KR960004941B1

KR960004941B1 - Ll-f28249 화합물의 23-옥소(케토) 및 23-이미노 유도체

Info

Publication number: KR960004941B1
Application number: KR1019870010145A
Authority: KR
Inventors: 아사토 고로; 존 프랜스 도널드
Original assignee: 아메리칸 사이아나밋드 캄파니; 죤 제이 헤이간
Priority date: 1986-09-12
Filing date: 1987-09-11
Publication date: 1996-04-18
Also published as: HU203239B; JPS63119486A; JP2654028B2; IE65147B1; HUT45534A; EP0259779A1; IL83796A0; ATE109783T1; BR8704738A; AU604749B2; DK170822B1; KR880003951A; AU7828187A; IE872438L; ES2058082T3; DE3750355T2; DK475587A; PT85674B; CA1301164C; PT85674A

Abstract

내용 없음.

Description

LL-F28249 화합물의 23-옥소(케토) 및 23-이미노 유도체

본 발명은 LL-F28249로서 정의된 화합물의 신규한 23-옥소(케토) 및 23-이미노유도체에 관한 것이다. 이들 LL-F28249 항생물질은 바람직하게는 NRRL에 기탁 접수번호 15773하에 보관되어 있는 미생물 스트렙토마이세스 시아네오그리세우스(Streptomyces cyaneogriseus) 아종(亞種) 논시아노제누스(noncyanogenus)를 발효시켜 제조한다.

LL-F28249 성분 α-λ는 23-하이드록시 치환분을 다른 2개의 하이드록시기와 함께 갖고 있고 복합 마이크로라이드계이다. 이 23-하이드록시기를 23-옥소기로 선택적으로 산화시킨후 이어 옥소기를 유도체로 만들어 23-아미노 유도체를 얻는것이 본발명의 주제이다. LL-F28249 α-λ 화합물의 이들 23-옥소 및 23-아미노유도체는 온혈동물 및 농작물에서 기생충, 외부기생체, 해충, 진드기 및 선충류 감염을 방지, 처치 또는 제어하는데 유용하다.

본 발명은 LL-F28249 α-λ 로 표시되는 화합물의 신규한 23-옥소(케노) 및 23-이미노유도체를 제공한다.

LL-F28249 α-λ 화합물은 하기 구조식을 갖는다.

본 발명의 화합물들은 가금, 소, 양, 돼지, 토끼, 말, 개, 고양이 및 인간과 같은 온혈동물 및 농작물에서 이런 질병들을 처치, 방지 또는 제어하는데 유용한 항기생충제, 외부기생충구충제, 살충제, 진드기구충제 선충구충제이다.

이들 질병들은 수년간 인지되어 왔으며 이들 질병들을 처치하고 방지하는 치료법들이 존재하고 있었으나 본 발명에서는 효과적인 이런 치료에 필요한 신규화합물을 제공한다.

미국 특허 3,950,360(AoKi et al, 1976, 4, 13)에 스트렙토마이세스 미생물을 배양하여 얻은 몇몇 항생물질이 공지되어 있으며 이런 화합물들은 살충제 및 진드기구충제로서 유용하다. 또 일련의 미국특허들이 스트렙토마이세스 에이버미틸리스(streptomyces avermitilis)를 발효하여 생성한 몇몇 화합물들에 관한 것이다.(미국특허 4,171,314(Chabla et al, 1979, 10, 16; 미국특허 4,199,569(Chabala et al, 1980, 4, 22) ; 미국특허 4,206,205(Mrozik et al, 1980, 6, 3) ; 미국특허 4,310,519(Albers-Schonberg, 1982, 1, 12) ; 미국특허 4,333,925(Buhs et al, 1982, 6, 8) ; 미국특허 4,423,209(Mrozik, 1982, 12, 27)는 이들중 덜 바람직한 성분들중 몇몇을 좀더 바람직한 성분으로 전환시키는 방법에 관한 것이다. 최종적으로 영국특허 출원 번호 2166436에도 항생제들이 공지되어 있다.

본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 및 약리적으로 허용되는 염들은 온혈동물의 이런 심각한 질병을 탁월하고 효과적으로 치료, 방지 및/또는 제어해준다.

따라서 LL-F28249 α-λ의 신규한 23-옥소 및 23-이미노유도체를 제공하는 것이 본 발명의 목적이다. 이들 유도체를 제조하는 방법 및 본 발명의 신규화합물을 예방적으로, 치료적으로 또는 제약상으로 유용한 양만큼 함유하는 조성물을 제공해줌으로써 온혈동물과 농작물에 체내 및 체외기생충(총칭하여 기생충), 해충, 선충, 진드기 및 기생충병과 침습이 생기는 것을 방지, 치료, 또는 제어하는 방법을 제공하는 것이 본 발명의 또 다른 목적이다.

본 발명의 이런 그리고 다른 목적들은 하기 제공된 본 발명의 좀더 상세한 설명에 의해 명백해진다.

본 발명의 화합물의 전구체로서 작용할 수 있는 LL-F28249의 화합물은 하기 구조식을 갖는다.

여기서 R₁,R₂,R₃및 R₄는 상기 표에 나타난바와 같다.

본 발명의 화합물과 제약상 및 약리적으로 허용되는 그의 염은 하기 구조식으로 표시된다.

상기식에서, R₁은 메틸, 에틸 또는 이소프로필이며 ; R₂는 수소, 메틸, C₁-C₄알카노일, 메톡시아세틸, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸 ; 하나 또는 2개의 할로겐, C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기 또는 니트로기에 의해 페닐환이 임의로 치환된 펜옥시아세틸 ; 하나 또는 2개의 할로겐, C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기 또는 니트로기에 의해 임의로 치환된 벤조일이며 ; R₃는 수소 또는 메틸이며 ; X는 산소, NOR₄, 또는 N-NHR₅이며 ; R₄는 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₄알콕시메틸, 벤질, 알킬, 프로파길, 페닐, CH₂COO-알킬(C₁-C₄), N-(C₁-C₆알킬)카바모일, N-(알릴)카바모일), N-(프로파길)카바모일, N-(페닐)카바모일, N-(클로로페닐)카바모일, N-(디클로로페닐)카바모일, N-(벤질)카바모일, C₁-C₆알카노일, 클로로아세틸, 메톡시아세틸, 페닐환이 하나 또는 2개의 할로겐, C₁-C₄알킬기 C₁-C₄알콕시기 또는 니트로기에 의해 임의로 치환된 페닐아세틸, 페닐환이 하나 또는 2개의 할로겐, C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기 또는 니트로기에 의해 임의로 치환된 펜옥시아세틸, 또는 하나 또는 2개의 할로겐, C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기 또는 니트로기에 의해 임의로 치환된 벤조일이며, R⁵는

C₁-C₆알카노일, 포르밀, C₁-C₆알킬,

하나 또는 2개의 할로겐 C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기, 또는 니트로기에 의해 임의로 치환된 벤조일이며 ; R₆와 R₇은 수소 또는 C₁-C₆알킬 또는 하나 또는 2개의 할로겐, C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시 또는 니트로기에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 하나 또는 2개의 할로겐 C₁-C₄알킬기 C₁-C₄알콕기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내며 ; R₈는 C₁-C₆알킬 또는 하나 또는 2개의 할로겐, C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기 또는 니트로기에 의해 임의로 치환된 페닐이며, R₉는 C₁-C₆알킬 또는 하나 또는 2개의 할로겐 C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기 또는 니트로기에 의해 치환된 페닐이다.

바람직하게는 R₁은 이소프로필이며 ; R₂는 수소 또는 메틸이며, R₃는 메틸이며, R₄-R₈은 상기 언급한 바와 같으며 ; X는 산소, NOR₄, H-NHCH₃또는

또는 NN HCOOR₈이다. 본 발명의 화합물의 바람직한 군은 R₁이 이소프로필이며 ; R₂가 수소이며 ; R₃가 메틸이며 ; X가 산소, NOR₄또는

이며 ; R₄가 C₁-C₃알킬, N-(C₁-C₆알킬)카바모일, N-(페닐)카바모일, N-(4-클로로페닐)카바모일, N-(벤질)카바모일, C₁-C₆알카노일, 클로로아세틸, 메톡시아세틸, 벤조일 또는 클로로벤조일이며 R₆와 R₇이 상기 언급한 바와 같은 구조식(I)의 화합물들이다.

구조식(I)의 화합물의 바람직한 군은 R₁이 이소프로필이며 ; R₂가 수소 또는 메틸이며 ; R₃가 메틸이며 ; X가 산소, NOR₄, N-NHR₅또는

이며 R₄-R₇이 상기 언급한기인 그런 것들이다.

구조식(I)의 화합물의 또 다른 바람직한 군은 R₁이 이소프로필이며 ; R₂가 수소이며 ; R₃가 메틸이며 ; X가 산소, NOR₄, N-NHR₅또는

이며 ; R₄-R₇가 상기 언급한기인 그런 것들이다

구조식(I)의 화합물중 가장 바람직한 군은 R₁이 이소프로필이며 ; R₂가 수소이며 ; R₃가 메틸이며 ; X가 산소, NOR₄또는

이며 ; R₄가 C₁-C₃알킬, N-(C₁-C₆알킬)카바모일, N-(페닐)카바모일, N-(4-클로로페닐)카바모일, N-(벤질)카바모일, C₁-C₆알카노일, 클로로아세틸, 메톡시아세틸, 벤조일 및 클로로벤조일인 것들이다.

본 발명의 화합물을 제조하는데 있어 다른 하이드록시기들은 보호되어야 한다. 따라서 23-하이드록실기를 23-옥소 또는 케토기로 산화시키는데 앞서 5-하이드록실기를 보호해준다. 적당한 보호기는

-부틸디메틸실릴 및 트리메틸실릴 같은 3-치환 실릴기 또는

-부틸디메틸실릴옥시아세틸기 같은 3-치환 실릴옥시아세틸기이다. 그러나 보호기는 사아실 및 치환 아실 예컨대 아세틸, 트리플루오로아세틸, 클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 펜옥시아세틸, 및 그와같은 다른 유용한 보호기도 본 발명에서 유용하기 때문에 이들 기에 한정되는 것은 아니다.

바람직한 보호기중 하나는 t-부틸디메틸실릴이다. 이기는 염화메틸렌, 톨루엔, 초산에틸, 테트라하이드로푸란, 에틸렌디클로라이드 등과 같은 반양자성용매중에서 이미다졸, 피린딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리메틸아민 등과 같은 염기존재하에 비보호된 5-하이드록시 F-28249 화합물을 t-부틸디메틸실릴클로라이드와 반응시킴으로써 5-하이드록실기에 부착된다. 반응물 약 0-30℃ 온도에서 교반해주며 반응은 반응 온도에 따라서 수시간내에 완결된다. 반응의 완결은 왓트만 파티실 CCS/C₈급속분속컬럼상에서 역상을 사용하여 고성능액체크로마토그라피(HPLC)로 감시해 준다.

또 다른 바람직한 보호기는 t-부틸디메틸실릴옥시아세틸기이다. 이기는 비보호 F-28249 화합물을 피리딘 또는 트리에틸아민 같은 3급아민을 함유하는 염화메틸렌, 톨루엔, 초산에틸, 테트라하이드로푸란, 에틸렌디클로라이드와 같은 반양자성용매중에서 결합시킨후 산할로겐화물 형태의 보호제를 첨가해줌으로써 5-하이드록실기에 부착된다.

이어 보호된 F-28249 화합물의 23-하이드록실기를 피리디늄디크로메이트, 피리디늄클로로크로메이트, 크롬산-디메틸피라졸, 무수초산-디메틸설폭사이드, 트리플루오로무수초산/디메틸설폭사이드, N-클로로석신이미드/디메틸설폭사이드, 염화옥살릴/디메틸설폭사이드 같은 산화제를 사용하여 23-옥소(또는 케토)기로 산화시킨다. 반응은 드라이아이스욕 온도(약 -78℃) - 실온(약 25℃)에서 수행하며 산화속도에 따라 약 1-24시간내에 완결되며 이것은 HPLC로 감시한다. 디메틸설폭사이드산화는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 존제하에 수행한다. 염화메틸렌, 에틸렌디클로라이드, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드와 같은 용매가 사용된다. 트리에틸아민존재하에 열화옥살릴/디메틸설폭사이드를 사용하는 경우, 수율을 증가시키기 위해 반응혼합물에 분자사를 첨가하는 것이 유리하다. 산화는 또는 20-30℃에서 비멸균토양 1당 100mg-10g의 23-하이드록시화합물을 사용하여 토양미생물에 의해 수행될 수도 있다. 산화된 23-케토화합물은 아세톤, 메탄올 또는 에탄올 같은 용매에 의해 토양으로부터 추출된다.

보호된 23-케토 LL-F28249 화합물은 0℃~실온에서 P-톨루엔설폰산 같은 산 존재하에 약 0.5-1시간동안 메탄올 같은 저급알칸올 중에서 교반하여 줌으로써 실릴 보호기가 제거된다. 만일 보호기가 실릴옥시아세틸기인 경우, 실릴기는 상기 언급한 바와같이 산에 의해 제거되며, 하이드록시 아세틸기는 0℃-실온에서 메탄올 중에서 나트륨 메톡사이드 같은 당량의 염기에 의해 0.5-수시간내에 분해된다. 실릴옥시아세틸기는 또 반응이 완결될때까지 실온에서 나트륨매톡사이드로 처리해줌으로써 일단계로 제거될 수도 있다. 유사하게 다른 아실보호기들은 염기처리에 의해 제거된다.

23-옥소화합물의 이미노유도체는 문헌(S.M. McEl vain in The Characterization of Organic Compounds, Published by MacMillan Company, New York, 1953, p 204-205.)에 언급된 방법과 같은 표준법에 의해 쉽게 제조된다.

보통, 23-옥소화합물은 실온-50℃에서 당량의 초산 나트륨과 함께 하이드록실아민하이드로클로라이드, o-메틸하이드록실아민하이드로클로라이드, 세미카바지드 하이드로클로라이드와 같은 과량의 아미노유도체와 초산 존재하에 메탄올 또는 에탄올 같은 알콜이나 디옥산중에서 교반해준다. 반응은 보통 실온에서 수시간-수일내에 완결되나 가열해줌으로서 쉽게 더 빨라질 수도 있다.

o-아실옥실 또는 카바모일화 옥심은 구조식(I)의 옥심을 산무수물 또는 이소시아네이트로 처리하여 (I)을 얼음으로써 제조되며, 여기서 R₄는 C₁-C₆알카노일, 클로로아세틸, 메톡시아세틸, 페닐아세틸, 벤조일, 클로로벤조일, N-(C₁-C₄알킬)카바모일, N-(알릴)카바모일, N-(프로파길)-카바모일, N-(페닐)-카바모일, N-(클로로페닐)카바모일, N-(디클로로페닐)-카바모일 또는 N-(벤질 카바모일)이다. 반응은 염화메틸렌, 에틸렌디클로라이드 또는 디옥산 같은 불활성용매중에서 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 같은 3급 아민 존재하에 수행된다. 일반적으로 반응은 0˚-실온에서 수행되나 반응이 느려지면 열을 가한다. 5-하이드록시기에서 반응이 일어나는 것을 피하기 위해 당량-약간 과량의 산무수물이 사용된다.

본 발명의 신규화합물은 인간 및 동물건강분야와 농업분야에서 구충제, 체외기생충 구충제, 살충제, 선충 구충제, 및 진드기 구충제로서 유의한 활성을 갖는다.

일반적으로 기생충중으로 업급된 질병 또는 질병군은 장내 기생충으로 알려진 기생충으로 동물숙주가 감염된데 기인된다. 기생충중은 돼지, 양, 말, 소, 염소, 개, 고양이 및 가금과 같은 가축에서 만연하고 있는 심각한 경제적인 문제거리이다.

기생충중에서, 선충으로 언급된 충류는 널리 퍼져있는 것으로 동물종에서 심각한 감염이 되는 경우가 종종 많다.

상기 언급된 동물을 감염시키는 가장 일반적인 선충류는 꼬임털선충(Haemonchus), 털선충(Trichostrongylus), 사상선충(Ostertagia), 선충(Nematodirus), 쿠퍼리아(Cooperia), 회충(Ascaris), 부노스토멈(Bunostomum), 오스토파고스토멈(Oestophagostomum), 조직탐식충(chabertia), 편충(Trichuris), 원충(Strongylus), 트리코네마(Trichonema), 폐충(Dictyocaulus), 카필라리아(Capillaria), 헤테라키스(Haterakis), 톡소카라(Toxocara), 회충(Ascaridia), 요충(Oxyuris), 십이지장충(Ancylostoma), 유구충(uncinaria), 톡사스카리스(Toxascaris), 파라카리스(Paracaris)이다. 이들중 몇몇 예컨대 선충, 쿠퍼리아 및 오스토파고스토덤 같은 것은 일차적으로 장관을 공격하는 반면 예컨대 꼬임털선충 및 사상선충 같은 것들은 위에 가장 많이 존재한다. 또 폐충같은 것들은 폐에서 발견된다. 또 다른 기생충들은 심장 및 혈관, 피하 및 임파조직 같은 신체의 다른조직 및 장기에 존재할 수 있다. 기생충중으로 알려진 기생충 감염은 빈혈, 영양실조증, 허약, 체중감소, 장관벽 및 다른 기관 및 장기에의 심한 손상을 야기하며 치료하지 않은채 두는 경우 감염된 숙주가 죽게되는 결과를 가져올 수 있다. 본 발명의 23-옥소 또는- 이미노유도체는 이들 기생충에 대해 예상외로 높은 활성을 갖는다. 또 이들은 개에서의 디로필라리아(Dirofilaria), 설치류에서의 네마토스피로이데스(Nematospiroides), 사이파시아(Syphacia), 요충(Aspiculuris), 참진드기, 진드기, 이, 벼룩 같은 절지동물에서의 체외기생충, 동물 및 새에서의 집파리, 양에서의 체외 금파리, 소에서의 쇠파리 종 같은 무는 곤충 및 이주하는 쌍시류유충, 말에서의 말파리, 설치류에서의 쿠테레브라(Cuterebra)종에 대해서도 유효하다.

본 발명의 화합물들은 물론 인간을 감염시키는 기생충을 처치, 방지 또는 제어하는데 유용하다. 사람의 장관 기생충으로 가장 일반적인 것은 십이지장충, 아메리카구충, 회충, 간충, 트리키넬라(trichinella), 카피랄리아, 편충 및 요충이다. 장관외의 다른 조직 및 장기 또는 혈액내에 존재하는 다른 의학적으로 중요한 기생충류는 필라리아감염증, 브루기아, 사상충류 및 로아 사상충류 및 로아사상충 같은 필리리아충, 장내기생충인 간충 및 트리키넬라의 장관밖 단계 충류 및 드라쿤쿨루스가 있다. 본 발명의 화합물은 인간을 귀찮게 하는 쌍시류 해충 및 무는 곤충 및 인간에 기생충을 감염시키는 절지동물에 대해 아주 가치가 있다.

이들 화합물들은 바퀴, 브라텔라, 옷좀, 티네올라, 카펫딱정벌레, 아타제누수, 집파리 같은 집안 해충에 대해서도 유효하다.

트리보툴리움(tribotulium sp.) 거저리속(tenebrio) 같은 저장곡식의 해충 및 거미진드기(tetranycus sp.) 남군벌레(southern army worms), 담배싹벌레(tobacco budworms) 면화씨 바구미(boll weevils), 진디(Acyrthiosiphon sp.) ; 같은 농작물의 해충, 식물조직내에 살고 있는 미숙단계해충 및 메뚜기 같은 이동성 메뚜기류가 본 발명의 화합물에 의해 제어되며 농작물에서 중요시 될 수 있는 멜로이도진(Meloidogyne sp.)같은 식물기생충 및 토양 선충도 제어될 수 있다.

본 발명의 화합물은 동물 및 인간에 경구 또는 비경구적으로 투여될 수 있으며 이들이 농작물용으로 사용할 경우 액체 또는 고체로 제제화 될 수 있다. 경구투여는 캅셀, 거환(巨丸) 또는 정제같은 단위제형으로 또는 동물에 구충제로서 사용될때 액체 음약(飮藥)형태로 투여할 수 있다.

동물 음약은 습윤제나 그와 유사한 부형제 및 벤토나이트 같은 현탁화제 및 보통 활성화합물의 수중 용액, 현탁액 또는 분산액이다. 일반적으로 음약은 또 소포제를 함유한다. 음약제제는 일반적으로 활성성분을 약 0.001-0.5중량% 함유한다. 바람직한 음약제제는 약 0.01-0.1중량%의 활성분을 함유한다.

캅셀 및 거환은 전분, 탈크, 스테아린산마그네슘 또는 제2인산칼슘 같은 담체와 함께 혼합된 활성성분으로 구성되어 있다.

LL-F28249의 23-옥소 또는 23-이미노유도체를 건조한 고체제형으로 투여하는 것이 바람직한 경우 원하는 양의 활성화합물을 함유하는 캅셀, 거환 또는 정제가 사용된다. 이들 제형은 활성성분을 전분, 유당탈크, 스테아린산마그네슘, 식물성 고무질 같은 적당한 미세하게 분할된 희석제, 충전제, 붕해제 및/또는 결합제와 긴밀히 균일하게 혼합해줌으로써 제조된다. 이들 단위제형제제들은 처치받는 숙주동물의 형태, 감염의 형태와 중증도, 숙주의 무게와 같은 인자에 따라 활성화합물의 함량 및 총중량면에서 광범위하게 달라질 수 있다.

활성화합물을 동물금식을 통해 투여하고자 하는 경우 이것을 사료에 긴밀히 분산시켜주거나 또는 톱드레싱으로 사용하거나 또는 펠렛형태로하여 가공된 사료에 첨가해 주거나 임의로 분리하여 투여할 수 있다. 또한 본 발명의 활성화합물을 위장내(반추동물의 위), 근육내, 직장내, 피하주사와 같이 비경구적으로 동물에 투여할 수 있다. 그런 경우 활성화합물을 액체담체 운반체내에 융해시키거나 분산시킨다.

비 경구 투여에서, 활성화합물은 적당한 부형제 바람직하게는 땅콩유, 면실유, 같은 각종 식물유와 혼합해주는 것이 적합하다. 솔케탈, 프로필렌글리콜, 글리세롤포르말을 사용한 유기제제 및 수성비경구제제와 같은 다른 비경구부형제도 사용될 수 있다.

본 발명의 활성 23-옥소 또는 이미노화합물 또는 화합물들은 비구경제제내에 용해 또는 현탁시켜 튜여한다. 이런 제제는 보통 활성성분을 약 0.005-5중량% 함유한다.

비록 본 발명의 화합물이 일차적으로 기생충증을 치료, 방지 또는 제어하는데 사용되나 이들은 다른 기생충에 의해 야기된 질병을 예방하고 치료하는데도 유용하다. 예컨데, 참진드기, 이, 진드기, 벼룩 같은 절지동물 및 가축과 가금에 존재하는 다른 무는 해충과 같은 것들이 본 발명의 화합물에 의해 제어된다. 이들 화합물들은 또한 인간을 포함한 다른 동물에서 일어나는 기생충질병을 치료하는데도 유효하다. 물론 사용되는 최적량은 사용되는 특정화합물, 처리받는 동물의 종류, 기생충감염 또는 침입의 심각도에 따라 달라진다. 일반적으로 이들 신규화합물의 경구 투여에 유용한 양은 동물 체중 kg당 약 0.001-10mg이며 이 용량을 한번에 투여하거나 또는 비교적 짧은 시간(1-5일)에 분복해서 투여하거나 한다.

본 발명의 바람직한 화합물은 체중 kg당 약 0.025-3mg을 단일 용량으로 투여함으로써 동물에서 이런 기생충을 탁월하게 제어해준다. 재감염을 막기위해 필요에 따라 반복처리를 해줄 수 있으며 이것은 기생충 종류와 사용되는 농업기술에 따라 달라진다. 동물에 이들 물질을 부여하는 기술은 수의과 영역에 숙련된 자들에 알려져 있다. 여기 언급된 화합물들을 동물사료의 성분으로 투여하거나 마시는 물에 녹이거나 현탁시킬 경우 조성물은 활성 화합물 또는 화합물들이 불활성 담체나 희석제내에 긴밀하게 분산되어 있는 상태로 제공된다. 불활성 담체는 활성성분과 반응하지 않는 것으로 동물에 안전하게 투여될 수 있는 것이라야 한다. 사료 투여용 담체는 동물사료의 한성분일 수 있다. 적당한 조성물에는 활성 성분이 비교적 큰 양으로 존재하는 사료 프리믹스 또는 보충물이 포함되며, 여기서, 상기한 사료 프리믹스 또는 보충물은 동물에 직접 투여하기에 적합하거나 또는 중간 희석 또는 혼합단계 후나 또는 직접 사료에 첨가되기에 적합하다.

이런 조성물에 적합한 대표적인 운반체 또는 부형제에는 제조업자의 건조한 곡식, 옥수수가루, 감귤가루, 발효찌기, 조개껍질가루, 2급 밀가루, 당밀용해물 옥수수 속대가루, 식용콩가루, 소야그린트(soyagrints) 석회암가루와 같은 것이 포함된다. 활성화합물들은 분쇄, 교반, 밀링, 텀블링 같은 방법으로 담체전체에 긴밀하게 분산된다. 조성물 활성화합물을 약 0.005-2.0중량% 함유하는 조성물이 사료 프리믹스로 특히 적합하다.

동물에 직접 공급되는 사료보충물은 활성성분을 약 0.002-0.3중량% 함유한다. 이런 보충물은 최종 사료에 기생충증을 치료, 방지 및/또는 조절하기에 바람직한 농도의 활성화합물이 부여될 수 있는 양만큼 동물사료에 첨가된다. 바라는 활성화합물의 농도는 사용되는 특정유도체는 물론 앞서 언급한 인자들에 따라 달라지나 본 발명의 화합물은 바라는 기생충구충효과를 얻기 위해서 보통 약 0.00001-0.02% 농도로 사료중에 포함된다.

화합물은 또한 용액 상태로 동물피부에 부어줌으로써 투여될 수 있다. 일반적으로 활성화합물은 부을 수 있는 형태로 투여하기 위해 디메틸설폭사이드, 프로필렌글리콜과 같은 적당한 용매 또는 용매들의 혼합물에 용해시켜준다.

본 발명의 화합물은 또한 성장시 손상을 입히거나 또는 저장된 곡물을 해치는 농작물 해충을 박멸하는 데도 유용하다. 본 발명의 화합물은 이런 농작물 해충으로부터 자라는 또는 저장된 곡물을 보호해 주기 위해 이들의 분무제, 더스트(dust) 유제와 같이 알려진 기술로 적용된다.

본 발명은 상기한 발명을 예시하는 하기 실시예에 의해 설명되거나 이에 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1]

5-0-t-부틸디메틸실린-LL-F28249α

500ml의 CH₂Cl₂중에서 N₂분위기하에 20℃에서 82.04g의 이미다졸을 70g의 LL-F28249α와 함께 교반해 주었다. 이어

-부틸디메틸실릴클로라이드 43g의 CH₂Cl₂400ml중 용액을 5분에 걸쳐 첨가했다. 1시간후 1ml/분의 유속하에서 왓트만 파티실 CCS/C₈금속분석 컬럼상에서 10분에 걸쳐 커브경사형태로 50%CH₃CN/50% H₂O를 사용하여 고성능 액체크로마토그라피(HPLC)로 반응이 완결되었나 검정했다. t-부틸디메틸실릴 크로라이드 3g을 더 첨가하고 3시간 후 조성물을 생성물 92.3%, LL-F28249α가 0.3%, 디실릴화된 물질이 1.16% 였다.

혼합물을 CH₂Cl₂로 희석한 후 2ℓ의 H₂O에 부었다. CH₂Cl₂층을 분리했다. 수성성분을 2ℓ의 CH₂Cl₂로 추출하고, 유기층을 합하여 건조했다(Na₂SO₄) CH₂Cl₂를 진공상에서 증발시켜 질량분석법과 NMR 분광법으로 확인된 116g의 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 2]

5-0-

-부틸디메틸실릴-23-옥소-LL-F28249α

5ℓ의 무수 CH₂Cl₂중에서 116g의 5-0-t-부틸 디메틸실릴 LL- F28249α를 N₂하에 교반한 후 22℃에서 540g의 NaOAC를 첨가하고 이어 172.5g의 피리디늄클로로크로메이트(PCC)를 첨가했다. 1시간 후 HPLC(분석 결과 반응이 불환전한 것으로 나타나므로 15g의 PCC를 더 첨가했다. 2시간 후 또 다른 10g의 PCC를 첨가하고 반응물을 총 5시간동안 교반했다 혼합물을 6ℓ의 얼음-물혼합물에 부은 후 CH₂Cl₂를 분리했다. 수층을 CH₂Cl₂로 추출하고 CH₂Cl₂층을 합하여 물로 세척하고 건조했다(Na₂SO₄) CH₂Cl₂를 진공 증발시켜 조제의 생성물 197.8g을 얻은 후 이를 2ℓ의 Et₂O에 용해시키고 여과했다. Et₂O 용액을 물로 세척하고(2×1000ml) 건조하고(Na₂SO₄) 증발건조시켜 질량분석법과 NMR 분광법으로 확인된 60g의 표제의 화합물을 얻었다.

상기 과정에서 피리디늄클로로크로메이트를 피리디늄디크로메이트로 치환해 주어도 표제 화합물이 얻어진다.

[실시예 3]

23-옥소-LL-F28249α

MeOH 1.51중에 60g의 5-0-

-부틸디메틸-실릴-23-옥소-LL-F28249α를 가온하면서 용해시킨 후 MeOH 300ml중 30g의

-톨루엔설폰산을 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 3시간 교반한 후 6ℓ의 H₂O중 포화 NaHCO₃용액 6ℓ에 부었다. 교반후 혼합물을 4ℓ의 EtOAc로 추출하고 층을 분리했다. 수층을 NaCl로 포화시킨 후 2×61EtOAc로 추출했다. 첫번째 EtOAc 층을 포화 NaCl 용액을 세척한 후 나머지 EtOAc 추출물과 합하여 건조했다.(Na₂so₄) EtOAc를 진공증발시켜 어두운 액의 잔사 148.1g을 얻었다. 이어 불순한 물질을 용출제로 Cu₂Cl₂중 1% 이소프로판을 사용하여 Sio₂1200g 상에서 HPLC로 크로마토그라피한 후 UV 검출기/254nM 휠터로 감시했다. 분획물 39-42를 모아 증발건조시켜 표제의 화합물 12.65g을 얻었으며 그 준석치는 하기와 같다.

C₃₆H₅₀O₈의 분석

계산치(%) : C ; 70.79, H ; 8.25

실측치(%) : C ; 70.33, H ; 8.31

표제 화합물은 질량분석법 및 NMR 분광법으로 더 확인했다.

[실시예 4 및 5]

23-0-메틸옥심-LL-F28249

실온에서 930ml의 무수디옥산중에 70g의 23-옥소-LL-F28249α, 11.8g, NaOAc, 11.8g, CH₂ONH₂, HCl 및 2.1ml의 HOAc를 첨가했다. 혼합물을 N₂하에서 3일간 교반해 주고, HPLC로 더 이상 출발물질이 검출되지 않을때 650ml의 디옥산을 증발 건조했다. 잔사를 5ℓ의 H₂O에 부은 후 생성물을 CH₂Cl₂(4×21)로 추출했다. 추출물을 합하여 H₂O로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄) 증발건조했다. 잔사를 1500ml의 Et₂O에 용해시킨 후 용액을 H₂O로 세척하고 건조하고(Na₂SO₄), 증발건조했다. 이렇게 하여 표제 화합물 11.84g을 얻었으며 이를 질량분석법과 NMR 분공법으로 확인했다. 이것의 분석 결과는 하기와 같다.

C₃₇H₅₈O₈N_1.5H₂O의 분석

계산치(%) : C ; 66.64, H ; 8.46, N ; 2.10

실측치(%) : C ; 66.82, H ; 8.13, N ; 2.32

표제 화합물을 실온에서 염화메틸렌중에서 과량의 무수초산으로 아세틸화하여 5-아세틸-23-0-메틸옥심-LL-F28249α를 얻었으며 이는 크로마토그라피로 정제한 후 MS와 NMR 스펙트럼으로 확인했다.

[실시예 6]

23-옥심-LL-F28249α

디옥산 5ml 중에서, 62mg의 23-옥소-LL-F28249α를 49mg의 NH₂OH, HCl, 50mg의 NaOAc와 10ml의 HOAc와 함께 N₂분위기하에서 23시간 교반해 주었다. 혼합물에 H₂O와 CH₂Cl₂각각 250ml에 부은 후 CH₂Cl₂층을 분리했다. 수층을 CH₂Cl₂50ml로 추출하고 CH₂Cl₂용액을 합하여 H₂O로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄) 증발건조하여 8.8mg의 잔사를 얻었다.이 물질을 CH₂Cl₂중 20% MeOH를 사용하여 예비층판(실리카겔)상에서 정제하여 표제 화합물을 얻었으며 이는 질량분석법과 NMR 분광법으로 확인했다.

[실시예 7]

23-[0-(메틸카바모일) 옥심]-LL-F28249α

Et₂O 50ml 중에서 N₂하에 10μl의 Et₃O과 50ml의 메틸이소시아네이트와 함께 27.2mg의 23-옥소-LL-F28249α를 실온에서 17시간 교반했다. 에테르를 증발시키고 잔사를 CH₂Cl₂중 20% MeOH를 사용하여 예비크로마토그라피판(실리카겔) 상에서 정제하여 표제 화합물을 얻었으며 이를 질량분석법과 NMR 분광법으로 확인했다.

[실시예 8-20]

메톡시아민 대신 적당한 0-치환하이드록실아민을 사용하여 실시예 4의 방법에 따라 하기 23-0-치환옥심-LL-F28249α 화합물을 제조했다.

[실시예 21]

5-0-t-부틸디메틸실릴-23-옥심-LL-F28249α

실시예 5에 기재된 방법에 따라 5-0-

-부틸디메틸실릴-23-옥심-LL-F28249α를 제조하고 실리카겔상에서 크로마토그라피로 정제했다.

[실시예 22-32]

23-[0-치환-카바모일)옥심]-LL-F28249α

적당한 이소시아네이트를 사용하여 실시예 7의 방법에 따라 하기와 같은 LL-F28249α의 23-0-치환-카바모일)옥심을 제조했다.

[실시예 33]

23-[0-(아세틸)옥심]-LL-F282492α

CH₂Cl₂1ml 중에서 60mg의 23-옥심-LL-F28249α를 0℃에서 6μl의 트리에틸아민과 함께 교반하고 100ml의 CH₂Cl₂중에 244.4mg의 무수초산을 함유하는 용액 5ml를 첨가했다. 반응혼합물은 0℃에서 24시간 교반한 후 진공하에 증발건조시켰다. 잔사를 50ml의 CH₂Cl₂에 용해시키고 30ml의 H₂O로 세척했다. 용액을 건조하고(Na₂SO₄) 증발건조시켜 53.2mg의 표제화합물을 얻었으며 이를 NMR 분광법과 지량분석법으로 확인했다.

[실시예 34-41]

실시예 33의 과정에 따라 적당한 산무수물을 사용하여 하기의 LL-F28249의 23-[0-(치환)옥심]을 제조했다.

[실시예 42]

5-0-아세틸-23-옥소-LL-F28249α

CH₂Cl₂2.5ml 중에서 61mg의 23-옥소-LL-28249α를 49mg의 4-디메틸아미노피리딘과 교반해준 후 CH₂Cl₂1ml중 염화아세틸 32mg과 디이소프로필에틸아민 52mg을 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 0-5℃에서 1.5시간 교반하고 얼음/물에 부은후 1:1 수성 HCl을 사용하여 수성 혼합물을 산성으로 만들었다. 이어 혼합물을 CH₂Cl₂2ml로 3회 추출한 후 추출물을 건조하고(MgSO₄) 증발건조했다. 조제의 생성물을 아세톤에 용해시키고 예비 실리카겔판에 적용한 후 20CH₂Cl₂/1 EtOAC(vol/vol)내에서 크로마토그라피 했다. 표제화합물을 CH₂Cl₂중 10% MeOH로 추출하여 회수하고 질량분석법 NMR 분광법으로 확인했다.

[실시예 43]

5-0-아세틸-23-메톡심-LL-F28249α

실시예 4와 5에 언급된 바와같이, 5-0-아세틸-23-옥소-LL-F28249를 MeONH₂HCl과 반응시켜 표제화합물을 얻은 후 질량분석법과 NMR 분광법으로 확인했다.

[실시예 44-50]

5-0-아실-23-옥소-LL-F28249α

실시예 42에 기재된 방법을 사용하여 필요한 산 염화물을 사용하여 하기 5-0-아실-23-옥소-LL-F28249α 화합물을 제조했다.

[실시예 51-57]

5-0-아실-23-0-치환-옥심-LL-F28249α

실시예 4 및 5의 방법에 따라 5-0-아실-23-옥소-LL-F28249α를 적당한 5-치환하이드록실아민과 반응시켜 하기 옥심을 제조했다.

[실시예 58]

23-옥소-LL-F28249α

CH₂Cl₂5ml중에 염화옥살릴 0.32g을 함유하는 용액을 냉각시킨 후 드라이-아이스/아세톤욕 중에서 4A형분자사 0.71g과 함께 교반하고 디메틸설폭사이드(DMSO) 0.4g의 CH₂Cl₂2ml중 혼합물을 교반하면서 분위기하에서 서서히 첨가했다. 이어 5-0-t-부틸디메틸실릴-LL-F28249α 0.83g의 CH₂Cl₂8ml중 용액을 10분에 걸쳐 적가했다. 0.5시간 후 1.6ml의 트리에틸아민를 적가하고 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온(약25℃)으로 되게 했다. 이 혼합물을 얼음-H₂O 혼합물에 부은 후 수성혼합물을 Et₂O 10ml 액으로 3회 추출했다. Et₂O층을 H₂o(5×5ml)로 세척하고 건조했다(MgSO₄). 에테르를 제거한 후 잔사를 MeOH 15ml중에 용해시켰다. MeOH 용액을 0℃에서 3시간동안 0.3g의

-톨루엔설폰산과 함께 교반해준 후, 포화 NaHCO₃60ml와 H₂O 60ml중에 부었다. 수성혼합물을 포화될 때까지 NaCl과 함께 교반해준 후 EtOAc(3×40ml)로 추출했다. EtOAc층을 합하여 건조한 후(MgSO₄) 증발건조하여 실시예 3의 방법에 얻어진 물질과 동일한 표제화합물을 얻었다.

[실시예 59]

23-옥소-LL-F24249λ

실시예 2의 과정을 사용하여 LL-F28249λ를 표제화합물인 23-옥소-LL-F28249λ로 전환시킨 후 실리카겔 상에서 크로마토그라피로 정제하고 질량분석법 및 NMR 분광법으로 확인했다.

[실시예 60-61]

23-옥소-LL-F28249β

실시예 1의 방법에 따라 LL-F28249β를 5-

-부틸디메틸실릴 클로라이드로 보호해준 후 보호된 생성물을 실시예 2에 기재된 방법에 따라 수행하여 표제화합물을 얻었으며, 이를 질량분석법과 NMR 분광법으로 확인했다.

LL-F28249λ로부터 유사한 23-옥소-LL-F28249λ를 제조했다.

[실시예 62]

23-세미카바존-LL-F28249α

N₂분위기하 무수디옥산 6ml 중에서 23-옥소-LL-F28249α 60mg을 실온에서 6시간동안 NaOAc 56.4 mg, 세미카바지드염 산염 77mg 및 HOAc 18ml와 함께 교반했다. 혼합물을 얼음에 부은 후 H₂O와 CH₂Cl₂각각 100ml와 혼합해 주었다. CH₂Cl₂층을 분리한 후 수층을 CH₂Cl₂50ml로 추출했다. 추출액을 합하여 물 75ml로 세척하고 증발건조시켰다. 잔사를 Et₂O 100ml중에 용해시킨 후 용액을 H₂O 50ml 액으로 8회 세척하고 건조하고(Na₂SO₄) 증발건조하여 표제화합물 47.5mg을 얻었다.

[실시예 63-68]

실시예 62의 과정에 따라 동일한 방법으로 하기 세미카바존과 티오세미카바존 화합물을 제조했다.

[실시예 69-73]

23-(2-카보메톡시하이드라존)-LL-F28249α

MeOH 15ml 중에서, 50mg의 23-옥소-LL- F28249α를 HOAc 10ml 존재하에 메틸카바제이트 25mg와 함께 교반했다. 3일 후 혼합물을 얼음물에 붓고 H₂O로 희석했다. 수상을 염으로 희석하고, CH₂Cl₂로 수회 추출했다. CH₂Cl₂추출물을 건조하고(Na₂SO₄) 증발건조했다. 잔사를 용출제로서 CH₂Cl₂중 2% 이소프로판올을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피로 정제하여 표제화합물을 얻었다.

유사하게 적당한 카바제이트를 사용하여 2-카르에톡시하이드라존과 2-카보부톡시하이드라존을 제조했다. 또 1-메틸하이드라진을 유사하게 상기 케톤과 반응시켜, 23-(1-메틸하이드라존)-LL- F28249α를 얻었으며 아세트하이드라지드를 사용한 경우 23-아세트하이드라존-LL-F28249α를 얻었다.

세마카바지드·염산염대신 포름산 하이드라지드를 사용하는 것외엔 상기한 방법에 따라 23-(포르밀하이드라존)-F 28249α를 백색고체 형태로 얻었다.

[실시예 74]

23[0-(에톡시메틸)옥심]-F28249α

40mg의 23-옥스이미노-LL-F28249α, 30.2mg의 클로로메틸에틸에테르, 44.2mg의 탄산칼륨 및 2ml의 DMF로된 현탁액을 실온에서 36시간 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고 에테르 50ml로 2회 추출했다. 에테르층을 합하여 물 50ml와 염수 50ml로 세척하고, 건조하고(MgSO₄) 증발시켰다. 전사를 용출제로서 1.0, 1.5% 이소프로판올, CH₂Cl₂을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피로 정제하여 표제화합물을 백색 유리질로서 얻었다.

[실시예 75]

23-[(p-톨릴설포닐)하이드라존]-F 28249α

25.5mg의 23-옥소-LL-F 28249α, 7.7mg의 톨루엔설포닐하이드라진, 1ml의 에탄올로 된 용액을 환류하여 30분간 두었다. 하이드라존 5.0mg을 더 첨가한 후 30분간 가열을 더 계속했다. 혼합물을 에테르 5ml로 희석하고, H₂0 2ml로 세척한 후, 이어 초산 3적을 함유하는 염수 1ml로 더 추출했다.

수층을 합하여 에테르 3ml를 세척했다. 에테르 용액을 합하여 건조하고(MgSO₄) 증발시켰다. 잔사를 용출제로서 CH₂Cl₂중 1.5% 이소프로판올을 사용하여 실리카겔 상에서 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 표제화합물을 백색유리질 형태로 얻었다.

[실시예 76]

23-테트라플루오로페닐하이드라존-LL-F 28249α

N₂분위기하에 메탄올 8ml 중에서 23-옥소-LLF 28249α 80mg을 실온에서 5시간동안 교반했다. 혼합물을 CH₂Cl₂200ml로 희석한 후 5% HCl 200ml로 2회 세척했다. 수성추출물을 합하여 CH₂Cl₂300ml로 2회 재추출했다. CH₂Cl₂추출액들을 모아 포화 NaHCO₃의 100ml로 세척하고 건조하고(Na₂SO₄) 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 용출제로서 CH₂Cl₂중 1% 이소프로판올을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피로 정제하여 142℃의 융점을 갖는 표제화합물을 얻었다.

[실시예 77]

23-옥삼산하이드라존-LL-F 28249α

N₂분위기하에서 환류하는 EtOH 15ml 중에서 80mg의 23-옥소-LL-F 28249α를 45mg의 옥삼산 하이드라지드와 함께 3일간 교반했다. 혼합물을 CH₂Cl₂300ml로 희석하고 5% HCl 200ml로 2회 세척했다. 수성추출물을 합하여 300ml CH₂Cl₂로 2회 재추출했다. CH₂Cl₂추출물을 합하여 포화 NaHCO₃100ml로 세척하고 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고 증발시켰다. 잔사를 용출제로서 CH₂Cl₂중 2% 이소프로판올을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피로 정제하여 용점이 175℃(분해)인 표제화합물을 얻었다.

Claims

하기 구조식(I)을 특징으로 하는 화합물 및 그의 제약상 및 약리상 허용되는 염.

상기식에서 R₁은 메틸, 에틸 또는 이소프로필이며 ; R₂는 수소, 메틸, C₁-C₄, 알카노일, 메톡시아세틸, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸 ; 페닐환이 1-2개의 할로겐, C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기 또는 니트로기에 의해 임의로 치환된 펜옥시아세틸 ; 또는1-2개의 할로겐, C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기, 또는 니트로기에 의해 임의로 치환된 벤조일이며 ; R₃는 수소 또는 메틸이며 X는 산소 또는 NOR₄또는 N-NHR₅이며; R₄는 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₄알콕시메틸, 벤질, 알릴, 프로파길, 페닐, CH₂COO-알킬(C₁-C₄), N-(C₁-C₆알킬)카바모일, N-(알릴)카바모일, N-(프로파킬)카바모일, N-(페닐)카바모일, N-(클로로페닐)카바모일, N-(디클로로페닐)카바모일, N-(벤질)카바모일, C₁-C₆알카노일, 클로로아세틸, 메톡시아세틸 ; 페닐환이 1-2개의 할로겐 C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기 또는 니트로기에 의해 임의로 치환된 페닐아세틸 ; 페닐환이 1-2개의 할로겐, C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기 또는 니트로기에 의한 임의로 치환된 펜옥시아세틸 ; 또는 1-2개의 할로겐, C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기 또는 니트로기에 의해 임의로 치환된 벤조일을 나타내며 ; R₅는
C₁-C₆알카노일, 포르밀, C₁-C₆알킬,
1-2개의 할로겐, C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기 또는 니트로기에 의해 임의로 치환된 벤조일을 나타내며 ; R₆와 R₇은 수소, 또는 C₁-C₆알킬 ; 또는 1-2개의 할로겐, C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시, 또는 니트로기에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 1-2개의 할로겐 C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내며 ; R₈은 C₁-C₆알킬, 또는 1-2개의 할로겐, C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기 또는 니트로기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내며 ; R₉는 C₁-C₆알킬 또는 1-2개의 할로겐, C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기 또는 니트로기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
제 1항에 있어서, R₁이 이소프로필이며 ; R₂가 수소 또는 메틸이며 ; R₃가 메틸이며 ; X가 산소, NOR₄, N-NHCH₃,
또는
이며 ; 또 R₁이 이소프로필이고 ; R₂가 수소이며 ; R₃가 메틸이며 ; X가 산소, NOR₄, N-NHCH₃, 또는
이며, R₄가 C₁-C₃알킬, N-(C₁-C₆알킬)카바모일, N-(알릴)카바모일, N-(프로파킬)카바모일, N-(페닐)카바모일, N-(4-클로로페닐)카바모일, N-(벤질)카바모일, C₁-C₆알카노일, 클로로아세틸, 메톡시아세틸, 벤조일, 또는 클로로벤조일이며, R₆와 R₇이 상기 1항에서 언급된 바와 같으며, 또 R₁이 이소프로필이고 R₂가 수소이고 R₃가 메틸이고 ; X가 산소, NOR₄또는
이며, R₄가 메틸, 에틸, N-(C₁-C₄알킬)카바모일, N-(페닐)카바모일 또는 N-(4-클로로페닐)카바모일이며 ; 또 R₁이 이소프로필이고 ; R₂가 수소이고 ; R₃가 메틸이고 ; X가 산소이며, 또 ; R₁이 이소프로필이고 R₂가 수소이고 ; R₃가 메틸이고 ; X가 NOCH₃이고; 또 R₁이 이소프로필이고, R₂가 수소이고, R₃가 메틸이고 X가
인 화합물.
체내 또는 체외 기생충에 감염된 동물에 하기 구조식(I)의 화합물 및 그의 제약상 및 약리상 허용되는 염을 체내 또는 체외 기생충에 유효한 양만큼 경구, 국소 또는 비경구 투여하는 것을 특징으로 하는, 인체를 제외한 온혈동물에서 체내 기생충 또는 기생충 감염을 치료하는 방법.

상기식에서 R₁은 메틸, 에틸 또는 이소프로필이며 ; R₂는 수소, 메틸, C₁-C₄알카노일, 메톡시아세틸, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸 ; 페닐환이 1-2개의 할로겐, C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기, 또는 니트로기에 의해 임의로 치환된 펜옥시아세틸 ; 또는 1-2개의 할로겐, C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기, 또는 니트로기에 의해 임의로 치환된 벤조일이며, R₃는 수소 또는 메틸이며 X는 산소 또는 NOR₄또는 N-NHR₅이며 ; R₄는 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₄알콕시메틸, 벤질, 알릴, 프로파길, 페닐, CH₂COO-알킬(C₁-C₄), N-(C₁-C₆알킬)카바모일, N-(알릴)카바모일, N-(프로파킬)카바모일, N-(페닐)카바모일, N-(클로로페닐)카바모일, N-(디클로로페닐)카바모일, N-(벤질)카바모일, C₁-C₆알카노일, 클로로아세틸, 메톡시아세틸 ; 페닐환이 1-2개의 할로겐, C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기 또는 니트로기에 의해 임의로 치환된 페닐아세틸 ; 페닐환이 1-2개의 할로겐, C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기 또는 니트로기에 의해 임의로 치환된 펜옥시아세틸 ; 또는 1-2개의 할로겐, C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기 또는 니트로기에 의해 임의로 치환된 벤조일을 나타내며 ; R₅는
C₁-C₆알카노일, 포르밀, C₁-C₆알킬,
; 1-2개의 할로겐, C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기 또는 니트로기에 의해 임의로 치환된 벤조일을 나타내며 ; R₆와 R₇은 수소, 또는 C₁-C₆알킬 ; 또는 1-2개의 할로겐, C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시, 또는 니트로기에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 1-2개의 할로겐 C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내며 ; R₈은 C₁-C₆알킬, 또는 1-2개의 할로겐, C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기 또는 니트로기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내며 ; R₉은 C₁-C₆알킬 또는 1-2개의 할로겐, C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기 또는 니트로기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
제 3항에 있어서, 상기 화합물이 R₁이 이소프로필이며 ; R₂가 수소 또는 메틸이며, R₃가 메틸이며 ; X가 산소, NOR₄, N-NHCH₃,
또는
인 것과 상기 화합물이 R₁이 이소프로필이며 R₂가 수소이며 ; R₃가 메틸이며 X가 NOCH₃인 것과, 상기 화합물이 R₁이 이소프로필이며 R₂가 수소이며 ; R₃가 메틸이며 X가
인 방법
하기 구조식(I)의 화합물 또는 그의 제약상 및 약리상 허용되는 염을 살충유효양 만큼 적용하는 것을 특징으로 하는 국소 또는 전신적으로 식물해충을 제어하고 곡물, 나무, 관목, 저장곡식 및 풍치림을 보호하는 제제.

상기식에서 R₁은 메틸, 에틸 또는 이소프로필이며 ; R₂는 수소, 메틸, C₁-C₄알카노일, 메톡시아세틸, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸 ; 페닐환이 1-2개의 할로겐, C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기 또는 니트로기에 의해 임의로 치환된 펜옥시아세틸 ; 또는 1-2개의 할로겐, C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기, 또는 니트로기에 의해 임의로 치환된 벤조일이며 ; R₃는 수소 또는 메틸이며 X는 산소 또는 NOR₄또는 N-NHR₅이며 ; R₄는 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₄알콕시메틸, 벤질, 알릴, 프로파길, 페닐, CH₂COO-알킬(C₁-C₄), N-(C₁-C₆알킬)카바모일, N-(알릴)카바모일, N-(프로파길)카바모일, N-(페닐)카바모일, N-(클로로페닐)카바모일, N-(디클로로페닐)카바모일, N-(벤질)카바모일, C₁-C₆알카노일, 클로로아세틸, 메톡시아세틸 ; 페닐환이 1-2개의 할로겐, C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기 또는 니트로기에 의해 임의로 치환된 페닐아세틸 ; 페닐환이 1-2개의 할로겐, C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기 또는 니트로기에 의해 임의로 치환된 펜옥시아세틸 ; 또는 1-2개의 할로겐, C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기 또는 니트로기에 의해 임의로 치환된 벤조일을 나타내며 ; R₅는
C₁-C₆알카노일, 포르밀, C₁-C₆알킬
1-2개의 할로겐, C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기 또는 니트로기에 의해 임의로 치환된 벤조일을 나타내며 ; R₆와 R₇은 수소, 또는 C₁-C₆알킬 ; 또는 1-2개의 할로, 겐 C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시, 또는 니트로기에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 1-2개의 할로겐 C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내며 ; R₈은 C₁-C₆알킬, 또는 1-2개의 할로겐, C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기 또는 니트로기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내며 ; R₉은 C₁-C₆알킬 또는 1-2개의 할로겐, C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기 또는 니트로기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
제 5항에 있어서, 상기 화합믈이 R₁이 이소프로필이며 ; R₂가 수소이며 ; R₃가 메틸이며, X가 NOCH₃인 제제.
하기 구조식(I)의 화합물 및 그의 제약상 및 약리상 허용되는 염을 선충구충에 유효한 양만큼 식물엽, 그들이 성장한 토양이나 식물의 줄기내에 적용하는 것을 특징으로 하는 선충류 방제제.

상기식에서 R₁은 메틸, 에틸 또는 이소프로필이며 ; R₂는 수소, 메틸, C₁-C₄알카노일, 메톡시아세틸, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸 ; 페닐환이 1-2개의 할로겐, C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콜시기 또는 니트로기에 의해 임의로 치환된 펜옥시아세틸 ; 또는 1-2개의 할로겐, C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기, 또는 니트로기에 의해 임의로 치환된 벤조일이며, R₃는 수소 또는 메틸이며 X는 산소 또는 NOR₄또는 N-NHR₅이며 ; R₄는 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₄알콕시메틸, 벤질, 알릴, 프로파길, 페닐, CH₂COO-알킬(C₁-C₄), N-(C₁-C₆알킬)카바모일, N-(알릴)카바모일, N-(프로파길)카바모일, N-(페닐)카바모일, N-(클로로페닐)카바모일, N-(디클로로페닐)카바모일, N-(벤질)카바모일, C₁-C₆알카노일, 클로로아세틸, 메톡시아세틸 ; 페닐환이 1-2개의 할로겐, C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기 또는 니트로기에 의해 임의로 치환된 페닐아세틸 ; 페닐환이 1-2개의 할로겐, C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기 또는 니트로기에 의해 임의로 치환된 펜옥시아세틸 ; 또는 1-2개의 할로겐, C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기 또는 니트로기에 의해 임의로 치환된 벤조일을 나타내며 ; R₅는
C₁-C₆알카노일, 포르밀, C₁-C₆알킬,
1-2개의 할로겐 C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기 또는 니트로기에 의해 임의로 치환된 벤조일을 나타내며 ; R₆와 R₇은 수소, 또는 C₁-C₆알킬 ; 또는 1-2개의 할로겐, C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시, 또는 니트로기에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 1-2개의 할로겐 C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내며 ; R₈은 C₁-C₆알킬, 또는 1-2개의 할로겐, C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기 또는 니트로기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내며 ; R₉은 C₁-C₆알킬 또는 1-2개의 할로겐, C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기 또는 니트로기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
제 7항에 있어서, 상기 화합물이 R₁이 이소프로필이며, R₂가 수소이며 ; R₃가 메틸이며, X가 NOCH₃인 방제제
하기 구조식(I)의 화합물 및 그의 제약상 및 약리상 허용되는 염을 예방적으로, 치료적으로 또는 약제학상으로 유효한 양만큼 함유함을 특징으로 하는, 인체를 제외한 온혈동물에서 체내기생충 및/또는 체외기생충 감염을 치료하는 조성물.

상기식에서 R₁은 메틸, 에틸 또는 이소프로필이며 ; R₂는 수소, 메틸, C₁-C₄알카노일, 메톡시아세틸, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸 ; 페닐환이 1-2개의 할로겐, C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기 또는 니트로기에 의해 임의로 치환된 펜옥시아세틸 ; 또는 1-2개의 할로겐, C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기, 또는 니트로기에 의해 임의로 치환된 벤조일이며, R₃는 수소 또는 메틸이며 X는 산소 또는 NOR₄또는 N-NHR₅이며 ; R₄는 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₄알콕시메틸, 벤질, 알릴, 프로파길, 페닐, CH₂COO-알킬(C₁-C₄), N-(C₁-C₆알킬)카바모일, N-(알릴)카바모일, N-(프로파길)카바모일, N-(페닐)카바모일, N-(클로로페닐)카바모일, N-(디클로로페닐)카바모일, N-(벤질)카바모일, C₁-C₆알카노일, 클로로아세틸, 메톡시아세틸 ; 페닐환이 1-2개의 할로겐, C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기 또는 니트로기에 의해 임의로 치환된 페닐아세틸 ; 페닐환이 1-2개의 할로겐, C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기 또는 니트로기에 의해 임의로 치환된 펜옥시아세틸 ; 또는 1-2개의 치환된 할로겐, C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기 또는 니트로기에 의해 임의로 치환된 벤조일을 나타내며 ; R₅는
C₁-C₆알카노일, 포르밀, C₁-C₆알킬,
1-2개의 할로겐, C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기 또는 니트로기에 의해 임의로 치환된 벤조일을 나타내며 ; R₆과 R₇은 수소, 또는 C₁-C₆알킬 ; 또는 1-2개의 할로겐, C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시, 또는 니트로기에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 1-2개의 할로겐 C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내며 ; R₈은 C₁-C₆알킬, 또는 1-2개의 할로겐, C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기 또는 니트로기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내며 ; R₉은 C₁-C₆알킬 또는 1-2개의 할로겐, C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기 또는 니트로기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
살충유효량의 하기 구조식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 및 약리상 허용되는 염과 불활성담체로 구성됨을 특징으로 하는 해충을 제어하는 조성물.

상기식에서 R₁은 메틸, 에틸 또는 이소프로필이며 ; R₂는 수소, 메틸, C₁-C₄알카노일, 메톡시아세틸, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸 ; 페닐환이 1-2개의 할로겐, C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기 또는 니트로기에 의해 임의로 치환된 펜옥시아세틸 ; 또는 1-2개의 할로겐, C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기, 또는 니트로기에 의해 임의로 치환된 벤조일이며, R₃는 수소 또는 메틸이며 X는 산소 또는 NOR₄또는 N-NHR₅이며 ; R₄는 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₄알콕시메틸, 벤질, 알릴, 프로파길, 페닐, CH₂COO-알킬(C₁-C₄), N-(C₁-C₆알킬)카바모일, N-(알릴)카바모일, N-(프로파길)카바모일, N-(페닐)카바모일, N-(클로로페닐)카바모일, N-(디클로로페닐)카바모일, N-(벤질)카바모일, C₁-C₆알카노일, 클로로아세틸, 메톡시아세틸 ; 페닐환이 1-2개의 할로겐, C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기 또는 니트로기에 의해 임의로 치환된 페닐아세틸 ; 페닐환이 1-2개의 할로겐, C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기 또는 니트로기에 의해 임의로 치환된 펜옥시아세틸 ; 또는 1-2개의 할로겐, C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기 또는 니트로기에 의해 임의로 치환된 벤조일을 나타내며 ; R₅는
C₁-C₆알카노일, 포르밀, C₁-C₆알킬,
1-2개의 할로겐, C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기 또는 니트로기에 의해 임의로 치환된 벤조일을 나타내며 ; R₆와 R₇은 수소, 또는 C₁-C₆알킬 ; 또는 1-2개의 할로겐, C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시 ; 또는 니트로기에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 1-2개의 할로겐 C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내며 ; R₈은 C₁-C₆알킬, 또는 1-2개의 할로겐, C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기 또는 니트로기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내며 ; R₉은 C₁-C₆알킬 또는 1-2개의 할로겐, C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기 또는 니트로기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
23-(포르밀하이드라존)-LL-F28249α ;

23-[(틀릴설포닐)하이드라존]-LL-F28249α ;

23-(4-페닐세미카바존)-LL-F28249α ;

23-[(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)하이드로존]-LL-F28249α ;

23-옥사모일하이드라존-LL-F28249α ;

23-[
-(펜옥시아세톡시)옥심]-LL-F28249α ;

23-[
-(에톡시메틸)옥심]-LL-F28249α ;

23-
메틸옥심-5-(펜옥시아세톡시)-LL-F28249α ;

23-(4-페닐-3-티오세미카바존)-LL-F28249α ;

5-O-
-부틸디메틸실릴-LL-F28249α ;

5-O-트리메틸실릴-LL-F28249α ;

5-O-
-부틸디메틸실릴옥시아세틸-LL-F28249α ;

5-O-
-부틸디메틸실릴-23-옥소-LL-F28249α ;

5-O-
-트리메틸실릴-23-옥소-LL-F28249α ;

5-O-
-부틸디메틸실릴옥시아세틸-23-옥소-LL-F28249α ;

5-O-
-부틸디메틸실릴-23-옥심-LL-F28249α ;

5-O-트리메틸실릴-23-옥심-LL-F28249α ; 및

5-O-
-부틸디메틸실릴옥시아세틸-LL-F28249α ;

또는 상기한 실릴화합물 각각의 β,γ,δ,ε,ζ,θ,ι 및 λ 유도체를 특징으로하는 화합물.
하기 구조식(B)의 화합물을 0-30℃ 온도에서 유기 염기와 반양자성 용매 존재하에 트리치환실릴할라이드 또는 트리치환 실릴옥시아세틸할라이드와 반응시켜 원하는 5-O-트리치환실릴-LL-F28249α,β,γ,δ,ε,ζ,θ,ι 또는 λ 또는 5-O-트리치환실릴옥시아세틸-LL-F28249α,β,γ,δ,ε,ζ,θ,ι 또는 λ 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 하기 구조식(A)의 5-O-트리치환-실릴-LL-F28249α,β,γ,δ,ε,ζ,θ,ι 또는 λ 또는 5-O-트리치환실릴옥시아세틸-LL-F28249α,β,γ,δ,ε,ζ,θ,ι 또는 λ 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서 R₁은 메틸, 에틸 또는 이소프로필이며 ; R₃는 수소 또는 메틸이며 ; Y는
-부틸디메틸실릴, 트리메틸실릴 또는
-부틸디메틸실릴옥시아세틸 같은 트리치환실릴 또는 5-트리치환실릴옥시아세틸 관능기이다.

상기식에서 R₁과 R₃는 상기한 바와같다.
제 12항 있어서 상기 유기 염기가 이미다졸, 피린딘, 4-디메틸아미노피리딘 또는 트리에틸아민이며 ; 반양자성 용매가 염화메틸렌, 톨루엔, 초산에틸 테트라하이드로푸란 또는 에틸렌 클로라이드이며 ; 트리치환실릴관능기가
-부틸디메틸실릴, 트리메틸실릴 또는
-부틸디메틸실릴아세틸인 방법.
하기 구조식(D)의 화합물을 -78℃-+25℃ 온도에서 반양자성용매 및 임의로 유기염기 존재하에 피리디늄 디크로메이트, 피리디늄 클로로크로메이트, 크론산-디메틸피라졸, 무수조산/디메틸설폭사이드, N-클로로석신이미드/디메틸설폭사이드, 옥살릴 또는 클로라이드/디메틸설폭사이드 같은 산화제와 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 구조식(C)를 갖는 5-O-트리치환실릴-23-옥소-LL-F28249α,β,γ,δ,ε,ζ,θ,ι 및 λ를 제조하는 방법.

상기 식들에서 R₁은 메틸, 에틸 또는 이소프로필이며 ; R₃는 수소 또는 메틸이며 ; Y는
-부틸디메틸실릴, 트리메틸실릴,
-부틸디메틸실릴옥시아세틸 같은 트리치환실릴 또는 트리치환실릴옥시아세틸 관능기이다.
제14항에 있어서 유기염기가 트리에틸아민, 또는 디이소프로필에틸아민이며, 반양자성 용매가 염화메틸렌, 에틸렌클로라이드, 디메틸포름아미드, 또는 디메틸설폭사이드이며, 상기 방법에 의해 원하는 5-O-트리치환-실릴-23-옥소-LL-F28249α,β,γ,δ,ε,ζ,θ,ι 또는 λ 5-O-트리치환실릴옥시아세틸-23-옥소-LL-F28249α,β,γ,δ,ε,ζ,θ,ι 또는 λ 화합물을 얻는 방법.