JP2002121272A - 乳酸重合体及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 生理活性物質を取り込んだマイク
ロカプセルからの生理活性物質の初期過剰放出を十分に
抑制し、且つ長期に亘りその放出速度を安定に保ち得る
徐放性製剤用基材として有用な乳酸重合体を提供するこ
と。 【解決手段】 高分子量の乳酸重合体を加水分解
し、得られた加水分解生成物を含む溶液を、そこに含有
される目的とする乳酸重合体が析出し得る条件下に置
き、析出物を分離、取得することを特徴とする、重量平
均分子量約５０００以下の重合体含有量が約５重量％以
下である、重量平均分子量１５０００〜５００００の乳
酸重合体の製造方法、重量平均分子量５０００以下の重
合体含有量が約５重量％以下である、重量平均分子量１
５０００〜５００００の乳酸重合体、当該乳酸重合体を
含んで成る徐放性製剤用基材、及び当該乳酸重合体の徐
放性製剤用基材としての用途。
ロカプセルからの生理活性物質の初期過剰放出を十分に
抑制し、且つ長期に亘りその放出速度を安定に保ち得る
徐放性製剤用基材として有用な乳酸重合体を提供するこ
と。 【解決手段】 高分子量の乳酸重合体を加水分解
し、得られた加水分解生成物を含む溶液を、そこに含有
される目的とする乳酸重合体が析出し得る条件下に置
き、析出物を分離、取得することを特徴とする、重量平
均分子量約５０００以下の重合体含有量が約５重量％以
下である、重量平均分子量１５０００〜５００００の乳
酸重合体の製造方法、重量平均分子量５０００以下の重
合体含有量が約５重量％以下である、重量平均分子量１
５０００〜５００００の乳酸重合体、当該乳酸重合体を
含んで成る徐放性製剤用基材、及び当該乳酸重合体の徐
放性製剤用基材としての用途。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、製剤における基材とし
て有用な生体内分解性ポリマーに関するものである。
て有用な生体内分解性ポリマーに関するものである。
【０００２】
【従来の技術】徐放性を有する生体内分解性ポリマー
は、例えば生理活性物質を内包させるためのマイクロカ
プセル等の基材として有用である。この様な生体内分解
性ポリマーとして、ポリ乳酸、乳酸とグリコール酸との
共重合体を含むもの等（特開平１１−２６９０９４号
等）が有用であることが知られている。
は、例えば生理活性物質を内包させるためのマイクロカ
プセル等の基材として有用である。この様な生体内分解
性ポリマーとして、ポリ乳酸、乳酸とグリコール酸との
共重合体を含むもの等（特開平１１−２６９０９４号
等）が有用であることが知られている。
【０００３】これら生体内分解性ポリマーは、従来の合
成法によって作られたものがそのまま用いられていた
が、合成されたものそのままでは末端カルボキシル基量
が少ないために徐放性基材としての有用性に乏しいこと
が判ってきた。そこで、上記の如き生体内分解性ポリマ
ーであって高分子量のものを加水分解処理し、重量平均
分子量を適当なものとした後に徐放性製剤用基材として
使用することが検討された。
成法によって作られたものがそのまま用いられていた
が、合成されたものそのままでは末端カルボキシル基量
が少ないために徐放性基材としての有用性に乏しいこと
が判ってきた。そこで、上記の如き生体内分解性ポリマ
ーであって高分子量のものを加水分解処理し、重量平均
分子量を適当なものとした後に徐放性製剤用基材として
使用することが検討された。
【０００４】しかしながら、加水分解処理、水洗して得
られたものは、適当な重量平均分子量と末端カルボキシ
ル基量を有するものであっても、初期バーストを起こし
やすく徐放性基材としては不適当なものであった。その
ため、その改良が要望されている現状にある。
られたものは、適当な重量平均分子量と末端カルボキシ
ル基量を有するものであっても、初期バーストを起こし
やすく徐放性基材としては不適当なものであった。その
ため、その改良が要望されている現状にある。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記した如
き状況に鑑みなされたもので、生理活性物質を取り込ん
だマイクロカプセルからの生理活性物質の初期過剰放出
（初期バースト）を十分に抑制し、且つ長期に亘りその
放出速度を安定に保ち得る徐放性製剤用基材として有用
な乳酸重合体を提供することを目的とする。
き状況に鑑みなされたもので、生理活性物質を取り込ん
だマイクロカプセルからの生理活性物質の初期過剰放出
（初期バースト）を十分に抑制し、且つ長期に亘りその
放出速度を安定に保ち得る徐放性製剤用基材として有用
な乳酸重合体を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記した
如き状況に鑑み鋭意研究を行った結果、加水分解処理し
て得られた乳酸重合体、即ち生体内分解性ポリマー中か
ら低分子量の乳酸重合体、特に重量平均分子量が５００
０以下のものの含量を低減させることにより、初期過剰
放出を起こし難い、徐放性製剤用基材として良好なもの
が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
如き状況に鑑み鋭意研究を行った結果、加水分解処理し
て得られた乳酸重合体、即ち生体内分解性ポリマー中か
ら低分子量の乳酸重合体、特に重量平均分子量が５００
０以下のものの含量を低減させることにより、初期過剰
放出を起こし難い、徐放性製剤用基材として良好なもの
が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】即ち、本発明は、高分子量の乳酸重合体を
加水分解し、得られた加水分解生成物を含む溶液を、そ
こに含有される目的とする乳酸重合体が析出し得る条件
下に置き、析出物を分離、取得することを特徴とする、
重量平均分子量約５０００以下の重合体含有量が約５重
量％以下である、重量平均分子量１５０００〜５０００
０の乳酸重合体の製造方法、の発明である。
加水分解し、得られた加水分解生成物を含む溶液を、そ
こに含有される目的とする乳酸重合体が析出し得る条件
下に置き、析出物を分離、取得することを特徴とする、
重量平均分子量約５０００以下の重合体含有量が約５重
量％以下である、重量平均分子量１５０００〜５０００
０の乳酸重合体の製造方法、の発明である。
【０００８】また、本発明は、高分子量の乳酸重合体を
加水分解し、得られた加水分解生成物を含む溶液を、そ
こに含有される目的とする乳酸重合体が析出し得る条件
下に置き、析出物を分離することを特徴とする、乳酸重
合体に含有する重量平均分子量約５０００以下の重合体
を除去する方法、の発明である。
加水分解し、得られた加水分解生成物を含む溶液を、そ
こに含有される目的とする乳酸重合体が析出し得る条件
下に置き、析出物を分離することを特徴とする、乳酸重
合体に含有する重量平均分子量約５０００以下の重合体
を除去する方法、の発明である。
【０００９】また、本発明は、重量平均分子量５０００
以下の重合体含有量が約５重量％以下である、重量平均
分子量１５０００〜５００００の乳酸重合体、の発明で
ある。
以下の重合体含有量が約５重量％以下である、重量平均
分子量１５０００〜５００００の乳酸重合体、の発明で
ある。
【００１０】更にまた、本発明は、上記した如き乳酸重
合体の徐放性製剤用基材としての用途及び上記した如き
乳酸重合体を含んで成る徐放性製剤用基材、の発明であ
る。
合体の徐放性製剤用基材としての用途及び上記した如き
乳酸重合体を含んで成る徐放性製剤用基材、の発明であ
る。
【００１１】本発明の乳酸重合体は、乳酸のみから成る
重合体、或いは乳酸とその他のモノマー（例えばグリコ
ール酸等）との共重合体を含み、通常重量平均分子量５
０００以下の重合体含有量が約５重量％以下、好ましく
は重量平均分子量５０００以下の重合体含有量が約５重
量％以下であり且つ重量平均分子量３０００以下の重合
体含有量が約１．５重量％以下、更に好ましくは重量平
均分子量５０００以下の重合体含有量が約５重量％以
下、重量平均分子量３０００以下の重合体含有量が約
１．５重量％以下であり且つ重量平均分子量１０００以
下の重合体含有量が約０．１重量％以下のものである。
重合体、或いは乳酸とその他のモノマー（例えばグリコ
ール酸等）との共重合体を含み、通常重量平均分子量５
０００以下の重合体含有量が約５重量％以下、好ましく
は重量平均分子量５０００以下の重合体含有量が約５重
量％以下であり且つ重量平均分子量３０００以下の重合
体含有量が約１．５重量％以下、更に好ましくは重量平
均分子量５０００以下の重合体含有量が約５重量％以
下、重量平均分子量３０００以下の重合体含有量が約
１．５重量％以下であり且つ重量平均分子量１０００以
下の重合体含有量が約０．１重量％以下のものである。
【００１２】また、本発明の乳酸重合体の重量平均分子
量は通常１５０００〜５００００、好ましくは１５００
０〜３００００、より好ましくは２００００〜２５００
０である。
量は通常１５０００〜５００００、好ましくは１５００
０〜３００００、より好ましくは２００００〜２５００
０である。
【００１３】本発明の乳酸重合体の原料となる高分子量
の乳酸重合体は、市販品でも公知の方法で重合したもの
でもよく、その重量平均分子量は通常１５０００〜５０
００００、好ましくは３００００〜１０００００、であ
る。公知の重合方法としては、例えば、乳酸及び要すれ
ばグリコール酸とを縮合重合させる方法、例えばラクチ
ドを、要すればグリコリドと共に、例えばジエチル亜
鉛、トリエチルアルミニウム、オクチル酸スズ等のルイ
ス酸又は金属塩等の触媒を用いて開環重合させる方法、
前記方法に更にカルボキシル基が保護されたヒドロキシ
カルボン酸誘導体を存在させてラクチドを開環重合させ
る方法（例えば特許国際公開WO00/35990等）、その他ラ
クチドに加熱下で触媒を添加して開環重合させる方法
（例えばJ. Med. Chem, 16, 897(1973)等）、例えばラ
クチドとグリコリドとを共重合させる方法等が挙げられ
る。
の乳酸重合体は、市販品でも公知の方法で重合したもの
でもよく、その重量平均分子量は通常１５０００〜５０
００００、好ましくは３００００〜１０００００、であ
る。公知の重合方法としては、例えば、乳酸及び要すれ
ばグリコール酸とを縮合重合させる方法、例えばラクチ
ドを、要すればグリコリドと共に、例えばジエチル亜
鉛、トリエチルアルミニウム、オクチル酸スズ等のルイ
ス酸又は金属塩等の触媒を用いて開環重合させる方法、
前記方法に更にカルボキシル基が保護されたヒドロキシ
カルボン酸誘導体を存在させてラクチドを開環重合させ
る方法（例えば特許国際公開WO00/35990等）、その他ラ
クチドに加熱下で触媒を添加して開環重合させる方法
（例えばJ. Med. Chem, 16, 897(1973)等）、例えばラ
クチドとグリコリドとを共重合させる方法等が挙げられ
る。
【００１４】重合形態としては、ラクチド等を溶融させ
て重合反応に付すバルク重合、ラクチド等を適当な溶媒
に溶解して重合反応に付す溶液重合が挙げられるが、中
でも溶液重合によって得られる重合体を本発明の乳酸重
合体の原料として使用することが工業生産上好ましい。
て重合反応に付すバルク重合、ラクチド等を適当な溶媒
に溶解して重合反応に付す溶液重合が挙げられるが、中
でも溶液重合によって得られる重合体を本発明の乳酸重
合体の原料として使用することが工業生産上好ましい。
【００１５】溶液重合においてラクチドを溶解する溶媒
としては、例えばベンゼン，トルエン，キシレン等の芳
香族炭化水素類、デカリン、ジメチルホルムアミド等が
挙げられる。
としては、例えばベンゼン，トルエン，キシレン等の芳
香族炭化水素類、デカリン、ジメチルホルムアミド等が
挙げられる。
【００１６】上記の如くして得られた高分子量の乳酸重
合体を加水分解するには、自体公知の加水分解方法が用
いられ、例えば該高分子量の乳酸重合体を適当な溶媒に
溶解した後、水及び要すれば酸を加えて反応させればよ
い。
合体を加水分解するには、自体公知の加水分解方法が用
いられ、例えば該高分子量の乳酸重合体を適当な溶媒に
溶解した後、水及び要すれば酸を加えて反応させればよ
い。
【００１７】高分子量の乳酸重合体を溶解する溶媒とし
ては、乳酸重合体の１０重量倍以下の量で該重合体を溶
解し得るものであればよく、具体的には、例えばクロロ
ホルム，ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、例え
ばトルエン，ｏ−キシレン，ｍ−キシレン，ｐ−キシレ
ン等の芳香族炭化水素、例えばテトラヒドロフラン等の
環状エーテル、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド等が挙げられる。尚、高分子量の乳酸重合体の重合時
に、高分子量の乳酸重合体の加水分解で使用できる溶媒
を用いた場合には、重合した高分子量の乳酸重合体を単
離せず、重合及び加水分解の操作を連続して行うことが
できる。
ては、乳酸重合体の１０重量倍以下の量で該重合体を溶
解し得るものであればよく、具体的には、例えばクロロ
ホルム，ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、例え
ばトルエン，ｏ−キシレン，ｍ−キシレン，ｐ−キシレ
ン等の芳香族炭化水素、例えばテトラヒドロフラン等の
環状エーテル、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド等が挙げられる。尚、高分子量の乳酸重合体の重合時
に、高分子量の乳酸重合体の加水分解で使用できる溶媒
を用いた場合には、重合した高分子量の乳酸重合体を単
離せず、重合及び加水分解の操作を連続して行うことが
できる。
【００１８】高分子量乳酸重合体を溶解する溶媒の使用
量は、溶質である乳酸重合体に対して通常０．１〜１０
０倍重量、好ましくは１〜１０倍重量である。
量は、溶質である乳酸重合体に対して通常０．１〜１０
０倍重量、好ましくは１〜１０倍重量である。
【００１９】添加する水の量は、高分子量乳酸重合体に
対して通常０．００１〜１倍重量、好ましくは０．０１
〜０．１倍重量である。
対して通常０．００１〜１倍重量、好ましくは０．０１
〜０．１倍重量である。
【００２０】必要に応じて添加する酸としては、例えば
塩酸，硫酸，硝酸等の無機酸、例えば乳酸，酢酸，トリ
フルオロ酢酸等の有機酸等が挙げられ、好ましくは乳酸
が挙げられる。
塩酸，硫酸，硝酸等の無機酸、例えば乳酸，酢酸，トリ
フルオロ酢酸等の有機酸等が挙げられ、好ましくは乳酸
が挙げられる。
【００２１】添加する酸の量は、高分子量乳酸重合体に
対して通常０〜１０倍重量、好ましくは０．１〜１倍重
量である加水分解反応温度は、通常０〜１５０℃、好ま
しくは２０〜８０℃である。
対して通常０〜１０倍重量、好ましくは０．１〜１倍重
量である加水分解反応温度は、通常０〜１５０℃、好ま
しくは２０〜８０℃である。
【００２２】加水分解反応時間は、高分子量の乳酸重合
体の重量平均分子量及び反応温度によっても異なり、通
常１０分〜１００時間、好ましくは１〜２０時間であ
る。
体の重量平均分子量及び反応温度によっても異なり、通
常１０分〜１００時間、好ましくは１〜２０時間であ
る。
【００２３】加水分解処理の終了時期は、加水分解生成
物の重量平均分子量に基づいて判断する。即ち、加水分
解処理中に適宜サンプリングを行い、サンプル中の加水
分解生成物の重量平均分子量をゲルパーミエーションク
ロマトグラフィー（ＧＰＣ）により測定し、当該分子量
が約１５０００〜５００００、好ましくは約１５０００
〜３００００、より好ましくは約２００００〜２５００
０となっていることが確認できたら加水分解処理を停止
させる。
物の重量平均分子量に基づいて判断する。即ち、加水分
解処理中に適宜サンプリングを行い、サンプル中の加水
分解生成物の重量平均分子量をゲルパーミエーションク
ロマトグラフィー（ＧＰＣ）により測定し、当該分子量
が約１５０００〜５００００、好ましくは約１５０００
〜３００００、より好ましくは約２００００〜２５００
０となっていることが確認できたら加水分解処理を停止
させる。
【００２４】上記の如く高分子量の乳酸重合体を加水分
解する操作に付すことにより得られる、加水分解生成物
を含有する溶液から、そこに含有される目的の乳酸重合
体を析出させる方法としては、該加水分解生成物含有溶
液を、そこに含有される目的の乳酸重合体を析出させ得
る溶媒と接触させる方法等が挙げられる。
解する操作に付すことにより得られる、加水分解生成物
を含有する溶液から、そこに含有される目的の乳酸重合
体を析出させる方法としては、該加水分解生成物含有溶
液を、そこに含有される目的の乳酸重合体を析出させ得
る溶媒と接触させる方法等が挙げられる。
【００２５】加水分解生成物含有溶液の好ましい態様と
しては、例えばクロロホルム，ジクロロメタン等のハロ
ゲン化炭化水素、例えばトルエン，ｏ−キシレン，ｍ−
キシレン，ｐ−キシレン等の芳香族炭化水素、例えばテ
トラヒドロフラン等の環状エーテル、アセトン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド等の高分子量乳酸重合体を溶解
する溶媒に、重量平均分子量１５０００〜５００００、
好ましくは１５０００〜３００００、より好ましくは２
００００〜２５０００の乳酸重合体が約１０〜５０重量
％溶解しているもの等が挙げられる。
しては、例えばクロロホルム，ジクロロメタン等のハロ
ゲン化炭化水素、例えばトルエン，ｏ−キシレン，ｍ−
キシレン，ｐ−キシレン等の芳香族炭化水素、例えばテ
トラヒドロフラン等の環状エーテル、アセトン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド等の高分子量乳酸重合体を溶解
する溶媒に、重量平均分子量１５０００〜５００００、
好ましくは１５０００〜３００００、より好ましくは２
００００〜２５０００の乳酸重合体が約１０〜５０重量
％溶解しているもの等が挙げられる。
【００２６】加水分解生成物含有溶液中に含有される目
的の乳酸重合体を析出させ得る溶媒としては、例えばメ
タノール，エタノール等のアルコール類、例えばイソプ
ロピルエーテル等の鎖状エーテル類、例えばヘキサン等
の脂肪族炭化水素、水等が挙げられる。
的の乳酸重合体を析出させ得る溶媒としては、例えばメ
タノール，エタノール等のアルコール類、例えばイソプ
ロピルエーテル等の鎖状エーテル類、例えばヘキサン等
の脂肪族炭化水素、水等が挙げられる。
【００２７】目的とする乳酸重合体を析出させ得る溶媒
の使用量は、加水分解生成物含有溶液の溶媒に対して通
常０．１〜１００倍重量、好ましくは１〜１０倍重量で
ある。
の使用量は、加水分解生成物含有溶液の溶媒に対して通
常０．１〜１００倍重量、好ましくは１〜１０倍重量で
ある。
【００２８】この様な各溶媒の種類と使用量の組み合わ
せの好ましい具体例としては、例えば溶質の１〜５倍重
量のジクロロメタンを溶媒として用いられている加水分
解生成物含有溶液に、溶解度を低下させる溶媒としてイ
ソプロピルエーテルを、該ジクロロメタンに対して２〜
１０倍重量使用する態様等が挙げられる。
せの好ましい具体例としては、例えば溶質の１〜５倍重
量のジクロロメタンを溶媒として用いられている加水分
解生成物含有溶液に、溶解度を低下させる溶媒としてイ
ソプロピルエーテルを、該ジクロロメタンに対して２〜
１０倍重量使用する態様等が挙げられる。
【００２９】目的の乳酸重合体溶質を析出させ得る溶媒
を加水分解生成物含有溶液に接触させる際の、溶媒の温
度は、通常−２０〜６０℃、好ましくは０〜４０℃であ
り、加水分解生成物含有溶液の温度は通常０〜４０℃、
好ましくは１０〜３０℃である。
を加水分解生成物含有溶液に接触させる際の、溶媒の温
度は、通常−２０〜６０℃、好ましくは０〜４０℃であ
り、加水分解生成物含有溶液の温度は通常０〜４０℃、
好ましくは１０〜３０℃である。
【００３０】溶媒と加水分解生成物含有溶液とを接触さ
せる方法としては、加水分解生成物含有溶液を溶媒中に
一度に加える方法、加水分解生成物含有溶液を溶媒中に
滴下する方法、溶媒を加水分解生成物含有溶液中に一度
に加える方法、或いは溶媒を加水分解生成物含有溶液中
に滴下する方法等が挙げられる。
せる方法としては、加水分解生成物含有溶液を溶媒中に
一度に加える方法、加水分解生成物含有溶液を溶媒中に
滴下する方法、溶媒を加水分解生成物含有溶液中に一度
に加える方法、或いは溶媒を加水分解生成物含有溶液中
に滴下する方法等が挙げられる。
【００３１】上記のようにして得られた本発明の乳酸重
合体は、末端カルボキシル基量が徐放性製剤用基材とし
て好ましい範囲にあるため、徐放性製剤用基材として好
ましいものである。これを徐放性製剤用基材として用い
る場合、内包される生理活性物質は、薬理学的に有用な
ものであれば特に限定を受けず、非ペプチド化合物でも
ペプチド化合物でもよい。非ペプチド化合物としては、
アゴニスト、アンタゴニスト、酵素阻害作用を有する化
合物などがあげられる。
合体は、末端カルボキシル基量が徐放性製剤用基材とし
て好ましい範囲にあるため、徐放性製剤用基材として好
ましいものである。これを徐放性製剤用基材として用い
る場合、内包される生理活性物質は、薬理学的に有用な
ものであれば特に限定を受けず、非ペプチド化合物でも
ペプチド化合物でもよい。非ペプチド化合物としては、
アゴニスト、アンタゴニスト、酵素阻害作用を有する化
合物などがあげられる。
【００３２】また、ペプチド化合物としては、例えば、
生理活性ペプチドが好ましく、分子量約３００〜約４
０，０００、好ましくは約４００〜約３０，０００、さ
らに好ましくは約５００〜約２５，０００、より好まし
くは約５００〜２０，０００の生理活性ペプチドなどが
好適である。
生理活性ペプチドが好ましく、分子量約３００〜約４
０，０００、好ましくは約４００〜約３０，０００、さ
らに好ましくは約５００〜約２５，０００、より好まし
くは約５００〜２０，０００の生理活性ペプチドなどが
好適である。
【００３３】該生理活性ペプチドとしては、例えば、黄
体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）、インスリ
ン、ソマトスタチン、成長ホルモン、成長ホルモン放出
ホルモン(ＧＨ−ＲＨ）、プロラクチン、エリスロポイ
エチン、副腎皮質ホルモン、メラノサイト刺激ホルモ
ン、甲状腺ホルモン放出ホルモン、甲状腺刺激ホルモ
ン、黄体形成ホルモン、卵胞刺激ホルモン、バソプレシ
ン、オキシトシン、カルシトニン、ガストリン、セクレ
チン、パンクレオザイミン、コレシストキニン、アンジ
オテンシン、ヒト胎盤ラクトーゲン、ヒト絨毛性ゴナド
トロピン、エンケファリン、エンドルフィン、キョウト
ルフィン、タフトシン、サイモポイエチン、サイモシ
ン、サイモチムリン、胸腺液性因子、血中胸腺因子、腫
瘍壊死因子、コロニー誘導因子、モチリン、デイノルフ
ィン、ボンベシン、ニューロテンシン、セルレイン、ブ
ラジキニン、心房性ナトリウム排泄増加因子、神経成長
因子、細胞増殖因子、神経栄養因子、エンドセリン拮抗
作用を有するペプチド類等、それらの誘導体、これらの
フラグメント或いはフラグメントの誘導体等が挙げられ
る。
体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）、インスリ
ン、ソマトスタチン、成長ホルモン、成長ホルモン放出
ホルモン(ＧＨ−ＲＨ）、プロラクチン、エリスロポイ
エチン、副腎皮質ホルモン、メラノサイト刺激ホルモ
ン、甲状腺ホルモン放出ホルモン、甲状腺刺激ホルモ
ン、黄体形成ホルモン、卵胞刺激ホルモン、バソプレシ
ン、オキシトシン、カルシトニン、ガストリン、セクレ
チン、パンクレオザイミン、コレシストキニン、アンジ
オテンシン、ヒト胎盤ラクトーゲン、ヒト絨毛性ゴナド
トロピン、エンケファリン、エンドルフィン、キョウト
ルフィン、タフトシン、サイモポイエチン、サイモシ
ン、サイモチムリン、胸腺液性因子、血中胸腺因子、腫
瘍壊死因子、コロニー誘導因子、モチリン、デイノルフ
ィン、ボンベシン、ニューロテンシン、セルレイン、ブ
ラジキニン、心房性ナトリウム排泄増加因子、神経成長
因子、細胞増殖因子、神経栄養因子、エンドセリン拮抗
作用を有するペプチド類等、それらの誘導体、これらの
フラグメント或いはフラグメントの誘導体等が挙げられ
る。
【００３４】また、該生理活性ペプチドは遊離形でもよ
く、それらの薬理学的に許容される塩であってもよい。
このような塩としては、該生理活性ペプチドがアミノ基
等の塩基性基を有する場合、例えば炭酸，重炭酸，塩
酸，硫酸，硝酸，ホウ酸等の無機酸との塩、例えばコハ
ク酸，酢酸，プロピオン酸，トリフルオロ酢酸等の有機
酸等との塩が挙げられる。
く、それらの薬理学的に許容される塩であってもよい。
このような塩としては、該生理活性ペプチドがアミノ基
等の塩基性基を有する場合、例えば炭酸，重炭酸，塩
酸，硫酸，硝酸，ホウ酸等の無機酸との塩、例えばコハ
ク酸，酢酸，プロピオン酸，トリフルオロ酢酸等の有機
酸等との塩が挙げられる。
【００３５】生理活性ペプチドがカルボキシル基等の酸
性基を有する場合、例えばナトリウム，カリウム等のア
ルカリ金属、例えばカルシウム，マグネシウム等のアル
カリ土類金属等の無機塩基や例えばトリエチルアミン等
の有機アミン類、例えばアルギニン等の塩基性アミノ酸
類等の有機塩基等との塩が挙げられる。また、生理活性
ペプチドは例えば銅錯体，亜鉛錯体等の金属錯体化合物
を形成していてもよい。
性基を有する場合、例えばナトリウム，カリウム等のア
ルカリ金属、例えばカルシウム，マグネシウム等のアル
カリ土類金属等の無機塩基や例えばトリエチルアミン等
の有機アミン類、例えばアルギニン等の塩基性アミノ酸
類等の有機塩基等との塩が挙げられる。また、生理活性
ペプチドは例えば銅錯体，亜鉛錯体等の金属錯体化合物
を形成していてもよい。
【００３６】上記した生理活性ペプチドの中でも、前立
腺癌、前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、思春期早
発症、乳癌等の性ホルモン依存性の疾患および避妊に有
効な例えばリュープロレリン、ブセレリン、ゴセレリ
ン、トリプトレリン、ナファレリン、ヒストレリン、デ
スロレリン、メテレリン、ゴナドレリン等のＬＨ−ＲＨ
誘導体又はその塩等が好ましいものとして挙げられる。
腺癌、前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、思春期早
発症、乳癌等の性ホルモン依存性の疾患および避妊に有
効な例えばリュープロレリン、ブセレリン、ゴセレリ
ン、トリプトレリン、ナファレリン、ヒストレリン、デ
スロレリン、メテレリン、ゴナドレリン等のＬＨ−ＲＨ
誘導体又はその塩等が好ましいものとして挙げられる。
【００３７】本発明の乳酸重合体を基材として用いて製
造される徐放性製剤は、生理活性物質以外に、例えばＴ
ｗｅｅｎ８０（アトラスパウダー社製）、ＨＣＯ−６０
（日光ケミカルズ社製）等の界面活性剤、例えばカルボ
キシメチルセルロース，アルギン酸ナトリウム，ヒアル
ロン酸ナトリウム等の多糖類、例えば硫酸プロタミン，
ポリエチレングリコール４００等の分散剤、例えばメチ
ルパラベン，プロピルパラベン等の保存剤、例えば塩化
ナトリウム，マンニトール，ソルビトール，ブドウ糖等
の等張化剤、例えばゴマ油，コーン油等の油脂類、例え
ばレシチン等のリン脂質、例えば乳糖，コーンスター
チ，マンニトール，セルロース賦形剤、例えばショ糖，
アラビアゴム，メチルセルロース，カルボキシメチルセ
ルロース等のデキストリン結合剤、例えばカルボキシメ
チルセルロースカルシウム等の崩壊剤、例えばゼラチ
ン，ヒドロキシナフトエ酸，サリチル酸等の薬物保持剤
等を含んでいてもよい。
造される徐放性製剤は、生理活性物質以外に、例えばＴ
ｗｅｅｎ８０（アトラスパウダー社製）、ＨＣＯ−６０
（日光ケミカルズ社製）等の界面活性剤、例えばカルボ
キシメチルセルロース，アルギン酸ナトリウム，ヒアル
ロン酸ナトリウム等の多糖類、例えば硫酸プロタミン，
ポリエチレングリコール４００等の分散剤、例えばメチ
ルパラベン，プロピルパラベン等の保存剤、例えば塩化
ナトリウム，マンニトール，ソルビトール，ブドウ糖等
の等張化剤、例えばゴマ油，コーン油等の油脂類、例え
ばレシチン等のリン脂質、例えば乳糖，コーンスター
チ，マンニトール，セルロース賦形剤、例えばショ糖，
アラビアゴム，メチルセルロース，カルボキシメチルセ
ルロース等のデキストリン結合剤、例えばカルボキシメ
チルセルロースカルシウム等の崩壊剤、例えばゼラチ
ン，ヒドロキシナフトエ酸，サリチル酸等の薬物保持剤
等を含んでいてもよい。
【００３８】発明の乳酸重合体を生体内分解性ポリマー
として含む徐放性製剤は、自体公知の方法、例えば水中
乾燥法、相分離法、噴霧乾燥法あるいはこれらに準ずる
方法などによって製造される。
として含む徐放性製剤は、自体公知の方法、例えば水中
乾燥法、相分離法、噴霧乾燥法あるいはこれらに準ずる
方法などによって製造される。
【００３９】以下に、徐放性製剤として、例えばマイク
ロカプセル（マイクロスフェアと称する場合がある）を
製造する場合の製造方法について記述する。
ロカプセル（マイクロスフェアと称する場合がある）を
製造する場合の製造方法について記述する。
【００４０】以下の製造工程中、必要に応じて、薬物保
持剤（例えば、ゼラチン、ヒドロキシナフトエ酸、サリ
チル酸など）を自体公知の方法により添加してもよい。
持剤（例えば、ゼラチン、ヒドロキシナフトエ酸、サリ
チル酸など）を自体公知の方法により添加してもよい。
【００４１】（Ｉ）水中乾燥法 （ｉ）Ｏ／Ｗ法 本方法においては、まず本発明の乳酸重合体（以下、本
発明の生体内分解性ポリマーと記載する場合がある。）
の有機溶媒溶液を作製する。本発明の徐放性製剤の製造
の際に使用する有機溶媒は、沸点が１２０℃以下である
ことが好ましい。
発明の生体内分解性ポリマーと記載する場合がある。）
の有機溶媒溶液を作製する。本発明の徐放性製剤の製造
の際に使用する有機溶媒は、沸点が１２０℃以下である
ことが好ましい。
【００４２】該有機溶媒としては、例えば、ハロゲン化
炭化水素（例、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロ
ロエタン、トリクロロエタン、四塩化炭素等）、エーテ
ル類（例、エチルエーテル、イソプロピルエーテル
等）、脂肪酸エステル(例、酢酸エチル、酢酸ブチル
等）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等）、アルコール類（例えば、エタノール、メタノ
ール等）、アセトニトリルなどが用いられる。なかでも
ハロゲン化炭化水素が好ましく、特にジクロロメタンが
好適である。また、これらは適宜の割合で混合して用い
てもよい。その場合は、ハロゲン化炭化水素とアルコー
ル類との混液が好ましく、特にジクロロメタンとエタノ
ールとの混液が好適である。
炭化水素（例、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロ
ロエタン、トリクロロエタン、四塩化炭素等）、エーテ
ル類（例、エチルエーテル、イソプロピルエーテル
等）、脂肪酸エステル(例、酢酸エチル、酢酸ブチル
等）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等）、アルコール類（例えば、エタノール、メタノ
ール等）、アセトニトリルなどが用いられる。なかでも
ハロゲン化炭化水素が好ましく、特にジクロロメタンが
好適である。また、これらは適宜の割合で混合して用い
てもよい。その場合は、ハロゲン化炭化水素とアルコー
ル類との混液が好ましく、特にジクロロメタンとエタノ
ールとの混液が好適である。
【００４３】本発明の生体内分解性ポリマーの有機溶媒
溶液中の濃度は、本発明の生体内分解性ポリマーの分子
量、有機溶媒の種類によって異なるが、例えば、ジクロ
ロメタンを有機溶媒として用いた場合、一般的には約
０.５〜約７０重量％、より好ましくは約１〜約６０重
量％、特に好ましくは約２〜約５０重量％から選ばれ
る。
溶液中の濃度は、本発明の生体内分解性ポリマーの分子
量、有機溶媒の種類によって異なるが、例えば、ジクロ
ロメタンを有機溶媒として用いた場合、一般的には約
０.５〜約７０重量％、より好ましくは約１〜約６０重
量％、特に好ましくは約２〜約５０重量％から選ばれ
る。
【００４４】また、ジクロロメタンとの混有機溶媒とし
てエタノールを用いた場合、エタノールの使用量は、両
者の合計容量に基づいて、一般的には約０.０１〜約５
０％(v/v)、より好ましくは約０.０５〜約４０％(v/
v)、特に好ましくは約０.１〜約３０％(v/v)から選ばれ
る。
てエタノールを用いた場合、エタノールの使用量は、両
者の合計容量に基づいて、一般的には約０.０１〜約５
０％(v/v)、より好ましくは約０.０５〜約４０％(v/
v)、特に好ましくは約０.１〜約３０％(v/v)から選ばれ
る。
【００４５】このようにして得られた本発明の生体内分
解性ポリマーの有機溶媒溶液中に、生理活性物質を添加
し、溶解あるいは分散させる。この際、生理活性物質の
添加量は、生理活性物質：本発明の生体内分解性ポリマ
ーの重量比の上限が約１：１まで、好ましくは約１：２
までとなるようにする。
解性ポリマーの有機溶媒溶液中に、生理活性物質を添加
し、溶解あるいは分散させる。この際、生理活性物質の
添加量は、生理活性物質：本発明の生体内分解性ポリマ
ーの重量比の上限が約１：１まで、好ましくは約１：２
までとなるようにする。
【００４６】次いで，得られた生理活性物質又はその塩
及び本発明の生体内分解性ポリマーから成る組成物を含
む有機溶媒溶液を水相中に加え、Ｏ（油相）／Ｗ（水
相）エマルションを形成させた後、油相中の溶媒を蒸発
させ、マイクロカプセルを調製する。この際の水相体積
は、一般的には油相体積の約１倍〜約１０，０００倍、
より好ましくは約５倍〜約５０，０００倍、特に好まし
くは約１０倍〜約２，０００倍から選ばれる。
及び本発明の生体内分解性ポリマーから成る組成物を含
む有機溶媒溶液を水相中に加え、Ｏ（油相）／Ｗ（水
相）エマルションを形成させた後、油相中の溶媒を蒸発
させ、マイクロカプセルを調製する。この際の水相体積
は、一般的には油相体積の約１倍〜約１０，０００倍、
より好ましくは約５倍〜約５０，０００倍、特に好まし
くは約１０倍〜約２，０００倍から選ばれる。
【００４７】上記の外水相中には乳化剤を加えてもよ
い。該乳化剤は、一般に安定なＯ／Ｗエマルションを形
成できるものであればいずれでもよい。具体的には、例
えば、アニオン性界面活性剤（オレイン酸ナトリウム、
ステアリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムな
ど）、非イオン性界面活性剤（ポリオキシエチレンソル
ビタン脂肪酸エステル〔ツイーン(Tween)80、ツイーン
(Tween)60、アトラスパウダー社〕、ポリオキシエチレ
ンヒマシ油誘導体〔HCO-60、HCO-50、日光ケミカルズ〕
など）、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコー
ル、カルボキシメチルセルロース、レシチン、ゼラチ
ン、ヒアルロン酸などが用いられる。これらの中の１種
類か、いくつかを組み合わせて使用してもよい。使用の
際の濃度は、好ましくは約０．０１〜１０重量％の範囲
で、さらに好ましくは約０．０５〜約５重量％の範囲で
用いられる。
い。該乳化剤は、一般に安定なＯ／Ｗエマルションを形
成できるものであればいずれでもよい。具体的には、例
えば、アニオン性界面活性剤（オレイン酸ナトリウム、
ステアリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムな
ど）、非イオン性界面活性剤（ポリオキシエチレンソル
ビタン脂肪酸エステル〔ツイーン(Tween)80、ツイーン
(Tween)60、アトラスパウダー社〕、ポリオキシエチレ
ンヒマシ油誘導体〔HCO-60、HCO-50、日光ケミカルズ〕
など）、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコー
ル、カルボキシメチルセルロース、レシチン、ゼラチ
ン、ヒアルロン酸などが用いられる。これらの中の１種
類か、いくつかを組み合わせて使用してもよい。使用の
際の濃度は、好ましくは約０．０１〜１０重量％の範囲
で、さらに好ましくは約０．０５〜約５重量％の範囲で
用いられる。
【００４８】上記の外水相中には浸透圧調節剤を加えて
もよい。該浸透圧調節剤としては、水溶液とした場合に
浸透圧を示すものであればよい。
もよい。該浸透圧調節剤としては、水溶液とした場合に
浸透圧を示すものであればよい。
【００４９】該浸透圧調節剤としては、例えば、多価ア
ルコール類、一価アルコール類、単糖類、二糖類、オリ
ゴ糖およびアミノ酸類またはそれらの誘導体などがあげ
られる。
ルコール類、一価アルコール類、単糖類、二糖類、オリ
ゴ糖およびアミノ酸類またはそれらの誘導体などがあげ
られる。
【００５０】上記の多価アルコール類としては、例え
ば、グリセリン等の三価アルコール類、アラビトール，
キシリトール，アドニトール等の五価アルコール類、マ
ンニトール，ソルビトール，ズルシトール等の六価アル
コール類などが用いられる。なかでも、六価アルコール
類が好ましく、特にマンニトールが好適である。
ば、グリセリン等の三価アルコール類、アラビトール，
キシリトール，アドニトール等の五価アルコール類、マ
ンニトール，ソルビトール，ズルシトール等の六価アル
コール類などが用いられる。なかでも、六価アルコール
類が好ましく、特にマンニトールが好適である。
【００５１】上記の一価アルコール類としては、例え
ば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール
などがあげられ、このうちエタノールが好ましい。
ば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール
などがあげられ、このうちエタノールが好ましい。
【００５２】上記の単糖類としては、例えば、アラビノ
ース，キシロース，リボース，２ーデオキシリボース等
の五炭糖類、ブドウ糖，果糖，ガラクトース，マンノー
ス，ソルボース，ラムノース，フコース等の六炭糖類が
用いられ、このうち六炭糖類が好ましい。
ース，キシロース，リボース，２ーデオキシリボース等
の五炭糖類、ブドウ糖，果糖，ガラクトース，マンノー
ス，ソルボース，ラムノース，フコース等の六炭糖類が
用いられ、このうち六炭糖類が好ましい。
【００５３】上記のオリゴ糖としては、例えば、マルト
トリオース，ラフィノース糖等の三糖類、スタキオース
等の四糖類などが用いられ、このうち三糖類が好まし
い。
トリオース，ラフィノース糖等の三糖類、スタキオース
等の四糖類などが用いられ、このうち三糖類が好まし
い。
【００５４】上記の単糖類、二糖類およびオリゴ糖の誘
導体としては、例えば、グルコサミン、ガラクトサミ
ン、グルクロン酸、ガラクツロン酸などが用いられる。
導体としては、例えば、グルコサミン、ガラクトサミ
ン、グルクロン酸、ガラクツロン酸などが用いられる。
【００５５】上記のアミノ酸類としては、Ｌ−体のもの
であればいずれも用いることができ、例えば、グリシ
ン、ロイシン、アルギニンなどがあげられる。このうち
Ｌ−アルギニンが好ましい。
であればいずれも用いることができ、例えば、グリシ
ン、ロイシン、アルギニンなどがあげられる。このうち
Ｌ−アルギニンが好ましい。
【００５６】これらの浸透圧調節剤は単独で使用して
も、混合して使用してもよい。
も、混合して使用してもよい。
【００５７】これらの浸透圧調節剤は、外水相の浸透圧
が生理食塩水の浸透圧の約１／５０〜約５倍、好ましく
は約１／２５〜約３倍となる濃度で用いられる。
が生理食塩水の浸透圧の約１／５０〜約５倍、好ましく
は約１／２５〜約３倍となる濃度で用いられる。
【００５８】有機溶媒を除去する方法としては、自体公
知の方法あるいはそれに準じる方法が用いられる。例え
ば、プロペラ型撹拌機またはマグネチックスターラーな
どで撹拌しながら常圧もしくは徐々に減圧にして有機溶
媒を蒸発させる方法、ロータリーエヴァポレーターなど
を用いて真空度を調節しながら有機溶媒を蒸発させる方
法などがあげられる。
知の方法あるいはそれに準じる方法が用いられる。例え
ば、プロペラ型撹拌機またはマグネチックスターラーな
どで撹拌しながら常圧もしくは徐々に減圧にして有機溶
媒を蒸発させる方法、ロータリーエヴァポレーターなど
を用いて真空度を調節しながら有機溶媒を蒸発させる方
法などがあげられる。
【００５９】このようにして得られたマイクロカプセル
は遠心分離または濾過して分取した後、マイクロカプセ
ルの表面に付着している遊離の生理活性物質、乳化剤な
どを蒸留水で数回繰り返し洗浄し、再び蒸留水などに分
散して凍結乾燥する。
は遠心分離または濾過して分取した後、マイクロカプセ
ルの表面に付着している遊離の生理活性物質、乳化剤な
どを蒸留水で数回繰り返し洗浄し、再び蒸留水などに分
散して凍結乾燥する。
【００６０】製造工程中、粒子同士の凝集を防ぐために
凝集防止剤を加えてもよい。該凝集防止剤としては、例
えば、マンニトール，ラクトース，ブドウ糖，デンプン
類（例、コーンスターチ等）などの水溶性多糖、グリシ
ンなどのアミノ酸、フィブリン，コラーゲンなどのタン
パク質などが用いられる。なかでも、マンニトールが好
適である。
凝集防止剤を加えてもよい。該凝集防止剤としては、例
えば、マンニトール，ラクトース，ブドウ糖，デンプン
類（例、コーンスターチ等）などの水溶性多糖、グリシ
ンなどのアミノ酸、フィブリン，コラーゲンなどのタン
パク質などが用いられる。なかでも、マンニトールが好
適である。
【００６１】また、凍結乾燥後、必要であれば、減圧下
マイクロカプセル同士が融着しない条件下で加温してマ
イクロカプセル中の水分および有機溶媒の除去を行って
もよい。好ましくは、毎分１０〜２０℃の昇温速度の条
件下で示差走査熱量計で求めた生体内分解性ポリマーの
中間点ガラス転移温度よりも若干高い温度で加温する。
より好ましくは生体内分解性ポリマーの中間点ガラス転
移温度からこれより約３０℃高い温度範囲内で加温す
る。とりわけ，生体内分解性ポリマーとして乳酸-グリ
コール酸重合体を用いる場合には好ましくはその中間点
ガラス転移温度以上中間点ガラス転移温度より１０℃高
い温度範囲，さらに好ましくは、中間点ガラス転移温度
以上中間点ガラス転移温度より５℃高い温度範囲で加温
する。
マイクロカプセル同士が融着しない条件下で加温してマ
イクロカプセル中の水分および有機溶媒の除去を行って
もよい。好ましくは、毎分１０〜２０℃の昇温速度の条
件下で示差走査熱量計で求めた生体内分解性ポリマーの
中間点ガラス転移温度よりも若干高い温度で加温する。
より好ましくは生体内分解性ポリマーの中間点ガラス転
移温度からこれより約３０℃高い温度範囲内で加温す
る。とりわけ，生体内分解性ポリマーとして乳酸-グリ
コール酸重合体を用いる場合には好ましくはその中間点
ガラス転移温度以上中間点ガラス転移温度より１０℃高
い温度範囲，さらに好ましくは、中間点ガラス転移温度
以上中間点ガラス転移温度より５℃高い温度範囲で加温
する。
【００６２】加温時間はマイクロカプセルの量などによ
って異なるものの、一般的にはマイクロカプセル自体が
所定の温度に達した後、約１２時間〜約１６８時間、好
ましくは約２４時間〜約１２０時間、特に好ましくは約
４８時間〜約９６時間である。
って異なるものの、一般的にはマイクロカプセル自体が
所定の温度に達した後、約１２時間〜約１６８時間、好
ましくは約２４時間〜約１２０時間、特に好ましくは約
４８時間〜約９６時間である。
【００６３】加温方法は、マイクロカプセルの集合が均
一に加温できる方法であれば特に限定されない。
一に加温できる方法であれば特に限定されない。
【００６４】該加温乾燥方法としては、例えば、恒温
槽、流動槽、移動槽またはキルン中で加温乾燥する方
法、マイクロ波で加温乾燥する方法などが用いられる。
なかでも恒温槽中で加温乾燥する方法が好ましい。
槽、流動槽、移動槽またはキルン中で加温乾燥する方
法、マイクロ波で加温乾燥する方法などが用いられる。
なかでも恒温槽中で加温乾燥する方法が好ましい。
【００６５】（ii）Ｗ／Ｏ／Ｗ法 まず、本発明の生体内分解性ポリマーの有機溶媒溶液を
作る。
作る。
【００６６】該有機溶媒としては、例えば、ハロゲン化
炭化水素（例、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロ
ロエタン、トリクロロエタン、四塩化炭素等）、エーテ
ル類（例、エチルエーテル、イソプロピルエーテル
等）、脂肪酸エステル(例、酢酸エチル、酢酸ブチル
等）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等）、アルコール類（例えば、エタノール、メタノ
ール等）、アセトニトリルなどが用いられる。なかで
も、ハロゲン化炭化水素が好ましく、特にジクロロメタ
ンが好適である。これらは適宜の割合で混合して用いて
もよい。その場合は、ハロゲン化炭化水素とアルコール
類の混液が好ましく、特にジクロロメタンとエタノール
との混液が好適である。
炭化水素（例、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロ
ロエタン、トリクロロエタン、四塩化炭素等）、エーテ
ル類（例、エチルエーテル、イソプロピルエーテル
等）、脂肪酸エステル(例、酢酸エチル、酢酸ブチル
等）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等）、アルコール類（例えば、エタノール、メタノ
ール等）、アセトニトリルなどが用いられる。なかで
も、ハロゲン化炭化水素が好ましく、特にジクロロメタ
ンが好適である。これらは適宜の割合で混合して用いて
もよい。その場合は、ハロゲン化炭化水素とアルコール
類の混液が好ましく、特にジクロロメタンとエタノール
との混液が好適である。
【００６７】本発明の生体内分解性ポリマーの有機溶媒
溶液中の濃度はその分子量、有機溶媒の種類によって異
なるが、例えば、ジクロロメタンを有機溶媒として用い
た場合、一般的には約０.５〜約７０重量％、より好ま
しくは約１〜約６０重量％、特に好ましくは約２〜約５
０重量％から選ばれる。
溶液中の濃度はその分子量、有機溶媒の種類によって異
なるが、例えば、ジクロロメタンを有機溶媒として用い
た場合、一般的には約０.５〜約７０重量％、より好ま
しくは約１〜約６０重量％、特に好ましくは約２〜約５
０重量％から選ばれる。
【００６８】次いで、本発明の生体内分解性ポリマーの
有機溶媒溶液（油相）に生理活性物質またはその塩の溶
液〔該溶媒としては、水、水とアルコール類（例、メタ
ノール、エタノール等）の混液〕を添加する。この混合
物をホモジナイザーまたは超音波等の公知の方法で乳化
し、Ｗ／Ｏエマルションを形成させる。
有機溶媒溶液（油相）に生理活性物質またはその塩の溶
液〔該溶媒としては、水、水とアルコール類（例、メタ
ノール、エタノール等）の混液〕を添加する。この混合
物をホモジナイザーまたは超音波等の公知の方法で乳化
し、Ｗ／Ｏエマルションを形成させる。
【００６９】次いで，得られた生理活性物質および本発
明の生体内分解性ポリマーから成るＷ／Ｏエマルション
を水相中に加え、Ｗ（内水相）/Ｏ（油相）/ Ｗ（外水
相）エマルションを形成させた後、油相中の溶媒を蒸発
させ、マイクロカプセルを調製する。この際の外水相体
積は一般的には油相体積の約１倍〜約１０，０００倍、
より好ましくは約５倍〜約５０，０００倍、特に好まし
くは約１０倍〜約２，０００倍から選ばれる。
明の生体内分解性ポリマーから成るＷ／Ｏエマルション
を水相中に加え、Ｗ（内水相）/Ｏ（油相）/ Ｗ（外水
相）エマルションを形成させた後、油相中の溶媒を蒸発
させ、マイクロカプセルを調製する。この際の外水相体
積は一般的には油相体積の約１倍〜約１０，０００倍、
より好ましくは約５倍〜約５０，０００倍、特に好まし
くは約１０倍〜約２，０００倍から選ばれる。
【００７０】上記の外水相中に加えてもよい乳化剤や浸
透圧調節剤、およびその後の調製法は前記（Ｉ）（ｉ）
項に記載と同様である。
透圧調節剤、およびその後の調製法は前記（Ｉ）（ｉ）
項に記載と同様である。
【００７１】（II）相分離法 本法によってマイクロカプセルを製造する場合には，前
記（Ｉ）の水中乾燥法に記載した生理活性物質及び本発
明の生体内分解性ポリマーから成る組成物を含む有機溶
媒溶液にコアセルベーション剤を撹拌下徐々に加えてマ
イクロカプセルを析出，固化させる。該コアセルベーシ
ョン剤は油相体積の約０．０１〜１，０００倍、好まし
くは約０．０５〜５００倍、特に好ましくは約０．１〜
２００倍から選ばれる。
記（Ｉ）の水中乾燥法に記載した生理活性物質及び本発
明の生体内分解性ポリマーから成る組成物を含む有機溶
媒溶液にコアセルベーション剤を撹拌下徐々に加えてマ
イクロカプセルを析出，固化させる。該コアセルベーシ
ョン剤は油相体積の約０．０１〜１，０００倍、好まし
くは約０．０５〜５００倍、特に好ましくは約０．１〜
２００倍から選ばれる。
【００７２】コアセルベーション剤としては、有機溶媒
と混和する高分子系，鉱物油系または植物油系の化合物
等で本発明の生体内分解性ポリマーを溶解しないもので
あれば特に限定はされない。具体的には、例えば、シリ
コン油，ゴマ油，大豆油，コーン油，綿実油，ココナッ
ツ油，アマニ油，鉱物油，n-ヘキサン，n-ヘプタンなど
が用いられる。これらは２種類以上混合して使用しても
よい。
と混和する高分子系，鉱物油系または植物油系の化合物
等で本発明の生体内分解性ポリマーを溶解しないもので
あれば特に限定はされない。具体的には、例えば、シリ
コン油，ゴマ油，大豆油，コーン油，綿実油，ココナッ
ツ油，アマニ油，鉱物油，n-ヘキサン，n-ヘプタンなど
が用いられる。これらは２種類以上混合して使用しても
よい。
【００７３】このようにして得られたマイクロカプセル
を分取した後、ヘプタン等で繰り返し洗浄して生理活性
物質及び本発明の生体内分解性ポリマーからなる組成物
以外のコアセルベーション剤等を除去し、減圧乾燥す
る。もしくは、前記（Ｉ）（ｉ）の水中乾燥法で記載と
同様の方法で洗浄を行った後に凍結乾燥、さらには加温
乾燥する。
を分取した後、ヘプタン等で繰り返し洗浄して生理活性
物質及び本発明の生体内分解性ポリマーからなる組成物
以外のコアセルベーション剤等を除去し、減圧乾燥す
る。もしくは、前記（Ｉ）（ｉ）の水中乾燥法で記載と
同様の方法で洗浄を行った後に凍結乾燥、さらには加温
乾燥する。
【００７４】（III）噴霧乾燥法 本法によってマイクロカプセルを製造する場合には，前
記（Ｉ）の水中乾燥法に記載した生理活性物質及び本発
明の生体内分解性ポリマーの２者から成る組成物を含有
する有機溶媒溶液または分散液をノズルを用いてスプレ
ードライヤー（噴霧乾燥器）の乾燥室内に噴霧し、極め
て短時間内に微粒化液滴内の有機溶媒を揮発させ、マイ
クロカプセルを調製する。該ノズルとしては、例えば、
二流体ノズル型，圧力ノズル型，回転ディスク型等があ
る。この後、必要であれば、前記（Ｉ）の水中乾燥法で
記載と同様の方法で洗浄を行った後に凍結乾燥、さらに
は加温乾燥してもよい。
記（Ｉ）の水中乾燥法に記載した生理活性物質及び本発
明の生体内分解性ポリマーの２者から成る組成物を含有
する有機溶媒溶液または分散液をノズルを用いてスプレ
ードライヤー（噴霧乾燥器）の乾燥室内に噴霧し、極め
て短時間内に微粒化液滴内の有機溶媒を揮発させ、マイ
クロカプセルを調製する。該ノズルとしては、例えば、
二流体ノズル型，圧力ノズル型，回転ディスク型等があ
る。この後、必要であれば、前記（Ｉ）の水中乾燥法で
記載と同様の方法で洗浄を行った後に凍結乾燥、さらに
は加温乾燥してもよい。
【００７５】上述のマイクロカプセル以外の剤形として
マイクロカプセルの製造法（Ｉ）の水中乾燥法に記載し
た生理活性物質及び本発明の生体内分解性ポリマーから
成る組成物を含む有機溶媒溶液または分散液を、例え
ば、ロータリーエヴァポレーターなどを用いて真空度を
調節しながら有機溶媒および水を蒸発させて乾固した
後、ジェットミルなどで粉砕して微粒子（マイクロパー
ティクル）としてもよい。
マイクロカプセルの製造法（Ｉ）の水中乾燥法に記載し
た生理活性物質及び本発明の生体内分解性ポリマーから
成る組成物を含む有機溶媒溶液または分散液を、例え
ば、ロータリーエヴァポレーターなどを用いて真空度を
調節しながら有機溶媒および水を蒸発させて乾固した
後、ジェットミルなどで粉砕して微粒子（マイクロパー
ティクル）としてもよい。
【００７６】さらには、粉砕した微粒子をマイクロカプ
セルの製造法（Ｉ）の水中乾燥法で記載と同様の方法で
洗浄を行った後に凍結乾燥、さらには加温乾燥してもよ
い。
セルの製造法（Ｉ）の水中乾燥法で記載と同様の方法で
洗浄を行った後に凍結乾燥、さらには加温乾燥してもよ
い。
【００７７】ここで得られるマイクロカプセルまたは微
粒子は、使用する生体内分解性ポリマーの分解速度に対
応した薬物放出が達成できる。
粒子は、使用する生体内分解性ポリマーの分解速度に対
応した薬物放出が達成できる。
【００７８】このようにして得られる徐放性組成物は、
そのまままたはこれらを原料物質として種々の剤形に製
剤化し、筋肉内、皮下、臓器などへの注射剤または埋め
込み剤、鼻腔、直腸、子宮などへの経粘膜剤、経口剤
（例、カプセル剤（例、硬カプセル剤、軟カプセル剤
等）、顆粒剤、散剤等の固形製剤、シロップ剤、乳剤、
懸濁剤等の液剤等）などとして投与することができる。
そのまままたはこれらを原料物質として種々の剤形に製
剤化し、筋肉内、皮下、臓器などへの注射剤または埋め
込み剤、鼻腔、直腸、子宮などへの経粘膜剤、経口剤
（例、カプセル剤（例、硬カプセル剤、軟カプセル剤
等）、顆粒剤、散剤等の固形製剤、シロップ剤、乳剤、
懸濁剤等の液剤等）などとして投与することができる。
【００７９】例えば、このようにして得られる徐放性組
成物を注射剤とするには、これらを分散剤（例、ツイー
ン（Tween）80，HCO-60等の界面活性剤、ヒアルロン酸
ナトリウム，カルボキシメチルセルロース，アルギン酸
ナトリウム等の多糖類など）、保存剤（例、メチルパラ
ベン、プロピルパラベンなど）、等張化剤（例、塩化ナ
トリウム，マンニトール，ソルビトール，ブドウ糖，プ
ロリンなど）等と共に水性懸濁剤とするか、ゴマ油、コ
ーン油などの植物油と共に分散して油性懸濁剤として実
際に使用できる徐放性注射剤とすることができる。
成物を注射剤とするには、これらを分散剤（例、ツイー
ン（Tween）80，HCO-60等の界面活性剤、ヒアルロン酸
ナトリウム，カルボキシメチルセルロース，アルギン酸
ナトリウム等の多糖類など）、保存剤（例、メチルパラ
ベン、プロピルパラベンなど）、等張化剤（例、塩化ナ
トリウム，マンニトール，ソルビトール，ブドウ糖，プ
ロリンなど）等と共に水性懸濁剤とするか、ゴマ油、コ
ーン油などの植物油と共に分散して油性懸濁剤として実
際に使用できる徐放性注射剤とすることができる。
【００８０】このようにして得られる徐放性組成物の粒
子径は、懸濁注射剤として使用する場合には、その分散
度、通針性を満足する範囲であればよく、例えば、平均
粒子径として約０．１〜３００μｍ、好ましくは約０．
５〜１５０μｍの範囲、さらに好ましくは約１から１０
０μｍの範囲である。該平均粒子径は、例えばレーザー
解析式粒度分布測定装置（SALD2000A：島津）などを用
いて、自体公知の方法により測定することが可能であ
る。
子径は、懸濁注射剤として使用する場合には、その分散
度、通針性を満足する範囲であればよく、例えば、平均
粒子径として約０．１〜３００μｍ、好ましくは約０．
５〜１５０μｍの範囲、さらに好ましくは約１から１０
０μｍの範囲である。該平均粒子径は、例えばレーザー
解析式粒度分布測定装置（SALD2000A：島津）などを用
いて、自体公知の方法により測定することが可能であ
る。
【００８１】本発明の乳酸重合体を基材として用いて得
られる徐放性組成物を無菌製剤にするには、製造全工程
を無菌にする方法、ガンマ線で滅菌する方法、防腐剤を
添加する方法等があげられるが、特に限定されない。
られる徐放性組成物を無菌製剤にするには、製造全工程
を無菌にする方法、ガンマ線で滅菌する方法、防腐剤を
添加する方法等があげられるが、特に限定されない。
【００８２】本発明の乳酸重合体を基材として用いて得
られる徐放性組成物は、低毒性であるので、哺乳動物
（例、ヒト、牛、豚、犬、ネコ、マウス、ラット、ウサ
ギ等）に対して安全な医薬などとして用いることができ
る。
られる徐放性組成物は、低毒性であるので、哺乳動物
（例、ヒト、牛、豚、犬、ネコ、マウス、ラット、ウサ
ギ等）に対して安全な医薬などとして用いることができ
る。
【００８３】上記徐放性組成物は、含有する生理活性物
質の種類に応じて、種々の疾患などの予防・治療剤とし
て用いることができるが、例えば、生理活性物質が、Ｌ
Ｈ−ＲＨ誘導体である場合には、ホルモン依存性疾患、
特に性ホルモン依存性癌（例、前立腺癌、子宮癌、乳
癌、下垂体腫瘍など）、前立腺肥大症、子宮内膜症、子
宮筋腫、思春期早発症、月経困難症、無月経症、月経前
症候群、多房性卵巣症候群等の性ホルモン依存性の疾患
の予防・治療剤、および避妊（もしくは、その休薬後の
リバウンド効果を利用した場合には、不妊症の予防・治
療）剤などとして用いることができる。さらに、性ホル
モン非依存性であるがＬＨ−ＲＨ感受性である良性また
は悪性腫瘍などの予防・治療剤としても用いることがで
きる。
質の種類に応じて、種々の疾患などの予防・治療剤とし
て用いることができるが、例えば、生理活性物質が、Ｌ
Ｈ−ＲＨ誘導体である場合には、ホルモン依存性疾患、
特に性ホルモン依存性癌（例、前立腺癌、子宮癌、乳
癌、下垂体腫瘍など）、前立腺肥大症、子宮内膜症、子
宮筋腫、思春期早発症、月経困難症、無月経症、月経前
症候群、多房性卵巣症候群等の性ホルモン依存性の疾患
の予防・治療剤、および避妊（もしくは、その休薬後の
リバウンド効果を利用した場合には、不妊症の予防・治
療）剤などとして用いることができる。さらに、性ホル
モン非依存性であるがＬＨ−ＲＨ感受性である良性また
は悪性腫瘍などの予防・治療剤としても用いることがで
きる。
【００８４】該徐放性組成物の投与量は、主薬である生
理活性物質の種類と含量、剤形、生理活性物質放出の持
続時間、対象疾病、対象動物などによって種々異なる
が、生理活性物質の有効量であればよい。主薬である生
理活性物質の1回当たりの投与量としては、例えば、徐
放性製剤が６カ月製剤である場合、好ましくは、成人1
人当たり約０．０１ｍｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲，
さらに好ましくは約０．０５ｍｇ〜５ｍｇ／ｋｇ体重の
範囲から適宜選ぶことができる。
理活性物質の種類と含量、剤形、生理活性物質放出の持
続時間、対象疾病、対象動物などによって種々異なる
が、生理活性物質の有効量であればよい。主薬である生
理活性物質の1回当たりの投与量としては、例えば、徐
放性製剤が６カ月製剤である場合、好ましくは、成人1
人当たり約０．０１ｍｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲，
さらに好ましくは約０．０５ｍｇ〜５ｍｇ／ｋｇ体重の
範囲から適宜選ぶことができる。
【００８５】1回当たりの徐放性組成物の投与量は、成
人1人当たり好ましくは、約０．０５ｍｇ〜５０ｍｇ／
ｋｇ体重の範囲、さらに好ましくは約０．１ｍｇ〜３０
ｍｇ／ｋｇ体重の範囲から適宜選ぶことができる。
人1人当たり好ましくは、約０．０５ｍｇ〜５０ｍｇ／
ｋｇ体重の範囲、さらに好ましくは約０．１ｍｇ〜３０
ｍｇ／ｋｇ体重の範囲から適宜選ぶことができる。
【００８６】投与回数は、数週間に１回、１ヶ月に１
回、または数か月（例、３ヶ月、４ヶ月、６ヶ月など）
に１回等、主薬である生理活性物質の種類と含量、剤
形、生理活性物質放出の持続時間、対象疾病、対象動物
などによって適宜選ぶことができる。
回、または数か月（例、３ヶ月、４ヶ月、６ヶ月など）
に１回等、主薬である生理活性物質の種類と含量、剤
形、生理活性物質放出の持続時間、対象疾病、対象動物
などによって適宜選ぶことができる。
【００８７】上記の如く、本発明の乳酸重合体は、生理
活性物質を含有する徐放性製剤用の基材として、有用で
あり、特に初期過剰放出を最小限に抑えて、例えば６ヶ
月以上の長期に亘り安定した放出速度を維持させる等の
優れた性質を有している。
活性物質を含有する徐放性製剤用の基材として、有用で
あり、特に初期過剰放出を最小限に抑えて、例えば６ヶ
月以上の長期に亘り安定した放出速度を維持させる等の
優れた性質を有している。
【００８８】以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明
するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものでは
ない。
するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものでは
ない。
【００８９】
【実施例】以下の実施例における重量平均分子量及び各
重合体含有量は、単分散ポリスチレンを基準物質として
ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）で
測定したポリスチレン換算の重量平均分子量及びそれら
から算出した各重合体含有量である。また、測定は全て
高速ＧＰＣ装置（東ソー(株)製；ＨＬＣ−８１２０ＧＰ
Ｃ）で行い、カラムはSuperH4000×２及びSuperH2000
(何れも東ソー(株)製)を使用し、移動相としてテトラヒ
ドロフランを流速0.6mL/minで使用した。尚、検出方法
は示差屈折率によるものである。
重合体含有量は、単分散ポリスチレンを基準物質として
ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）で
測定したポリスチレン換算の重量平均分子量及びそれら
から算出した各重合体含有量である。また、測定は全て
高速ＧＰＣ装置（東ソー(株)製；ＨＬＣ−８１２０ＧＰ
Ｃ）で行い、カラムはSuperH4000×２及びSuperH2000
(何れも東ソー(株)製)を使用し、移動相としてテトラヒ
ドロフランを流速0.6mL/minで使用した。尚、検出方法
は示差屈折率によるものである。
【００９０】合成例１．高分子量乳酸重合体の合成 脱水キシレン２３０ｍＬに１．０mol/Lジエチル亜鉛ヘ
キサン溶液４．１ｍＬ、乳酸ｔｅｒｔ−ブチル１．３５
ｇ及びＤＬ−ラクチド２３０ｇを加え、１２０〜１３０
℃で約２時間重合反応させた。反応終了後、反応液にジ
クロロメタン１２０ｍＬを注入し、トリフルオロ酢酸２
３０ｍＬを加え脱保護反応させた。反応終了後、反応液
にジクロロメタン３００ｍＬを加えた後、該反応液をイ
ソプロピルエーテル２８００ｍＬ中に注ぎ、目的物を沈
殿させ、次いでジクロロメタン／イソプロピルエーテル
で再沈殿操作を繰り返し、重量平均分子量約４００００
の乳酸重合体を得た。
キサン溶液４．１ｍＬ、乳酸ｔｅｒｔ−ブチル１．３５
ｇ及びＤＬ−ラクチド２３０ｇを加え、１２０〜１３０
℃で約２時間重合反応させた。反応終了後、反応液にジ
クロロメタン１２０ｍＬを注入し、トリフルオロ酢酸２
３０ｍＬを加え脱保護反応させた。反応終了後、反応液
にジクロロメタン３００ｍＬを加えた後、該反応液をイ
ソプロピルエーテル２８００ｍＬ中に注ぎ、目的物を沈
殿させ、次いでジクロロメタン／イソプロピルエーテル
で再沈殿操作を繰り返し、重量平均分子量約４００００
の乳酸重合体を得た。
【００９１】参考例１ 合成例１で得られた重合体をジクロロメタン６００ｍＬ
に溶解し、該溶液の液性が中性となるまで水洗した後、
９０％乳酸水溶液７０ｇを添加し、４０℃で反応させ
た。反応液中に溶解している重合体の重量平均分子量が
約２０，０００となったところで室温まで冷却し、ジク
ロロメタン６００ｍＬを注入して反応を停止させ、反応
液の液性が中性となるまで水洗した。水洗後、反応液を
濃縮、乾燥させて乳酸重合体を得た。得られた乳酸重合
体の末端カルボキシル基は重合体１ｇ当たり約８０μｍ
ｏｌであり、重量平均分子量５０００以下の重合体含有
量は７．２９重量％であった。
に溶解し、該溶液の液性が中性となるまで水洗した後、
９０％乳酸水溶液７０ｇを添加し、４０℃で反応させ
た。反応液中に溶解している重合体の重量平均分子量が
約２０，０００となったところで室温まで冷却し、ジク
ロロメタン６００ｍＬを注入して反応を停止させ、反応
液の液性が中性となるまで水洗した。水洗後、反応液を
濃縮、乾燥させて乳酸重合体を得た。得られた乳酸重合
体の末端カルボキシル基は重合体１ｇ当たり約８０μｍ
ｏｌであり、重量平均分子量５０００以下の重合体含有
量は７．２９重量％であった。
【００９２】実施例１．合成例１で得られた重合体をジ
クロロメタン６００ｍＬに溶解し、該溶液の液性が中性
となるまで水洗した後、９０％乳酸水溶液７０ｇを添加
し、４０℃で反応させた。反応液中に溶解している重合
体の重量平均分子量が約２０，０００となったところで
室温まで冷却し、ジクロロメタン６００ｍＬを注入して
反応を停止させ、反応液の液性が中性となるまで水洗し
た後、反応液をイソプロピルエーテル２８００ｍＬ中に
滴下し、目的とする乳酸重合体を沈殿させた。デカンテ
ーションにより得られた沈殿物をジクロロメタン６００
ｍＬに溶解した後、溶液を濃縮、乾燥して乳酸重合体１
６０ｇを得た。得られた乳酸重合体の末端カルボキシル
基量は重合体１ｇ当たり約７０μｍｏｌであった。ま
た、使用した高分子量乳酸重合体の重量平均分子量、加
水分解処理後の乳酸重合体の重量平均分子量、得られた
目的の乳酸重合体の重量平均分子量及びその分子量分画
を表１に示す。
クロロメタン６００ｍＬに溶解し、該溶液の液性が中性
となるまで水洗した後、９０％乳酸水溶液７０ｇを添加
し、４０℃で反応させた。反応液中に溶解している重合
体の重量平均分子量が約２０，０００となったところで
室温まで冷却し、ジクロロメタン６００ｍＬを注入して
反応を停止させ、反応液の液性が中性となるまで水洗し
た後、反応液をイソプロピルエーテル２８００ｍＬ中に
滴下し、目的とする乳酸重合体を沈殿させた。デカンテ
ーションにより得られた沈殿物をジクロロメタン６００
ｍＬに溶解した後、溶液を濃縮、乾燥して乳酸重合体１
６０ｇを得た。得られた乳酸重合体の末端カルボキシル
基量は重合体１ｇ当たり約７０μｍｏｌであった。ま
た、使用した高分子量乳酸重合体の重量平均分子量、加
水分解処理後の乳酸重合体の重量平均分子量、得られた
目的の乳酸重合体の重量平均分子量及びその分子量分画
を表１に示す。
【００９３】実施例２〜６．実施例１と同様な操作を行
い、本発明の乳酸重合体を得た。使用した高分子量乳酸
重合体の重量平均分子量、加水分解処理後の乳酸重合体
の重量平均分子量、得られた目的の乳酸重合体の重量平
均分子量及びその分子量分画を表１に併せて示す。
い、本発明の乳酸重合体を得た。使用した高分子量乳酸
重合体の重量平均分子量、加水分解処理後の乳酸重合体
の重量平均分子量、得られた目的の乳酸重合体の重量平
均分子量及びその分子量分画を表１に併せて示す。
【００９４】
【表１】
【００９５】表１から明らかな如く、本発明の方法によ
って得られた本発明の乳酸重合体は、重量平均分子量５
０００以下の重合体含有量が約５重量％以下であり、重
量平均分子量３０００以下の重合体含有量が約１．５重
量％以下であり、また重量平均分子量１０００以下の重
合体含有量が約０．１重量％以下であることが分かる。
って得られた本発明の乳酸重合体は、重量平均分子量５
０００以下の重合体含有量が約５重量％以下であり、重
量平均分子量３０００以下の重合体含有量が約１．５重
量％以下であり、また重量平均分子量１０００以下の重
合体含有量が約０．１重量％以下であることが分かる。
【００９６】
【発明の効果】本発明の重量平均分子量５０００以下の
重合体含有量が約５重量％以下である乳酸重合体は、主
に医薬品の徐放性製剤用基材として有用なものであり、
これを用いて生理活性物質を包含するマイクロカプセル
型徐放性製剤を製造した場合、マイクロカプセルからの
生理活性物質の初期過剰放出を十分に抑制し、且つ長期
に亘りその放出速度を安定に保ち得るという効果を奏す
る。
重合体含有量が約５重量％以下である乳酸重合体は、主
に医薬品の徐放性製剤用基材として有用なものであり、
これを用いて生理活性物質を包含するマイクロカプセル
型徐放性製剤を製造した場合、マイクロカプセルからの
生理活性物質の初期過剰放出を十分に抑制し、且つ長期
に亘りその放出速度を安定に保ち得るという効果を奏す
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 青木 隆 埼玉県川越市大字的場1633 和光純薬工業 株式会社東京研究所内 (72)発明者 畑 善夫 大阪府茨木市美穂ヶ丘19−Ｃ 1201 Ｆターム(参考） 4C076 AA61 AA94 EE24 FF31 4J029 AA02 AD01 AE06 EA05 HA01 HB01 KH01 KH04
Claims (18)
- 【請求項１】高分子量の乳酸重合体を加水分解し、得ら
れた加水分解生成物を含む溶液を、そこに含有される目
的とする乳酸重合体が析出し得る条件下に置き、析出物
を分離、取得することを特徴とする、重量平均分子量約
５０００以下の重合体含有量が約５重量％以下である、
重量平均分子量１５０００〜５００００の乳酸重合体の
製造方法。 - 【請求項２】高分子量の乳酸重合体の重量平均分子量
が、１５０００〜５０００００である請求項１に記載の
製造方法。 - 【請求項３】高分子量の乳酸重合体の重量平均分子量
が、３００００〜１０００００である請求項１に記載の
製造方法。 - 【請求項４】高分子量の乳酸重合体が溶液重合により得
られたものである、請求項１〜３の何れかに記載の方
法。 - 【請求項５】得られた乳酸重合体の重量平均分子量が、
１５０００〜３００００である請求項１〜４の何れかに
記載の製造方法。 - 【請求項６】得られた乳酸重合体の重量平均分子量が、
２００００〜２５０００である請求項１〜４の何れかに
記載の製造方法。 - 【請求項７】加水分解生成物含有溶液が、ハロゲン化炭
化水素、芳香族炭化水素、環状エーテル、アセトン及び
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから選ばれた溶媒に、高
分子量乳酸重合体を加水分解した後の重量平均分子量が
１５０００〜５００００の乳酸重合体の加水分解生成物
を１０〜５０重量％溶解しているものである請求項１に
記載の製造方法。 - 【請求項８】目的の乳酸重合体が析出し得る条件が、加
水分解生成物含有溶液を、そこに含有される目的の乳酸
重合体を析出させ得る溶媒と接触させることである、請
求項１に記載の方法。 - 【請求項９】高分子量の乳酸重合体を加水分解し、得ら
れた加水分解生成物を含む溶液を、そこに含有される目
的とする乳酸重合体が析出し得る条件下に置き、析出物
を分離することを特徴とする、乳酸重合体に含有する重
量平均分子量約５０００以下の重合体を除去する方法。 - 【請求項１０】高分子量の乳酸重合体が溶液重合により
得られたものである、請求項８に記載の方法。 - 【請求項１１】目的の乳酸重合体が析出し得る条件が、
加水分解生成物含有溶液を、そこに含有される目的の乳
酸重合体を析出させ得る溶媒と接触させることである、
請求項８に記載の方法。 - 【請求項１２】重量平均分子量５０００以下の重合体含
有量が約５重量％以下である、重量平均分子量１５００
０〜５００００の乳酸重合体。 - 【請求項１３】重量平均分子量３０００以下の重合体含
有量が約１．５重量％以下である請求項１２に記載の乳
酸重合体。 - 【請求項１４】重量平均分子量１０００以下の重合体含
有量が約０．１重量％以下である請求項１３に記載の乳
酸重合体。 - 【請求項１５】重量平均分子量が１５０００〜３０００
０である請求項１２〜１４の何れかに記載の乳酸重合
体。 - 【請求項１６】重量平均分子量が２００００〜２５００
０である請求項１２〜１４の何れかに記載の乳酸重合
体。 - 【請求項１７】請求項１２〜１６の何れかに記載の乳酸
重合体を含んで成る、徐放性製剤用基材。 - 【請求項１８】請求項１２〜１６の何れかに記載の乳酸
重合体の徐放性製剤用基材としての用途。
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