PT85674B

PT85674B - Processo para a preparacao de derivados 23-oxo e 23-imino de compostos ll-f28249

Info

Publication number: PT85674B
Application number: PT85674A
Authority: PT
Inventors: Goro Asato; Donald John France
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1986-09-12
Filing date: 1987-09-10
Publication date: 1990-05-31
Also published as: PT85674A; DE3750355D1; ES2058082T3; NZ221714A; IL83796A0; ATE109783T1; BR8704738A; DK170822B1; HK1000010A1; IE872438L; HUT45534A; ZA876832B; EP0259779A1; IE65147B1; KR960004941B1; HU203239B; KR880003951A; DE3750355T2; EP0259779B1; DK475587D0

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS 23-OXO E 23-IMINO DE COMPOSTOS LL-F28249

ponentes LL-F28249, protegidos apropriadamente, usando agentes de oxidação. Subseguentemente , os compostos 23-oxo são convertidos nos compostos 23-imino. Estes novos compostos possuem uma potente actividade anti-helmintica, insecticida, ectoparasiticida, nematocida e acaricida. È também referido o processo para a preparação de composições contendo estes derivados 23-oxo e 23-imino de LL-F28249.

Os compostos obtidos de acordo com o processo do invento apresentam a fórmula (I)

I em que R^ é metilo, etilo ou isopropilo; R₂ é, por exemplo, hidrogénio ou metilo; e X é oxigénio, NOR^ ou N-NH Rg, em que R^, é por exemplo, hidrogénio ou C^-Cg alquilo e Rg é, por exemplo C(=O)NH₂ ou C(=S)NH₂·

Como composto de partida, para a execução do processo atrás referido utiliza-se o composto de fórmula

em que R₂ é um grupo protector de hidroxi.

FUNDAMENTO DO INVENTO

O presente invento relaciona-se com novos derivados 23-oxo (ceto e 23-imino dos compostos definidos colectivamente como LL-F28249. Estes antibióticos LL-28249 são produzidos de preferência pela fermentação do microorganismo Streptomyces cyaneogriseus subespécie noncyanogenus, depositado no BRRL sob o número de matricula 15773.

Os componentes LL-F28249 - p são macrólidos complexos que têm um substituinte 23-hidroxi, assim como dois outros grupos hidroxi. A oxidação selectiva deste grupo 23-hidroxi num grupo 23-oxo e a subsequente derivatização do grupo oxo para proporcionar derivados 23-imino constituem o tema do presente invento. Estes derivados 23-oxo e 23-imino dos compostos LL-F28249 - Jc são úteis para a prevenção, tratamento ou controlo de infecções e infestações por helmintas, ectoparasitas, insectos, acarídeos e nemátodos em animais de sangue quente e em colheitas (sementeiras) agrículas.

SUMÁRIO DO INVENTO presente invento proporciona novos derivados 23-oxo (ceto) e 23-imino dos compostos designados LL-F28249 de alfa a lambda.

Os compostos LL-F28249 - JL têm a fórmula estrutural que se segue:

Componente	^R1	^R2	^R3	^R4
LL-F28249a	CH(CH₃)₂	H	ch₃	^CH3
LL-F28249B	ch₃	H	ch₃	^CH3
LL-F28249y	^ch₃	^C«3	^CIi3	^CH3
LL-F28249C	ch(ch₃)₂	H	H	^CH3
LL-F28249ç	ch₂ch₃	H	ch₃	^CH3
LL-F282498	CH(CH₃)₂	H	^CH3	ch₂ch₃
LL-F28249;	CHÍCH^	H	ch₂ch₃	^CH3
LL-F28249A	CH(CH₃)₂	^CH3	C«3	^CH3

Os compostos do presente invento são úteis como agentes anti-helmínticos, estoparasiticidas, insecticidas, acaricidas e nematicidas para o tratamento, prevenção ou controlo dessas doenças em animais de sangue quente, tais como criação, gado vacum, carneiros, porcos, coelhos, cavalos, cães, gatos e seres humanos e colheitas agrículas.

Embora estas doenças tenham sido recon

hecidas durante muitos anos e existam terapêuticas para o tratamento e prevenção dessas doenças, o presente invento proporciona novos compostos que pretendem conseguir essa terapêutica eficaz.

A Patente dos E.U.A., Aoki et al, 13 de Abril, 1976, apresenta certas substâncias antibióticas obtidas por cultura de um microorganismo Streptomyces, sendo os referidos compostos úteis como insecticidas e como acaricidas. Além disso uma série completa de patentes dos E.U.A. relaciona-se com certos compostos produzidos pela fermentação de Streptomyces avermitilis (Patente dos E.U.A. No. 4.171.314; Chabala et al, 16 de Outubro, 1979; Patente dos E.U.A. No. 4.199.569, Chabala et al, 22 de Abril, 1980; Patente dos E.U.A. No. 4.206.205, Mrozik et al, 3 de Junho, 1980; Patente dos E.U.A. 4.310.519, Albers-Schonberg, 12 de Janeiro, 1982; Patente dos E.U.A. 4.333.925, Buhs et al, 8 de Junho, 1982). A Patente dos E.U.A. No. 4.423.209, Mrozik, 27 de Dezembro, 1983, relaciona-se com o processo para converter alguns desses componentes menos desejáveis em componentes mais preferidos. O Requerimento da Patente Britânica 2166436A de Ward et al também se relaciona com antibióticos.

Os compostos presentes ou os seus sais farmacêuticamente e farmacológicamente aceitáveis apresentam propriedades de tratamento, prevenção e/ou controlo excelentes e eficazes em relação a essas doenças graves de animais de sangue quente.

Assim, constitui um objectivo do presente invento, proporcionar novos derivados 23-oxo e 23-imino de LL-F28249 γ - X . Constitui um outro objectivo proporcionar um processo para a preparação destes derivados e proporcionar métodos para prevenir, tratar ou controlar doenças e infestações por endo e ectoparasitas (colectivamente parasitas), insectos, nemátodos, acarídeos e hemintas em animais

-Ί-

de sangue quente e em colheitas agrículas proporcionando composições contendo quantidades profiláticamente, terapêuticamente ou farmaceuticamente eficazes dos presentes novos compostos.

Estes e outros objectivos do invento tornar-se-ão aparentes por meio de uma descrição mais detalhada do invento proporcionada aqui a seguir.

DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO

Os compostos LL-F28249 que podem actuar como precursores dos presentes compostos são representados pela fórmula estrutural que se segue:

Componente	^R1
LL-F28249_a	CH(CH₃)₂
LL-F28249B	^CiI3
LL-F28249y	^CH3
LL-F28249e	ch(ch₃)₂
LL-F28249Ç	¢8-,0)3
LL-F282496	-_CH(CH₃)₂
LL-F28249₁	CH(CH₃)₂
LL-F28249X	CH(CH₃)₂

em que R_x, R₂, R₃ e R₄ são cado.

^R2	^R3	^R4
H	^CT3	CH3
H	ch₃	CH3
^Cií3	ch₃	ch₃
H	H	ch₃
H	ch₃	0)3
H	ch₃	ch₂ch₃
H	ch₂ch₃	¢83
^CH3	ch₃	CHj

pelo quadro atrás indi

Os compostos do presente invento são representados pela fórmula estrutural que se segue:

-9em que R^ é metilo, etilo ou isopropilo; Rg é hidrogénio, metilo, C^-C^ alcanoilo, metoxiacetilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, triçloroacetilo, trifluoroacetilo, fenoxiacetilo, substituido facultativamente no anel fenilo com um ou dois halogénios, grupos C^-C₄ alquilo, grupos ^C2.^-C4 ^al^co_xi ou grupos nitro, ou benzoilo substituido facultativamente com um ou dois halogénios, grupos ^cj^_c4 alquilo, grupos ^C1^_C4 ^alcoxi' ^ou g^pos nitro; Rg é hidrogénio ou metilo; X é oxigénio, NOR^, ou N-NHRg; R^ é hidrogénio, C^-Cg alquilo, ^C1“^C4 ^al^coxi^metil°r benilo, alilo, propargilo, fenilo, CH2COO-(C₁-C₄) alquilo, N-(C₁~Cg alquil)carbamoilo, N-(alil)carbamoilo, N-(propargil)carbamoilo, N-(fenil)carbamoilo, N-(clorofenil)carbamoilo, N-(diclorofenil)carbamoilo, N-(benzil )carbamoilo , C^-Cg alcanoilo, cloroacetilo, metoxiacetilo, fenilacetilo substituido facultativamente no anel fenilo com um ou dois halogénios, grupos C^-C₄ alquilo, grupos Cj-C^ alquilo, grupos ^cj_-^c ₄ alcoxi ou grupos nitro, fenoxiacetilo substituido facultativamente no anel fenilo por um ou dois halogénios, grupos C^-C₄ alcoxi ou grupos nitro, ou benzoilo substituido facultativamente com um ou dois halogénios, grupos C^-C₄ alcoxi ou grupos nitro; Rg é

S 0 00 O

H II II II II II

C-NRgR^, C-NRgR?, C-ORg, CCNRgR^, SRg, C^-Cg alcanoilo, for0

NH

II milo, ^Cj-Cg alquilo, C-NRgR^, benzoilo substituido facultativamente com um ou dois halogénios, grupos C^-C4 alquilo, grupos ^cj~^c4 alcoxi ou grupos nitro; Rg e R? são hidrogénio ou ^Cj-Cg alquilo ou fenilo substituido facultativamente com um ou dois halogénios, ^cj~^c4 alquilo, ^cj~^c4 alcoxi, ou fenilo, substituido facultativamente com um ou dois halogénios, grupos C^-C₄ alquilo, grupos'C^-C^ alcoxi ou grupos nitro, Rg é _C1-Cg alquilo ou fenilo substituido facultativamente com um ou dois halogénios, grupos C^-C^ alquilo, grupos ^cj^_c ₄

alcoxi ou grupos nitro; Rg é C^-Cg alquilo ou fenilo substituído facultativamente com um ou dois halogénios, C^-C₄alquilo grupos ou grupos nitro; e os seus sais farmacêuticamente e farmacológicamente aceitáveis.

De preferência, R^ é isopropilo; R₂ é hidrogénio ou metilo; R_g é metilo; a R_g são tal como foram aqui anteriormente descritos; e X é oxigénio, NOR₄, N-NHCH₃ ou

O lí

NNHC-NRgR^ ou NNHCOORg. Um grupo preferido de compostos deste invento éilustrado pela fórmula I em que é isopropilo; R₂ é hidrogénio, R_g é metilo; X é oxigénio, NOR₄, ou

NNH-C-NRgR^; R₄ é ^cj_~^C3 alquilo, N-(C^-Cg alquil) carbamoilo, N-(fenil)carbamoilo, N-(4-clorofenil)carbamoilo, N-(benzil)carbamoilo, C^-C_g alcanoilo, cloroacetilo, metoxiacetilo, benzoilo ou clorobenzoilo, e Rg e R_? são tal como foram descritos aqui anteriormente.

Um grupo preferido de compostos com a estrutura (I) são os que se seguem:

em que, é isopropilo;

R₂ é hidrogénio ou metilo;

R_o é metilo; O ³, . , . II

X é oxigénio, NOR₄, N-NHR₅, ou NNHC-NRgR_?; e R₄ a Ry são os grupos atrás mencionados.

Um outro grupo preferido de compostos com a estrutura (I) são os que se segue:

em que, é isopropilo;

R₂ é hidrogénio;

R_g é metilo;

i

-11Ο

X é oxigénio, NOR₄, N-NHR^, ou NNH-C-NRgR.?; e R₄ a R₇ são o grupo atrás mencionado.

grupo mais preferido de compostos com a estrutura (I) são os que se seguem:

em que,

R-^ é isopropilo;

R₂ é hidrogénio; Rg é metilo;

II ) X é oxigénio, NOR₄, ou NNH-C-NRgR?; e R₄ é

C^-Cg

N-(C^-Cg alquil)carbamoilo,

N-(fenil)carbamoilo,

N-(4-clorofenil)carbamoilo,

N-(benzi1)carbamoilo, ^C1~^C6 ^alcanoilor cloroacetilo, metoxiacetilo, benzoilo e clorobenzoilo.

Ao preparar os compostos do presente invento, devem ser protegidos outros grupos hidroxi. Assim, antes de se realizar a oxidação do grupo 23-hidroxilo no grupo 23-oxo ou grupo ceto, o grupo 5-hidroxilo é protegido. Grupos de protecção apropriados são grupos sililo tri-substituídos, tais como t-butildimetilsililo e trimetilsililo, ou grupos sililoxiacetilo tri-substituídos, tais como grupo t-butildimetilsililoxi acetilico. Contudo, os grupos protectores não estão limitados a estes grupos visto que outros grupos protectores úteis tais como acilo e acilo substituído, tais como acetilo, trifluoroacetilo, cloroacetilo, tricloroacetilo, fenoxiacetilo, etc., são também úteis no presente processo.

Um dos grupos protectores preferidos é t-butildimetilsililo. Este grupo é ligado ao grupo 5-hidro-12-

xilo por reacção de um composto F-28249 5-hidroxi com cloreto de t-butildimetilsililo na presença de uma base, tal como imidazole, piridina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, etc., num solvente aprótico tal como cloreto de metileno, tolueno, acetato de etilo, tetrahidrofurano, dicloreto | de etileno, etc. A reacção é agitada a uma temperatura de cerca de 0°C a 30°C, e a reacção fica completa em várias horas, dependendo da temperatura da reacção. Verifica-se que a reacção está completa por monitorização por meio de cromatografia líquida de elevada performance (CLEP) usando fase reversa sobre uma coluna de análise rápida Partisil CCS/Cg.

Um outro grupo protector preferido é o grupo t-butildimetilsililoxi acetílico. Este grupo é ligado ao grupo 5-hidroxilo combinando o composto F-28249 não protegido num solvente aprótico tal como cloreto de metileno, tolueno, acetato de etilo, tetrahidrofurano, dicloreto de etileno, etc., contendo uma amina terciária, tal como piridina ou trietilamina, e adicionando o agente protector sob a forma de um haleto ácido. A reacção é conduzida a uma temperatura de cerca de 0°C a 302C e é monitorizada por CLEP para se saber se está completa.

grupo 23-hidroxilo do composto F-28249 protegido é então oxidado originando o grupo 23-oxo (ou ceto) usando agentes de oxidação tais como dicromato de piridinio, clorocromato de piridinio, ácido crómico-dimetilpirazole, anidrido acético/dimetilsulfóxido, anidrido trifluoroacético/dimetilsulfóxido, N-clorosuccinimida/dimetilsulfóxido, etc. A reacção é realizada a temperaturas de banho de gelo-seco (cerca de -78QC) à temperatura ambiente (cerca de 25°C) e fica completa ao fim de cerca de 1 a 24 horas, dependendo do grau de oxidação, que é monitorizado por CLEP. Os processos de oxidação por dimetilsulfóxido são realizados na presença de trietilamina ou de diisopropiletilamina. São usados solventes tais como cloreto de metileno, dimetilsul1

fóxido, etc. Ao utilizar cloreto de oxalilo/dimetilsulfóxido na presença de trietilamina, é vantajoso adicionar crivos moleculares à mistura da reacção para aumentar a produção. A reacção pode também ser realizada por microorganismos do solo usando 100 mg a 10 g de um composto 23-hidroxi por litro de solo não esterilizado de 202C a 302C. O composto 23-ceto oxidado é extraído do solo por um solvente tal como acetona, metanol ou etanol.

O grupo protector sililo é removido agitando um composto LL-F28249 23-ceto protegido num alcanol in ferior tal como metanol a 0° até à temperatura ambiente durante cerca de 0,5 hora até uma hora na presença de um ácido tal como ácido p-toluenossulfónico. Se o grupo protector for um grupo sililoxiacetilo, o grupo sililo é removido com ácido tal como foi atrás descrito, e o grupo hidroxiacetilo é clivado com um equivalente de base tal como metóxido de sódio em metanol de 02 até à temperatura ambiente durante 0,5 hora até várias horas. O grupo sililoxiacetilo pode também ser removido num passo por tratamento com metóxido de sódio à temperatura ambiente até a reacção ficar completa. De um modo semelhante, outros grupos protectores acilo são removidos por meio de tratamento com base.

Os derivados imino dos compostos 23-oxo são rápidamente preparados por meio de técnicas padrão tais como processos descritos por S.M. McElvain em The Characterization of Organic Compounds, publicado por Macmillan Company, New York, 1953, páginas 204-205.

Tipicamente, um composto 23-oxo é agitado em álcool, tal como metanol ou etanol, ou dioxano na presença de ácido acético e um excesso do agente de derivatização amino, tal como clorohidreto de hidroxilamina, clorohidreto de 0-metilhidroxilamina, clorohidreto de semicarbazida, etc, juntamente com uma quantidade equivalente de aceta-14-

to de sódio, entre a temperatura ambiente e 50°C. A reacção fica usualmente completa no fim de várias horas até vários dias à temperatura ambiente mas pode ser rapidamente acelerada por aquecimento.

As O-aciloximas ou oximas carbamoiladas são preparadas por tratamento das oximas com a estrutura (I) com anidridos ácidos ou isocianatos para proporcionar (I), em que é C^-Οθ alcanoilo, cloroacetilo, metoxiacetilo, fenilacetilo, benzoílo, clorobenzoilo, N-(C^-C^ alquil)carbamoilo, N-(alil)carbamoilo, N-(propargil)carbamoilo, N-(fenil)carbamoilo, N-(clorofenil)carbamoilo, N-(diclorofenil))carbamoilo ou N-(benzil)carbamoilo. As reacções são realizadas em solventes inertes, tais como cloreto de metileno, dicloreto de etileno ou dioxano, na presença de uma amina terciária, tal como trietilamina ou diisopropiletilamina. Geralmente, as reacções são realizadas a de 0°C até à temperatura ambiente, mas se as reacções forem lentas, aplica-se calor. Usa-se de um equivalente até um ligeiro excesso do anidrido ácido para se evitar reacção no grupo 5-hidroxi.

Os novos compostos do presente invento possuem uma actividade significativa como anti-helmínticos, ectoparasiticidas, insecticidas, nematicidas e acaricidas em áreas de saúde humana e animal e na agricultura.

A doença ou grupo de doenças descritos geralmente como helmintiases devem-se a infecções de um animal hospedeiro com vermes parasitas conhecidos como helmintas. A helmintíase constitui um grave problema económico em animais domésticos tais como porcos, carneiros, cavalos, gado vacum, cabras, cães e criação. Entre os helmintas, o grupo de vermes descritos como nemátodos causam infecções muito espalhadas e frequentemente graves em várias espécies de animais. Os géneros de nemátodos mais comuns que infectam os animais atrás referidos são Haemonchus, Trichostrongylus,

-15Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris e Parascaris. Alguns destes, tais como Nematodirus, Cooperia, e Oesophagostomum atacam primáriamente o tracto intestinal, enquanto que outros, tais como Haemonchus e Ostertagia, são mais predominantes no estomago. Ainda outros, tais como Dictyocaulus, são encontrados nos pulmões. Contudo, outros parasitas podem estar localizados noutros tecidos e orgãos do corpo como o coração e os vasos sanguíneos, no tecido subcutâneo e linfático, etc. As infecções parasitárias conhecidas como helmintíases levam a anemia, malnutrição, fraqueza, perda de peso, lesões graves nas paredes do tracto intestinal e noutros tecidos e orgãos, e, se deixados sem tratamento, podem resultar na morte do hospedeiro infectado. Os derivados do composto LL-F28249 do presente invento possuem inesperadamente uma acentuada actividade contra estes parasitas. Adicionalmente, os compostos deste invento são também activos contra dirofilaria em cães, Nematospiroides, Syphacia, Aspiculuris em roedores, ectoparasitas artropodos tais como carrapatos, ácaros, piolhos, pulgas, moscas varejeiras, de animais e de passaros, o ectoparasita Lucilia sp. de carneiros, insectos gue picam e larvas dipteros migratórias tais como Hypoderma sp. no gado vacum, Gastrophilus em cavalos e Cuterebra sp. em roedores.

Os compostos do presente invento são também úteis no tratamento, prevenção ou controlo de parasitas (inclui colectivamente ecto e/ou endoparasitas) que também infectam seres humanos. Os géneros mais comuns de parasitas do tracto gastrointestinal do homem são Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris, e Enterobius. Outros géneros médicamente importantes de parasitas que são encontrados no sangue ou noutros tecidos e orgãesfora do tracto gastrointestinal são osver-16-

mes filiariais tais como Wuchereria, Brugia, ònchocerca, e Loa, Dracunculus e estádios estra-intestinais dos vermes intestinais Strongyloides e Trichinella. Os presentes compostos são também valiosos contra os artropodos que parasitam o homem, insectos que picam e outras pragas dípteras que provocam incómodo no homem.

Estes compostos são ainda activos contra as pragas domésticas tais como baratas, Blattella sp., traças da roupa, Tinecla sp., escaravelho dos tapetes Attagenus sp. e a mosca doméstica Musca doméstica.

As pragas de insectos de cereais armazenados tais como Tribolium sp., Tenebrio sp., e de plantas agrícolas tais como aranhas (Tetranychus sp.), afídios (Acyrthiosiphon sp.), southern army worms do sul, vermes dos botões de tabaco, gorgulhos migratórios dos casulos orthopterans, tais como locustus e estádios imaturos de insectos que vivem em tecidos das plantas são controlados pelos presentes compostos, assim como servem de controlo para os nemátodos do solo e parasitas das plantas tais como Meloidogyne sp.

Os compostos do presente invento podem ser administrados oralmente ou parentéricamente para utilização animal ou humana, podendo entretanto ser formulados sob uma forma líquida ou sólida para utilização agrícula. As administrações orais podem tomar a forma de uma forma de dosagem unitária tal como uma cápsula, pílula grande ou comprimido, ou sob a forma de uma dose líquida quando usada comoantihelmíntico para animais.

A forma líquida para animais é normalmente uma solução, suspensão ou dispersão do composto activo, usualmente em água, juntamente com um agente de suspensão tal como bentonite e um agente de humidificação ou um

excipiente afim. Geralmente, as formas líquidas também contêm um agente anti espuma. As formulações líquidas contêm geralmente de cerca de 0,001% a 0,5%, em peso, do composto activo. Formulações líquidas preferidas contêm cerca de 0,01% a 0,1% em peso.

As cápsulas e as pílulas grandes compreendem o ingrediente activo misturado com um veículo tal como amido, talco, estearato de magnésio ou fosfato di-cálcico.

Quando se deseja administrar os derivados de LL-F28249 23-oxo ou 23-imino numa forma de dosagem unitária sólida, são usualmente utilizados., cápsulas, pílulas grandes ou comprimidos contendo a desejada quantidade do composto activo. Estas formas de dosagem são preparadas misturando intimamente e uniformemente o ingrediente activo com agentes de desintegração, diluentes, agentes de enchimento e/ou agentes de ligação tais como amida, lactose, talco, estearato de magnésio, gomas vegetais, etc. Essas formulações de dosagem unitária podem variar amplamente no que se refere ao seu peso total e ao conteúdo do composto activo dependendo de factores tais como do tipo do animal hospedeiro a ser tratado, da gravidade e tipo de infecção e do peso do hospedeiro.

Quando o composto activo é administrado com a ração animal, é intimamente disperso na ração ou é usado como um tempero a colocar por cima da ração ou sob a forma de pílulas grandes que podem então ser adicionadas à ração completa ou facultativamente administradas separadamente. Alternativamente, os compostos activos do invento podem ser administrados aos animais parentéricamente ou seja por injecção intraruminal, intramuscular, intratraqueal ou subcutânea. Nesse caso, o composto activo é dissolvido ou disperso num veículo líquido.

Para administração parentérica, o composto activo é misturado apropriadamente com um veículo aceitável, de preferência um óleo vegetal tal como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, etc. São também usados outros veículos parentéricos tais como preparações orgânicas usando solketal, propileno glicol, formal de glicerol e formulação parentérica aquosa. 0 composto ou compostos 23-oxo ou 23-imino activos do presente invento são dissolvidos ou suspensos na formulação parentérica para administração. Essas formulações contêm geralmente cerca de 0,005% a 5%, em peso, do composto activo.

Embora os compostos do presente invento sejam principalmente usados no tratamento, prevenção ou controlo da helmintiase, eles são também úteis na prevenção, tratamento ou controlo de doenças causados por outros parasitas. Por exemplo, os parasitas artropodos tais como carrapatos, piolhos, pulgas, ácaros e outros insectos que picam em animais domésticos e de criação são controlados pelos presentes compostos. Estes compostos também são eficazes no tratamento de doenças parasitárias que ocorrem noutros animais incluindo os seres humanos. A quantidade óptima a ser utilizada dependerá, evidentemente, do composto particular utilizado, da espécie do animal a ser tratado e do tipo e da gravidade da infecção ou da infestação parasitária. Geralmente a quantidade útil para a administração oral destes novos compostos é de cerca de 0,001 mg a 10 mg por kg do peso corporal do animal, sendo essa dose total administrada de uma só vez ou em doses divididas durante um período de tempo relativamente curto (1-5 dias). Os compostos preferidos do invento proporcionam um excelente controlo desses parasitas em animais administrando cerca de 0,025 mg a 3 mg por kg do peso corporal do animal numa dose única. São administrados, conforme seja necessário, tratamentos repetidos para combater re-infecções que dependem da espécie de parasita e das técnicas de criação de animais

utilizadas. As técnicas para administração destes materiais a animais são conhecidas dos especialistas da técnica veterinária .

Quando os compostos aqui descritos são administrados como um componente da ração animal ou dissolvidos ou suspensos na água para beber são proporcionadas composições em que o composto ou compostos activos são infimamente dispersos num veículo ou diluentes inerte. Um veículo inerte é um veículo que não vai reagir com o componente activo e que será administrado sem perigo nos animais. De preferência, um veículo para administração na ração é, ou pode ser, um ingrediente da ração animal.

As composições apropriadas incluem pré-misturas ou suplementos alimentares em que o composto activo será presente em quantidades relativamente grandes em que as referidas pré-misturas ou suplementos da ração são apropriados para administração directa ao animal ou para adição à ração quer directamente quer após um passo intermediário de diluição ou de mistura.

Os veículos ou diluentes típicos apropriados para essas composições incluem cereais secos para destilação, farinha de milho, farinha de citrinos, resíduos de fermentação, conchas de ostras moídas, misturas de farinha grossa e farelo de trigo, molassos solúveis, farinha de espiga de milho, farinha de fava comestível, rolões de soja, pedra calcárea esmagada, etc. Os compostos activos são dispersos infimamente através de um veículo por métodos tais como moagem, agitação, trituração ou passagem por tambor. As composições contendo cerca de 0,005% a 2,0%, em peso, do composto activo são particularmente apropriadas como pré-misturas alimentares (da ração).

Os suplementos da ração que são administrados directamente ao animal, contêm cerca de 0,0002% a

0,3%, em peso, dos compostos activos. Esses suplementos são adicionados à ração animal numa quantidade que proporcione à ração completa a concentração desejada do composto activo para o tratamento, prevenção e/ou controlo de doenças parasitárias. Embora a concentração desejada do composto varie dependendo de factores préviamente mencionados assim como do derivado particular utilizado, os compostos deste invento são usuàlmente administrados em concentrações de cerca de 0,00001% a 0,02% na ração a fim de se conseguir o desejado resultado antiparasitário.

Os compostos também podem ser administrados aplicando-se sobre a pele dos animais tipicamente por derramamento por meio de uma solução. Geralmente, os compostos activos são dissolvidos num solvente inerte apropriado, tal como dimetilsulfóxido, propileno glicol, etc., alternativamente em combinação de solventes, para administração por aplicação tópica (por derramemento).

Os compostos deste invento são.também úteis no combate às pragas agricolas que afectam prejudicialmente colheitas em crescimento ou armazenadas. Os presentes compostos são aplicados, usando técnicas conhecidas tais como pulverizações, poeiras, emulsões, etc., às colheitas em crescimento ou armazenada para efectuar protecção em relação a pragas agrícolas .

O presente invento é ilustrado pelos exemplos que se seguem que são ilustrativos do referido invento mas que não o limitam.

EXEMPLO 1

5-O-^t-Butildimetilsilil-LL-F28249‘^:X

Em 500 ml de CHgClg, são agitados 70 g de LL-F28249* com 82,04 de imidazole a 202C sob uma atmosfera de Ng. Então, são adicionados durante 5 minutos, 43 g de cloreto de t-butildimetilsililo. Após uma hora, e reacção é ensaiada para se verificar se está completa por meio de cromatografia líquida de elevada performanse (CLEP), usando 50% CHgCN/50% HgO num gradiente curvo durante 10 minutos sobre uma coluna de análise rápida Whatman Partisil CCS/Cg com um fluxo de 1 ml/min. Adicionam-se outros 3 g de cloreto de t_-butildimetilsililo, e após 3 horas a composição é constituída por 92,3% do produto, 0,3% de LL-F28249^<< e 1,16% de material di-sililado. A mistura é diluída com CHgClg e mergulhada em 2 L de HgO. A camada de CHgClg é separada. A porção aquosa á extraída com 2 L de CHgClg, e as camadas orgânicas combinadas são secas (NagSO^). O CHgClg é evaporado in vacuo para proporcionar 116 g de composto do título que é identificado por espectrometria de massa e por espectrometria por ressonância magnética nuclear (RMN).

EXEMPLO 2 5-0-t-Butildimetilsilil-23-oxo-LL-F28249<*

Em 5 L de CHgClg seco, são agitados sob Ng,116 g de 5-O-t^-butildimetilsilil LL-F28249^ft' e são adicionados 540 g de NaOAc a 222C, seguindo-se a adição de 172,5 g de clorocromato de piridinio (CCP). Após 1 hora, são acrescentados 15 g adicionais de CCP visto se ter verificado por análise por CLEP que a reacção estava incompleta. Após 2 horas, adicionam-se outros 10 g de CCP, e a reacção é agitada durante um total de 5 horas. A mistura é mergulhada em 6 L de mistura gelo-água, e o CHgClg é separado. A camada

aquosa é extraída com CHgClg, e as camadas combinadas de CHgClg são lavadas com água e secas (NagSO^). 0 CHgClg é evaporado in vacuo para proporcionar 197,8 g do produto crú, o qual é dissolvido em 2 L de EtgO e filtrado. A solução de Et20 é lavada com água (2x1.000 ml), seca (Na2SO^) e evaporada até à secura para dar origem a 60 g do composto do título que é identificado por espectrometria de massa e por espectroscopia por ressonância magnética nuclear.

O clorocromato de piridinio substituido com dicromato de piridinio no processo atrás referido também proporiona o composto do título.

EXEMPLO 3

23-Oxo-LL-F28249X

Em 1,5 L de MeOH, são dissolvidos por aquecimento 60 g de 5-0-t-butildimetilsilil-23-oxo-LL-F28249* , e adicionam-se a 0QC, 30 g de ácido p-toluenossulfónico em 300 ml de MeOH. A mistura é agitada durante 3 horas e mergulhada em 6 1 de solução saturada de NaHCOg em 6 L de H2O. Após agitação, a mistura é extraída com 4 L de EtOAc, e as camadas são separadas. A camada aquosa é saturada com NaCl e extraída com 2 x 6 L de EtOAc. A primeira camada de EtOAc é lavada com solução saturada de NaCl, combinada com os outros extractos de EtOAc e seco (Na2SO₄). O EtOAc é evaporado in vacuo para proporcionar 148,1 g de resíduo escuro. O material crú é então cromatografado por CLEP sobre 1.200 g de S1O2 usando 1% de isopropanol em CH2CI2 para a eluição e fazendo-se a monitorização por meio de um detector ultravioleta/filtro 254 nM. As fracções 39-42 são combinadas e evaporadas até à secura para proporcionar 12,65 g do composto do título que dá a análise que se segue: Anal. Cale, para ^C36^H5o°8^:C/ 70,79; H, 8,25

Encontrados: C, 70,33; H, 8,31 composto do título é posteriormente identificado por espectrometria de massa e por espectroscopia por RMN.

EXEMPLOS 4 E 5

23-0-Metiloxima-LL-F28249 <X

Em 930 ml de dioxano seco à temperatura ambiente, são adicionados 70 g de 23-OXO-LL-F28249 _t11,8 g de NaOAc, 11,8 g de CH^ONH^HCl e 2,1 ml de HOAc. A mistura é agitada sob N₂ durante 3 dias, e quando já não se detecta material de partida por CLEP, evaporam-se 650 ml de dioxano in vacuo. O resíduo é mergulhado em 5 L de H₂0, e o produto é extraído com CH₂C1₂ (4x2 L) . Os extractos com binados são lavados com H₂O, secos (Na₂SO^) e evaporados até à secura. O resíduo é dissolvido em 1.500 ml de Et₂O, e a solução é lavada com H₂O, seca (Na₂SO₄) e evaporada até à secura. Obtem-se 11,84 g do composto do título, o qual é identificado por espectrometria de massa e por espectroscopia por RMN. Obtem-se a análise que se segue: Análise Cale, para Ο^^Η^^ΟθΝ.Ι,5 H₂O: C, 66,64; H, 8,46;

N, 2,10

Encontrados: C, 66,82; H, 8,13; N, 2,32

O composto do título é acetilado com excesso de anidrido acético em cloreto de metileno à temperatura ambiente para proporcionar 5-acetil-23-0-metiloxima-LL-F28249 , que é identificado por espectrometria de massa e por espectroscopia por RMN após purificação cromatográfica.

EXEMPLO 6

23-Oxima-LL-F28249«

Em 5 ml de dioxano, 62 mg de 23-oxo-LL-F28249o( são agitados com 49 mg de NH₂OH’HC1, 50 mg de NaOAc e 10 pl de HOAc durante 23 horas sob uma atmosfera de Ν₂· A mistura é mergulhada em 250 ml de H₂O e 250 ml de CF^Cl^ e a camada de Cf^C^ é separada. A camada aquosa é extraída com 50 ml de Cí^Clg, e as soluções combinadas de CH2CI2 são lavadas com secas (Na^O^) e evaporadas até à secura para proporcionar 8,8 mg de resíduo. Este material é purificado numa placa de camada preparativa (gel de silica) usando MeOH a 20% em CH₂C1₂ para proporcionar o composto do título que é identificado por espectrometria de massa e por espectroscopia por RMN.

EXEMPLO 7

23-/Õ-(Metilcarbamoil)oxima7-LL-F28249 Λ

Em 5 ml de Et₂O, 27,2 mg de 23-oxima-LL-F28249 X sao agitados sob N₂ com 10 jul de Et^N e 50 jul de isocianato de metilo durante 17 horas à temperatura ambiente. O éter é evaporado, e o resíduo é purificado sobre uma placa de cromatografia preparativa (gel de silica) usando MeOH a 20% em CH₂C1₂ para proporcionar o composto do título, o qual é identificado por espectrometria de massa e por espectroscopia por RMN.

EXEMPLOS 8-20

Os compostos oxima-LL-F28249A substituídos em 23-0 são preparados pelo método do Exemplo 4 usando as hidroxilaminas apropriadas substituídas em O em vez de

metoxiamina:

Γ’⁴

Λ-³/Μ !

I ^·=\ ·\/ CHg XH(CH₃)₂

JO

—2—	—4—
H	Etilo
H	n-Hexilo
H	i-Propilo
H	Benzilo
H	Fenilo
H	Alilo
H	Propargilo
H	CHgCOO-t-Butilo
H	CHgCOO-Etilo
ch₃	Etilo
ch₃	Benzilo
CH₃CO	Etilo
C1CH-CO	Etilo

EXEMPLO 21

5-0-t-Butildimetilsili-l-23-oxima-LL-F28249ft

Do modo descrito no Exemplo 5, 5-O-jt-butildimetilsilil-23-oxima-LL-F28249 tf é preparado e purificado por cromatografia sobre gel de sílica.

EXEMPLOS 22-32

23-/Carbamoil substítuido em O)oxima7-LL-F28249*

As oximas 23(carbamoilo substituído em

0) de LL-F28249o( que se seguem são preparadas pelo método do Exemplo 7 usando os isocianatos apropriados:

Η

Η c₂h₅nh-co ^n-C6^H13^NH_COÍ-C,H_NH-CO

7 Benzil-NH-CO Fenil-NH-CO

4-Clorofeni1-NH-CO

Alil-NH-CO

Propargil-NH-CO

CH- C_nH_cNH-CO z □

CH₃ Benzil-NH-CO

H 3,4-Diclorofenil-NHCO

EXEMPLO 33

23-/Õ-Acetil )oxima7-LL-F28249Ps

Em 1 ml de CH₂C1₂, 60 mg de 23-oxima-LL-F28249 c< são agitados com 6 pl de trietilamina a 02C, e adicionam-se 5 ml de uma solução contendo 244,4 mg de anidrido acético em 100 ml de CH₂C1₂ . A mistura da reacção é agitada a OQC durante 24 horas e evaporada até à secura in vacuo. O resíduo é dissolvido em 50 ml de CH₂C1₂ e lavado com 30 ml de H₂O. A solução é seca (Na₂SO^) e evaporada até à secura para proporcionar 53,2 mg do composto do título, o qual é identificado por espectroscopia por RMN e por espectrometria de massa.

EXEMPLOS 34-41

Pelo processo do Exemplo 33, são preparados os seguintes 23-/Õ-oximas(substituídas)7 de LL-F28249 usando os anidridos ácidos apropriados.

Η

Η ch₃

Η

C1CH₂CO

CH₃OCH₂CO n-C₄H₉CO i-c₄ ^H9^c° C,HcCO

5

C_cH_cCH_oC0

5 2 ch₃och₂co

Fenilacetilo

C^H_cOCH_nCO

5 2

EXEMPLO 42

5-0-Acetil-23-0xo-LL-F28249

Em 2,5 ml de CH₂C1₂, 61 mg de 23-oxo-LL-F28249'< são agitados com 49 mg de 4-dimetilaminopiridina, e 52 mg de diisopropiletilamina e são adicionados a 0°C 32 mg de cloreto de acetilo em 1 ml de CH₂C1₂

A mistu-29-

ra é agitada a 0-52C durante 1,5 horas e mergulhada em ge1o/H₂0, e a mistura aquosaé tornada acídica com HCI aquoso 1:1. A mistura é então extraída com 3x2 ml de CH₂C1₂, e os extractos são secos (MgSO^) e evaporados até à secura. 0 produto crú é dissolvido em acetona e aplicado numa placa

I preparativa de gel de sílica e cromatografado em 20 CH₂C1₂/1

EtOAc (vol/vol). O composto do título é recuperado por extracção com 10% de MeOH em CH₂C1₂ e identificado por espectrometria de massa e espectroscopia por RMN.

I

EXEMPLO 43

5-O-Acetil-23-metoxima-LL-F28249^:\

Do modo descrito nos Exemplos 4 e 5, faz-se reagir 5-0-acetil-23-oxo-LL-F28249com MeONH₂.HCl para proporcionar o composto do título, o qual é identificado por espectrometria de massa e por espectrometria por RMN.

EXEMPLOS 44-50

5-0-Acil-23-oxo-LL-F28249e<

Usando o processo do Exemplo 42, são preparados os seguintes compostos 5-0-acil-23-oxo-LL-F28249°< usando os cloretos ácidos necessários.

CH₃OCH₂CO cich₂co (CH₃)₂CH-CO n-C₃H₇CO ci₃c-co CF₃CO C1₂HCCO

C6H5OCH2CO

EXEMPLOS 51-57

5-0-Acil-23-oxima-substituida em O-LL-F28249<

Pelo processo dos Exemplos 4 e 5, são preparadas as oximas que se seguem fazendo reagir o 5-0-acil-23-oxo-LL-F28249<< com a hidroxilamina substituida em 0, apropriada.

C1CH₂CO ch₃och₂co CH₃OCH₂CO C1₃CCO

CF₃CCO ch₃co ch₃och₂co C6H5OCH2CO

CH₃ ch₃ ^C2^H5 ^CH3 ch₃

CH₂COOC₂H₅

Benzilo

Metilo

EXEMPLO 58

23-0XO-LL-F28249 D(

Uma solução contendo 0,32 g de cloreto de oxalilo em 5 ml de CF^C^ é arrefecida e agitada com 0,71 g de crivos moleculares do Tipo 4A num banho de gelo seco/acetona, e uma mistura de 0,4 g de dimetilsulfóxido (DMSO) em 2 ml de CHgClg é adicionada lentamente com agitação sob uma atmosfera de . Subsequentemente, 0,83 g de 5-O-t-butildimetilsilil-LL-F28249 'V em 8 ml de CF^C^ é adicionado gota a gota durante 10 minutos. Após 0,5 hora, adicionam-se gota a gota 1,6 ml de trietilamina, e a mistura é deixada subir até a temperatura ambiente (cerca de 25QC) durante uma hora. A mistura é mergulhada numa mistura de gelo-f^O, e a mistura aquosa é extraída com 3 x 10 ml de Et2O. As camadas de Et2O são lavadas com F^O (5 x 5 ml) e secas (MgSC>₄). O éter é removido, e o resíduo é dissolvido em 15 ml de MeOH. A solução de MeOH é agitada a 0QC com 0,3 g de ácido p-toluenossulfónico durante 3 horas e mergulhada em 60 ml de NaHCO^ e 60 ml de F^O. & ^mi^sturaaquosa é agitada com NaCl até ficar saturada sendo extraída com EtOAc (3 x 40 ml). As camadas de EtOAc combinadas são secas (MgSO₄) e evaporadas até a secura para proporcionar o composto do título que é idêntico ao material obtido pelo método do Exemplo 3.

EXEMPLO 59

23-0XO-LL-F28249 λ.

Usando o processo do Exemplo 2, LL-F28249.À é convertido no composto do título 23-oxo-LL-F28249>t , o qual é purificado por cromatografia sobre gel de sílica e identificado por espectrometria de massa e por espectroscopia por RMN.

EXEMPLOS 60-61

23-Oxo-LL-F28249 β

Pelo processo do Exemplo 1, LL-F28249J3 é protegido com cloreto de 5-t-butildimetilsililo, e o produto protegido é oxidado do modo descrito no Exemplo 2. A desprotecção do grupo do grupo 5-sililo é realizada pelo processo do Exemplo 3 para proporcionar o composto do título o qual é identificado por espectrometria de massa e por espectroscopia por RMN.

É preparado um 23-oxo-LL-F28249 Z semelhante a partir de LL-F28249Z

EXEMPLO 62

23-Semicarbazona-LL-F28249 o(

Em 6 ml de dioxano seco sob uma atmosfera de N₂, 60 mg de 23-oxo-LL-F28249 são agitados com

56,4 mg de NaOAc, 77 mg de clorohidreto de semicarbazida e 18 pl de HOAc durante 6 dias à temperatura ambiente. A mistura é mergulhada em gelo e misturada com 100 ml de H₂0 e 100 ml de CH₂C1₂. A camada de CH₂C1₂ é separada, e a camada aquosa é extraída com 50 ml de CH₂C1₂. Os extractos combinados são lavados com 75 ml de H₂O e evaporados até à secura. O resíduo é dissolvido em 100 ml de Et₂O, e a solução é lavada com 8 x 50 ml de H₂O, seca (Na₂SO₄) e evaporada até à secura para proporcionar 47,5 mg do composto do título .

EXEMPLOS 63-68

Do mesmo modo são preparados os seguin-33-

tes compostos semicarbazonas e tiosemicarbazona pelo processo do Exemplo 62.

(estrutura parcial de LL-F28249 °C )

Y	^R6
s	H	H
s	^CH3 ·	ch₃
0	^CH3 '	H
0	ch₃	^CH3
0	n-C₄H₉	H
0	í-^c ₃h₇	H
0	C6H5	H
s	C6H5	H

= metanol usado como solvente nesta preparação

EXEMPLOS 69-73

23-(2-Carbometoxihidrazona)-LL-F282494f

Em 15 ml de MeOH, 50 mg de 23-oxo-LL-F28249 * são agitados com 25 mg de carbazato de metilo na presença de 10 jil de HOAc. Após 3 dias, a mistura é mergulhada em gelo e diluída com H₂0. A fase aquosa é saturada com sal e extraída com CH₂C1₂ várias vezes. Os extractos de

CHgClg são secos (NagSOp e evaporados até à secura. 0 resíduo é purificado por cromatografia sobre gel de sílica usando 2% de isopropanol em CHgClg como eluente para proporcionar o composto do título.

São preparadas de um modo semelhante a

2-carbetoxihidrazona e as 2-carbobutoxihidrazonas usando os carbazatos apropriados. Também,á 1-metilhidrazina é feita reagir de um modo semelhante com a cetona atrás referida para proporcionar 23-(l-metilhidrazona)-LL-F28249 0( , enquanto que a utilização de acetidrazida proporciona 23-acetidrazona-LL-F282490< .

Seguindo o processo atrás referido mas substituindo o clorohidreto de semicarbazida por hidrazida do ácido fórmico obtem-se 23-(formilhidrazona)-F28249 o( sob a forma de um sólido branco.

EXEMPLO 74

23-/Õ-(etoximetil )oxima7-F28249<Y

É agitada à temperatura ambiente durante 36 horas uma suspensão de 40 mg de 23-oximino-LL-F28249 30,2 mg de éter clorometiletílico, 44,2 mg de carbonato de potássio e 2 ml de DMF. A mistura é diluida com água e extraí da duas vezes com 50 ml de éter. As camadas combinadas de éter são lavadas com 50 ml de água e 50 ml de solução salina, secas (MgSO^), e evaporadas. O resíduo é purificado por cromatografia sobre gel de sílica usando 1,0 a 1,5% de isopropanol em CHgClg como eluente para proporcionar o composto do título sob a forma de um vidro branco.

EXEMPLO 75

23-/~ (p-tolilsulfonil )hidrazona7-F28249â(

Uma solução de 25,5 mg de 23-oxo-LL-F28249 , 7,7 mg de toluenosulfonilhidrazina e 1 ml de etanol é submetida a refluxo durante 30 minutos. Acrescentam-se 5,0 mg adicionais de hidrazona sendo o aquecimento mantido durante 30 minutos adicionais. A mistura é diluída com 5 ml de éter e é extraída com 2 ml de H₂O seguindo-se 1 ml de solução salina contendo 3 gotas de ácido acético. As camadas aquosas combinadas são lavadas com 3 ml de éter. As soluções de éter combinadas são secas (MgSO^) e evaporadas. O resíduo é purificado por cromatografia de gel de sílica sobre gel de sílica usando 1,5% de isopropanol em Cf^Clg como o eluente para proporcionar o composto do título sob a forma de um vidro branco.

EXEMPLO 76

23-tetrafluorofenilhidrazona-LL-F28249<<

Em 8 ml de metanol sob uma atmosfera de N₂, são agitados 80 mg de 23-oxo-LL-F28249of com 80 mg de pentafluorofenilhidrazina e 16 pl de HOAc durante 5 horas à temperatura ambiente. A mistura foi diluida com 200 ml de CH₂C1₂ e lavada duas vezes com 200 ml de HC1 a 5%. Os extractos aquosos foram combinados e re-extraídos duas vezes com 300 ml de CH₂C1₂. Os extractos de CH₂C1₂ foram combinados e lavados com 100 ml de NaHCO_g, secos (NaSO^), filtrados e evaporados. O resíduo é purificado por cromatografia sobre gel de sílica usando isopropanol a 1% em CH₂C1₂ como eluente para proporcionar o composto do título tendo um ponto de fusão de 142°C.

EXEMPLO 77

Ácido 23-oxâmico hidrazona-LL-F282 49<\

Em 15 ml de EtOH sob refluxo sob uma atmosfera de N₂, agitaram-se 80 mg de 23-oxo-LL-F28249 com 45 mg de hidrazida de ácido oxâmico durante 3 dias. A mistura é diluida com 200 ml de CH₂C1₂ e lavada duas vezes com 200 ml de HC1 a 5%. Os extractos aquosos combinados foram re-extraídos duas vezes com 300 ml de CH₂C1₂. Os extractos combinados de CH₂C1₂ foram combinados, lavados com 100 ml de NaHCO^, secos (Na₂SO^), filtrados, e evaporados. O resíduo é purificado por cromatografia sobre gel de sílica usando isopropanol a 2% em CH₂C1₂ como eluente para proporcionar o composto do título, p.f. 175Q (decomp).

Claims

REIVINDICAÇÕES lã. - Processo para a preparação de compostos de fórmula estrutural (I)

I em que R₁ é metilo, etilo ou isopropilo; R₂ é hidrogénio, metilo, alcanoilo, metoxiacetilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, fenoxiacetilo, substituido facultativamente no anel fenilo com um ou dois halogénios, grupos C^-C^ alquilo, grupos C^-C^ aleoxi ou grupos nitro, ou benzoilo substituido facultativamente com um ou dois halogénios, grupos C^-C^ alquilo, grupos C1-C4 aleoxi, ou grupos nitro; é hidrogénio ou metilo; X é oxigénio, ou NOR₄, ou N-NHR^jR^ é hidrogénio, C^-C_g alquilo, C^-C^ alcoximetilo, benzilo, alilo, propargilo, fenilo, Cí^COO-alquil (C^-C^), N-(C^-C_g alquil)carbamoilo, N-(alil)carbamoilo, N-(propargil)carbamoilo, N-(fenil)carbamoilo, N-(clorofenil)-carbamoilo, N-(diclorofenil)carbamoilo, N-(benzil)carbamoilo, C^-C_g-alcanoilo, cloroacetilo, metoxiacetilo, fenilacetilo substituido facultativamente no anel fenilo com um ou dois halogénios, grupos C1-C4 alquilo, grupos C^-C^ alcoxi ou grupos nitro, fenoxiacetilo substituído facultativamente no anel fenilo por um ou dois halogénios, grupos C^-C^-alquilo, grupos C-^-C^ alcoxi ou grupos nitro, ou benzoilo substítuido facultativamente com um ou dois halogénios, grupos C^-C^ alquilo, grupos C^-C^ alcoxi ou grupos nitro;

0 S 0 00 0

II II II IIII II

R₅ é C-NRgRg, C-NR₆R₇, C-ORg, CCNRgR.?, SRg , C^-Cg alcanoilo,

NH

II formilo, C^-Cg alquilo, C-NRgR₇, benzoilo, substituído facultativamente com um ou dois halogénios, grupos C^-C^ alquilo, grupos C^-C^ alcoxi ou grupos nitro; Rg e R₇ são hidrogénio ou ^C2^_C6 alquilo, ou fenilo, substítuido facultativamente com um ou dois halogénios, C^-C^ alquilo, C₁~C₄ alcoxi , ou fenilo substituído facultativamente com um ou dois halogénios, grupos alquilo, grupos C^-C^ alcoxi ou grupos nitro, R_g é C^-Cg alquilo ou fenilo substituído facultativamente com um ou dois halogénios, grupos C^-C^ alcoxi ou grupos nitro; Rg é C-^-Cg alquilo ou fenilo substituído facultativamente com um ou dois halogénios, grupos C^-C^ alquilo, grupos C^-C^ alcoxi ou grupos nitro; e dos seus sais farmacêuticamente e farmacológicamente aceitáveis, caracterizado pro:

a) se fazer reagir um compsoto de fórmula em que Rg é um grupo protector de hidroxi com um agente de oxidação de modo a transformar o grupo 23-hidroxilo, em 23-oxo, seguido de remoção do grupo protector, ou

b) se tratar o composto 23-oxo referido em a) com cloridrato de hidroxilamina, cloridrato de O-metil-hidroxilamina ou cloridrato de semicarbazida, de modo a obter um derivado imino do 23-oxo, ou

c) se tratar uma oxima de estrutura (I) com um anidrido de ácido ou com um isocianato para obter a correspondente 0-aciloxima ou a correspondente oxima carbamoilada.
2a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R _ser isopropilo; R₂ ser hidrogénio ou metilo; Rg ser metilo; e X ser oxigénio, NOR^, n-nhch₃,

Oc li II'

NNH-C-NRgR? ou NNH-C-ORg; ou por Rj ser isopropilo; R₂ ser hidrogénio; R₃ ser metilo; X ser oxigénio, NOR^, N-NHCH₃,

O li ,, ou NNH-C-NRgR?; e ser C^-Cg alquilo, N-(C^-Cg alquil)-carbamoilo, N-(alil)carbamoilo, N-(propargil)carbamoilo, N-(fenil)carbamoilo, N-(4-clorofenil)carbamoilo, N-(benzil)carbamoilo, C^-Cg alcanoilo, cloroacetilo, metoxiacetilo, benzoilo ou clorobenzoilo e Rg e serem tal como foram des critos na referida reivindicação 1; ou por R^ ser isopropilo; R₂ ser hidrogénio; R₃ ser metilo; X ser oxigénio, NOR₄,

O li ou NNH-C-NRgR^; e R₄ ser metilo, etilo, N-(C^-C₄ alquil)carbamoilo, N-(fenil)carbamoilo, ou N-(4-clorofenil)carbamoilo; ou por R^ ser isopropilo; R₂ ser hidrogénio; R₃ ser metilo; e X ser oxigénio; ou por R₁ ser isopropilo; R₂ ser hidrogénio; R₃ ser metilo; e X ser NOCH₃; ou por R-^ ser isopropilo; R₂ ser hidrogénio; R₃ ser metilo; e X ser

O

II

NNH-C-NH₂.
3â. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por se preparar um composto seleccionado de entre:

23- (f ormil-hidrazona) -LL-F28249 e< ;

23-/(tolilsulfonil)hidrazona7-LL-F28249oe ;

23- (4-fenilsemicarbazona) -LL-F2824 9^ ;

23-/” (2,3,4,5,6-pentaf luorof enil )hidrazona7-LL-F28249 ; 23-oxamoilhidrazona-LL-F28249;

23-/ £-(fenoxiacetoxi )oxima7-LL-F28249_£j^ ; 23-/~o-etoximetil)oxima7-LL-F28249c< ;

23-o-metiloxima-5-(fenoxiacetoxi)-LL-F28249 ;

23-(4-fenil-3-tiosemicarbazona)-LL-F28249 o( ; .
4^a. - Processo para a preparação de uma composição para o tratamento, prevenção ou controlo de infecçoes endo- ou ectoparasíticos em animais de sangue quente caracterizado por se incluir na referida composição uma quantidade profiláticamente, terapêuticamente ou farmacêuticamente eficaz do composto representado pela fórmula estrutural (I).

em que é metilo, etilo ou isopropilo; R£ é hidrogénio, metilo, C^-C^ alcanoilo, metoxiacetilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, fenoxiacetilo, substituido facultativamente no anel fenilo com um ou dois halogénios, grupos C₁-alquilo, grupos C^-C^ alcoxi ou grupos nitro ou benzoilo substituido facultativamente com um ou dois halogénios, grupos C^-C.₄ alquilo, grupos C^-C^ al-42- coxi, ou grupos nitro; Rg é hidrogénio ou metilo; X é oxigénio, ou NOR^, ou N-NHRg; R^ é hidrogénio; C^-Cg alquilo, ^Cl^-C4 ^al^coxi^metil°, benzilo, alilo , propargilo, fenilo, CHgCOO-alquil (C^-C^), N-(C^-Cg alquil)carbamoilo , N(alil)carbamoilo, N-(propargil)carbamoilo, N-(fenil)carbamoilo, I N-(clorofenil)carbamoilo, N-(diclorofenil)carbamoilo, N- (benzil )carbamoilo , C^-Cg alcanoilo, cloroacetilo, metoxiacetilo, fenilacetilo substituído facultativamente no anel fenilo com um ou dois halogénios, grupos C^-C^ alquilo, grupos ^Cj_^-C4 ^al^coxi ^ou grupos nitro, fenoxiacetilo substituido facultativamente no anel fenilo por um ou dois halogénios, grupos C^-C^ alquilo, grupos C^-C^ alcoxi ou grupos nitro, ou benzoilo substituído facultativamente com um ou dois ha-

logenios, grupos C^-C^ pos nitro; Rg é alquilo, grupos ^Cl-^C4 alcoxi ou gru- 0 S 0 00 0 1' 11 11 lill lí C-NRgR_?, C-NRgR_?, C-ORg , CCNR₆R , SR₉, ^Cl-^C6 alcanoilo, for

NH

II milo, C^-Cg alquilo C-NRgR^, benzoilo, substituído facultativamente com um ou dois halogénios, grupos alquilo, grupos alcoxi ou grupos nitro; Rg e R·? são hidrogénio ou

C^-Cg alquilo, ou fenilo, substituído facultativamente com um ou dois halogénios, C^-C^ alquilo, C₁~C₄ alcoxi, ou fenilo substituído facultativamente com um ou dois halogénios, grupos C^-C^ alquilo, grupos C^-C^ alcoxi ou grupos nitro Rg é 4-Cg alquilo ou fenilo substituído facultativamente com um ou dois halogénios, grupos C^-C^ alquilo, grupos ^C1~^C4 alcoxi ou grupos nitro; R_g é C^-Cg alquilo ou fenilo substituído facultativamente com um ou dois halogénios, grupos ^cj_~^G4 alquilo, grupos C^-C^ alcoxi ou grupos nitro; ou dos seus sais farmaceuticamente e farmacológicamente aceitáveis .
5â. - Processo para a preparação de uma composição para o controlo de insectos, caracterizado por se incluir na referida composição uma quantidade eficaz como insecticida do composto representado pela fórmula estrutural (I), em que é metilo, etilo ou isopropilo; R₂ é hidrogénio, metilo, ^C2^-C4 ^al^can°il°, metoxiacetilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, fenoxiacetilo, substituido facultativamente no anel fenilo com um ou dois halogénios, grupos C^-C^ alquilo, grupos ^C2_~^C4 alcoxi ou grupos nitro, ou benzoilo substituido facultativamente com um ou dois halogénios, grupos C^-C^ alquilo, grupos ^C1“^C4 al^coxi’ ^ou grupos nitro; R^ é hidrogénio ou metilo; X é oxigénio, ou NOR^, ou N-NHR^; é hidrogénio, C^-C^ alquilo, C^-C^ alcoximetilo, benzilo, alilo, propargilo, fenilo, CE^COO-alquil (C^-C^), N-(C^-Cg alquil)carbamoilo, N-(alil)carbamoilo, N-(propargil)carbamoilo, N-(fenil)carbamoilo, N-(clorofenil)carbamoilo, N-(diclorofenil)carbamoilo,

N-(benzil)carbamoilo, C-^-Cg alcanoilo, cloroacetilo, metoxiacetilo, fenilacetilo substituído facultativamente no anel fenilo com um ou dois halogénios, grupos C^-C₄ alquilo, grupos C^-C₄ alcoxi ou grupos nitro, fenoxiacetilo substituído facultativamente no anel fenilo por um ou dois halogénios, grupos C^-C₄ alquilo, grupos Cj-C₄ alcoxi ou grupos nitro, ou benzoilo substituído facultativamente com um ou dois halogénios, grupos C^-C^ alquilo, grupos C^-C₄ al-

coxi ou grupos nitro; Rg é 0 S 0 00 0 II íl II II II II

C-NRgR₇, C-NRgR₇, C-ORg, CCNRgR₇, SRg, C-^-Οθ alcanoilo, for0

NH ll milo, C^-Cg alquilo C-NRgR₇ benzoilo, substituído facultativamente com um ou dois halogénios, grupos C₁-C₄ alquilo, grupos C₁~C₄ alcoxi ou grupos nitro; Rg e R₇ são hidrogénio ou ^Cj-Cg alquilo, ou fenilo, substituído facultativamente com um ou dois halogénios, C^-C4-alquilo;,C^-C4 alcoxi, ou fenilo substituído facultativamente com um ou dois halogénios, grupos C^-C4 alquilo, grupos C^-C4 alcoxi ou grupos nitro, Rg é C^-Cg alquilo ou fenilo substituído facultativamente com um ou dois halogénios, grupos C^-C4 alquilo, grupos ^Cj-^C4 alcoxi ou grupos nitro; Rg é C₁-C_g alquilo ou fenilo substituído facultativamente com um ou dois halogénios, grupos C^-C₄ alquilo, grupos C₁~C₄ alcoxi ou grupos nitro; ou dos seus sais farmacêuticamente e farmacológicamente aceitáveis; e um veículo inerte.
6ê. - Método para a prevenção, tratamentotou controlo de infecções endoparasíticas ou ectoparasíticas em animais de sangue quente, caracterizado por se efectuar a administração oral, tópica ou parentérica a um animal infectado com endo- ou ectoparasitas, de uma quanti-45- dade endo- ou ectoparasiticamente eficaz dos compostos representados pela fórmula estrutural (I) em que é metilo, etilo ou isopropilo; R₂ é hidrogénio, metilo, ^Cj_-C4 alcanoilo, metoxiacetilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, fenoxiacetilo substítuido facultativamente no anel fenilo com um ou dois halogénios, grupos ^Cj_-C4 alquilo, grupos C^-C₄ alcoxi ou grupos nitro, ou benzoilo substituído facultativamente com um ou dois halogénios, grupos C^-C₄ alquilo, grupos C^-C₄alcoxi, ou grupos nitro; R^ é hidrogénio ou metilo; X é oxigénio, ou NOR₄, ou N-NHR^; R₄ é hidrogénio, C^-Cg alquilo, ^C1“^C4 ^alcl^ui^lo> ^C1~^C4 alcoximetilo, benzilo, alilo, propargilo, fenilo, CH2COO-alquilo (C^-C4), N-(C^-Cgalquil)carbamoilo, N-(alil)carbamoilo, N-(propargil)carbamoilo, N-(fenil)carbamoilo, N-(clorofenil)carbamoilo, N-(diclorofenil)carbamoilo, N-(benzil)-carbamoilo, C^-Cg alcanoilo, cloroacetilo, metoxiacetilo, fenilacetilo substituído facultativamente no anel fenilo com um ou dois halogénios, grupos ^Cj-C4 al-46- quilo, grupos alcoxi ou grupos nitro, fenoxiacetilo substituído facultativamente no anel fenilo por um ou dois halogénios, grupos C₁~C₄ alquilo, grupos C^-C₄ alcoxi ou grupos nitro, ou benzoilo substituído facultativamente com um ou dois halogénios, grupos C₁~C₄ alquilo, grupos alcoxi ou grupos nitro; Rg é 0 S 0 000

II II II llllII

C-NRgR^, C-NRgR₇, C-ORg, CCNRgR.?, SR_g , alcanoilo C^-Cg, forNH°

II milo, alquilo, C-NRgR₇, benzoilo, substituído facultativamente com um ou dois halogénios, grupos C^-C₄ alquilo, grupos C^-C₄ alcoxi ou grupos nitro; Rg e R₇ são hidrogénio ou ^Cj-Cg alquilo, ou fenilo, substituído facultativamente com um ou dois halogénios, C^-C4 alquilo, C^-C4 alcoxi, ou fenilo substituído facultativamente com um ou dois halogénios, grupos C^-C4 alquilo, grupos C^-C4 alcoxi ou grupos nitro, Rg é C^-Cg alquilo ou fenilo substituído facultativamente com um ou dois halogénios, grupos ^cj_~^c4 alquilo, grupos ^C ₁~C₄ alcoxi ou grupos nitro; R_g é C^-Cg alquilo ou fenilo substituído facultativamente com um ou dois halogénios, grupos C^-C₄ alquilo, grupos C^-C₄ alcoxi ou grupos nitro; ou dos seus sais farmaceuticamente e farmacológicamente aceitáveis, sendo a gama de dosagem de composto activo de 0,1 a 200 mg por kg de animal.
7a. - Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por no referido composto R^ ser isopropilo; R₂ ser hidrogénio ou metilo; Rg ser metilo; e X ser oxigénio, NOR₄, N-NHCHg,

0 O

II II

NNH-C-NRgR₇ NNH-C-ORg; por no referido composto R.^ ser isopropilo; R₂ ser hidrogénio; Rg ser metilo; e X ser NOCHg; e por no referido composto R^ ser isopropilo; R2 ser hidrogénio; Rg ser metilo; e X ser

II

NNH-C-NH₂ .
8^a. - Método para o controlo de insectos de plantas topicamente ou sistémicamente, e protecção de colheitas, árvores, arbustos, cereais armazenados e plantas ornamentais, caracterizado por se fazer a aplicação de uma quantidade eficaz como insecticida do composto representado pela fórmula estrutural (I),

I em que R^ é metilo, etilo ou isopropilo; R2 é hidrogénio, metilo, C₁-C₄ alcanoilo, metoxiacetilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, fenoxiacetilo, substituído facultativamente no anel fenilo com um ou dois ha-48- logénios, grupos C^-C₄ alguilo, grupos C^-C₄ alcoxi ou grupos nitro, ou benzoilo substituído facultativamente com um ou dois halogénios, grupos C^-C^ alguilo, grupos C^-C₄ alcoxi, ou grupos nitro; R_g é hidrogénio ou metilo; X é oxigénio, ou NOR^, ou N-NHRg; R^ é hidrogénio ou metilo; X é I oxigénio; ou NOR₄, ou N-NHRg; R^ é hidrogénio, C^-Cg alquilo, ^cj_~^C4 ulcoximetilo, benzilo, alilo, propargilo, fenilo, Cf^COO-alquilo (C^-C^), N-(C^-Cg alquil)carbamoilo, N-(alil)carbamoilo, N-(propargil)carbamoilo, N-(fenil)carbamoilo, N-(clorofenil)carbamoilo, N-(diclorofenil)carbamoilo, N-(benzil)carbamoilo, C^-Cg alcanoílo, cloroacetilo, metoxiacetilo, fenilacetilo substituído facultativamente no anel fenilo com ,um ou dois halogénios, grupos C^-C^ alquilo, grupos ^C1“^C'4 ^al^coxi ^ou grupos nitro, fenoxiacetilo substituído facultativamente no anel fenilo por um ou dois halogénios, grupos C^-C4 alquilo, grupos C^-C4 alcoxi ou grupos nitro, ou benzoilo substituído facultativamente com um ou dois halogénios, grupos ^C1~C₄ alquilo, grupos ^C]_^-C4 alcoxi ou grupos nitro; Rg é

0 S 0 000 ll I! I.i i| liII

C-NR,R-, C-NR-R-, C-OR_Q, CCNR_cR_, SR_Q, C,-C_c alcanoílo, for67' 67' 8' 6 7' ₍₍ 9' 16

NH ll milo, C^-Cg alquilo, C-NRgR?, benzoilo, substituído facultativamente com um ou dois halogénios, grupos C^-C₄ alquilo, grupos C^-C₄ alcoxi ou grupos nitro; Rg e R^ são hidrogénio ou C^-Cg alquilo, ou fenilo, substituído facultativamente com um ou dois halogénios, C^-C^ alquilo, C₁~C₄ alcoxi, ou fenilo substituído facultativamente com um ou dois halogénios, grupos C^-C₄ alquilo, grupos ^Cj_-^C4 alcoxi ou grupos nitro, R_gé _C1-C₅ alguilo ou fenilo substituído facultativamente com um ou dois halogénios, grupos C^-C₄ alquilo, grupos C^-C₄ alcoxi ou grupos nitro; Rg é C^-Cg alquilo ou fenilo substituído facultativamente com um ou dois halogénios, grupos C^-C^ alquilo, grupos alcoxi ou grupos nitro; ou dos seus sais farmacêuticamente e farmacológicamente aceitáveis, sendo a taxa de aplicação de composto activo de 0,1 a 1,4 kg por hectare.
9^a. - Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por no referido composto ser isopropilo; Rg ser hidrogénio; R^ ser metilo e X ser NOCH^.
10^a. Método para o controlo dos nemátodes das plantas, sendo o referido método caracterizado por se fazer a aplicação à folhagem das plantas, ao solo em que crescem ou aos seus troncos, de uma quantidade eficaz como nematocida do composto representado pela fórmula estrutural (I),

I em que é metilo, etilo ou isopropilo; R₂ é hidrogénio, metilo, alcanoilo, metoxiacetilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, fenoxiacetilo, substituido facultativamente no anel fenilo com um ou dois halogénios, grupos C^-C₄ alquilo, grupos C^-C₄ alcoxi ou grupos nitro, ou benzoilo substituido facultativamente com um ou dois halogénios, grupos C^-C₄ alquilo, grupos ^C1~^C4 ^alcoxi' ^ou Grupos nitro; R3 é hidrogénio ou metilo; X é oxigénio, ou NOR^; ou N-NHRgj é hidrogénio, ^Cj_^-Cg alquilo, ^Cj-^C4 alcoximetilo, benzilo, alilo, propargilo, fenilo, CH2COO-alquilo (C₁~C₄), Ν-ίΟ^,-ϋθ alquil)carbamoilo, N-(alil)carbamoilo, N-(propargil)carbamoilo, N-(fenil)carbamoilo, N-(clorofenil)carbamoilo, N-(diclorofenil)carbamoilo, N-(benzil)carbamoilo, C^-Οθ alcanoilo, cloroacetilo, metoxiacetilo, fenilacetilo substituido facultativamente no anel fenilo com um ou dois halogénios, grupos C^-C₄ alquilo, grupos ^Cj-C₄ alcoxi ou grupos nitro, fenoxiacetilo substituido facultativamente no anel fenilo por um ou dois halogénios, grupos C^-C₄ alquilo, grupos C^-C₄ alcoxi ou grupos nitro, ou benzoilo substituido facultativamente com um ou dois halogénios, grupos C^-C₄ alquilo, grupos Cj.-C₄ alcoxi ou grupos nitro; Rg é

0 S 0 OO 0 II II II 1111 II C-NR R C-NRgR_?, C-ORg, CCNR_gR₇, SR_Q, C.-Cf- alcanoilo, for(1 ^{9 15}0 NH

milo, C^-Οθ alquilo, C-NRgR^, benzoilo, substituido facultativamente com um ou dois halogénios, grupos C^-C^ alquilo, grupos C^-C^ alcoxi ou grupos nitro; Rg e R? são hidrogénio ou C^-Cg alquilo, ou fenilo, substituido facultativamente com um ou dois halogénios, C^-C₄ alquilo, C^-C₄ alcoxi, ou fenilo substituido facultativamente com um ou dois halogénios, grupos C₁-C₄ alquilo, grupos C^-C₄ alcoxi ou grupos nitro, Rg é C^-Οθ alquilo ou fenilo substituido facultativamente com um ou dois halogénios, grupos Cj-C₄ alcoxi ou gru51- pos nitro; Rg é C^-Οθ alquilo ou fenilo substituido facultativamente com um ou dois halogénios, grupos C^-C^ alquilo, grupos C^-C^ alcoxi ou grupos nitro; ou dos seus sais farmaceuticamente ou farmacológicamente aceitáveis, sendo a taxa de aplicação de composto activo de 0,1 a 1,4 kg por hectare.

lia. - Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por no referido composto ser isopropilo; Rg ser hidrogénio; Rg ser metilo; e X ser NOCHg.
12â. - Processo para a preparação de um 5-0-silil-tri-substituido-LL-F28249 ,β , , £> ,£ .'f , & , k ou Λ ou um 5-0-silil-tri-substituido-oxiacetil-LL-F-28249 oc, (S , f , & , <c > < 0 > <-^ou Λ tendo a estrutura, em que R^ é metilo, etilo ou isopropilo; Rg é hidrogénio ou metilo; Y é uma função sililo tri-substituida ou uma função sililoxiacetilo 5-tri-substituida tal como t-butil-dimetil-52-

-sililo, trimetil-sililo ou t-butil-dimetil-silil-oxiacetilo; caracterizado por se fazer reagir um composto tendo a estrutura em que R^ e R^ são tal como foram atrás descritos, com um haleto de sililo tri-substituído ou um haleto de sililoxiacetilo tri-substituido, na presença de uma base orgânica e de um solvente aprótico, a uma temperatura de entre cerca de OQC a 30°C, de modo que o desejado composto 5-0-silil-tri-substituido-LL-F28249 ô( , /3 , , Θ , Z. ou>- ou

5-0-silil-tri-substituido-oxíacetil-LL-F28249a<' ς, , fr, 4 OU X , seja obtido.
13ã. - Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por a referida base orgânica ser imidazole, piridina, 4-dimetil-aminopiridina ou trietilamina; o solvente aprótico ser cloreto de metileno, tolueno, acetato de etilo, tetra-hidrofurano ou cloreto de etileno e a função sililo tri-substituida ser t-butil-dimetil-sililo, trimetil-sililo ou t-butil-dimetil-silil-acetilo.

141. - Processo de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracterizado por se preparar um composto seleccionado de entre; 5-0-jt-butildimetilsilil-LL-F28249 ;

5-0-Trimetilsilil-LL-F28249 y; é 5-0-_t-butildimetilsililoxiacetil-LL-F28249 ; ou os derivados p>, γ, ,ζ, , 0, e Λ de cada um dos compostos sililo atrás referidos.

151. - Processo para a preparação de

5-0—silil tri-substituido-23-oxo-LL-F28249 o( , β ,

0 > L· ^e zC^tendo a estrutura, em que R^ é metilo, etilo ou isopropilo; Rg é hidrogénio ou metilo e Y é uma função sililo tri-substituido ou uma função sililoxiacetilo tri-substituída tal como t-butil-dimetil-sililo, trimetil-sililo ou t-butil-dimetil-silil-oxiacetilo, caracterizado por se fazer reagir um composto tendo a estrutura , em que R^, Rg e Y são tal como foram atrás descritos, com um agente de oxidação tal como dicromato de piridínio,clorocromato de piridínio, ácido crómico-dimetilpirazol, anidrido acético/dimetilsulfóxido, N-Clorosuccinimida/dimetilsulfóxido, cloreto de oxalilo/dimetilsulfóxido· na presença de um solvente aprótico e facultativamente uma base orgânica, a uma temperatura entre -78°C e +25QC.
16â. - Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por a base orgânica ser trietilamina ou di-isopropil-etilamina; o solvente aprótico ser cloreto de metileno, cloreto de etileno-dimetilformamida ou dimetilsulf óxido , de modo a que o desejado composto 5-0-sililtri-substituido-23-oxo-LL-F28249 , β , γ , <5 , £ , , e , Cou X ou 5-0-silil tri-substituido-oxiacetil-23-oxo-LL-F28249,β , V ' á ' ζ, 'j, 9 , L, OU Ζ , seja obtido.
17â. - Processo de acordo com a reivindicação 15 ou 16, caracterizado por se preparar um composto seleccionado de entre:

5-0-t-butildimetilsilil-23-oxo-LL-F28249 0<;

5-0-t-trimetilsilil-23-oxo-LL-F28249o( ;

5-0-t-butildimetilsililoxiacetil-23-oxo-LL-F28249 ;

5_0-jt-butildimetilsilil-23-oxima-LL-F28249 o(; 5-0-Trimetilsilil-23-oxima-LL-F28249 o< ; e

5-0-t-butildimetilsililoxiacetil-LL-F28249 X. ou os derivados , γ, S > F ' ^ · θ' ^e de cada um dos compostos sililo atrás referidos.