JP2018527291A - 駆虫薬の大環状ラクトンを含むミクロスフェア - Google Patents
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Abstract
Description
大環状ラクトン類(マクロライド類)の分類に属するミルベマイシン類及びアベルメクチン類は、動物及びヒトにおける線虫及び外部寄生虫に起因する疾患の予防及び処置に使用される。
本発明は、既知の製剤及び現在市販されている製剤と同等又はそれ以上の持続的な治療作用を有する、大環状ラクトン類、特にモキシデクチンを含有する注射用ミクロスフェアに関する。
本発明のミクロスフェアは、ミルベマイシン、アベルメクチン又はその誘導体 1重量%〜20重量%、脂肪、ロウ又はその混合物 50重量%〜95重量%、コレステロール 0.1重量%〜10重量%、及び酸化防止剤 0.01重量%〜1重量%を含有する。
トリステアリン酸グリセリル 861.9g、コレステロール 5g、水素化パーム油 12.5g及びカルナバロウ 15gを、140℃で磁気撹拌器を装着した容器内で溶融した。溶融脂質の混合物に、0.3〜0.4% BHTを含む純度95%のモキシデクチン 105.6gを添加した。生じた混合物を、活性成分が可溶化するまで140〜150℃で撹拌した。得られた溶液を空気圧アトマイザーを用いて冷却チャンバー内で噴霧した;生じた微小液滴が冷たい気流に遭遇すると、これらは凝固し、脂質ミクロスフェアの形でサイクロン方式により収集された。生成したミクロスフェアを篩に掛けることにより、粒度分布を狭めた。100μm〜180μmの粒度の画分を不活性雰囲気中でガラス瓶に分割して、ガンマ線で滅菌した。
トリステアリン酸グリセリル 861.9g、エルゴステロール 5g、水素化パーム油 12.5g及びカルナバロウ 15gを、140℃で磁気撹拌器を装着した容器内で溶融した。溶融脂質の混合物に、0.3〜0.4% BHTを含む純度95%のモキシデクチン 105.6gを添加した。生じた溶液を実施例1に記載されたように噴霧した。
トリステアリン酸グリセリル 859.4g、コレステロール 5g、水素化パーム油 12.5g及びカルナバロウ 15gを、140℃で磁気撹拌器を装着した容器内で溶融した。溶融脂質の混合物に、純度97%のモキシデクチン 103.1g、及びBHT 5gを加えた。10% モキシデクチン及び0.5% BHTを含有する生じた溶液を実施例1に記載されたように噴霧した。
再構成液体は、塩化ナトリウム 9g、メチルパラベン 1.89g及びプロピルパラベン 0.22gを注射用水 500mLに可溶化し、75〜80℃に加熱することにより調製した。得られた高温溶液にHPMC 25gを添加し、生じた分散液を80℃で10分間撹拌することによりポリマーの膨潤を促進した。最後に、残りの水を1000mLの容量に達するまで加えた。HPMCの完全な可溶化を促進するために、溶液を4℃で一晩保存した。溶液のpHを0.1N HClで4.5〜5.5に調整した。再構成液体を濾過滅菌して、滅菌瓶に分割した。再構成液体の最終組成は、以下のとおりである:
NaCl 0.900%
メチルパラベン 0.189%
プロピルパラベン 0.022%
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC) 2.500%
0.1N HCl pH4.5〜5.5まで適量
注射用水 100mLまで適量
実施例1で生成したミクロスフェアからの活性成分の放出反応速度論を評価するために、以下のパラメーターを用いて溶出試験を行った:
溶解装置: 装置2、ブレード
溶出媒体: ラウリル硫酸ナトリウムの0.1%水溶液
容量: 500mL;
温度: 37℃;
撹拌速度: 50rpm;
サンプリング: 2、24、48、72、96、120、144、168及び192時間
サンプル数: 12
結果を図1に示すが、これは、SDS中の0.1%水溶液中の脂質微粒子の溶出プロフィールを示している(n=12)。
図1に示されるとおり、活性成分はミクロスフェアから非常にゆっくりと放出される;192時間(8日)後に100%未満が放出される。溶出曲線の傾向は、特に直線的であり、これは、活性成分がゼロ次放出反応速度論により経時的に持続放出されることを意味する。
コレステロールの添加により、モキシデクチンの放出が温度変化にあまり依存しなくなることが見い出された。
コレステロールを含有する製剤の安定性が改善したことを確認するために、比較溶出試験を、実施例1の製剤とコレステロールを含まない同じ製剤との間で行った(下記表を参照のこと)。
試験を様々な温度(36℃、37℃、38℃、39℃及び40℃)で行った。
溶解装置: 装置2、ブレード
溶出媒体: ラウリル硫酸ナトリウムの0.1%水溶液;
容量: 500mL;
温度: 36℃、37℃、38℃、39℃及び40℃
撹拌速度: 50rpm;
サンプリング: 2、24、48、72、96、120、144、168及び192時間
サンプル数: 12
図2及び3は、様々な温度での製剤A及びBの放出プロフィールを示す。
図2及び図3の比較により、コレステロールを含有する製剤は、それを含有しない製剤よりも温度変化の影響を受けにくいことが分かる。
本発明の製剤の安定性は、36〜40℃の範囲の生理的温度を有する動物における使用には特に重要である。
Claims (10)
- ミルベマイシン、アベルメクチン又はその誘導体 1重量%〜20重量%、脂肪若しくはロウ又はその混合物 50重量%〜95重量%、コレステロール 0.1重量%〜10重量%、及び酸化防止剤 0.01重量%〜1重量%を含有する、ミクロスフェア。
- ミルベマイシン誘導体が、1〜15%の範囲の量で存在するモキシデクチンである、請求項1記載のミクロスフェア。
- 脂肪若しくはロウ又はその混合物 60〜90重量%を含有する、請求項1又は2記載のミクロスフェア。
- 脂肪又はロウが、脂肪酸エステルである、請求項1、2又は3記載のミクロスフェア。
- 脂肪が、トリステアリン酸グリセリルである、請求項4記載のミクロスフェア。
- コレステロールが、0.1〜5重量%の範囲の量で存在する、請求項1記載のミクロスフェア。
- 酸化防止剤、好ましくはブチルヒドロキシトルエン(BHT) 0.01〜0.5重量%を含有する、請求項1〜6記載のミクロスフェア。
- ミクロスフェアの直径が、800μm未満、好ましくは20μm〜300μmの範囲である、請求項1〜7記載のミクロスフェア。
- 請求項1〜8記載のミクロスフェア及び動物への非経口投与に適した水性担体を含む、非経口投与用の医薬品製剤。
- 温血動物における蠕虫、線虫及び内部又は外部寄生虫に起因する疾患の予防又は処置に使用するための、請求項9記載の製剤。
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