物１６（４ｍｇ、５４％の収率）を得た。ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．１ ＬＣＭＳ：Ｔ＝３．７３６ｍｉｎ， ［Ｍ－１］：３４１．２ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．９１（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６３－６．５８（ｍ，３Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．２， ２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５１－２．５０（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１７
エチル２－（３－クロロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ）アセテート（化合物１７）の合成
Figure 2022513449000063
室温のＤＣＥ（３ｍＬ）中の中間体Ｔ（０．３１ｇ、９４０μｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１．０Ｍ、１．８７ｍｍｏｌ、１．８７ｍＬ）および２－イソプロピルフェノール（３８３ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）中の塩化亜鉛を添加した。混合物を一晩８５℃に加熱し、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｍＬ＊３）。組み合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製することで、無色の油として化合物１７（２６０ｍｇ、６０３μｍｏｌ、６４％の収率）を得た。ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．３５ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．２， ２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１８
２－（３－クロロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ）酢酸（化合物）の合成
Figure 2022513449000064
室温のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３／２ｍＬ）中の化合物１７（０．２６ｇ、６０３μｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（３８．０ｍｇ、９０５μｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈して、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝５－６に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｍＬ＊３）。組み合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（１０／９０～７０／３０の範囲のＭｅＣＮ／水）によって精製することで、オフホワイト固形物として化合物１８（８０ｍｇ、２００μｍｏｌ、３２．９％の収率）を得た。ＴＬＣ：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．２５ ＬＣＭＳ：Ｔ＝１．９７６ｍｉｎ， ［Ｍ－１］：４０１．１ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０５（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．３， ２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１９
エチル２－（４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－３－メチル－５－（プロプ－１－エン－２－イル）フェノキシ）アセテート（化合物１９）の合成
Figure 2022513449000065
室温の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の化合物１２（３００ｍｇ、７１２μｍｏｌ）の溶液に、乾燥窒素ガスのブランケット下にてカリウムイソプロペニルトリフルオロボレート（２１１ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４６４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５８．２ｍｇ、７１．２０μｍｏｌ）だった。反応物を１時間１２０℃で撹拌しながらマイクロ波を照射した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、黄色の油として化合物１９（１２０ｍｇ、４４％の収率）を得た。ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．３５ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９５（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．２， ２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１１－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．４， １．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．１８－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｔ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例２０
２－（４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－３－メチル－５－（プロプ－１－エン－２－イル）フェノキシ）酢酸（化合物２０）の合成
Figure 2022513449000066
室温の水（５ｍＬ）／ＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物１９（１２０ｍｇ、３１４μｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（３７．６５ｍｇ、９４１．２０μｍｏｌ）を添加し、結果として生じた混合物を室温で１時間撹拌した。反応を２ＮのＨＣｌでｐＨ＝６－７に酸性化し、ＤＣＭで抽出し（３０ｍＬｘ３）、濃縮することで、化合物２０（１１０ｍｇ、９８％の収率）を得た。ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０ ＬＣＭＳ：Ｔ＝３．７９９ｍｉｎ， ［Ｍ－１］：３５３．２ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．０２（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５２－６．４５（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．３， １．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．１５－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例２１
２－（４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－３－イソプロピル－５－メチルフェノキシ）酢酸（化合物２１）の合成
Figure 2022513449000067
室温のメタノール（５ｍＬ）中の化合物２０（５０ｍｇ、１４１μｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を添加し、結果として生じた混合物を１６時間７０℃で水素ガスのブランケット下で撹拌した。反応を窒素でパージし、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、化合物２１（１５ｍｇ、２９％の収率）を得た。ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１（ｖ／ｖ）， Ｒｆ＝０．３５ ＬＣＭＳ： Ｔ＝２．０１０ｍｉｎ， ［Ｍ－１］：３５５．２ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．９１（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６４－６．５６（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．２， ２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｄｐ，Ｊ＝３３．６， ６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．９， ４．１Ｈｚ，１２Ｈ）．
実施例２２
（Ｅ）－エチル２－（４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－３－メチル－５－（プロプ－１－エニル）フェノキシ）アセテート（化合物２２）の合成
Figure 2022513449000068
室温のトルエン（１０ｍＬ）中の化合物１２（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－１－プロペニル－１，３，２－ジオキサボロラン（１００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（１５１ｍｇ、０．７０ｍｏｌ）の溶液に、パラジウムアセテート（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（１３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩還流させた。混合物を水（１０ｍＬ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ＊２）。組み合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製することで、白色固形物として化合物２２（６０ｍｇ、６８％の収率）を得た。ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．６。
実施例２３
（Ｅ）－２－（４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－３－メチル－５－（プロプ－１－エニル）フェノキシ）酢酸（化合物２３）の合成
Figure 2022513449000069
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物２２（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．２ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、ｐＨをＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝３に調節し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ＊２）。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製することで、白色固形物として化合物２３（２５ｍｇ、５３％の収率）を得た。ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．１ ＬＣＭＳ：Ｔ＝３．７２６ｍｉｎ， ［Ｍ－１］：３５３．１ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９８（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６５－６．５７（ｍ，３Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．２， ２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄｄ，Ｊ＝１５．４， ６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｄｄ，Ｊ＝６．６， １．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例２４
エチル２－（４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－３－メチル－５－プロピルフェノキシ）アセテート（化合物２４）の合成
Figure 2022513449000070
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物２２（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２雰囲気下にて１気圧下で１６時間、３０℃で攪拌した。混合物をセライトに通して濾過することで触媒を除去し、真空中で濃縮することで、白色固形物として化合物２４（６０ｍｇ、９９％の収率）を得た。ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．６ ＬＣＭＳ：Ｔ＝４．４２０ｍｉｎ， ［Ｍ－１］：３８３．２．
実施例２５
２－（４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－３－メチル－５－プロピルフェノキシ）酢酸（化合物２５）の合成
Figure 2022513449000071
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の化合物２４（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．２ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、ｐＨをＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝３に調節し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ＊２）。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製することで、無色の油として化合物２５（２０ｍｇ、３５％の収率）を得た。ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．１ ＬＣＭＳ：Ｔ＝３．８９７ｍｉｎ， ［Ｍ－１］：３５５．２ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．９９（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６３－６．５４（ｍ，３Ｈ），６．４８－６．４２（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２６
エチル２－（３－シクロプロピル－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－５－メチルフェノキシ）アセテート（化合物２６）の合成
Figure 2022513449000072
室温のトルエン（８ｍＬ）中の化合物１２（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（７５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリシクロヘキシルホスフィン（７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）パラジウムアセテート（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩還流させた。混合物を水（１０ｍＬ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ＊２）。組み合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製することで、無色の固形物として化合物２６（１０ｍｇ、２１％の収率）を得た。ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．２。
実施例２７
２－（３－シクロプロピル－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－５－メチルフェノキシ）酢酸（化合物２７）の合成
Figure 2022513449000073
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物２６（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．５ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、反応を２ＮのＨＣｌでｐＨ＝６－７に酸性化し、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した（５ｍＬ＊３）。組み合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製することで、無色の油として化合物２７（４ｍｇ、４３％の収率）を得た。ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．１ ＬＣＭＳ：Ｔ＝３．６９８ｍｉｎ， ［Ｍ－１］：３５３．１ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０５（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），０．５１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例２８
エチル２－（３－ブロモ－５－クロロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）フェノキシ）アセテート（化合物２８）の合成
Figure 2022513449000074
ＤＣＥ（２０ｍＬ）中の中間体Ｗ（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、２－イソプロピルフェノール（１．１９ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、およびＺｎＣｌ２（ＴＨＦ中の１Ｍ、７．３ｍＬ）の混合物を９０℃で一晩撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬ＊２）。組み合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、逆相カラムクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物として化合物２８（５００ｍｇ、３９％の収率）を得た。ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．３９ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０９（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．６８－６．６１（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．１６－３．０９（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例２９
エチル２－（３－クロロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－５－（プロプ－１－エン－２－イル）フェノキシ）アセテート（化合物２９）の合成
Figure 2022513449000075
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中の化合物２８（８０ｍｇ、１８０μｍｏｌ）、カリウムイソプロペニルトリフルオロボレート（５４ｍｇ、３６０μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３．３ｍｇ、１８μｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１２０ｍｇ、３６０μｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器内で２時間１２０℃で反応させた。混合物を乾燥するまで濃縮した。Ｈ２Ｏ（３０ｍｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬ＊２）。組み合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル～石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製することで、無色の油として化合物２９（６０ｍｇ、８２％の収率）を得た。ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．３９ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０１（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．４， ２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．７３－４．７２（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．１５－３．０８（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．２２－１．１８（ｍ，６Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例３０
２－（３－クロロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－５－（プロプ－１－エン－２－イル）フェノキシ）酢酸（化合物３０）の合成
Figure 2022513449000076
メタノール（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の化合物２９（６０ｍｇ、１５０μｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１８ｍｇ、４５０μｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を２ＭのＨＣｌでｐＨ５－６に酸性化した。水（３０ｍｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬ＊２）。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物３０（２５ｍｇ、４５％の収率）を得た。ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０ ＬＣＭＳ：Ｔ＝２．０１３ｍｉｎ， ［Ｍ－１］：３７３．１ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０１（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．４， ２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１６－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例３１
２－（３－クロロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－５－イソプロピルフェノキシ）酢酸（化合物３１）の合成
Figure 2022513449000077
室温のメタノール（５ｍＬ）中の化合物３０（１００ｍｇ、２６６μｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加し、結果として生じた混合物を、水素ガスのブランケット下で７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を窒素でパージし、溶液を濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、化合物３１（１５ｍｇ、１５％の収率）を得た。ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．３５ ＬＣＭＳ：Ｔ＝２．１３３ｍｉｎ， ［Ｍ－１］：３７５．１ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．００（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４－６，８２（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７－６．５５（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．１４－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０９－３．０５（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例３２
２－（３－クロロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－５－（プロプ－１－エン－２－イル）フェノキシ）塩化アセチル（化合物３２）の合成
Figure 2022513449000078
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物３０（１８０ｍｇ、４８０ｕｍｏｌ）および塩化オキサリル（６１ｍｇ、４８０ｕｍｏｌ）の混合物を、２時間０℃で撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮することで、無色の油として粗製化合物３２（１８０ｍｇ、９５％の収率）を得て、これをそのまま使用した。
実施例３３
２－（３－クロロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－５－（プロプ－１－エン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物３３）の合成
Figure 2022513449000079
メチルアミン（２Ｍ／ＴＨＦ、１ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物３２（１８０ｍｇ、４５８ｕｍｏｌ）の溶液を、５分間室温で撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬ＊２）。組み合わせた有機相を水（２０ｍＬ＊２）、その後ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、分取ＨＰＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製することで、白色固形物として化合物３２（８０ｍｇ、４５％の収率）を得た。ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．４０ ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．１１８ｍｉｎ， ［Ｍ＋１］：３８８．２ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．４， ２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例３４
２－（３－クロロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－５－（プロプ－１－エン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（化合物３４）の合成
Figure 2022513449000080
ジメチルアミン（ＴＨＦ中の２．０Ｍ／２ｍＬ）中の化合物３２（１８０ｍｇ、４５８ｕｍｏｌ）の混合物を、５分間室温で撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬ＊２）。組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物３４（７５ｍｇ、４１％の収率）を得た。ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．４ ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．２６１ｍｉｎ， ［Ｍ＋１］：４０２．２ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９９（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．２， ２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例３５
２－（３－クロロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－５－イソプロピルフェノキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物３５）の合成
Figure 2022513449000081
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物３３（６０ｍｇ、１５５ｕｍｏｌ）およびＲａｎｅｙ Ｎｉ（６０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下（１気圧）にて５５℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、乾燥するまで濃縮することで、分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物３５（７ｍｇ、１１％の収率）を得た。ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．３８ ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．１９８ｍｉｎ， ［Ｍ－１］：３８８．２ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．２， ２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．１５－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．６， ６．８Ｈｚ，１２Ｈ）．
実施例３６
２－（３－クロロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－５－イソプロピルフェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（化合物３６）の合成
Figure 2022513449000082
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物３４（４５ｍｇ、１１１．９６ｕｍｏｌ）およびＲａｎｅｙ Ｎｉ（４５ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下（１気圧）にて５５℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、乾燥するまで濃縮することで、分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物３６（１５ｍｇ、３３％の収率）を得た。ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．３８ ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．３３８ｍｉｎ， ［Ｍ＋１］：４０４．１ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０２（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４－６．８２（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．２， ２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．１６－３．０３（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
以下の実施例において実証されるように、本発明の化合物は、インビトロとインビボの両方で、新規で予想し得ない活性を実証している。
実施例３２
甲状腺ホルモンレポーター遺伝子アッセイ
化合物２および５は、ＴＲレポーター遺伝子アッセイを使用して、甲状腺ホルモン受容体（ＴＲ）活性について試験された。本アッセイに使用したレポーター細胞は、ネイティブなＮ末端ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）が酵母Ｇａｌ４ ＤＢＤのそれと取り替えられた、ＴＲ－受容体ハイブリッド（ＴＲαまたはＴＲβ）を発現している。レポーター遺伝子であるホタルルシフェラーゼは、Ｇａｌ４上流活性化配列（ＵＡＳ）と機能的に連結している。両方の細胞株はヒト胚性腎臓（ＨＥＫ２９３）に由来する。
工程１：レポーター細胞の懸濁液を、１０％木炭除去（ｃｈａｒｃｏａｌ－ｓｔｒｉｐｐｅｄ）ＦＢＳを含む細胞回収媒体で調製し、アッセイプレートに分注した。このプレートを細胞培養インキュベーター（３７℃／５％ ＣＯ２／８５％湿度）で６時間、あらかじめインキュベートした。
工程２：試験化合物の主要ストック（ｍａｓｔｅｒ ｓｔｏｃｋｓ）およびトリヨードチロニンをＤＭＳＯで希釈することで、各最終処理濃度に対して「１，０００倍濃度」の溶液を生成した。続いて、これらの中間ストックを、１０％木炭除去ＦＢＳを含む化合物スクリーニング培地に直接希釈して、「２倍濃度」の処理媒体（０．２％、０．４％、または０．８％のＤＭＳＯを含む）を生成した。
工程３：事前インキュベーション期間の終了時、アッセイプレートから培養培地を廃棄し、すべてのウェルに１００μｌの化合物スクリーニング培地を入れた。あらかじめ調製した「２倍濃度」の処理液をそれぞれ１００μｌずつ、二組のアッセイウェルに分注し、それによって、所望の最終処理濃度を達成した。すべてのアッセイウェルのＤＭＳＯの最終濃度は、０．１％、０．２％、または０．４％であった。アッセイプレートを、細胞培養インキュベーター（３７℃／５％ ＣＯ２／８５％ 湿度）で２４時間培養した。
工程４：２４時間後のアッセイエンドポイント時に、処理媒体を廃棄し、１００μｌ／ウェルのルシフェラーゼ検出試薬を加えた。各アッセイウェルから相対ルミノメーター単位（Ｒｅｌａｔｉｖｅ ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ ｕｎｉｔｓ）（ＲＬＵ）を定量化した。ＴＲαおよびＴＲβアッセイの性能は、参照アゴニストであるトリヨードチロニン（Ｔ３）を用いて検証された。
これらのアッセイの結果を以下の表２に示す。データは、ＴＲαおよびＴＲβの受容体について測定されたＥＣ５０値として報告されており、化合物はその効力に応じて以下のように分類される：
効力コード： ＋ ＥＣ５０＞１，０００ｎＭ
＋＋ １００ｎＭ＜ＥＣ５０≦１，０００ｎＭ
＋＋＋ １０ｎＭ＜ＥＣ５０≦１００ｎＭ
＋＋＋＋ ＥＣ５０≦１０ｎＭ
さらに、表２の各アゴニストについて、ＥＣ５０（ＴＲα）＊Ｔ３－ＥＣ５０（ＴＲβ）／ＥＣ５０（ＴＲβ）＊Ｔ３－ＥＣ５０（ＴＲα）として計算される「Ｔ３－ベンチマーク選択性指数」（Ｔ３－ＳＩ）が記録されており、ここで、Ｔ３－ＥＣ５０（ＴＲα）およびＴ３－ＥＣ５０（ＴＲβ）は、同じ実験で内部標準Ｔ３について記録された値である。化合物は、その選択性に応じて以下のように分類される：
選択性コード：＋ Ｔ３－ＳＩ≦３Ｘ
＋＋ ３Ｘ＜Ｔ３－ＳＩ≦３０Ｘ
＋＋＋ Ｔ３－ＳＩ＞３０Ｘ
表２におけるデータによって示されるように、本発明の化合物は、天然のアゴニストＴ３と比較されたとき、改善されたＴＲβ選択性を示す。
Figure 2022513449000083
図１は、ＴＲβ受容体に結合したソベチロムのＸ線結晶構造（ＰＤＢ ３ＩＭＹ）を、結合ポケットに注目して詳細に示したものである。強調されている結合ポケット（Ｘ１とＸ２のドッキング部位に相当）は明らかに非同一であるが、ＴＲリガンドの大半はＸ１＝Ｘ２である。Ｘ１とＸ２の分布が非対称であれば、両方の結合部位を同時に最適化することができ、効力の向上につながる可能性がある。また、近位のアリール基とリガンドの残りの部分をつなぐ結合の周りには回転の自由があるので、Ｘ１とＸ２はそれぞれ自分の好ましい結合部位を「選択する」ことができる。
化合物５（表２）のためのＴＲスクリーニングの結果はこの前提を裏付ける。Ｘ１とＸ２にＭｅ基を持つソベチロムは、６８ｎＭの機能的ＥＣ５０（ＴＲβ）を有する。ソベチロムのジブロモアナログ（Ｘ１＝Ｘ２＝Ｂｒ）は、１０ｎＭの機能的ＥＣ５０（ＴＲβ）を有しており、メチルに比べて臭素がこれらの部位の置換基として優れていることが示唆されている。意外なことに、化合物５はジブロモアナログと等電位であることから、Ｍｅ＞Ｂｒ置換の利点は２つの結合部位のうち１つで生じることがわかる。
実施例３３
インビボ活性
動物試験
本発明の化合物は、以下のプロトコルに従って、インビボモデルで甲状腺ホルモン受容体アゴニスト活性について試験され得る。
オスのスプラーグドーリーラット（～６週齢）に、少なくとも１０日間、高コレステロール食（ＨＣ Ｃｈｏｗ；１．５％コレステロール、０．５％コリン）を摂取させる。動物は－１日目に体重を測定する。試験化合物を１％ＮＭＰ／１％ソルトールで製剤化し、経口（ＰＯ）、皮下（ＳＣ）、または腹腔内（ＩＰ）に７日間投与し、各日の投与量はその日の体重に基づく。１日目と７日目に、それぞれ最初の投与と最後の投与から約２４時間後に、伏在静脈から血液試料を採取し、血清処理を行い、－８０℃で冷凍する。血清試料は、臨床化学分析装置を用いて、総コレステロール、ＬＤＬコレステロール、および／またはトリグリセリドについて分析される。必要に応じて、これらの同じ試料中の試験化合物レベルをＬＣＭＳによって測定し、ピーク面積を真正標準物と比較する。その後、ラットをイソフルランで麻酔し、下大静脈からまたは心臓穿刺で追加の血液試料を採取する。試料を再び血清として処理した後、ＥＬＩＳＡによってＴ３／Ｔ４／ＴＳＨレベルについて分析した。ラットを失血死または気胸により殺処分し、臓器を摘出し、重量を測定した。臓器重量データは、絶対値と最終体重に対する割合の両方として報告される。
本発明の化合物は、以下のプロトコルに従って、甲状腺ホルモン媒介性の再骨髄化について試験されてもよい。
８週齢のオスとメスのｉＣＫＯ－Ｍｙｒｆマウスを、１００μＬ（２０ｍｇ／ｍＬ）のタモキシフェンで毎日５日間、腹腔内処理して、成熟したオリゴデンドロサイトからＭｙｒｆを欠失させることでオリゴデンドロサイトの枯渇を誘導する（Ｋｏｅｎｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ． ２０１２ Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）。 試験化合物を食品に調合するか、または、１％ＮＭＰ／１％ソルトールに製剤化し、タモキシフェン誘導後２週目、５週目、１２週目からＰＯ、ＳＣ、またはＩＰで投与する。投与頻度は、毎日（ＱＤ）、隔日（Ｑ２Ｄ）、週３日（ＱＩＷ）、または週１日（ＱＷ）である。中枢系脱髄の機能的影響は、マウスに加速ロータロッド技術を適用することで測定され、このとき、マウスが回転ロッドから落ちる時間が神経筋機能の指標となる。マウスは、毎週、隔週、あるいは研究期間中の特定の時期にロータロッドプロトコルにかけられる。髄鞘形成の消失は時間の短縮と関連しており、能力の最下点はタモキシフェン処置後１２週目頃に生じる。１２～２４週目には部分的な回復が生じる。タモキシフェン誘導後２４週目にマウスを犠牲にし、組織学的分析を用いて脳と脊髄の組織を再髄鞘形成について調べる。
本発明の化合物は、以下のプロトコルに従って、甲状腺ホルモン媒介性の線維症の阻害について試験されてもよい。
成体のオスのＣ５７Ｂｌ／６マウスに、１．５－２Ｕ／ｋｇのブレオマイシンを単回口腔咽頭（ＯＰ）投与することにより、肺線維症を誘発する。試験化合物を１％ＮＭＰ／１％ソルトールで製剤化し、ブレオマイシン投与後１日目（予防）または７日目（治療）からＱＤで、ＰＯ、ＳＣ、またはＩＰ投与する。２１日目にマウスを麻酔し、心臓穿刺で血液を採取する。肺を摘出して重量を測定し、気管支肺胞洗浄を行い、組織学的分析のために膨らませて固定する。肺をパラフィンで包埋し、ヘマトキシリン－エオジン、マッソントリクローム染色で染色する。病理医は、線維症を定量化するためのアシュクロフトスコアを用いて、線維化の程度を評価する。１つの肺につき最低１０の部位を評価し、各肺について平均スコアを報告する。
組織分布試験
オスのＣ５７Ｂｌ／６マウスを用いた組織濃度試験では、試験化合物を０．０５ｍｇ／ｍＬの濃度でＮＭＰ／ソルトール／ＰＢＳ溶液として製剤化し、ＳＣ注射または経口投与により、標的用量０．１００ｍｇ／ｋｇを２ｍＬ／ｋｇで投与した。投与後０．５、２、８、および２４時間（ＡＵＣ測定用）または１時間（単一のタイムポイント）に血漿、脳、肝臓、肺、腎臓、心臓、およびその他の選択した組織試料を、各タイムポイントにつき３匹の動物で採取する。試験化合物の組織ホモジネートと血漿濃度は、ＬＣ ＭＳ／ＭＳを用いて、定量下限値を０．０２００ｎｇ／ｍＬまたは０．１００ｎｇ／ｇとして、判定される。薬物動態パラメータは、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎを使用して、非コンパートメント方法によって決定される。
図２は、対応するプロドラッグである化合物３をＳＣ投与（０．１ｍｇ／ｋｇ）した１時間後に記録された化合物２の脳内レベルを示している。化合物２（Ｘ１＝Ｍｅ、Ｘ２＝Ｃｌ、Ｒ１＝ＯＨ）の脳内標的化プロドラッグである化合物３（Ｘ１＝Ｍｅ、Ｘ２＝Ｃｌ、Ｒ１＝ＮＨＭｅ）は、予想に反して、２つの塩素原子を持つ対称型（Ｘ１＝Ｘ２＝Ｃｌ、Ｒ１＝ＮＨＭｅ、「ジクロロ－プロドラッグ」）または２つのメチル基を持つ対称型（Ｘ１＝Ｘ２＝Ｍｅ、Ｒ１＝ＮＨＭｅ、「Ｓｏｂ－ＡＭ２」）と比較して、親酸の脳内濃度が劇的に増加していることを示している。図２に示すように、それぞれの場合において、親酸のレベルが測定される。その結果、化合物３は、脳内薬物レベルが活性を予測することができる適応症を標的とする際に、優れた効力を発揮することが予想される。
遺伝子活性化
成熟したオスのスプラーグドーリーラットまたはＣ５７ＢＬ／６マウスに、最大で３つの用量レベル（例えば、上記のコレステロール低下試験で得られたＥＤ５０値の１倍、３倍、および１０倍）の試験化合物を経口投与する。あらかじめ決められた時間、つまり、試験化合物の投与の４時間後、８時間後、２４時間後に、げっ歯類を麻酔し、採血して血漿試料を採取し、薬物濃度を測定する。限定されないが、肝臓、脳、腎臓、心臓、肺、骨格筋、下垂体、および精巣などの複数の臓器の試料を採取し、ＲＮＡ解析のために処理する。試料は、ＲＮＡを単離した後にＲＮＡ－Ｓｅｑで解析されるか、または、Ｑｕａｎｔｉｇｅｎｅ（商標）などのＲＮＡ単離を必要としない適切なプラットフォームを用いて標的遺伝子解析によって分析される。複数の遺伝子を用いて、各組織におけるＴ３媒介性の遺伝子シグネチャーを表現する。組織ごとに異なる遺伝子を使用し、すべての遺伝子を複数のハウスキーピング遺伝子に正規化して全体的なＲＮＡ品質のばらつきを考慮する。
変換研究
式ＩＩのアミドは、ＦＡＡＨなどのアミダーゼの作用により、式ＩＶの活性アゴニスト酸に変換され得る。同様に、式ＩＩＩのエステルは、様々なエステラーゼの作用により、式ＩＶの活性なアゴニスト酸に変換され得る。このインビボの変換は、以下に記載されるように、試験化合物のレベルを測定する薬物動態試験によって実証することができる。
試験化合物の薬物動態は、絶食させたオスのスプラーグドーリーラット（Ｎ＝３／経路／用量）へのＰＯ、ＳＣ、またはＩＰ投与後に評価される。試験化合物は、ＮＭＰ／ソルトール／ＰＢＳに溶解した透明な溶液として、０．１ｍｇ／ｍＬの濃度で、ＩＶ注射（０．１ｍｇ／ｋｇ）を介して、または経口（１ｍｇ／ｋｇ）、または皮下注射（ＳＣ，０．１ｍｇ／ｋｇ）によって単回投与量で投与される。投与前、投与の０．０８３時間後、０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、８時間後、および２４時間後に、Ｋ２ＥＤＴＡチューブに血液を採取する。血漿中の試験化合物の濃度は、ＬＣ ＭＳ／ＭＳを用いて、定量化下限値０．０２００ｎｇ／ｍＬで測定される。薬物動態パラメータは、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎを用いたノンコンパートメント方法により決定される。
本明細書中で言及されている、および／または出願データシートに記載されている米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、および非特許出願公開のすべてが、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。加えて、以下の請求項で使用されている用語は、本明細書に開示されている特定の実施形態に限定されるものと解釈されるべきではなく、そのような請求項に与えられる完全な範囲の等価物とともに、すべての可能な実施形態を含むように解釈されるべきである。
本出願は、２０１８年１２月１２日に出願されたＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１８／１２０６３４号、および２０１９年９月２７日に出願された米国仮出願第６２／９０７，４５５号の優先権の利益を主張するものであり、これらの出願は、その全体が参照により組み込まれる。

Claims (91)

  1. 式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩であって、
    Figure 2022513449000084
     式中、
    Ｘ１とＸ２は、ハロ、低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルであり、
    ここで、
    Ｘ１とＸ２は同じ分子式を持たず、または
    Ｘ１とＸ２には同じ分子式があり、かつＸ１とＸ２には同じ結合性あるいは構成がなく、
    Ｒ１は－ＮＲ１ａＲ１ｂまたは－ＯＲ１ｃであり、
    Ｒ１ａとＲ１ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈまたは低級アルキルであり、ならびに
    Ｒ１ｃは、Ｈ、低級アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、
    ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で随意に置換され、Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈまたは低級アルキルである、化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
  2. 式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩であって、
    Figure 2022513449000085
     式中、
    Ｘ１は、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルケニル、またはシクロアルキルであり、
    Ｘ２はハロまたは低級アルキルであり、
    ここで、
    Ｘ１とＸ２は同じ分子式を持たず、または
    Ｘ１とＸ２には同じ分子式があり、かつＸ１とＸ２には同じ結合性あるいは構成がなく、
    Ｒ１は－ＮＲ１ａＲ１ｂまたは－ＯＲ１ｃであり、
    Ｒ１ａとＲ１ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈまたは低級アルキルであり、ならびに
    Ｒ１ｃは、Ｈ、低級アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、
    ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で随意に置換され、Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈまたは低級アルキルである、化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
  3. 式（ＩＩ）の構造を有する、請求項１または２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
    Figure 2022513449000086
  4. Ｒ１ａがＨまたは低級アルキルである、請求項１から３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
  5. Ｒ１ａがＨである、請求項１から３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
  6. Ｒ１ａが低級アルキルである、請求項１から３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
  7. Ｒ１ａがメチルである、請求項１から３、または６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
  8. Ｒ１ｂがＨまたは低級アルキルである、請求項１から７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
  9. Ｒ１ｂがＨである、請求項１から７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
  10. Ｒ１ｂが低級アルキルである、請求項１から７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
  11. Ｒ１ｂがメチルである、請求項１から７、または１０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
  12. 式（ＩＩＩ）の構造を有する、請求項１または２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
    Figure 2022513449000087
  13. Ｒ１ｃが低級アルキルである、請求項１、２、または１２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
  14. Ｒ１ｃがメチルまたはエチルである、請求項１、２、１２、または１３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
  15. Ｒ１ｃがメチルである、請求項１、２、１２、または１３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
  16. Ｒ１ｃがエチルである、請求項１、２、１２、または１３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
  17. 式（ＩＶ）の構造を有する、請求項１、２、または１２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
    Figure 2022513449000088
  18. Ｘ１が低級アルキルである、請求項１から１７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
  19. Ｘ１がメチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである、請求項１から１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
  20. Ｘ１がメチルである、請求項１から１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
  21. Ｘ１がエチルである、請求項１から１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
  22. Ｘ１がプロピルである、請求項１から１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
  23. Ｘ１がイソプロピルである、請求項１から１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
  24. Ｘ１が低級アルキレンである、請求項１から１７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
  25. Ｘ１がエテニル、プロペニル、またはイソプロペニルである、請求項１から１７、または２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
  26. Ｘ１がエテニルである、請求項１から１７、または２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
  27. Ｘ１がプロペニルである、請求項１から１７、または２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
  28. Ｘ１が
    Figure 2022513449000089
     である、請求項１から１７、または２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
  29. Ｘ１がイソプロペニルである、請求項１から１７、または２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
  30. Ｘ１がシクロアルキルである、請求項１から１７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
  31. Ｘ１がシクロプロピルである、請求項１から１７、または３０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
  32. Ｘ１が低級ハロアルキルである、請求項１から１７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
  33. Ｘ１がトリフルオロメチルである、請求項１から１７、または３２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
  34. Ｘ１がハロである、請求項１から１７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
  35. Ｘ１がＢｒである、請求項１から１７、または３４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
  36. Ｘ２がハロである、請求項１から３５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
  37. Ｘ２がＣｌまたはＢｒである、請求項１から３６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
  38. Ｘ２がＣｌである、請求項１から３６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
  39. Ｘ２がＢｒである、請求項１から３６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
  40. Ｘ２が低級アルキルである、請求項１から３５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
  41. Ｘ２がメチルである、請求項１から３５、または４０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
  42. 以下の構造を有する、請求項１または２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
    Figure 2022513449000090
    Figure 2022513449000091
    Figure 2022513449000092
    Figure 2022513449000093
  43. 請求項１から４２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
  44. 神経変性疾患の被験体を処置する方法であって、請求項１から４２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物を薬学的に有効な量で前記被験体に投与する工程を含む、方法。
  45. 前記神経変性疾患が脱髄疾患である、請求項４４に記載の方法。
  46. 前記神経変性疾患が慢性脱髄疾患である、請求項４４または４５に記載の方法。
  47. 前記神経変性疾患が、Ｘ結合遺伝性疾患、白質萎縮症、痴呆症、タウオパチー、または虚血性脳卒中である、請求項４４または４５に記載の方法。
  48. 前記神経変性疾患が、多発性硬化症、ＭＣＴ８欠乏症、Ｘ結合副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、または小空洞性卒中である、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記神経変性疾患が、成人性レフサム病、アレキサンダー病、アルツハイマー病、バロー同心円性硬化症、カナバン病、橋中心髄鞘崩壊症、脳性麻痺、脳腱黄色腫症、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、デビック症候群、びまん性骨髄破砕性硬化症、特発性炎症性脱髄疾患、幼児性レフサム病、クラッベ病、レーベル遺伝性視神経症、マールブルク多発性硬化症、マルキアファーヴァ－ビニャーミ病、異染性白質萎縮症、多巣性運動ニューロパチー、異常タンパク性脱髄性多発神経障害、ペリツェウス－メルツバッハー病、腓骨筋萎縮、進行性多病巣性白質脳症、横断脊髄炎、熱帯性痙性不全対麻痺、ファンデルクナップ病、Ｘ結合副腎白質ジストロフィー、またはツェルヴェーガー症候群である、請求項４４または４５に記載の方法。
  50. 神経発達障害の被験体を処置する方法であって、請求項１から４２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物を薬学的に有効な量で前記被験体に投与する工程を含む、方法。
  51. 前記神経発達障害には髄鞘形成に対する副作用がある、請求項５０に記載の方法。
  52. 前記神経発達障害がトリソミーである、請求項５０に記載の方法。
  53. 前記神経発達障害がダウン症候群である、請求項５０に記載の方法。
  54. ＴＧＦ－βの過剰発現に関連する健康状態の被験体を処置する方法であって、請求項１から４２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物を薬学的に有効な量で前記被験体に投与する工程を含む、方法。
  55. 前記ＴＧＦ－βの過剰発現に関連する健康状態が線維性疾患である、請求項５４に記載の方法。
  56. 前記ＴＧＦ－βの過剰発現に関連する健康状態が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、全身性強皮症、またはアルポート症候群である、請求項５４または５５に記載の方法。
  57. 成人性レフサム病、幼児性レフサム病、アレキサンダー病、アルツハイマー病、バロー同心円性硬化症、カナバン病、橋中心髄鞘崩壊症（ＣＰＭ）、脳性麻痺、脳腱黄色腫症、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）、デビック症候群、びまん性骨髄破砕性硬化症、脳脊髄炎、特発性炎症性脱髄疾患（ＩＩＤＤ）、クラッベ病、レーベル遺伝性視神経症、白質萎縮症、マールブルク多発性硬化症、マルキアファーヴァ－ビニャーミ病、異染性白質萎縮症（ＭＬＤ）、多巣性運動ニューロパチー（ＭＭＮ）、多発性硬化症（ＭＳ）、異常タンパク性脱髄性多発神経障害、ペリツェウス－メルツバッハー病（ＰＭＤ）、進行性多病巣性白質脳症（ＰＭＬ）、熱帯性痙性不全対麻痺（ＴＳＰ）、Ｘ結合副腎白質ジストロフィー（Ｘ－ＡＬＤ、ＡＬＯ、あるいはＸ結合ＡＬＯ）、ツェルヴェーガー症候群、ＭＣＴ８欠乏症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、前頭側頭型認知症、小空洞性卒中、原発性年齢関連タウオパチー（ＰＡＲＴ）、ピック病、１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ－１７）、副腎脊髄神経障害（ＡＭＮ）、大脳型副腎白質ジストロフィー（ｃＡＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、全身性強皮症、またはアルポート症候群の被験体を処置する方法であって、請求項１から４２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物を薬学的に有効な量で前記被験体に投与する工程を含む、方法。
  58. ＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤ、高脂血症を伴うＮＡＦＬＤ、アルコール性肝疾患／アルコール性脂肪性肝炎、ウイルス感染（ＨＢＶ、ＨＣＶ）関連性肝線維症、胆汁うっ滞性疾患（原発性胆汁性胆管炎、原発性硬化性胆管炎）関連性線維症、（家族性）高コレステロール血症、脂質異常症、遺伝性脂質障害、肝硬変、アルコール誘発性線維症、ヘモクロマトーシス、糖原病、α－１－アンチトリプシン欠乏症、自己免疫性肝炎、ウィルソン病、クリグラー－ナジャー症候群、リゾリーマル酸リパーゼ欠乏症、膵嚢胞性線維症における肝疾患の被験体を処置する方法であって、請求項１から４２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物を薬学的に有効な量で前記被験体に投与する工程を含む、方法。
  59. アルポート症候群、糖尿病腎症、ＦＳＧＳ、ＩｇＡ腎症関連性線維症、慢性腎臓病（ＣＫＤ）、ポストＡＫＩ、ＨＩＶ関連性ＣＫＤ、化学療法誘発性ＣＫＤ、腎毒性薬剤関連性ＣＫＤ、腎形成性全身性線維症、尿細管間質性線維症、糸球体硬化症、または多発性嚢胞腎（ＰＫＤ）の被験体を処置する方法であって、請求項１から４２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物を薬学的に有効な量で前記被験体に投与する工程を含む、方法。
  60. ＩＰＦ、ＩＬＤ、肺線維症、関節リウマチ、強皮症、あるいはシェーグレン症候群のような自己免疫疾患関連性肺線維症、喘息関連性肺線維症、ＣＯＰＤ、アスベストあるいはシリカ誘発性ＰＦ、珪肺症、呼吸器細気管支炎、特発性間質性肺炎（ＩＩＰ）、特発性非特異的間質性肺炎、呼吸器細気管支炎間質性肺疾患、剥離性間質性肺炎、急性間質性肺炎、稀なＩＩＰ：特発性リンパ球様間質性肺炎、特発性胸膜肺実質線維弾性症、分類不能型特発性間質性肺炎、過敏性肺炎、放射線誘発性肺損傷、進行性塊状線維症、塵肺症、気管支拡張症、綿肺症、慢性呼吸疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、肺高血圧症（ＰＡＨ）、または膵嚢胞性線維症の被験体を処置する方法であって、請求項１から４２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物を薬学的に有効な量で前記被験体に投与する工程を含む、方法。
  61. 強皮症／全身性硬化症、移植片対宿主病、過形成性瘢痕、ケロイド、腎形成性全身性線維症、晩発性皮膚ポルフィリン症、拘束性皮膚障害、デュピュイトラン拘縮、皮膚線維症、腎形成性全身性線維症／腎性線維化性皮膚症、混合結合組織病、硬化性粘液水腫、好酸球性筋膜炎、化学製品あるいは物理的因子への曝露により生じる線維症、ＧｖＨＤ誘発性線維症、成年性浮腫性硬化症、脂肪皮膚硬化症、または早老性障害（早老症、先端老変症、ヴェルナー症候群）の被験体を処置する方法であって、請求項１から４２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物を薬学的に有効な量で前記被験体に投与する工程を含む、方法。
  62. 心房性線維症、心内膜心筋線維症、心臓性線維症、アテローム動脈硬化症、再狭窄症、または関節線維症の被験体を処置する方法であって、請求項１から４２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物を薬学的に有効な量で前記被験体に投与する工程を含む、方法。
  63. 縦隔線維症、骨髄線維症、真性赤血球増加症後骨髄線維症、または後本態性血小板血症の被験体を処置する方法であって、請求項１から４２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物を薬学的に有効な量で前記被験体に投与する工程を含む、方法。
  64. クローン病、後腹膜線維症、腸線維症、炎症性腸疾患における線維症、潰瘍性大腸炎、膵嚢胞性線維症原因のＧＩ線維症、または膵臓炎原因の膵線維症の被験体を処置する方法であって、請求項１から４２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物を薬学的に有効な量で前記被験体に投与する工程を含む、方法。
  65. 子宮内膜線維症、子宮線維症、またはペイロニー病の被験体を処置する方法であって、請求項１から４２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物を薬学的に有効な量で前記被験体に投与する工程を含む、方法。
  66. 黄斑変性、糖尿病性網膜症、網膜血管結合組織疾患、または硝子体網膜症の被験体を処置する方法であって、請求項１から４２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物を薬学的に有効な量で前記被験体に投与する工程を含む、方法。
  67. 外傷に関連する瘢痕の被験体を処置する方法であって、請求項１から４２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物を薬学的に有効な量で前記被験体に投与する工程を含む、方法。
  68. 前記外傷に関連する瘢痕は、外科合併症、化学療法、薬剤性線維症、または放射線誘導性線維症に関連する、請求項６７に記載の方法。
  69. 神経変性疾患の処置に使用するための請求項１から４２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物。
  70. 前記神経変性疾患が脱髄疾患である、請求項６９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物。
  71. 前記神経変性疾患が慢性脱髄疾患である、請求項６９または７０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物。
  72. 前記神経変性疾患が、Ｘ結合遺伝性疾患、白質萎縮症、痴呆症、タウオパチー、または虚血性脳卒中である、請求項６９または７０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物。
  73. 前記神経変性疾患が、多発性硬化症、ＭＣＴ８欠乏症、Ｘ結合副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、または小空洞性卒中である、請求項７２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物。
  74. 前記神経変性疾患が、成人性レフサム病、アレキサンダー病、アルツハイマー病、バロー同心円性硬化症、カナバン病、橋中心髄鞘崩壊症、脳性麻痺、脳腱黄色腫症、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、デビック症候群、びまん性骨髄破砕性硬化症、特発性炎症性脱髄疾患、幼児性レフサム病、クラッベ病、レーベル遺伝性視神経症、マールブルク多発性硬化症、マルキアファーヴァ－ビニャーミ病、異染性白質萎縮症、多巣性運動ニューロパチー、異常タンパク性脱髄性多発神経障害、ペリツェウス－メルツバッハー病、腓骨筋萎縮、進行性多病巣性白質脳症、横断脊髄炎、熱帯性痙性不全対麻痺、ファンデルクナップ病、Ｘ結合副腎白質ジストロフィー、またはツェルヴェーガー症候群である、請求項６９または７０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物。
  75. 神経発達障害の処置に使用するための請求項１から４２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物。
  76. 前記神経発達障害がダウン症候群である、請求項７５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物。
  77. ＴＧＦ－βの過剰発現に関連する健康状態の処置に使用するための請求項１から４２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物。
  78. 前記ＴＧＦ－βの過剰発現に関連する健康状態が線維性疾患である、請求項７７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物。
  79. ＴＧＦ－βの過剰発現に関連する健康状態が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、全身性強皮症、またはアルポート症候群である、請求項７７または７８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物。
  80. 成人性レフサム病、幼児性レフサム病、アレキサンダー病、アルツハイマー病、バロー同心円性硬化症、カナバン病、橋中心髄鞘崩壊症（ＣＰＭ）、脳性麻痺、脳腱黄色腫症、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）、デビック症候群、びまん性骨髄破砕性硬化症、脳脊髄炎、特発性炎症性脱髄疾患（ＩＩＤＤ）、クラッベ病、レーベル遺伝性視神経症、白質萎縮症、マールブルク多発性硬化症、マルキアファーヴァ－ビニャーミ病、異染性白質萎縮症（ＭＬＤ）、多巣性運動ニューロパチー（ＭＭＮ）、多発性硬化症（ＭＳ）、異常タンパク性脱髄性多発神経障害、ペリツェウス－メルツバッハー病（ＰＭＤ）、進行性多病巣性白質脳症（ＰＭＬ）、熱帯性痙性不全対麻痺（ＴＳＰ）、Ｘ結合副腎白質ジストロフィー（Ｘ－ＡＬＤ、ＡＬＯ、あるいはＸ結合ＡＬＯ）、ツェルヴェーガー症候群、ＭＣＴ８欠乏症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、前頭側頭型認知症、小空洞性卒中、原発性年齢関連タウオパチー（ＰＡＲＴ）、ピック病、１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ－１７）、副腎脊髄神経障害（ＡＭＮ）、大脳型副腎白質ジストロフィー（ｃＡＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、全身性強皮症、またはアルポート症候群の処置に使用するための請求項１から４２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物。
  81. ＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤ、高脂血症を伴うＮＡＦＬＤ、アルコール性肝疾患／アルコール性脂肪性肝炎、ウイルス感染（ＨＢＶ、ＨＣＶ）関連性肝線維症、胆汁うっ滞性疾患（原発性胆汁性胆管炎、原発性硬化性胆管炎）関連性線維症、（家族性）高コレステロール血症、脂質異常症、遺伝性脂質障害、肝硬変、アルコール誘発性線維症、ヘモクロマトーシス、糖原病、α－１－アンチトリプシン欠乏症、自己免疫性肝炎、ウィルソン病、クリグラー－ナジャー症候群、リゾリーマル酸リパーゼ欠乏症、膵嚢胞性線維症における肝疾患の処置に使用するための請求項１から４２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物。
  82. アルポート症候群、糖尿病腎症、ＦＳＧＳ、ＩｇＡ腎症関連性線維症、慢性腎臓病（ＣＫＤ）、ポストＡＫＩ、ＨＩＶ関連性ＣＫＤ、化学療法誘発性ＣＫＤ、腎毒性薬剤関連性ＣＫＤ、腎形成性全身性線維症、尿細管間質性線維症、糸球体硬化症、または多発性嚢胞腎（ＰＫＤ）の処置に使用するための請求項１から４２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物。
  83. ＩＰＦ、ＩＬＤ、肺線維症、関節リウマチ、強皮症、あるいはシェーグレン症候群のような自己免疫疾患関連性肺線維症、喘息関連性肺線維症、ＣＯＰＤ、アスベストあるいはシリカ誘発性ＰＦ、珪肺症、呼吸器細気管支炎、特発性間質性肺炎（ＩＩＰ）、特発性非特異的間質性肺炎、呼吸器細気管支炎間質性肺疾患、剥離性間質性肺炎、急性間質性肺炎、稀なＩＩＰ：特発性リンパ球様間質性肺炎、特発性胸膜肺実質線維弾性症、分類不能型特発性間質性肺炎、過敏性肺炎、放射線誘発性肺損傷、進行性塊状線維症、塵肺症、気管支拡張症、綿肺症、慢性呼吸疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、肺高血圧症（ＰＡＨ）、または膵嚢胞性線維症の処置に使用するための請求項１から４２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物。
  84. 強皮症／全身性硬化症、移植片対宿主病、過形成性瘢痕、ケロイド、腎形成性全身性線維症、晩発性皮膚ポルフィリン症、拘束性皮膚障害、デュピュイトラン拘縮、皮膚線維症、腎形成性全身性線維症／腎性線維化性皮膚症、混合結合組織病、硬化性粘液水腫、好酸球性筋膜炎、化学製品あるいは物理的因子への曝露により生じる線維症、ＧｖＨＤ誘発性線維症、成年性浮腫性硬化症、脂肪皮膚硬化症、または早老性障害（早老症、先端老変症、ヴェルナー症候群）の処置に使用するための請求項１から４２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物。
  85. 心房性線維症、心内膜心筋線維症、心臓性線維症、アテローム動脈硬化症、再狭窄症、または関節線維症の処置に使用するための請求項１から４２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物。
  86. 縦隔線維症、骨髄線維症、真性赤血球増加症後骨髄線維症、または後本態性血小板血症の処置に使用するための請求項１から４２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物。
  87. クローン病、後腹膜線維症、腸線維症、炎症性腸疾患における線維症、潰瘍性大腸炎、膵嚢胞性線維症原因のＧＩ線維症、または膵臓炎原因の膵線維症の処置に使用するための請求項１から４２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物。
  88. 子宮内膜線維症、子宮線維症、またはペイロニー病の処置に使用するための請求項１から４２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物。
  89. 黄斑変性、糖尿病性網膜症、網膜血管結合組織疾患、または硝子体網膜症の処置に使用するための請求項１から４２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物。
  90. 外傷に関連する瘢痕の処置に使用するための請求項１から４２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物。
  91. 前記外傷に関連する瘢痕は、外科合併症、化学療法、薬剤性線維症、または放射線誘導性線維症に関連する、請求項９０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物。
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JP (1) JP2022513449A (ja)
CN (1) CN113423684A (ja)
AU (1) AU2019397067A1 (ja)
CA (1) CA3122996A1 (ja)
WO (1) WO2020123861A1 (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11827596B2 (en) 2018-12-12 2023-11-28 Autobahn Therapeutics, Inc. Thyromimetics
WO2020180624A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Autobahn Therapeutics, Inc. Novel thyromimetics
US20230348364A1 (en) * 2020-06-03 2023-11-02 Autobahn Therapeutics, Inc. Isotopic thyromimetic compounds
CN112759515B (zh) * 2020-12-28 2023-06-13 广东药科大学 一种新型FFA1和PPARα/γ/δ四重激动剂、其制备方法及其作为药物的用途

Family Cites Families (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US4326525A (en) 1980-10-14 1982-04-27 Alza Corporation Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ
US4675189A (en) 1980-11-18 1987-06-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Microencapsulation of water soluble active polypeptides
US4723027A (en) 1982-11-22 1988-02-02 E. I. Du Pont De Nemours And Company Preparation of optically active alpha-hydroxynitriles
JPS60100516A (ja) 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
US5364620A (en) 1983-12-22 1994-11-15 Elan Corporation, Plc Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration
CA1256638A (en) 1984-07-06 1989-06-27 Motoaki Tanaka Polymer and its production
JP2551756B2 (ja) 1985-05-07 1996-11-06 武田薬品工業株式会社 ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US4741897A (en) 1986-07-08 1988-05-03 Baxter Travenol Thyroxine analogs and reagents for thyroid hormone assays
US5001139A (en) 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine
US4992445A (en) 1987-06-12 1991-02-12 American Cyanamid Co. Transdermal delivery of pharmaceuticals
DE10199033I2 (de) 1992-04-22 2003-01-09 Ligand Parmaceuticals Inc Retinoid-x Rezeptor selektive Verbindungen
DE4320444A1 (de) 1993-06-21 1994-12-22 Agfa Gevaert Ag Farbfotografisches Aufzeichnungsmaterial
WO1997021993A2 (en) 1995-12-13 1997-06-19 The Regents Of The University Of California Nuclear receptor ligands and ligand binding domains
JP3345428B2 (ja) 1996-08-20 2002-11-18 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 合成甲状腺ホルマン組成物を使用した眼の処置
US5883294A (en) 1997-06-18 1999-03-16 The Regeants Of The University Of California Selective thyroid hormone analogs
GB9713739D0 (en) 1997-06-27 1997-09-03 Karobio Ab Thyroid receptor ligands
WO2000000468A1 (en) 1998-06-30 2000-01-06 The Regents Of The University Of California Thyroid hormone analogues and methods for their preparation
GB9828442D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Karobio Ab Novel thyroid receptor ligands and method II
AU3711700A (en) 1999-06-01 2000-12-18 University Of Texas Southwestern Medical Center, The Biaryl compounds
US6436990B1 (en) 1999-10-27 2002-08-20 Nobex Corporation 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs
BR0108134A (pt) * 2000-02-17 2003-09-30 Bristol Myers Squibb Co Ligantes derivados de anilina para o receptor tiróide
DE10024939A1 (de) * 2000-05-19 2001-11-29 Bayer Ag Neue Diphenylmethanderivate für Arzneimittel
US6429223B1 (en) 2000-06-23 2002-08-06 Medinox, Inc. Modified forms of pharmacologically active agents and uses therefor
WO2002044166A1 (en) 2000-11-02 2002-06-06 Astrazeneca Ab Substituted quinolines as antitumor agents
US6777442B2 (en) 2001-03-12 2004-08-17 Bayer Aktiengesellschaft Diphenyl derivatives
WO2002081426A1 (en) 2001-04-05 2002-10-17 Smithkline Beecham Corporation Peptide deformylase inhibitors
US7560433B2 (en) 2001-12-21 2009-07-14 Biotempt B.V. Treatment of multiple sclerosis (MS)
AU2003220558A1 (en) 2002-03-27 2004-06-03 Smithkline Beecham Corporation Amide compounds and methods of using the same
US7302347B2 (en) 2002-12-10 2007-11-27 The Regents Of The University Of California Method for creating specific, high affinity nuclear receptor pharmaceuticals
US7321065B2 (en) 2003-04-18 2008-01-22 The Regents Of The University Of California Thyronamine derivatives and analogs and methods of use thereof
US8071134B2 (en) 2003-09-15 2011-12-06 Ordway Research Institute, Inc. Thyroid hormone analogs and methods of use
AU2004293013B2 (en) 2003-11-19 2011-04-28 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
WO2006012015A2 (en) 2004-06-29 2006-02-02 Oregon Health And Science University Methods and compositions for nerve regeneration
CA2583410A1 (en) 2004-09-15 2006-03-23 Albany College Of Pharmacy Thyroid hormone analogs for promoting angiogenesis
MX2007014493A (es) 2005-05-26 2008-02-07 Metabasis Therapeutics Inc Tiromimeticos novedosos que contienen fosforo.
CN101180097A (zh) 2005-05-26 2008-05-14 症变治疗公司 新型含次膦酸的拟甲状腺素药
EP1890768A2 (en) 2005-05-26 2008-02-27 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphinic acid-containing thyromimetics
JP2008542301A (ja) 2005-05-26 2008-11-27 メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド 脂肪性肝疾患の処置のための甲状腺ホルモン様薬剤
GB0606212D0 (en) 2006-03-28 2006-05-10 Karobio Ab Pharmaceutical compositions
GB0608724D0 (en) 2006-05-03 2006-06-14 Karobio Ab Novel Pharmaceutical Compositions
CA2666934A1 (en) 2006-10-20 2008-04-24 Biogen Idec Ma Inc. Treatment of demyelinating disorders with soluble lymphotoxin-beta-receptor
CA2704279C (en) 2006-11-03 2014-09-30 University Of Saskatchewan Method of treating demyelination diseases
JP5324463B2 (ja) 2006-12-10 2013-10-23 チョンシー ユー β−ラクタム抗生物質の経皮送達システム
US8008285B2 (en) 2007-03-09 2011-08-30 Chelsea Therapeutics, Inc. Droxidopa and pharmaceutical composition thereof for the treatment of fibromyalgia
FI20075245A0 (fi) 2007-04-11 2007-04-11 Markku Ahotupa Menetelmä oksidatiivisen metabolian arvioimiseksi
EP2187882B1 (en) 2007-07-11 2013-01-09 MediciNova, Inc. Treatment of progressive neurodegenerative disease with ibudilast
WO2009097995A1 (de) 2008-02-07 2009-08-13 Sanofi-Aventis Neue phenyl-substituierte imidazolidine, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2278999A4 (en) 2008-04-21 2015-04-22 Otonomy Inc EARLY TREATMENT FORMULATIONS FOR THE TREATMENT OF EARLY DISEASES AND DRESSES
US8475804B2 (en) 2009-02-20 2013-07-02 U.S. Army Medical Research And Material Command Compositions and methods for treatment of filovirus-mediated diseases
WO2011041686A1 (en) 2009-10-01 2011-04-07 Mount Sinai School Of Medicine Of New York University Human type 1 taste receptor subunit 3 modulators and methods of using same
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
JP5847533B2 (ja) 2010-10-19 2016-01-27 田辺三菱製薬株式会社 新規甲状腺ホルモンβ受容体作動薬
US20140288077A1 (en) 2011-07-05 2014-09-25 St. Jude Children's Research Hospital Substituted 4-phenoxyphenol analogs as modulators of proliferating cell nuclear antigen activity
EP2766018A4 (en) 2011-10-13 2015-02-25 Univ Case Western Reserve RXR AGONIST COMPOUNDS AND ASSOCIATED METHODS
WO2014078892A1 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Indyk Daniel A device and a test assembly for testing the integrity of a low voltage electrical network
JP2016517883A (ja) 2013-05-03 2016-06-20 オレゴン ヘルス アンド サイエンス ユニバーシティー Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィーの処置におけるソベチロムの使用
CN105764884B (zh) 2013-07-22 2019-01-18 新陈代谢解决方案开发公司 用于治疗代谢疾病的ppar-节制性化合物
US10258613B2 (en) 2014-02-05 2019-04-16 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Compositions for treating retinal degeneration and methods of production and use thereof
WO2015188015A1 (en) 2014-06-04 2015-12-10 Haro Pharmaceutical Inc. 18-20 member bi-polycyclic compounds
WO2016057322A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Salk Institute For Biological Studies Ppar agonists and methods of use thereof
CN107848940A (zh) 2015-02-20 2018-03-27 俄勒冈健康科学大学 Sobeirome衍生物
WO2017015360A1 (en) 2015-07-20 2017-01-26 Oregon Health & Science University Quinolone-3-diarylethers
HUE056357T2 (hu) * 2016-05-18 2022-02-28 Univ Oregon Health & Science Szobetirom származékok
RU2759913C2 (ru) 2016-08-12 2021-11-18 Орегон Хэлт Энд Сайенс Юниверсити Амидные соединения, содержащие их фармацевтические композиции и способы их применения
WO2018208707A1 (en) 2017-05-08 2018-11-15 Neurovia, Inc. Methods and compositions for treating demyelinating diseases
KR20200120928A (ko) 2018-02-14 2020-10-22 오레곤 헬스 앤드 사이언스 유니버시티 소베티롬의 유도체
SG11202008251TA (en) 2018-03-02 2020-09-29 Univ Oregon Health & Science Amide prodrugs of small molecule nuclear receptor modulators
US11827596B2 (en) 2018-12-12 2023-11-28 Autobahn Therapeutics, Inc. Thyromimetics
WO2020118564A1 (en) 2018-12-12 2020-06-18 Autobahn Therapeutics, Inc. Novel thyromimetics
WO2020180624A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Autobahn Therapeutics, Inc. Novel thyromimetics
WO2021108549A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Autobahn Therapeutics, Inc. Novel thyromimetics

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