JP2654028B2

JP2654028B2 - Ｌｌ−ｆ２８２４９化合物の２３−オキソ（ケト）および２３−イミノ誘導体

Info

Publication number: JP2654028B2
Application number: JP62229437A
Authority: JP
Inventors: ゴロウ・アサト; ドナルド・ジョン・フランス
Original assignee: AMERIKAN SAIANAMITSUDO CO
Current assignee: AMERIKAN SAIANAMITSUDO CO
Priority date: 1986-09-12
Filing date: 1987-09-12
Publication date: 1997-09-17
Anticipated expiration: 2012-09-17
Also published as: HU203239B; JPS63119486A; IE65147B1; HUT45534A; EP0259779A1; IL83796A0; ATE109783T1; BR8704738A; AU604749B2; DK170822B1; KR880003951A; AU7828187A; IE872438L; ES2058082T3; DE3750355T2; DK475587A; KR960004941B1; PT85674B; CA1301164C; PT85674A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、LL−F28249と集合的に定義される化合物の
新規な23−オキソ（ケト）および23−イミノ誘導体に関
する。これらのLL−F28249抗生物質は、好ましくは、受
託番号15773号でNRRLにおいて受託された微生物ストレ
プトミセス・シアネオグリセウス（Streptomyces cyane
ogriseus）亜種ノンシアノゲヌス（noncyanogenus）の
発酵によって生産される。

LL−F28249成分α〜λは、23−ヒドロキシ置換基なら
びに２つの他のヒドロキシル基を有する複雑なマクロリ
ドである。この23−ヒドロキシ基の23−オキソ基への選
択的酸化およびオキソ基の23−イミノ誘導体への引続く
誘導体化は、本発明の首題事項を与える。LL−F28249α
〜λ成分の23−オキソおよび23−イミノ誘導体は、温血
動物および農業作物における蠕虫、外部寄生虫、昆虫、
ダニおよび線虫の感染を予防、処置または抑制において
有用である。

本発明は、LL−F28249α〜λと表示される化合物の新
規な23−オキソ（ケト）および23−イミノ誘導体を提供
する。

LL−F28249α〜λ化合物は、次の構造式を有する：本発明の化合物は、温血動物、例えば、家禽、ウシ、
ヒツジ、ブタ、ウサギ、ウマ、イヌ、ネコおよび人間お
よび農業作物における、このような病気を処置、予防ま
たは抑制するときに有用な駆虫剤、殺外部寄生虫剤、殺
昆虫剤、殺ダニ剤および殺線虫剤である。

これらの病気は長年にわたって認識されてきており、
そしてこれらの病気の処置および予防の治療法は存在す
るが、本発明はこのような治療を実施する研究において
新規な化合物を提供する。

米国特許第3,950,360号（アオキら、1976年４月13
日）は、ストレプトミセス（Streptomyces）の微生物を
培養することによって得られた、ある種の抗生物質を開
示しており、前記化合物は殺昆虫剤および殺ダニ剤とし
て有用である。さらに、米国特許の１つの全体の系列
は、ストレプトミセス・アベルミチリス（Streptomyces
avermitilis）の発酵によって生産される、ある種の化
合物に関する［米国特許第4,171,314号、チャバラ（Cha
bala）ら、1979年10月16日；米国特許第4,199,569号、
チャバラ（Chabala）ら、1980年４月22日；米国特許第
4,206,205号、ムロジク（Mrozik）ら、1980年６月３
日；米国特許第4,310,519号、アルバースーションバー
グ（Albers−Schonberg）、1982年１月12日；米国特許
第4,333,925号、バース（Buhs）ら、1982年６月８
日］。米国特許第4,423,209号、ムロジク（Mrozik）、1
983年12月27日は、これらの望ましさに劣る成分のある
ものをより好ましいものに転化する方法に関する。英国
特許出願2166436A号、ワード（Ward）ら、は、また、抗
生物質に関する。

本発明の化合物またはそれらの製薬学的および薬理学
的に許容されうる塩類は、温血動物のこれらの重大な病
気のきわめてすぐれた有効な処置および／または予防を
示す。

したがって、本発明の１つの目的は、LL−F28249系列
の化合物の新規な23−オキソ（ケト）および23−イミノ
誘導体を提供することである。本発明の他の目的は、こ
れらの誘導体を製造する方法を提供すること、および予
防的、治療的または製薬学的に有効量の本発明の新規な
化合物を含有する組成物を提供することによって、温血
動物および農業作物における内部寄生虫および外部寄生
虫（集合的に寄生虫）を予防、処置または抑制する方法
を提供することである。

これらの目的および他の目的は、本発明の以下の詳細
な説明から明らかとなるであろう。

本発明の化合物の前駆物質として作用できるLL−F282
49化合物は、次の構造式によって表わされる。

式中、R₁、R₂、R₃およびR₄は上に定義した通りである。

本発明は、次の構造式式中、R₁はメチル、エチルまたはイソプロピルであり、
R₂は水素、メチル、C₁−C₄アルカノイル、メトキシアセ
チル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロ
アセチル、トリフルオロアセチル、フェノキシアセチル
（フェニル環において１または２個のハロゲン、C₁−C₄
アルキル基、C₁−C₄アルコキシ基またはニトロ基で置換
されていてもよい）またはベンゾイル（１または２個の
ハロゲン、C₁−C₄アルキル基、C₁−C₄アルコキシ基また
はニトロ基で置換されていてもよい）であり、R₃は水素
またはメチルであり、Ｘは酸素またはNOR₄またはＮ−NH
R₅であり、R₄は水素、C₁−C₆アルキル、C₁−C₄アルコキ
シメチル、ベンジル、アリル、プロパルギル、フェニ
ル、CH₂COO−アルキル（C₁−C₄）、Ｎ−（C₁−C₆アルキ
ル）カルバモイル、Ｎ−（アリル）カルバモイル、Ｎ−
（プロパルギル）カルバモイル、Ｎ−（フェニル）カル
バモイル、Ｎ−（クロロフェニル）カルバモイル、Ｎ−
（ジクロロフェニル）カルバモイル、Ｎ−（ベンジル）
カルバモイル、C₁−C₆アルカノイル、クロロアセチル、
メトキシアセチル、フェニルアセチル（フェニル環にお
いて１または２個のハロゲン、C₁−C₄アルキル基、C₁−
C₄アルコキシ基またはニトロ基で置換されていてもよ
い）、フェノキシアセチル（フェニル環において１また
は２個のハロゲン、C₁−C₄アルキル基、C₁−C₄アルコキ
シ基またはニトロ基で置換されていてもよい）、または
ベンゾイル（１または２個のハロゲン、C₁−C₄アルキル
基、C₁−C₄アルコキシ基またはニトロ基で置換されてい
てもよい）であり、R₅は C₁−C₆アルカノイル、ホルミル、C₁−C₆アルキル、ベンゾイル（１または２個のハロゲン、C₁−C₄アルキル
基、C₁−C₄アルコキシ基またはニトロ基で置換されてい
てもよい）であり、R₆およびR₇は水素またはC₁−C₆アル
キル、またはフェニル（１または２個のハロゲン、C₁−
C₄アルキル基、C₁−C₄アルコキシ基またはニトロ基で置
換されていてもよい）であり、R₈はC₁−C₆アルキルまた
はフェニル（１または２個のハロゲン、C₁−C₄アルキル
基、C₁−C₄アルコキシ基またはニトロ基で置換されてい
てもよい）であり、R₉はC₁−C₆アルキルまたはフェニル
（１または２個のハロゲン、C₁−C₄アルキル基、C₁−C₄
アルコキシ基またはニトロ基で置換されていてもよい）
である、で表わされる化合物、およびそれらの製薬学的および薬
理学的に許容されうる塩類を提供する。

好ましくは、R₁はイソプロピルであり、R₂は水素また
はメチルであり、R₃はメチルでありR₄〜R₈は上に定義し
た通りであり、そしてＸは酸素、NOR₄、Ｎ−NHCH₃、である。本発明の化合物の好ましい群は、R₁がイソプロ
ピルであり、R₂が水素であり、R₃がメチルであり、そし
てＸが酸素、NOR₄、またはであり、ここでR₄がC₁−C₃アルキル、Ｎ−（C₁−C₆アル
キル）カルバモイル、Ｎ−（フェニル）カルバモイル、
Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイル、Ｎ−（ベン
ジル）カルバモイル、C₁−C₆アルカノイル、ベンゾイル
またはクロロベンゾイルであり、R₆およびR₇が上に定義
した通りである式Ｉによって表わされる。

構造式（Ｉ）の化合物の好ましい群は次の通りであ
る： R₁はイソプロピルであり、 R₂は水素またはメチルであり、 R₃はメチルであり、Ｘは酸素、NOR₄、Ｎ−NHR₅またはであり、そして R₄〜R₈は前述した基である。

構造式（Ｉ）の化合物の他の好ましい群は次の通りで
ある： R₁はイソプロピルであり、 R₂は水素であり、 R₃はメチルであり、Ｘは酸素、NOR₄、Ｎ−NHR₅またはであり、そして R₄〜R₈は前述した基である。

構造式（Ｉ）の化合物の最も好ましい群は次の通りで
ある： R₁はイソプロピルであり、 R₂は水素であり、 R₃はメチルであり、Ｘは酸素、NOR₄またはであり、そして R₄はC₁−C₃アルキル、Ｎ−（C₁−C₆アルキル）カルバ
モイル、Ｎ−（フェニル）カルバモイル、Ｎ−（４−ク
ロロフェニル）カルバモイル、Ｎ−（ベンジル）カルバ
モイル、C₁−C₆アルカノイル、ベンゾイルまたはクロロ
ベンゾイルである。

本発明の化合物を調製するとき、他のヒドロキシル基
を保護しなくてはならない。したがって、23−ヒドロキ
シル基を23−オキソまたはケト基へ酸化する前に、５−
ヒドロキシル基を保護する。適当な保護基は、三置換シ
ル基、例えば、ｔ−ブチルジメチルシリルおよびトリメ
チルシリル、または三置換シリルオキシ基、例えば、ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシアセチル基である。しか
しながら、保護基はこれらの基に限定されない。なぜな
ら、他の有用な保護基、例えば、アシルおよび置換アシ
ル、例えば、アセチル、トリフルオロアセチル、クロロ
アセチル、トリクロロアセチル、フェノキシアセチルな
どは、また、本発明の方法において有用である。

好ましい保護基の１つはｔ−ブチルジメチルシリルで
ある。この基は保護されない５−ヒドロキシＦ−28249
化合物を塩化ｔ−ブチルジメチルシリルト塩基、例え
ば、イミダゾール、ピリジン、４−ジメチルアミノピリ
ジン、トリエチルアミンなどの存在下に、非プロトン性
溶媒、例えば、塩化メチレン、トルエン、酢酸エチル、
テトラヒドロフラン、二塩化エチレンなどの中で反応さ
せることによって、５−ヒドロキシル基に結合される。
この反応混合物は約０℃〜30℃の温度において攪拌し、
そして反応は反応温度に依存して数時間で完結する。反
応の完結は、通常、高性能液体クロマトグラフィー（HP
LC）によりワットマン・パートシル（Whatman Partsi
l）CCS/C₈急速分析カラムで逆相を使用して監視する。

他の好ましい保護基はｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シアセチル基である。この基は保護されない５−ヒドロ
キシＦ−28249化合物を、第三アミン、例えば、ピリジ
ンまたはトリエチルアミンを含有する非プロトン性溶
媒、例えば、塩化メチレン、トルエン、酢酸エチル、テ
トラヒドロフラン、二塩化エチレンなどの中で一緒に
し、そして保護剤を酸塩化物の形態で添加することによ
って、５−ヒドロキシル基に結合される。この反応混合
物は約０℃〜30℃の温度において実施し、そして反応は
HPLCにより完結について監視する。

次いで、保護されたＦ−28249化合物の23−ヒドロキ
シル基を、酸化剤、例えば、重クロム酸ピリジニウム、
クロロクロム酸ピリジニウム、クロム酸−ジメチルピラ
ゾール、酢酸無水物／ジメチルスルホキシド、Ｎ−クロ
ロスクシンイミド／ジメチルスルホキシド、塩化オキサ
リル／ジメチルスルホキシドなどを使用して、23−オキ
ソ（ケト）基に酸化する。この反応はドライアイス浴の
温度（約−78℃）ないし室温（約25℃）において実施
し、そして酸化速度に依存して約１〜24時間以内に完結
し、これはHPLCによって監視する。ジメチルスルホキシ
ドの酸化手順は、トリエチルアミンおよびジイソプロピ
ルエチルアミンの存在下に実施する。溶媒、例えば、塩
化メチレン、二塩化エチレン、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシドなどを使用する。塩化エキサリル
／ジメチルスルホキシドをトリエチルアミンの存在下に
使用するとき、モレキュラーシーブを反応混合物に添加
して収率を増加することが有利である。酸化は、また、
土壌の微生物にゆおり、減菌しない土の１リットルにつ
き100mg〜10gの23−ヒドロキシ化合物を使用して20℃〜
30℃において実施することができる。酸化された23−ケ
ト化合物は、土から溶媒、例えば、アセトン、メタノー
ルまたはエタノールによって抽出する。

シリル保護基は、保護された23−ケトＦ−28249化合
物を低級アルカノール、例えば、メタノール中で０℃な
いし室温において約0.5時間ないし１時間の間酸、例え
ば、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下に攪拌することに
よって除去される。保護基がシリルオキシアセチルであ
るとき、シリル基は前述のように酸で除去され、そして
ヒドロキシアセチル基は当量の塩基、例えば、メタノー
ル中のナトリウムメトキシドで０℃〜室温において0.5
時間ないし数時間の間切離す。シリルオキシアセチル基
は、また、反応が完結するまで、室温においてナトリウ
ムメトキシドで処理することによって１工程で除去でき
る。同様に、他のアシル保護基は塩基の処理によって除
去される。

23−オキソ化合物のイミノ誘導体は、標準の技術、例
えば、S.M.マクエルバイン（McElvain）、有機の特徴づ
け（The Characterization of Organic Compound）、マ
クミラン・カンパニー（MacMillan Company）、ニュー
ヨーク、1953年、204−205ページに記載される手順によ
って容易に調製される。

典型的には、23−オキソ化合物を、アルコール、例え
ば、メタノールまたはエタノール中で酢酸および過剰量
のアミノ誘導体家財、例えば、ヒドロキシルアミン塩酸
塩、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩、セミカルバ
ジド塩酸塩などの存在下に、当量の酢酸ナトリウムと一
緒に室温ないし50℃の温度において攪拌する。この反応
は通常数時間ないし数日間室温において完結するが、加
熱することによって容易に加速することができる。

Ｏ−アシルオキシムまたはカルバモイル化オキシム
は、構造式（Ｉ）のオキシムを酸無水物またはイソシア
ネートで処理して（Ｉ）［R₄はC₁−C₆アルカノイル、ク
ロロアセチル、メトキシアセチル、フェニルアセチル、
ベンゾイル、クロロベンゾイル、Ｎ−（C₁−C₆アルキ
ル）カルバモイル、Ｎ−（アリル）カルバモイル、Ｎ−
（プロパルギル）カルバモイル、Ｎ−（フェニル）カル
バモイル、Ｎ−（クロロフェニル）カルバモイル、Ｎ−
（ジクロロフェニル）カルバモイルまたはＮ−（ベンジ
ル）カルバモイルである］を生成することによって調製
される。この反応は不活性溶媒、例えば、塩化メチレ
ン、二塩化エチレンまたはジオキサン中で第三アミン、
例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチル
アミンの存在下に実施する。一般に、この反応は０℃〜
室温において実施するが、反応が緩慢な場合、加熱す
る。当量ないしわずかに過剰量の酸無水物を使用して、
５−ヒドロキシ基における反応を回避する。

本発明の新規な化合物は、人間および動物の健康の分
野および農業における駆虫剤、外部寄生虫駆除剤、殺昆
虫剤、殺線虫剤および殺ダニ剤として有意な活性を有す
る。

寄生虫症（helminthiasis）として一般に記載する病
気または病気の群は、蠕虫として知られている寄生する
虫（worms）が動物宿主に感染したことによる。寄生虫
症は、家畜、例えば、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、ヤ
ギ、イヌ、ネコおよび家禽において流行する重大な経済
的問題である。寄生虫症のうちで、線虫と記載する虫の
群は動物の種々の種においてはびこった、しばしば重大
な感染を引き起こす。上に言及した動物を感染する最も
普通の線虫の属は、念転胃虫（Haemonchus）、毛様線虫
（Trichostrongylus）、オステルタギア（Ostertagi
a）、ネマトジルス（Nematodirus）、クーペリア（Coop
eria）、カイチュウ（Ascaris）、ブノストムム（Bunos
tomum）、オエソファグストムム（Oesophagostomum）、
チャベルチア（Chabertia）、鞭虫（Trichuris）、円虫
（Strongylus）、トリコネマ（Trichonema）、ジクチオ
カウルス（Dictyocaulus）、毛細線虫（Capillaria）、
カイチュウ（Heterakis）、犬回虫（Toxocara）、アス
カリジア（Ascaridia）、ウマギョウチュウ（Oxyuri
s）、ズビニ鉤虫（Ancylostoma）、極東鉤虫（Uncinari
a）、トキサスカリス（Toxascaris）および馬回虫（Par
ascaris）である。これらのあるもの、例えば、ネマト
ジルス（Nematodirus）、クーペリア（Cooperia）およ
びオエソファグストムム（Oesophagostomum）は主とし
て胃腸管を攻撃し、これに対して他のもの、例えば、念
転胃虫（Haemonchus）およびオステルタギア（Ostertag
ia）は胃内に最も広く存在する。なお他のもの、例え
ば、ジクチオカウルス（Dictyocaulus）は肺内に存在す
る。また、他の寄生虫は体の他の組織および器官、例え
ば、心臓および血管、皮下およびリンパ組織などの内部
に存在する。寄生虫症として知られている寄生虫の感染
は、貧血、栄養不良、衰弱、体重損失、胃腸管および他
の組織および器官に対する重大な損傷に導き、そして、
未処置のまま放置すると、感染宿主を死に至らしめる。
本発明のLL−F28249化合物の23−オキソまたは−イミノ
誘導体は、予期せざることには、これらの寄生虫に対し
て高い活性を有する。さらに、本発明の化合物は、ま
た、イヌにおけるジロフィラリア（Dirofilaria）、齧
歯動物におけるネマトスピロイデス（Nematospiroide
s）、サイファシア（Syphacia）、アスピクルリス（Asp
iculuris）、動物類および鳥類における節足動物、例え
ば、マダニ、ダニ、シラミ、ノミ、ハエ（blowfly）、
ヒツジの外部寄生虫のキンバエ（Lucilia）種、ウシに
おける咬む昆虫および移住性双翅目の幼虫、例えば、皮
膚ハエ（Hypoderma）種、ウマにおけるウマバエ（Gastr
ophilus）および齧歯動物におけるクテレブラ（Cutereb
ra）種に対して活性である。

本発明の化合物は、また、人間に感染する寄生虫（集
合的に外部寄生虫および／または内部寄生虫を包含す
る）を処置、予防または抑制するとき、同様によく、有
用である。人間の胃腸管の寄生虫類の最も普通の属は、
ズビニ鉤虫（Ancylostoma）、アメリカ鉤虫（Necato
r）、カイチュウ（Ascaris）、糞線虫（Strongyloide
s）、旋毛虫（Trichinella）、毛細線虫（Capillari
a）、鞭虫（Trichuris）、およびギョウチュウ（Entero
bius）である。血液中および胃腸管の外部の他の組織お
よび器官の内部に存在する寄生虫の他の医学的に重要な
属は、フィラリアの虫、例えば、糸状虫（Wuchereri
a）、ブルギア（Brugia）、オンコセルカ（Onchocerc
a）およびロア糸状虫（Loa）、メディナ虫（Dracunculu
s）および、腸内の虫の糞線虫（Strongyloides）および
旋毛虫（Trichinella）の腸外段階である。本発明の化
合物は、また、人間に寄生する節足動物、人間を悩ます
咬む昆虫および他の双翅目の有害生物に対して価値があ
る。

これらの化合物は、さらに、家内の有害生物、例え
ば、ゴキブリ、チャバネゴキブリ（Blattella）種、イ
ガ、チネオラ（Tineola）、ヒメマルカツオブシムシ、
アッタゲヌス（Attagenus）種およびイエバエ（Musca d
omestica）に対して活性である。

貯蔵した穀類の昆虫の有害生物、例えば、トリボリウ
ム（Tribolium）種、ゴミムシダマシ（Tenebrio）種、
および農業植物の昆虫の有害生物、例えば、ハダニ（Te
tranychus sp.）、アブラムシ（Acyrthiosiphon）種、
アワヨトウ（southern army worms）、タバコバッドワ
ーム（tobacco budworms）、ワタミハナゾウムシ、移住
性直翅目昆虫、例えば、バッタ（locusts）および植物
組織上に住む昆虫の未成熟段階、ならびに農業上重要な
ことがある土壌線虫および植物寄生虫、例えば、メロイ
ドジン（Meloidogyne）種は、本発明の化合物によって
抑制される。

本発明の化合物は、動物および人間に使用するため、
経口的にあるいは非経口的に投与することができるが、
農業上の使用のために液体または固体の形態に配合する
ことができる。経口的投与は、単位投与形態、例えば、
カプセル、大粒の丸薬または錠剤の形態を取ることがで
き、あるいは動物の駆虫剤として使用する場合、液体の
水薬の形態であることができる。

動物の水薬は、通常、懸濁剤、例えば、ベントナイト
および湿潤剤などの賦形剤と一緒に、通常水中の、活性
化合物の溶液、懸濁液または分散液である。一般に、水
薬は、また、消泡剤を含有する。水薬配合物は、一般
に、約0.001〜0.5重量％の活性化合物を含有する。好ま
しい水薬配合物は、約0.01〜0.1重量％の活性化合物を
含有する。

カプセル剤および大粒の丸薬は、坦体ビヒクル、例え
ば、澱粉、タルク、ステアリン酸マグネシウムまたはリ
ン酸二カルシウムと混合して活性成分を含む。

LL−F28249の23−オキソまたは−イミノ誘導体を乾燥
した固体の単位投与形態で投与しようとする場合、所望
量の活性化合物を含有するカプセル剤、大粒丸薬または
錠剤を通常使用する。これらの投与形態は、活性成分を
適当に微粉砕した希釈剤、充填剤、崩壊剤および／また
は結合剤、例えば、澱粉、ラクトース、タルク、ステア
リン酸マグネシウム、植物性ガムなどと均質かつ均一に
混合する。このような単位投与配合物は、種々の因子、
例えば、処置すべき宿主動物の種類、感染の激烈さおよ
びタイプおよび宿主の体重に依存して、活性化合物の合
計の重量および含量に関して広く変化させることができ
る。

活性化合物を動物の飼料を経て投与するとき、それを
飼料中に緊密に分散させるか、あるいはトップドレッシ
ング（top dressing）として、あるいはペレットの形態
で使用し、次いでそれを最終飼料に添加するか、あるい
は別に必要に応じて供給することができる。あるいは、
本発明の活性化合物は、動物に非経口的に、例えば、内
腔内に、筋肉内に、器官内に、あるいは皮下に注射によ
って投与することができる。こような場合において、活
性化合物を液状坦体ビヒクル中に溶解または分散させ
る。

非経口的投与のため、活性化合物を許容されうるビヒ
クル、好ましくは植物性油、例えば、ピーナッツ油、綿
実油などと適当に混合する。他の非経口的ビヒクル、例
えば、ゾルケタール（solketal）、グリセロール、ホル
マールを使用する有機調製物および水性非経口的配合物
を、また、使用する。本発明の活性23−オキソまたは−
イミノ化合物の１種または２種以上は、投与のため非経
口的配合物中に溶解または分散する。このような配合物
は、一般に、約0.005〜５重量％の活性化合物を含有す
る。

本発明の化合物は、主として、寄生虫症の処置、予防
または抑制において使用するが、それらは、また、他の
寄生虫（集合的に外部寄生虫および／または内部寄生虫
の両者）によって引き起こされる病気の予防、処置また
は抑制において有用である。例えば、家畜の動物類およ
び鳥類における節足寄生虫、例えば、マダニ、シラミ、
ノミ、ダニおよび他の咬む昆虫は本発明の化合物によっ
て抑制される。これらの化合物は、また、人間を包含す
る他の動物において発生する寄生虫の病気の処置におい
て有効である。使用すべき最適量は、もちろん、使用す
る特定の化合物、処置すべき特定の動物の種、および寄
生虫の感染またはインフェステーションの型および激烈
さに依存するであろう。一般に、これらの新規な化合物
の経口的投与の量は約0.001mg〜10mg/kg動物体重であ
り、このような合計の投与量は比較的短い期間（１〜５
日）にわたって１回あるいは分割した投与量で与えられ
る。本発明の好ましい化合物は、単一の投与において約
0.025mg〜3mg/kg動物体重を投与することによって、動
物におけるこのような寄生虫のきわめてすぐれた抑制を
与える。反復した処置は、必要に応じて、再感染を撲滅
するために与えられ、そして寄生虫の種および用いる農
業技術に依存する。これらの物質を動物へ投与するため
の技術は、獣医学分野における熟練者に知られている。

ここに記載する化合物を動物の飼料の１成分として投
与するか、あるいは飲料水中に溶解または懸濁すると
き、１または２種以上の活性化合物を不活性の坦体また
は希釈剤中に緊密に希釈した組成物を調製する。不活性
坦体は、活性化合物と反応せずかつ動物に安全に投与さ
れるものである。好ましくは、飼料投与のための坦体
は、動物の１日分の定量の１成分であるか、あるいは１
成分であることができるものである。

適当な組成物は、活性化合物が比較的大量で存在する
飼料予備混合物または補助物質を包含し、ここで前記飼
料予備混合物または補助物質は、動物への直接の飼料供
給に適するか、あるいは直接に、または中間希釈または
配合の工程後に、飼料に添加するために適する。

このような組成物に適する典型的な坦体または希釈剤
は、蒸留者の乾燥した穀類、トウモロコシ粉末、柑橘類
の粉末、発酵残留物、アワビ殻粉末、小麦のふすま、糖
蜜可溶性物質、トウモロコシ穂軸、食用荒びき大豆粕、
石灰粉砕物などを包含する。活性化合物は、粉砕、攪
拌、ミリングまたは混転などのような方法によって、坦
体全体の中に緊密に分散させる。約0.005〜2.0重量％の
活性化合物を含有する組成物は、飼料予備混合物として
とくに適する。

飼料補助物質は、動物へ直接与えられ、約0.0002〜0.
3重量％の活性化合物を含有する。このような補助物質
は、寄生虫の病気の処置および抑制に望ましい活性化合
物の濃度を最終飼料に与える量で、動物飼料中に添加さ
れる。活性化合物の所望濃度は前述の因子ならびに使用
する特定の誘導体に依存して変化するであろうが、本発
明の化合物は、通常、約0.00001〜0.02重量％の濃度で
飼料中に供給して所望の駆虫結果を達成する。

本発明の化合物は、または、成長する作物または貯蔵
した作物に損傷を与える、農業上の有害生物（pest）の
撲滅において有用である。本発明の化合物は、既知の技
術、例えば、噴霧、ダスト、乳濁液などを用いて、成長
する作物または貯蔵された作物へ適用して、作物を農業
上の有害生物から保護する。

本発明を次の実施例によって説明する。これらの実施
例は、本発明の例示を目的とし、本発明を限定しない。

実施例１５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−LL−F28249α 500mlのCH₂Cl₂中において、70gのLL−F28249αを82.4
gのイミダゾールととおもに20℃でN₂雰囲気下に攪拌す
る。次いで、400mlのCH₂Cl₂中の43gの塩化ｔ−ブチルジ
メチルシリルを５分にわたり添加する。１時間後、反応
を完結について、高性能液体クロマトグラフィー（HPL
C）により、50％のCH₃CN/50％のH₂Oを曲線の勾配で使用
して10分間にわたってワットマンC₈−RACカラム上で1ml
/分でアッセイする。さらに3gの塩化ｔ−ブチルジメチ
ルシリルを添加し、３時間後、組成は92.3％の生成物、
0.3％のLL−F28249αおよび1.16％のジシリル化物質で
ある。この混合物をCH₂Cl₂で希釈し、そして２リットル
のH₂O中に注ぐ。水性部分を２リットルのCH₂Cl₂で抽出
し、そして一緒にした有機層を乾燥（Na₂SO₄）する。CH
₂Cl₂を真空蒸発すると、116gの標題化合物が得られ、こ
れを質量分光測定および核磁気共鳴吸収（NMR）分光分
析によって同定する。

実施例２５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−23−オキソ−LL−
F28249α ５リットルのCH₂Cl₂中において、116gの５−Ｏ−ｔ−
ブチルジメチルシリル−LL−F28249αをN₂雰囲気下に攪
拌し、そして540gのNaOAcを22℃において添加し、次い
で172.5gのクロロクロム酸ピリジニウム（PCC）を添加
する。１時間後、この反応がHPLC分析によって不完結で
あるので、15gのPCCをさらに添加する。２時間後、さら
に10gのPCCを添加し、そしてこの反応混合物を合計５時
間攪拌する。この混合物を６リットルの氷−水混合物中
に注ぎ、そしてCH₂Cl₂を分離する。水性層をCH₂Cl₂で抽
出し、一緒にしたCH₂Cl₂層を水で洗浄し、乾燥（Na₂S
O₄）する。CH₂Cl₂を真空蒸発すると、197,8gの粗生成物
が得られ、これを２リットルのEt₂O中に溶解し、そして
濾過する。このEt₂O溶液を水（２×1000ml）で洗浄し、
乾燥（Na₂SO₄）し、そして蒸発乾固すると、60gの標題
化合物が得られ、これを質量分光測定およびNMR分光分
析によって同定する。

上の手順においてクロロクロム酸ピリジニウムの代わ
りに重クロム酸ピリジニウムを使用すると、標題化合物
が得られる。

実施例３ 23−オキソ−LL−F28249α 1.5リットルのMeOH中に、60gの５−Ｏ−ｔ−ブチルジ
メチルシリル−23−オキソ−LL−F28249αを加温により
溶解し、０℃において、300mlのMeOH中の30gのｐ−トル
エンスルホン酸を添加する。この混合物を３時間攪拌
し、そして６リットルのH₂O中の６リットルのNaHCO₃溶
液中に注ぐ。攪拌後、この混合物を４リットルのEtOAc
で抽出し、そして層を分離する。水性層をNaClで飽和
し、そして２×６リットルのEtOAcで抽出する。最初のE
tOAc層を飽和NaCl溶液で洗浄し、他のEtOAc抽出液と一
緒にし、そして乾燥（Na₂SO₄）する。EtOAcを真空蒸発
すると、148.1gの暗色残留物が得られる。次いで、粗製
物質を1200gのSiO₂のHPLCのクロマトグラフィーにか
け、CH₂Cl₂中の１％のイソプロパノールで溶離し、そし
て紫外線検出器/254nMフィルターによって監視する。分
画39〜42を一緒にし、そして蒸発乾固すると、12.65gの
標題化合物が得られ、これは次のように分析される： C₃₆H₅₀O₈ 計算値:C、70.79;H、8.25 実測値:C、70.33;H、8.31 標題化合物をさらに質量分光測定およびNMR分光分析に
よって同定する。

実施例４および５ 23−Ｏ−メチルオキシム−LL−F28249α 930mlの乾燥ジオキサン中に室温において、70gの23−
オキソ−LL−F28249α、11.8gのNaOAc、11.8gのCH₃ONH₂
・HClおよび2.1モルのHOAcを添加する。この混合物をN₂
雰囲気下に３日間攪拌し、HPLCにより出発物質が検出さ
れなくなった後、650mlのジオキサンを真空蒸発する。
蒸留物を５リットルのH₂O中に注ぎ、そして生成物をCH₂
Cl₂（２×２リットル）で抽出する。一緒にした抽出液
をH₂Oで洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、そして蒸発乾固す
る。残留物をP1500mlのEt₂O中に溶解し、そしてこの溶
液をH₂Oで洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、そして蒸発乾固
する。これにより11.84gの標題化合物が得られ、これを
質量分光測定およびNMR分光分析によって同定する。そ
れは、また、次のように分析される： C₃₇H₅₃O₈・1.5H₂O 計算値:C、66.64;H、8.46;N、2.10 実測値:C、66.82;H、8.13;N、2.32 標題化合物を過剰量の酢酸無水物で塩化メチレン中で室
温においてアシル化すると、５−アセチル−23−Ｏ−メ
チルオキシジュ−LL−F28249αが得られ、これを質量分
光測定およびNMR分光分析によって同定する。

実施例６ 23−オキシム−LL−F28249α 1mlのジオキサン中において、62mgの23−オキソ−LL
−F28249αを49mgのNH₂OH・HCl、50mgのNaOAcよび10μ
ｌのHOAcと一緒に23時間N₂雰囲気下に攪拌する。水性層
を50mlのCH₂Cl₂で抽出し、一緒にしたCH₂Cl₂溶液をH₂O
で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、そして蒸発乾固すると、
8.8mgの残留物が得られる。この物質を調製用層状板
（シリカゲル）で精製し、CH₂Cl₂中の20％のMeOHを使用
すると、標題化合物が得られ、これを質量分光測定およ
びNMR分光分析によって同定する。

実施例７ 23−［Ｏ−（メチルカルバモイル）オキシム］−LL−F2
8249α 5mlのEt₂O中において、27.2mgの23−オキシム−LL−F
28249αをN₂雰囲気下に10μｌのEt₃Nおよび50μｌのメ
チルイソシアネートとともに17時間室温において攪拌す
る。エーテルを蒸発し、そして残留物を調製用クロマト
グラフィーの板（シリカゲル）で精製し、CH₂Cl₂中の20
％のMeOHを使用すると、標題化合物が得られ、これを質
量分光測定およびNMR分光分析によって同定する。

実施例８〜20 実施例４の方法により、メトキシアミンの代わりに適
当なＯ−置換ヒドロキシルアミンを使用すると、次の23
−Ｏ−置換オキシム−LL−F28249α化合物が得られる：実施例21 ５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−23−オキシム−LL
−F28249α 実施例５に記載する方法において、５−Ｏ−ｔ−ブチ
ルジメチルシリル−23−オキシム−LL−F28249αを調製
し、そしてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製
する。

実施例22〜32 23−［Ｏ−（置換−カルバモイル）オキシム］−LL−F2
8249α 次のLL−F28249αの23−Ｏ−（置換−カルバモイル）
オキシムを、実施例７の方法により適当なイソシアネー
トを使用して調製する。

実施例33 23−［Ｏ−（アセチル）オキシム］−LL−F28249α 1mlのCH₂Cl₂中において、60mgの23−オキシム−LL−F
28249αを攪拌し、そして100mlのCH₂Cl₂中に244.4mgの
酢酸無水物を含有する溶液の5mlを添加する。この反応
混合物を０℃において24時間攪拌し、真空蒸発乾固す
る。残留物を50mlのCH₂Cl₂中に溶解し、30mlのH₂Oで洗
浄する。この溶液を乾燥（Na₂SO₄）し、そして蒸発乾固
すると、標題化合物が得られ、これを質量分光測定およ
びNMR分光分析によって同定する。

実施例34〜41 次のLL−F28249の23−［Ｏ−（置換−カルバモイル）
オキシム］を、適当な酸無水物を使用して調製する。

実施例42 ５−Ｏ−アセチル−23−オキソ−LL−F28249α 2.5mlのCH₂Cl₂中において、61mgの23−オキシム−LL
−F28249αを52mgジイソプロピルエチルアミンと攪拌
し、そして1mlのCH₂Cl₂中の32mgのCH₂Cl₂を０℃におい
て添加する。この混合物を０〜５℃において1.5時間攪
拌し、氷／H₂O中に注ぎ、そしてこの水性混合物を1:1の
水性HClで酸性にする。次いで、この混合物を３×2mlの
CH₂Cl₂で抽出し、て抽出液を乾燥（MgSO₄）し、そして
蒸発乾固する。この粗生成物をアセトン中に溶解し、調
製用シリカゲル板上に適用し、そして20 CH₂Cl₂/1 EtOA
c（v/v）中でクロマトグラフィーにかける。標題化合物
をCH₂Cl₂中の10％のMeOHで抽出し、そして質量分光測定
およびNMR分光分析によって同定する。

実施例43 ５−Ｏ−アセチル−23−メトキシム−LL−F28249α 実施例４および５に記載する方法において、５−Ｏ−
アセチル−23−オキソ−LL−F28249αをMeONH₂・HClと
反応させると、標題化合物が得られ、これを質量分光測
定およびNMR分光分析によって同定する。

実施例44〜50 ５−Ｏ−アシル−23−オキソ−LL−F28249α 実施例42の手順により、次の５−Ｏ−アシル−23−オ
キソ−LL−F28249αを必要な酸塩化物を使用して調製す
る。

実施例51〜57 ５−Ｏ−アシル−Ｏ−置換−オキシム−LL−F28249α 実施例４そして決定５の手順を用いて、次の５−Ｏ−
アシル−23−オキソ−LL−F28249αを適当なＯ−置換ヒ
ドロキシルアミンを使用して調製する。

実施例58 23−オキソ−LL−F28249α 5mlのCH₂Cl₂中に0.32gの塩化オキサリルを含有する溶
液を冷却し、0.71gの4A型モレキュラーシーブとともに
ドライアイス／アセトン浴中で攪拌し、そして2mlのCH₂
Cl₂中の0.4gのジメチルスルホキシド（DMSO）の混合物
をN₂雰囲気下に攪拌しながらゆっくり添加する。引続い
て、8mlのCH₂Cl₂中の0.83gの５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチ
ルシリル−LL−F28249αを10分かけて滴々添加する。0.
5時間後、1.6mlのトリエチルアミンを滴々添加し、そし
てこの混合物を室温（約25℃）に１時間かけて上昇させ
る。この混合物を氷−H₂O混合物中に注ぎ、そしてこの
水性混合物を３×10mlのEt₂Oで抽出する。Et₂O層をH₂O
（５×5ml）で洗浄し、そして乾燥（MgSO₄）する。エー
テルを除去し、そして残留物を15mlのMeOH中に溶解す
る。このMeOH溶液を０℃において0.3gのｐ−トルエンス
ルホン酸とともに３時間攪拌し、そして60mlの飽和NaCO
₃および60mlのH₂Oの中に注ぐ。この水性混合物をNaClと
ともに飽和になるまで攪拌し、そしてEtOAc（３×40m
l）で抽出する。一緒にしたEtOAc層を乾燥（MgSO₄）
し、そして蒸発乾固すると、実施例３の方法によって得
られた物質と同一の標題化合物が得られる。

実施例59 23−オキソ−LL−F28249λ 実施例２の手順を用いて、LL−F28249λを標題化合物
の23−オキソ−LL−F28249λに転化し、これをシリカゲ
ルのクロマトグラフィーにより精製し、そしてこれを質
量分光測定およびNMR分光分析によって同定する。

実施例60〜61 23−オキソ−LL−F28249β 実施例１の手順により、LL−F28249βを５−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルクロライドで保護し、そして保護され
た生成物を実施例２に記載する方法で酸化する。５−シ
リル基の脱保護は実施例３の手順により達成して、標題
化合物が得られ、これを質量分光測定およびNMR分光分
析によって同定する。

同様に、23−オキソ−LL−F28249λをLL−F28249λか
ら調製する。

実施例62 23−セミカルバゾン−LL−F28249α 6mlの乾燥ジオキサン中においてN₂雰囲気下にに、60m
gの23−オキソ−LL−F28249αを56.4mgのNaOAc、77mgの
セミカルバジド塩酸塩および18μｌのHOAcと一緒に６日
間室温において攪拌する。この混合物を氷上に注ぎ、そ
してH₂OおよびCH₂Cl₂の各々の100mlと混合する。CH₂Cl₂
層を分離し、そして水性層を50mlのCH₂Cl₂で抽出する。
一緒にした抽出液を75mlのH₂Oで洗浄し、そして蒸発乾
固する。残留物を100mlのEt₂O中に溶解し、この溶液を
８×50mlのH₂Oで洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、そして蒸
発乾固すると、47.5mgの標題化合物が得られる。

実施例63〜68 同一の方法において、次のセミカルバゾンおよびチオ
セミカルバゾン化合物を実施例62の手順により調製す
る。

実施例69〜73 23−（２−カルボメトキシヒドラゾン）−LL−F28249α 15mlのMeOH中において、50mgの23−オキシ−LL−F282
49αを25mgのメチルカルバゼートとともに10μｌのHOAc
の存在下に攪拌する。３日後、この混合物を氷上に注
ぎ、そしてH₂Oで希釈する。水性相を塩で飽和させ、そ
してCH₂Cl₂で数回抽出する。CH₂Cl₂抽出液を乾燥（Na₂S
O₄）し、そして蒸発乾固する。残留物をシリカゲルのク
ロマトグラフィーにより精製し、溶離剤としてCH₂Cl₂中
の２％のイソプロパノールを使用すると、標題化合物が
得られる。

同様に、適当なカルバゼート類を使用して２−カルボ
エトキシヒドラゾンおよび２−カルボブトキシヒドラゾ
ンを調製する。また、１−メチルヒドラジンは同様に上
のケトンと反応して23−（１−メチルヒドラゾン）−LL
−F28249αを生成し、一方アセトヒドラジドを使用する
と、23−アセチルヒドラゾン−LL−F28249αが生成す
る。

上の手順に従うが、セミカルバジド塩酸塩の代わりに
ギ酸ヒドラジドを使用すると、23−（ホルミルヒドラゾ
ン）−F28249αが白色固体の形態で生成する。

実施例74 23−［Ｏ−（エトキシメチル）オキシム］−F28249α 40mgの23−オキシイミノ−LL−F28249α、30.2mgのク
ロロメチルエチルエーテル、44.2mgの炭酸カリウムおよ
び2mlのDMFの懸濁液を室温において36時間攪拌する。こ
の混合物を水で希釈し、そして50mlのエーテルで２回抽
出する。一緒にしたエーテル層を50mlの水および50mlの
ブラインで洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、そして蒸発させ
る。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精
製し、溶離剤としてCH₂Cl₂の1.5％のイソプロパノール
を使用すると、標題化合物が白色ガラスの形態で得られ
る。

実施例75 23−［（ｐ−トリルスルホニル）ヒドラゾン］−F28249
α 25.5mgの23−オキソ−LL−F28249α、7.7mgのトルエ
ンスルホニルヒドラジンおよび1mlのエタノールの溶液
を30分間還流させる。さらに5.0mgのヒドラゾンを添加
し、そして加熱をさらに30分間続ける。この混合物を5m
lのエーテルで希釈し、2mlのH₂Oで抽出し、次いで３滴
の酢酸を含有する1mlのブラインで抽出する。一緒にし
た水性層を3mlのエーテルで洗浄する。一緒にしたエー
テル溶液を乾燥（MgSO₄）し、そして蒸発させる。残留
物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、CH₂Cl₂中
の1.5％のイソプロパノールを溶離剤として使用する
と、標題化合物が白色ガラスの形態で得られる。

実施例76 23−テトラフルオロフェニルヒドラゾンLL−F28249α 8mlのメタノール中においてN₂雰囲気下に、80mgの23
−オキソ−LL−F28249αを80mgのペンタフルオロフェニ
ルヒドラジンおよび16μｌのHOAcと一緒に５時間室温に
おいて攪拌する。この混合物を200mlのCH₂Cl₂で希釈
し、そして200mlの５％のHClで２回洗浄する。水性抽出
液を一緒にし、そして300mlのCH₂Cl₂で再抽出する。CH₂
Cl₂抽出液を一緒にし、100mlの飽和NaHCO₃で洗浄し、乾
燥（Na₂SO₄）し、濾過し、そして蒸発する。残留物をシ
リカゲルのクロマトグラフィーにかけ、CH₂Cl₂中の１％
のイソプロパノールを溶離剤として使用すると、融点14
2℃の標題化合物が得られる。

実施例77 23−オキサム酸ヒドラゾンLL−F28249α 15mlの還流EtOH中においてN₂雰囲気下に、80mgの23−
オキソ−LL−F28249αを45mgのオキサム酸ヒドラジドと
ともに３日間攪拌する。この混合物を200mlのCH₂Cl₂で
希釈し、そして200mlの５％のHClで２回洗浄する。一緒
にした水性抽出液を300mlのCH₂Cl₂で２回再抽出する。C
H₂Cl₂抽出液を一緒にし、100mlの飽和NaHCO₃で洗浄し、
乾燥（Na₂SO₄）し、濾過し、そして蒸発する。残留物を
シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、CH₂Cl₂中の２
％のイソプロパノールを溶離剤として使用すると、融点
175℃（分解）の標題化合物が得られる。

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】構造式（Ｉ）式中、R₁はメチル、エチルまたはイソプロピルであり；
R₂は水素、メチル、C₁−C₄アルカノイル、メトキシアセ
チル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロ
アセチル、トリフルオロアセチル、フエノキシアセチル
（フエニル環が１または２個のハロゲン、C₁−C₄アルキ
ル基、C₁−C₄アルコキシ基またはニトロ基で置換されて
いてもよい）またはベンゾイル（１または２個のハロゲ
ン、C₁−C₄アルキル基、C₁−C₄アルコキシ基またはニト
ロ基で置換されていてもよい）であり；R₃は水素または
メチルであり;XはNOR₄またはＮ−NHR₅であり；R₄は水
素、C₁−C₆アルキル、C₁−C₄アルコキシメチル、ベンジ
ル、アリル、プロパルギル、フエニル、CH₂COO−アルキ
ル（C₁−C₄）、Ｎ−（C₁−C₆アルキル）カルバモイル、
Ｎ−（アリル）カルバモイル、Ｎ−（プロパルギル）カ
ルバモイル、Ｎ−（フエニル）カルバモイル、Ｎ−（ク
ロロフエニル）カルバモイル、Ｎ−（ジクロロフエニ
ル）カルバモイル、Ｎ−（ベンジル）カルバモイル、C₁
−C₆アルカノイル、クロロアセチル、メトキシアセチ
ル、フエニルアセチル（フエニル環が１または２個のハ
ロゲン、C₁−C₄アルキル基、C₁−C₄アルコキシ基または
ニトロ基で置換されていてもよい）、フエノキシアセチ
ル（フエニル環が１または２個のハロゲン、C₁−C₄アル
キル基、C₁−C₄アルコキシ基またはニトロ基で置換され
ていてもよい）、またはベンゾイル（１または２個のハ
ロゲン、C₁−C₄アルキル基、C₁−C₄アルコキシ基または
ニトロ基で置換されていてもよい）であり；R₅は C₁−C₆アルカノイル、ホルミル、C₁−C₆アルキル、ベンゾイル（１または２個のハロゲン、C₁−C₄アルキル
基、C₁−C₄アルコキシ基またはニトロ基で置換されてい
てもよい）であり；R₆およびR₇は水素またはC₁−C₆アル
キル、またはフエニル（１または２個のハロゲン、C₁−
C₄アルキル基、C₁−C₄アルコキシ基またはニトロ基で置
換されていてもよい）であり；R₈はC₁−C₆アルキルまた
はフエニル（１または２個のハロゲン、C₁−C₄アルキル
基、C₁−C₄アルコキシ基またはニトロ基で置換されてい
てもよい）であり；R₉はC₁−C₆アルキルまたはフエニル
（１または２個のハロゲン、C₁−C₄アルキル基、C₁−C₄
アルコキシ基またはニトロ基で置換されていてもよい）
である、ただし、ＸがNOR₄である場合には、R₃は水素である、を有することを特徴とする化合物、またはそれらの製薬
学的もしくは薬理学的に許容されうる塩類。
【請求項２】R₁がイソプロピルであり、R₂が水素または
メチルであり、R₃がメチルであり、そしてＸがＮ−NHCH
₃、またはであり、ここでR₆、R₇およびR₈は特許請求の範囲第１項
で定義した通りである特許請求の範囲第１項記載の化合
物。
【請求項３】23−（ホルミルヒドラゾン）−LL−F28249
α、 23−［（トリルスルホニル）ヒドラゾン］−LL−F28249
α、 23−（４−フエニルセミカルバゾン）−LL−Ｆ−28249
α、 23−オキサモイルヒドラゾン−LL−F28249α、 23−［ｏ−（フエノキシアセトキシ）オキシム］−LL−
F28249α、 23−［ｏ−（エトキシメチル）オキシム］−LL−F28249
α、 23−ｏ−メチルオキシム−５−（フエノキシアセトキ
シ）−LL−F28249α、および 23−（４−フエニル−３−チオセミカルバゾン）−LL−
F28249α よりなる群から選ばれる１つの化合物である特許請求の
範囲第１項記載の化合物。