HU203239B - Process for producing 23-oxo and 23-imino derivatives of ll-f28249 compounds - Google Patents
Process for producing 23-oxo and 23-imino derivatives of ll-f28249 compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU203239B HU203239B HU874048A HU404887A HU203239B HU 203239 B HU203239 B HU 203239B HU 874048 A HU874048 A HU 874048A HU 404887 A HU404887 A HU 404887A HU 203239 B HU203239 B HU 203239B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- compounds
- oxo
- compound
- nmr
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N49/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing compounds containing the group, wherein m+n>=1, both X together may also mean —Y— or a direct carbon-to-carbon bond, and the carbon atoms marked with an asterisk are not part of any ring system other than that which may be formed by the atoms X, the carbon atoms in square brackets being part of any acyclic or cyclic structure, or the group, wherein A means a carbon atom or Y, n>=0, and not more than one of these carbon atoms being a member of the same ring system, e.g. juvenile insect hormones or mimics thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
- A23K20/10—Organic substances
- A23K20/195—Antibiotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Husbandry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Insects & Arthropods (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás azoknak a vegyületeknek az új 23-oxo- és 23-imino-származékai előállítására, amelyeket együttesen LL-F28249 vegyületeknek neveznek. Ezeket az LL-F2S249 antibiotikumokat előnyösen a Streptomyces cyaneogriseus, subspecies noncyanogenus (az NRRL törzsgyűjteménynél 15773 deponálási szám alatt deponálva) tenyésztésével állítják elő.
Az LL-F28 249 komponensek olyan komplex makrolidok, amelyek a 23-helyzetben hidroxilcsoportot hordoznak helyettesítőként, két további hidroxilcsoport mellett. Ennek a 23-hidroxilcsoportnak a szelektív oxidációja 23-oxocsoporttá és kívánt esetben ennek az oxocsoportnak ezt követően 23-imino-származékokká alakítása képezi a jelen találmányunk tárgyát. Ezek a 23-oxo- és 23-imino-származékok felhasználhatók helmintikus, ektoparazitikus, inszekticid, akaricid és nematocid fertőzések, továbbá a megfelelő kórokozókkal fertőzött melegvérű állatok és mezőgazdasági termények esetében megelőzésre, kezelésre, illetve irtásra.
Felismertük tehát, hogy az alábbi LL-F28249 komponensek új 23-oxo- és 23-imino-származékai az előbbiekben említett értékes hatásúak.
Az LL-F28249 komponensek az (I) általános képlettel jellemezhetők, ahol a helyettesítők:
Komponens | R1 | R2 | R3 |
LL-F28249a | CH(CH3)2 | Η | ch3 |
LL-F28249p | ch3 | H | ch3 |
LL-F28249$ | ch2ch3 | H | CH3 |
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek felhasználhatók antelmintikumokként, ektoparaizticidekként, inszekticidekként, akaricidekként és nematocidekként ilyen típusú betegségek kezelésére, megelőzésére vagy leküzdésére melegvérű állatoknál, például baromfiféléknél, szarvasmarháknál, juhoknál, sertéseknél, nyulaknál, lovaknál, kutyáknál és macskáknál, valamint az embergyógyászatban és mezőgazdasági haszonnövényeknél.
Bár az említett típusú megbetegedések nagy része hosszú idő óta ismeretes és ezeknek a megbetegedéseknek a megelőzésére és kezelésére igen sokféle módszer ismeretes, a találmányunk kidolgozásakor célul tűztük ki az említett megbetegedések kezelésére különösen jól alkalmazható új vegyületek alkalmazását
A 3950360 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan antibiotikumokat ismertetnek, amelyeket egy Streptomyces-mikroorganizmus tenyésztésével kapnak. Ezek a vegyületek inszekticid és akaricid hatásúak. Továbbá egy egész sorozat amerikai egyesült államokbeli szabadalom vonatkozik a Streptomyces avermitüis fermentálása útján kapott vegyületekre (4171314, 4199569, 4206205,
4310519,4 333 925 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások). A 4 423 209 sz. amerikai egyesült államokbeli eljárásban olyan eljárást ismertetnek, amellyel bizonyos kevésbé célszerűen alkalmazható komponenseket alakítanak előnyösebbekké. Végül a 2166436 A sz. nagy-britanniai közrebocsátási iratból is ismeretesek antibiotikumok
A találmány szerinti vegyületek vagy gyógyszer-készítmények kiváló és hatékony kezelést, megelőzést és/vagy leküzdést tesznek lehetővé melegvérű állatoknál az említett, súlyos gondokat okozó megbetegedések esetén.
A találmány szerinti vegyületek a (Π) általános képlettel jellemezhetők Ebben a képletben R! jelentése metil-, etü- vagy izopropücsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, metoxi-acetil-, klór-acetil-, diklór acetü-, triklór-acetü- vagy fenoxi-acetü-csoport,
X jelentése oxigénatom vagy -NOR4 vagy =NNHR5 általános képletű csoport,
R4 jelentése 1-5 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-metü-, benzil-, fenil-, N-(l-5 szénatomos alkil)-karbamoü-, N-(klór-fenil)-karbamoü-, 2-4 szénatomos alkanoil-, metoxi-acetil-, vagy fenoxiacetü-csoport,
R5 jelentése -C(=O)-NR6R7, -Q^Sj-NR^Ry, -C(=O)-C-(=O)-NH2, -C(=O)-O,(l-4 szénatomos alkil) 2-4 szénatomos alkanoü-, 1-4 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos alkü)-fenfl-szulfonüvagy pentafluor-fenil-csoport,
R6 és R7 mindegyike hidrogénatom vagy az egyik hidrogénatom, a másik fenücsoport, azzal a megkötéssel, hogy R2 hidrogénatom jelentése esetén R4 1-5 szénatomos alkilcsoporttól eltérő jelentésű.
Előnyösen Rt jelentése izopropilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom R4-R7 jelentése a korábban megadott és X jelentése oxigénatom vagy -NOR4, -NNHCH3 vagy -NNHC(=O) NR6R7, vagy -NNHCOO 1-4 szénatomos alkil csoport. Még inkább előnyösek azok a (Π) általános képletű vegyületek amelyeknél R j jelentése izopropilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, X jelentése oxigénatom vagy -N0R4, vagy NNHC(=O)-NR6R7 csoport, N-(l-5 szénatomot tartalmazó alkil)-karbamoü-, N-(4-klór-fenil)-karbamoΠ-, N-(benzil)-karbamoü-, 1 -4 szénatomot tartalmazó alkanoü- vagy metoxi-acetü-csoport, továbbá R^ és R7 jelentése a korábban megadott.
A (Π) általános képletű vegyületek további előnyös csoportját alkotják azok, amelyeknél Rj jelentése izopropücsoport,
R2 jelentése hidrogénatom,
X jelentése oxigénatom vagy -NOR4, -N-NHR5
HU 203 239 Β vagy -NNH-C(=O)-NR6R7 csoport, továbbá R4 -R7 jelentése a korábban megadott,
A (Π) általános képletű vegyületek leginkább előnyös csoportját alkotják azok a vegyületek, amelyeknél
Rt jelentése izopropilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom,
X jelentése oxigénatom vagy -N0R4, vagy -NNHC-C(=O)-NR6R7 csoport és
R4 jelentése N-(l-5 szénatomot tartalmazó alkil)karbamoil-, N-(4-klór-fenil)-karbamoil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkanoil- vagy metoxiacetil-csoport, illetve
R6 és R7 jelentése a korábban megadott,
A találmány szerinti vegyületek előállítása során a
23-helyzetű hidroxilcsoporttól eltérő hidroxilcsoportokat védeni kell. Ezért a 23-helyzetű hidroxilcsoportnak 23-oxocsoporttá oxidálását megelőzően az 5-hidroxilcsoportot védjük. Alkalmas védőcsoportok a triszubsztituált szilbcsoportok, így például a terc-butbdimetil-szilil- és a trimetil-szililcsopport, vagy pedig a triszubsztituált szilil-oxi-acetil-csoportok, így például a terc-butil-dimetil-szilil-oxi-acetil-csoport. A védőcsoportokat azonban nem kívánjuk ezekre a csoportokra korlátozni, hiszen más hasznosítható védőcsoportok is szóba jöhetnek, így például acil- és helyettesített acilcsoportok, például az acetil-, trifluor-acetil, klór-acetil-, triklór-acetil vagy a fenoxi-acetücsoport.
A leginkább előnyös védőcsoportok egyike a tercbutil-dimetil-szililcsoport. Ezt a csoportot úgy visszük fel az 5-hidroxilcsoportra, hogy valamely, nem védett 5-hidroxil-csoportot hordozó F-28249 vegyületet terc-butil-dimetil-szilil-kloriddal reagáltatunk egy bázis, így például imidazol, piridin 4-(dimetil-ammo)piridin vagy trietil-amin jelenlétében, aprotikus oldószerben, például metilén-kloridban, toluolban, etilacetátban, tetrahidrofuránban vagy etilén-dikloridban. A reagáltatást keverés közben 0 ’C és 30 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció néhány órán belül teljes, a reakcióhőmérséklettől függően. A reakció teljessé válását rendszerint nagynyomású folyadékkromatográfiás (HPLC) módszerrel követjük, e célra fordított fázist használva a Whatman cég által szállított Partisii CCS/C8 gyorsanalízises oszlopon.
Egy másik előnyös védőcsoport a terc-butil-dimetil-szilil-oxi-acetilcsoport. Ez a csoport úgy vihető fel az 5-hidroxilcsoportra, hogy egy nem védett F-28249 vegyületet aprotikus oldószerben, például metilénkloridban, toluolban, etil-acetátban, tetrahidrofuránban vagy etilén-dikloridban egy tercier amin, például piridin vagy trietil-amin jelenlétében az említett csoportnak megfelelő savhalogeniddel reagáltatunk, a reagáltatást 0 °C és 30 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, illetve HPLC segítségével követjük a reakció teljessé válását.
Egy így védett F-28249 vegyület 23-hidroxil-csoportját ezután 23-oxocsoporttá oxidáljuk olyan oxidálószereket használva, mint például a piridíniumdikromát, piridínium-klór-kromát, krómsav és dimetil-pirazol kombinációja, ecetsav-anhidrid és dimetilszulfoxid kombinációja, trifluor-ecetsavanhidrid és dimetil-szulfoxid kombinációja, N-klór-szukcinimid és dimetil-szulfoxid kombinációja vagy oxalil-klorid és dimetil-szulfoxid kombinációja. A reagáltatást száraz jeges fürdővel létrehozható hőmérséklet (kb. 78 °C) és szobahőmérséklet (kb. 25 ’C) közötti hőmérsékleteken hajthatjuk végre. A reakció befejeződéséhez általában 1-24 órára van szükség az oxidáció sebességétől függően. A reakció befejeződését HPLC segítségével figyeljük meg. A dimetil-szulfoxidos oxidációs módszereket trietil-amin vagy díizopropil-etilamin jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként például metilén-kloridot, etilén-dikloridot, dimetil-formamidot, vagy dimetil-szulfoxidot használunk. Ha oxalilklorid és dimetil-szulfoxid kombinációját használjuk a trietil-amin jelenlétében, ekkor előnyös lehet a reakióelegyhez molekulaszitát adni a hozam növelése céljából. Az oxidáció végrehajtható talajmikroorganizmusokkal is, úgy, hogy 20-30 °C-on egy liter sterilizálatlan talajra vonatkoztatva 100 mg és 10 g közötti mennyiségben használjuk a 23-hidroxil vegyületet. Az oxidált 23-oxo-származékot a talajból azután oldószerrel, például acetonnal, metanollal vagy etanollal extrahálhatjuk.
A szilil-védőcsoportot úgy távolít juk el, hogy a védett 23-oxo-LL-F28249 vegyületet egy rövid szénláncú alkanolban, például metanolban 0 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten keverjük, 0,5 óra és 1 óra közötti időn át egy sav, például p-toluol-szulfonsav jelenlétében. Ha a védőcsoport egy szilil-oxiacetücsoport, akkor a szililcsoport eltávolítható a fentiekben említett módon egy savval, míg a hidroxi-acetilcsoport lehasítható 1 mólekvivalens bázist, például nátrium-metilátot metanolban használva 0 “C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten 1/2 óra és néhány óra közötti reakcióidővel. A szilil-oxi-acetilcsoport eltávolítható egyetlen lépésben is úgy, hogy nátrium-metiláttal szobahőmérsékleten addig végzünk kezelést, míg a reakció teljessé válik. Hasonló módon más acil típusú védőcsoportok is eltávolíthatók bázikus kezeléssel.
A 23-oxo-származékok imino-származékait egyszerűen előállíthatjuk ismert módszerekkel, így például a McElvain, S. M. által a „The Characterization of Organic Compounds” című könyv (a könyvet a Macimban Company, New York kiadó publikálta 1953ban) 204-205. oldalain ismertetett módszerekkel.
Jellegzetesen például úgy járhatunk el, hogy egy 23oxo-származékot alkoholban, például metanolban vagy etanolban vagy dioxánban ecetsav és aminocsoportot kialakítani képes ágens, például hidroxb-aminhidroklorid, O-metb-hidroxb-amin-hidroklorid vagy szemikarbazid-hidroklorid fölöslege jelenlétében keverünk, 1 mólekvivalens nátrium-acetáttal együtt, szobahőmérséklet és 50 ’C közötti hőmérsékleten. A reakció rendszerint néhány óra és néhány nap közötti időn belül teljes szobahőmérsékleten, bár általában könnyedén felgyorsítható melegítéssel.
Az O-acb-oximok vagy karbamobezett oximok előábíthatók úgy, hogy a megfelelő (H) általános képletű
HU 203 239 Β oximokat savanhidridekkel vagy izocianá tokkal kezeljük, amikor is R4 helyén 1 -4 szénatomot tartalmazó alkanoil-, metoxi-acetil-, N-(l -5 szénatomot tartalmazó alkil)-karbamoil- vagy N-(klór-fenfl)-karbamoil7Csoportot tartalmazó termékeket kapunk. A reagáltatásokat végrehajthatjuk közömbös oldószerekben, így például metil-kloridban, etilén-dikloridban vagy dioxánban, egy tercier amin, például trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin jelenlétében. Általában a reagáltatások a 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, de ha a reakció igen lassú, melegítést is alkalmazhatunk. Az 5-hidroxilcsoport reakciójának megelőzése céljából a savanhidridet ekvivalens menynyiségben vagy kis fölöslegben használjuk.
A kapott (H) általános képletű oxovegyületeket a következő átalakítási lépések közül eggyel vagy többel más (Π) általános képletű vegyületté alakíthatjuk: kívánt esetben a kapott, X helyettesítőként oxocsoportot tartalmazó vegyületet adott esetben fenilcsoporttal, benzilcsoporttal vagy 1-5 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített hidroxil-amin-hidrogén-kloriddal reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott oximot adott esetben metoxi- vagy fenoxicsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkánsav anhidridjével reagáltatjuk, vagy adott esetben fenilcsoporttal helyettesített szemikarbazid- vagy tioszemikarbazid-savaddíciós sóval reagáltatjuk, vagy (1 -4 szénatomos alkil)-karbazáttal vagy (1 -4 szénatomos alkil)-hidrazinnal vagy (1 -4 szénatomos alkanoü)-hidrazinnal reagáltatjuk, vagy [(1-4 szénatomos alkil)-fenil-szulfonil]-hidrazinnal reagáltatjuk, vagy pentafluor-fenil-hidrazinnal reagáltatjuk, vagy oxámsav-hidraziddal reagáltatjuk, vagy adott esetben metoxi- vagy fenoxicsoporttal vagy 1-3 klóratommal helyettesített 1-4 szénatomos alkánsav-kloriddal reagáltatjuk és kívánt esetben a kapott 5-O-acil-oxo-származékot 0-(1-4 szénatomos alkil)-hidroxil-amin-hidrogénkloriddal reagáltatjuk, vagy kívánt esetben egy kapott, X helyettesítőnként =N0H csoportot tartalmazó vegyületet (1-5 szénatomos alkil)-izocianáttal reagáltatunk, vagy klór-fenil-izocianáttal reagáltatunk, vagy klór-metil-( 1 -4 szénatomos alkil)-éterrel reagáltatunk.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kiemelkedő aktivitásúak mint antelmintikumok, ektoparaziticidek, inszekticidek, nematocidek és akaricidek az emberi és állati egészségügy különböző területein és a mezőgazdaságban.
Az általában mint helminthiasis kifejezéssel említett betegség vagy betegségcsoport annak a következménye, hogy egy gazdaállat parazita férgekkel fertőzött. A helminthiasis elsődleges és súlyos gazdasági probléma háziállatoknál, így például sertésnél, juhnál, lónál, szarvasmarhánál, kecskénél, kutyánál, macskánál és baromfiféléknél. Az ilyen fertőzést okozó férgek közül a nematódák okozzák a leginkább elterjedten és a legygyakrabban a különböző állatfajok súlyos fertőzéseit. Á nematódák leggyakrabban előforduló, állati fertőzést okozó genuszai a következők: Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematoridus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oestophagostomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridida, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris ésParacaris.Ezek közül egyesek, így például a Nematodirus, Cooperia és Oesphagostomum genuszok elsősorban a béltraktust támadják meg, míg mások, így például a Haemonchus és Ostertagia genuszok a leggyakrabban a gyomorban jelentkeznek. Megint mások, így például a Dictyocaulus genusz a tüdőben találhatók meg.
Természetesen más paraziták is előfordulhatnak más szövetekben és szervekben, így például a szívben és a véredényekben, továbbá a szubkután és limfatikus szövetekben. A helminthiasis gyűjtőnév alatt ismert parazitikus fertőzések olyan problémákhoz vezetnek, mint a vérszegénység, alultápláltság, gyengeség, tömegveszteség, a béltraktus falainak és más szöveteknek és szerveknek a súlyos károsodása, így ha ezek kezelés nélkül maradnak, akkor a fertőzött gazdaállat pusztulásához vezethetnek. A találmány szerinti eljárással előállított LL-F28249 vegyületek 23-oxo vagy 23-iminoszármazékai meglepő módon igen jó aktivitást mutatnak ezekkel a parazitákkal szemben. Ráadásul hatásosak kutyáknál a Dirofilaria genusszal, rágcsálóknál a Nematospiroides, Syphacia és Aspiculuris genuszokkal, különböző állatoknál és madaraknál artropoid ektoparazitákkal, így például atkákkal, bolhákkal, tetvekkel és húslegyekkel, juhnál a Lucilia sp. ektoparazitával, szarvasmarhánál a csípő rovarokkal és migráló kétszárnyúak lárváival, például a Hypoderma sp.-vel, lovaknál a Gastrophilus genusszal és rágcsálóknál a Cuterebra sp.-vel szemben.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek felhasználhatók embereknél paraziták által okozott fertőzések megelőzésére, kezelésére vagy ellenőrzésére. Az embernél a gyomor-béltraktust leggyakrabban károsító parazitákra a következő genuszokat említhetjük: Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris és Enterobius. A gasztrointesztinális traktuson kívül a vérben vagy más szövetekben és szervekben a leggyakrabban előforduló orvosi szempontból fontos parazita genuszok közé tartoznak a következők: Wuchereria, Brugia, Onchocerca, Loa és Dracunculus, továbbá a Strongyloides és Trichinella bélrendszeri férgek extraintesztinális formái. A találmány szerinti eljárással előállítható, vegyületek jó eredményekkel hasznosíthatók továbbá az embert károsító artropoidok, csípő rovarok és más kétszárnyúak ellen.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatékonyak továbbá a háztartásban előforduló olyan kártevőkkel szemben, mint például a csótány (Blattella sp.), ruhamoly (Tineola sp.), szőnyegbogár (Attagenus sp.) és a házilégy (Musca domestica).
A találmány szerinti eljárással előállított vegyüle-41
HU 203 239 Β teket állatoknak és az embernek beadhatjuk orálisan vagy parenterálisan. Orális beadás céljából elkészíthetjük olyan egységdózisaikat, mint például a kapszula, pilula vagy a tabletta vagy pedig állatoknál antelmintikumokként való felhasználásuk céljából folyékony áztatószereket készíthetünk belőlük.
Az áztatószer rendszerint a hatóanyag oldata, szuszpenziója vagy diszperziója, oldószerként többnyire vizet tartalmaz egy szuszpendáló szerrel, például bentonittal és egy nedvesítőszerrel vagy más segédanyaggal együtt. Az áztatószer rendszerint tartalmaz habzásgátlót is. Az ilyen áztatószerek általában a hatóanyagból 0,001-0,5 tömeg%-nyi mennyiséget tartalmaznak. Előnyösen ezek a készítmények 0,0ΙΟ, 1 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak
A találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó kapszulák és pilulák hordozóanyagként például keményítőt, talkumot, magnézium-sztearátot vagy dikalciumfoszfátot tartalmazhatnak
Ha valamelyik találmány szerinti vegyületet szilárd, száraz dózisegység formájában célszerű alkalmazni, akkor rendszerint a hatóanyagból megfelelő mennyiséget tartalmazó kapszulákat, pilulákat vagy tablettákat hasznosítunk Ezeket a dózisegységeket úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot bensőségesen és egyenletesen összekeverjük alkalmas porítású hígítóanyagokkal, töltőanyagokkal, szétesést elősegítő szerekkel és/vagy kötőanyagokkal, így például keményítővel, laktózzal, talkuminal, magnézium-sztearáttal vagy növényi eredetű gyantákkal. Az ilyen dózisegységek széles körben változtathatók összsúlyuk és hatóanyagtartalmuk vonatkozásában, olyan tényezőktől függően, mint például a kezelendő gazdaállat típusa, a fertőzés súlyossága és típusa, valamint a gazdaállat tömege.
Ha a hatóanyagot egy állati takarmány formájában kívánjuk beadni, akkor bensőségesen diszpergáljuk a takarmányban, vagy pedig úgynevezett „Top Dressing” formájában vagy olyan szemcsék formájában használjuk, amelyeket a kész táphoz adunk hozzá, vagy pedig adott esetben külön adagoljuk be az állatoknak ezeket a szemcséket. Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket az állatoknak parenterálisan, így például intraruminális, intramuszkuláris, intratraheális vagy szubkután injekció formájában adjuk be. Ilyen esetekben a hatóanyagot egy folyékony halmazállapotú hordozóban oldjuk vagy diszpergáljuk.
Parenterális beadás céljából a hatóanyagot célszerűen egy, az állatgyógyászatban elfogadható hordozóanyagban, előnyösen egy növényi olajban, így például földimogyoróolajban vagy gyapotmagolajban diszpergálva használjuk. Más parenteriális hordozóanyagok például olyan szerves anyagok, mint az úgynevezett solketalok propilénglikol vagy a glicerin-formái, de használhatunk vizes parenterális készítményeket is. Ezekben a parenterális készítményekben a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok oldva vagy szuszpendálva lehetnek Az ilyen típusú készítmények általában 0,005-5 tömeg% mennyiségben tartalmaznak hatóanyagot.
Bár a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket elsősorban helminthiasis kezelésére, megelőzésére vagy ellenőrzésére használjuk, felhasznáhatók más paraziták által okozott megbetegedések megelőzésére és kezelésére is. így például a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel kezelhetők olyan antropoid paraziták által okozott fertőzések is, mint például a tetvek, bolhák, atkák és más csípő rovarok, háziállatoknál és baromfiféléknél. Ezek a vegyületek hatásosak olyan parazitikus megbetegedések kezelésében is, amelyek egyéb állatfajtáknál fordulnak elő, továbbá az embernél. Az optimális mennyiség természetesen számos tényezőtől, igy például a konkrét esetben alkalmazott vegyület minőségétől, a kezelendő állat fajtájától, továbbá a parazitikus fertőzés típusától és súlyosságától függ. Általában ezeknek a találmány szerinti eljárással előállított új vegyületeknek az orális beadása esetén az alkalmazott dózis 0,001-10 mg/testsúlykg, mely összdózist egyetlen alkalommal vagy pedig megosztottan, viszonylag rövid időn belül (1 -5 nap) adagolhatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül az előnyösek kiváló hatásfokkal ellenőrzik az említett parazitákat állatokban, ha egyetlen dózisban 0,025-3 mg/testtömegkg mennyiségben beadjuk őket Az ismételt kezelést akkor alkalmazzuk, ha ú jrafertőződést kell leküzdenünk Ilyen ismételt kezelésre a parazita fajtájától, illetve az állattartás módszerétől függően kerülhet sor. A találmány szerinti eljárással elő-állitott vegyületek beadásának módszerei az átlagos állaorvosi praxisból közismertek
Abban az esetben, ha valamely találmány szerinti eljárással előállított vegyületet az állati takarmány egyik komponenseként vagy pedig az ivóvízben oldva vagy szuszpendálva adjuk be, akkor alkalmazhatunk olyan készítményeket, amelyekben a hatóanyag vagy hatóanyagok bensőségesen diszpergálva vannak egy közömbös hordozó- vagy hígítóanyagban. Közömbös hordozóanyagként olyan anyagok jöhetnek számításba, amelyek a hatóanyaggal nem lépnek reakcióba és biztonságosan beadhatók állatoknak A takarmányban történő felhasználáshoz hordozóanyagként előnyös természetesen valamelyik takannánykomponens.
Célszerűen alkalmazható kompozícióként említhetjük a takarmánypremixeket vagy takarmányadalékokat, amelyekben a hatóanyag viszonylag nagy mennyiségben van jelen, mi mellett ezeket a takannánypremixeket vagy takarmányadalékokat célszerűen az állat közvetlen táplálására vagy pedig egy közbenső hígítási vagy keverési lépés után a takarmányban való beadásra hasznosítjuk
Az ilyen készítményekhez jellegzetesen hasznosítható hordozó- vagy hígítóanyagok közé tartoznak például a szeszlepárlásból visszamaradó szárított szemcsés anyagok a kukoricaliszt, citrusfélék lisztjei, fermentációs maradékok őrölt kagylóhéj, oldható melaszfélék kukoricacsutkaliszt, emészthető babhéjmaradékok, szójagrízfélék és őrölt mészkő. A hatóanyagokat ezekkel a hordozóanyagokkal bensőségesen úgy diszpergáljuk, hogy például őrlést, keverést, aprítást vagy koptatást alkalmazunk Takarmánypremixként
HU 203 239 Β különösen alkalmasak a 0,005-2,0 tömeg% hatóanyagot tartalmazó készítmények.
Az állatnak közvetlenül beadható takarmányadalékok mintegy 0,0002-0,3 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak. Az üyen adalékanyagot olyan mennyiségben adjuk hozzá az állati takarmányhoz, hogy a végső állapotú takarmány a hatóanyagot a parazita megbetegedés kezelésére, előzésére, és/vagy ellenőrzésére szükséges mennyiségben tartalmazza. Bár a hatóanyag kívánt koncentrációja értelemszerűen a korábban említett számos tényező valamelyikétől, valamint a konkrét esetben használt hatóanyag milyenségétől függ, általában a találmány szerinti vegyületeknek a tápban való koncentrációja 0,001-0,02 tömeg% a kívánt antiparazitikus eredmények biztosításacéljából.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek úgy is alkalmazhatók, hogy az állatok bőrének felületére öntjük a vegyületeket oldat formájában. Általában ilyen esetben a hatóanyagot egy alkalmas közömbös oldószerben, így például dimetil-szulfoxidban vagy propilén-glikolban oldjuk.
A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. példa
5-( O-terc-butil-dimedl-szjlil)-LL-F28249 a
Nitrogénatmoszférában 20 °C-on 500 ml metilénkloridban összekeverünk 70 g LL-F28249 a-t 82,04 g imidazollal, majd az így kapott elegyhez 5 perc leforgása alatt hozzáadjuk 43 g terc-butü-dimetil-szililklorid 400 ml metilén-kloriddal készült oldatát. Egy óra elteltével a reakcióelegyet vizsgálatnak vetjük alá nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel (HPLC), 50% metil-ciánt és 50% vizet használva gradiens-módszerrel 10 perc leforgása alatt Whatman Partisii CCS/C8 gyorsanalízises oszlopon 1 ml/perc átfolyási sebességgel. További 3 g terc-butil-dimetil-szilil-kloridot adagolunk, majd 3 óra elteltével termékanalízist végzünk. Az így kapott termék 92,3% menynyiségben az előállítani kívánt vegyületet, 0,3% LLF28249 α-t és 1,16% diszilüezett anyagot tartalmaz. A reakcióelegyet metilén-kloriddal hígítjuk, majd 2 liter vízbe öntjük. A metilén-kloridos fázist elválasztjuk. A vizes fázist 2 liter metilén-kloriddal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 116 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek szerkezetét tömegspektrometriai és mágneses magrezonancia spektroszkópiai (NMR) adatai alapján azonosítjuk.
2. példa
5-( O-terc-butil-dimetil-szilil)-23-oxo-LLF28249a
Nitrogénatmoszférában 116 g 5-(O-terc-butil-dimetü-szilü)-LL-F28249 α 5 liter vízmentes metilénkloriddal készült oldatához 22 °C-on hozzáadunk 540 g nátrium-acetátot, majd 172,5 g piridíniumklór-kromátot (PCC). Egy óra elteltével további 15 g
PCC-t adagolunk, hiszen az elvégzett HPLC-elemzés tanúsága szerint a reakció nem teljes. További 2 óra elteltével újabb 10 g PCC-t adagolunk, majd a reakcióelegyet összesen 5 órán át keverjük, ezt követően a reakcióelegyet 6 liter jeges vízbe öntjük, majd a metilén-kloridos fázist elválasztjuk. A vizes fázist metilénkloriddal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott 197,8 g nyers terméket feloldjuk 2 liter dietil-éterben, majd a kapott oldatot leszűrjük. A szűrletet 10001000 ml vízzel kétszer mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. így 60 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet tömegspektrometriai és NMR erdményei alapján azonosítunk.
A piridínium-klór-kromát helyett piridínium-dikromátot használunk az előzőekben ismertetett eljárás során, akkor szintén a cím szerinti vegyülethez jutunk.
3. példa
23-oxo-LL-F28249 a
1,5 liter metanolban feloldunk melegítés közben 60 g 5-(O-terc-butil-dimetü-szilil)-23-oxo-LLF28 249 α-t, majd 0 °C-ra való visszahűtés után hozzáadjuk 30 g p-toluol-szulfonsav 300 ml metanollal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 3 órán át keverjük, majd 6 liter telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldat és 6 liter víz elegyébe öntjük Keverés után az így kapott elegyet 4 liter etil-acetáttal extraháljuk, majd a fázisokat szétválasztjuk egymástól. A vizes fázist nátrium-kloriddal telítjük, majd 6-6 liter etil-acetáttal kétszer extraháljuk Az első etil-acetátos fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd egyesítjük a többi etil-acetátos extraktummal és vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk Az etil-acetátot ezután vákuumban elpárologtatjuk amikor
148.1 g mennyiségben sötét színű maradékot kapunk Ezt a nyers terméket azután HPLC segítségével kromatografájuk 1200 g szilícium-dioxidon, eluálószerként 1 térfogat% izopropanolt tartalmazó metilénklorídot használva és a módszert ultraibolya detektorral, illetve 254 nm-es szűrővel kővetve. A 39-42. frakciókat összeöntjük, majd szárazra pároljuk így 12,65 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk
Elemzési eredmények a C36H50O8 képlet alapján: számított· C%=70,79, H%=8,25; talált: C%=70,33 H%=8,31.
A cím szerinti vegyületet azonosítjuk továbbá tömegspektrometriai és NMR eredményei alapján.
1. és 2. referenciapéldák
23-(O-metil-oxim)-LL-F28249 α
Szobahőmérsékleten 930 ml vízmentes dioxánhoz hozzáadunk 70 g 23-oxo-LL-F28249a-t, 11,8 g nátrium-acetátot, 11,8 g metoxi-amin-hidrokloridot és
2.1 ml ecetsavat. Az így kapott reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 3 napon át keverjük Ha már HPLC
HU 203 239 Β segítségével kiindulási anyag nem mutatható ki, akkor 650 ml dioxánt vákuumban elpárologtatunk, majd a maradékot 5 liter vízbe öntjük. Az így kapott vizes elegyet 2-2 liter metilén-kloriddal négyszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 1500 ml dietil-éterben, majd az így kapott oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk, így 11,84 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely azonosítható tömegspektrometriai és NMR eredményei alapján.
Elemzési eredmények a C37H53O8 x 1,5 H2O képletalapján:
számított: C%=66,64, H%=8,46, N%=2,10;
talált: C%=66,82, H%=8,13, N%=2,32.
A cím szerinti vegyűlet acetilezhető fölöslegben vett ecetsavanhidriddel metilén-kloridban szobahőmérsékleten, amikor 5-acetil-23-(O-metil-oxim)LL-F28249 α-t kapunk, amely kromatográfiás tisztítás után tömegspektrometriai és NMR eredményei alapján azonosítható.
4. példa
23-[O-(metil-karbamoil)-oxim]-LL-F28249 a
Szobahőmérsékleten 5 ml dietil-éter, 27,2 mg 23oxim-LL-F28249a, 10 mikroliter trietil-amin és 50 mikroliter metil-izocianát elegyét nitrogénatmoszférában 17 órán át keverjük, majd a dietil-étert elpárologtatjuk és a maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiás módszerrel, szilikagél-lemezen 20 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva futtatószerként tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely tömegspektrometriai és NMR eredményei alapján azonosítható.
5-6. példák
Az 1. referenciapéldában ismertetett módon megfelelően helyettesített O-szubsztituált hidroxilaminokat használva metoxi-amin helyett a következő (ΙΠ) általános képletű vegyületek állíthatók elő.
r2 | r4 | |
5. | H | benzil |
6. | H | fenil |
7-8. példák
23-[(helyettesített karbamoil)-oxim]LLF28249a
A 4. példában ismertetett módszerrel megfelelő izocianátokat használva a következő (ΙΠ) általános képletű vegyületek állíthatók elő.
9. példa
23-[O-(acetil)-oxim]—LL-F28249 a ’C-on 1 ml metilén-kloridban feloldunk 60 mg 23oxim-LL-28249a-t és 6 mikroliter trietil-amint, majd az oldathoz hozzáadunk 244,4 mg ecetsavanhidridből 100 ml metilén-kloriddal készült oldatból 5 ml-t. Az így kapott reakcióelegyet 0 ’C-on 24 órán át keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 50 ml metilén-kloridban, majd a kapott oldatot 30 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. így 53,2 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet NMR és tömegspektroszkópiai eredményei alapján azonosítunk.
10-11. példák
A 9. példában ismertetett módszerrel megfelelő savanhidrideket használva a következő (ΙΠ) általános képletű vegyületek állíthatók elő.
R2 | r4 | |
10 | H | ch3och2co |
11 | H | c6h5och2co |
3. referenciapélda
5-(O-acetil)-23-oxo-LL-F28249 a
0’C-on keverés közben 2,5 ml metilén-klorid, 61 mg 23-oxo-LL-F28249a és 49 mg 4-(dimetil-amino)-piridin elegyéhez hozzáadjuk 52 mg diizopropüetil-amin és 32 mg acetil-klorid 1 ml metilén-kloriddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 0-5 ’C-on 1,5 órán át keverjük és ezután jég és víz elegyébe öntjük. Az így kapott vizes elegyet megsavanyítjuk úgy, hogy 1:1 térfogatarányban vizes sósavoldatot adunk hozzá. A kapott vizes elegyet 2-2 ml metilén-kloriddal háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk.
A nyers terméket acetonban feloldjuk, majd a kapott oldatot preparatív vékonyrétegkromatográfiás módszerrel szilikagél-lemezen futtatószerként 20 térfogatrész metilén-klorid és egy térfogatrész etil-acetát elegyét használva tisztítjuk. Végül a cím szerinti vegyületet 10 térfogat% metanolt tartalmazó metilénkloridban különítjük el, majd tömegspektrometriai és NMR eredményei alapján azonosítjuk.
12-16. példák
5-(O-acil)-23-oxo-LL-F28249 a
A 3. referenciapéldában ismertetett módon a következő (TV) általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő megfelelő savkloridok használatával.
r2 | r4 | |
7. | H | í-C3H7NH-CO |
8. | H | 4-klór-fenil-NH-CO |
R2 | |
12. | ch3och2co- |
13. | cich2co- |
HU 203 239 Β
*2 | |
14. | C13C-CO- |
15. | C12HCCO- |
16. | c6h5och2co- |
17-21. példák
5-(0-acil)-23-0-helyettesített-oxim-LLF28249a
Az 1. és 2. referenciapéldákban ismertetett módon a következő oximok állíthatók elő egy 5-(O-acü)-23oxo-LL-F28249a-t egy alkalmas O-szubsztituált hidroxil-aminnal reagáltatva.
r2 | r4 | |
17. | C1CH2CO- | ch3- |
18. | ch3och2co- | ch3 |
19. | ch3och2co- | |
20. | C13CCO- | ch3- |
21. | c6h5och2co- | ch3- |
22. példa
23-oxo-LL-F-28249 a
Szárazjégből és acetonból álló fürdőben végzett hűtés és keverés közben 0,32 g oxalil-klorid 5 ml metilén-kloriddal készült oldatát összekeverjük először 0,71 g 4A típusú molekulaszitával, majd nitrogénatmoszférában keverés közben lassan hozzáadjuk 0,4 g dimetü-szulfoxid és 2 ml metilén-klorid elegyét Ezt követően 10 perc leforgása alatt cseppenként beadagoljuk 0,83 g 5-(Oterc-butil-dimetil-szüil)-LF-28249a 8 ml metilén-kloriddal készült oldatát 05 óra elteltével cseppenként 1,6 ml trietil-amint adagolunk, majd a reakcióelegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre (közel 25 °C) emelkedni hagyjuk 1 óra leforgása alatt A reakcióelegyet ezután jég és víz keverékébe öntjük, majd a vizes elegyet ΙΟΙ 0 ml dietü-éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumot 5-5 ml vízzel ötször mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Amaradékot 15 ml metanolban feloldjuk, majd az így kapott metanolos oldatot 0 °C-on 0,3 g p-toluol-szulfonsawal 3 órán át keverjük és ezután 60 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 60 ml víz elegyébe öntjük. Az így kapott vizes elegyet addig keverjük nátrium-kloriddal, míg telítődik, majd 40-40 ml etü-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd szárazra pároljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely azonos a 3. példa szerinti eljárással kapott termékkel.
23. példa
23-szermkarbazon-LL-F28249 α
Nitrogénatmoszférában 6 ml vízmentes dioxánban 60 mg 23-oxo-LL-F28249a-t összekeverünk 56,4 mg nátrium-acetáttal, 77 mg szemikarbazid-hídrokloriddal és 18 mikroliter ecetsavval, majd az így kapott ele8 gyet szobahőmérsékleten 6 napon át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet jégre öntjük, majd a jeges elegyhez 100 ml vizet és 100 ml metilén-kloridot adunk. A metüén-kloridos fázist elválasztjuk, majd a vizes fázist 50 ml metüén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumot 75 ml vízzel mossuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 100 ml dietiléterben, majd az így kapott oldatot 50-50 ml vízzel nyolcszor mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk, 47,5 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva.
24-26. példák
A 23. példában ismertetett módon a következő, (V) részképletű szemikarbazonok és tioszemikarbazonok áüíthatókelő.
Y | Ró | r7 | |
24. | S | H | H |
25. | O | c6h3 | H |
26. | s* | c6h5 | H |
* -ennél a példánál oldószerként metanolt használunk
27-29. példák
23-[2(metoxi-karbonil)-hidrazon]-LL30 F28249a ml metanolban összekeverünk 50 mg 23-oxoLL-F-F28249a-t 25 mg metil-karbazáttal 10 mikroliter ecetsav jelenlétében, majd 3 napon át tartó keverés után a reakcióelegyet jégre öntjük és vízzel hígítjuk. A vizes fázist nátrium-kloriddal telítjük, majd metüénkloriddal többször extraháljuk Az egyesített extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot szüikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 2 térfo40 gat% izopropanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Hasonló módon 1-metü-hidrazin a fenti ketonnal reagáltatva 23-( 1 -metü-hidrazon)-LL-F28249a-t, míg, acetü hidrazid 23-(acetü-hidrazon)45 LLF28249a-t ad.
30. példa
23-[O-(etoxi-metiI)-oxim]-F28249 a
Szobahőmérsékleten 40 mg 23-oximino-LL50 F28249a, 30,2 mg klór-metil-etü-éter, 44,2 mg kálium-karbonát és 2 ml dimetü-formamid szuszpenzióját 36 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk. A vizes elegyet 50-50 ml dietü-éterrel kétszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot 50 ml vízzel és 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szüikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 1,0-1,5 térfogat% izopropanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. így fehér üveges anyag formá60 jában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
HU 203 239 Β
31. példa
23-[(p-toluolszulfonil)-hidrazon J-F28249 a
25,5 mg 23-OXO-LL-F28 249a, 7,7 mg p-toluol-szulfonü-hidrazin és 1 ml etanol oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át keverjük, majd további 5,0 mg hidrazont adunkhozzá és a forralást további 30 percen át folytatjuk Ezt követően a reakcióelegyet 5 ml dietil-éterrel hígítjuk majd 2 ml vízzel, ezt követően pedig 3 csepp ecetsavat tartalmazó 1 ml telített nátriumklorid-oldattal extraháljuk Az egyesített vizesfázisokat 3 ml dietil-éterrel mossuk majd az egyesített éteres fázisokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 15 térfogati izopropanolt tartalmazó metilén-kloridot hsználva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér üveges anyag formájában.
32. példa
23-(pentafluor-fenil-hidrazon)-LL-F28249 a Nitrogénatmoszférában 8 ml metanolban 80 mg 23oxo-LL-F28249a-t összekeverünk 80 mg pentafluorfenfl-hidrazmnal és lőmikroliter ecetsavval,majdakapott elegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük és ezután 200 ml metilén-kloriddal hígítjuk 200-200 ml 5%-os sósavoldattal végzett mosás után a vizes fázisokat elegyítjük majd 300-300 ml metilén-kloriddal újra extraháljuk Ametilén-kloridos extraktumokat egyesítjük, majd 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk A maradékot szüikagélen kromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként 1 térfogat% izopropanolt tartalmazó metüén-kloridot használva. így a 142 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk
33. példa
23-(oxámsav-hidrazon)-LL-F28249a Nitrogénatmoszférában 80 mg 23-oxo-LLF28249a és 45 mg oxámsav-hidrazid 15 ml etanoüal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 napon át keverés közben forraljuk majd az így kapott reakcióelegyet 200 ml metüén-kloriddal hígítjuk és kétszer 200-200 ml 5%-os sósavoldattal mossuk Az egyesített vizes extraktumot 300-300 ml metüén-kloriddal kétszer visszaextraháljuk, majd az egyesített metflénkloridos extraktumokat 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk szűrjük és bepároljuk A maradékot szüikagélen kromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként 2 térfogat% izopropanolt tartalmazó metüénkloridot használva. így a 175 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk
A következőkben megadjuk az előző példák termékeinek fizikai jeüemzőit:
1. Példa ’H-NMR-terc-BuSi szinglett: δ 0,93 3. Példa
IR:CO 1720 cm'1 ’H-NMR:4a,26a, 14a metflekö1,866,1,691,1505 (S)nél
MS: 611,4 (M+H); (M+H-18); (M+H-36)
1. Referencia példa ’H-NMR OMeszinglett: δ δ3,81 MS: 640,2 (M+H) és (M+H-18)
2. Referencia példa ’H-NMR: δ Y 3,83 (OMe)
MS: 683,8 (M+H) és (M+H-18)
4. Példa ’H-NMR: δ 2,90 (NCH3)
FABMS:683(M+H)
5. Példa ’H-NMR: δ aromás protonok δ 7,35-nél MS: 716,2 (M+H)
6. Példa ’H-NMR: δ aromások6,981,7,194és7,262-nél MS: 702,8 (M+H) és (M+H-18)
7. Példa ’H-NMR: δ izopropü-metü 1,22 (d)-nél MS: 711,4 (M+H) és (M+H-18)
8. Példa ’H-NMR: δ 7,36 (aromás)
MS: 779,1 (gyenge M+H)
9. Példa ’H-NMR: δ OCH32,201(s)-nél
MS: 668 (M+H); (M+H-18)
10. Példa ’H-NMR: δ 3,489 (OMe) ’3C-NMR: 23 oldallánc:
169,3 (CO), 69,4 (CH2), 59,5 (OCH3)
11. Példa ’H-NMR: kb. 6,95 és 7,29 (aromások) 13C-NMR: δ δ 167,8 (CO), 65,2 (0¾)
72. Példa
Ms: 682,6 (gyenge M+H); (M+H-18) és (M+H-36) ’H-NMR: δ 3,452 (OMe)
13. Példa
MS: 687 (gyenge M+H); (M+H-18) és (M+H-36) ’H-NMR: δ 4,156 (COCH2C1)
14. Példa ’H-NMR: 4a, 26a, 14ametüek8 1,833,1,678,1,491 (S)-nél
75. Példa
MS: 721,2 (M+H); (M+H-18) és (M+H-36) ’H-NMR: 4a, 26a, 14ametüek8 1,789,1,676,1,493 (S),6,03(COCHa2)
HU 203 239 Β
76. Példa
MS: 743,9 (M+); 744,9 (M+H); (M+H-l 8) és (M+H-36) ‘H-NMR:6 6,94 és 7,28 (aromások), 4,717 (COCH2OPh)
77. Példa MS: 716 (M+H) ‘H-NMR: δ 3,832 (OCHj), δ 4,16 (COCHC12)
18. Példa MS: 712 (M+H) ‘H-NMR: δ 3,827 és 3,464 (OCH3)
79. Példa ‘H-NMR: δ 3,455 (OCH3) 13C-NMR: δ 68,9 (23-OCH2CH3) δ 14,8 (23OCH2CH3);
COCH2OCH3 oldallánc δ 59,4 (COCH2OCH3) (CH3) és 69,5 (COCH2OCH3)
20. Példa
MS: 786,6 (M+H); (M+H-18) és (M+H-36) ‘H-NMR: 4a, 26a, 14aCH3-ek61,849,1,652,1,510, 3,829 (NOMe)-nél
27. Példa MS:774(M+) ‘H-NMR: δ 3,835 (OCH3), 6,945 és 7,286 (aromások)
22. Példa ntCO1720cm-‘ ‘H-NMR: 42,26α, 14 a metilek δ 1,866,1,691,
1,505 (S)
MS: 611,4 (M+H); (M+H-18) és (M+H-36)
H2O vesztés
23. Példa
MS: 6682 (M+H) és (M+H-18) ‘H-NMR: 4a, 26a 14a metüekp 1,868, 1,66, 1,518, 8,05 (NH^-nél
24. Példa
MS: 684,3 (M+1), NH3 vesztés (M+H-18) ‘H-NMR: 4a, 26a, 14ametilek:81,826,1,622,1,491, 8,95 (NH2)-nél
25. Példa
MS: 744 (M+H); (M+H-18) és (M+H-36) ‘H-NMR: δ 7,00, 7267 és 7,478 (aromások); 9,224 (NH^ 8,296 (NH)
26. Példa
MS: 760,3 (M+H); (M+H-18) és (M+H-36) ‘H-NMR: δ 7,2,7,35,7,65 (aromások), 9,0,9,3 (NH)
27. Példa
MS: 682,9 (M+H) és (M+H-18) ‘H-NMR: 4a, 26a, 14ametüek:8:1,879,1,657,1,515 (S)-nél
28. Példa ‘H-NMR: 4a, 26a, 14ametüek:81,873,1,696,1,510 (S)-nél
29. Példa MS: 687,9 (M+H) ‘H-NMR: δ 2,251 (COCH3)
30. Példa MS: 684,3 (M+H) ‘H-NMR: 4a, 26a, 14a metilek: δ 1,823,1,66,1,515 (S)-nél ‘ 3C-NMR: 594,7 (OCH2-), 6,37 (OCH2-), 15,2 (CH3)
37. Példa MS: 779 (M+H) ‘H-NMR: δ 7,81 és 7,288 (aromás), 2,407 (aromásCH3)
32. Példa
MS: 791 (M+H), (M+H-18) és (M+H-36) ‘H-NMR: δ 6,661 (NH)
33. Példa
MS: 696,6 (M+H), (M+H-18) és ((M+H-36) [(M+Na) is 718,6-nál] ‘H-NMR: δ 7,5 (NH) és 9,962 (NH2)
Claims (3)
- SZABAD ALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás a (Π) általános képletű vegyületek - a képletbenRj jelentése metil-, etil- vagy izopropilcsoport,R2 jelentése hidrogénatom, metoxi-acetil-, klór-acetil-, diklór acetil-, triklór-acetil- vagy fenoxi-acetil-csoport,X jelentése oxigénatom vagy =NOR4 vagy -NNHR5 általános képletű csoport,R4 jelentése 1-5 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-metil-, benzil-, fenil-, N-(l-5 szénatomos alkil)-karbamoil-, N-(klór-fenil)-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkanoil-, metoxi-acetil-, vagy fenoxiacetil-csoport,R5 jelentese —C(=O)—NR^R7, —C(=S)—NR^ R7, —C(=O)—C—(=O)—NH2, —C(=O)—0(1—4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkanoil-, 1-4 szénatomos alkil (1-4 szénatomos alkil)-fenil-szulfonil- vagy pentafluor-f enil-csoport,R6 és R7 mindegyike hidrogénatom vagy az egyik hidrogénatom, a másik fenilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R2 hidrogénatom jelentése esetén 4 1-5 szénatomos alkilcsoporttól eltérő jelentésű - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet - a képletben Rj jelentése a tárgyi körben megadott, míg R2 jelentése hidrogénatom - egy triszubsztituált sziül-halogeniddel vagy egy triszubsztituált szilil-oxi-acetil-halogeniddel reagáltatunk egy szerves bázis és egy aprotikus oldószer jelenlétében 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten, majd egy így kapott, az 5-helyzetben védett vegyületet-101HU 203 239 Β oxidálunk, célszerűen piridínum-dikromáttal, piridínium-klór-kromáttal, krómsav és dimetil-pirazol kombinációjával, ecetsavanhidrid és dimetil-szulfoxid kombinációjával, N-klór-szukcinimid és dimetilszulfoxid kombinációjával, oxalil-klorid és dimetilszulfoxid kombinációjával, aprotikus oldószerben és adott esetben egy szerves bázis jelenlétében -78 °C és +25 °C közötti hőmérsékleten, majd az így kapott, a 23-helyzetben oxocsoportot tartalmazó vegyület 5helyzetű szócsoportját lehasítjuk és kívánt esetben a kapott X helyettesítőként oxocsoportot tartalmazó vegyületet adott esetben fenücsoporttal, benzücsoporttal vagy 1-5 szénatomos alkücsoporttal helyettesített hidroxü-amin-hidrogén-kloríddal reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott oximot adott esetben metoxi- vagy fenoxicsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkánsav anhidridjével reagáltatjuk; vagy a kapott, X helyettesítőként oxocsoportot tartalmazó vegyületet adott esetben fenücsoporttal helyettesített szemikarbazid- vagy tioszemikarbazid-savaddíciós sóval reagáltatjuk, vagy (1-4 szénatomos alkü)-karbazáttal vagy (14 szénatomos alkü)-hidrazinnal vagy (1-4 szénatomos alkanoü)-hidrazinnal reagáltatjuk, vagy [(1-4 szénatomos alkü)-fenü-szulfonü]-hidrazinnal reagáltatjuk, vagy pentaflour-fenü-hidrazinnal reagáltatjuk, vagy oxámsav-hidrazinnal reagáltatjuk, vagy adott esetben metoxi- vagy fenoxicsoporttal vagy1-3 klóratommal helyettesített 1-4 szénatomos alkánsav-kloriddal reagáltatjuk vagy kívánt esetben a kapott 5-0-acü-23-oxo-származékot 0-(1-4 szénatomos alkü)-hidroxü-amm-hidrogén-kloriddal reagáltatjuk, vagy kívánt esetben egy kapott, X helyettesítőként -NOH csoportot tartalmazó vegyületet (1-5 szénatomos alkü)-izocianáttal reagáltatunk vagy klór-fenü-izocianáttal reagáltatunk, vagy klór-metü-( 1 -4 szénatomos alkü)-éterrel reagáltatunk.
- 2. Azl. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű vegyület reagáltatásához szerves bázisként imidazolt, piridint, 4-(dimetü-amino)-piridint vagy trietü-amint, aprotikus oldószerként metüén-kloridot, toluolt, etü-acetátot, tetrahidrofuránt vagy etüén-kloridot, illetve triszubsztituált szócsoportként terc-butü-dimetü-szilü-, trimetü-szüü- vagy terc-butü-dimetü-szilü-acetücsoportot használunk.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy az oxidáláshoz szerves bázisként trietüamint vagy diizopropü-etü-amint, aprotikus oldószerként pedig metü-kloridot, etüén-kloridot, dimetü-formamidot vagy dimetü-szulfoxidot használunk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US90728386A | 1986-09-12 | 1986-09-12 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT45534A HUT45534A (en) | 1988-07-28 |
HU203239B true HU203239B (en) | 1991-06-28 |
Family
ID=25423827
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU874048A HU203239B (en) | 1986-09-12 | 1987-09-11 | Process for producing 23-oxo and 23-imino derivatives of ll-f28249 compounds |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0259779B1 (hu) |
JP (1) | JP2654028B2 (hu) |
KR (1) | KR960004941B1 (hu) |
AR (1) | AR246267A1 (hu) |
AT (1) | ATE109783T1 (hu) |
AU (1) | AU604749B2 (hu) |
BR (1) | BR8704738A (hu) |
CA (1) | CA1301164C (hu) |
DE (1) | DE3750355T2 (hu) |
DK (1) | DK170822B1 (hu) |
ES (1) | ES2058082T3 (hu) |
HK (1) | HK1000010A1 (hu) |
HU (1) | HU203239B (hu) |
IE (1) | IE65147B1 (hu) |
IL (1) | IL83796A0 (hu) |
NZ (1) | NZ221714A (hu) |
PT (1) | PT85674B (hu) |
ZA (1) | ZA876832B (hu) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1296329C (en) * | 1986-06-06 | 1992-02-25 | Derek R. Sutherland | Macrolide compounds |
US4806527A (en) * | 1987-03-16 | 1989-02-21 | Merck & Co., Inc. | Avermectin derivatives |
GB8721374D0 (en) * | 1987-09-11 | 1987-10-21 | Glaxo Group Ltd | Chemical process |
GB8721377D0 (en) * | 1987-09-11 | 1987-10-21 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
US5192777A (en) * | 1987-09-11 | 1993-03-09 | American Cyanamid Company | Macrolide compounds |
GB8811037D0 (en) * | 1988-05-10 | 1988-06-15 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
HU9203978D0 (en) * | 1988-05-10 | 1993-04-28 | American Cyanamid Co | Method for producing macrolidic compounds and preparatives containing them qs active substance by means of fermentation |
GB8811036D0 (en) * | 1988-05-10 | 1988-06-15 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
EP0385106B1 (en) * | 1989-02-28 | 1994-03-23 | American Cyanamid Company | Sustained release bolus effective for the prolonged prevention, treatment or control of nematode, acarid and endo- and ectoparasitic infestations of ruminants |
NZ233680A (en) * | 1989-05-17 | 1995-02-24 | Beecham Group Plc | Avermectins and milbemycins and compositions thereof |
US4988824A (en) * | 1989-09-11 | 1991-01-29 | Maulding Donald R | Process for the preparation of 23-(C1-C6 alkyloxime)-LL-F28249 compounds |
ATE130006T1 (de) * | 1989-09-11 | 1995-11-15 | American Cyanamid Co | 13-alkyl-23-imino und 13-halo-23-imino-derivate von ll-f28249-verbindungen und ihre verwendung als endo- und ectoparasitizide, insektizide, akarizide und nematozide mittel. |
DE69029899T2 (de) * | 1989-12-15 | 1997-06-05 | American Cyanamid Co | "Pour-on"-Formulierungen zur Bekämpfung von internen und externen Parasiten bei homoöthermen Tieren |
US6514951B1 (en) | 1989-12-15 | 2003-02-04 | American Cyanamid Company | Pour-on formulations effective for the control of internal and external parasites of homothermic animals |
GB9024927D0 (en) * | 1990-11-16 | 1991-01-02 | Beecham Group Plc | Novel treatment |
GB9024926D0 (en) * | 1990-11-16 | 1991-01-02 | Beecham Group Plc | Novel treatment |
GB9205007D0 (en) * | 1992-03-07 | 1992-04-22 | Pfizer Ltd | Antiparasitic agents |
DK1435786T3 (da) | 2001-09-17 | 2011-10-03 | Lilly Co Eli | Pesticide formuleringer |
US6979409B2 (en) | 2003-02-06 | 2005-12-27 | Magnequench, Inc. | Highly quenchable Fe-based rare earth materials for ferrite replacement |
AU2006203355B2 (en) * | 2006-05-08 | 2009-02-19 | Wyeth | Oxidation process and use thereof |
AU2006100658C4 (en) * | 2006-05-08 | 2009-07-23 | Wyeth | Process |
NZ548935A (en) * | 2006-07-06 | 2007-03-30 | Wyeth Corp | Biocatalytic oxidation of LL-F28249-alpha |
DE102010064245A1 (de) | 2010-12-28 | 2012-06-28 | Bayer Animal Health Gmbh | Makrocylischen Lactone und deren Verwendung und deren Kombinationen mit anderen Wirkstoffen |
WO2012028556A1 (en) | 2010-08-31 | 2012-03-08 | Bayer Animal Health Gmbh | Macrocyclic lactones and their use and their combinations with other active substances |
ITUB20153652A1 (it) | 2015-09-16 | 2017-03-16 | Fatro Spa | Microsfere contenenti lattoni macrociclici antielminitici |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4289760A (en) * | 1980-05-02 | 1981-09-15 | Merck & Co., Inc. | 23-Keto derivatives of C-076 compounds |
DE3519834C2 (de) * | 1984-06-05 | 1993-12-16 | American Cyanamid Co | Neue antibiotische Wirkstoffe, Verfahren zu ihrer Gewinnung und ihre Anwendung zur Bekämpfung von Infektionen bei Tieren und Pflanzen |
DE3532794A1 (de) * | 1984-09-14 | 1986-04-17 | Glaxo Group Ltd., London | Antibiotika, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel |
ES8802229A1 (es) * | 1985-04-30 | 1988-04-16 | Glaxo Group Ltd | Un procedimiento para preparar nuevos derivados lactonicos macrociclicos. |
ATE119905T1 (de) * | 1985-09-13 | 1995-04-15 | American Cyanamid Co | Makrolide antibiotika und verfahren zu deren herstellung. |
NZ219575A (en) * | 1986-03-12 | 1990-04-26 | Glaxo Group Ltd | Phosphate, substituted alkoxy, or amino-carbonyloxy derivatives of milbemycin, and pesticidal compositions |
CA1296329C (en) * | 1986-06-06 | 1992-02-25 | Derek R. Sutherland | Macrolide compounds |
-
1987
- 1987-09-03 ES ES87112854T patent/ES2058082T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-03 AT AT87112854T patent/ATE109783T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-09-03 DE DE3750355T patent/DE3750355T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-03 EP EP87112854A patent/EP0259779B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-06 IL IL83796A patent/IL83796A0/xx unknown
- 1987-09-08 NZ NZ221714A patent/NZ221714A/xx unknown
- 1987-09-10 CA CA000546561A patent/CA1301164C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-10 PT PT85674A patent/PT85674B/pt unknown
- 1987-09-11 DK DK475587A patent/DK170822B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-09-11 KR KR1019870010145A patent/KR960004941B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-09-11 AU AU78281/87A patent/AU604749B2/en not_active Expired
- 1987-09-11 AR AR87308706A patent/AR246267A1/es active
- 1987-09-11 HU HU874048A patent/HU203239B/hu unknown
- 1987-09-11 ZA ZA876832A patent/ZA876832B/xx unknown
- 1987-09-11 BR BR8704738A patent/BR8704738A/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-09-11 IE IE243887A patent/IE65147B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-09-12 JP JP62229437A patent/JP2654028B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-07-08 HK HK97101514A patent/HK1000010A1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK170822B1 (da) | 1996-01-29 |
AU604749B2 (en) | 1991-01-03 |
IE65147B1 (en) | 1995-10-04 |
AU7828187A (en) | 1988-03-31 |
ES2058082T3 (es) | 1994-11-01 |
EP0259779A1 (en) | 1988-03-16 |
JP2654028B2 (ja) | 1997-09-17 |
DK475587A (da) | 1988-03-13 |
HUT45534A (en) | 1988-07-28 |
ATE109783T1 (de) | 1994-08-15 |
JPS63119486A (ja) | 1988-05-24 |
ZA876832B (en) | 1988-03-15 |
BR8704738A (pt) | 1988-05-03 |
DE3750355D1 (de) | 1994-09-15 |
IE872438L (en) | 1988-03-12 |
NZ221714A (en) | 1990-10-26 |
KR880003951A (ko) | 1988-06-01 |
PT85674B (pt) | 1990-05-31 |
AR246267A1 (es) | 1994-07-29 |
KR960004941B1 (ko) | 1996-04-18 |
EP0259779B1 (en) | 1994-08-10 |
IL83796A0 (en) | 1988-02-29 |
DE3750355T2 (de) | 1995-04-06 |
HK1000010A1 (en) | 1997-10-03 |
DK475587D0 (da) | 1987-09-11 |
CA1301164C (en) | 1992-05-19 |
PT85674A (en) | 1987-10-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU203239B (en) | Process for producing 23-oxo and 23-imino derivatives of ll-f28249 compounds | |
US4916154A (en) | 23-Imino derivatives of LL-F28249 compounds | |
AU618446B2 (en) | Avermectin derivatives | |
KR960001480B1 (ko) | 농약으로서 유용한 13β-밀베마이신 유도체 | |
JPH0725766B2 (ja) | アベルメクチン誘導体 | |
US4886828A (en) | Δ22 -derivatives of LL-F28249 compounds | |
US4849446A (en) | 23-imino derivatives of 23-keto compounds | |
US4886829A (en) | 23-Oxo (keto) and 23-imino derivatives of mono- and diepoxy LL-F28249 compounds | |
CA1301750C (en) | 13-deoxy-23-oxo(keto) and 23-imino derivatives of 13-deoxy c-076-aglycone compounds | |
US5149832A (en) | Mono and diacyl derivatives of ll-f28249 compounds | |
JP2703551B2 (ja) | Ll−f28249化合物のモノ−及びジエポキシド誘導体 | |
CA1285937C (en) | 27-halo derivatives of ll-f28249 compounds | |
CA1291129C (en) | Mono- and diepoxide derivatives of delta__-ll-f28249 compounds | |
HU200774B (en) | Process for producing 23-deoxi-27-halogen derivatives of ll-f28249 compounds and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
US4877888A (en) | 13-deoxy-23-imino derivatives of 13-deoxy C-076-aglycone compounds | |
CA1300617C (en) | Mono- and diepoxide derivatives of 23-deoxy-ll-f28249 compounds | |
US4886784A (en) | Novel 23-imino derivatives of 23-keto compounds | |
HU200463B (en) | Process for producing 23-deoxy-delta above 23-ll-f 28249 derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient |