ES2256276T5 - Polímero de ácido láctico y procedimiento para su producción. - Google Patents

Polímero de ácido láctico y procedimiento para su producción. Download PDF

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Abstract

Un procedimiento para producir un polímero de ácido láctico que tiene un peso molecular medio ponderal de 15.000 a 50.000, en que el contenido de materiales polímeros que tienen un peso molecular medio ponderal de no más de aproximadamente 5.000 es de no más de 5% en peso, que comprende hidrolizar un polímero de ácido láctico de peso molecular elevado, poner en contacto la solución resultante que contiene el producto hidrolizado con un disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en alcoholes, éteres acíclicos e hidrocarburos alifáticos y separar y recoger el polímero de ácido láctico precipitado.

Description

Campo técnico
La presente invención se refiere a un polímero biodegradable útil como una matriz para preparaciones farmacéuticas.
Antecedentes de la técnica 5
Los polímeros biodegradables que tienen una propiedad de liberación sostenida son útiles como matrices para microcápsulas, etc. para ser empleados para encapsular sustancias fisiológicamente activas. Como estos polímeros biodegradables son conocidos, por ejemplo, poli(ácido láctico) y un copolímero de ácido láctico y ácido glicólico (por ejemplo, documento JP-A-11/269094).
Estos polímeros biodegradables son útiles cuando son producidos mediante procedimientos sintéticos convencionales. 10 Sin embargo, se ha encontrado que estos polímeros producidos mediante polimerización con apertura del anillo tienen un contenido pequeño de grupos carboxilo terminales y tienen una utilización escasa como matrices de liberación sostenida. Por esta razón, se han hecho intentos de someter los polímeros biodegradables de peso molecular elevado a hidrólisis para hacer que sus pesos moleculares medios ponderales sean adecuados y puedan ser usados entonces como una matriz para preparaciones de liberación sostenida. Los polímeros obtenidos por hidrólisis y los posteriores 15 lavados con agua, sin embargo, son aptos para provocar un desprendimiento brusco inicial y, por lo tanto, no son adecuados para matrices de liberación sostenida, incluso cuando dichos polímeros tienen pesos moleculares medios ponderales apropiados y contenidos de grupos carboxilo terminales. Por tanto, es exigida una mejora adicional.
Descripción de la invención
Problema(s) técnico(s) para ser resuelto(s) por medio de la invención 20
Bajo las circunstancias anteriores, la presente invención ha sido preparada con el objetivo de proporcionar un polímero de ácido láctico útil para preparaciones de liberación sostenida que puedan evitar completamente la liberación inicial excesiva (desprendimiento brusco inicial) de una sustancia fisiológicamente activa a partir de las microcápsulas que encapsulan una sustancia fisiológicamente activa y mantienen una velocidad de liberación estable de la sustancia fisiológicamente activa durante un período de tiempo largo. 25
Solución de problema(s) técnico(s)
Como consecuencia del estudio extensivo, se ha encontrado que un polímero de ácido láctico obtenido por hidrólisis, es decir, un polímero de ácido láctico que tiene un contenido disminuido de materiales polímeros de bajos pesos moleculares, particularmente que tiene un peso molecular de no más de 5.000, es difícil que provoque el desprendimiento brusco inicial y es adecuado como una matriz para preparaciones de liberación sostenida. Basándose 30 en este descubrimiento, ha sido completada la presente invención.
Según la presente invención, se proporciona un procedimiento para producir un polímero de ácido láctico con un peso molecular medio ponderal de 15.000 a 50.000, en que el contenido de materiales polímeros con un peso molecular medio ponderal de no más de aproximadamente 5.000 es de no más de aproximadamente 5% en peso, que comprende hidrolizar un polímero de ácido láctico de peso molecular elevado, poner en contacto la solución resultante que contiene 35 el producto hidrolizado con un disolvente seleccionado entre un grupo que consiste en alcoholes, éteres acíclicos e hidrocarburos alifáticos, y separar y recoger el polímero de ácido láctico precipitado.
Se proporciona adicionalmente un polímero de ácido láctico con un peso molecular medio ponderal de 15.000 a 50.000, en que el contenido de materiales polímeros con un peso molecular medio ponderal de no más de 5.000 es de no más de aproximadamente 5% en peso. 40
Se proporciona también además el uso del polímero de ácido láctico como se estableció anteriormente como una matriz para preparaciones de liberación sostenida y una matriz para preparaciones de liberación sostenida que comprende el polímero de ácido láctico como se estableció anteriormente.
Efecto mejorado en comparación con la técnica anterior
En comparación con los polímeros de ácido láctico convencionales usados como polímeros biodegradables para 45 preparaciones de liberación sostenida, el polímero de ácido láctico de esta invención tiene un contenido más pequeño de materiales polímeros de bajo peso molecular, particularmente que tienen un peso molecular medio ponderal de no más de 5.000 y, por lo tanto, apenas provoca una liberación inicial excesiva.
Mejor modo de poner en práctica la invención
El polímero de ácido láctico de esta invención es un homopolímero de ácido láctico. Este homopolímero tiene 50 habitualmente un contenido de materiales polímeros que tienen un peso molecular medio ponderal de no más de 5.000 de no más que es de aproximadamente 5% en peso, preferentemente un contenido de materiales polímeros que tienen un peso molecular medio ponderal de no más de 5.000 que es de no más de aproximadamente 5% en peso, con un contenido de materiales polímeros que tienen un peso molecular medio ponderal de no más de 3.000 que es de no más de aproximadamente 1,5% en peso, más preferentemente un contenido de materiales polímeros que tienen un peso molecular medio ponderal de no más de 5.000 que es de no más de aproximadamente 5% en peso, con un contenido de materiales polímeros que tienen un peso molecular medio ponderal de no más de 3.000 que es de no más de 5 aproximadamente 1,5% en peso y un contenido de materiales polímeros que tienen un peso molecular medio ponderal de no más de 1.000 que es de o más de aproximadamente 0,1% en peso.
El polímero de ácido láctico de la presente invención tiene habitualmente un peso molecular medio ponderal de 15.000 a 50.000, preferentemente 15.000 a 30.000, más preferentemente 20.000 a 25.000.
El polímero de ácido láctico de peso molecular elevado que va a ser usado como material de partida para la preparación 10 del polímero de ácido láctico objetivo de la invención puede estar disponible en el comercio o puede ser obtenido mediante polimerización de una manera convencional y tiene habitualmente un peso molecular medio ponderal de 15.000 a 50.000, preferentemente 30.000 a 100.000. Los métodos convencionales de polimerización incluyen policondensación de ácido láctico, polimerización con apertura del anillo del láctido, en presencia de un catalizador como un ácido de Lewis (por ejemplo, dietil-zinc, trietil-aluminio u octanoato estannoso) o una sal metálica, 15 polimerización con apertura del anillo del láctido de la misma manera que anteriormente, excepto en cuanto a la presencia de un derivado de ácido hidroxicarboxílico en el que el grupo carboxilo está protegido (por ejemplo, véase la publicación internacional nº WO 00/35990), polimerización con apertura del anillo del láctido usando un catalizador bajo calentamiento (por ejemplo, véase J. Med. Chem., 16, 897 (1973)).
Como el modo de polimerización, hay una polimerización en masa en el que el láctido o similar es sometido a 20 polimerización en forma de un producto fundido, polimerización en solución en que el láctido o similar es sometido a polimerización en forma de una solución en un disolvente apropiado, etc. En esta invención, es favorable desde el punto de vista de la producción industrial usar un polímero de ácido láctico de peso molecular elevado mediante polimerización en solución como el material de partida para la producción del polímero de ácido láctico objetivo.
El disolvente que va a ser usado en la polimerización en solución para disolver el láctido puede ser, por ejemplo, 25 hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno o xileno), decalina, dimetilformamida o similares.
Con el fin de hidrolizar el polímero de ácido láctico de peso molecular elevado así obtenido, puede ser adoptado un procedimiento de hidrolización convencional por sí mismo. Por ejemplo, el polímero de ácido láctico de peso molecular elevado es disuelto en un disolvente apropiado y se añaden al mismo agua y, si es necesario, un ácido, seguido de la reacción. 30
El disolvente que disuelve el polímero de ácido láctico de peso molecular elevado puede ser uno cualquiera capaz de disolver una parte en peso de dicho polímero en no más de 10 partes en peso. Ejemplos específicos son hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloroformo o diclorometano), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, tolueno, o-xileno, m-xileno o p-xileno), éteres cíclicos (por ejemplo, tetrahidrofurano), acetona, N,N-dimetilformamida, etc. Cuando el disolvente usado en la polimerización para la producción del polímero de ácido láctico de peso molecular elevado es 35 uno que es también inestable para la hidrólisis de este polímero, la polimerización y la hidrólisis se pueden llevar a cabo sucesivamente sin aislar el polímero de ácido láctico de peso molecular elevado polimerizado.
La cantidad de disolvente que disuelve el polímero de ácido láctico de peso molecular elevado es habitualmente 0,1 a 100 veces en peso, preferentemente 1 a 10 veces en peso de dicho polímero en forma del soluto. La cantidad de agua que va a ser añadida es habitualmente 0,001 a 1 parte en peso, preferentemente 0,01 a 0,1 parte en peso a una parte 40 en peso del polímero de ácido láctico de peso molecular elevado.
Ejemplos del ácido que puede ser añadido cuando sea necesario incluyen ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido nítrico), ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido láctico, ácido acético o ácido trifluroacético), etc., entre los cuales es preferido el ácido láctico. La cantidad del ácido que va a ser añadido habitualmente es de no más de 10 partes en peso, preferentemente 0,1 a 1 parte en peso para una parte en peso del 45 polímero de ácido láctico de peso molecular elevado.
La temperatura de la reacción para la hidrólisis es habitualmente 0 a 150°C, preferentemente 20 a 80°C. El tiempo de reacción para la hidrólisis varía con el peso molecular medio ponderal del polímero de ácido láctico de peso molecular elevado y el tiempo de reacción es habitualmente 10 minutos a 100 horas, preferentemente 1 a 20 horas.
La compleción de la hidrólisis puede ser determinada basándose en el peso molecular medio ponderal del producto 50 hidrolizado. A saber, la toma de muestras del producto hidrolizado se hace en un intervalo adecuado durante la hidrólisis, y el peso molecular medio ponderal del producto hidrolizado del que se toman muestras es medido por cromatografía de permeación de gel (GPC). Cuando se confirma que el peso molecular medio ponderal es aproximadamente 15.000 a 50.000, preferentemente de forma aproximada 15.000 a 30.000, más preferentemente de forma aproximada 20.000 a 25.000, la hidrólisis está terminada. 55
El método para precipitar el polímero de ácido láctico objetivo a partir de la solución que contiene el producto hidrolizado obtenido hidrolizando el polímero de ácido láctico de peso molecular elevado incluye, por ejemplo, un método para poner en contacto una solución que contiene el producto hidrolizado con un disolvente capaz de precipitar el polímero de ácido láctico objetivo en la misma.
La solución que contiene el producto hidrolizado es preferida a una en la que el polímero de ácido láctico de peso 5 molecular medio ponderal de 15.000 a 50.000, preferentemente 15.000 a 30.000, más preferentemente 20.000 a 25.000 es disuelta en un disolvente como hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloroformo o diclorometano), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, tolueno, o-xileno, m-xileno o p-xileno), éteres cíclicos (por ejemplo, tetrahidrofurano), acetona o N,N-dimetilformamida a una concentración de aproximadamente 10 a 50% en peso.
El disolvente para precipitar el polímero de ácido láctico objetivo en la solución que contiene el producto hidrolizado 10 puede ser, por ejemplo, alcoholes (por ejemplo, metanol o etanol), éteres acíclicos (por ejemplo, isopropil-éter), hidrocarburos alifáticos (por ejemplo, hexano), agua o similares.
La cantidad del disolvente capaz de precipitar el polímero de ácido láctico objetivo es habitualmente 0,1 a 100 partes en peso, preferentemente 1 a 10 partes en peso para una parte en peso del medio líquido en la solución que contiene el producto hidrolizado. 15
Un ejemplo preferido de la combinación del medio líquido y el disolvente así como sus proporciones es la combinación de usar 2 a 10 partes en peso de isopropil-éter como el disolvente para reducir la solubilidad del polímero de ácido láctico objetivo a una parte en peso de diclorometano, que es usado como el medio líquido en la solución que contiene el producto hidrolizado en una proporción de 1 a 5 partes para una parte en peso del soluto.
Tras el contacto del disolvente capaz de precipitar el polímero de ácido láctico objetivo con la solución que contiene el 20 producto hidrolizado, la temperatura de dicho disolvente es habitualmente -20 a 60°C, preferentemente 0 a 40°C, y la temperatura de dicha solución es habitualmente 0 a 40ºC, preferentemente 10 a 30°C.
Como el procedimiento para poner en contacto el disolvente capaz de precipitar el ácido láctico objetivo con la solución que contiene el producto hidrolizado, está la adición de dicha solución a dicho disolvente de una vez, la adición gota a gota de dicha solución a dicho disolvente, la adición de dicho disolvente a dicha solución de una vez, la adición gota a 25 gota de dicho disolvente a dicha solución, etc.
El polímero de ácido láctico de la invención así obtenido tiene un contenido favorable de grupos carboxilo terminales adecuado para una matriz para preparaciones de liberación sostenida y puede ser usado como tal matriz. Cuando el polímero de ácido láctico es usado como una matriz para preparaciones de liberación sostenida, una sustancia fisiológicamente activa que va a ser encapsulada en la misma no tiene ninguna limitación particular en cuanto sea 30 farmacológicamente eficaz. La sustancia fisiológicamente activa puede ser un compuesto péptido o un compuesto no péptido. Como el compuesto no péptido, están como ejemplos un agonista, un antagonista, un compuesto que tenga una actividad de inhibición enzimática, etc.
Es preferido un compuesto péptido, por ejemplo, que sea uno fisiológicamente activo, especialmente que tenga un peso molecular de aproximadamente 300 a 40.000, preferentemente de forma aproximada 400 a 30.000, más 35 preferentemente de aproximadamente 500 a 25.000, lo más preferentemente de aproximadamente 500 a 20.000.
Ejemplos del péptido fisiológicamente activo incluyen hormona de liberación de hormonas luteinizantes (LH-RH), insulina, somatostatina, hormona del crecimiento, hormona de liberación de hormonas del crecimiento (GH-RH), prolactina, eritropoyetina, hormona adrenocortical, hormona de estimulación de melanocitos, hormona de liberación de hormona tiroidal, hormona estimuladora del tiroides, hormona luteinizante, hormona estimuladora de folículos, 40 vasopresina, oxitocina, calcitonina, gastrina, secretina, pancreozimina, colecistoquinina, angiotensina, lactógeno placentario humano, coriogonadotropina humana, encefalina, endorfina, kiotorfina, tuftsina, timopoyetina, timosina, timotimulina, factor tumoral de timo, factor tímico en la sangre, factor de necrosis tumoral, factor inductor de colonias, motilina, dinorfina, bombesina, neurotensina, ceruleina, bradiquinina, factor natriurético atrial, factor de crecimiento nervioso, factor de proliferación celular, factor neurotrófico, péptido antagonista de endotelina, etc., sus derivados, sus 45 fragmentos y sus derivados, etc.
El péptido fisiológicamente activo puede estar en una forma libre o una forma de sal farmacológicamente aceptable. Ejemplos de la sal son, en el caso del péptido fisiológicamente activo que tiene un grupo básico como amino, sales con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido carbónico, ácido bicarbónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido bórico), sales con ácido orgánicos (por ejemplo, ácido succínico, ácido acético, ácido propiónico, ácido 50 trifluoroacético), etc. En el caso del péptido fisiológicamente activo que tiene un grupo ácido como carboxilo, ejemplo de la sal son las sales con bases inorgánicas como metales alcalino (por ejemplo, sodio o potasio) y metales alcalino-térreos (por ejemplo, calcio o magnesio), sales con bases orgánicas como aminas orgánicas (por ejemplo, trietilamina) y aminoácidos básicos (por ejemplo, arginina). El péptido fisiológicamente activo puede formar también un complejo metálico como un complejo de cobre o un complejo de zinc. 55
Entre los péptidos fisiológicamente activos anteriormente ilustrados, son preferidos los derivados de LH-RH y sus sales que son eficaces en el tratamiento de enfermedades dependientes de hormonas sexuales como cáncer de próstata, hiperplasia protática benigna, endometriosis, fibroide, pubertad precoz y cáncer de mamas o puede ser útil para la contracepción. Ejemplos específicos son leuprorelina, buserelina, goserelina, triptorelina, nafarelina, histrelina, deslorelina, meterelina, gonadorelina, etc. 5
La preparación de liberación sostenida preparada mediante el uso del polímero de ácido láctico de la invención como matriz puede contener, además de la sustancia fisiológicamente activa, un tensioactivo como Tween 80 (fabricado por la empresa Atlas Powder) y HCO-60 (fabricado por Nikko Chemicals), un polisacárido como carboximetilcelulosa, alginato de sodio y hialuronato de sodio, un dispersante como sulfato de protamina y polietilenglicol 400, un conservante como metilparaben y propilparaben, un agente isotónico como cloruro de sodio, manitol, sorbitol y glucosa, un aceite o grasa 10 como aceite de sésamo y aceite de maíz, un fosfolípido como lecitina, un excipiente como lactosa, almidón de maíz, manitol y celulosa, un agente de unión a dextrina como sacarosa, goma arábiga, metilcelulosa y carboximetilcelulosa, un disgregante como carboximetilcelulosa de calcio, un agente de retención de fármacos como gelatina, ácido hidroxinaftoico y ácido salicílico, etc.
La preparación de liberación sostenida que comprende el polímero de ácido láctico de la invención como el polímero 15 biodegradable puede ser reparada mediante un método convencional por sí mismo como un método de secado bajo el agua, un método de separación de fases, un método de secado por aspersión o cualquier otro método análogo.
La preparación de microcápsulas (denominadas a veces “microesferas”) como un ejemplo de la preparación de liberación sostenida se explicará seguidamente. En cualquier etapa o fase en el método de preparación, cualquier agente de retención de fármacos (por ejemplo, gelatina, ácido hiroxinaftoico o salicílico) puede ser opcionalmente usado 20 de una manera convencional por sí misma.
(I) Método de secado en agua
(i) Método O/W.
En este método, se prepara en primer lugar una solución del polímero de ácido láctico de la presente invención (denominado a veces en lo sucesivo "polímero biodegradable") en un disolvente orgánico. El disolvente orgánico 25 utilizable para la elaboración de una preparación de liberación sostenida según la invención se prefiere que tenga un punto de ebullición de 120°C o inferior.
Como el disolvente orgánico, se pueden usar, por ejemplo, hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, dicloroetano, tricloroetano, tetracloruro de carbono), éteres (por ejemplo, etil-éter, isopropil-éter), ésteres de ácidos grasos (por ejemplo, acetato de etilo, acetato de butilo), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, 30 tolueno, xileno), alcoholes (por ejemplo, etanol, metanol), acetonitrilo, etc. Entre ellos, es favorable el uso de hidrocarburos halogenados, particularmente diclorometano. Estos disolventes pueden ser usados en una mezcla en una proporción apropiada, y en este caso, son preferidas mezclas de hidrocarburos halogenados y alcoholes, particularmente una mezcla de diclorometano y etanol.
La concentración del polímero biodegradable de la invención en la solución se hace variar con el peso molecular del 35 polímero biodegradable y el tipo de disolvente orgánico. Por ejemplo, cuando se usa diclorometano como el disolvente orgánico, la concentración puede ser habitualmente de aproximadamente 0,5 a 70% en peso, preferentemente de forma aproximada 1 a 60% en peso, más preferentemente de forma aproximada 2 a 50% en peso. En el caso de que se use una mezcla de diclorometano y etanol como el disolvente orgánico, puede ser empleado etanol generalmente en una cantidad de aproximadamente 0,01 a 50% (v/v), preferentemente de forma aproximada 0,05 a 40% (v/v), más 40 preferentemente de aproximadamente 0,1 a 30% (v/v) basada en la cantidad total de ellos.
A la solución orgánica así preparada del polímero biodegradable, se añade una sustancia fisiológicamente activa para disolver o dispersar. La sustancia fisiológicamente activa es usada en una cantidad tal que la relación en peso de la sustancia fisiológicamente activa y el polímero biodegradable no sea habitualmente más de aproximadamente 1/1, preferentemente no más de aproximadamente 1/2. 45
Seguidamente la solución orgánica que comprende la sustancia fisiológicamente activa o su sal y el polímero biodegradable son añadidos a una fase acuosa para preparar una emulsión de O(fase aceitosa)/W(fase acuosa), seguido de la evaporación del disolvente en la fase aceitosa para proporcionar microcápsulas. El volumen de la fase acuosa es habitualmente de forma aproximada 1 a 10.000 veces, preferentemente 5 a 50.000 veces, más preferentemente de forma aproximada 10 a 2.000 veces la de la fase aceitosa. 50
Cuando se desee, puede ser incorporado un emulsionante en la fase acuosa. En general, el emulsionante puede ser cualquiera capaz de formar una emulsión O/W estable. Ejemplos específicos del emulsionante utilizable son tensioactivos aniónicos (por ejemplo, oleato de sodio, estearato de sodio, lauril-sulfato de sodio), tensioactivos no iónicos (por ejemplo, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno-sorbitán [Tween 80, Tween 60, fabricados por la empresa Atlas Powder], derivados de polioxietileno-aceite de ricino [HCO-60, HCO-50, fabricados por la empresa Nikko 55 Chemicals]), polivinilpirrolidona, poli(alcohol vinílico), carboximetil-celulosa, lecitina, gelatina, ácido hialurónico, etc. Estos emulsionantes pueden ser usados solos o en combinación. Cuando son usados, la concentración del emulsionante se prefiere que sea aproximadamente 0,01 a 10% en peso, particularmente de forma aproximada 0,05 a 5% en peso.
Puede ser incorporado también un agente regulador de la presión osmótica en la fase acuosa. Como el agente regulador de la presión osmótica, puede ser usado cualquiera capaz de mostrar una presión osmótica en solución 5 acuosa. Como el agente regulador de la presión osmótica, son ilustrativos los alcoholes polivalentes, alcoholes monovalentes, monosacáridos, disacáridos, oligosacáridos y aminoácidos, y sus derivados.
Ejemplos de los alcoholes polivalentes son alcoholes trivalentes (por ejemplo, glicerol), alcoholes pentavalentes (por ejemplo, arabitol, xilitol, adonitol), alcoholes hexavalentes (por ejemplo, manitol, sorbitol, dulcitol), etc. De estos, es preferido el uso de alcoholes hexavalentes, particularmente manitol. Ejemplos de los alcoholes monovalentes son 10 metanol, etanol, isopropanol, etc., entre los cuales es preferible etanol. Ejemplos de los monosacáridos son pentosas (por ejemplo, arabinosa, xilosa, ribosa, 2-desoxirribosa), hexosas (por ejemplo, glucosa, fructosa, galactosa, manosa, sorbosa, ramnosa, fucosa), etc., entre los cuales es preferido el uso de hexosas. Como los oligosacáridos pueden ser usados, por ejemplo, trisacáridos (por ejemplo matotriosa o rafinosa), tetrasacáridos (por ejemplo estaquiosa) de los que son favorablemente usados los trisacáridos. 15
Los derivados de monosacáridos, disacáridos y oligosacáridos incluyen, por ejemplo, glucosamina, galactosamina, ácido glucurónico, ácido galacturónico, etc. Los aminoácidos son utilizables en la medida en que sean de configuración L, y los ejemplos específicos son glicina, leucina, arginina, etc. de los que es preferida la L-arginina.
Dichos agentes reguladores de la presión osmótica pueden ser usados solos o en combinación. Cuando son usados, la concentración puede ser tal que dé lugar a que la presión osmótica de la fase acuosa sea aproximadamente 1/5 a 5 20 veces, preferentemente 1/25 a 3 veces la de solución salina fisiológica.
La separación del disolvente orgánico puede ser realizada mediante un procedimiento convencional por sí mismo o cualquier otro procedimiento similar al mismo. Por ejemplo, la evaporación del disolvente orgánico se lleva a cabo bajo presión atmosférica o presión gradualmente reducida, mientras se agita con un agitador de tipo propulsor o un agitador magnético o bajo el control del grado de vacío mediante el uso de un evaporador rotatorio. 25
Las microcápsulas así preparadas son recogidas por centrifugación o filtración, son lavadas con agua destilada varias veces repetidamente para eliminar la sustancia fisiológicamente activa, el emulsionante y cualquier otro material adherido a las superficies de las microcápsulas y vueltas a dispersar en agua destilada, seguido de liofilización.
Durante la elaboración, puede ser añadido un agente anti-cohesión a las microcápsulas para la prevención de la cohesión entre ellas. Ejemplos del agente anti-cohesión son polisacáridos solubles en agua (por ejemplo, manitol, 30 lactosa, glucosa, almidones como almidón de maíz), aminoácidos (por ejemplo, glicina), proteínas (por ejemplo, fibrina o colágeno), etc. Entre ellos, es preferido el manitol.
Después de la liofilización, la humedad y el disolvente orgánico en las microcápsulas pueden ser opcionalmente eliminados calentando bajo un estado que no provoque la fusión de las microemulsiones. El calentamiento se lleva a cabo preferentemente a una temperatura ligeramente superior a la temperatura de transición vítrea de punto medio del 35 polímero biodegradable, según se determina mediante el uso de un calorímetro de exploración diferencial bajo una velocidad de elevación de la temperatura de 10 a 20°C/min. Más preferentemente, el calentamiento se efectúa a una temperatura desde la temperatura de transición vítrea de punto medio del polímero biodegradable hasta aproximadamente 3°C superior a la temperatura de dicha temperatura de transición vítrea de punto medio.El tiempo de calentamiento se hace variar con la cantidad de las microcápsulas y normalmente es aproximadamente 12 a 168 horas, 40 preferentemente de forma aproximada 24 a 120 horas, más preferentemente de forma aproximada 48 a 96 horas después de que las propias microcápsulas alcancen una temperatura predeterminada.
Cualquier restricción particular está presente en el procedimiento de calentamiento en la medida en que la recogida de las microcápsulas sean uniformemente calentadas. Por tanto, se lleva a cabo este calentamiento, por ejemplo, secando con calor en un baño termostatado, un depósito de lecho fluidizado, un baño móvil o un calderín o secando con calor 45 mediante microondas. Especialmente, es preferible el secado por calentamiento en un baño termostatado.
(ii) Método W/O/W
En este método, se prepara en primer lugar una solución del polímero biodegradable de la invención en un disolvente orgánico.
Como el disolvente orgánico pueden ser usados, por ejemplo, hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, 50 cloroformo, dicloroetano, tricloroetano, tetracloruro de carbono), éteres (por ejemplo, etil-éter, isopropil-éter), ésteres de ácidos grasos (por ejemplo, acetato de etilo, acetato de butilo), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno), alcoholes >(por ejemplo, etanol, metanol), acetonitrilo, etc. Entre ellos es favorable en uso de hidrocarburos halogenados, particularmente diclorometano. Estos disolventes pueden ser usados en una mezcla en una proporción apropiada, y en este caso son preferidas mezclas de hidrocarburos halogenados y alcoholes, particularmente una mezcla de diclorometano y etanol.
La concentración del polímero biodegradable en la solución orgánica se hace variar con el peso molecular del polímero biodegradable y el tipo de disolvente orgánico. Por ejemplo, cuando se usa diclorometano como el disolvente orgánico, la concentración puede ser habitualmente de forma aproximada 0,5 a 70% en peso, preferentemente de forma 5 aproximada 1 a 60% en peso, más preferentemente de forma aproximada 2 a 50% en peso.
A la solución orgánica así preparada del polímero biodegradable (fase aceitosa) se añade una solución de una sustancia fisiológicamente activa o su sal (usando agua o una mezcla de agua y un alcohol (por ejemplo, metanol o etanol) como disolvente. La mezcla resultante es emulsionada mediante un procedimiento convencional por sí mismo con un homogeneizador o medios ultrasónicos para formar una emulsión W/O. 10
Seguidamente la emulsión W/O así obtenida, que comprende la sustancia fisiológicamente activa y el polímero biodegradable es añadida a una fase acuosa para formar un emulsión W (fase acuosa interna)/O (fase aceitosa)/W (fase acuosa externa), seguido de evaporación del disolvente en la fase aceitosa para preparar microcápsulas. El volumen de la fase acuosa externa es generalmente de forma aproximada 1 a 10.000 partes, preferentemente de forma aproximada 5 a 50.000 partes, más preferentemente de forma aproximada 10 a 2.000 partes por una parte de la fase 15 aceitosa.
El emulsionante y el agente regulador de la presión osmótica que pueden ser añadidos opcionalmente a dicha fase acuosa externa y el procedimiento posterior para la preparación son iguales a los establecidos en el apartado (I)(i) que antecede.
(II) Método de separación de fases 20
En el caso de la elaboración de las microcápsulas por este método, es añadido gradualmente un agente de coacervación a la solución orgánica que comprende la sustancia fisiológicamente activa y el polímero biodegradable como se estableció en el método de secado en agua según el apartado (I) que antecede, mientras se agitaba el precipitado y solidificaban las microcápsulas. El agente de coacervación es empleado en una cantidad habitualmente de aproximadamente 0,01 a 1.000 veces, preferentemente de forma aproximada 0,05 a 500 veces, lo más preferentemente 25 de forma aproximada 0,1 a 200 veces del volumen de la fase aceitosa.
Como el agente de coacervación, no hay ninguna limitación particular en la medida en que sea un compuesto de peso molecular elevado, un aceite mineral, un aceite vegetal o similar que sea miscible con un disolvente orgánico y no disuelva el polímero biodegradable de la invención en el mismo. Ejemplos específicos son aceite de silicona, aceite de sésamo, aceite de soja, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de coco, aceite de semilla de linaza, aceite 30 mineral, n-hexano, n-heptano, etc. Estos pueden ser usados solos o en combinación.
Las microcápsulas así preparadas son recogidas, lavadas con heptano o similar repetidamente para separar el agente de coacervación, etc. distintos de la sustancia fisiológicamente activa y del polímero biodegradable de esta invención, seguido de secado bajo presión reducida. Alternativamente, de la misma manera que se estableció en el método de secado en agua según el apartado (I) que antecede, las microcápsulas son lavadas y liofilizadas, si es necesario, 35 seguido de secado con calor.
(III) Método de secado por aspersión
Para la elaboración de las microcápsulas por este método, la solución o dispersión orgánica que comprende la sustancia fisiológicamente activa y el polímero biodegradable como se estableció en el método de secado con agua según el apartado (I) que antecede es pulverizada por medio de una boquilla en la cámara de secado de un secador por 40 aspersión con el fin de evaporar el disolvente orgánico en las gotitas atomizadas en un período de tiempo muy corto para preparar las microcápsulas. Dicha boquilla puede ser de tipo de boquilla de dos flujos, tipo boquilla a presión, en forma de disco rotatorio o similar. Cuando sea necesario, se pueden efectuar un lavado y liofilización, opcionalmente seguidos de secado por calor, de la misma manera que se estableció en el método de secado en agua según el apartado (I). 45
Como un ejemplo de la forma de preparación distinta a las microcápsulas, hay micropartículas, que pueden ser preparadas sometiendo la solución o dispersión orgánica que comprende la sustancia fisiológicamente activa y el polímero biodegradable, como se estableció en el método de secado en agua según el apartado (I) que antecede, a una evaporación del disolvente orgánico y el agua en el mismo bajo el control del grado de vacío, por ejemplo, usando un evaporador rotatorio hasta sequedad, seguido de pulverización por medio de un triturador de chorro o similar para 50 proporcionar partículas finas, es decir, micropartículas. Cuando se desee, las micropartículas así obtenidas pueden ser adicionalmente sometidas a lavado y liofilización, opcionalmente seguidos de secado con calor de la misma manera que la establecida en el método de secado con agua según el apartado (I) que antecede.
Las microcápsulas o micropartículas anteriormente obtenidas pueden alcanzar una liberación favorable de la sustancia fisiológicamente activa correspondiente a la velocidad de descomposición del polímero biodegradable usado en las mismas.
La composición de liberación sostenida obtenida como anteriormente puede ser administrada como tal o después de ser formulada en forma de cualquier forma de preparación apropiada que la use como el material de partida, en que dicha 5 forma de preparación incluye una inyección o implante para la vía intramuscular, subcutánea o intraórganos, un agente transmucosal a través de la cavidad nasal, el recto, útero o similar, un agente oral como unan preparación sólida (por ejemplo, cápsulas como cápsulas de gelatina blanda y cápsulas de gelatina dura, gránulos o polvos) y una preparación líquida (por ejemplo, un jarabe, emulsión o suspensión), etc.
Por ejemplo, la composición de liberación sostenida puede ser preparada en forma de una inyección de liberación 10 sostenida mezclando dicha composición con agua y un dispersante (por ejemplo, un tensioactivo como Tween 80 y HCO-60, un polisacárido como hialuronato de sodio, carboximetilcelulosa y alginato de sodio), un conservante (por ejemplo, metilparaben, propilparaben), un agente isotónico (por ejemplo, cloruro de sodio, manitol, sorbitol, glucosa o prolina) y similares para preparar una suspensión acuosa o dispersando dicha composición en un aceite vegetal (por ejemplo, aceite de sésamo o aceite de maíz) o similar para preparar una suspensión aceitosa. La suspensión acuosa o 15 aceitosa es prácticamente inestable como una inyección de liberación sostenida.
El tamaño de partículas de la composición de liberación sostenida puede estar dentro de un intervalo capaz de pasar a través de una aguja par inyección, que es habitualmente de forma aproximada 0,1 a 300 µm, preferentemente de forma aproximada 0,5 a 150 μm, más preferentemente de forma aproximada 1 a 100 µm de tamaño medio de partículas. El tamaño medio de partículas puede ser determinado mediante un procedimiento convencional por sí mismo usando un 20 aparato para medir la distribución del tamaño de partículas con análisis láser (SALD2000A: fabricado por la empresa Shimadzu Seisakusho).
Con el fin de producir una preparación esterilizada usando la composición de liberación sostenida obtenida con el polímero de ácido láctico de la presente invención como una matriz, las etapas o fases completas para la preparación pueden ser esterilizadas. Alternativamente, puede ser aplicada una esterilización con rayos γ o la incorporación de un 25 agente antiséptico. En cualquier caso, no hay ninguna limitación particular para la esterilización.
La composición de liberación sostenida obtenida usando el polímero de ácido láctico de la presente invención como una matriz es de baja toxicidad y puede ser usada como un fármaco seguro para mamíferos (por ejemplo, seres humanos, vacas, cerdos, perros, gatos, ratones, ratas o conejos).
La composición de liberación sostenida puede ser usada como un agente para la prevención y el tratamiento de 30 diversas enfermedades dependiendo de la sustancia fisiológicamente activa incluida en la misma. Por ejemplo, cuando la sustancia fisiológicamente activa es un derivado de LH-RH, la composición puede ser usada como un agente para la prevención y tratamiento de enfermedades dependientes de hormonas sexuales, especialmente cánceres dependientes de hormonas sexuales (por ejemplo, cáncer de próstata, cáncer de útero, cáncer de mamas, tumor de pituitaria), hiperplasia prostática benigna, endometriosis, fibroide, pubertad precoz, dismenorrea, amenorrea, síndrome 35 premenstrual, síndrome de ovarios multioculares, etc., o como un agente para la contracepción (o, en el caso de utilizar el efecto de rebote tras la interrupción de la administración, para la prevención y el tratamiento de la infertilidad). La composición puede ser usada también como un agente para la prevención y el tratamiento de un tumor benigno o maligno que no sea dependiente de hormonas sexuales, sino sensible a LH-RH.
La cantidad de dosificación de la composición de liberación sostenida puede corresponder a la dosis eficaz de la 40 sustancia fisiológicamente activa como el ingrediente activo en la misma, aunque se puede hacer variar con el tipo y el contenido de la sustancia fisiológicamente activa, la formulación, la duración para liberar la sustancia fisiológicamente activa, el síntoma de la enfermedad, la especie de animal, etc. Una cantidad de dosificación única de la sustancia fisiológicamente activa puede ser apropiadamente escogida desde un intervalo de aproximadamente 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal, preferentemente de forma aproximada de 0,05 a 5 mg/kg de peso corporal para un adulto humano 45 cuando la preparación de liberación sostenida es la que abarca 6 meses.
Una dosificación única de la composición de liberación sostenida puede ser apropiadamente seleccionada desde un intervalo de aproximadamente 0,05 a 50 mg/kg de peso corporal, más preferentemente un intervalo de aproximadamente 0,1 a 30 mg/kg de peso corporal para un adulto humano.
La frecuencia de la administración puede ser adecuadamente seleccionada desde una vez para varias semanas, una 50 vez al mes, una vez para varios meses (por ejemplo, 3 meses, 4 meses, 6 meses), etc., teniendo en cuenta el tipo y el contenido de la sustancia fisiológicamente activa como un ingrediente activo, la formulación, la duración para liberar la sustancia fisiológicamente activa, el síntoma de la enfermedad, la especie del animal, etc.
Como se indicó anteriormente, el polímero de ácido láctico de la presente invención es útil como una matriz para preparaciones de liberación sostenida que contienen una sustancia fisiológicamente activa y prevenir completamente la 55 liberación inicial excesiva y retener una velocidad de liberación estable de la sustancia fisiológicamente activa durante un período de tiempo largo, por ejemplo, seis meses o más.
La presente invención se explicará a continuación en detalle por medio de ejemplos, pero estos ejemplos no debe interpretarse que limitan el alcance de la presente invención.
Ejemplos
En las siguientes descripciones, el peso molecular medio ponderal y el contenido de polímero son respectivamente el que está en términos de poliestireno medido por cromatografía de permeación de gel (GPC) usando poliestireno 5 monodisperso como material de referencia certificado y el calculado a partir del mismo. Todas las mediciones se hicieron por medio de un aparato de GPC de alto rendimiento (fabricado por Tosoh Corp.; HLC-8120GPC) usando SuperH4000X2 y SuperH2000 (ambas fabricadas por la empresa Tosoh Corp.) como la columna y tetrahidrofurano a un caudal de 0,6 ml/min como la fase móvil. La detección se efectuó con el índice de refracción diferencial.
Ejemplo de Producción 1: síntesis del polímero de ácido láctico de peso molecular elevado 10
A xileno deshidratado (230 ml), se añadieron 1,0 mol/l de solución en hexano de dietil-zinc (4,1 ml), acetato de terc-butilo (1,35 g) y DL-láctido (230 g), y se llevó a cabo la polimerización de 120 a 130°C durante aproximadamente 2 horas. Después de completar la polimerización, se vertió diclorometano (120 ml) en la mezcla de reacción, seguido de la adición de ácido trifluroacético (230 ml) al mismo para desproteger la reacción. Después de completar la reacción, se añadió diclorometano (300 ml) a la mezcla de reacción, que seguidamente se vertió en isopropil-éter (2800 ml) para 15 precipitar polímeros de ácido láctico de peso molecular elevado. El precipitado como el producto objetivo se sometió a nueva precipitación repetidamente con diclorometano/isopropil-éter para proporcionar un polímero de ácido láctico con un peso molecular medio ponderal de aproximadamente 40.000.
Referencia 1
El polímero obtenido en el Ejemplo de Producción 1 se disolvió en diclorometano (600 ml). La solución resultante se 20 lavó con agua para hacerla neutra, y se le añadió una solución acuosa al 90% de ácido láctico (70 g), seguido de reacción a 40°C. Cuando el peso molecular medio ponderal del polímero disuelto en la mezcla de reacción alcanzó aproximadamente 20.000, el enfriamiento se hizo a temperatura ambiente y se le añadió diclorometano (600 ml) para terminar la reacción. La mezcla de reacción se lavó con agua para hacerla neutra, se concentró y se secó para proporcionar un polímero de ácido láctico. El contenido de grupos carboxilo terminales en el polímero de ácido láctico 25 era de aproximadamente 80 µmoles con relación a 1 g del polímero, y el contenido con un peso molecular medio ponderal de no más de 5.000 era de 7,29% en peso.
Ejemplo 1
El polímero obtenido en el Ejemplo de Producción 1 fue disuelto en diclorometano (600 ml) y la solución resultante se lavó con agua para hacerla neutra y se le añadió solución acuosa al 90% de ácido láctico (70 g) seguido de reacción a 30 40°C. Cuando el peso molecular medio ponderal del polímero disuelto en la mezcla de reacción alcanzó aproximadamente 20.000, se hizo el enfriamiento a temperatura ambiente y se añadió diclorometano (600 ml) para terminar la reacción. La mezcla de reacción se lavó con agua para hacerla neutra y se añadió gota a gota a isopropil-éter (2800 ml) para precipitar el polímero de ácido láctico objetivo. El precipitado se recogió por decantación y se disolvió en diclorometano (600 ml). La solución resultante se concentró y se secó para proporcionar un polímero de 35 ácido láctico (160 g). El contenido de grupos carboxi terminales en el polímero de ácido láctico era de aproximadamente 70 μmol con relación a 1 g del polímero. El peso molecular medio ponderal del polímero de ácido láctico de peso molecular elevado usado, el peso molecular medio ponderal del polímero de ácido láctico después de la hidrólisis y el peso molecular medio ponderal de las fracciones de pesos moleculares del polímero de ácido láctico objetivo obtenido se muestran en la Tabla 1. 40
Ejemplos 2 a 6
De la misma manera que en el Ejemplo 1, se preparó el polímero de ácido láctico de la invención. el peso molecular medio ponderal del polímero de ácido láctico de peso molecular elevado usado, el peso molecular medio ponderal del polímero de ácido láctico después de la hidrólisis y el peso molecular medio ponderal y las fracciones de peso molecular del polímero de ácido láctico objetivo obtenido se muestran en la Tabla 1. 45
Tabla 1
Ej. 1 Ej. 2 Ej. 3 Ej. 4 Ej. 5 Ej. 6
PM de polímero de ácido láctico de peso molecular elevado usado
40500 43600 40400 43300 38600 55000
PM de polímero de ácido láctico después de la hidrólisis
22200 22000 22700 22200 18600 27200
PM de polímero de ácido láctico obtenido
22900 22000 21900 22300 19400 28200
Fracción de pesos moleculares (%)
1-1000 0,03 0,07 0,00 0,01 0,08 0,04
1-3000
0,95 1,12 0,87 0,90 1,45 0,62
1-5000
3,85 4,17 3,89 3,92 4,89 2,50
A partir de la Tabla 1, se comprende que los polímeros de ácido láctico obtenidos según el procedimiento de la presente invención comprenden no más de aproximadamente 5% en peso del polímero que tiene un peso molecular medio ponderal de no más de aproximadamente 5000, no más de aproximadamente 1,5% en peso de polímero que tiene un peso molecular medio ponderal de no más de 3.000 y no más de aproximadamente 0,1% en peso de polímero que tiene 5 un peso molecular medio ponderal de no más de 1.000.
Utilización industrial
El polímero de ácido láctico de esta invención que comprende no más de aproximadamente 5% en peso del polímero que tiene un peso molecular medio ponderal de no más de 5.000 es útil como una matriz para preparaciones de fármacos principalmente de liberación sostenida. La preparación de microcápsulas de liberación sostenida que 10 encapsulan en las mismas una sustancia fisiológicamente activa producida mediante el uso de un polímero de ácido láctico puede evitar completamente la liberación inicial excesiva de la sustancia fisiológicamente activa desde las microcápsulas y mantener eficazmente una velocidad de liberación estable durante un período de tiempo largo.

Claims (24)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento para producir un homopolímero de ácido láctico que tiene un peso molecular medio ponderal de 15.000 a 50.000, en que el contenido de materiales polímeros que tienen un peso molecular medio ponderal de no más de aproximadamente 5.000 es de no más de 5% en peso, que comprende hidrolizar un homopolímero de ácido láctico 5 de peso molecular elevado, poner en contacto la solución resultante que contiene el producto hidrolizado con un disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en alcoholes, éteres acíclicos e hidrocarburos alifáticos y separar y recoger el homopolímero de ácido láctico precipitado.
  2. 2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el disolvente es seleccionado entre el grupo que consiste en metanol, etanol, isopropil-éter y hexano. 10
  3. 3. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el disolvente es isopropil-éter.
  4. 4. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el homopolímero de ácido láctico de peso molecular elevado es disuelto en un disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en hidrocarburos halogenados e hidrocarburos aromáticos y seguidamente es hidrolizado.
  5. 5. El procedimiento según la reivindicación 4, en el que el disolvente es seleccionado entre el grupo que cosiste en 15 cloroformo, diclorometano, tolueno, o-xileno, m-xileno y p-xileno.
  6. 6. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el homopolímero de ácido láctico de peso molecular elevado tiene un peso molecular medio ponderal de 15.000 a 500.000.
  7. 7. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el homopolímero de ácido láctico de peso molecular elevado tiene un peso molecular medio ponderal de 30.000 a 100.000. 20
  8. 8. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el homopolímero de ácido láctico de peso molecular elevado es el obtenido mediante polimerización en solución.
  9. 9. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el homopolímero de ácido láctico producido tiene un peso molecular medio ponderal de 15.000 a 30.000.
  10. 10. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el homopolímero de ácido láctico 25 producido tiene un peso molecular medio ponderal de 20.000 a 25.000.
  11. 11. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que la solución resultante que contiene el producto hidrolizado es una solución del producto hidrolizado de un homopolímero de ácido láctico que tiene un peso molecular medio ponderal de 15.000 a 50.000 después de la hidrólisis del homopolímero de ácido láctico de peso molecular elevado en un disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en hidrocarburos halogenados e hidrocarburos aromáticos y la 30 concentración de producto hidrolizado en la solución es de 10 a 50% en peso.
  12. 12. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el estado capaz de precipitar el homopolímero de ácido láctico objetivo es poner en contacto la solución que contiene el producto hidrolizado con un disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en alcoholes, éteres acíclicos e hidrocarburos alifáticos, y separar y recoger el homopolímero de ácido láctico precipitado. 35
  13. 13. El procedimiento según la reivindicación 12, en el que el disolvente es seleccionado entre el grupo que consiste en metanol, etanol, isopropil-éter y hexano.
  14. 14. El procedimiento según la reivindicación 12, en el que el disolvente es isopropil-éter.
  15. 15. El procedimiento según la reivindicación 12, en el que el homopolímero de ácido láctico de peso molecular elevado es disuelto en un disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en hidrocarburos halogenados e hidrocarburos 40 aromáticos y seguidamente es hidrolizado.
  16. 16. El procedimiento según la reivindicación 15, en el que el disolvente es seleccionado entre el grupo que consiste en cloroformo, diclorometano, tolueno, o-xileno, m-xileno y p-xileno.
  17. 17. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16, en el que el homopolímero de ácido láctico de peso molecular elevado es el obtenido mediante polimerización en solución. 45
  18. 18. Un homopolímero de ácido láctico con un peso molecular medio ponderal de 15.000 a 50.000, en que el contenido de materiales polímeros que tienen un peso molecular medio ponderal de no más de 5.000 es de no más de 5% en peso.
  19. 19. El homopolímero de ácido láctico según la reivindicación 18, en el que el contenido de materiales polímeros que tienen un peso molecular medio ponderal de no más de 3.000 es de no más de 1,5% en peso. 50
  20. 20. El homopolímero de ácido láctico según la reivindicación 18, en el que el contenido de materiales polímeros que tienen un peso molecular medio pondera de no más de 1.000 es de no más de 0,1% en peso.
  21. 21. El homopolímero de ácido láctico según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20, cuyo peso molecular medio ponderal es 15.000 a 30.000.
  22. 22. El homopolímero de ácido láctico según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20, cuyo peso molecular medio 5 ponderal es 20.000 a 25.000.
  23. 23. Una matriz para preparaciones de liberación sostenida, que comprende el homopolímero de ácido láctico según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 22.
  24. 24. Uso del homopolímero de ácido láctico según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 22, como una matriz para preparaciones de liberación sostenida. 10
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