JP2551756B2 - ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法 - Google Patents

ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法

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    • B01J13/12—Making microcapsules or microballoons by phase separation removing solvent from the wall-forming material solution
    • B01J13/125—Making microcapsules or microballoons by phase separation removing solvent from the wall-forming material solution by evaporation of the solvent

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、製剤における基剤として有用な生体内分解
型ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法に関
する。
従来の技術 生体内分解型ポリオキシカルボン酸エステルは、たと
えばマイクロカプセル等の製剤の基剤として用いること
ができる。このような生体内分解型ポリオキシカルボン
酸エステルとしては、たとえば乳酸とグリコール酸との
共重合物が強酸性イオン交換樹脂の存在下に縮合させて
得られている（日本特開昭56-45920号公報参照）。
また、乳酸及び／またはグリコール酸を、無機固体酸
触媒の存在下に重縮合させるか、あるいは、無触媒で縮
合させ水を除去した後重縮合させることにより、これら
の重合体もしくは共重合体が得られている（日本特許出
願昭和59年第140356号明細書参照。なお本願は特開昭61
-28521号として公開されている。）。
発明が解決しようとする課題 今まで行なわれていた方法によると、得られた生体内
分解型ポリオキシカルボン酸エステル中には、未反応の
単量体等の低分子化合物が含まれているため、マイクロ
カプセルなどを製造する時、含有する薬物のマイクロカ
プセル中への取込み率が低下したり、投与後の初期バー
ストといわれる薬物のマイクロカプセルからの初期放出
が異常に増大する傾向にある。
また、生体内分解型ポリオキシカルボン酸エステル
は、化学的に不安定で、室温に放置すると数週間〜数ケ
月で分解し、重合度が低下する。
問題を解決するための手段 上記した欠点に鑑み、該ポリオキシカルボン酸エステ
ルを種々の方法で処理したところ、水または水と水易溶
性有機溶媒との混液で処理することにより、水可溶のオ
キシカルボン酸の量を減少させ得ることを見い出し、こ
れに基づいてさらに研究した結果、本発明を完成した。
本発明は、水可溶のオキシカルボン酸の含有量が１塩
基酸に換算して0.01モル/100g未満であって、重量平均
分子量が約2000〜50000の共重合物または重合物である
生体内分解型ポリオキシカルボン酸エステル、水可溶の
オキシカルボン酸の含有量が１塩基酸に換算して0.01モ
ル/100g以上の共重合物または重合物である生体内分解
型ポリオキシカルボン酸エステルから、該オキシカルボ
ン酸を水又は水と水易溶性有機溶媒との混液で除去する
ことを特徴とする該生体内分解型ポリオキシカルボン酸
エステルの製造法を提供するものである。
本発明方法の原料物質である生体内分解型ポリオキシ
カルボン酸エステルは、いずれの方法で製造したもので
もよく、たとえば前記した日本特開昭56-45920号公報、
日本特許出願昭和59年第140356号明細書に記載された方
法等が挙げられる。
該原料物質は、水可溶のオキシカルボン酸の含有量
が、原料物質100gに対して、１塩基酸に換算して0.01モ
ル以上であるものが用いられる。
水可溶のオキシカルボン酸の含有量の測定方法として
は、通常の中和滴定が用いられる。たとえば、原料ポリ
オキシカルボン酸エステル300mgを、ジクロルメタン10m
lに溶解し、これを蒸留水20mlと10分間撹拌振とうし、
水相と油相とを遠心分離で分け、水相中に含まれる遊離
酸を、フェノールフタレインを指示薬として、N/100 Na
OH水溶液で中和滴定する。中和に要したNaOHのモル数
を、遊離１塩基酸として表示する。
本発明の生体内分解型ポリオキシカルボン酸エステル
としては、生体適合性のすぐれたものがこのましく、そ
の例としては、たとえばポリ乳酸，ポリグリコール酸，
ポリヒドロキシ酪酸などが挙げられる。
該ポリオキシカルボン酸エステルとしては、上記ポリ
オキシカルボン酸エステルを形成するモノマーにおい
て、異なった２種またはそれ以上のモノマーを原料とす
る共重合物でもよい。又、該ポリオキシカルボン酸エス
テルとしては、ブロック重合体，グラフト重合体でもよ
い。
これらのポリオキシカルボン酸エステルにおいては、
生体内での分解が比較的速やかなものが好ましい。
本発明のポリオキシカルボン酸エステルの好ましい例
としては、ポリ乳酸，乳酸とグリコール酸との共重合物
が挙げられる。乳酸とグリコール酸との共重合物として
は、その組成比が乳酸約100〜50モル％、残りがグリコ
ール酸であるものが挙げられる。
さらに、乳酸とグリコール酸との共重合物であって、
重量平均分子量が約2000〜50000であるものが好まし
い。
さらに、乳酸とグリコール酸との共重合物としては、
その組成比が乳酸約90〜50モル％，グリコール酸約10〜
50モル％で、重量平均分子量が約5000〜35000であっ
て、クロロホルム中での0.5重量％の固有粘度（ηinh）
が約0.05〜0.5dl/gのものが挙げられる。
本発明方法で用いられる水易溶性有機溶媒としては、
たとえば、アセトン，メタノール，エタノール，テトラ
ヒドロフラン，アセトニトリル，酢酸エチルなどが挙げ
られ、なかでもアセトン，エタノールが安全性の面から
好ましく、さらにエタノールがより好ましい。
水と水易溶性有機溶媒との混液を用いる場合の比率
（V/V）としては、水／有機溶媒＝約100/0〜50/50のい
ずれでも良い。とりわけ100％の水を用いるのが好まし
い。
本発明方法を行なうにあたって、該方法による処理を
行なう前に、原料化合物であるポリオキシカルボン酸エ
ステルは、固体の状態（例えば、粉末）でもよいがあら
かじめ有機溶媒〔例、ハロゲン化アルカン（例、ジクロ
ルメタン，クロロホルム，ジクロルエタン，トリクロル
エタンなど）、アセトン，テトラヒドロフラン，酢酸エ
チル，ベンゼンなど〕に溶解（通常３〜20倍量（W/V）
の有機溶媒を用いる）した溶液にして用いる方が効率が
良いので好都合である。
すなわち、該有機溶媒に溶解したポリオキシカルボン酸
エステルは、水あるいは、水に易溶性の有機溶媒と水と
の混液に接触した時、撹拌等の手段でその接触表面積を
著しく増大させうることができる。
本発明方法を行なう際の温度は、通常約０°〜90℃で
あるが、そらに好ましくは約20°〜70℃である。
本発明方法は、原料物質である生体内分解型ポリオキ
シカルボン酸エステルを、水または水と水易溶性有機溶
媒との混液中に撹拌しながら注入することにより、水可
溶のオキシカルボン酸が水または該混液中に溶解する。
この時、目的とする生体内分解型ポリオキシカルボン酸
エステルは水または該混液には溶解しないので、該オキ
シカルボン酸を、目的とするポリオキシカルボン酸エス
テルから分離することができる。
本発明方法で用いられる水または水と水易溶性有機溶
媒との混液と、ポリオキシカルボン酸エステルとの量比
は、特に制限はないが、水又は混液の量は、大過剰であ
る方が望ましい。又、適当な捕集装置を備えた、連続通
水洗浄式でも良い。上記水または混液の撹拌は、通常の
撹拌機や振盪機，ブレンダーの類のいずれでも良いが、
該ポリオキシカルボン酸エステル中の未反応物や水に可
溶のオキシカルボン酸を充分除去できる協力な混合性能
を備えたものが望ましい。
目的とするポリオキシカルボン酸エステルは、水また
は該混液には溶解せずに、析出又は、分離するので、析
出物又は液滴，固型分を、たとえばろ別，分取などを行
なうことにより分離し、次いで乾燥することにより、得
ることができる。
本発明方法を行なうことにより、原料物質であるポリ
オキシカルボン酸エステル中の水可溶のオキシカルボン
酸が効率良く除去される。
一般の、ポリオキシカルボン酸エステルを精製する場
合は、その触媒あるいは気体状態のモノマーあるいは毒
性の強いモノマー（塩化ビニル等）を除去することに主
眼があるが、本発明と同様にオキシカルボン酸や未反応
物を除去することもある。この場合の多くは蒸留方法で
その初留部分をとり除く方法が行なわれている。しか
し、微量の水可溶物を除去することは、通常必要のない
ことであり本発明に示したような方法で微量の水可溶物
を除去することは通常は行なわれていない。
このようにして得られた生体内分解型ポリオキシカル
ボン酸エステルは、次に示す特長を有する。
（１） 本発明方法で得られたポリオキシカルボン酸エ
ステル自体、該ポリオキシカルボン酸エステルを用いて
製造された製剤中のポリオキシカルボン酸エステルは、
経日安定性が良好である。
（２） 本発明方法で得られたポリオキシカルボン酸エ
ステルを用いて、W/O/Wエマルジョン形成後の水中乾燥
法に付してマイクロカプセルを製造すると、該マイクロ
カプセル化の際の薬物の取込率が向上する。
（３） 本発明方法で得られたポリオキシカルボン酸エ
ステルを用いて上記（２）のマイクロカプセルを製造す
ると、マイクロカプセルからの薬物の初期バースト（大
きな放出）が顕著に抑制されるため、薬物が長期間にわ
たって放出される。
本発明方法で得られた生体内分解型ポリオキシカルボ
ン酸エステルは、たとえば、マイクロカプセルの基剤と
して用いることができる。たとえば、水溶性薬物（黄体
形成ホルモン放出ホルモン，甲状腺ホルモン等のペプチ
ドなど）を含む溶液を内水層とし、必要により内水層に
薬物保持物質（なかでも、ゼラチン，アルブミン，ペク
チン，寒天などが特に好ましい。）を添加し、本発明方
法で得られた生体内分解型ポリオキシカルボン酸エステ
ルを含む溶液を油層としてW/O型乳化物をつくり、該乳
化物を水層に分散させてW/O/W型乳化物をつくり（ここ
においてW/O/W型乳化物をつくる際のW/O型乳化物の粘度
を約150cpないし10000cpとなるように調整するのが好ま
しい。）、水中乾燥に付すことにより、水溶性薬物の徐
放性マイクロカプセルを製造することができる。このよ
うにして得られたマイクロカプセルは、徐放性の注射剤
として投与することができる。その投与量は、主薬であ
る水溶性薬物の種類と含量，剤形，薬物放出の持続期
間，投与対象動物（例、マウス，ラット，ウマ，ウシ，
人等の温血哺乳動物），投与目的により種々異なるが、
該主薬の有効量であればよい。たとえば、１回あたりの
投与量として、マイクロカプセルの重量が約0.02ないし
200mg/kg、好ましくは約0.2ないし40mg/kgの範囲から、
適宜選択することができる。なお、上記注射剤として投
与する場合の懸濁溶液として用いる場合の容量は、約0.
1ないし5ml、好ましくは約0.5ないし3mlの範囲から適宜
選ぶことができる。
実施例 以下、参考例、および実施例を挙げて、本発明をさら
に具体的に説明する。
参考例１ ３種類の異なる方法〔すなわち、強アニオンイオン
交換樹脂触媒法，固体酸（酸性白土）触媒法，無触
媒法でいずれも縮合重合法である。〕で合成された乳酸
・グリコール酸共重合物（組成比75/25,平均分子量1250
0）約10gをジクロルメタン約20mlに溶解後約60℃の熱水
1000ml中に撹拌しながら注入するとジクロルメタンは揮
散し、ポリオキシカルボン酸エステルが浮遊した。これ
を集め減圧乾燥し脱水、脱溶媒を行ない、所定のポリオ
キシカルボン酸エステルを得た。得られた該高分子を密
閉容器に入れ室温での経日保存品をGPC（ゲルバーミエ
ーションクロマトグラフィー）にて平均分子量を求め、
安定性を評価した。その結果表−１に示すように本発明
によって得られた遊離単量体酸の含有量の低いポリオキ
シカルボン酸エステルは著明に安定性の向上が認められ
た。
数字は、ポリオキシカルボン酸エステル100gに対する水
中へ溶出した遊離酸を、１塩基酸として、モルで表わし
た。
なお、上記で用いられた乳酸・グリコール酸共重合物
は、下記の方法で得られたものを使用した。
強アニオン交換樹脂触媒法： 85％乳酸水溶液160g,グリコール酸38gにダウエックス
50W6.8gを加え窒素気流下、内温、内圧をそれぞれ105
℃,35mmHgから150℃,30mmHgまで６時間かけて減圧加熱
反応を行ない留出水を除去した。さらにダウエックス50
Wを6.8g追加して３〜5mmHgで175℃40時間反応を行った
後反応液を熱時ろ過してダウエックス50Wを除き、ろ液
を冷却して乳酸・グリコール酸共重合物を得た。
固体酸（酸性白土）触媒法： 85％乳酸水溶液160g,グリコール酸38gに酸性白土17.4
gを加え窒素気流下で内温及び内圧を105℃350mmHgから1
50℃,30mmHgまで段階的に温度及び減圧度を高めながら
６時間かけて減圧加熱を行ない留出水を除去した。引き
つづき内圧を30mmHgとし、内温175℃で36時間加熱を行
った。反応液を室温まで冷却し、塩化メチレン400mlを
加えて、撹拌溶解後、酸性白土をろ過して除きろ液を濃
縮乾固して、白色の乳酸・グリコール酸共重合物を得
た。
無触媒法： 85％乳酸水溶液160gにグリコール酸38gを加え窒素気
流下、内温，内圧をそれぞれ105℃,350mmHgから150℃,3
0mmHgまで６時間かけて減圧加熱を行ない留出水を除去
した。さらに３〜5mmHg,175℃で36時間減圧加熱を行な
った後、室温まで冷却して、無色の乳酸・グリコール酸
共重合物を得た。
参考例２ 450mgのリュープロライド〔式（Pyr）Glu-His-Trp-Se
r-Tyr−Ｄ−Leu-Leu-Arg-Pro-NH-CH2CH3で表わされる黄
体形成ホルモン放出ホルモン（LH-RH）と同様の作用を
有するポリペプチドの酢酸塩。略号は、IUPAC-IUB Comm
ission on Biochemical Nomenclatureによる。アミノ酸
に関し、光学異性体は、特に明示しなければ、Ｌ体を示
す。〕と40mgのゼラチンを800mgの蒸留水に加温溶解し
た（内水相）。参考例１の乳酸・グリコール酸共重合体
のロット２−1,2−2,3−1,3−２の各々3.5gをメチレン
クロライド5mlに溶解した（油相）。内水相に油相をポ
リトロン（キネマチカ社製，スイス）で撹拌しつつ加え
W/Oエマルジョンをつくった。ロットNo.2−２およびNo.
3−２のW/Oエマルジョンの15℃における粘度は2000cpで
あった。一方ポリビニルアルコール0.5％水溶液200mlを
用意し、これにW/Oエマルジョンをオートホモミキサー
（特殊機化株式会社製）でかくはんしつつ加え、（W/
O）/Wエマルジョンをつくった。
このエマルジョンを窒素気流下，プロペラでかくはんし
ながら約２時間かけてジクロルメタンを揮散させ油相を
固化させマイクロカプセルをつくった。このマイクロカ
プセルをろ別，水洗した後乾燥して粉末として得た。得
られたマイクロカプセル50mgを2mlのジクロルメタンと7
mlの蒸留水で溶解し、蒸留水中のリュープロライド濃度
を逆相系HPLCで定量し、マイクロカプセル中にとりこま
れたリュープロライドの含量を求め、理論量に対する割
合として表−２に示す。
表−２から明らかなように、本発明方法で得られたポ
リオキシカルボン酸エステルを用いる場合の方が高いリ
ュープロライドの取込率を示した。
参考例３ 参考例２で調製されたマイクロカプセルを50mgづつ秤
量し10mlのpH7.0リン酸緩衝液中に分散した。この分散
液を37℃の恒温槽中で25rpmで撹拌しつつ、マイクロカ
プセルから緩衝液中へのリュープロライドの放出を測定
した。参考例２のリュープロライド含量をイニシャル値
として、37℃，保存後1,7,14,21,28日目にマイクロカプ
セルをろ別し残存しているリュープロライド量をHPLCで
測定し、イニシャル値に対する残存率を求め第１図に示
した。
この第１図から明らかなように本発明のポリオキシカ
ルボン酸エステルを用いると、初期バースト（１日目の
放出量）が少なく、ほぼゼロ次で１〜1.5ケ月リュープ
ロライドを放出していることがわかる。
第１図において、□はロットNo.2−１のポリオキシカ
ルボン酸エステルを、■はNo.2−２のポリオキシカルボ
ン酸エステルを、○はNo.3−１のポリオキシカルボン酸
エステルを、●はロットNo.3−２のポリオキシカルボン
酸エステルを用いた場合をそれぞれ示す。
参考例４ 参考例１のと同様の方法でポリオキシカルボン酸エ
ステルを合成した。この時の遊離酸含量はポリオキシカ
ルボン酸エステル100gに対し0.021モルであった。
参考例５ 85％乳酸水溶液191g及びグリコール酸17.5gとダウエ
ックス50W6.8gを秤り、参考例１のと同様にして反応
し留出水を除去した後、3mmHg,175℃で72時間反応して
ポリオキシカルボン酸エステルを得た。この時の遊離酸
含量はポリオキシカルボン酸エステル100gに対し0.018
モルであった。
参考例６ 85％乳酸水溶液150gを参考例１のと同様にして反応
し、留出水を除去した。その後3mmHg,175℃で12時間反
応してポリオキシカルボン酸エステルを得た。この時の
遊離酸含量はポリオキシカルボン酸エステル100gに対し
0.035モルであった。
実施例１ 参考例４で得られた乳酸・グリコール酸の組成比75/2
5平均分子量13000のポリ乳酸・グリコール酸（無触媒で
合成したもの）をジクロメタンに溶解後、約60℃の熱水
中に撹拌下注入し、浮遊してくるポリオキシカルボン酸
エステルを集め、乾燥してポリ乳酸・グリコール酸（75
/25）分子量13000の共重合物を得た。このものの遊離酸
含量はポリオキシカルボン酸エステル100g中に、0.005
モル、0.5％クロロホルム中の固有粘度は0.15であっ
た。
実施例２ 参考例５で得られた乳酸・グリコール酸の組成比90/1
0平均分子量20000のポリ乳酸・グリコール酸（ダウエッ
クス50Wを触媒として合成したもの）をアセトンに溶解
後、約40℃の温水中に注入し、浮遊してくるポリオキシ
カルボン酸エステルを集め乾燥して共重合物を得た。こ
のものの遊離酸含量はポリオキシカルボン酸エステル10
0g中0.008モル、0.5％クロロホルム中の固有粘度は0.48
であった。
実施例３ 参考例６で得られたポリ乳酸の平均分子量8000（無触
媒で合成したもの）を微粉末化した後これを50℃の温水
中で20分かく拌し、ろ別、乾燥してポリオキシカルボン
酸エステルを得た。このものの遊離酸含量はポリオキシ
カルボン酸エステル100gに、0.009モル、クロロホルム
中の固有粘度は0.10であった。実施例４ 実施例１で用いたのと同一のポリオキシカルボン酸エ
ステルを、50℃の水：エタノール＝1:1の混液中で洗浄
し、実施例１と同様に処理した。得られたポリオキシカ
ルボン酸エステルの遊離酸含量はポリオキシカルボン酸
エステル100g中に0.0028モルであった。
実施例５ 参考例４で得られた乳酸・グリコール酸の組成比75/2
5平均分子量13000の乳酸・グリコール酸共重合物約3gを
ジクロルメタン5mlに溶解した（油相）。甲状腺ホルモ
ンの酒石酸塩（TRH−Ｔ）60mgを800mgの水に溶解した
（内水相）。内水相に油相をポリトロンで撹拌しつつ加
えW/Oエマルジョンをつくった。このW/Oを15℃に冷却
し、別途用意した150℃に冷却したポリビニルアルコー
ル0.5％水溶液200mlにオートホモミキサーで撹拌しつつ
添加して（W/O）/Wエマルジョンをつくった。この（W/
O）/Wエマルジョンを窒素気流下でプロペラミキサーで
撹拌しながら約２時間かけてジクロルメタンを揮散さ
せ、油相を固化させてマイクロカプセルをつくった。こ
のマイクロカプセルをろ別、水洗した後乾燥して粉末と
した。
発明の効果 水可溶のオキシカルボン酸の含有量が、１塩基酸に換
算して0.01モル/100g以上である生体内分解型ポリオキ
シカルボン酸エステルを水または水易溶性有機溶媒との
混液で処理することにより、該水可溶のオキシカルボン
酸の含有量を該ポリオキシカルボン酸エステル100gに対
して１塩基酸に換算して0.01モル未満とすることがで
き、これにより得られたポリオキシカルボン酸エステル
は、経日安定性が良好であり、これを製剤の基剤として
有利に用いることができる。
【図面の簡単な説明】
第１図は、参考例３で得られたマイクロカプセル中に残
存する薬物の量の経日変化を表わす。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 小川 泰亮 茨木市中穂積１−７番32−503号 (72)発明者 宮川 力 川越市笠幡2090番地の21 (56)参考文献 特開 昭56−45920（ＪＰ，Ａ) 特公 昭42−13025（ＪＰ，Ｂ１) 特公 昭40−29031（ＪＰ，Ｂ１)

Claims (11)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】水可溶のオキシカルボン酸の含有量が１塩
    基酸に換算して0.01モル/100g未満であって、重量平均
    分子量が約2000〜50000の共重合物または重合物である
    生体内分解型ポリオキシカルボン酸エステル。
  2. 【請求項２】ポリオキシカルボン酸エステルが約50ない
    し100モル％の乳酸と約50ないし０モル％のグリコール
    酸との共重合物又は重合物である特許請求の範囲第１項
    記載の生体内分解型ポリオキシカルボン酸エステル。
  3. 【請求項３】ポリオキシカルボン酸エステルの0.5重量
    ％クロロホルム溶液の固有粘度が約0.05ないし0.5dl/g
    であり、重量平均分子量が約5000ないし35000である特
    許請求の範囲第１項記載の生体内分解型ポリオキシカル
    ボン酸エステル。
  4. 【請求項４】水可溶のオキシカルボン酸の含有量が１塩
    基酸に換算して0.01モル/100g以上の共重合物または重
    合物である生体内分解型ポリオキシカルボン酸エステル
    から、該オキシカルボン酸を水又は水と水易溶性有機溶
    媒との混液で除去することを特徴とする水可溶のオキシ
    カルボン酸の含有量が１塩基酸に換算して0.01モル/100
    g未満であって、重量平均分子量が約2000〜50000の共重
    合物または重合物である生体内分解型ポリオキシカルボ
    ン酸エステルの製造法。
  5. 【請求項５】水易溶性有機溶媒が、アセトン，メタノー
    ル，エタノール，テトラヒドロフラン，アセトニトリル
    および酢酸エチルからなる群の１つである特許請求の範
    囲第４項記載の製造法。
  6. 【請求項６】水易溶性有機溶媒が、エタノールである特
    許請求の範囲第５項記載の製造法。
  7. 【請求項７】水と水易溶性有機溶媒との混液の比率（V/
    V）が、約100/0〜100/100である特許請求の範囲第４項
    記載の製造法。
  8. 【請求項８】水可溶のオキシカルボン酸含有生体内分解
    型ポリオキシカルボン酸エステルをあらかじめ有機溶媒
    に溶解させる特許請求の範囲第４項記載の製造法。
  9. 【請求項９】水可溶のオキシカルボン酸の除去を攪拌下
    行う特許請求の範囲第４項記載の製造法。
  10. 【請求項１０】水可溶のオキシカルボン酸の除去を約０
    °〜90℃で行う特許請求の範囲第４項記載の製造法。
  11. 【請求項１１】水可溶のオキシカルボン酸含有生体内分
    解型ポリオキシカルボン酸エステルを３〜20倍量（W/
    V）の有機溶媒に溶解し、その後該溶液を約20°〜70℃
    で攪拌下水に注入して生体内分解型ポリオキシカルボン
    酸エステルから水可溶のオキシカルボン酸を除去する特
    許請求の範囲第８項記載の製造法。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003026790A (ja) * 2001-07-18 2003-01-29 Mitsui Chemicals Inc 生体吸収性ポリヒドロキシカルボン酸の製造方法
JP2005264087A (ja) * 2004-03-22 2005-09-29 Toray Ind Inc ポリ乳酸を用いた成形品
JP2005264088A (ja) * 2004-03-22 2005-09-29 Toray Ind Inc ポリ乳酸の低分子物質除去法

Families Citing this family (159)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60100516A (ja) * 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
DE3641692A1 (de) * 1986-12-06 1988-06-09 Boehringer Ingelheim Kg Katalysatorfreie resorbierbare homopolymere und copolymere
US4897268A (en) * 1987-08-03 1990-01-30 Southern Research Institute Drug delivery system and method of making the same
JP2670680B2 (ja) * 1988-02-24 1997-10-29 株式会社ビーエムジー 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法
US5424346A (en) * 1988-08-08 1995-06-13 Ecopol, Llc Biodegradable replacement of crystal polystyrene
US6323307B1 (en) 1988-08-08 2001-11-27 Cargill Dow Polymers, Llc Degradation control of environmentally degradable disposable materials
AU634723B2 (en) * 1988-08-08 1993-03-04 Biopak Technology, Ltd. Degradable thermoplastic from lactides
KR900701934A (ko) * 1988-08-08 1990-12-05 원본미기재 락티드로부터 분해성 열가소성 수지
US5180765A (en) * 1988-08-08 1993-01-19 Biopak Technology, Ltd. Biodegradable packaging thermoplastics from lactides
JP2714454B2 (ja) * 1988-11-07 1998-02-16 三井東圧化学株式会社 生体吸収性ポリエステルの製造方法
DE3936191C2 (de) * 1989-10-31 1996-10-17 Boehringer Ingelheim Kg Neue Copolymere aus Milchsäure und Weinsäure, ihre Herstellung sowie ihre Verwendung
JP2653255B2 (ja) * 1990-02-13 1997-09-17 武田薬品工業株式会社 長期徐放型マイクロカプセル
MY107937A (en) * 1990-02-13 1996-06-29 Takeda Chemical Industries Ltd Prolonged release microcapsules.
US5075115A (en) * 1990-04-02 1991-12-24 Fmc Corporation Process for polymerizing poly(lactic acid)
EP0452111B1 (en) * 1990-04-13 1998-07-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Biodegradable high-molecular polymers, production and use thereof
MY108621A (en) * 1990-08-01 1996-10-31 Novartis Ag Polylactide preparation and purification
JPH06504799A (ja) * 1990-09-06 1994-06-02 バイオパック　テクノロジー　リミテッド 乳酸からの包装用熱可塑性プラスチック
PH31064A (en) * 1990-09-07 1998-02-05 Nycomed As Of Nycoveten Polymers containing diester units.
ZA918168B (en) 1990-10-16 1993-04-14 Takeda Chemical Industries Ltd Prolonged release preparation and polymers thereof.
IT1249045B (it) * 1991-02-21 1995-02-11 Himont Inc Processo per la sintesi allo stato solido di polimeri dell'acido lattico e prodotti cosi ottenuti
CH683149A5 (fr) * 1991-07-22 1994-01-31 Debio Rech Pharma Sa Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable.
US5247058A (en) * 1992-01-24 1993-09-21 Cargill, Incorporated Continuous process for manufacture of lactide polymers with controlled optical purity
US5247059A (en) * 1992-01-24 1993-09-21 Cargill, Incorporated Continuous process for the manufacture of a purified lactide from esters of lactic acid
US6005067A (en) * 1992-01-24 1999-12-21 Cargill Incorporated Continuous process for manufacture of lactide polymers with controlled optical purity
US5142023A (en) * 1992-01-24 1992-08-25 Cargill, Incorporated Continuous process for manufacture of lactide polymers with controlled optical purity
US6326458B1 (en) 1992-01-24 2001-12-04 Cargill, Inc. Continuous process for the manufacture of lactide and lactide polymers
US5258488A (en) * 1992-01-24 1993-11-02 Cargill, Incorporated Continuous process for manufacture of lactide polymers with controlled optical purity
FR2692147B1 (fr) * 1992-06-15 1995-02-24 Centre Nat Rech Scient Microsphères en polymère biorésorbable exemptes de tensioactif, leur préparation et leur application comme médicament.
JP3447289B2 (ja) * 1992-10-02 2003-09-16 カーギル， インコーポレイテッド 溶融安定性ラクチドポリマー繊維及びその製造方法
DE69322155T2 (de) * 1992-10-02 1999-08-19 Cargill Inc Papier mit einer beschichtung aus schmelzstabilem polymer und dessen verfahren zur herstellung
US6005068A (en) 1992-10-02 1999-12-21 Cargill Incorporated Melt-stable amorphous lactide polymer film and process for manufacture thereof
US5338822A (en) * 1992-10-02 1994-08-16 Cargill, Incorporated Melt-stable lactide polymer composition and process for manufacture thereof
TW333456B (en) 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
US6090925A (en) 1993-03-09 2000-07-18 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
US5643605A (en) * 1993-10-25 1997-07-01 Genentech, Inc. Methods and compositions for microencapsulation of adjuvants
US6913767B1 (en) 1993-10-25 2005-07-05 Genentech, Inc. Compositions for microencapsulation of antigens for use as vaccines
US6080429A (en) * 1993-10-25 2000-06-27 Genentech, Inc. Method for drying microspheres
US5626862A (en) 1994-08-02 1997-05-06 Massachusetts Institute Of Technology Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors
TW448055B (en) * 1995-09-04 2001-08-01 Takeda Chemical Industries Ltd Method of production of sustained-release preparation
US5942253A (en) * 1995-10-12 1999-08-24 Immunex Corporation Prolonged release of GM-CSF
SE505146C2 (sv) * 1995-10-19 1997-06-30 Biogram Ab Partiklar för fördröjd frisättning
DE19545257A1 (de) 1995-11-24 1997-06-19 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln
AU4239597A (en) 1996-08-29 1998-03-19 Advanced Research And Technology Institute, Inc. Novel pharmacotherapeutic process and composition for central nervous system disorders
US20070185032A1 (en) * 1996-12-11 2007-08-09 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
US5968895A (en) * 1996-12-11 1999-10-19 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
US6126919A (en) * 1997-02-07 2000-10-03 3M Innovative Properties Company Biocompatible compounds for pharmaceutical drug delivery systems
US5989463A (en) * 1997-09-24 1999-11-23 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Methods for fabricating polymer-based controlled release devices
US6217844B1 (en) 1998-04-27 2001-04-17 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Methods for detecting lesions in dense breast tissue using LHRH antagonists
US6565874B1 (en) * 1998-10-28 2003-05-20 Atrix Laboratories Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy
US6458387B1 (en) * 1999-10-18 2002-10-01 Epic Therapeutics, Inc. Sustained release microspheres
ES2169980B1 (es) 1999-12-17 2003-11-01 Lipotec Sa Microcapsulas para la liberacion prolongada de farmacos.
TWI284048B (en) 2000-01-27 2007-07-21 Zentaris Ag Compressed microparticles for dry injection
AU2001257129A1 (en) * 2000-04-21 2001-11-07 Advanced Research And Technology Institute, Inc. Novel pharmacotherapeutic process and composition for central nervous system disorders
WO2002012369A1 (fr) † 2000-08-07 2002-02-14 Wako Pure Chemical Industries, Ltd. Polymere d'acide lactique et son procede de preparation
US6362308B1 (en) * 2000-08-10 2002-03-26 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Acid end group poly(d,l-lactide-co-glycolide) copolymers high glycolide content
DE60138641D1 (de) 2000-10-27 2009-06-18 Baxter Healthcare Sa Herstellung von mikrokügelchen
US8470359B2 (en) 2000-11-13 2013-06-25 Qlt Usa, Inc. Sustained release polymer
ATE361057T1 (de) 2000-12-21 2007-05-15 Alrise Biosystems Gmbh Verfahren umfassend einen induzierten phasenübergang zur herstellung von hydrophobe wirkstoffe enthaltenden mikropartikeln
JP2004535431A (ja) * 2001-06-22 2004-11-25 サザン バイオシステムズ， インコーポレイテッド ゼロ次長期放出同軸インプラント
TW200526267A (en) * 2001-06-29 2005-08-16 Takeda Chemical Industries Ltd Controlled release composition and method of producing the same
TWI225416B (en) 2001-06-29 2004-12-21 Takeda Chemical Industries Ltd Sustained-release composition and process for producing the same
ES2307779T3 (es) * 2001-08-16 2008-12-01 Baxter International Inc. Formulaciones de microparticulas a base de propelentes.
US20080026068A1 (en) * 2001-08-16 2008-01-31 Baxter Healthcare S.A. Pulmonary delivery of spherical insulin microparticles
JP2003192773A (ja) * 2001-12-26 2003-07-09 Mitsui Chemicals Inc 生体吸収性ポリヒドロキシカルボン酸及びその製造法
US6849600B2 (en) * 2002-03-25 2005-02-01 The Regents Of The University Of California, Berkeley Corticotropin-releasing hormone analogs
US20050112087A1 (en) * 2003-04-29 2005-05-26 Musso Gary F. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
US20060193825A1 (en) * 2003-04-29 2006-08-31 Praecis Phamaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
US20050142205A1 (en) * 2003-07-18 2005-06-30 Julia Rashba-Step Methods for encapsulating small spherical particles prepared by controlled phase separation
SG135204A1 (en) * 2003-07-18 2007-09-28 Baxter Int Methods for fabrication, uses and compositions of small spherical particles prepared by controlled phase separation
US20070092452A1 (en) * 2003-07-18 2007-04-26 Julia Rashba-Step Methods for fabrication, uses, compositions of inhalable spherical particles
US20050048127A1 (en) * 2003-07-22 2005-03-03 Larry Brown Small spherical particles of low molecular weight organic molecules and methods of preparation and use thereof
US20050143303A1 (en) * 2003-12-26 2005-06-30 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Intranasal administration of glucose-regulating peptides
US20060074025A1 (en) * 2003-12-26 2006-04-06 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Therapeutic formulations for transmucosal administration that increase glucagon-like peptide-1 bioavailability
US20060210614A1 (en) * 2003-12-26 2006-09-21 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Method of treatment of a metabolic disease using intranasal administration of exendin peptide
US20080318837A1 (en) * 2003-12-26 2008-12-25 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Pharmaceutical Formation For Increased Epithelial Permeability of Glucose-Regulating Peptide
TW200529890A (en) * 2004-02-10 2005-09-16 Takeda Pharmaceutical Sustained-release preparations
CN103393601A (zh) * 2004-05-12 2013-11-20 巴克斯特国际公司 含有蛋白并在高浓度蛋白下显示可注射性的微球体
AU2005244851B2 (en) * 2004-05-12 2010-08-26 Baxter Healthcare S.A. Oligonucleotide-containing microspheres, their use for the manufacture of a medicament for treating diabetes type 1
JP2007537284A (ja) * 2004-05-12 2007-12-20 バクスター インターナショナル インコーポレイテッド 核酸マイクロスフェア、その生成および送達
CA2564605A1 (en) * 2004-05-12 2005-12-01 Massachusetts Institute Of Technology Manufacturing process, such as three-dimensional printing, including solvent vapor filming and the like
US8728525B2 (en) * 2004-05-12 2014-05-20 Baxter International Inc. Protein microspheres retaining pharmacokinetic and pharmacodynamic properties
TW200613012A (en) * 2004-07-02 2006-05-01 Takeda Pharmaceuticals Co Sustained-release composition, process for producing the same and use of the same
US7964219B2 (en) 2004-08-12 2011-06-21 Qps, Llc Pharmaceutical compositions for controlled release delivery of biologically active compounds
US20070254314A1 (en) * 2004-09-16 2007-11-01 Geier Mark R Methods of treating autism and autism spectrum disorders
US8541413B2 (en) * 2004-10-01 2013-09-24 Ramscor, Inc. Sustained release eye drop formulations
US9993558B2 (en) 2004-10-01 2018-06-12 Ramscor, Inc. Sustained release eye drop formulations
US20080038316A1 (en) * 2004-10-01 2008-02-14 Wong Vernon G Conveniently implantable sustained release drug compositions
EP3173072A1 (en) * 2004-10-01 2017-05-31 Ramscor, Inc. Conveniently implantable sustained release drug compositions
US8394410B2 (en) * 2005-01-20 2013-03-12 Massachusetts Institute Of Technology Soft polylactides
MX2007013356A (es) * 2005-04-27 2008-03-26 Baxter Int Microparticulas modificadas en la superficie y metodos de formacion y uso de las mismas.
ATE382337T1 (de) * 2005-04-28 2008-01-15 Nipro Corp Bioabsorbierbare pharmazeutische zusammensetzung enthaltend einen plga-copolymer
US8840876B2 (en) * 2005-05-19 2014-09-23 Ethicon, Inc. Antimicrobial polymer compositions and the use thereof
US7942867B2 (en) * 2005-11-09 2011-05-17 The Invention Science Fund I, Llc Remotely controlled substance delivery device
WO2007067964A2 (en) * 2005-12-08 2007-06-14 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Mucosal delivery of stabilized formulations of exendin
US20070154546A1 (en) * 2005-12-30 2007-07-05 Zhang Jack Y Sustained release pharmaceutical compositions
CA2637569C (en) 2006-01-18 2013-01-08 Yuhua Li Pharmaceutical compositions with enhanced stability
US20070179276A1 (en) * 2006-01-31 2007-08-02 Purac Biochem Bv Method for the purification of resorbable polymers from residual monomers
CN101400708B (zh) * 2006-01-31 2012-02-01 普拉克生化公司 从残留单体纯化可再吸收聚合物的方法
US20070281031A1 (en) * 2006-06-01 2007-12-06 Guohan Yang Microparticles and methods for production thereof
KR20140109509A (ko) * 2006-07-11 2014-09-15 큐피에스 엘엘씨 펩타이드의 지속 방출 전달을 위한 의약 조성물
WO2008019346A2 (en) * 2006-08-04 2008-02-14 Baxter International Inc. Microsphere-based composition for preventing and/or reversing new-onset autoimmune diabetes
WO2008060786A2 (en) * 2006-10-06 2008-05-22 Baxter International Inc. Microencapsules containing surface-modified microparticles and methods of forming and using the same
US8076448B2 (en) 2006-10-11 2011-12-13 Tolmar Therapeutics, Inc. Preparation of biodegradable polyesters with low-burst properties by supercritical fluid extraction
DK2444807T3 (da) 2006-11-01 2014-08-11 Ventana Med Syst Inc Mono- og dinitropyrazolhaptenkonjugater
EP2094246B1 (en) * 2006-12-18 2020-04-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sustained-release composition and method for producing the same
SI3202814T1 (sl) 2007-02-15 2019-12-31 Tolmar Therapeutics, Inc. Poli-(laktid/glikolid) z nizkim razpokom in postopki za proizvodnjo polimerov
US8323685B2 (en) * 2008-08-20 2012-12-04 Baxter International Inc. Methods of processing compositions containing microparticles
US8367427B2 (en) * 2008-08-20 2013-02-05 Baxter International Inc. Methods of processing compositions containing microparticles
US8323615B2 (en) * 2008-08-20 2012-12-04 Baxter International Inc. Methods of processing multi-phasic dispersions
US20100047292A1 (en) * 2008-08-20 2010-02-25 Baxter International Inc. Methods of processing microparticles and compositions produced thereby
AU2008363295B2 (en) 2008-10-20 2015-05-07 Forschungsverbund Berlin E.V. Low molecular weight thyroid stimulating hormone receptor (TSHR) agonists
WO2010048302A1 (en) 2008-10-21 2010-04-29 Oregon Health & Science University Naphthamides as anticancer agents
WO2010111238A2 (en) * 2009-03-23 2010-09-30 Micell Technologies, Inc. Improved biodegradable polymers
EP2246063A1 (en) 2009-04-29 2010-11-03 Ipsen Pharma S.A.S. Sustained release formulations comprising GnRH analogues
WO2011005939A2 (en) 2009-07-09 2011-01-13 Mayo Foundation For Medical Education And Research Long acting atrial natriuretic peptide (la-anp) and methods for use thereof
US9365612B2 (en) 2010-01-29 2016-06-14 United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Caspase inhibitors
EP2563777A4 (en) 2010-04-08 2013-09-04 Us Health INVERSE AGONISTS AND NEUTRAL AGONISTS FOR THE TSH RECEPTOR
WO2012125486A1 (en) 2011-03-11 2012-09-20 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Combination chemotherapy for treating cancer
EP2685985B1 (en) 2011-03-17 2016-08-31 The U.S.A. As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methods for treating leukemia and disorders mediated by cbf and runx1 proteins
WO2013032784A1 (en) 2011-08-30 2013-03-07 Mayo Foundation For Medical Education And Research Natriuretic polypeptides
WO2013039792A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Immunogens based on an hiv-1 gp120 v1v2 epitope
US20140234360A1 (en) 2011-09-30 2014-08-21 The United States of America, as represented by the Secretary, Dept.of Health and Human Services Influenza vaccine
WO2013103896A1 (en) 2012-01-06 2013-07-11 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treating cardiovascular or renal diseases
WO2013106847A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Oregon Health & Science University Compounds, compositions and associated methods comprising 3-aryl quinolines
US9359284B2 (en) 2012-06-08 2016-06-07 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Benzathine analogs
IN2015DN03733A (ja) 2012-11-13 2015-09-18 Us Health
US9775895B2 (en) 2012-12-12 2017-10-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services HIV therapeutics and methods of making and using same
JP2016524607A (ja) 2013-05-16 2016-08-18 ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ， アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー， デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ Ｈｉｖ−１インテグラーゼの薬物耐性株を阻害するための化合物
CN103300120B (zh) * 2013-06-25 2015-04-22 南京工业大学 一种绿色家禽家畜脱毛剂及其制备方法
WO2015042297A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Compounds for treating prostate can cancer
US10398772B2 (en) 2014-01-08 2019-09-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Ras pathways as markers of protection against HIV and methods to improve vaccine efficacy
CN106660968B (zh) 2014-05-09 2020-02-07 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) 吡唑衍生物及其作为大麻素受体介体的用途
WO2016033100A1 (en) 2014-08-25 2016-03-03 Salk Institute For Biological Studies Novel ulk1 inhibitors and methods using same
US10400015B2 (en) 2014-09-04 2019-09-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Recombinant HIV-1 envelope proteins and their use
WO2016064716A1 (en) 2014-10-20 2016-04-28 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Combination therapy of tshr antagonist and igfr inhibitor
EP3236998A1 (en) 2014-12-24 2017-11-01 The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Recombinant metapneumovirus f proteins and their use
US10196372B2 (en) 2015-01-05 2019-02-05 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services MYC G-quadruplex stabilizing small molecules and their use
PE20180021A1 (es) 2015-02-20 2018-01-09 Univ Oregon Health & Science Derivados de sobetiroma
WO2016196646A1 (en) 2015-06-04 2016-12-08 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Departmet Of Health & Human Services Cannabinoid receptor mediating compounds
WO2017044803A1 (en) 2015-09-09 2017-03-16 The United States Of America, As Represented By The Secretary Department Of Health And Human Service Expression vector delivery system and use thereof for inducing an immune response
EP3423448A1 (en) 2016-03-04 2019-01-09 The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Cannabinoid receptor mediating compounds
DK3457851T3 (da) 2016-05-18 2021-09-20 Univ Oregon Health & Science Derivater af sobetirom
WO2017218963A1 (en) 2016-06-16 2017-12-21 Acies Bio D.O.O. Compositions and methods useful for treating diseases characterized by insufficient pantothenate kinase activity
TWI648291B (zh) * 2016-10-13 2019-01-21 傑安生技股份有限公司 氧化性修飾改善細胞穿透性胜肽之成藥性以作為藥物載體
US11072642B2 (en) 2016-11-09 2021-07-27 Mayo Foundation For Medical Education And Research MANP analogues
EP3554538A2 (en) 2016-12-16 2019-10-23 Institute for Research in Biomedicine Novel recombinant prefusion rsv f proteins and uses thereof
WO2019118803A1 (en) 2017-12-14 2019-06-20 The United States Of America, As Represented By The Secretary,Department Of Health And Human Services Chemical entities for lytic activation of kshv and therapeutic targeting of viral enzymes/proteins
JP7359460B2 (ja) 2018-03-29 2023-10-11 エレックス バイオテック， インコーポレイテッド 心不整脈および心不全の処置のための化合物
EP3856754A1 (en) 2018-09-25 2021-08-04 The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services 2'-halogenated-4'-thio-2'-deoxy-5-azacytidine analogs and use thereof
AU2019397067A1 (en) 2018-12-12 2021-07-22 Autobahn Therapeutics, Inc. Novel thyromimetics
AU2020232205A1 (en) 2019-03-01 2021-10-21 Autobahn Therapeutics, Inc. Novel thyromimetics
WO2020185695A1 (en) 2019-03-11 2020-09-17 Oregon State University Analogues and derivatives of cephalotaxine and methods for making and using the compounds
US20210196648A1 (en) * 2019-12-31 2021-07-01 Industrial Technology Research Institute Drug-containing multilayer film and method for forming the same
CN112409765A (zh) * 2020-11-16 2021-02-26 深圳市正旺环保新材料有限公司 一种可降解环保塑料袋及其制备方法
WO2022261296A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Compounds that bind non-canonical g-quadruplex structures and methods of making and using the same
GB2613656A (en) * 2021-12-13 2023-06-14 Pharmathen Sa Sustained release injectable pharmaceutical formulation of levothyroxine and process for preparation thereof
WO2023059867A1 (en) 2021-10-08 2023-04-13 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Compounds for treating or preventing alzheimer's disease
WO2023146771A1 (en) 2022-01-25 2023-08-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Gingerenone a prodrugs as senotherapeutics and methods of use
WO2023177568A1 (en) 2022-03-14 2023-09-21 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Cannabinoid receptor modulating compounds

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3297033A (en) * 1963-10-31 1967-01-10 American Cyanamid Co Surgical sutures
US3565869A (en) * 1968-12-23 1971-02-23 American Cyanamid Co Extrudable and stretchable polyglycolic acid and process for preparing same
US3755558A (en) * 1971-02-23 1973-08-28 Du Pont Polylactide drug mixtures for topical application atelet aggregation
US3839297A (en) * 1971-11-22 1974-10-01 Ethicon Inc Use of stannous octoate catalyst in the manufacture of l(-)lactide-glycolide copolymer sutures
US3912692A (en) * 1973-05-03 1975-10-14 American Cyanamid Co Process for polymerizing a substantially pure glycolide composition
US3890283A (en) * 1973-06-04 1975-06-17 American Cyanamid Co Process for post-polymerizing polyglycolic acid
US4249531A (en) * 1979-07-05 1981-02-10 Alza Corporation Bioerodible system for delivering drug manufactured from poly(carboxylic acid)
US4273920A (en) * 1979-09-12 1981-06-16 Eli Lilly And Company Polymerization process and product
PH19942A (en) * 1980-11-18 1986-08-14 Sintex Inc Microencapsulation of water soluble polypeptides
US4479911A (en) * 1982-01-28 1984-10-30 Sandoz, Inc. Process for preparation of microspheres and modification of release rate of core material
US4605730A (en) * 1982-10-01 1986-08-12 Ethicon, Inc. Surgical articles of copolymers of glycolide and ε-caprolactone and methods of producing the same
US4523591A (en) * 1982-10-22 1985-06-18 Kaplan Donald S Polymers for injection molding of absorbable surgical devices
CH656884A5 (de) * 1983-08-26 1986-07-31 Sandoz Ag Polyolester, deren herstellung und verwendung.
JPS60100516A (ja) * 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003026790A (ja) * 2001-07-18 2003-01-29 Mitsui Chemicals Inc 生体吸収性ポリヒドロキシカルボン酸の製造方法
JP4612239B2 (ja) * 2001-07-18 2011-01-12 三井化学株式会社 生体吸収性ポリヒドロキシカルボン酸の製造方法
JP2005264087A (ja) * 2004-03-22 2005-09-29 Toray Ind Inc ポリ乳酸を用いた成形品
JP2005264088A (ja) * 2004-03-22 2005-09-29 Toray Ind Inc ポリ乳酸の低分子物質除去法

Also Published As

Publication number Publication date
EP0202065A2 (en) 1986-11-20
ATE87946T1 (de) 1993-04-15
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JPH08169818A (ja) 1996-07-02
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DE3688213T2 (de) 1993-09-23
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HK5796A (en) 1996-01-19
US4728721A (en) 1988-03-01
JPS6254760A (ja) 1987-03-10
EP0202065B1 (en) 1993-04-07
JP2660401B2 (ja) 1997-10-08

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