JPH0686390B2 - 薬理学上活性で酸に安定なポリペプチドの製剤 - Google Patents

薬理学上活性で酸に安定なポリペプチドの製剤

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JPH0686390B2
JPH0686390B2 JP3098686A JP9868691A JPH0686390B2 JP H0686390 B2 JPH0686390 B2 JP H0686390B2 JP 3098686 A JP3098686 A JP 3098686A JP 9868691 A JP9868691 A JP 9868691A JP H0686390 B2 JPH0686390 B2 JP H0686390B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、薬理学上活性で酸に安
定なポリペプチドの製剤に関する。この製剤は、生理学
的水性環境に入れると延長した期間にわたってポリペプ
チドの連続的放出をもたらす。
【０００２】
【従来の技術】単一投与による延長した期間にわたる一
定の薬剤の連続的放出は、臨床上では実際に重要な利点
を有し、既に組成物は開発されて、経口投与後［参照：
例えばレミントンズ・ファーマソイティカル・サイエン
スズ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、マック（Ｍａｃｋ）出版
社版、米国、ペンシルバニア、イートン在、第１５版、
１９７５年、第１６１８〜１６３１頁］，非経口投与後
（同書、第１６３１〜１６４３頁）及び局所的投与後
（例えば英国特許第１３５１４０９号明細書参照）に多
くの臨床上有用な薬剤の延長された放出が得られた。非
経口投与の適当な方法は皮下注射又は固体、例えば薬剤
を含有するペレット又はフィルムの挿入であり、かかる
多くの挿入することのできる調合物が記載されている。
実際に多くの薬剤に対して延長した薬剤の放出を得る適
当な挿入することのできる調合物は、薬剤を生減成し得
るポリマーに装入するか又は薬剤をかかるポリマーマト
リックスに分散させて得ることができ、それ故薬剤はポ
リマーマトリックスの減成が進行するにつれて放出され
ることは公知である。
【０００３】持続した放出の調合物に使用するために適
当な生減成するポリマーは公知であり、生理学的水性環
境に入れると加水分解によって徐々に減成するポリエス
テルを包含する。使用した特別のポリエステルはヒドロ
キシカルボン酸から誘導されたポリエステルであり、多
くの文献はα−ヒドロキシカルボン酸、殊にラセミ形及
び光学活性の乳酸及びグリコール酸から誘導されたポリ
マー及びそのコーポリマーに関する−例えば米国特許第
３７７３９１９号及び第３８８７６９９号明細書；ジャ
ッカニツ（Ｊａｃｋａｎｉｃｚ）その他、コントラセプ
ション（Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ）、１９７３年、
第８巻、第２２７〜２３４頁；アンダーソン（Ａｎｄｅ
ｒｓｏｎ）その他、同書、１９７６年、第１１巻、第３
７５〜３８４頁；ワイズ（Ｗｉｓｅ）その他、ライフ・
サイエンセズ（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、１９７
６年、第１９巻、第８６７〜８７４頁；ウードランド
（Ｗｏｏｄｌａｎｄ）その他、ジャーナル・オブ・メデ
ィカル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄ
ｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）１９７３年、第１
６巻、第８９７〜９０１頁；ヨーレス（Ｙｏｌｌｅｓ）
その他、ブレチン・オブ・ザ・パレンテラル・ドラグ・
アソシェーション（Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｏｆｔｈｅ Ｐ
ａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｄｒｕｇ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏ
ｎ）、１９７６年、第３０巻、第３０６〜３１２頁；ワ
イズ（Ｗｉｓｅ）その他、ジャーナル・オブ・ファーマ
シー・アンド・ファマコロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｙ）、１９７８年、第３０巻、第６８６〜６８９頁及び
１９７９年、第３１巻、第２０１〜２０４頁参照。
【０００４】本明細書中で、“ポリラクチド”という用
語は通常の意味で使用され、乳酸だけのポリマー、乳酸
とグリコール酸とのコーポリマー、かかるポリマー混合
物、かかるコーポリマー混合物及びかかるポリマーとコ
ーポリマーとの混合物を包含し、乳酸はラセミ形か又は
光学活性形である。更に、“酸に安定な”という用語
は、ポリペプチドが本発明の製剤内の条件下で予定の使
用期間の間中、即ち、ｐＨ２、哺乳類の体温で、つまり
４０℃まで、６ケ月まで著しく加水分解しないことを表
わす。
【０００５】英国特許第１３２５２０９号明細書（米国
特許第３７７３９１９号明細書に相応）及び米国特許第
３８８７６６９号明細書は、ポリペプチドの延長した又
は持続した放出に関する公知文献に過ぎない。後者はイ
ンシュリンが挙げられているのに過ぎないが、かかる調
合物の特定の例は記載されていない。ポリペプチドに関
する論及は明らかに全く空論であり、記載の種類の調合
物中へ配合し得る多くの種々の薬剤群の広いリストアッ
プであるのに過ぎない。実際に、ポリペプチドは別とし
て、この明細書に記載された他のすべての薬剤は比較的
疎水性でかつ比較的小さい分子量であり、この明細書に
は多くは比較的親水性で、比較的高分子量のポリペプチ
ドの十分に持続した放出の調合物を得ようとする場合に
そうぐうする難点は、何も開示されてはいない。
【０００６】薬剤の“持続した”又は“延長した”放出
は、連続的又は不連続であってもよいことは明らかであ
る。ところで、実際に公知方法、特に英国特許第１３２
５２０９号明細書に記載の方法を、酸に安定なポリペプ
チド調合物の製造に使用する場合には、調合物からのポ
リペプチドの放出は延ばした時間にわたって生じるのに
もかかわらず、不連続であることが判明した。例えば前
記明細書に記載されているようなポリラクチドポリマー
からのポリペプチドの放出は、屡々ポリペプチドが放出
されないか又は二相である誘導期が先に立ち、一定のポ
リペプチドが放出される初期、ポリペプチドが殆んど又
は全く放出されない第２期及びポリペプチドの残りの殆
んどが放出される第３期からなる。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、比較
的短い初誘導期は別として、ポリペプチドが連続的に放
出され、ポリペプチドが殆んど又全く放出されない期間
を有しない酸に安定なポリペプチド組成物を得ることで
ある。“連続的放出”という用語は、本明細書では単に
単相である放出に使用し、湾曲点を有しうるが、“高
原”相を有しない。
【０００８】
【課題を解決する手段】このようにして、本発明によっ
て、前述のようなポリラクチド及び酸に安定なポリペプ
チドからなり、生理学的水性環境に入れると、ポリペプ
チドをこの生理学的水性環境に、主としてポリペプチド
全部が放出されるまで連続的に放出する、マイクロカプ
セル以外の製剤が得られる。即ち、この成形体を微細に
紛砕して注射に適当な液体中に懸濁させて、注射用懸濁
液を得ることができる。
【０００９】本発明は、構造及び分子量に関して限定さ
れないで酸に安定なポリペプチドに使用することができ
るが、多くは比較的親水性のポリペプチドに有用であ
り、次のものが本発明の製剤に使用することのできるポ
リペプチドである：オキシトシン、バソプレッシン、向
副腎皮質性ホルモン（ＡＣＴＨ）、表皮生長因子（ＥＧ
Ｆ）、プロラクチン、ルリベリン又はルティン性ホルモ
ン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）、インシュリン、ソマト
スタチン、グルカゴン、インターフェロン、ガストリ
ン、テトラガストリン、ベンタガストリン、ウロガスト
リン、セクレチン、カルシトニン、エンケファリン、エ
ンドルフィン、アンギオテンシン、レニン、ブラジキニ
ン、チロシジン、グラマイシジン及びこれらの合成同族
体及び変成体及び薬理学上活性フラグメント。
【００１０】しかしながら、酸性条件下で不安定なポリ
ペプチドは、ポリラクチドが加水分解によって減成し始
めると、ポリマーマトリックス中で生じた酸性環境で減
成し、このようにしてカルボン酸末端基が生じるので、
本発明による組成物に使用するのには不適当である。
【００１１】“生理学的水性環境”とは、温血動物の身
体、特に筋組織又は循環系である。しかしながら実験室
の研究ではかかる環境は、場合により温度３５〜４０℃
で生理学的ｐＨに緩衝された水性液体で模倣してもよ
い。
【００１２】本発明の連続的放出組成物は、ポリペプチ
ドでの治療が所望される動物の身体に、例えば筋肉内又
は皮内の注射によッて臨床的又は獣医学的方法で装入で
きる。
【００１３】本発明の製剤は、ポリペプチドの連続的放
出を得るためには種々のパラメータの適当な選択又は調
節により、例えばポリラクチドの組成、特にコーポリマ
ー中の乳酸対グリコール酸の割合を変える；ポリラクチ
ドの分子量重量平均分子量及び分子量の範囲又は多分散
性［重量平均分子量（Ｍｗ）対数平均分子量（Ｍｎ）の
比、即ちＭｗ／Ｍｎによって測定］を調整する；ポリペ
プチド対ポリラクチドの割合を選択する又は注射用の製
剤の粒度を選択することによって行うことができること
が判明した。更にかかる組成物の放出特性は、或る程度
ペプチド自体の性質によって調整される。特に高分子量
（６０００以上）のポリペプチドの本発明の組成物を調
整する場合には、低分子量（６０００以下）のポリペプ
チドの組成物を調整する場合よりも選択の余地が小さ
い。 更に、ポリラクチドとポリペプチドとからなる組
成物からのポリペプチドの放出は、別個に独立した２つ
のメカニズム、即ち第１に表面からの浸出からなるポリ
ラクチド／ポリペプチドマトリックスからのポリペプチ
ドの拡散による放出、及び低分子量のポリペプチドに対
してはポリペプチド自体の分配による拡散；次いでポリ
ラクチドが減成する際の組成物からのポリペプチド水溶
液の水性チャンネルへの拡散によって進行する。
【００１４】一般にポリラクチドポリマー中のポリペプ
チド相容性は、ポリラクチドとの一定の特定の反応を有
する低分子量（６０００までの分子量）のポリペプチ
ド、例えば塩基性であり、それ故ポリラクチドの末端カ
ルボン酸基と反応する低分子量のポリペプチドの場合を
除いて限られている。ポリラクチド中のポリペプチドの
この限定された相容性のために、ポリペプチド／ポリラ
クチド製剤は、水性環境に入れる場合ポリマーマトリッ
クスへの拡散によってポリペプチドを余り放出しない。
これは一般にポリペプチドとポリラクチドとのすべての
組合せ物について言えるが、マトリックスの拡散は高分
子量のポリラクチド中の高分子量のポリペプチドに対し
ては最小である。ポリペプチドの放出で生じる一定のマ
トリックスの拡散は、最初組成物を水性環境に入れると
表面からか又は表面近くからの放出によって生じる場合
にさえも、これはすぐに止む、それというのもポリラク
チド中へのポリペプチドの拡散は、組成物の内部からそ
の表面へのポリペプチドの連続的運搬が生じるのには不
十分だからである。
【００１５】ポリペプチド／ポリラクチド組成物を水性
環境に入れる場合には、水はマトリックス中に拡散し、
ポリペプチドとポリラクチドとに分配され、ポリペプチ
ド水溶液を形成する。吸収された水がポリペプチドとポ
リラクチドとに分配される場合に得られるこのポリペブ
チド水溶液はポリラクチド、特に高分子量のポリラクチ
ドと両立せず、これに不溶であるので、組成物による水
の吸収によって、更に組成物内からポリペプチドのマト
リックス拡散の可能性は減少する。このようにして形成
したポリペプチド水溶液が分離すると、組成物はポリペ
プチドを放出することができない。しかしながら一定の
継続を有するポリペプチド水溶液は、組成物中のポリペ
プチドの濃度が増大し、かつ水の吸収が増大するにつれ
て増大し、ポリペプチド水溶液の継続が組成物の外面と
通じるのに十分な水準に達すると、ポリペプチドは製剤
から拡散によってポリラクチドマトリックスにではな
く、ポリペプチド水性チャンネルに放出し始める。表面
近くの一定のポリペプチド水溶液が拡がって組成物の外
面に達する場合にさえも、分離領域に存在するポリペプ
チド水溶液は放出されず、拡散の第二次親水路が得られ
る場合に放出されるのに過ぎない。高分子量のポリペプ
チドに対しては、この第二次親水拡散路は、ポリラクチ
ドが水の吸収増大の割合に対して十分な減成を受ける場
合に生じる。これが生じると、水性孔又はチャンネルが
ポリラクチドマトリックス中に生じ、これによって前述
の分離領域からの水溶液としてのポリペプチドの連続的
放出が可能になる。
【００１６】前述のように、公知方法の持続した放出組
成物、殊に英国特許第１３２５２０９号明細書に記載の
組成物をポリペプチドの放出に使用する場合には、ポリ
ペプチド放出の最初のマトリックスの拡散層及びボリラ
クチドの減成で生じるポリペプチドの第二次放出は、ポ
リペプチドの放出が連続的ではなく、二相でかつ不連続
的な結果に分かれ、ポリペプチドの第１の小さい放出、
ポリペプチドが放出されないデッド相及び残留ポリペプ
チド全部が放出される第２の放出相からなることが判明
した。ところで、組成物のパラメータを適当に選ぶこと
によって、放出のマトリックスの拡散相及び続く減成で
惹起する放出の相を丁度よい時期に重ねることができる
ことが判明した。
【００１７】それ故本発明のもう１つの特徴によって、
前述のようなポリラクチド及び酸に安定なポリペプチド
を含有し、生理学的水性環境に入れると、ポリペプチド
放出の２つの連続相を示し、第１の相はマトリックスの
拡散によって放出され、第２の相はポリラクチドが減成
する際に放出され、拡散相及び減成で惹起した相はちょ
うどよい時期に重なる製剤が得られる。
【００１８】２つの相は、最初の拡散相を延長するか又
は減成で惹起した相を早めるか又は両方によって重ねる
ことができる。
【００１９】最初のマトリックスの放出相は延長するの
が困難であるが、マトリックス中のポリペプチドの濃度
及び限定された範囲でのポリペプチドの性質、殊にその
親水性に対して敏感である。
【００２０】減成で惹起される放出相は、ポリラクチド
組成物（グリコリドの多いポリマー分子、これはラクチ
ドの多い分子よりも迅速に減成する）、Ｍｗ（低分子量
の分子は、水性チャンネルがマトリックス中に生じるレ
ベルに迅速に減成する）及びポリペプチドの濃度（高濃
度のポリペプチドによって、迅速な水の吸収、従ってポ
リペプチドの放出を促進する連続的水性チャンネルの迅
速な生成が可能になる）を適当に選ぶことによって、早
めに開始させることができる。
【００２１】しかしながら、減成で惹起される放出相を
早期に開始させる必要と同じく、更にこの相の間中にポ
リペプチド放出の割合を調節し、この相の全期間は意図
した臨床上又は獣医学上の目的に十分であるのを保証す
ることが必要である。減成で惹起される放出相の持続期
を延長する１つの方法は、グリコリドの多い分子よりも
緩慢に減成するラクチドの多い分子を有するポリラクチ
ドを使用することであるか、又は選択的に水性チャンネ
ルを形成するレベルに減成するのが長くかかる高分子量
の分子を有するポリラクチドを使用することができる。
【００２２】それ故、減成相が迅速に開始する場合に
は、グリコリドの多いポリマー分子及び／又は低分子量
の分子が好ましく、減成で惹起した放出相が十分な時間
続く場合には、ラクチドの多い分子及び／又は高分子量
の分子が好ましいので、有利なポリラクチドは、グリコ
リドの多い分子及びラクチドの多い分子に関して高度の
不均一性を有するか又は大きい多分散性のポリラクチド
である。
【００２３】選択的に、同じ特性は、ラクチド／グリコ
リド含量及び／又はＭｗの異なる２種又は数種の異なる
ポリラクチドを混合することにより得られる。更に、わ
ずかな割合の高Ｍｗのポリラクチドを低Ｍｗのポリラク
チドと混合することによって、本発明の組成物で所望の
物理的性質が得られ、加工が容易になる。
【００２４】更に、公知方法のポリラクチド及び新規ポ
リラクチドからのポリペプチドの放出は、水の吸収によ
って殆んど正確に平行であることが判明した。即ち、ポ
リペプチドの放出が不連続的にある場合には、水の吸収
も同じように不連続であり、逆にポリペプチドの放出が
連続的の場合には、水の吸収も連続的であることが判明
した。更に、組成物のポリペプチドの放出特性を調節す
る前述のパラメータの変動は、組成物による水の吸収に
正確に平行な方法で影響することが判明した。
【００２５】このようにして、本発明の他の特徴によっ
て、前記のようなポリラクチド及び酸に安定なポリペプ
チドを含有し、生理学的水性環境に入れると、ポリラク
チドが減成し、ポリペプチド全部が生理学的水性環境中
に放出されるまで前記のように水を連続的に吸収する製
剤が得られる。
【００２６】本発明の組成物のポリペプチドの放出及び
／又は水の吸収特性に関する前述の種々のパラメータの
影響を、次の実験によって説明する： （Ａ） ポリラクチド成分の分子量 （Ａ．１） 低分子量のポリペプチド （Ａ．１．１） 等モル比のＤ，Ｌ−ラクチド単位及び
グリコリドからなるポリラクチド中に、胃のペプチドフ
ラグメントテトラガストリン塩酸塩、Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−
Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２・ＨＣｌ（分子量＝６３３）２
２Ｗ／Ｗ％を含有する製剤を、厚さ０．２ｍｍのフィル
ム形で製造した。このフィルムをそれぞれ３７℃の水
（これは毎日変えた）に入れ、２７７ｎｍでの紫外線の
吸収を測定して、その日に製剤で放出されたテトラガス
トリンを分析した。
【００２７】公知方法のＭｗ約２４００００のポリラク
チド（固有粘度＝１．３６）では、テトラガストリンの
初期放出、次いで殆んど放出されない“デッド期”約５
〜２１日間、続いて主要放出２４日間以上が得られた。
【００２８】Ｍｗ約１５０００の新規ポリラクチド（固
有粘度＝０．２５）で、放出のパターンは同じである
が、デッド期は４又は５日間〜８又は９日間続いたのに
過ぎなかった。
【００２９】低Ｍｗの新規ポリラクチド（クロロホルム
にとかした１ｇ／１００ｍｌ溶液の固有粘度＝０．１
１）で、デッド期は存在せず、テトラガストリンは時間
０（Ｔｏ）から連続的に放出された。
【００３０】（Ａ．１．２） 同じ製剤を、テトラガス
トリンの代わりに、合成ルリベリン同族体
【００３１】
【化１】
【００３２】１０重量％を用いて製造した。
【００３３】公知方法のＭｗ約２４００００ポリラクチ
ド（固有粘度＝１．３６）で、ポリペプチドの放出は二
相であり、デッド期約１５日を有していた。
【００３４】Ｍｗ約１５０００の新規ポリラクチド（固
有粘度＝０．２５）で、短い誘導期が存在し、次いで連
続的放出が得られた。
【００３５】低Ｍｗの新規ポリラクチド（クロロホルム
にとかした１ｇ／１００ｍｌ溶液の固有粘度＝０．１
１）で、Ｔｏからの連続的放出が得られた。
【００３６】 （Ａ．２） 中位の分子量のポリペプチド 等モル比のＤ，Ｌ−乳酸単位及びグリコール酸単位から
なり異なるＭｗのポリラクチド中に、ねずみの表皮生長
因子（ＥＧＦ）（分子量＝６０４１）０．１重量％を含
有する製剤を製造し、ｐＨ７の緩衝液に入れた。ＥＧＦ
の放出を、ラジオイムノアッセイによって監視した。
【００３７】公知方法のＭｗ約２０００００のポリラク
チド（固有粘度＝１．０８）で、初期の放出は得られ
ず、Ｔｏ後は１３〜２０日までポリペプチドの放出は得
られず、その後放出は連続的であった。
【００３８】Ｍｗ約８００００の新規ポリラクチド（固
有粘度＝０．５８）で、初期の放出は得られず、Ｔｏ後
６〜１０日まで放出は生ぜず、その後放出は連続的であ
った。
【００３９】低Ｍｗの新規ポリラクチド（クロロホルム
にとかした１ｇ／１００ｍｌ溶液の固有粘度＝０．１
１）で、Ｔｏから連続的に放出した。
【００４０】 （Ａ．３） 高分子量のポリペプチド 等モル比のＤ，Ｌ−乳酸単位及びグリコール酸単位から
なり低Ｍｗの新規ポリラクチド（クロロホルムにとかし
た１ｇ／１００ｍｌ溶液の固有粘度＝０．１１）中に、
牛のプロラクチン（分子量約２２０００）２０Ｗ／Ｗ％
を含有する製剤を製造した。前記実験Ａ．１．１、Ａ．
１．２及びＡ．２から予期されるように、この製剤もね
ずみの生体内で試験すると、ポリペプチドをＴｏから連
続的に放出し、循環する牛のプロラクチンをラジオイム
ノアッセイによって分析した。
【００４１】このように、実験Ａ．１〜Ａ．３は、この
組成物の製造で使用したポリラクチドの分子量Ｍｗ又は
粘度の減少が、低い又は中位の分子量のポリペプチドに
対してポリペプチド放出の二相性を減少させるか、又は
中位又は大きい分子量のポリペプチドの放出では初期の
遅延を減少させ、ポリペプチドのＴｏからの連続的放出
をもたらすことを示している。
【００４２】 （Ｂ） ポリラクチド中のラクチド／グリコリドの割合 製剤を、Ｍｗ約３０００００であるが、種々のラクチド
／グリコリドの割合のポリラクチド中にルリベリン同族
体ＩＣＩ．１１８６３０ １００μｇ（３Ｗ／Ｗ％）を
含有する挿入物の形で製造する。これらのすべての製剤
は、成熟した雌ねずみの生体内で試験すると、通常の発
情挙動を示し、ポリペプチドの二相の放出が得られ、処
理後に約６日間の放出、次いでポリペプチドが放出され
ないデッド期を有していた。このデッド期の長さは、次
のように、減少するラクチド／グリコリドの割合（Ｌ／
Ｇ）と共に減少する： このように、この実験は、ポリペプチドの二相の放出を
示す組成物が、使用したポリラクチド中のグリコリド対
ラクチドの割合をグリコリド約５０％まで増大すること
によって、連続的放出の点で改良することができること
を示している。
【００４３】 （Ｃ） ポリペプチド対ポリラクチドの割合 挿入物の形の組成物を、公知方法のＭｗ約２０００００
の５０／５０のラクチド／グリコリドのポリラクチドで
異なる濃度の合成ルリベリン同族体のＩＣＩ．１１８６
３０を用いて製造し、前述のようにしてねずみの生体内
で試験した。５〜１０Ｗ／Ｗ％の配合では、ポリペプチ
ドの放出は二相であったが、１５〜２０Ｗ／Ｗ％の配合
では二相性は消滅した。
【００４４】このように、この実験によって、ポリペプ
チドを低いレベルで配合するのに過ぎない場合、ポリペ
ブチドの二相の放出を生ぜしめる高分子量のポリラクチ
ドは、ポリペプチドの割合を十分に大きくすると、十分
な連続的放出の製剤を得るために使用することができる
ことが証明される。
【００４５】 （Ｄ） 分子量の分布 広い分子量分布のポリマー配合物（多分散性）の溶液
が、低Ｍｗの５０／５０のＤ，Ｌ−ラクチド／グリコリ
ドのポリラクチド（クロロホルムにとかした１ｇ／１０
０ｍｌ溶液の換算比粘度＝０．１１５）３重量部及びＭ
ｗ＝２０００００の５０／５０のＬ，Ｄ−ラクチド／グ
リコリドのポリラクチド（固有粘度＝１．０８）１重量
部の溶液を混合して得られた。テトラガストリン１重量
部を添加し、混合物を注出すると、テトラガストリン２
０重量％を含有するポリラクチド／テトラガストリン組
成物が得られ、次いでこれを成形すると、厚さ０．０２
ｃｍのプレートが得られた。プレートを３７℃の水に入
れると、テトラガストリンの放出はＴｏから連続的であ
り、少なくとも４４日間続くことが判明した。
【００４６】広い分子量分布のポリラクチドが、予め成
形した異なる分子量のポリマーを混合するか、又は重合
法を公知方法で適当に調節して得られ、かかるポリラク
チドによって重要な利点が得られる。例えば低分子量の
ポリラクチドによって主として一定のポリペプチドの即
時の放出が可能になるが、高分子量のポリラクチドは放
出期を延長し、ポリペプチドの全体の放出割合を遅延す
る。更に、低Ｍｗ及び高Ｍｗのフラクションの混合物
は、ポリラクチドの水の吸水特性を平行な方法で変え
る。
【００４７】 （Ｅ） 挿入物の厚さ （Ｅ．１） 等モル比のＤ，Ｌ−乳酸単位及びグリコー
ル酸単位からなりＭｗ約１５０００のポリラクチドに、
テトラガストリン１０重量％をとかした溶液を、厚さ
０．０２ｃｍ、０．０６ｃｍ及び０．１２ｃｍのフィル
ムに注出成形した。３つのすべてのフィルムはＴｏから
テトラガストリンの連続的放出を示し、３つのフィルム
は２８日間でそれぞれそのテトラガストリン含量の８５
％、５５％及び６６％を放出した。
【００４８】（Ｅ．２） 等モル比のＤ，Ｌ−乳酸単位
及びグリコール酸単位からなりＭｗ約２０００００、固
有粘度＝１．０８及び厚さ０．０２ｃｍ、０．０６ｃ
ｍ、０．１２ｃｍのポリラクチドプレートによるｐＨ
７．４の緩衝液からのトリチエイテッド（ｔｒｉｔｉａ
ｔｅｄ）水の吸収を、緩衝液からかかるプレートを取出
して測定し、続いて浸漬時間を変えた後に、三重水素含
量をシンチレーションカウンターによって測定した。
【００４９】これらの実験は、挿入物の厚さは水の吸収
を調節するために使用することができ、このようにして
本発明の組成物からのポリペプチドの放出割合は、薄い
挿入物よりも厚い挿入物はポリペプチドを緩慢に放出す
ることを示す。
【００５０】前述のように、本発明の組成物は固体組成
物を溶かして筋肉内又は皮下の注射用の液状製剤に調製
することができる。
【００５１】かかる組成物は、製薬分野で公知の常用の
技術によって製造することができる。
【００５２】本発明の種々の分子量のポリペプチドの好
ましい固体組成物は第１表に示されており、特に重要な
特別のポリペプチドの好ましい組成物は第２表に記載さ
れている。このように、第１表及び第２表の各々の記載
は、更に本発明の特徴をなす。
【００５３】 前述のように、本発明の組成物は、注射用の懸濁液とし
て調合することができる。かかる懸濁液は製薬分野で公
知の一般的技術、例えばポリラクチド／ポリペプチド混
合物を適当なメッシュの篩、例えば１２０メッシュを備
えた超遠心分離ミル中でミリングし、ミリングして篩っ
た粒子を注射用溶剤、例えばプロピレングリコール、場
合により常用の粒度増大剤又は懸濁剤を有する水、油又
は注射用の適当な液状担持剤中に懸濁させて製造するこ
とができる。
【００５４】本発明の懸濁液組成物からのＩＣＩ．１１
８６３０の連続的放出は、１２０メッシュにミリングし
等モル比のＤ，Ｌ−乳酸単位及びグリコール酸単位及び
Ｍｗ〜２４００００を有するポリラクチド（固有粘度＝
１．３６）に、ＩＣＩ．１１８６３０ ３重量％を含有
する粒子のプロピレングリコール懸濁液か、又はＩＣ
Ｉ．１１８６３０ １００μｇ、２００μｇ又は３００
μｇの食塩溶液を皮下に投与した通常の成熟した雌ねず
みの発情挙動を比較して証明した。食塩溶液を用いる
と、直ちに短期の発情間期が存在したが、投与３日後に
通常の周期を回復した。比較すると、本発明の懸濁液組
成物を用いると、動物は実際に約４０日間の発情間期を
示した。同じ結果が、固有粘度＞０．５を有する同じポ
リラクチドにＩＣＩ．１１８６３０ １重量％を有する
混合物を基質とする注射用の調合物で得られた。
【００５５】このようにして、本発明の特徴によって、
酸に安定なポリペプチド０．１〜５０重量％及びグリコ
リド単位対ラクチド単位の割合が０〜３：１であり、ベ
ンゼンに可溶で０．３より低い固有粘度（ベンゼンにと
かした１ｇ／１００ｍｌ溶液）を有するか、又はベンゼ
ンに不溶で固有粘度（クロロホルム又はジオキサンにと
かした１ｇ／１００ｍｌ溶液）０．０９〜４を有するポ
リラクチド５０〜９９．９重量％を含有し、微細な粒度
に砕いた固体調合物１〜５０重量％を、哺乳類の注射に
適当な液状担持剤５０〜９９重量％と一緒に含有する懸
濁液製剤が得られる。
【００５６】注射用懸濁液中の砕いた粒度のポリペプチ
ド／ポリラクチドによって、挿入に不適当な一定の固体
調合物は、砕いて細かい粒度にし、注射用の懸濁液とし
て調合すると有用である。例えば前述の２つの特別の懸
濁液製剤は、第１表及び第２表に示されるように、挿入
する組成物に受容されるよりもわずかなＩＣＩ．１１８
６３０を含有する。
【００５７】前述のように、特に６００００までの範囲
内の低位〜中位のＭｗ及び大きい多分散性（Ｍｗ／Ｍ
ｎ）のポリラクチドを製造するのが望ましいことは明ら
かであり、これは特に本発明の組成物で重要である。一
般にポリラクチド、特に乳酸単位及びグリコール酸単位
を有するコーポリマーに関する公知方法には、かかる低
分子量のコーポリマーの製造及びかかるコーぽリマーで
大きい多分散性を得る方法は記載されていない。ポリラ
クチドの公知方法の記載では、ポリラクチドは無水条件
下では連鎖停止剤を添加しないその製造のために、一般
に約３００００〜６００００以上（固有粘度０．５より
大きい）のＭｗ及び低い多分散性である。乳酸及びグリ
コール酸の環状二量体の重合条件下における異なる反応
性の故に、ポリマーに関して不均一性の大きいコーポリ
マーが、２つの環状二量体混合物を連鎖停止剤の存在で
開環重合させて得ることができ、０．５より低い固有粘
度を有するポリラクチドが得られる。グリコール酸の環
状二量体は重合条件下で反応性であり、このようにして
重合で形成する最初のコーポリマー分子はグリコール酸
が多い。従って形成した後のコーポリマー分子は必然的
に乳酸が多く、所望の大きい不均一性の乳酸とグリコー
ル酸とのコーポリマーが得られる。
【００５８】更に、所望の低Ｍｗの範囲内のコーポリマ
ーを得るためには、常用のポリマー技術によって混合環
状二量体の開環共重合を水、乳酸含有水又は他の一定の
公知連鎖増大調整剤の存在で行うことによって重合を調
節する。
【００５９】適当な重合触媒は酸化亜鉛、炭酸亜鉛、塩
基性炭酸亜鉛、ジエチル亜鉛、有機錫化合物、例えばオ
クタン酸第１錫、トリブチルアルミニウム、チタン、マ
グネシウム又はバリウム化合物又はリサージであり、こ
れらのうちオクタン酸第１錫が好ましい。
【００６０】混合環状二量体の共重合は、他の点で時間
及び温度に関してはポリマー分野で公知の常法で行う。
【００６１】低分子量のポリラクチドは、環状二量体よ
りもむしろそれ自体ヒドロキシ酸を共重合させても得ら
れる。この方法では不均一性の小さいポリマーが得られ
るが、ポリペプチドの連続的放出に適当なマトリックス
は、この方法で得られた異なる組成のかかるポリラクチ
ドを混合するか、又はこの方法で得られたポリラクチド
を、環状二量体の開環重合によって得られた１種以上の
ポリラクチドと混合して得ることができる。
【００６２】前述の乳酸／グリコール酸コーポリマーの
あるものは新規である。
【００６３】従って、更に本発明の特徴によれば、乳酸
単位２５〜１００モル％及びグリコール酸単位０〜７５
モル％を含有し、ベンゼンに可溶でかつ０．３より低い
固有粘度（ベンゼンにとかした１ｇ／１００ｍｌ溶液）
を有するか又はベンゼンに不溶でかつ固有粘度（クロロ
ホルム又はジオキサンにとかした１ｇ／１００ｍｌ溶
液）０．０９〜４を有する不均一なポリラクチドが得ら
れる。“不均一なポリラクチド”とは、前述のようにグ
リコリドの多い及びラクチドの多い分子に関して高度の
不均一性又は大きい多分散性を有するポリラクチドか又
は前述のようにラクチド／グリコリド含量及び／又はＭ
ｗの異なる種々のポリラクチド２種以上の混合物であ
る。
【００６４】この意味で個々のコーポリマーが不均一で
あるかどうかは、例えばジューテロ化ジメチルスルホキ
シド中でコーポリマーの２５ＭＨｚ１３Ｃ核磁気共鳴ス
ペクトルの測定から容易に測定することができる。公知
方法の乳酸及びグリコール酸モノマーの共重合で得られ
る均一なコーポリマーでは、グリコール酸単位のカルボ
ニルカーボンの共鳴（δ＝１６６．０〜１６６．２）
は、この炭素原子が存在する殆んど等しい４つの異なる
分子、即ち、
【００６５】
【化２】
【００６６】の結果として２つの二重線として表われ
る。これに反して、本発明で使用する不均一なコーポリ
マーでは、
【００６７】
【化３】
【００６８】は生じないので、均一なコーポリマーのス
ペクトル中の二重線の１つは一重線として表われる。実
際に不均一なコーポリマーのスペクトル中では、このグ
リコール酸単位のカルボニルカーボンは屡々２つの一重
線として表われる。従って、前述のように定義した“不
均一なコーポリマー”は、１３Ｃｎ．ｍ．ｒ．のグリコ
ール酸のカルボニルカーボンが１対の二重線とは異なっ
たものとして表われるコーポリマーである。
【００６９】乳酸／グリコール酸コーポリマーの不均一
性は又は均一性は、それらの減成試験で証明することも
できる。即ち、コーポリマーをｐＨ７．４の緩衝液に３
７℃で入れ、周期的に取出し、乾燥し、サンプルを取
り、サンプル中の乳酸対グリコール酸の割合をＮＭＲに
よって測定し、不均一なコーポリマーに対しては、Ｌ／
Ｇの割合はグリコール酸が加水分解するのに従って増大
する。これに対して、均一なコーポリマーに対しては、
Ｌ／Ｇの割合は減成が進行するのに従って一定である。
【００７０】コーポリマーの乳酸は、好ましくはラセミ
（Ｄ，Ｌ）形か又は光学活性Ｌ形である。
【００７１】更に本発明の特徴によって、前述のような
乳酸及びグリコール酸の新規コーポリマーの製造法が得
られ、これは乳酸及びグリコール酸の環状二量体混合物
を、場合により連鎖増大調節剤の存在で開環共重合させ
ることからなる。
【００７２】適当な連鎖増大調節剤は、例えば水、乳
酸、グリコール酸又は他のヒドロキシ酸、アルコール又
はカルボン酸である。
【００７３】
【実施例】次に調合物及び実施例につき本発明を説明す
る。
【００７４】 調合物１ 酸化亜鉛（１６ｇ）を、Ｄ，Ｌ−乳酸（８００ｇ）に撹
拌器、温度計及び水のコンデンサーに結合した蒸留頭を
備えた２１の三頚円形フラスコ中で添加した。混合物を
撹拌し、約１３５℃に加熱すると、この温度で水が留出
し始めた。加熱を８時間続けると、この時間の間に温度
は約１９０℃に上がった。水の蒸留が止むと、圧力が減
じ、蒸留を固体がコンデンサー中に集まり始めるまで続
けた。この段階で水のコンデンサーを空気のコンデンサ
ーに代え、残渣を冷却し、次いで高真空（２〜８ｍｍＨ
ｇ）下に蒸留させ、１３０〜１６０℃の間に留出するフ
ラクション（約３００ｇ）を集めると、これはＤ，Ｌ−
ラクチド（３，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−
２，５−ジオン）、Ｄ，Ｌ−乳酸の環状二量体であっ
た。
【００７５】この粗製Ｄ，Ｌ−ラクチドを酢酸エチル
（約６００ｍｌ）から３回結晶させ、再結晶生成物を最
後に減圧（２ｍｍＨｇ）下に４５℃で２４〜４８時間乾
燥させると、この後に融点１２４〜１２５℃を有してい
た。
【００７６】 調合物２ グリコリド（１，４−ジオキサン−２，５−ジオン）、
グリコール酸の環状二量体を、“プリパレーティブ、メ
ソーズ・イン・ポリマー・ケミストリー（Ｐｒｅｐａｒ
ａｔｉｖｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｐｏｌｙｍｅｒ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）”［Ｗ．Ｒ．Ｓｏｒｅｎｓｏｎ及
びＴ．Ｗ．Ｃａｍｐｂｅｌｌ著、第２版、第３６３頁、
１９６８年、Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社刊］に記載の
方法で製造した。粗製グリコリドを無水酢酸エチルから
３回結晶させることによって精製し、次いで減圧（２〜
８ｍｍＨｇ）下に４５℃で２４〜４８時間乾燥させた。
融点８２〜８４℃。
【００７７】 例１〜例１３ Ｄ，Ｌ−ラクチド及びグリコリドのポリマーを、次のよ
うにして製造した：純粋の乾燥Ｄ，Ｌ−ラクチド（調合
物１）、純粋の乾燥グリコリド（調合物２）（全体で４
２ｇ）、市場で得られる水約１２重量％を含有するＤ，
Ｌ−乳酸及びオクタン酸第１錫をヘキサンにとかした８
重量％の溶液１ｍｌを、予め乾燥したガラス管に装入し
た。ヘキサンを減圧下に蒸発させ、管を一定に撹拌しな
がら１６０℃で６時間加熱した。管を紛末状固体二酸化
炭素中で冷却し、ポリラクチドを取出し、小片に粉砕
し、クロロホルム（４００ｍｌ）にとかした。クロロホ
ルム溶液を濾過し、濾液をメタノール（２１）中に注い
でポリラクチドを沈澱させ、これを濾取し、真空下に４
０℃で２４時間、次いで８０℃で２４時間乾燥させた。
こうして得られたポリラクチド全部をクロロホルム及び
ジオキサンにとかし、次表のポリラクチド１〜９はベン
ゼンに可溶性であったが、ポリラクチド１０〜１３はベ
ンゼンに不溶であった。
【００７８】この方法で次のポリラクチドを、製造し
た：
【００７９】
【表１】
【００８０】選択的にラクチド、グリコリド及び乳酸
（存在する場合）を１６０℃で加熱し、次いでオクタン
酸第１錫０．０８ｇを添加して重合を開始してもよい。
【００８１】例１４
【００８２】
【化４】
【００８３】３重量％及び１重量％を含有するＩＣＩ．
１１８６３０とポリラクチドとの混合物を製造するため
に、等モル比のＤ，Ｌ−乳酸単位及びグリコール酸単位
からなり、固有粘度１．３６を有するポリラクチドを用
いて例１の方法をくり返した。混合物を、１２０メッシ
ュの篩を備えた超遠心分離機で室温で粉砕し、粉砕粒子
を注射用のプロピレングリコールに１００ｍｇ／１ｍｌ
の濃度で懸濁させた。
【００８４】規則的な発情挙動を示す雌ねずみに、前述
の３重量％のプロピレングリコール懸濁液０．１ｍｌま
たは１重量％のプロピレングリコール懸濁液０．３ｍｌ
を皮下に注射した。両群を、毎日角質化に関する膣内容
塗布標本を監視し、投与後２０〜２４日間まで時折り示
した角質化塗布標本を、続いて投与後３８〜４２日間ま
での明らかな発情間期を検出し、このようにしてこの期
間にわたるＩＣＩ．１１８６３０の連続的放出が証明さ
れた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 37/43 8314−4Ｃ

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 酸に安定なポリペプチド（但し、バシト
    ラシン、ポリミキシン及びコリスチンを除く）０．１〜
    ５０重量％及びグリコリド単位対ラクチド単位の割合が
    ０〜３：１であり、ベンゼンに可溶で０．３より低い固
    有粘度（ベンゼンにとかした１ｇ／１００ｍｌ溶液）を
    有するか又はベンゼンに不溶で固有粘度（クロロホルム
    又はジオキサンにとかした１ｇ／１００ｍｌ溶液）０．
    ０９〜４を有するポリラクチド５０〜９９．９重量％を
    含有する成形体を微細な粒度に砕いた固体調合物１〜５
    ０重量％を、哺乳類の注射に適当な液状担持剤５０〜９
    ９重量％と一緒に含有する注射用懸濁液の形の薬理学上
    活性で酸に安定なポリペプチドの製剤。
JP3098686A 1981-02-16 1991-04-30 薬理学上活性で酸に安定なポリペプチドの製剤 Expired - Lifetime JPH0686390B2 (ja)

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