CN106456704A - 兽药组合物和其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种兽药组合物，所述组合物包含至少一种兽药有效物质，所述物质选自戈那瑞林和戈那瑞林类似物以及戈那瑞林的和戈那瑞林类似物的盐。本发明其特征在于，该组合物具有延迟兽药有效物质从所述组合物中释放的、不含脂质体的基质，所述基质具有基础材料，所述基础材料选自：天然的和合成的甘油三酯、植物油、丙二醇二酯、丁二醇二酯和这些物质的混合物，其中兽药组合物不具有可生物降解的聚合物。

Description

兽药组合物和其应用
技术领域
本发明涉及一种根据权利要求1的前序部分的药用组合物以及根据权利要求17的前序部分的所述药用组合的应用。
背景技术
为了与小母猪的性周期同步，长久以来使用激素烯丙孕素来进行周期阻滞。
在能生育的小母猪(在第一胎产之前的性成熟的母猪)中的这种周期同步用于以下目的：用来与发情(发情期)和/或排卵同步，使得能够进行人工受精以放弃至限定的时间点进行的工作耗费的发情控制。从这种周期同步中产生对于动物和动物饲养者的决定性的优点、即此外省去在多日寻找发情的动物、简化精子提供、同时出现到妊娠阶段的母猪并且将动物饲养的工作投入集中于可计划的日子和小时。
在市场上销售的烯丙孕素制剂在其作用方面是可靠的。然而，所述烯丙孕素制剂从生态毒理学的观点会认为是有危险的。
过去已经证实：在与烯丙孕素结构上非常近似的激素左炔孕酮中，在浓度最小的情况下会对生物体产生不利的作用。
从现有技术中已经已知不同的组合物，所述组合物实现有效成分的延迟释放。然而，这些组合物经常非常复杂地构成并且与特定的有效成分相协调。
因此，WO 2004/100928 A1描述一种形成脂质体的储库系统(Depot)，所述储库系统由专用的脂质构成。
WO 2005/067889 A1描述一种聚合物产物，所述聚合物产物包括可生物降解的聚合体系，所述聚合物体系用于延迟的有效成分释放。
WO 2005/117934 A1描述一种用于延迟释放有效物质的设备，其中首先将甘露醇和葡聚糖用作延迟释放的物质。
WO 2007/084460 A2描述一种可注射的聚合的组合物，其中经由可生物降解的聚合物实现延迟的有效成分释放。
US 4,767,628 A描述药用组合物，所述组合物与聚乳酸包括可生物降解的聚合物，所述聚合物用于延迟释放有效成分。
US 5,766,627 A描述一种用于制备多囊的脂质体的多级方法，所述脂质体包括多个不集中的、具有内膜的腔室。这些非常特定构成的脂质体能够用于包封并且稍后释放生物活性物质。
因此，从当前的现有技术已知如下体系和组合物，其中借助特定构成的脂质体或借助可生物降解的聚合物实现或控制药用物质的延迟的释放。通常，这种脂质体会极其耗费地制备。此外，使用可生物降解的聚合物是相对成本密集的。此外，使用可生物降解的聚合物对于确定的有效成分量的药用组合物随之带来相对高的重量和大的体积，因为聚合物具有显著的净重和净体积。
发明内容
本发明基于目的：提供一种用于周期阻滞的制剂，所述制剂在限定的时间段之上是有效的，所述制剂能够简单地制造和应用并且与现有技术中已知的制剂相比是更环境友好的。
该目的借助具有权利要求1的特征的兽药组合物实现。这种组合物包含至少一种兽药有效的物质、即戈那瑞林和/或一种或多种戈那瑞林类似物，和/或戈那瑞林的和/或一种或多种戈那瑞林类似物的一种或多种盐。戈那瑞林也以名称促性腺激素释放激素1(GnRH1)已知。所述戈那瑞林是具有下列结构的十肽：
pyroGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly(SEQ ID NO.1)
全部结构和/或作用技术上类似于戈那瑞林的物质视作戈那瑞林类似物。尤其地，在这种情况下是十肽，其中与戈那瑞林的一级结构对比，置换不超过五个氨基酸、尤其不超过四个氨基酸、尤其不超过三个氨基酸、尤其不超过两个氨基酸并且更尤其一个氨基酸。在另一变型形式中，在戈那瑞林类似物中，相对于戈那瑞林的一级结构置换刚好五个氨基酸、刚好四个氨基酸、刚好三个氨基酸、刚好两个氨基酸或刚好一个氨基酸。
戈那瑞林的或戈那瑞林类似物的适合的盐尤其是水溶性的盐。
戈那瑞林在其在动物的身体中释放之后非常迅速地代谢。在此，首先在血浆中，但也在动物的不同器官或组织中进行戈那瑞林水解成具有最多五个氨基酸的寡肽。这些寡肽已经不再具有生物作用，使得不排泄有毒的或生理活性的代谢产物。因此，与兽药有效物质相比，戈那瑞林和戈那瑞林类似物在使用时不发挥负面的环境影响。
要求保护的兽药组合物其特征在于，所述组合物具有延迟兽药有效物质从组合物中释放的不含脂质体的基质，所述基质具有基础材料，所述基础材料选自：天然的和合成的甘油三酯、植物油(精炼的或非精炼的)、丙二醇二酯、丁二醇二酯和这些物质的混合物，其中兽药组合物不具有可生物降解的聚合物。可生物降解的聚合物例如是在WO2005/067889A1、WO 2007/084460 A2和/或US 4,767,628 A中描述的聚合物。
术语“不含脂质体”在此能够解释成：最大5％、尤其最大4％、尤其最大3％、尤其最大2％、尤其最大1％、尤其最大0.5％、尤其最大0.01％并且更尤其在组合物中完全没有基础材料分子形成脂质体。要求保护的兽药组合物的不含脂质体设计方案实现该组合物的简单的制备。因此，不需要：根据特定的工艺规将确定的含水的和不含水的相相互混合，以实现良好的脂质体形成。更确切地说，这种脂质体完全不需要作为结构，以便在用于基质的当前所要求保护的基础材料中用于延迟释放兽药活性物质。如果当前的兽药组合物包含极其小份额的脂质体，那么该通过自发形成产生的脂质体不用于影响组合物的有效成分释放。更确切地说，这通过基础材料本身的选择并且不通过其设置成特定的微球结构、例如脂质体来实现。
在一个变型形式中，兽药组合物不包含酸、尤其没有高氯酸、没有硝酸、没有甲酸、没有硫酸、没有磷酸、没有醋酸、没有葡萄醛酸、没有柠檬酸、没有三氯乙酸、没有三氟乙酸和/或这些酸的盐。
优选以兽药有效的剂量进行将兽药物质从组合物中释放。在此，以下剂量视作是兽药有效的，所述剂量足够来抑制用该剂量处理的动物中的发情。下面进一步说明兽药有效的剂量的实例。兽药有效的剂量比兽药无效的剂量更高。兽药无效的剂量尤其是每24小时小于10微克、尤其每24小时最大9微克、尤其每24小时最大8微克、尤其每24小时最大7微克、尤其每24小时最大6微克、尤其每24小时最大6微克、尤其每24小时最大4微克、尤其每24小时最大3微克、尤其每24小时最大2微克、尤其每24小时最大1微克并且更尤其每24小时小于1微克的剂量。换言之：兽药组合物是在储库型制剂(Depot-Formulierung)中的兽药有效的物质。该储库型制剂用于：有效成分(即兽药的有效的物质)以兽药有效的剂量在期望的时间点之上从组合物中释放出来。
由于兽药组合物的长期的作用，仅仅需要唯一次施用，以便在释放时间段之上实现组合物的期望的作用。这简化组合物的操作和动物的处理。
在一个变型形式中，仅在兽药组合物施用之后的25天之内、尤其在24天之内、尤其在23天之内、尤其在22天之内、尤其在21天之内、尤其在20天之内、尤其在19天之内、尤其在18天之内、尤其在17天之内、尤其在16天之内、尤其在15天之内、尤其在14天之内、尤其在13天之内、尤其在12天之内并且更尤其在10天之内的时间段期间，以兽药有效的剂量进行有效成分的释放。以该方式，能够(根据待处理的动物)以尤其有利的方式实现处理的动物的周期同步。在另一变型形式中，在兽药组合物施用之后刚好25天的时间段期间、尤其仅在刚好24天、尤其刚好23天、尤其刚好22天、尤其刚好21天、尤其刚好20天、尤其刚好19天、尤其刚好18天、尤其刚好17天、尤其刚好16天、尤其刚好15天、尤其刚好14天、尤其刚好13天、尤其刚好12天并且更尤其刚好10天的时间段期间，以兽药有效的剂量进行有效成分的释放。
在另一变型形式中，在兽药组合物施用之后10天至25天、尤其11天至24天、尤其12天至23天、尤其13天至22天、尤其14天至21天、尤其15天至20天、尤其16天至19天、尤其17天至18天、尤其14天至18天、尤其15天至18天并且更尤其16天至17天的时间段期间，以兽药有效的剂量进行有效成分的释放。
在另一变型形式中，兽药组合物本身作为储库型制剂提供，其中有效成分的释放在所选择的释放时间段的终点处基本上突然结束。也就是说，通过有效成分的释放剂量的限定的且突然的下降，在处理的生物体中的有效成分浓度在短的时间段之内下降到兽药有效的浓度之下。通过以兽药有效的剂量进行上述较长时间持续地释放戈那瑞林，引起戈那瑞林受体的下调和引起垂体(和处理的生物体的其他的隔室)相对于戈那瑞林无反应。接着，不排空(ausschuetten)对于卵泡形成必要的黄体生成激素和促卵泡激素。因此，阻碍在卵巢上的卵泡形成，使得未出现处理的生物体的发情。在通过有效成分释放结束饿取消戈那瑞林受体的阻滞之后，再次开始卵泡生长，使得能够开始新的性周期。
在一个变型形式中，戈那瑞林[6-D–苯丙氨酸](Gonadorelin[6-D-Phe])用作有效成分。该戈那瑞林类似物与戈那瑞林的不同之处仅在于：该戈那瑞林类似物在位置6处包含D-苯丙氨酸代替戈那瑞林中的甘氨酸。因此，这些戈那瑞林类似物的一级结构如下：
pyroGlu-His-Trp-Ser-Tyr--Leu-Arg-Pro-GlyNH2(SEQ ID NO.2)
戈那瑞林[6-D–苯丙氨酸]被证明为对于在雌性动物中的周期控制是尤其好兼容的且有效的有效成分。尤其地，戈那瑞林的全部上述特性也适用于戈那瑞林[6-D–苯丙氨酸]。优选地，戈那瑞林[6-D–苯丙氨酸]用作唯一的兽药有效的物质。
在一个变型形式中，基质具有乳化剂。通过添加这种乳化剂能够以尤其简单且可靠的方式确保：包含在基质中的甘油三酯、植物油、丙二醇二酯和/或丁二醇二酯不形成脂质体。因此，具有根据上述定义的基质以及乳化剂的兽药组合物也能够视作不含脂质体的兽药组合物，而没有明确地附加“不含脂质体”，因为这已经从乳化剂的存在中暗示。
因此，本发明也涉及一种兽药组合物，所述组合物包含至少一种兽药有效的物质，所述物质选自戈那瑞林和戈那瑞林类似物以及戈那瑞林的和戈那瑞林类似物的盐，其中组合物具有延迟兽药有效的物质从组合物中释放的基质和乳化剂，其中基质具有基础材料，所述基础材料选自：天然的和合成的甘油三酯、植物油、丙二醇二酯、丁二醇二酯和这些物质的混合物，其中兽药组合物不具有可生物降解的聚合物。
在一个变型形式中，乳化剂是甘油单酯、甘油二酯、偏甘油酯、失水山梨醇脂肪酸酯、脂肪醇、卵磷脂、胆固醇和/或由聚乙二醇(PEG)和油构成的酯。
在另一变型形式中，乳化剂是单硬脂酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、二肉豆蔻酸甘油酯、二棕榈酸甘油酯、单辛酸甘油酯、柠檬酸硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、I型单新癸酸甘油酯、椰油酸甘油酯、单油酸甘油酯、失水山梨醇三油酸酯、失水山梨醇单月桂酸酯、失水山梨醇单棕榈酸酯、失水山梨醇单硬脂酸酯、失水山梨醇三硬脂酸酯、失水山梨醇单油酸酯、失水山梨醇倍半油酸酯、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡醇、硬脂醇、肉豆蔻醇、山嵛醇、卵磷脂、脂肪醇、磷脂酰胆碱、酯化的磷脂酰胆碱、(1,2-二肉豆蔻酸-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱)、(1-棕榈酰-2-油酰基-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱)、失水山梨醇单月桂酸酯、失水山梨醇单棕榈酸酯、失水山梨醇单硬脂酸酯、失水山梨醇三硬脂酸酯、失水山梨醇单油酸酯、失水山梨醇倍半油酸酯、失水山梨醇三油酸酯、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)失水山梨醇三硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯(20)失水山梨醇三油酸酯、聚乙二醇甘油蓖麻油酸酯(35)、聚乙二醇甘油蓖麻油酸酯(40)、PEG-6-杏核油、PEG-6-杏仁油、PEG-6-花生油、PEG-6-橄榄油、PEG-6-玉米油、PEG-6-棕榈仁油、PEG-6-氢化棕榈仁油和PEG-8-玉米油。
例如能够使用下列乳化剂：
在一个变型形式中，兽药组合物是单相的溶液或兽药物质(即有效成分)在分散介质中的分散物，其中分散介质是单相的。在此，分别尤其是含油的相。通过这种单相的设计方案能够以有效的方式避免脂质体形成。因此，在该变型形式中能够重新弃用表述“不含脂质体”，以便描述相应的兽药组合物(与上述制剂对比)。因为从组合物的单相的设计方案暗示得出不含脂质体。在此，分散物例如能够是悬浮液。优选地，分散物刚好不是乳化剂。分散介质也能够是固体的，使得兽药组合物能够构成为多孔的固体(固体泡沫)或固体混合物。
在另一变型形式中，基础材料选自：棕榈酸甘油三酯、硬脂酸甘油三酯、肉豆蔻酸甘油三酯、山嵛酸甘油三酯、辛酸甘油三酯、(辛酸/癸酸)甘油三酯、(辛酸/癸酸/亚油酸)甘油三酯、(辛酸/癸酸/月桂酸)甘油三酯和(辛酸/癸酸/琥珀酸)甘油三酯以及这些物质的混合物。
下列甘油三酯、丙二醇二酯和丁二醇二酯例如适合作为基础材料：
*对于这些物质不存在低于成分的精确的百分比。
在一个变型形式中，基础材料选自：蓖麻油、花生油、芝麻油、小麦胚芽油、棉子油、玉米油、棕榈油、椰子油、棕榈仁油、杏仁油、橄榄油、大豆油、菜籽油、葵花油、亚麻籽油、罂粟籽油、菜籽油、葡萄籽油、荷荷巴油、月见草油、芥子油和这些油的混合物。
在另一变型形式中，基础材料选自：丙二醇(二辛酸酯/二癸酸酯)和丁二醇(二辛酸酯/二癸酸酯)以及这些物质的混合物。
在另一变型形式中，有效成分尤其通过熔滴被包封在微胶囊或微颗粒中，所述微胶囊或微颗粒在限定的释放时间段之上确保有效成分从组合物中的延迟释放。
在另一变型形式中，兽药组合物存在于这种制剂中，所述制剂确保有效成分以每24小时10微克至1000微克、尤其每24小时20微克至900微克、尤其每24小时25微克至800微克、尤其每24小时30微克至700微克、尤其每24小时40微克至600微克、尤其每24小时50微克至500微克、尤其每24小时60微克至400微克、尤其每24小时70微克至300微克、尤其每24小时80微克至200微克并且更尤其每24小时90微克至100微克的剂量释放。借助这种释放剂量实现在处理的生物体中对于期望的作用足够的浓度。也就是说，该剂量是兽药有效的剂量。
在一个变型形式中，在施用之后片刻(例如几小时至1天、2天、3天或4天)以比稍后的时间点(例如施用之后2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天或25天)更大的剂量释放兽药物质。该作用也称作浸润(Anflutung)。
在另一变型形式中，兽药组合物用作性状稳定的制剂。这种性状稳定的制剂、例如微胶囊或微颗粒，尤其良好地适合作为植入物，于是从所述植入物中在释放时间段期间释放有效成分。借助适合的注射器、尤其常用的针管同样能够注射这种植入物。性状稳定的制剂经由基质获得其性状稳定性，所述基质用作用于有效成分的载体材料。
在另一变型形式中，兽药组合物包含至少一种添加剂。该添加剂能够是致孔剂、脂质、磷脂、增稠剂和/或偏甘油酯。在此，如下介质理解为致孔剂，所述介质用于在其他物质中产生孔。当兽药组合物作为性状稳定的制剂存在时，例如通过选择适合的致孔剂能够在基质中产生孔。适合的致孔剂例如是聚乙二醇或糖类，例如葡萄糖、果糖或蔗糖。也可考虑不同致孔剂的混合物。
尤其适合作为用于性状稳定的制剂的基质的基础材料是具有低熔点、即等于或小于50℃、尤其等于或小于45℃、等于或小于40℃，但大于待处理的生物体的体温的熔点的物质。在猪中，体温为38.8±0.3℃。
在另一变型形式中，兽药组合物的盖仑制剂选择成：组合物作为非性状稳定的制剂、例如悬浮液或凝胶存在。在此，尤其优选的是含油的悬浮液。通过调节制剂的粘度和有效成分的粒度能够影响组合物的稳定性和从组合物中释放有效成分。
在另一变型形式中，兽药组合物作为乳化剂存在。凝胶、悬浮液和乳化剂能够容易借助注射施用给待处理的生物体。如上述那样，在此，一次性施用兽药组合物足以在释放时间段之上达到有效成分的作用。
尤其适合作为用于非性状稳定的制剂的基质的基础材料的是具有小于待处理的生物体的体温、尤其等于或小于37℃并且更尤其等于或小于35℃、尤其小于或等于30℃、尤其小于或等于25℃并且更尤其等于或小于20℃的熔点的物质。
当物质，例如植物油，没有准确限定的熔点，而具有一定熔化范围时，熔化范围的上述限等同于根据上述定义的熔点。
经由增稠剂能够调节兽药组合物的非性状稳定的制剂的粘度。此外，当兽药组合物作为性状稳定的制剂存在时，以该方式能够影响基质的强度。
磷脂和偏甘油酯是可规则水分散性的并且以该方式同样能够影响悬浮液的粘度或基质的强度。
因此，全部这些添加剂能够用于：影响从兽药组合物中释放有效成分。因此，与具有低的多孔性的、也在温度更高的情况下固态的基质相比，有效成分能够明显更容易从具有高度多孔性的基质中释放，所述基质已经在其中应当应用兽药组合物的动物的体温下开始熔化。
对于兽药组合物的稳定性和有效成分释放起决定性作用的另一因素是有效成分的粒度。因此，在所述有效成分引入到兽药组合物中之前，规则地研磨有效成分。根据研磨程度，以该方式产生不同大小的有效成分颗粒，所述有效成分颗粒允许不同强度释放有效物质。因此，通过协调辅助材料的种类和浓度、有效成分颗粒的种类和大小以及可选地添加剂的量和种类能够提供具有期望的有效成分释放的兽药组合物。
设置为辅助材料或添加剂的脂质(还有有效成分本身)能够以微颗粒形式引入到兽药组合物中。在此，呈微颗粒形式的这种辅助材料或添加剂的作用方式与这些材料以更大颗粒的方式存在的作用方式不同。
尤其提出：当兽药组合物作为非性状稳定性的制剂(例如作为悬浮液)存在时，才使用增稠剂作为添加剂。此外，尤其提出：当兽药组合物作为非性状稳定性的制剂存在时，那么将磷脂用作添加剂。
当兽药组合物作为性状稳定性的制剂存在时，那么尤其提出使用致孔剂。此外，当用性状稳定的制剂加工兽药组合物时，于是同样尤其提出使用脂质微颗粒。
用于影响从兽药组合物中释放有效成分的另一变型形式在于：改变性状稳定的制剂的基质本身。这例如能够通过改变基质物质的浓度或通过不同的基质物质进行。在该变型形式中不需要：将其他添加剂与基质混合。然而，原则上也能够改变基质本身和添加添加剂。
在一个变型形式中，本发明也涉及一种兽药组合物，所述组合物包含至少一种兽药有效物质、即戈那瑞林和/或一种或多种戈那瑞林类似物和/或戈那瑞林的和/或一种或多种戈那瑞林类似物的一个或多个盐，其中组合物包含至少一种辅助材料，所述辅助材料以特定的方式延迟兽药有效物质从组合物中释放。因此，辅助材料与药物有效物质共同作用，使得仅在兽药组合物施用之后不超过18天的时间段期间，以兽药有效的剂量进行兽药有效物质的释放。
在一个变型形式中，辅助材料是甘油酯，例如天然的甘油三酯、合成的甘油三酯或偏甘油酯、脂肪酸、脂肪酸盐、脂肪酸酯、卵磷脂、聚酯、聚酸酐、多糖、半合成的多糖衍生物、聚丙烯酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇、聚酯和/或N-甲基吡咯烷酮。适合的脂肪酸盐例如是硬脂酸盐和/或棕榈酸盐。适合的脂肪酸酯例如是具有长链醇(包含超过8个碳原子)的脂肪酸酯，例如是具有短链醇(包含8个和更少的碳原子、尤其2个或3个碳原子)的蜡或脂肪酸酯，例如具有甘油或丙二醇的酯或偏酯。适合的多糖例如是透明质酸或羟乙基纤维素。适合的聚酯例如是乳酸聚合物或乳酸共聚物。代替由上述基团中的单独的物质，显然，也能够共同使用单独基团的多种物质并且也能够与上述基团中的其他基团中的一种或多种物质组合的方式使用。辅助材料组合物引起有效物质从兽药组合物中延迟的释放，使得以有利的方式调节其储库作用。
在另一变型形式中，辅助材料是硬脂酸铝和/或糊精棕榈酸酯。这两种物质单独和以组合的方式都被证实为用于实现期望的储库效果的尤其有利的物质。此外，所述两种物质是良好兼容性的并且易于加工。
在另一变型形式中，辅助材料是聚乳酸聚乙醇酸。这些乳酸共聚物也被证实对于实现期望的储库作用是尤其有利的。
在一个变型形式中，性状稳定的制剂具有甘油酯作为基质或辅助材料。尤其天然的或合成的甘油三酯适合于此。但单酸甘油酯或甘油二酯(偏甘油酯)也被证明为用于兽药组合物的性状稳定的制剂的适合的基质或辅助材料。
本发明也涉及根据上述阐述的兽药组合物在(雌性)动物的周期控制中的应用。因此，兽药组合物尤其用于(雌性)动物的周期阻滞和周期同步。动物优选是哺乳动物、尤其是啮齿类动物或偶蹄类动物。术语“动物”在此不包括术语“人类”。
在一个变型形式中，提出兽药组合物的肠胃外施用、尤其静脉施用。
根据上述作用机制，戈那瑞林或戈那瑞林类似物的用药在较长的时间段之上阻碍黄体生成激素和促卵泡激素的排空。接着，阻碍在处理的动物的卵巢上形成卵泡。在有效成分释放的终点，再次开始生长卵泡，使得能够开始新的性周期。通过先前描述的兽药组合物的用药而可行的是：同步一组的全部雌性动物的性周期，使得在限定的时间点能够进行人工受精，而无需工作耗费的发情控制。因此，当前描述的兽药组合物能够如从现有技术中已知的兽药那样用于周期同步。但当前描述的兽药组合物具有有利的环保特性，如这在上面已经阐述。此外，所述兽药组合物必须仅唯一一次施用，以便到达一组的各个动物的周期同步。
优选地，兽药组合物用于小母猪的周期控制。由于整体在猪圈中或成组饲养的猪的相对高的数量，在小母猪的周期同步时尤其得出所描述的兽药组合物的许多优点。然而，原则上，所述兽药组合物也能够在其他动物、例如牝马或母狗中使用。因此，对于当前描述的新型兽药组合物得出与从现有技术中已经已知的兽药相同的使用领域，然而所述兽药不具有本组合物的有利的环保特性。此外，当前要求保护的兽药组合物仅须唯一一次施用，以便能够发挥其有利的特性。这降低在使用时的工作耗费并且显著降低对于处理的动物的与之相关的压力。
所描述的兽药组合物的全部变型形式也能转用于该组合物的所描述的应用并且反之亦然。全部变型形式能够以任意方式彼此组合。
附图说明
下面，借助附图和实施例详细阐述所描述的兽药组合物的其他详情和细节。附图示出：
图1示出在不同的含油的悬浮液作为基质中的戈那瑞林[6-D-苯丙氨酸]醋酸盐的四个体外释放动力学；
图2示出戈那瑞林[6-D-苯丙氨酸]从由棕榈酸甘油三酯+10％单硬脂酸甘油酯(GMS)构成的基质中体外释放动力学；
图3示出戈那瑞林[6-D-苯丙氨酸]从由棕榈酸甘油三酯+20％GMS构成的基质中体外释放动力学；
图4示出戈那瑞林[6-D-苯丙氨酸]从由硬脂酸甘油三酯+10％GMS构成的基质中体外释放动力学；
图5示出戈那瑞林[6-D-苯丙氨酸]从由硬脂酸甘油三酯+20％GMS构成的基质中体外释放动力学；
图6示出戈那瑞林[6-D-苯丙氨酸]从由硬脂酸甘油三酯+40％GMS构成的基质中体外释放动力学；
图7示出戈那瑞林[6-D-苯丙氨酸]从由棕榈酸甘油三酯+10％鲸蜡硬脂醇(CSA)构成的基质中体外释放动力学；
图8示出戈那瑞林[6-D-苯丙氨酸]从由棕榈酸甘油三酯+20％CSA构成的基质中体外释放动力学；
图9示出戈那瑞林[6-D-苯丙氨酸]从由棕榈酸甘油三酯+60％CSA构成的基质中体外释放动力学；
图10示出戈那瑞林[6-D-苯丙氨酸]从由硬脂酸甘油三酯+40％CSA构成的基质中体外释放动力学，和
图11示出戈那瑞林[6-D-苯丙氨酸]从由单硬脂酸甘油三酯构成的基质中体外释放动力学。
具体实施方式
图1示出在不同的含油的悬浮液中的戈那瑞林[6-D-苯丙氨酸]醋酸盐的四个体外释放动力学。在此，释放分别相对于不延迟释放的基质延迟。
除戈那瑞林[6-D-苯丙氨酸]醋酸盐之外，将下列材料用于研究，图1示出其结果：
制成下列制剂，以确定释放动力学：
为了制备各个悬浮液，蓖麻油与Miglyol按9:1的比例在60℃下在氮气条件下混合。紧接着，混合物冷却到25℃并且掺入冻干的戈那瑞林[6-D-苯丙氨酸]醋酸盐。用Ultra-Turrax试管分散机在2000rpm下进行五分钟的均化。紧接着，用蓖麻油和/或Miglyol稀释溶液，以便达到在上述表格中提出的戈那瑞林[6-D-苯丙氨酸]醋酸盐的浓度和粘度。
紧接着，确定在14天之上的释放，其中图1的曲线A、B、C和D说明从在上述表格中列出的制剂A、B、C和D中释放戈那瑞林[6-D-苯丙氨酸]醋酸盐。
在图2至10中示出的释放动力学涉及戈那瑞林[6-D-苯丙氨酸]作为有效成分从性状稳定性的基质中释放，所述基质根据下列试验设计获得：在透析管中，将50mg的颗粒(所述颗粒包括基质和有效物质)输入到具有12000Da-14000Da(道尔顿)截断(Cut-Off)的透析管中，并且分散在2ml磷酸盐缓冲的食盐缓冲液(PBS缓冲液)中。戈那瑞林[6-D-苯丙氨酸]具有大约1000Da的分子量并且能够无阻碍地穿过透析膜。
封闭透析管并且安置在具有另外15ml PBS缓冲液的小管中。在39℃下进行随后的透析。从透析液中在限定的时间点抽吸1ml的样品并且提取的体积通过新鲜的缓冲液替代。在抽吸的样品中确定从颗粒释放的戈那瑞林[6-D-苯丙氨酸]的量。
下列基质用作性状稳定性的基质：
图11示出对比实例的释放动力学，其中基质不由要求保护的物质构成，而是仅由甘油单酸酯、即单硬脂酸甘油酯构成。以与在图2至10中示出的释放动力学相同的方式获得释放动力学。
从图11可见的是：仅在一天之内进行释放。紧接着，释放的量保持在原始释放的水平上；在22天之内的时间段中不进行进一步释放。因此，不涉及非根据本发明的基质的该释放动力学与在根据本发明的基质中获得的释放动力学明显不同。因为，在那能够分别观察在15天之内或在22天之内的时间段期间的有效成分的延迟释放。

Claims (18)

1.一种兽药组合物，所述兽药组合物包含至少一种兽药有效的物质，所述物质选自戈那瑞林和戈那瑞林类似物以及戈那瑞林的和戈那瑞林类似物的盐，
其特征在于，
所述组合物具有延迟兽药有效的所述物质从所述组合物中释放的、不含脂质体的基质，所述基质具有基础材料，所述基础材料选自：天然的和合成的甘油三酯、植物油、丙二醇二酯、丁二醇二酯和这些物质的混合物，其中所述兽药组合物不具有可生物降解的聚合物。
2.根据权利要求1所述的兽药组合物，
其特征在于，
仅在所述兽药组合物施用之后的直至25天之内的时间段期间才释放兽药有效的所述物质。
3.根据权利要求1或2所述的兽药组合物，
其特征在于，
兽药有效的所述物质的释放在所述释放的时间段的终点处突然下降到兽药有效的剂量之下。
4.根据上述权利要求中任一项所述的兽药组合物，
其特征在于，
所述组合物包含戈那瑞林[6-D-苯丙氨酸]作为兽药有效的物质。
5.根据上述权利要求中任一项所述的兽药组合物，
其特征在于，
所述基质具有乳化剂。
6.根据权利要求5所述的兽药组合物，
其特征在于，
所述乳化剂选自：甘油单酯、甘油二酯、偏甘油酯、失水山梨醇脂肪酸酯、脂肪醇、卵磷脂、胆固醇、聚乙二醇和油构成的酯以及这些物质的混合物。
7.根据权利要求6或7所述的兽药组合物，
其特征在于，
所述乳化剂选自：单硬脂酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、二肉豆蔻酸甘油酯、二棕榈酸甘油酯、单辛酸甘油酯、柠檬酸硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、I型单新癸酸甘油酯、椰油酸甘油酯、单油酸甘油酯、失水山梨醇三油酸酯、失水山梨醇单月桂酸酯、失水山梨醇单棕榈酸酯、失水山梨醇单硬脂酸酯、失水山梨醇三硬脂酸酯、失水山梨醇单油酸酯、失水山梨醇倍半油酸酯、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡醇、硬脂醇、肉豆蔻醇、山嵛醇、卵磷脂、脂肪醇、磷脂酰胆碱、酯化的磷脂酰胆碱、(1,2-二肉豆蔻酸-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱)、(1-棕榈酰-2-油酰基-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱)、失水山梨醇单月桂酸酯、失水山梨醇单棕榈酸酯、失水山梨醇单硬脂酸酯、失水山梨醇三硬脂酸酯、失水山梨醇单油酸酯、失水山梨醇倍半油酸酯、失水山梨醇三油酸酯、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)失水山梨醇三硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯(20)失水山梨醇三油酸酯、聚乙二醇甘油蓖麻油酸酯(35)、聚乙二醇甘油蓖麻油酸酯(40)、PEG-6-杏核油、PEG-6-杏仁油、PEG-6-花生油、PEG-6-橄榄油、PEG-6-玉米油、PEG-6-棕榈仁油、PEG-6-氢化棕榈仁油和PEG-8-玉米油以及这些物质的混合物。
8.根据上述权利要求中任一项所述的兽药组合物，
其特征在于，
所述兽药组合物构成为单相的溶液或构成为具有单相的分散介质的分散物。
9.根据上述权利要求中任一项所述的兽药组合物，
其特征在于，
所述基础材料选自：棕榈酸甘油三酯、硬脂酸甘油三酯、肉豆蔻酸甘油三酯、山嵛酸甘油三酯、辛酸甘油三酯、(辛酸/癸酸)甘油三酯、(辛酸/癸酸/亚油酸)甘油三酯、(辛酸/癸酸/月桂酸)甘油三酯和(辛酸/癸酸/琥珀酸)甘油三酯以及这些物质的混合物。
10.根据上述权利要求中任一项所述的兽药组合物，
其特征在于，
所述基础材料选自：蓖麻油、花生油、芝麻油、小麦胚芽油、棉子油、玉米油、棕榈油、椰子油、棕榈仁油、杏仁油、橄榄油、大豆油、菜籽油、葵花油、亚麻籽油、罂粟籽油、菜籽油、葡萄籽油、荷荷巴油、月见草油、芥子油和这些油的混合物。
11.根据上述权利要求中任一项所述的兽药组合物，
其特征在于，
所述基础材料选自：丙二醇(二辛酸酯/二癸酸酯)和丁二醇(二辛酸酯/二癸酸酯)以及这些物质的混合物。
12.根据上述权利要求中任一项所述的兽药组合物，
其特征在于，
兽药有效的所述物质以微胶囊的形式存在。
13.根据上述权利要求中任一项所述的兽药组合物，
其特征在于，
兽药有效的所述物质以每24小时10μg至1000μg的剂量释放。
14.根据上述权利要求中任一项所述的兽药组合物，
其特征在于，
所述兽药组合物作为悬浮液存在。
15.根据上述权利要求中任一项所述的兽药组合物，
其特征在于，
所述兽药组合物作为性状稳定的制剂存在。
16.根据上述权利要求中任一项所述的兽药组合物，
其特征在于，
所述兽药组合物包含至少一种不同于所述基质的添加剂，所述添加剂选自：致孔剂、脂质、磷脂、增稠剂和偏甘油酯。
17.一种根据上述权利要求中任一项所述的兽药组合物的应用，其应用在控制雌性动物的性周期中。
18.根据权利要求17所述的根据权利要求1至16中任一项所述的兽药组合物的应用，
其特征在于，
所述动物是小母猪。
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