DE3750355T2

DE3750355T2 - 23-Oxo(keto) und 23-Imino-Derivate von LL-F28249-Verbindungen.

Info

Publication number: DE3750355T2
Application number: DE3750355T
Authority: DE
Inventors: Goro Asato; Donald John France
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1986-09-12
Filing date: 1987-09-03
Publication date: 1995-04-06
Anticipated expiration: 2007-09-04
Also published as: IL83796A0; IE872438L; EP0259779B1; AU7828187A; HK1000010A1; CA1301164C; JP2654028B2; DK170822B1; KR960004941B1; EP0259779A1; KR880003951A; HUT45534A; IE65147B1; AR246267A1; PT85674A; NZ221714A; PT85674B; ATE109783T1; DK475587D0; BR8704738A

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 23-Oxo(keto)- und 23- Imino-Derivate der Verbindungen, die kollektiv als LL-F28249 definiert werden. Diese LL-F28249-Antibiotika werden vorzugsweise durch die Fermentation des Mikroorganismus Streptomyces cyaneogriseus Unterart noncyanogenus hergestellt, der in der NRRL unter der Hinterlegungsnummer 15773 hinterlegt ist.
Die LL-F28249-Komponenten α-λ sind komplexe Makrolide, die einen 23-Hydroxy-Substituenten sowie zwei andere Hydroxygruppen aufweisen. Die selektive Oxidation dieser 23- Hydroxy-Gruppe zu einer 23-Oxo-Gruppe und die anschließende Derivatisierung der Oxo-Gruppe, um 23-Imino-Derivate zu liefern, sind der Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Diese 23-Oxo- und 23-Imino-Derivate der LL-F28249α-λ-Verbindungen sind nützlich für die Vorbeugung, die Behandlung oder die Kontrolle von helmintischen, ektoparasitischen, Insekten-, Akariden- und Nematoden-Infektionen und -Befall bei warmblütigen Tieren und landwirtschaftlichen Früchten.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung stellt neue 23-Oxo(keto)- und 23- Imino-Derivate der Verbindungen, die als LL-F28249 alpha bis lamda bezeichnet werden, bereit.
Die LL-F28249α-λ-Verbindungen weisen die folgende Strukturformel auf: Komponenten
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind nützliche Antihelmintika, Ektoparasitizide, Insektizide, Akarizide und Nematizide bei der Behandlung, Verhütung oder Kontrolle derartiger Erkrankungen bei warmblütigen Tieren, wie z. B. Geflügel, Vieh, Schafe, Schweinen, Kaninchen, Pferden, Hunden, Katzen und Menschen und landwirtschaftlichen Früchten.
Obwohl diese Erkrankungen über Jahre erkannt worden sind und Therapien für die Behandlung und Verhütung dieser Erkrankungen existieren, stellt die vorliegende Erfindung neue Verbindungen bei der Suche nach einer effektiven derartigen Therapie bereit.
Das US-Patent 3,950,360, Aoki et al, 13. April 1976, offenbart gewisse antibiotische Substanzen, die durch die Kultivierung von Streptomyces-Mikroorganismen erhalten wurden, wobei diese Verbindungen als Insektizide und Akarizide nützlich sind. Weiter betrifft eine gesamte Reihe von US- Patenten gewisse Verbindungen, die durch die Fermentation von Streptomyces avermitilis erzeugt werden (US-Patent 4,171,314, Chalaba et al, 16. Oktober 1979; US-Patent 4,199,569, Chabala et al, 22. April 1980; US-Patent 4,206,205, Mrozik et al, 3. Juni 1980; US-Patent 4,310,519, Albers-Schonberg, 12. Januar 1982; US-Patent 4,333,925, Buhs et al, 08. Juni 1982). Das US-Patent 4,423,209, Mrozik, 27. September 1983 betrifft das Verfahren zur Überführung einiger dieser wenigen wünschenswerten Verbindungen in bevorzugtere. Schließlich offenbart die britische Patentanmeldung Nr. 21 66 436 A ebenfalls Antibiotika.
Die vorliegenden Verbindungen oder die pharmazeutisch und pharmakologisch annehmbaren Salze derselben führen zu einer ausgezeichneten und wirksamen Behandlung, Verhütung und/oder Kontrolle dieser schweren Erkrankungen von warmblütigen Tieren.
Es ist deshalb ein Ziel der vorliegenden Erfindung, neue 23- Oxo- und 23-Imino-Derivate von LL-F28249α-λ bereitzustellen. Es ist ein weiteres Ziel der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung dieser Derivate bereitzustellen und Verfahren zur Verhütung, Behandlung oder Kontrolle von endo- und ektoparasitischen (kollektiv-parasitischen) Insekten-, Nematoden-, Akariden- und helmintischen Erkrankungen und -Befall in warmblütigen Tieren und landwirtschaftlichen Früchten bereitzustellen, indem Zusammensetzungen bereitgestellt werden, die prophylaktisch, therapeutisch oder pharmazeutisch wirksame Mengen der vorliegenden neuen Verbindungen enthalten.
Diese und andere Ziele der Erfindung werden offenkundig durch die genauere Beschreibung der Erfindung, die nachstehend bereitgestellt wird.

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die LL-F28249-Verbindungen, die als Vorläufer der vorliegenden Verbindungen dienen können, werden durch die folgende Strukturformel dargestellt: Komponenten
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; durch die obige Tabelle definiert werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch die folgende Strukturformel dargestellt:
in der R&sub1; Methyl, Ethyl oder Isopropyl ist; R&sub2; Wasserstoff, Methyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkanoyl, Methoxyacetyl, Chloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl ist; R&sub3; Wasserstoff oder Methyl ist; X NOR&sub4; oder N-NH&sub4; ist; R&sub4; Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Benzyl, Allyl, Propargyl, Phenyl, CH&sub2;COO-(C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, N-(C&sub1;-C&sub6;)-Alkylcarbamoyl, N- (Allyl)carbamoyl, N-(Propargyl)carbamoyl, N-(Phenyl)carbamoyl, N-(Chlorphenyl)carbamoyl, N-(Dichlorphenyl)carbamoyl, N- (Benzyl)carbamoyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkanoyl, Chloracetyl, Methoxyacetyl, Phenylacetyl oder Chlorbenzoyl ist; R&sub5; (C&sub1;-C&sub6;)- Alkanoyl, Formyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Benzoyl, gegebenenfalls mit einem oder zwei Halogenen, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylgruppen, (C&sub1;-C&sub4;)- Alkoxygruppen oder Nitrogruppen substituiert, ist;
und die pharmazeutisch und pharmakologisch annehmbaren Salze derselben.
Vorzugsweise ist R&sub1; Isopropyl; ist R&sub2; Wasserstoff oder Methyl;
ist R&sub3; Methyl; sind R&sub4; bis R&sub8; wie oben beschrieben; und ist X NOR&sub4;.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen dieser Erfindung wird durch die Formel I erläutert, in der R&sub1; Isopropyl ist; R&sub2; Wasserstoff ist, R&sub3; Methyl ist; X NOR&sub4; ist;
R&sub4; (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl, N-( (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl)carbamoyl, N- (Phenyl)carbamoyl, N-(4-Chlorphenyl)carbamoyl, N-(Benzyl)carbamoyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkanoyl, Chloracetyl, Methoxyacetyl, Benzoyl oder Chlorbenzoyl ist, und R&sub6; und R&sub7; wie oben beschrieben sind.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Struktur (I) sind die folgenden:
in der
R&sub1; Isopropyl ist;
R&sub2; Wasserstoff oder Methyl ist;
R&sub3; Methyl ist;
X NOR&sub4; oder N-NHR&sub5; ist; und
R&sub4; und R&sub5; die oben erwähnten Gruppen sind.
Eine andere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Struktur (I) sind die folgenden:
in der
R&sub1; Isopropyl ist;
R&sub2; Wasserstoff ist;
R&sub3; Methyl ist;
X NOR&sub4; oder N-NHR&sub5; ist; und
R&sub4; und R&sub5; die oben erwähnten Gruppen sind.
Die bevorzugteste Gruppe von Verbindungen der Struktur (I) sind die folgenden:
in der
R&sub1; Isopropyl ist;
R&sub2; Wasserstoff ist;
R&sub3; Methyl ist;
X Sauerstoff oder NOR&sub4;; und R&sub4;
(C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl,
N-((C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl)carbamoyl,
N-(Phenyl)carbamoyl,
N-(4-Chlorphenyl)carbamoyl,
N-(Benzyl)carbamoyl,
(C&sub1;-C&sub6;)-Alkanoyl, Chloracetyl, Methoxyacetyl, Benzoyl und Chlorbenzoyl ist.
Bei der Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, müssen andere Hydroxygruppen geschützt werden. Deshalb wird die 5-Hydroxylgruppe, bevor die Oxidation der 23- Hydroxylgruppe zur 23-Oxo- oder -Keto-Gruppe durchgeführt wird, geschützt. Geeignete Schutzgruppen sind dreifach substituierte Silylgruppen, wie z. B. t-Butyldimethylsilyl und Trimethylsilyl, oder dreifach substituierte Silyloxyacetylgruppen, wie beispielsweise die t- Butyldimethylsilyloxyacetylgruppe. Die Schutzgruppen sind jedoch nicht auf diese Gruppen beschränkt, da andere nützliche Schutzgruppen, wie beispielsweise Acyl und substituiertes Acyl, wie beispielsweise Acetyl, Trifluoracetyl, Chloracetyl, Trichloracetyl, Phenoxyacetyl und dergleichen, ebenso im vorliegenden Verfahren nützlich sind.
Eine der bevorzugten Schutzgruppen ist t-Butyldimethylsilyl. Diese Gruppe wird an die 5-Hydroxylgruppe geknüpft, indem man eine ungeschützte 5-Hydroxy-F-28249-Verbindung mit t- Butyldimethylsilylchlorid in Gegenwart einer Base, wie z. B. Imidazol, Pyridin, Dimethylaminopyridin, Triethylamin und dergleichen, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Methylenchlorid, Toluol, Ethylacetat, Tetrahydrofuran, Ethylendichlorid und dergleichen, umsetzt.
Die Reaktion wird bei einer Temperatur von ungefähr 0ºC bis 30ºC gerührt, und die Reaktion ist in mehreren Stunden vollständig, abhängig von der Temperatur der Reaktion. Die Beendigung der Reaktion wird gewöhnlich durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) unter Verwendung von Umkehrphase auf einer Whatman Partisil CCS/C&sub8;- Schnellanalysesäule durchgeführt.
Eine andere bevorzugte Schutzgruppe ist die t- Butyldimethylsilyloxyacetylgruppe. Diese Gruppe wird an die 5- Hydroxylgruppe geknüpft, indem man die ungeschützte F-28249- Verbindung in ein aprotisches Lösungsmittel, wie beispielsweise Methylenchlorid, Toluol, Ethylacetat, Tetrahydrofuran, Ethylenchlorid und dergleichen, das ein tertiäres Amin, wie beispielsweise Pyridin oder Triethylamin, enthält, gibt und das Schutzmittel in Form des Säurehalogenids hinzufügt. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von ungefähr 0ºC bis 30ºC durchgeführt und wird durch HPLC auf Vollständigkeit überwacht.
Die 23-Hydroxylgruppe der geschützten F-28249-Verbindung wird dann zu der 23-Oxo(oder -keto-)-Gruppe oxidiert, indem man Oxidationsmittel, wie beispielsweise Pyridiniumdichromat, Pyridiniumchlorochromat, Chromsäure-Dimethylpyrazol, Essigsäure/Dimethylsulfoxid, Trifluoressigsäure/Dimethylsulfoxid, N- Chlorsuccinimid/Dimethylsulfoxid, Oxalylchlorid/Dimethylsulfoxid und dergleichen, verwendet. Die Reaktion wird bei Trockeneisbad-Temperaturen (ungefähr -78ºC) bis Raumtemperatur (ungefähr 25ºC) durchgeführt und ist innerhalb 1 bis 24 Stunden vollständig, abhängig von der Geschwindigkeit der Oxidation, die durch HPLC überwacht wird. Die Dimethylsulfoxid-Oxidationsansätze werden in Gegenwart von Triethylamin oder Diisopropylethylamin durchgeführt. Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dergleichen werden verwendet. Bei Verwendung von Oxalylchlorid/Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Triethylamin ist es vorteilhaft, Molekularsiebe zur Reaktionsmischung hinzuzufügen, um die Ausbeute zu steigern. Die Oxidation kann auch durch Bodenmikroorganismen unter Verwendung von 100 mg bis 10 g einer 23-Hydroxyverbindung pro Liter unsterilisiertem Boden bei 20ºC bis 30ºC durchgeführt werden. Die oxidierte 23-Keto- Verbindung wird mit einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Aceton, Methanol oder Ethanol, aus dem Boden extrahiert.
Die Silyl-Schutzgruppe wird durch Rühren einer geschützten 23- Keto-LL-F28249-Verbindung in einem Niederalkanol, wie beispielsweise Methanol, bei 0ºC bis Raumtemperatur über ungefähr 0,5 bis 1 Stunde in Gegenwart einer Säure, wie beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, entfernt. Falls die Schutzgruppe eine Silyloxyacetylgruppe ist, wird die Silylgruppe mit Säure, wie oben beschrieben, entfernt, und die Hydroxyacetylgruppe wird mit einem Äquivalent Base, wie beispielsweise Natriummethanolat in Methanol, bei 0ºC bis Raumtemperatur innerhalb 0,5 Stunden bis mehrerer Stunden gespalten. Die Silyloxyacetylgruppe kann auch in einer Stufe durch Behandlung mit Natriummethanolat bei Raumtemperatur, bis die Reaktion vollständig ist, entfernt werden. Ähnlich werden andere Acyl-Schutzgruppen durch Basenbehandlung entfernt.
Die Iminoderivate der 23-Oxo-Verbindungen werden leicht durch Standardtechniken, wie z. B. den Verfahren, die von S. M. McElvain in The Characterization of Organic Compounds, verlegt von MacMillan Company, New York, 1953, Seiten 204-205, beschrieben werden, hergestellt.
Typischerweise wird eine 23-Oxo-Verbindung in Alkohol, wie beispielsweise Methanol oder Ethanol, oder Dioxan in Gegenwart von Essigsäure und einem Überschuß des Amino-derivatisierenden Mittels, wie beispielsweise Hydroxylaminhydrochlorid, O- Methylhydroxylaminhydrochlorid, Semicarbazidhydrochlorid und dergleichen zusammen mit einer äquivalenten Menge Natriumacetat bei Raumtemperatur bis 50ºC gerührt. Die Reaktion ist gewöhnlich innerhalb mehrerer Stunden bis mehrerer Tage bei Raumtemperatur vollständig, kann aber leicht durch Erwärmen beschleunigt werden.
Die O-Acyloxime oder carbamoylierten Oxime werden durch Behandeln der Oxime mit der Struktur (I) mit Säureanhydriden oder Isocyanaten hergestellt, um (I) zu liefern, worin R&sub4; (C&sub1;-C&sub6;) -Alkanoyl, Chloracetyl, Methoxyacetyl, Phenylacetyl, Benzoyl, Chlorbenzoyl, N-((C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl)carbamoyl, N- (Allyl)carbamoyl, N-(Propargyl)carbamoyl, N-(Phenyl)carbamoyl, N-(Chlorphenyl)carbamoyl, N-(Dichlorphenyl)carbamoyl oder N- (Benzyl)carbamoyl ist. Die Reaktionen werden in inerten Lösungsmitteln, wie beispielsweise Methylenchlorid, Ethylendichlorid oder Dioxan, in Gegenwart eines tertiären Amins, wie beispielsweise Triethylamin oder Diisopropylethylamin, durchgeführt. Im allgemeinen werden die Reaktionen von 0ºC bis Raumtemperatur durchgeführt, aber falls die Reaktionen langsam sind, wird Wärme angewendet. Ein Äquivalent zu einem leichten Überschuß des Säureanhydrids wird verwendet, um Reaktion an der 5-Hydroxygruppe zu vermeiden.
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben signifikante Wirkung als Antihelmintika, Ektoparasitizide, Insektizide, Nematizide und Akarizide im menschlichen und tierischen Gesundheitsbereich und in der Landwirtschaft.
Die Erkrankung oder Gruppe von Erkrankungen, die im allgemeinen als Helminthiasis beschrieben wird, beruht auf der Infektion eines Tierwirts mit parasitischen Würmern, die als Helminthen bekannt sind. Helminthiasis ist ein häufig vorkommendes und ernstes ökonomisches Problem bei Haustieren, wie beispielsweise Schweinen, Schafen, Pferden, Vieh, Ziegen, Hunden, Katzen und Geflügel. Unter den Helminthen verursacht die Gruppe von Würmern, die als Nematoden beschrieben werden, weit verbreitete und oft ernste Infektionen bei verschiedenen Tierarten. Die häufigste Gattung von Nematoden, die die oben bezeichneten Tiere befallen, sind Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oestophagostomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris und Paracaris. Gewisse von diesen, wie beispielsweise Nematodirus, Cooperia und Oestophagostomum, greifen hauptsächlich das Verdauungssystem an, während andere, wie beispielsweise Haemonchus und Ostertagia, an häufigsten im Magen vorkommen. Noch andere, wie beispielsweise Dictyocaulus, werden in den Lungen gefunden. Auch können andere Parasiten in anderen Geweben und Organen des Körpers lokalisiert werden, wie beispielsweise dem Herz und den Blutgefäßen, subkutanem und lymphatischem Gewebe und dergleichen. Die parasitischen Infektionen, die als Helminthiasis bekannt sind, führen zur Anämie, schlechter Ernährung, Schwäche, Gewichtsverlust, schwerer Beschädigung der Wände des Verdauungssystems und anderer Gewebe und Organe, und falls sie unbehandelt bleiben, können sie den Tod des infizierten Wirts zur Folge haben. Die 23-Oxo- oder -Imino-Derivate von LL-F28249-Verbindungen dieser Erfindung weisen unerwarteterweise hohe Wirkung gegen diese Parasiten auf. Zusätzlich sind sie auch gegen Dirofilaria bei Hunden, Nematospiroides, Syphacia, Aspiculuris bei Nagetieren, gliederfüßigen Ektoparasiten wie Zecken, Milben, Läusen, Flöhen, Schmeißfliegen von Tieren und Vögeln, den Ektoparasiten Lucilia sp. von Schafen, beißende Insekten und wandernde Zweiflüglerlarven, wie beispielsweise Hypoderma sp. bei Vieh, Gastophilus bei Pferden und Cuterebra sp. bei Nagetieren, nützlich.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch nützlich bei der Behandlung, Vorbeugung oder Kontrolle von Parasiten, die auch den Menschen befallen. Die häufigste Gattung von Parasiten des gastrointestinalen Systems von Menschen sind Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris und Enterobius. Andere medizinisch wichtige Parasitengattungen, die im Blut oder anderen Geweben und Organen außerhalb des gastrointestinalen Systems gefunden werden, sind Fadenwürmer, wie beispielsweise Wuchereria, Brugia, Onchocerca und Loa, Dracunculus und extra-intestinale Stadien der intestinalen Würmer Strongyloides und Trichinella. Die vorliegenden Verbindungen sind auch von Wert gegen gliederfüßige Menschenparasiten, beißende Insekten und andere zweiflüglige Schädlinge, die den Menschen Ärger verursachen.
Diese Verbindungen sind weiter aktiv gegen Haushaltsschädlinge, wie beispielsweise die Schabe, Blattella sp., Kleidermotten, Trineola sp., Teppichkäfer, Attagnus sp. und die Hausfliege Musca domestica.
Insektenschädlinge von gelagertem Korn, wie Tribolium sp., Tenebrio sp., und von landwirtschaftlichen Pflanzen, wie Spinnmilben (Tetranycus sp.), "Southern Army"-Würmer, Tabakblütenwürmer, Zwiebelsamenkäfer, Blattläuse (Acyrthiosiphon sp.), Wanderinsekten, wie beispielsweise Wanderheuschrecken, und unreife Stadien von Insekten, die auf Pflanzengewebe leben, werden durch die vorliegenden Verbindungen kontrolliert, sowie die Kontrolle von Bodennematoden und Pflanzenparasiten, wie beispielsweise Meloidogyne sp., die von Wichtigkeit in der Landwirtschaft sein kann.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können oral oder parenteral bei tierischem und menschlichem Gebrauch verabreicht werden, während sie für die landwirtschaftliche Verwendung in flüssiger oder fester Form formuliert werden können. Die orale Verabreichung kann die Form einer Einheitsdosierungsform, wie beispielsweise einer Kapsel, einer Pille oder Tablette annehmen oder als flüssiger Trank, wenn sie als Antihelmintikum für Tiere verwendet werden.
Der Tiertrank ist normalerweise eine Lösung, Suspension oder Dispersion der aktiven Verbindung, gewöhnlich in Wasser, zusammen mit einem Suspendierungsmittel, wie beispielsweise Betonit und einem Netzmittel oder einem ähnlichen Hilfsstoff.
Im allgemeinen enthalten die Tränke auch ein Antischaummittel. Trankformulierungen enthalten im allgemeinen ungefähr 0,001 bis 0,5 Gew.-% der aktiven Verbindung. Bevorzugte Trankformulierungen enthalten ungefähr 0,01 bis 0,1 Gew.-%.
Kapseln und Pillen umfassen den aktiven Bestandteil, gemischt mit einem Trägervehikel, wie beispielsweise Stärke, Talkum, Magnesiumstearat oder Dicalciumphosphat.
Wenn es gewünscht wird, die 23-Oxo- oder 23-Imino-Derivate von LL-F28249 in einer trockenen, festen Einheitsdosierungsform zu verabreichen, werden gewöhnlich Kapseln, Pillen oder Tabletten, die die gewünschte Menge an aktiver Verbindung enthalten, verwendet. Diese Dosierungsformen werden durch inniges und gleichförmiges Mischen der aktiven Bestandteile mit geeigneten fein zerteilten Verdünnungsmitteln, Füllstoffen, Auflösungsmitteln und/oder Bindemitteln, wie beispielsweise Stärke, Lactose, Talcum, Magnesiumstearat, Pflanzengummi und dergleichen hergestellt. Solche Einheitsdosierungsformulierungen können in weitem Bereich bezüglich ihres Gesamtgewichts und Gehalts an aktiver Verbindung variiert werden, abhängig von Faktoren, wie beispielsweise dem Typ des zu behandelnden Wirtstieres, der Schwere und der Art der Infektion und dem Gewicht des Wirts.
Wenn die aktive Verbindung über ein Tierfutter verabreicht werden soll, wird sie innig in dem Futter dispergiert oder als darüber gestreuter Zusatz oder in Form von Pellets, die dann dem fertigen Futter hinzugefügt werden oder gegebenenfalls gesondert verfüttert werden, verwendet. Alternativ können die aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung parenteral an Tiere verabreicht werden, wie beispielsweise durch intraluminale, intramuskuläre, intratracheale oder subkutane Injektion. In einem derartigen Fall wird die aktive Verbindung in einem flüssigen Trägervehikel gelöst oder dispergiert.
Für die parenterale Verabreichung wird die aktive Verbindung geeigneterweise mit einem annehmbaren Vehikel, vorzugsweise von der Pflanzenölsorte, wie beispielsweise Erdnußöl, Baumwollsamenöl und dergleichen, gemischt. Andere parenterale Vehikel, wie beispielsweise organische Präparationen unter Verwendung von Solketal, Propylenglykol, Glycerinformal und wäßrige parenterale Formulierung werden ebenso verwendet. Die aktive 23-Oxo- oder -Imino-Verbindung oder -Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden in der parenteralen Formulierung zur Verabreichung gelöst oder suspendiert. Derartige Formulierungen enthalten im allgemeinen 0,005 bis 5 Gew.-% der aktiven Verbindung.
Obwohl die Verbindungen der vorliegenden Erfindung primär bei der Behandlung, Verhütung oder Kontrolle von Helminthiasis verwendet werden, sind sie auch bei der Verhütung und Behandlung von Erkrankungen, die von anderen Parasiten verursacht werden, nützlich, z. B. werden gliederfüßige Parasiten, wie beispielsweise Zecken, Läuse, Flöhe, Milben und andere beißende Insekten in Haustieren und Geflügel durch die vorliegenden Verbindungen kontrolliert. Diese Verbindungen sind auch wirksam bei der Behandlung von parasitischen Erkrankungen, die in anderen Tieren vorkommen, einschließlich Menschen. Die optimal zu verwendende Menge hängt natürlich von der speziellen verwendeten Verbindung, der Art des zu behandelnden Tieres und des Typs und der Schwere der parasitischen Infektion oder des Befalls ab. Im allgemeinen ist die Menge, die bei einer oralen Verabreichung dieser neuen Verbindungen nützlich ist, ungefähr 0,001 mg bis 10 mg pro kg Tierkörpergewicht, derart, daß dabei eine Gesamtdosis einmal oder in verteilten Dosen über eine relativ kurzen Zeitraum (1 bis 5 Tage) verabreicht wird. Die bevorzugten Verbindungen der Erfindung ergeben eine ausgezeichnete Kontrolle derartiger Parasiten bei Tieren durch Verabreichung von ungefähr 0,025 mg bis 3 mg pro kg Tierkörpergewicht in einer einzelnen Dosis. Wiederholte Behandlungen werden gegeben, wie es erforderlich ist, um Reinfektionen zu bekämpfen, und hängen von der Art des Parasiten und der Tierhaltungstechniken, die verwendet werden, ab. Die Techniken zur Verabreichung dieser Materialien an Tiere sind dem Fachmann auf dem Veterinärgebiet bekannt.
Wenn die hierin beschriebenen Verbindungen als Komponente des Tierfutters oder in Trinkwasser gelöst oder suspendiert verabreicht werden, werden Zusammensetzungen bereitgestellt, in denen die aktive(n) Verbindung oder Verbindungen innig in einem inerten Träger oder Verdünnungsmittel dispergiert sind. Ein inerter Träger ist einer, der nicht mit der aktiven Verbindung reagiert und der sicher an Tiere verabreicht wird. Vorzugsweise ist ein Träger zur Futterverabreichung einer, der einen Bestandteil der Tierration ist oder sein kann.
Geeignete Zusammensetzungen schließen Futtervormischungen oder Ergänzungen ein, in denen die aktive Verbindung in relativ großen Mengen anwesend ist, worin die Futtermischungen oder Ergänzungen geeignet zum direkten Verfüttern an das Tier oder zum Zusatz an das Futter entweder direkt oder nach einem dazwischen liegenden Verdünnungs- oder Mischschritt geeignet sind.
Typische Träger oder Verdünnungsmittel, die für derartige Zusammensetzungen geeignet sind, schließen getrocknetes Getreide von Destillierern, Maismehl, Zitrusmehl, Fermentationsrückstände, gemahlene Austernschalen, Weizenkleie, lösliche Molassen, Maiskolbenmehl, eßbare Bohnenmühlenzufuhr, Sojasprossen, zerstoßenen Kalkstein und dergleichen ein. Die aktiven Verbindungen werden durch Verfahren, wie Mahlen, Rühren, Vermahlen oder Drehen in der Trommel, innig über den gesamten Träger hinweg dispergiert. Zusammensetzungen, die ungefähr 0,005 bis 2,0 Gew.-% der aktiven Verbindung enthalten, sind besonders als Futtervormischungen geeignet.
Futterergänzungen, die direkt dem Tier verfüttert werden, enthalten ungefähr 0,0002 bis 0,3 Gew.-% der aktiven Verbindungen. Derartige Ergänzungen werden dem Tierfutter in einer Menge zugefügt, um dem fertigen Futter die Konzentration an aktiver Verbindung, die für die Behandlung, Verhütung und/oder Kontrolle der parasitischen Erkrankungen gewünscht wird, zu verleihen. Obwohl die gewünschte Konzentration an aktiver Verbindung von den zuvor erwähnten Faktoren sowie von den speziellen Derivaten, die verwendet werden, variiert, werden die Verbindungen dieser Erfindung gewöhnlich bei Konzentrationen von ungefähr 0,00001 bis 0,02% im Futter verfüttert, um das gewünschte antiparasitische Ergebnis zu erreichen.
Die Verbindungen können auch durch Gießen auf die Haut des Tieres mittels einer Lösung verabreicht werden. Im allgemeinen werden die aktiven Verbindungen in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, Propylenglykol oder dergleichen, alternativ in eine Kombination von Lösungsmitteln, für die "Pour-On- Verabreichung" gelöst.
Die Verbindungen dieser Erfindung sind auch nützlich bei der Bekämpfung von landwirtschaftlichen Schädlingen, die Schaden für wachsendes oder gelagertes Getreide verursachen. Die vorliegenden Verbindungen werden unter Verwendung bekannter Techniken, wie z. B. Sprays, Stäuben, Emulsionen und dergleichen, auf die wachsenden oder gelagerten Früchte aufgetragen, um einen Schutz vor derartigen landwirtschaftlichen Schädlingen zu bewirken.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, die erläuternd für diese Erfindung und nicht dieselbe beschränkend sind, erläutert.

BEISPIEL 1

5-O-t-Butyldimethylsilyl-LL-F28249α

In 500 ml CH&sub2;Cl&sub2; werden 70 g LL-F28249α mit 82,04 g Imidazol bei 20ºC unter N&sub2;-Atmosphäre gerührt. Dann werden 43 g t- Butyldimethylsilylchlorid in 400 ml CH&sub2;Cl&sub2; über 5 Minuten dazugegeben. Nach einer Stunde wird die Reaktion auf Beendigung durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) überprüft unter Verwendung von 50% CH&sub3;CN/50% H&sub2;O in einer kurvigen gradienten Weise über 10 Minuten auf einer Whatman Partisil CCS/C&sub8;-Schnellanalysesäule bei 1 ml/Min. Durchflußgeschwindigkeit überprüft. Weitere 3 g t- Butyldimethylsilylchlorid werden dazugegeben, und nach drei Stunden beträgt die Zusammensetzung 92,3% Produkt, 0,3% LL- F28249α und 1,16% disilyliertes Material. Die Mischung wird mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt und in 2 l H&sub2;O gegossen. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Schicht wird abgetrennt. Der wäßrige Teil wird mit 2 l CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das CH&sub2;Cl&sub2; wird im Vakuum verdampft, um 116 g Titelverbindung zu liefern, welche durch Massenspektrometrie und Kernresonanzspektroskopie (NMR) identifiziert wird.

BEISPIEL 2

5-O-t-Butyldimethylsilyl-23-Oxo-LL-F28249α

In 5 1 trockenem CH&sub2;Cl&sub2; werden 116 g 5-O-t-Butyldimethylsilyl- LL-F28249α unter N&sub2; gerührt und 540 g NaOAc werden bei 22ºC dazugegeben, gefolgt von der Zugabe von 172,5 g Pyridiniumchlorochromat (PCC). Nach einer Stunde werden zusätzliche 15 g PCC dazugegeben, da die Reaktion gemäß HPLC- Analyse unvollständig ist. Nach 2 Stunden werden weitere 10 g PCC dazugegeben, und die Reaktion wird insgesamt 5 Stunden gerührt. Die Mischung wird in 6 1 Eiswassermischung gegossen, und das CH&sub2;Cl&sub2; wird abgetrennt. Die wäßrige Schicht wird mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, und die vereinigten CH&sub2;Cl&sub2;-Schichten werden mit Wasser gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das CH&sub2;Cl&sub2; wird im Vakuum verdampft, um 197,8 g Rohprodukt zu liefern, welches in 2 l Et&sub2;O gelöst und filtriert wird. Die Et&sub2;O-Lösung wird mit Wasser (2 · 1000 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zur Trockne eingedampft, um 60 g der Titelverbindung zu ergeben, welche durch Massenspektrometrie und NMR-Spektroskopie identifiziert wird.
Wenn das Pyridiniumchlorochromat durch Pyridiniumdichromat in dem obigen Verfahren ersetzt wird, liefert es ebenso die Titelverbindung.

BEISPIEL 3

23-Oxo-LL-F28249α

In 1,5 l MeOH werden 60 g 5-O-t-Butyldimethylsilyl-23-oxo-LL- F28249α durch Erwärmen gelöst, und bei 0ºC werden 30 g p- Toluolsulfonsäure in 300 ml MeOH dazugegeben. Die Mischung wird 3 Stunden gerührt und in 6 l gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung in 6 l H&sub2;O gegossen. Nach Rühren wird die Mischung mit 4 l EtOAc extrahiert, und die Schichten werden getrennt. Die wäßrige Schicht wird mit NaCl gesättigt und mit 2 · 6 l EtOAc extrahiert. Die erste EtOAc-Schicht wird mit gesättigter NaCl- Lösung gewaschen, mit den anderen EtOAc-Extrakten zusammen gegeben und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das EtOAc wird im Vakuum verdampft, um 148,1 g dunklen Rückstand zu ergeben. Das rohe Material wird dann durch HPLC auf 1200 g SiO&sub2; unter Verwendung von 1% Isopropanol in CH&sub2;Cl&sub2; zum Eluieren chromatographiert und durch einen Ultraviolettdetektor/254 nm-Filter überwacht. Die Fraktionen 39 bis 42 werden zusammengegeben und zur Trockne eingedampft, um 12,65 g der Titelverbindung zu liefern, die eine Analyse wie folgt aufweist:
Analyse berechnet für C&sub3;&sub6;H&sub5;&sub0;O&sub8;: C 70,79; H 8,25;
Gefunden: C 70,33; H 8,31.
Die Titelverbindung wird weiter durch Massenspektrometrie und NMR-Spektroskopie identifiziert.

BEISPIELE 4 UND 5

23-O-Methyloxim-LL-F28249α

In 39 ml trockenem Dioxan bei Raumtemperatur werden 70 g 23- Oxo-LL-F28249α, 11,8 g NaOAc, 11,8 g CH&sub3;ONH&sub2;,HCl und 2,1 ml HOAc zusammen gegeben. Die Mischung wird unter N&sub2; drei Tage gerührt, und nachdem durch HPLC kein Ausgangsmaterial nachgewiesen worden ist, werden 650 ml Dioxan im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in 5 l H&sub2;O gegossen, und das Produkt wird mit CH&sub2;Cl&sub2; (4 · 2 1) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit H&sub2;O gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 1500 ml Et&sub2;O gelöst, und die Lösung wird mit H&sub2;O gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zur Trockne eingedampft. Dies ergibt 11,84 g Titelverbindung, welche durch Massenspektrometrie und NMR- Spektroskopie identifiziert wird. Sie weist auch eine Analyse wie folgt auf:
Analyse berechnet für C&sub3;&sub7;H&sub5;&sub3;O&sub8;N·1,5 H&sub2;O: C 66,64; H 8,46; N 2, 10;
Gefunden: C 66,82; H 8,13; N 2,32.
Die Titelverbindung wird mit überschüssigem Essigsäureanhydrid im Methylenchlorid bei Raumtemperatur acetyliert, um 5-Acetyl- 23-O-methyloxim-LL-F28249α zu liefern, welches durch Massenspektrometrie und NMR-Spektroskopie nach chromatographischer Reinigung identifiziert wird.

BEISPIEL 6

23-Oxim-LL-F28249α

In 5 ml Dioxan werden 62 mg 23-Oxo-LL-F28249α mit 49 mg NH&sub2;OH·HCl, 50 mg NaOAc und 10 ul HOAc 23 Stunden unter N&sub2;- Atmosphäre gerührt. Die Mischung wird in jeweils 250 ml H&sub2;O und CH&sub2;Cl&sub2; gegossen, und die CH&sub2;Cl&sub2;-Schicht wird abgetrennt. Die wäßrige Schicht wird mit 50 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, und die vereinigten CH&sub2;Cl&sub2;-Lösungen werden mit H&sub2;O gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zur Trockne eingedampft, um 8,8 mg Rückstand zu liefern. Dieses Material wird auf einer präparativen Schichtplatte (Kieselgel) unter Verwendung von 20% MeOH in CH&sub2;Cl&sub2; gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern, die durch Massenspektrometrie und NMR-Spektroskopie identifiziert wird.

BEISPIEL 7

23-[O-(Methylcarbamoyl)oxim]-LL-F28249α

In 5 ml Et&sub2;O werden 27,2 mg 23-Oxim-LL-F28249α unter N&sub2; mit 10 ul Et&sub3;N und 50 ul Methylisocyanat 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ether wird verdampft, und der Rückstand wird auf einer präparativen Chromatographieplatte (Kieselgel) unter Verwendung von 20% MeOH in CH&sub2;Cl&sub2; gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern, die durch Massenspektrometrie und NMR-Spektroskopie identifiziert wird.

BEISPIELE 8 bis 20

Die folgenden 23-O-substituierten Oxim-LL-F28249α-Verbindungen werden durch das Verfahren von Beispiel 4 unter Verwendung der geeigneten O-substituierten Hydroxylamine anstelle von Methoxyamin hergestellt:
R&sub2; R&sub4;
H Ethyl
H n-Hexyl
H i-Propyl
H Benzyl
H Phenyl
H Allyl
H Propargyl
H CH&sub2;COO-t-Butyl
H CH&sub2;COO-Ethyl
CH&sub3; Ethyl
CH&sub3; Benzyl
CH&sub3;CO Ethyl
ClCH&sub2;CO Ethyl

BEISPIEL 21

5-O-t-Butyldimethylsilyl-23-oxim-LL-F28249α

Auf die in Beispiel 5 beschriebene Weise wird 5-O-t- Butyldimethylsilyl-23-oxim-LL-F28249α hergestellt und durch Chromatographie über Kieselgel gereinigt.

BEISPIELE 22 bis 32

23-[O-substituiertes Carbamovl)oxim]-LL-F28249α

Die folgenden 23-O-(substituierte Carbamoyl)-oxime von LL- F28249α werden durch das Verfahren von Beispiel 7 unter Verwendung der geeigneten Isocyanate hergestellt:
R&sub2; R&sub4;
H C&sub2;H&sub5;NH-CO
H n-C&sub6;H&sub1;&sub3;NH-CO
H i-C&sub3;H&sub7;NH-CO
H Benzyl-NH-CO
H Phenyl-NH-CO
H 4-Chlorphenyl-NH-CO
H Allyl-NH-CO
H Propargyl-NH-CO
CH&sub3; C&sub2;H&sub5;NH-CO
CH&sub3; Benzyl-NH-CO
H 3,4-Dichlorphenyl-NHCO

BEISPIEL 33

23-[(O-Acetyl)oxim]-LL-F28249α

In 1 ml CH&sub2;Cl&sub2; werden 60 mg 23-Oxim-LL-F28249α mit 6 ul Triethylamin bei 0ºC gerührt, und 5 ml einer Lösung, die 244,4 mg Essigsäureanhydrid in 100 ml CH&sub2;Cl&sub2; enthält, werden dazugegeben. Die Reaktionsmischung wird 24 Stunden bei 0ºC gerührt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und mit 30 ml H&sub2;O gewaschen. Die Lösung wird getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zur Trockne eingedampft, um 53,2 mg Titelverbindung zu liefern, welche durch NMR- Spektroskopie und Massenspektrometrie identifiziert wird.

BEISPIELE 34 bis 41

Durch das Verfahren von Beispiel 33 werden die folgenden 23- [O-(substituierten) Oxime] von LL-F28249 unter Verwendung der geeigneten Säureanhydride hergestellt.
R&sub2; R&sub4;
H CLCH&sub2;CO
H CH&sub3;OCH&sub2;CO
H n-C&sub4;H&sub9;CO
H i-C&sub4;H&sub9;CO
H C&sub6;H&sub5;CO
H C&sub6;H&sub5;CH&sub2;CO
CH&sub3; CH&sub3;OCH&sub2;CO
H Phenylacetyl
H C&sub6;H&sub5;OCH&sub2;CO

BEISPIEL 42

5-O-Acetyl-23-oxo-LL-F28249α

In 2,5 ml CH&sub2;Cl&sub2; werden 61 mg 23-Oxo-LL-F28249α mit 49 mg 4- Dimethylaminopyridin gerührt, und 52 mg Diisopropylethylamin und 32 mg Acetylchlorid in 1 ml CH&sub2;Cl&sub2; werden bei 0ºC dazugegeben. Die Mischung wird bei 0 bis 5ºC 1,5 Stunden gerührt und in Eis/H&sub2;O gegossen, und die wäßrige Mischung wird mit 1 : 1 wäßriger HCl angesäuert. Die Mischung wird dann mit 3 · 2 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, und die Extrakte werden getrocknet (MgSO&sub4;) und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wird in Aceton gelöst und auf eine präparative Kieselgelplatte aufgetragen und in 20 CH&sub2;Cl&sub2;/1 EtOAc (Vol/Vol) chromatographiert. Die Titelverbindung wird durch Extraktion mit 10% MeOH in CH&sub2;Cl&sub2; gewonnen und durch Massenspektrometrie und NMR-Spektroskopie identifiziert.

BEISPIEL 43

5-O-Acetyl-23-methoxim-LL-F28249α

Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4 und 5 beschrieben, wird 5-O-Acetyl-23-oxo-LL-F28249α mit MeONH&sub2;·HCl umgesetzt, um die Titelverbindung zu liefern, welche durch Massenspektrometrie und NMR-Spektroskopie identifiziert wird.

BEISPIELE 44 bis 50

5-O-Acyl-23-oxo-LL-F28249α

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 42 werden die folgenden 5-O-Acyl-23-oxo-LL-F28249α-Verbindungen unter Verwendung der erforderlichen Säurechloride hergestellt.

BEISPIELE 51 bis 57

5-O-Acyl-23-O-substituiertes-oxim-LL-F28249α

Durch das Verfahren von Beispiel 4 und 5-werden die folgenden Oxime durch Umsetzung des 5-O-Acyl-23-oxo-LL-F28249α mit dem geeigneten O-substituierten Hydroxylamin hergestellt.

BEISPIEL 58

23-Oxo-LL-F28249α

Eine Lösung, die 0,32 g Oxalylchlorid in 5 ml CH&sub2;Cl&sub2; enthält, wird gekühlt und mit 0,71 g von Molekularsieben vom Typ 4A in einem Trockeneis/Acetonbad gerührt, und eine Mischung von 0,4 g Dimethylsulfoxid (DMSO) in 2 ml CH&sub2;Cl&sub2; wird langsam unter Rühren unter N&sub2;-Atmosphäre dazugegeben. Anschließend werden 0,83 g 5-O-t-Butyldimethylsilyl-LL-F28249α in 8 ml CH&sub2;Cl&sub2; tropfenweise über 10 Minuten dazugegeben. Nach 0,5 Stunden werden 1,6 ml Triethylamin tropfenweise dazugegeben, und man läßt die Mischung über 1 Stunde auf Raumtemperatur (ungefähr 25ºC) kommen. Die Mischung wird in eine Eis/H&sub2;O-Mischung gegossen, und die wäßrige Mischung wird mit 3 · 10 ml Et&sub2;O extrahiert. Die Et&sub2;O-Schichten werden mit H&sub2;O (5 · 5 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Ether wird entfernt, und der Rückstand wird in 15 ml MeOH gelöst. Die MeOH-Lösung wird bei 0ºC mit 0,3 g p-Toluolsulfonsäure 3 Stunden gerührt und in 60 ml gesättigtes NaHCO und 60 ml H&sub2;O gegossen. Die wäßrige Mischung wird mit NaCl gerührt, bis sie gesättigt ist, und mit EtOAc (3 · 40 ml) extrahiert. Die vereinigten EtOAc-Schichten werden getrocknet (MgSO&sub4;) und zur Trockne eingedampft, um die Titelverbindung zu liefern, die identisch ist mit dem Material, das durch das Verfahren von Beispiel 3 erhalten wurde.

BEISPIEL 59

23-Oxo-LL-F28249λ

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 2 wird LL-F28249λ in die Titelverbindung 23-Oxo-LL-F28249λ überführt, welche durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt wird und durch Massenspektrometrie und NMR-Spektroskopie identifiziert wird.

BEISPIEL 60 bis 61

23-Oxo-LL-F28249β

Durch das Verfahren vom Beispiel 1 wird LL-F28249β mit 5-t- Butyldimethylsilylchlorid geschützt, und das geschützte Produkt wird auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise oxidiert. Die Schutzgruppenentfernung der 5-Silylgruppe wird durch das Verfahren von Beispiel 3 bewerkstelligt, um die Titelverbindung zu liefern, welche durch Massenspektrometrie und NMR-Spektroskopie identifiziert wird.
Ähnlich wird 23-Oxo-LL-F28249λ aus LL-F28249λ hergestellt.

BEISPIEL 62

23-Semicarbazon-LL-F28249α

60 mg 23-Oxo-LL-F28249α werden in 6 ml trockenem Dioxan unter N&sub2;-Atmosphäre mit 56,4 mg NaOAc, 77 mg Semicarbazidhydrochlorid und 18 ul HOAc 6 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird auf Eis gegossen und mit jeweils 100 ml H&sub2;O und CH&sub2;Cl&sub2; gemischt. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Schicht wird abgetrennt, und die wäßrige Schicht wird mit 50 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 75 ml H&sub2;O gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Et&sub2;O gelöst, und die Lösung wird mit 8 · 50 ml H&sub2;O gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zur Trockne eingedampft, um 47,5 mg Titelverbindung zu liefern.

BEISPIELE 63 bis 68

Auf die gleiche Weise werden die folgenden Semicarbazone und Thiosemicarbazon-Verbindungen durch das Verfahren von Beispiel 62 hergestellt. Teilstruktur
* = Methanol, in dieser Herstellung als Lösungsmittel verwendet.

BEISPIELE 69 bis 73

23-(2-Carbomethoxyhvdrazon)-LL-F28249α

In 15 ml MeOH werden 50 mg 23-Oxo-LL-F28249α mit 25 mg Methylcarbazat in Gegenwart von 10 ul HOAc gerührt. Nach drei Tagen wird die Mischung auf Eis gegossen und mit H&sub2;O verdünnt.
Die wäßrige Phase wird mit Salz gesättigt und mit CH&sub2;Cl&sub2; mehrere Male extrahiert. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Extrakte werden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von 2% Isopropanol in CH&sub2;Cl&sub2; als Eluens gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern.
Ähnlich werden die 2-Carbethoxyhydrazone und 2- Carbobutoxyhydrazone unter Verwendung der geeigneten Carbazate hergestellt. Ebenso wird 1-Methylhydrazin ähnlich mit dem obigen Keton umgesetzt, um 23-(1-Methylhydrazon)-LL-F28249α zu liefern, während die Verwendung von Acethydrazid 23- Acethydrazon-LL-F28249α liefert.
Das Befolgen des obigen Verfahrens, aber Einsetzen von Ameisensäurehydrazid anstelle von Semicarbazidhydrochlorid liefert 23-(Formylhydrazon)-F28249α in Form eines weißen Festkörpers.

BEISPIEL 74

23-[O-(Ethoxymethvl)oxim]-F28249α

Eine Suspension von 40 mg 23-Oximino-LL-F28249α, 30,2 mg Chlormethylethylether, 44,2 mg Kaliumcarbonat und 2 ml DMF wird bei Raumtemperatur 36 Stunden gerührt. Die Mischung wird mit Wasser verdünnt und zweimal mit 50 ml Ether extrahiert. Die vereinigten Etherschichten werden mit 50 ml Wasser und 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von 1,0 bis 1,5% Isopropanol in CH&sub2;Cl&sub2; als Eluens gereinigt, um die Titelverbindung in Form eines weißen Glases zu liefern.

BEISPIEL 75

23-[(p-Tolylsulfonyl)hydrazon]-F28249α

Eine Lösung von 25,5 mg 23-Oxo-LL-F28249α, 7,7 mg Toluolsulfonylhydrazin und 1 ml Ethanol wird 30 Stunden am Rückfluß gehalten. Zusätzliche 5,0 mg Hydrazon werden dazugegeben, und das Erwärmen wird zusätzliche 30 Minuten fortgesetzt. Die Mischung wird mit 5 ml Ether verdünnt und mit 2 ml H&sub2;O, gefolgt von 1 ml Kochsalzlösung, die 3 Tropfen Essigsäure enthält, extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Schichten werden mit 3 ml Ether gewaschen. Die vereinigten Etherlösungen werden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wird durch Kieselgelchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von 1,5% Isopropanol in CH&sub2;Cl&sub2; als Eluens gereinigt, um die Titelverbindung in Form eines weißen Glases zu liefern.

BEISPIEL 76

23-Tetrafluorphenylhydrazon-LL-F28249α

In 8 ml Methanol unter N&sub2;-Atmosphäre werden 80 mg 23-Oxo-LL- F28249α mit 80 mg Pentafluorphenylhydrazin und 60 ul HOAc fünf Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit 200 ml CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt und zweimal mit 200 ml 5%iger HCl gewaschen. Die wäßrigen Extrakte wurden zusammengegeben und zweimal mit 300 ml CH&sub2;Cl&sub2; reextrahiert. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Extrakte wurden zusammengegeben und mit 100 ml gesättigtem NaHCO&sub3; gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatografie auf Kieselgel unter Verwendung von 1% Isopropanol in CH&sub2;Cl&sub2; als Eluens gereinigt, um die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 142ºC zu liefern.

BEISPIEL 77

23-Oxamsäurehydrazon-LL-F28249α

In 15 ml refluxierendem EtOH unter N&sub2;-Atmosphäre werden 80 mg 23-Oxo-LL-F28249α mit 45 mg Oxamsäurehydrazid 3 Tage gerührt. Die Mischung wird mit 200 ml CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt und zweimal mit 200 ml 5%iger HCl gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Extrakte werden zweimal mit 300 ml CH&sub2;Cl&sub2; reextrahiert. Die vereinigten CH&sub2;Cl&sub2;-Extrakte werden zusammengegeben, mit 100 ml gesättigtem NaHCO&sub3; gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von 2% Isopropanol in CH&sub2;Cl&sub2; als Eluens gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern. Fp. 175ºC (Zers.).

Claims

1. Verbindungen, gekennzeichnet durch die Strukturformel (I):

in der R&sub1; Methyl, Ethyl oder Isopropyl ist; R&sub2; Wasserstoff, Methyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkanoyl, Methoxyacetyl, Chloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl ist, R&sub3; Wasserstoff oder Methyl ist; X NOR&sub4; oder N-NH&sub5; ist; R&sub4; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Benzyl, Allyl, Propargyl, Phenyl, CH&sub2;COO-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, N-(C&sub1;-C&sub6;- Alkyl)carbamoyl, N-(Allyl)carbamoyl, N- (propargyl)carbamoyl, N-(Phenyl)carbamoyl, N- (Chlorphenyl)carbamoyl, N-(Dichlorphenyl)carbamoyl, N- (Benzyl)carbamoyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyl, Chloracetyl, Methoxyacetyl, Phenylacetyl oder Chlorbenzoyl ist; R&sub5; C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyl, Formyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Benzoyl, gegebenenfalls mit einem bzw. einer oder zwei Halogenen, C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen oder Nitrogruppen substituiert, ist; und ihre pharmazeutisch und pharmakologisch annehmbaren Salze.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub1; Isopropyl ist; R&sub2; Wasserstoff oder Methyl ist; R&sub3; Methyl ist; und X NOR&sub4; ist; worin R&sub1; Isopropyl ist; R&sub2; Wasserstoff ist; R&sub3; Methyl ist; X NOR&sub4;, N-NHCH&sub3; ist und R&sub4; C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, N-(C&sub1;-C&sub6;- Alkyl)carbamoyl, N-(Allyl)carbamoyl, N- (Propargyl)carbamoyl, N-(Phenyl)carbamoyl, N-(4- Chlorphenyl)carbamoyl, N-(Benzyl)carbamoyl, C&sub1;-C&sub6;- Alkanoyl, Chloracetyl, Methoxyacetyl, Benzoyl oder Chlorbenzoyl ist; worin R&sub1; Isopropyl ist; R&sub2; Wasserstoff ist; R&sub3; Methyl ist; X NOR&sub4; ist; und R&sub4; Methyl, Ethyl, N- (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)carbamoyl, N-(Phenyl)carbamoyl oder N-(4- Chlorphenyl)carbamoyl ist; worin R&sub1; Isopropyl ist; R&sub2; Wasserstoff ist; R&sub3; Methyl ist; und X NOCH&sub3; ist; und worin R&sub1; Isopropyl ist; R&sub2; Wasserstoff ist; R&sub3; Methyl ist; und X

ist.

3. verfahren zur topischen oder systemischen Kontrolle von Pflanzeninsekten und zum Schutz von Feldfrüchten, Bäumen, Sträuchern, gelagertem Korn und Zierpflanzen, wobei das Verfahren gekennzeichnet ist durch:

Anwenden einer insektizid wirksamen Menge der Verbindung, die durch die Strukturformel (I) dargestellt wird,

in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und X wie in Anspruch 1 definiert sind.

4. Verfahren nach Anspruch 3, worin die Verbindung mit R&sub1; als Isopropyl; R&sub2; als Wasserstoff; R&sub3; als Methyl und X als NOCH&sub3; vorliegt.

5. Verfahren zur Kontrolle von Pflanzennematoden, wobei das Verfahren gekennzeichnet ist durch:

Auftragen einer nematizid wirksamen Menge der Verbindung, die durch die Strukturformel (I) dargestellt wird,

in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und X wie in Anspruch 1 definiert sind, auf die Blätter von Pflanzen, den Boden, in dem sie wachsen, oder in deren Stämme.

6. Verfahren nach Anspruch 5, in dem die Verbindung mit R&sub1; als Isopropyl; R&sub2; als Wasserstoff; R&sub3; als Methyl; und X als NOCH&sub3; vorliegt.

7. Zusammensetzung zur Behandlung, Verhütung oder Kontrolle von Endo- und/oder Ektoparasiten-Infektionen bei warmblütigen Tieren, wobei die Zusammensetzung gekennzeichnet ist durch:

eine prophylaktisch, therapeutisch oder pharmazeutisch wirksame Menge der Verbindung, die durch die Strukturformel (I) dargestellt wird,

in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und X wie in Anspruch 1 definiert sind.

8. Zusammensetzung zur Kontrolle von Insekten, wobei die Zusammensetzung gekennzeichnet ist durch:

eine insektizid wirksame Menge der Verbindung, die durch die Strukturformel (I) dargestellt wird,

in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und X wie in Anspruch 1 definiert sind.

9. Verbindung, gekennzeichnet durch:

23-(Formylhydrazon)-LL-F28249α;

23-[(Tolylsulfonyl)hydrazon]-LL-F28249α;

23-(4-Phenylsemicarbazon)-LL-F28249α;

23-((2,3,4,5,6-pentafluorphenyl)hydrazon]-LL-F28249α;

23-Oxamoylhydrazon-LL-F28249α;

23-[o-(Phenoxyacetoxy)oxim]-LL-F28249α;

23-[o-(Ethoxymethyl)oxim]-LL-F28249α;

23-o-Methyloxim-5-(phenoxyacetoxy)-LL-F28249α;

23-(4-phenyl-3-thiosemicarbazon)-LL-F28249α;

5-O-t-Butyldimethylsilyl-23-oxim-LL-F28249α; und

5-O-Trimethylsilyl-23-oxim-LL-F28249α;

oder die β-, γ-, δ-, &epsi;-, -, u-, - und λ-Derivate jeder der obigen Silyl-Verbindungen.

10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, umfassend die Herstellung eines 5-O-trisubstituierten Silyl-LL-F28249α, β, δ, &epsi;, , u, oder λ oder eines 5-O-trisubstituierten Silyloxyacetyl-LL-F28249α, β, γ, δ, &epsi;, , u, oder λ mit der Struktur

in der R&sub1; Methyl, Ethyl oder Isopropyl ist; R&sub3; Wasserstoff oder Methyl ist; Y eine trisubstituierte Silyl- oder 5- trisubstituierte Silyloxyacetyl-Funktion, wie z. B. t- Butyldimethylsilyl, Trimethylsilyl oder t- Butyldimethylsilyloxyacetyl, ist; gekennzeichnet durch:

Umsetzen einer Verbindung mit der Struktur

in der R&sub1; und R&sub3; wie oben beschrieben sind, mit einem trisubstituierten Silylhalogenid oder einem trisubstituierten Silyloxyacetylhalogenid in Anwesenheit einer organischen Base und eines aprotischen Lösungsmittels bei einer Temperatur zwischen ungefähr 0ºC und 30ºC, wodurch die gewünschte 5-O-trisubstituierte Silyl-LL-F28249α-, β-, γ-, δ-, &epsi;-, -, u-, - oder λ- oder 5-O-trisubstituierte Silyloxyacetyl-LL-F28249α-, β-, γ-, δ-, &epsi;-, -, u-, - oder λ- Verbindung erhalten wird.

11. Verfahren nach Anspruch 10, in dem die organische Base Imidazol, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin oder Triethylamin ist; das aprotische Lösungsmittel Methylenchlorid, Toluol, Ethylacetat, Tetrahydrofuran oder Ethylenchlorid ist und die trisubstituierte Silyl- Funktion t-Butyldimethylsilyl, Trimethylsilyl oder t- Butyldimethylsilyloxyacetyl ist.

12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, umfassend die Herstellung eines 5-O-trisubstituierten Silyl-23-oxo-LL-F28249α, β, γ, δ, &epsi;, , u, und λ mit der Struktur

worin R&sub1; Methyl, Ethyl oder Isopropyl ist; R&sub3; Wasserstoff oder Methyl ist und Y eine trisubstituierte Silyl- oder trisubstituierte Silyloxyacetyl-Funktion, wie beispielsweise t-Butyldimethylsilyl, Trimethylsilyl oder t-Butyldimethylsilyloxyacetyl, ist; gekennzeichnet durch:

Umsetzen einer Verbindung mit der Struktur

worin R&sub1;, R&sub3; und Y wie oben beschrieben sind, mit einem Oxidationsmittel, wie z. B. Pyridiniumdichromat, Pyridiniumchlorochromat, Chromsäure-Dimethylpyrazol, Essigsäureanhydrid/Dimethylsulfoxid, N- Chlorsuccinimid/ Dimethylsulfoxid, Oxalylchlorid/Dimethylsulfoxid; in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels und gegebenenfalls einer organischen Base bei einer Temperatur zwischen -78ºC und +25ºC.

13. Verfahren nach Anspruch 12, in dem die organische Base Triethylamin oder Diisopropylethylamin ist; das aprotische Lösungsmittel Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid ist; wodurch die gewünschte 5-O-trisubstituierte Silyl-23-oxo-LL-F28249α-, β-, γ-, δ-, &epsi;-, -, u-, - oder λ- oder 5-O- trisubstituierte Silyloxyacetyl-23-oxo-LL-F28249α-, β-, γ-, δ-, &epsi;-, -, u-, - oder λ-Verbindung erhalten wird.

14. Verbindung, gekennzeichnet durch:

5-O-t-Butyldimethylsilyl-LL-F28249α;

5-O-Trimethylsilyl-LL-F28249α;

5-O-t-Butyldimethylsilyl-23-oxo-LL-F28249α;

5-O-Trimethylsilyl-23-oxo-LL-F28249α; und

5-O-t-Butyldimethylsilyloxyacetyl-LL-F28249α oder die β-, γ-, δ-, &epsi;-, -, u-, - oder λ-Derivate jeder der obigen Silyl-Verbindungen.