JPS6254760A - ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法 - Google Patents

ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法

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JPS6254760A
JPS6254760A JP61094167A JP9416786A JPS6254760A JP S6254760 A JPS6254760 A JP S6254760A JP 61094167 A JP61094167 A JP 61094167A JP 9416786 A JP9416786 A JP 9416786A JP S6254760 A JPS6254760 A JP S6254760A
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弘晃 岡田
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泰亮 小川
Tsutomu Miyagawa
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １１ＬΔ杜１汰１ 本発明は、製剤における基剤として有用な生体内分解型
高分子重合物、その製造法およびその用途に関する。
従来の技術 生体内分解型高分子重合物は、たとえばマイクロカプセ
ル等の製剤の基剤として用いることができる。このよう
な生体内分解型高分子重合物としては、たとえば乳酸と
グリコール酸との共重合物が強酸性イオン交換樹脂の存
在下に縮合させて得られている（日本特開昭５６−４５
９２０号公報参照）。
また、乳酸及び／またはグリコール酸を、無機固体酸触
媒の存在下に重縮合させるか、あるいは、無触媒で縮合
させ水を除去した後重縮合させることにより、これらの
重合体もしくは共重合体が得られている（日本特許出願
昭和５９年第１４０３５６号明細書参照。なお本願は特
開昭６１−２８５２１号として公開されている。）。
が　決しようとする問題点 今まで行なわれていた方法によると、得られた生体内分
解型高分子重合物中には、未反応の単量体０重合度の低
い重合体等の低分子化合物が含まれているため、マイク
ロカプセルなどを製造する時、含有する薬物のマイクロ
カプセル中への取込み率が低下したり、投与後の初期バ
ーストといわれる薬物のマイクロカプセルからの初期放
出が異常に増大する傾向にある。
また、生体内分解型高分子重合物は、化学的に不安定で
、室温に放置すると数週間〜数ケ月で分解し、重合度が
低下する。
問題点を解決するための手段 上記した欠点に鑑み、該高分子重合反応物を種々の方法
で処理したところ、水または水と水易溶性有機溶媒との
混液で処理することにより、水可溶性の低分子化合物の
量を減少させ得ることを見い出し、これに基づいてさら
に研究した結果、本発明を完成した。
本発明は、水可溶性の低分子化合物の含有量が１塩基酸
として高分子重合物１００ｇに対し０．０１モル未満で
ある生体内分解型高分子重合物、水可溶性の低分子化合
物の含有量が高分子重合物１００ｇに対してｌ塩基酸と
して０．０１モル以上の生体内分解型高分子重合反応物
から、該低分子化合物を水または水と水易溶性有機溶媒
との混液で除去することを特徴とする該生体内分解型高
分子重合物の製造法および有効量の薬物と基剤としての
該生体内分解型高分子重合物を含有する注射用徐放性マ
イクロカプセルを提供するものである。
本発明方法の原料物質である生体内分解型高分子重合反
応物は、いずれの方法で製造したものでもよく、たとえ
ば前記した日本特開昭５６−４５９２０号公報１日本特
許出願昭和５９年１４０３５６号明細書に記載された方
法等が挙げられる。
該原料物質は、水可溶の低分子化合物の含有量が、原料
物質１００ｇに対して、ｌ塩基酸として０．０１モル以
上であるものが用いられる。
水可溶の低分子化合物の含有量の測定方法としては、通
常の中和滴定が用いられる。たとえば、原料高分子重合
物３００ｍｇを、ジクロルメタンＩＯ−に溶解し、これ
を蒸留水２０ｄと１０分間攪拌振とうし、水相と油相と
を遠心分離で分け、水相中に含まれる遊離酸を、フェノ
ールフタレインを指示薬として、Ｎ／１ｏＯＮａＯＨ水
溶液で中和滴定する。中和に要したＮａＯＨのモル数を
、遊離ｌ塩基酸として表示する。
本発明の生体内分解型高分子重合物としては、生体適合
性のすぐれたものがこのましく、その例としては、たと
えばポリオキシ酸エステル（例、ポリ乳酸、ポリグリコ
ール酸）、ポリシアノアクリル酸エステル、ポリヒドロ
キシ酪酸、ポリーγ−カプロラクトン、ポリオルソエス
テル、ポリオルソカーボネートなどが挙げられる。
該高分子重合物としては、上記高分子重合物を形成する
モノマーにおいて、異なった２種またはそれ以上のモノ
マーを原料とする共重合物でもよい。又、該高分子重合
物としては、ブロック重合体、グラフト重合体でもよい
。
これらの高分子重合物においては、生体内での分解が比
較的速やかなものが好ましい。
本発明の高分子重合物の好ましい例としては、ポリ乳酸
、乳酸とグリコール酸との共重合物が挙げられる。乳酸
とグリコール酸との共重合物としては、その組成比が乳
酸約１００〜５０モル％、残りがグリコール酸であるも
のが挙げられる。
さらに、乳酸とグリコール酸との共重合物であって、重
量平均分子量が約２０００〜５００００であるものが好
ましい。
さらに、乳酸とグリコール酸との共重合物としては、そ
の組成比が乳酸約９０〜５０モル％、グリコール酸約１
０〜５０モル％で、重量平均分子量が約５０００〜３５
０００であって、クロロホルム中での０．５重量％の固
有粘度（η　ｊｎｈ　）が約０．０５〜０　、５　ｄ１
２／ｇのものが挙げられる。
本発明方法で用いられる水易溶性有機溶媒としては、た
とえば、アセトン、メタノール、エタノール、テトラヒ
ドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチルなどが挙げら
れ、なかでもアセトン、エタノールが安全性の面から好
ましく、さらにエタノールがより好ましい。
水と水易溶性有機溶媒との混液を用いる場合の比率（Ｖ
／Ｖ）としては、水／有機溶媒＝約１Ｏ０１０〜５０１
５０のいずれでも良い。とりわけ１００％の水を用いる
のが好ましい。
本発明方法を行なうにあたって、該方法による処理を行
なう前に、原料化合物である高分子重合物は、固体の状
態（例えば、粉末）でもよいがあらかじめ有機溶媒［例
、ハロゲン化アルカン（例、ジクロルメタン、クロロホ
ルム、ジクロルエタン。
トリクロルエタンなど）、アセトン、テトラヒドロフラ
ン、酢酸エチル、ベンゼンなど］に溶解（通常３〜２０
倍３１（Ｗ／Ｖ）の有機溶媒を用いる）した溶液にして
用いる方が効率が良いので好都合である。
すなわち、該有機溶媒に溶解した高分子重合反応物は、
水あるいは、水に易溶性の有機溶媒と水との混液に接触
した時、攪拌等の手段でその接触表面積を著しく増大さ
せうることができる。
本発明方法を行なう際の温度は、通常約０６〜９０℃で
あるが、さらに好ましくは約２０°〜７０℃である。
本発明方法は、原料物質である生体内分解型高分子重合
反応物を、水または水と水易溶性有機溶媒との混液中に
攪拌しながら注入することにより、水可溶の低分子化合
物が水または該混液中に溶解する。この時、目的とする
生体内分解型高分子重合物は水または該混液には溶解し
ないので、該低分子化合物を、目的とする高分子重合物
から分離することができる。
本発明方法で用いられる水または水と水易溶性有機溶媒
との混液と、高分子重合反応物との量比は、特に制限は
ないが、水又は混液の量は、大過剰である方が望ましい
。又、適当な捕集装置を備えた、連続通水洗浄式でも良
い。
上記水または混液の攪拌は、通常の攪拌機や振盪機、ブ
レンダーの類のいずれでも良いが、該高分子重合物中の
未反応物や水に可溶の低分子化合物を充分除去できる協
力な混合性能を備えたものが望ましい。
目的とする高分子重合物は、水または該混液には溶解せ
ずに、析出又は、分離するので、析出物又は液滴、固型
分を、たとえぼろ別３分取などを行なうことにより分離
し、次いで乾燥することにより、得ることができる。
本発明方法を行なうことにより、原料物質である高分子
重合反応物中の水可溶の低分子化合物が効率良く除去さ
れる。
一般の、高分子重合反応物を精製する場合は、その触媒
あるいは気体状態のモノマーあるいは毒性の強いモノマ
ー（塩化ビニル等）を除去することに主眼があるが、本
発明と同様に低分子化合物や未反応物を除去することも
ある。この場合の多くは蒸留方法でその初留部分をとり
除く方法が行なわれている。しかし、微量の水可溶物を
除去することは、通常必要のないことであり本発明に示
したような方法で微量の水可溶物を除去することは通常
は行なわれてない。
このようにして得られた生体内分解型高分子重合物は、
次に示す特長を有する。
（１）本発明方法で得られた高分子重合物自体、該高分
子重合物を用いて製造された製剤中の高分子重合物は、
経日安定性が良好である。
（２）本発明方法で得られた高分子重合物を用いて、Ｗ
１０／Ｗエマルジタン形成後の水中乾燥法に付してマイ
クロカプセルを製造すると、該マイクロカプセル化の際
の薬物の取込率が向上する。
（３）本発明方法で得られた高分子重合物を用いて上記
（２）のマイクロカプセルを製造すると、マイクロカプ
セルからの薬物の初期バースト（大きな放出）が顕著に
抑制されるため、薬物が長期間にわたって放出される。
本発明方法で得られた生体内分解型高分子重合物は、た
とえば、マイクロカプセルの基剤として用いることがで
きる。たとえば、水溶性薬物（黄体形成ホルモン放出ホ
ルモン、甲状腺ホルモン等のペプチドなど）を含む溶液
を内水層とし、必要により内水層に薬物保持物質（なか
でも、ゼラチン、アルブミン、ペクチン、寒天などが特
に好ましい。）を添加し、本発明方法で得られた生体内
分解型高分子重合物を含む溶液を油層としてＷ１０型乳
化物をつくり、該乳化物を水層に分散させてＷ１０／Ｗ
型乳化物をつくり（ここにおいてＷ１０／Ｗ型乳化物を
つくる際のＷ１０型乳化物の粘度を約１５０ｃｐないし
１００００ｃｐ　　となるように調整するのが好ましい
。）、水中乾燥に付すことにより、水溶性薬物の徐放性
マイクロカプセルを製造することができる。このように
して得られたマイクロカプセルは、徐放性の注射剤とし
て投与することができる。その投与量は、生薬である水
溶性薬物の種類と含量、剤形、薬物放出の持続期間、投
与対象動物（例、マウス、ラット、ウマ、ウシ。
人等の温血哺乳動物）、投与目的により種々異なるが、
該生薬の有効量であればよい。たとえば、１回あたりの
投与量として、マイクロカプセルの重量が約０．０２な
いし２００　ｍｇ／　ｋｇ、好ましくは約０．２ないし
４０　ｍｇ／　ｋｇの範囲から、適宜選択することがで
きる。なお、上記注射剤として投与する場合の懸濁溶液
として用いる場合の容量は、約０．１ないし５−１好ま
しくは約０．５ないし３ｄの範囲から適宜選ぶことがで
きる。
実施例 以下参考例、および実施例を挙げて、本発明をさらに具
体的に説明する。
参考例１ ３種類の異なる方法［すなわち、０強アニオンイオン交
換樹脂触媒法、■固体酸（酸性白土）触媒法、■無触媒
法でいずれも縮合重合法である。コで合成された乳酸・
グリコール酸共重合物（組成比７５／２５　、平均分子
量１２５００）約ｔｏｇをジクロルメタン約２０ｄに溶
解後約６０℃の熱水１００〇−中に攪拌しながら注入す
るとジクロルメタンは揮散し、高分子重合物が浮遊した
。これを集め減圧乾燥し脱水、脱溶媒を行ない、所定の
高分子重合物を得た。得られた該高分子を密閉容器に入
れ室温での経日保存品をＧＰＣ（ゲルパーミェーション
クロマトグラフィー）にて平均分子量を求め、安定性を
評価した。その結果表−■に示すように本発明によって
得られた遊離単量体酸の含有量の低い高分子重合物は著
明に安定性の向上が認められた。
※　遊離酸の測定法：試料３００ｍｇをジクロルメタン
ＩＯ−に溶解し、これを蒸留水２０−で抽出し水相ｌＯ
旙を０．ＯＩＮ　　ＮａＯＨ溶液で中和滴定する（指示
薬フェノールフタレイン）。
数字は、高分子重合物！００ｇに対する水中へ溶出した
遊離酸を、ｌ塩基酸として、モルで表わした。
なお、上記で用いられた乳酸・グリコール酸共重合物は
、下記の方法で得られたものを使用した。
■強アニオン交換樹脂触媒法： ８５％乳酸水溶液１６０ｇ、グリコール酸３８ｇにダウ
エックス５０Ｗ６．８ｇを加え窒素気流下、内温、内圧
をそれぞれ１０５℃、３５０ｍｍＨｇからｔＳＯ℃、３
０ａ＋ａ＋Ｈｇまで６時間かけて減圧加熱反応を行ない
留出水を除去した。さらにダウエックス５０Ｗを６．８
ｇ追加して３〜５ｍｍＨｇで１７５℃４０時間反応を行
った後反応液を熱時ろ過してダウエックス５０Ｗを除き
、ろ液を冷却して乳酸・グリコール酸共重合物を得た。
■固体酸（酸性白土）触媒法： ８５％乳酸水溶液１６０ｇ、グリコール酸３８ｇに酸性
白土１７．４ｇを加え窒素気流下で内温及び内圧を１０
５℃３５０ｍｍＨｇから１５０℃、３０ｍｍＨｇまで段
階的に温度及び減圧度を高めながら６時間かけて減圧加
熱を行ない留出水を除去した。
引きつづき内圧を３ｎ＋ｍＨｇとし、内温１７５℃で３
６時間加熱を行った。反応液を室温まで冷却し、塩化メ
チレン４００鑓を加えて、攪拌溶解後、酸性白土をろ過
して除きろ液を濃縮乾固して、白色の乳酸・グリコール
酸共重合物を得た。
■無触媒法： ８５％乳酸水溶液１６０ｇにグリコール酸３Ｂｇを加え
窒素気流下、内温、内圧をそれぞれ１０５”Ｃ，３５０
ｍｍＨｇから１５０℃、３０ｍｍＨｇまで６時間かけて
減圧加熱を行ない留出水を除去した。さらに３〜５　ｍ
ｍＨｇ、　１７５℃で３６時間減圧加熱を行なった後、
室温まで冷却して、無色の乳酸・グリコール酸共重合体
を得た。
参考例２ ４５０ｍｇのりューブロライド［式（Ｐｙｒ）Ｇｌｕ−
Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−９ｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ
−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨｚＣＨ＋　　で表わされ
る黄体形成ホルモン放出ホルモン（Ｌ）Ｉ−Ｒ）ｔ）と
同様の作用を有するポリペプチドの酢酸塩。略号は、Ｉ
ＵＰ　Ａ　Ｃ−Ｉ　Ｕ　Ｂ　　Ｃｏｍｍ１ｓｓｉｏｎ　
　ｏｎ　　ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＮｏｍｅｎｃｌａｔ
ｕｒｅによる。アミノ酸に関し、光学異性体は、特に明
示しなければ、Ｌ体を示す。コと４０ａ＋ｇのゼラチン
を８００ｍｇの蒸留水に加温溶解した（内水相）。参考
例１の乳酸・グリコール酸共重合体のロット２−１．２
−２．３−１．３−２の各々３．５ｇをメチレンクロラ
イド５ＭＬに溶解した（油相）。内水相に油相をポリト
ロン（キネマチカ社製、スイス）で攪拌しつつ加えＷ１
０エマルジョンをつくった。ロットＮｏ、　２−２およ
びＮｏ、　３−２のＷ１０エマルジッンの１５℃におけ
る粘度は２０００ｃｐであった。一方ポリビニルアルコ
ール０．５％水溶液２００ｗＱを用意し、これにＷ１０
エマルジ日ンをオートホモミキサー（特殊機化株式会社
製）でかくはんしつつ加え、（Ｗｌｏ）／Ｗエマルジョ
ンをつくった。
このエマルジタンを窒素気流下、プロペラでかくはんし
ながら約２時間かけてジクロルメタンを揮散さ仕油相を
固化させマイクロカプセルをつくった。このマイクロカ
プセルをろ別、水洗した後乾燥して粉末として得た。得
られたマイクロカプセル５０ｍｇを２−のジクロルメタ
ンと７−の蒸留水で溶解し、蒸留水中のりューブロライ
ド濃度を逆相系ＨＰＬＣで定量し、マイクロカプセル中
にとりこまれたりューブロライドの含量を求め、理論量
に対する割合として表−２に示す。
表−２ 表−２から明らかなように、本発明方法で得られた高分
子重合物を用いる場合の方が高いリュープロライドの取
込率を示した。
参考例３ 参考例２で調製されたマイクロカプセルを５０ｍｇづつ
秤量しｌ０１ｎ１．のｐＨ７，０リン酸緩衝液中に分散
した。この分散液を３７℃の恒温槽中で２５ｒｐｍで攪
拌しつつ、マイクロカプセルから緩衝液中へのりュープ
ロライドの放出を測定した。
参考例２のリュープロライド含量をイニシャル値として
、３７℃、保存後１，７，１４，２１．２８日月にマイ
クロカプセルをろ別し残存しているリュープロライド量
をＨＰＬＣで測定し、イニシャル値に対する残存率を求
め第１図に示した。
この第１図から明らかなように本発明の高分子重合物を
用いると、初期バースト（１日目の放出量）が少なく、
はぼゼロ次で１〜１．５ケ月リュープロライドを放出し
ていることがわかる。
第１図において、口はロフトＮｏ、２１の高分子重合物
を、■はロフトＮｏ、　２−２の高分子重合物を、Ｑは
ロットＮｏ、３−１の高分子重合物を、・はロットＮｏ
、　３−２の高分子重合物を用いた場合をそれぞれ示す
。
参考例４ 参考例１の■と同様の方法で高分子重合物を合成した。
この時の遊離酸含量は高分子重合物１００ｇに対し０．
０２１モルであった。
参考例５ ８５％乳酸水溶液１９１ｇ及びグリコール酸１７．５ｇ
とダウエックス５０Ｗ６．８ｇを秤り、参考例１の■と
同様にして反応し留出水を除去した後、３　ｍｍＨｇ、
　１７５℃で７２時間反応して高分子重合物を得た。こ
の時の遊離酸含量は高分子重合物１００ｇに対し０．０
１８モルであった。
参考例６ ８５％乳酸水溶液！５０ｇを参考例１の■と同様の方法
で反応し、留出水を除去した。その後３ｍｍＨｇ、　１
７５℃で！２時間反応して高分子重合物を得た。この時
の遊離酸含１は高分子重合物１００ｇに対して０．０３
５モルであった。
実施例１ 参考例４で得られた乳酸・グリコール酸の組成比７５／
２５平均分子量１３０００のポリ乳酸・グリコール酸（
無触媒で合成したもの）をジクロルメタンに溶解後、約
６０℃の熱水中に攪拌下注入し、浮遊してくる高分子重
合物を集め、乾燥して乳酸・グリコール酸（７５／２５
）分子量１３０００の共重合物を得た。このものの遊離
酸含量は高分子重合物１００ｇ中に、０．００５モル、
０．５％クロロホルム中の固有粘度は０．１５であった
。
実施例２ 参考例５で得られた乳酸・グリコール酸の組成比９０／
１０平均分子量２００００のポリ乳酸・グリコール酸（
ダウエックス５０Ｗを触媒として合成したもの）をアセ
トンに溶解後、約４０℃の温水中に注入し、浮遊してく
る高分子重合物を集め乾燥して共重合物を得た。このも
のの遊離酸含量は高分子重合物１００ｇ中０．００８モ
ル、０．５％クロロホルム中の固有粘度は０．４８であ
った。
実施例３ 参考例６で得られたポリ乳酸の平均分子量８０００（無
触媒で合成したもの）を微粉末化した後これを５０℃の
温水中で２０分かく拌し、ろ別、乾燥して高分子重合物
を得た。このものの遊離酸含量は高分子重合物１００ｇ
に、０．００９モル、クロロホルム中の固有粘度は０．
１０であった。
実施例４ 実施例１で用いたのと同一の高分子重合物を、５０℃の
水：エタノール＝ｔｉｔの混液中で洗浄し、実施例１と
同様に処理した。得られた高分子重合物の遊離酸素ｍは
高分子重合物１００ｇ中に０．００２８モルであった。
実施例５ 参考例４で得られた乳酸・グリコール酸の組成比７５／
２５平均分子ｆｆ１１３０００の乳酸・グリコール酸共
重合物約３ｇをジクロルメタン５旙に溶解した（油相）
。甲状腺ホルモン放出ホルモンの酒石酸塩（ＴＲＨ−Ｔ
）６０ｍｇを８００ｍｇの水に溶解した（内水相）。内
水相に油相をポリトロンで攪拌しつつ加えＷ１０エマル
ジョンをつくった。このＷｌｏを１５℃に冷却し、別途
用意した１５℃に冷却したポリビニルアルコール０．５
％水溶液２００ｄ中にオートホモミキサーで攪拌しつつ
添加して（Ｗｌｏ）／Ｗエマルジョンをつくった。この
（Ｗｌｏ）／Ｗエマルジョンを窒素気流下でプロペラミ
キサーで攪拌しながら約２時間かけてジクロルメタンを
揮散させ、油相を固化させてマイクロカプセルをつくっ
た。このマイクロカプセルをろ別、水洗した後乾燥して
粉末とした。
発明の効果 水可溶の低分子化合物の含有量が、高分子重合物１００
ｇに対して０．０１モル以上である生体内分解型高分子
重合反応物を水または水易溶性有機溶媒との混液で処理
することにより、該水可溶の低分子化合物の含有量を該
高分子重合物１００ｇに対してｌ塩基酸として０．０１
モル未満とすることができ、これにより得られた高分子
重合物は、経日安定性が良好であり、これを製剤の基剤
として有利に用いることができる。
【図面の簡単な説明】
第１図は、参考例３で得られたマイクロカプセル中に残
存する薬物の量の経口変化を表わす。

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）水可溶の低分子化合物の含有量が１塩基酸として
    高分子重合物１００ｇに対し０．０１モル未満である生
    体内分解型高分子重合物。
  2. （２）高分子重合物の重量平均分子量が約２０００〜５
    ００００の共重合物または重合物である特許請求の範囲
    第１項記載の生体内分解型高分子重合物。
  3. （３）高分子重合物が約５０ないし１００モル％の乳酸
    と約５０ないし０モル％のグリコール酸との共重合物ま
    たは重合物である特許請求の範囲第１項記載の生体内分
    解型高分子重合物。
  4. （４）高分子重合物の０．５重量％クロロホルム溶液の
    固有粘度が約０．０５ないし０．５ｄｌ／ｇであり、重
    量平均分子量が約５０００ないし ３５０００である特許請求の範囲第２項記載の生体内分
    解型高分子重合物。
  5. （５）水可溶の低分子化合物の含有量が高分子重合物１
    ００ｇに対して１塩基酸として０．０１モル以上の生体
    内分解型高分子重合反応物から、該低分子化合物を水又
    は水と水易溶性有機溶媒との混液で除去することを特徴
    とする水可溶の低分子化合物の含有量が１塩基酸として
    該高分子重合物１００ｇに対して０．０１モル未満の生
    体内分解型高分子重合物の製造法。
  6. （６）水易溶性有機溶媒が、アセトン、メタノール、エ
    タノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリルおよび
    酢酸エチルからなる群の１つである特許請求の範囲第５
    項記載の製造法。
  7. （７）水易溶性有機溶媒が、エタノールである特許請求
    の範囲第６項記載の製造法。
  8. （８）水と水易溶性有機溶媒との混液の比率（Ｖ／Ｖ）
    が、約１００／０〜１００／１００である特許請求の範
    囲第５項記載の製造法。
  9. （９）水易溶性低分子化合物含有生体内分解型高分子重
    合反応物をあらかじめ有機溶媒に溶解させる特許請求の
    範囲第５項記載の製造法。
  10. （１０）水易溶性低分子化合物の除去を攪拌下行う特許
    請求の範囲第５項記載の製造法。
  11. （１１）水易溶性低分子化合物の除去を約０°〜９０℃
    で行う特許請求の範囲第５項記載の製造法。
  12. （１２）水易溶性低分子化合物含有生体内分解型高分子
    重合反応物を３〜２０倍型（Ｗ／Ｖ）の有機溶媒に溶解
    し、その後該溶液を約２０°〜７０℃で攪拌下水に注入
    して生体内分解型高分子重合反応物から水易溶性低分子
    化合物を除去する特許請求の範囲第９項記載の製造法。
  13. （１３）有効量の薬物と基剤としての水可溶の低分子化
    合物の含有量が１塩基酸として高分子重合物１００ｇに
    対し０．０１モル未満である生体内分解型高分子重合物
    を含有する注射用徐放性マイクロカプセル。
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