KR960007867B1 - 모노-및 디에폭시 ll-f28249 화합물의 23-옥소(케토)및 23-이미노 유도체 및 그 사용 방법 - Google Patents

모노-및 디에폭시 ll-f28249 화합물의 23-옥소(케토)및 23-이미노 유도체 및 그 사용 방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

모노- 및 디에폭시 LL-F28249 화합물의 23-옥소(케토) 및 23-이미노 유도체 및 그 사용 방법
본 발명은 LL-F28249로서 집합적으로 정의된 화합물C(26,27)-에폭시 및 C(14,15 : 26,27)-디에폭시 LL-F28249 화합물의 새로운 23-옥소(케토) 및 23-이미노 유도체에 관한 것이다. 이러한 LL-F28249 화합물은 수탁번호 NRRL-15773을 갖는 미생물 스트랩토마이세스 시아네오그리세우스 아종 논시아노게누스(Streptomyces cyaneogriseus subspecies noncyanogenus)의 발효에 의해 생산된다. 형태학적 특성, 화합물 및 이들의 생산 방법은 유럽 특허 출원 제170,006호에 공개되어 있다. C(26,27)-에폭시- 및 C(14,15 : 26,27)-디에폭시-LL-F28249 화합물은-LL-F28249 화합물의 애폭시화에 의해 유도되며, 아사토 일동에 의한 동시 계류중인 미합중국 특허 출원 일련 번호 07/022,847에 공개되어 있다.
C(26,27)-에폭시- 및 C(26,27)-디에폭시-LL-F28249 α, β, ε, ζ, θ 및 ι 화합물들은 23-히드록시 치환체 뿐만아니라 5와 7 위치에서 히드록시기를 갖는 복합 매크로리드(macrolids)이다. 23-옥소(케토)기로의 23-히드록시기의 선택적 산화 및 23-이미노 유도체를 얻기위한 옥소기의 연속적인 유도체화 화합물의 이런 23-옥소(케토) 및 23-이미노 유도체는 온혈동물 및 농작물에 있어서의 기생충, 외부 기생충, 해충 진드기 및 선충의 예방, 치료 또는 방제에 유용하다.
본 발명은 C(26,27)-에폭시- 및 C(14,15: 26,27)-디에폭시-LL-F28249 α, β, ε, ζ, θ 및 ι의 새로운 23-옥소(케토) 및 23- 이미노 유도체를 제공한다.
LL-F28249 화합물은 하기 일반식을 갖는다 :
Figure kpo00001
C(26,27)-에폭시-및C(14,15 : 26,27)-디에폭시-LL-F28249 α, β, ε, ζ, θ 및 ι은 하기 일반식을 갖는다.
Figure kpo00002
상기식에서 R1은 메틸 또는 이소프로필이고 ; R2는 수소, 메틸 또는 에틸이고 : C(14,15)에서 산소와 함께 점선으로 된 삼각형은 이중결합 또는 에폭사이드가 존재하는 것을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 가금, 소, 양, 돼지, 토끼, 말, 개 , 고양이 및 인간과 같은 온혈동물과 농작물의 질병들을 치료, 예방 또는 방제시에 유용한 구충제, 외부구충제, 살충제, 진드기 구충제 및 선충 박멸제이다.
이런 질병들이 수년동안 인식되어 왔으며, 이 질병의 치료 및 에방을 위한 치료법이 존재한다 할지라도, 본 발명은 본 신규 화합물의 치료학적 또는 제약학적 유효량을 제공하고 있다. 예를들어, 여기에 참고로 삽입된, 1986년 9월12일에 아사토 및 아사토 일동에 의해 출원된 미합중국 특허 출원 일련번호 제907,283호, 907,188호, 907,281호,907,259호, 907,187호 및 907,284호에는 이런 치료를 위한 화합물을 제공하고 있다.
또한 이와 함께 아사토 일동에 의해, 동시에 출원된 미합중국 특허 출원 일련번호 07/22, 849, 07/022,906, 07/022,848, 07/022,846 및 07/022,847는 이런 치료를 위한 화합물을 제공하고 있다.
1976년 4월 13일에 아오키 일동에 의한 미합중국 특허 제3,950,360호는 스트랩토마이세스 미생물을 배양하여 얻어진 특정이 항생물질을 공개하고 있으며, 상기 화합물은 살충제 및 진드기 구충제로서 유용하다. 게다가, 미합중국 특허의 전 시리이즈들은 스트랩토마이세스 아베르미티리스(Streptomyces avermitilis)의 발효에 의해 생산된 특정 화합물에 관한 것이다.(1976년 10월 16일, 카발라 일동에 의한 미합중국 특허 제4,171,314호 : 1980년 4월 22일, 카발라 일동에 의한 미합중국 특허 제4,199,569호 ; 1980년 6월 3일, 므로지크 일동에 의한 미합중국 특허 제4,206,205호 ; 1982년 1월 12일, 앨버스-숀베르그에 의한 미합중국 특허 제4,310,519호 ; 1982년 6월 8일, 부스 일동에 의한 미합중국 특허 제4,333,925호) 1983년 12월 27일, 므로지크에 의한 미합중국 특허 4,423,209호는 이런 보다 덜 바람직한 성분 약간을 보다 바람직한 것으로 전환시키는 방법에 관한 것이다. 최종적으로, 영국 특허 출원 제2166436A호에서는 벨기에 특허 출원 제904,709A호에서와 같이, 또한 항생제를 공개하고 있다.
본 화합물 또는 그의 제약학적 및 약리학적으로 허용 가능한 그의 염은 온혈동물의 이런 심각한 질병의 우수하고도 효과적인 치료, 예방 및/또는 방제를 나타내고 있다.
본 발명의 목적은, 따라서, LL-F28249 α, β, ε, ζ, θ 및 ι의 새로운 C(26,27)-에폭시드 및 C(14,15 : 26,27)-디에폭시드 유도체를 제공하는 것이다. 또 다른 목적은 이러한 유도체의 제조 방법을 제공하고 본 화합물의 예방학적, 치료학적, 제약학적 또는 살충적 유효량을 함유하는 조성물을 제공함으로써 온혈동물 및 농작물안의 내부 및 외부 기생충(집합적으로 기생충), 선충 및 진드기 감염 및 침입을 예방, 치료 또는 방제하는 방법을 제공하는 것이다. 이런 화합물의 또다른 목적은 다른 새로운 구충제 및 살충제 화합물의 제조를 위한 중간물질이다.
본 발명의 이런 목적 및 다른 목적들은 하기 제공된 발명의 보다 상세한 설명에 의해 병백해질 것이다. LL-F28249 화합물은 하기 일반식을 갖는다.
Figure kpo00003
C(26,27)-에폭시- 및 C(14,15 : 26,27)-디에폭시-LL-F28249 α, β, ε, ζ, θ 및 ι은 하기 일반식을 갖는다.
Figure kpo00004
상기식에서 R1은 메틸 또는 이소프로필이고 ; R2는 수소, 메틸 또는 에틸이고 : C(14,15)에서 산소와 함께 점선으로 된 삼각형은 이중결합 또는 에폭사이드가 존재하는 것을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 하기 일반식(I)에 의해 표시된다.
Figure kpo00005
상기식에서 R1은 메틸 또는 이소프로필이고 ; R2는 수소, 메틸 또는 에틸이고 : X는 산소, NOR3또는 N-NHR4이고 : R3는 수소, C1-C6는 알킬, 벤질, 알릴, 프로파르길, 페닐, CH2COO-알킬(C1-C4), N-(C1-C6알킬)카르바모일, N-(알킬)카르바모일, N-(프로파르길)카르바모일, N-(페닐)카르바모일, N-(클로로페닐)카르바모일, N-(디클로로페닐)카르바모일, N-(벤질)카르바모일, C1-C6 알카노일, 클로로아세틸, 메톡시 아세틸, 페닐 아세틸, 벤조일 및 클로로벤조일이고 : R4는
Figure kpo00006
,
Figure kpo00007
,
Figure kpo00008
, C1-C4알카노일, C1-C4알킬, 또는
Figure kpo00009
이고 : R5및 R6는 수소 또는 C1-C4알킬이고 ; R7은 C1-C4알킬이고 : R7은 C1-C4알킬이고 ; C(14,15)에서 산소와 함께 점선으로 된 삼각형은 이중결합 또는 에폭사이드가 존재하는 것을 나타낸다.
바람직하게는, R1은 이소프로필이고 ; R2는 메틸이고 ; X는 산소, NOR3또는 NNHR4이고 ; R4는
Figure kpo00010
;
Figure kpo00011
, C1-C4알카노일 또는 C1-C4알킬이다.
또 다른 바람직한 화합물은 R1은 이소프로필이고 ; R2는 메틸이고 ; X는 산소, NOR3또는 NNHR4이고 ; R4는
Figure kpo00012
; 또는 C1-C4알카노일이고 ; C(14,15)에서 산소와 함께 점선으로 된 삼각형은 이중결합으로 표시된다.
가장 바람직한 화합물은 R1은 이소프로필이고 ; R2는 메틸이고 ; X는 산소, NOCH3,
Figure kpo00013
또는
Figure kpo00014
이고 ; C(14,15)에서 산소와 함께 점선으로 된 삼각형이 이중결합으로 표시된다.
본 발명의 새로운 화합물의 전구체인 모노에폭시드 및 디에폭시드 화합물은 -15℃ 이하의 온도에서 온건한 산화제로 적절하게 보호된 LL-F28249 화합물을 처리함으로써 제조된다. 본 발명에서 유용한 산화제는 C(26,27) 이중결합 뿐만 아니라 (14,15) 이중결합을 선택적으로 산화시킬 수 있지만 분자안에 다른 이중결합을 그대로 남겨둘 것이다. 선택도는 또한 염화 메틸렌, 클로로포름 등과 같은 불활성 용매안에서 산화온도를 조절함으로써 얻어진다. m-클로로페록시벤조산과 같은 페록시드 산화제는 본 발명의 모노에폭시 및 디에폭시 화합물 제조시 바람직한 산화제로 나타난다.
일반적으로, 좋은 수율로 C(26,27) 에폭시드를 제조하는 것이 바랍직한 경우, 5%-20% 초과량과 같이 산화제를 약간 초과량으로 사용한다. C(14.15) 이중결합에서의 에폭시화가 또한 바람직한 경우 다소 과량의 2몰과 같은 양이 사용된다.
에폭시화는 -20℃ 이하 -78℃ 온도에서 일반적으로 수행되며, 3-6시간안에 다 이루어진다. 모노에폭시드 및 디에폭시드의 분리는 컬럼 또는 에비적-플래이트 크로마토그래피와 같은 기본적 크로마토그래피 기술에 의해 쉽게 이루어진다.
본 발명의 화합물을 위한 출발 물질은 상기 LL-F28249 발효 생산물이다. 이런 화합물은 3분자 치환성의 알킬 실릴기를 사용하여 5- 및 23- 히드록시기에서 초기에 유도된다. 바람직한 보호기는 t-부틸디메틸실릴이다. 반응은 이미다졸 및 /또는 4- 디메틸아미노피리딘의 조내하에 디메틸포름아미드 또는 이염화 에틸렌과 같은 비양자성 용매내 치환된 할로겐화 실릴, 바람직하게는 염화 실릴의 2몰 당량과 LL-F28249 화합물을 반응시켜 수행된다. 반응은 50℃-80℃에서 2-8시간안에 완전하게 이루어진다.
p-톨루엔설폰산 모노히드레이트 또는 아세트산과 같은 산을 함유하는 메탄올안에서 실릴 유도체를 휘저어 섞으므로써 에폭시화 시킨후에 실릴기가 제거된다. 반응은 0℃-25℃, 바람직하게는 0℃-10℃에서 1-8시간안에 완전하게 이루어진다. 만약 이 반응이 FeC13의 촉매적양의 존재하에서 수행된다면 이는 또한 특히 이로운 것이다.
본 발명의 화합물 제조시, 5-히드록시기는 에폭시화에 뒤이어서 보호된다. 따라서, 23-히드록실기가 23-옥소 또는 케토기로 산화되기 전에, 5-히드록실기는 보호된다. 적합한 보호기는 t-부틸디메틸실릴 및 트리메틸실릴과 같은 3분자 치환성의 실릴기 또는 t-부틸디메틸실릴옥시 아세틸기와 같은 3분자 치환성의 실릴옥시 아세틸기이다. 그러나 보호기들은 아세틸, 트리플루오로아세틸, 클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 페녹시아세틸등과 같은 치환된 아실 및 아실과 같은 다른 유용한 보호기 또한 본 발명의 방법에서 유용하기 때문에 이런 기들로 제한되는 것은 아니다.
바람직한 보호기들중 하나는 t-부틸디메틸실릴이다. 이 기는 염화 메틸렌, 톨루엔, 에틸아세테이트, 테트라히드로푸란, 에틸렌디클로라이드 등과 같은 비양자성 용매안에서, 이미다졸, 피리딘, 4- 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민등과 같은 염기 존재하에 보호되지 않은 5-히드록시 C(26,27)-에폭시-또는 C(14,15 : 26,27)-디에폭시-LL-F28249 화합물을 t-부틸디메틸실릴 클로라이드와 반응시키므로써 5-히드록시기에 붙여진다. 약 0℃-30℃의 온도에서 반응 불질을 휘저어 섞고, 반응은 온도에 따라 여러시간내에 완전히 이루어진다. 왓트맨 파티실 CCS/C8빠른 분속 컬럼상의 역상을 이용하여 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 반응이 이루어졌는가가 일반적으로 관찰된다.
또 다른 바람직한 보호기는 t-부틸디메틸실릴옥시 아세틸기이다. 이 기는 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 3차 아민을 함유하는 염화 메틸렌, 톨루엔, 아세트산 에틸, 테트라히드로푸란, 이염화 에틸렌 등과 같은 비양자성 용매안에서 보호되지 않은 C(26,27)-에폭시- 또는 C(14,15 ; 26,27)-디에폭시-LL-F28249 화합물을 혼합시키고, 산 할로겐화물의 형성시 보호제를 첨가하므로써 5-히드록실기에 붙여진다. 반응은 약 0℃-30℃의 온도에서 수행되며, 완성에 대해서는 HPLC로 조사된다.
피리디늄 디클로메이트, 피리디늄 클로로크로메이트, 크롬산 디메틸피라졸, 아세트산 무수물/디메틸설폭시드, 트리플루오로아세트산 무수물/디메틸설폭시드, N-클로로-숙신이미드/디메틸설폭시드, 염화 옥살릴/디메틸설폭시드 등과 같은 산화제를 사용하므로써 보호된 C(26,27)-에폭시 -또는 C(14,15 ; 26,27)-디에폭시-LL-F28249 화합물의 23-히드록실긱가 23-옥소(또는 케토)기로 산화된다. 반응은 드라이아이스 욕 온도(약 -78℃) -실온(약 25℃)에서 수해되며, 산화 속도에 따라, 약1-24시간안에 다 이루어지고, 이는 HPLC에 의해 검사된다. 디메틸설폭시드 산화 절차는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재하에 수행되낟. 염화 메틸렌, 이염화 에틸렌, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드 등과 같은 용매가 사용된다. 트리에틸아민의 존재하에 염화 옥살릴/디메틸설폭시드의 사용시, 수율을 높이기 위해 반응 혼합물에 분자 체를 첨가하는 것이 유리하다. 20℃-30℃에서 살균되지 않은 토양의 ℓ당 100mg-10g의 23-히드록시 화합물을 사용하여 토양 미생물에 의해 산화가 또한 수행될 수 있다. 산화된 23-케토 화합물은 아세톤, 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매에 의해 토양으로부터 추출된다.
실릴 보호기는 p-톨루엔설폰산과 같은 산 존재하에 약 0.5시간-1시간 동안 0℃-실온에서 메틴올과 같은 저급 알카놀안에서 보호된 23-케노-C(26,27)-에폭시 또는 C(14,15 ; 26,27)-디에폭시-LL-F28249 화합물을 휘저어 섞이므로써 제거된다. 만약 보호기가 실릴옥시아세틸기라면, 실릴기는 상기와 같은 산으로 제거되고, 히드록시아세틸기는 0.5시간-여러시간내에 0℃-실온에서 메탄올내 소듐 메톡사이드와 같은 염기 1당량을 사용하여 분리된다. 실릴옥시아세틸기는 반응이 완전해질대까지 실온에서 소듐 메톡사이드로 처리하는 1단계안에서 또한 제거될 수 있다. 유사하게도, 다른 아실 보호기는 염기 처리에 의해 제거된다.
23-옥소 화합물의 이미노 유도체는 참고로 이 안에 삽입된 맥밀리안 회사(뉴욕, 1953, 페이지 204-205)에서 출판된 유기 화합물의 특징(S.M. McElvain)에 기술된 방법과 같은 기본적인 기술에 의해 쉽게 제조된다.
전형적으로, 실온-50℃에서 아세트산의 존재하에 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜 또는 디옥산 및 과량의 아미노 유도화제, 예컨대 히드록실아민 히드로클로라이드, O_메틸히드록실아민 히드로클로라이드, 세미타르바지드 히드로클로라이드 등과 함께 동량의 아세트산 나트륨안에서 23-옥소 화합물을 휘저어 섞어준다. 반응은 여러시간에서 여러날안에 실온에서 일반적으로 완전히 이루어지며 단, 가열에 의해 쉽게 가속될 수 있다.
O-아실옥심 또는 카르바모일화된 옥심은 일반식(I)의 옥심을 산 무수물 또는 이소시아네이트로 처리하므로써 제조되어 R4가 C1-C6알카노일, 크롤로아세틸, 메톡시아세틸, 페닐아세틸, 벤조일, 클로로벤조일, N-(C1-C4알킬)카르바모일, N-(알릴)카르바모일, N-(프로파르길)카르바모일, N-(페닐)카르바모일, N-(클로로페닐)카르바모일, N-(디클로로페닐)카르바모일 또는 N-(벤질)카르바모일인 (I)을 얻는다. 트리에틸아민 또는 디이소프로필 에틸아민과 같은 삼차 아민의 존재하에, 염화 메틸렌, 이염화 에틸렌 또는 디옥산과 같은 불활성 용매안에서 반응이 수행된다. 일반적으로, 반응은 0℃-실온에서 수행되지만, 만일 반응이 느려지면 열이 적용된다. 5-히드록시기에서의 반응을 피하기 위해 다소 과량의 산 무수물의 상당량이 사용된다.
본 발명의 새로운 화합물은 인간 및 동물의 건강 분야와 농업에 있어서 구충제, 외부구충제, 살충제, 선충 박멸제 및 진드기 구충제로서 상당한 활성을 갖는다.
기생충종으로서 일반적으로 기술되는 질병 또는 질병 그룹은 기생충으로서 알려진 기생 벌레가 동물숙주를 감염시킨 것에 기인한다. 기생충증은 돼지, 양, 말, 소, 염소, 개 , 고양이 및 가금과 같은 집 동물에 널리 퍼져 있으며 심각한 경제적 문제가 된다. 기생충들중, 선충으로 기술된 벌레 그룹은 여러 종류의 동물안에 널리 퍼져 있으며, 종종 심각한 감염의 원인이 된다. 상기 동물들을 감염시키는 선충들의 가장 일반적인 속들(genera)로는 꼬임털 선충(Haemonchus), 털선충속(Trichostrongylus), 사상선충(Ostertagia), 네마토디루스(Nematodirus), 코오페리아(ooperia), 회충(Ascaris), 부노스토뭄(Bunostomum), 오에소파고스토뭄속(Oesophagostomum), 조직탐식충(Chbertia), 편충속(Trichuris), 원충속(Strongylus), 트리코네마(Trichonema), 폐충속(Dictyocaulis), 카필리리아(Capillaria), 헤테라키스(Heterakis), 톡소카라속(Toxocara), 아스카리디아(Ascaridia), 요충(Oxyuris), 십이지장충속(Ancylostoma), 유구충속(Uncinaria), 톡사스카리스(Toxascaris) 및 파라스카리스(Parascaris)가 있다. 이러한 것중 어떤것들, 에컨대 네마토디루스, 코오페리아 및 오에소파고스토뭄속은 우선적으로 장내 경로에 침입하는 반면, 꼬임털 선충 및 사상선충과 같은 다른 것들은 위에서 가장 우세하다. 폐충속과 같은 다른것들은 폐안에서 발견된다. 또한 다른 기생충들은 신체의 다른 조직 및 기관들, 예컨대 심장 및 혈관, 피하 및 림프관 세포등에 서식할 수 있다. 기생충중으로서 알려진 기생충 감염은 빈혈, 영양 실조, 허약, 체중 감소, 장내 경로 및 다른 세포 및 기관 벽의 심각한 손상을 초래하며, 만약 치료되지 않은 채로 방치된다면 감염된 숙주의 죽음도 초래할 수 있다. 본 발명의 C(26,27)-에폭시 또는 C(14,15 : 26,27)-디에폭시-LL-F28249 화합물의 23-옥소 또는- 이미노 유도체는 이러한 기생충에 대해 예기치 못하게 높은 활성을 갖고 있다.
덧붙여서, 이들은 또한 개안의 디로필라리아속(Dirofilaria), 설치류의 네마토스피로이데스(Nematospiroides), 사이파시아속(Syphacia), 아스피쿨루리스(Aspiculuris), 동물 및 새의 참진드기, 진드기, 이, 벼룩, 금파리와 같은 절지동물 외부 기생충, 소의 쇠파리종(Hypoderma sp.)과 같은 이동성 쌍시 유충 및 무는 해충, 말의 가스트로피루스(Gastrophilus) 및 설치류의 쿠테레브라종(Cuterebra sp.)에 대해 활성이 있다.
본 발명의 화합물은 또한 인간을 감염시키는 기생충들의 치료, 예방 또는 방제에 있어 또한 유용하다. 인간의 위장내 경로의 개생충들의 가장 통상적인 속들로는 십이지장충 아메리카구충속(Necator), 회충간충속(Stronggloides), 트리키낼라속(Trichinella), 카피라리아, 편충속, 및 요충속(Enterobius)이 있다. 다른 세포의 혈액 및 위장내 경로 밖의 기관에서 발견되는 기생충들의 다른 의약적으로 중요한 속들로는 우쉐레리아(Wuchereria), 브루기아(Brugia), 온코세르카(Onchocerca) 및 로아(Loa)와 같은 필라리아 기생충, 트라쿤쿨루스속(Dracunculus) 및 장의 단계의 장내 기생충 간충속 및 트리키낼라속이 있다. 본 화합물 또한 인간에 기생하는 절지동물, 무는 해충 및 인간에게 고통을 일으키는 다른 쌍시 페스트에 있어서 중요하다.
이러한 화합물들은 또한 바퀴, 블라텔라종(Blattella sp.), 옷좀, 티네올라종(Tineola sp.), 동글수시렁이류, 애타게누스종(Attagenus sp.), 및 집파리(Muscadomestica)와 같은 집안의 페스트에 대해 활성이 있다.
트리볼리움종(Tribolium sp.), 테네브리오종(Tenebrio sp.) 및 해충과 같은 저장 곡물이 해충 및 거미진드기(테트라니쿠스종), 남부의 거염벌레, 담배싹벌레, 목화다래 바구미, 진디(아시르 티오시폰종), 이동성 직시류, 예컨대 메뚜기 및 식물 조직위에 사는 미숙한 단계의 해충뿐 아니라 농업에 중요할 수 있는 식물성 기생충, 예컨대 멜로이도긴종(Meloidogyne sp.) 및 토양 선충 등은 본 발명의 화합물에 의해 방제된다.
본 발명의 화합물은 동물과 인간에게 이용될때는 경구적 또는 비경구적으로 투여될 수 있는 반면, 농작물에 이용될때는 액체 또는 고체 형태로 배합될 수 있다. 경구 투여는 단위 투약 형태, 에컨대 캡슐, 거환(bolus)이나 정제로 취해질 수 있거나 구충제로서 포유동물에게 사용될때는 액체 드렌치(drench)의 형태로 취해질 수 있다.
동물용 드렌치는 보통 벤토나이트 및 습윤제와 같은 현탁제 또는 부형제와 함께 활성성분이 일반적으로 물아네 있는 분산액, 현탁액 또는 용액이다. 일반적으로 드렌치는 소포제를 또한 함유하고 있다. 드렌치 배합물은 일반적으로 활성 화합물 약 0.001중량%-0.5중량%를 함유한다. 바람직한 드렌치 배합물은 약 0.01중량%-0.1중량%를 함유한다.
캡슐 및 거환은 전분, 탈크, 스테아르산 마그네슘 또는 인산이칼슘과 같은 담체와 혼합된 활성 성분을 포함한다.
C(26,27)-에폭시 또는 C(14,15 ; 26,27)-디에폭시-LL-F28249의 23-옥소 또는 23-아미노 유도체를 건조한 고체 단위 투약 형태로 투여하는 것이 바람직한 경우, 활성 화합물의 필요량을 함유하는 캡슐, 거환 또는 정제가 일반적으로 사용된다. 이런 투약 형태는 활성 성분을 적당히 미세하게 분할된 희석제, 충진제, 붕해제 및/또는 전분, 락토오스, 탈크, 스테아르산 마그네슘, 식물성 고무 등과 같은 결합제등과 순수하고 균일하게 혼합시킴으로써 제조된다. 이런 단위 투약 배합물은 치료될 숙주 동물의 형태, 감염의 심각도 및 형태와 숙주의 중량과 같은 요소에 따라 활성 화합물의 성분 및 총 중량에 대해 광범위하게 변화될 수 있다.
활성 화합물이 동물 사료를 통해 투여되는 경우, 사료내에 균일하게 분산되거나 톱드레싱(top dressing)으로서 또는 펠릿 형태로 사용되어 완성된 사료에 첨가될 수 있거나 또는 임의로 별도로 공급될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 활성 화합물은 비경구적으로, 예컨대 위내, 근육내, 호흡기내 또는 피하내 주사로 동물에게 투여될 수 있다. 이런 겨우에, 활성 화합물은 액체 담체 부형제안에 용해되거나 분산된다.
비경구 투여용으로, 활성 화합물은 허용 가능한 부형제, 바람직하게는 땅콩 오일, 면실유등과 같은 식물성 오일등과 같은 여러 가지 식물성 오일과 적당히 혼합된다. 솔케탈, 프로필렌 글리콜, 글리세롤 포르말을 사용하는 유기 제제와 같은 다른 비경구적 부형제 및 수성 비경구적 배합물 또한 사용된다. 본 발명의 화합물들 또는 활성 23-옥소 또는- 이미노 화합물의 투여용 비경구적 배합물안에 용해되거나 현탁된다. 이런배합물들은 일반적으로 약 0.005중량%-5중량%의 활성 화합물을 함유한다.
본 발명의 화합물들이 기생충중의 치료, 예방 또는 방제에 있어서 우선적으로 사용된다 할지라도, 이들은 또한 다른 기생충에 의해 생겨난 질병의 예방 및 치료에 유용하다. 예를 들어, 집 동물 및 가금안에서의 참 진드기, 이, 벼룩, 진드기 및 다른 무는 해충과 같은 절지동물 기생충들은 본 화합물에 의해 방제된다. 이런 화합물들 또한 인간을 포함하는 다른 동물안에서 생기는 기생충 질병치료에 효과적이다. 사용되는 최적량은, 물론, 사용된 특정 화합루, 치료될 동물의 종들 및 기생충 감염 또는 침입의 심각도 형태에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 이러한 새로운 화합물의 경구 투여에 유용한 야은 동물 체중의 kg당 약 0.001mg-10mg이며, 이런 총 투여량은 한번에 또는 비교적 짧은 기간의 시간(1-5일)에 걸쳐 나누어진 투여량으로 주워진다. 본 발명의 바람직한 화합물은 단일 투여량으로 동물 체중의 kg당 약0.025mg-3mg을 투여하므로써 동물안의 이런 기생충들을 뛰어나게 구제해준다. 반복 치료는 재감염을 막는데 제공되며 기생충 종들 및 사용되는 농업 기술에 따라 좌우된다. 이런 물질을 동물에게 투여하기 위한 기술은 수의학 분야의 당업자들에게 알려져 있다.
여기에 기술된 화합물을 동물의 사료 성분으로서 투여하거나 음료수속에 용해시키거나 현탁시키는 경우, 활성 화합물 또는 화합물들이 불활성 담체 또는 희석제내에 순수하게 분산된 조성물이 제공된다. 불활성 담체는 활성 성분과 반응하지 않을 것이며 동물에게 안전하게 투여될 것이다. 바람직하게는, 사료 투여용 담체는 동물의 일량 사료의 성분이거나 또는 일량 사료의 성분이 될 수 있다.
적합한 조성물에는 활성 성분이 비교적 대량 존재하는 첨가물 또는 사료 프리믹스(premixes)가 있으며, 여기에서 이 사료 프리믹스 또는 첨가물은 동물에게 직접 투여되거나 직접 또는 중간 희석 또는 혼합 단게후에 사료에 첨가되는 것이 적합하다.
이런 조성물에 적합한 전형적인 담체 또는 희석제는 증류기의 건조된 곡물, 맷돌에 탄 옥수수, 감귤류의 가루, 발효 잔류물, 바순 조개 껍데기, 밀 쇼오트(Shorts), 당밀 가용물, 옥수수 가루, 식용 콩가루 사료, 콩가루(soya grits), 부순 석회석등을 포함한다. 활성 성분들은 그라인딩, 스터링, 제분 또는 텀블링과 같은 방법에 의해 담체를 통해 균일하게 분산된다. 활성 화합물의 약 0.005중량%-2.0중량%를 함유하는 조성물은 사료 프리믹스로서 특히 적합하다.
동물에게 직접 공급되는 사료 첨가물은 활성 성분의 약 0.002%-0.3%를 함유한다. 이런 첨가물들은 기생충 질병의 치료, 에방 및/또는 방제에 필요한 활성 성분의 농도를 완성된 사료에 주기 위한 양으로 동물사료에 첨가된다. 활성 화합물의 원하는 농도가 종전에 언급된 요소들 뿐만 아니라 사용된 특정 유도체에 다라 변할지라도, 본 발명의 화합물은 원하는 구충제의 결과를 낳기 위해서 사료안에 약 0.00001%-0.02%의 농도로 일반적으로 공급되된다.
화합물들 또한 용액으로 동물의 피부위에 쏟아 부음으로써 투여될 수 있다. 일반적으로, 활성 화합물들은 디메틸 설폴사이드, 프로필렌 글리콜 등과 같은 적합한 불활성 용매안에 용해되거나, 도한 쏟아 붓기(pour-on) 투여를 위해 용매와 혼합된다.
본 발명의 화합물 또한 성장 또는 저장 곡물상에손상을 끼치는 농업상의 페스트를 물리치는데 유용하다. 본 화합물을 분무, 가루, 유제등과 같은 알려진 방법을 이용하여, 성장 또는 저장 곡물에 적용시켜 이런 농업상의 페스트로부터 보호해 준다.
본 발명은 본 발명을 예증해 주며 이를 제한하지는 않는 하기 실시예에 의해 예증된다.
[실시예 1]
5.23-0.0(비스-삼차-부틸 디메틸실릴)-LL-F28249α
디메틸포름아미드 200mL내, LL-F28249 2.0g, t-부틸디메틸실릴 클로라이드 3.72g 및 이미다졸 2.3g을 6시간 동안 N2하에 유욕안에서 60℃에서가열시킨다. 혼합물을 냉각시키고 H2O 5mL 로 퀀칭시키고 H2O 100mL 및 소금물 50mL로 희석시킨다. 그런 다음 생성물을 Et2O 2×50mL를 사용하여 수성 혼합물로부터 추출한다. 혼합된 Et2O 추출물을 H2O 2×25mL, 소금물 10mL로 세척하고 나서 MgSO4상에서 건조시킨다. Et2O의 제거로 질량 분석법 및 NMR 분광검사법에 의해 확인되는 표제 화합물을 얻는다.
[실시예 2 및 3]
LL-F28249α-C(26,27)-에폭시드 및 LL-F28249α-(14,15 ; 26,27)-디에폭시드
CH2Cl25mL 안에 5.23-0.0-(비스-t-부틸 디메틸실릴)-LL-F28249α 105.4mg을 용해시키고, 용액을 드라이 아이스/아세톤 욕 안에서 냉각시키는 동안, 3mL 내 m-클로로페록시벤조 산 27.8mg을 서서히 적가한다. N2하에서 1시간동안 휘저어 섞어준 후에, 온도를 2시간동안 -42℃로 올려주고 나서 1시간동안 -20℃로 올려준다. 용액을 포화된 Na2SO3용액 1mL, 포화된 NaHCO3용액 1mL 및 소금물 1mL로 세척해준다. Na2SO4상에서 건조시킨 후에, 용액을 증발시키고, 5% EtOAc/헥산에 뒤이어 10% EtOAc/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피 장치안의 실리카 겔상에서 잔류물을 크로마토그래피한다. 분류물 16-20이 모노에폭시드 45mg을 얻는 반면, 분류물 31-36은 디에폭시드 12.1mg을 얻는다.
MeOH 1mL 안에서, 에폭시드 30.3mg을 N2하에 7.5시간동안 p-톨루엔설폰 산 모노히드레이트 10.2mg과 함께 휘저어 섞어준다. 혼합물을 포화된 NaHCO3용액 1mL 및 H2O 5mL로 희석시키고 나서 Et2O 3×2mL로 추출시킨다. 혼합된 Et2O 추출물을 소금물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 여과시킨 다음 건조상태로 증발시킨다. 플래쉬 크로마토그래피 장치 및 용출액으로서 2% 이소프로판올/CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 질량 분석법 및 NMR 분광검사법에 의해 확인된 LL-F28249α-C(26,27)-에폭시드 9.4mg을 얻는다.
유사하게, 디에폭시드를 p-톨루엔설폰산으로 처리하여 탈블록킹된(deblocked) LL-F28249α-C(14,15 : 26,27)-에폭시드 9.4mg을 얻는다.
[실시예 4-7]
5,23-0.0(비스-삼차-부틸디메틸실릴)-LL-F28249 화합물
실시예 1의 절차를 이용하여, 하기 비스-실릴화된 생성물을 제조한다 :
Figure kpo00015
[실시예 8-15]
LL-F28249-C(26,27)-에폭시드 및 LL-F28249-C(14,15 : 26,27)-디에폭시드
실시에 2의 방법을 사용하여, 하기 일반식(I)의 에폭시드 및 디에폭시드를 제조한다:
Figure kpo00016
[실시예 16]
5-O-t-부틸 디메틸실릴-C(26,27)-에폭시-LL-F28249α
CH2C125mL내, (26,27)-에폭시-LL-F28249α 285mg 및 이미다졸 339mg을 냉욕안에서 휘저어 섞어주고 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 205mg으로 처리한다. 혼합물을 5시간동안 N2기압하에 실온에서 휘저어 섞어주고 같은 부피의 에테르로 희석시킨다.
그런다음 혼합물을 H2O 및 포화된 NaC1 용액으로 세척해주고 MgSO4상에서 건조시켜 건조상태로 증발시킨다. 용출액으로서 1% 이소프로판을/헵탄에 뒤이어서 2% 이소프로판올/헵탄을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 유리모양의 잔류물을 정제한다. 10% EtoAc/헵탄 100mL에 뒤이어서 20% EtOAc/헵탄 100mL를 사용하여 실리카 겔 상에서 플레쉬 크로마토그래피에 의해 또 한번 정제하고, 용출로부터 분류물을 증발시켜 1mL/분 유속에서 왓트맨 파티실 CCS/C8빠른 분석 컬럼상의 곡선 구배 형태로 50% CH2CN/50%를 사용하는, 고성능 크모마토그래피(HPLC)에 의해 순수한 표제 화합물을 얻는다.
실시예 16의 방법을 사용하여, 하기 5-O-t-부틸 디메틸실릴-C(26,27)-에폭시-LL-F28249 하합물을 제조한다.
Figure kpo00017
[실시예 21]
C(26,27)-에폭시-23-옥소-LL-F28249α
건조한 CH2Cl25mL 안에서, 5-O-t-부틸 디메틸실릴-C(26,27)-에폭시-LL-F28249α 116mg을 휘저어 섞어주고 NaOAC 540mg을 첨가하고 나서 피리디늄 클로로크로메이트(PCC) 173mg을 첨가한다. 반응은 HPLC에 의해 뒤따르고, 부가적인 250mg의 PPC를 첨가하여 산화를 완성시킨다. 6시간 후에, 혼합물을 얼음-물 혼합물안에 쏟아붓고 CH2Cl2층을 분리시킨다. 수성층을 CH2Cl25mL 로 더 추출시키고 혼합된 CH2Cl2추출물을 H2O로 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조시킨다. CH2Cl2용액을 진공하에 증발시켜 Et2O 안에 용해되는, 유리모양의 잔류물을 얻는다. Et2O 용액을 여과시키고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켜 건조 상태로 증발시켜 유리모양의 잔류물을 얻는다. 이 잔류물을 MeOH 2ml 안에 용해시키고, 0℃에서 MeOH 0.5mL내 톨루엔설폰산 30mg으로 처리한다. 혼합물을 3시간 동안 휘저어 섞어주고 NaHCO3용액안에 쏟아붓는다. 휘저어 섞어준 후에, 혼합물을 EtOAC(5×4mL)로 추출하고 혼합된 추출물을 포화된 NaCl 용액으로 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 건조상태로 증발시킨다. 10% 이소프로판올/CH2Cl2를 사용하여 SiO2상에서 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 질량 분석법 및 NHR 분광 검사법에 의해 확인된 표제 화합물을 얻는다.
상기 절차에서 피리디늄 디크로메이트(PDC)를 치환하는 일 또한 표제 화합물을 얻게한다.
[실시예 22-25]
실시예 21에 기재된 절차를 사용하여 하기 C(26,27)-에폭시-23-옥소-LL-F28249 화합물을 제조한다:
Figure kpo00018
[실시예 26]
C(26,27)-에폭시-23-케톡심-LL-F28249α
HPLC 검사에 의해 반응이 완전히 이루어질때까지(3일), 디옥산 1mL내 C(26,27)-에폭시-23-옥소-LL-F28249α 70mg, NaOAC 12mg, CH3ONH2·HCl 12mg 및 HOAC 한방울을 실온에서 휘저어 섞어준다. 혼합물을 거의 건조상태로 증발시키고 H2O 5mL로 희석시킨다. 수성 혼합물을 CH2Cl2(4×2mL)로 추출하고 혼합된 추출물을 H2O로 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켜 건조 상태로 만든다. 잔류물을 Et2O(5mL) 안에 용해시키고 H2O(3×2mL)로 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 건조상태로 증발시켜 질량 분석법 및 NMR 분광검사법에 의해 분석되는, 표제 화합물을 얻고 그 구조를 확인한다.
[실시예 27-38]
실시에 26의 방법을 사용하여, 하기 C(26,27)-에폭시드-23-치환 옥시미노-LL-F28249 화합물을 적절한 R3ONH2·HCl을 사용하여 제조한다 :
Figure kpo00019
[실시예 39]
C(26,27)-에폭시-23-세미카르바존-LL-F28249 α
디옥산 6mL C(26,27)-에폭시-23-세미카르바존-LL-F28249 α를 실온에서 7일동안 NaOAc 56.4mg, 세미카르바지드 히드로클로라이드 77mg 및 HOAc 18μl와 함께 휘저어 섞어준다. 혼합물을 얼음-H2O 혼합물위에 쏟아붓고, 복합체를 CH2Cl2(3×15mL)로 추출시킨다. 혼합된 추출물을 H2O로 세척하고 증발시켜 유리 모양의 잔류물을 얻는다. 잔류물을 Et2O 59mL 안에 용해시키고 나서 Et2O 용액을 H2O(8×20mL)로 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켜 질량 분석법 및 NMR 분광 검사법에 의해 확인된 표제 화합물을 얻는다.
[실시예 40-46]
실시예 39의 방법을 사용하여, 적절한 세미카르바지드 히드로클로라이드를 사용하므로써 하기 화합물을 제조한다 :
Figure kpo00020
[실시예 47]
(26,27)-에폭시-23-(2-포르밀히드라존)-LL-F28249 α
MeOH 20mL에 C(26,27)-에폭시-23-옥소-LL-F28249 α 50mg을 HOAC 10μ1의 존재하에 포르밀 히드지드 25mg과 함께 휘저어 섞어준다. 혼합물을 3일 동안 휘저어 섞어주고 나서 얼음위에 쏟아붓는다. 수성부분을 NaCl로 포화시킨다. H2O 혼합물을 CH2Cl2(3×10mL)로 추출하고 나서 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고 건조상태로 증발시켜 질량 분석법 및 NMR 분광 검사법에 의해 확인된 표제 화합물을 얻는다.
[실시예 48-57]
실시예 47의 절차를 사용하여, 적절한 치환된 히드라진을 사용하므로써 하기 23-(치환 히드라존)을 제조한다 :
Figure kpo00021
[실시예 58]
C(26,27)-에폭시-23-[0-(메틸카르바모일)옥심]-LL-F28249 α
Et2O 5mL내 C(26,27)-에폭시-23-옥심-LL-F28249 α 25mg을 N2하에 실온에서 18시간동안 Et3N 10μl 및 메틸 이소시아네이트 50μl와 함께 휘저어 섞어준다. 혼합물을 건조상태로 증발시키고 10% MeOH/CH2Cl2를 사용하여 예비적인 크로마토그래피 플래이트(SiO2)상에서 잔류물을 정제한다.
[실시예 59-70]
실시예 59의 절차를 이용하여, 적절한 옥심 및 이소시아네이트를 사용하므로써 하기 화합물을 제조한다.
Figure kpo00022
[실시예 71]
C(26,27)-에폭시-23-[O-(아세틸)옥심]-LL-F28249 α
CH2Cl21mL 내 C(26,27)-에폭시-23-옥심-LL-F28249 α 64mg을 트리에틸아민 6μl와 함께 0℃에서 휘저어 섞어주고 나서 CH2Cl2100mL 내 244.2mg을 함유하는 용액 5mL를 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 24시간동안 휘저어 섞어주고 건조상태로 증발시켜 표제 화합물을 얻는다.
[실시예 72-80]
실시예 71의 절차를 사용하여 적절한 옥심과 산 무수물을 반응시킴으로써 화합물을 제조한다 :
Figure kpo00023
[실시예 81-87]
실시예 47의 절차를 사용하여 적절한 치환 히드라진 및 23-옥소 화합물을 반응시킴으로써 제조된다 :
Figure kpo00024
[실시예 88]
5-O-t-부틸디메틸실릴-C(14,15 : 26,27)-디에폭시-LL-F28249 α
실시예 16의 절차를 사용하여, 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 89]
C(14,15 : 26,27)-디에폭시-23-옥소-LL-F28249 α
실시예 21의 방법을 사용하여, 표제 화합물을 제조하고 질량 분석법 및 NMR 분강 검사법에 의해 확인한다.
[실시예 90-95]
실시예 26의 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조한다 :
Figure kpo00025
실시예 96-104
실시예 47의 방법을 사용하여, 하기 화합물을 제조한다 :
Figure kpo00026
[실시예 105-111]
실시예 39의 방법을 사용하여, 적절한 세미카르바지드 히드로클로라이드를 사용함으로써 하기 화합물을 제조한다 :
Figure kpo00027

Claims (20)

  1. 하기 일반식(I)에 의해 표시되는 화합물 :
    Figure kpo00028
    상기식에서 R1은 메틸 또는 이소프로필이고 ; R2는 수소, 메틸 또는 에틸이고 : X는 산소, NOR3또는 N-NHR4이고 : R3는 수소, C1-C6는 알킬, 벤질, 알릴, 프로파르길, 페닐, CH2COO-알킬(C1-C4), N-(C1-C6알킬)카르바모일, N-(알킬)카르바모일, N-(프로파르길)카르바모일, N-(페닐)카르바모일, N-(클로로페닐)카르바모일, N-(디클로로페닐)카르바모일, N-(벤질)카르바모일, C1-C6 알카노일, 클로로아세틸, 메톡시아세틸, 페닐아세틸, 벤조일 및 클로로벤조일이고 : R4는
    Figure kpo00029
    ,
    Figure kpo00030
    ,
    Figure kpo00031
    , C1-C4알카노일, C1-C4알킬, 또는
    Figure kpo00032
    이고 : R5및 R6는 수소 또는 C1-C4알킬이고 ; R7은 C1-C4알킬이고 : C(14,15)에서 산소와 함께 점선으로 된 삼각형은 이중결합 또는 에폭시드가 존재하는 것을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 이소프로필이고 ; R2는 메틸이고 ; X는 산소, NOR3또는 NNHR4이고 ; R4는
    Figure kpo00033
    ;
    Figure kpo00034
    , C1-C4알카노일 또는 C1-C4알킬인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1은 이소프로필이고 ; R2는 메틸이고 ; X는 산소, NOR3또는 NNHR4이고 ; R4는; 또는 C1-C4알카노일이고 ; C(14,15)에서 산소와 함께 점선으로 된 삼각형은 이중결합을 나타내는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1은 이소프로필이고 ; R2는 메틸이고 ; X는 산소,NOR3,
    Figure kpo00036
    또는
    Figure kpo00037
    이고 ; C(14,15)에서 산소와 함께 점선으로 된 삼각형이 이중결합을 나타내는 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R1은 이소프로필이고 ; R2가 메틸이고 ; X가 NOCH3이고; C(14,15)에서 산소와 함께 점선으로 된 삼각형이 이중결합을 나타내는 화합물.
  6. 하기 일반식(I)에 의해 표시되는 화합물의 내부-또는 외부 기생충 구충제적 유효량을 내부-또는 외부 기생충으로 감염된 동물에게 경구적, 국부적 또는 비경구적으로 투여하는 것으로 이루어진 인체를 제외한 온혈동물의 내부 기생충 또는 외부 기생충 감염의 예방, 치료 또는 방제 방법.
    Figure kpo00038
    상기식에서 R1은 메틸 또는 이소프로필이고 ; R2가 수소, 메틸 또는 에틸이고 ; X는 산소, NOR3또는 N-NHR4이고 ; R3는 수소, C1-C6는 알킬, 벤질, 알릴, 프로파르길, 페닐, CH2COO-알킬(C1-C4), N-(C1-C6알킬)카르바모일, N-(알킬)카르바모일, N-(프로파르길)카르바모일, N-(페닐)카르바모일, N-(클로로페닐)카르바모일, N-(디클로로페닐)카르바모일, N-(벤질)카르바모일, C1-C6 알카노일, 클로로아세틸, 메톡시아세틸, 페닐아세틸, 벤조일 및 클로로벤조일이고 : R4는
    Figure kpo00039
    ,
    Figure kpo00040
    ,
    Figure kpo00041
    , C1-C4알카노일, C1-C4알킬, 또는
    Figure kpo00042
    이고 : R5및 R6는 수소 또는 C1-C4알킬이고 ; R7은 C1-C4알킬이고 : C(14,15)에서 산소와 함께 점선으로 된 삼각형은 이중결합 또는 에폭시드가 존재하는 것을 나타낸다.
  7. 제6항에 있어서, 상기 화합물에서 R1은 이소프로필이고 ; R2는 메틸이고 ; X가 산소, NOR3또는 N-NHR4이고 ; R4가
    Figure kpo00043
    ;
    Figure kpo00044
    , C1-C4알카노일 또는 C1-C6알킬인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 화합물에서 R1은 이소프로필이고 ; R2는 메틸이고 ; X가 산소, NOR3또는 NNHR4이고 ; R4는
    Figure kpo00045
    또는 C1-C4알카노일이고; C(14,15)에서 산소와 함께 점선으로 된 삼각형 이 이중 결합을 나 타내는 방법.
  9. 제6항에 있어서, 상기 화합물에서 R1은 이소프로필이고 ; R2가 메틸이고 ; X는 산소, NOCH3,
    Figure kpo00046
    또는
    Figure kpo00047
    이고 ; C(14,15)에서 산소와 함께 점선으로 된 삼각형이 이중 결합을 나타내는 방법.
  10. 제9항에 있어서, R1은 이소프로필이고 ; R2는 메틸이고 ; X가 NOCH3이고 ; C(14,15)에서 산소와 함께 점선으로 된 삼각형이 이중 결합을 나타내는 방법.
  11. 하기 일반식(I)로 표시되는 화합물의 살충제적 유효량을 적용시키는 것으로 이루어진, 식물 해충들을 국부적 또는 전신적으로 방제하고, 곡물, 나무, 관목, 저장 목물 및 관상 식물을 보호하는 방법.
    Figure kpo00048
    상기식에서 R1은 메틸 또는 이소프로필이고 ; R2가 수소, 메틸 또는 에틸이고 ; X는 산소, NOR3또는 N-NHR4이고 ; R3는 수소, C1-C6는 알킬, 벤질, 알릴, 프로파르길, 페닐, CH2COO-알킬(C1-C4), N-(C1-C6알킬)카르바모일, N-(알킬)카르바모일, N-(프로파르길)카르바모일, N-(페닐)카르바모일, N-(클로로페닐)카르바모일, N-(디클로로페닐)카르바모일, N-(벤질)카르바모일, C1-C6알카노일, 클로로아세틸, 메톡시아세틸, 페닐아세틸, 벤조일 및 클로로벤조일이고 : R4는
    Figure kpo00049
    ,
    Figure kpo00050
    ,
    Figure kpo00051
    , C1-C4알카노일, C1-C4알킬, 또는
    Figure kpo00052
    이고 : R5및 R6는 수소 또는 C1-C4알킬이고 ; R7은 C1-C4알킬이고 : C(14,15)에서 산소와 함께 점선으로 된 삼각형은 이중결합 또는 에폭시드가 존재하는 것을 나타낸다.
  12. 제11항에 있어서, 상기 화합물에서 R1은 이소프로필이고 ; R2는 메틸이고 ; X는 산소, NOR3또는 N-NHR4이고 ; R4가
    Figure kpo00053
    ;
    Figure kpo00054
    , C1-C4알카노일 또는 C1-C4알킬인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 화합물에서 R1은 이소프로필이고 ; R2는 메틸이고 ; X는 산소, NOR3또는 NNHR4이고 ; R4가
    Figure kpo00055
    또는 C1-C4알카노일이고; C(14,15)에서 산소와 함께 점선으로 된 삼각형이 이중 결합을 나타내는 방법.
  14. 제11항에 있어서, 상기 화합물에서 R1은 이소프로필이고 ; R2가 메틸이고 ; X는 산소, NOCH3,
    Figure kpo00056
    또는
    Figure kpo00057
    이고 C(14,15)에서 산소와 함께 점선으로 된 삼각형이 이중 결합을 나타내는 방법.
  15. 제14항에 있어서, R1은 이소프로필이고 ; R2는 메틸이고 ; X가 NOCH3이고 C(14,15)에서 산소와 함께 점선으로 된 삼각형이 이중 결합을 나타내는 방법.
  16. 하기 일반식(I)로 표시되는 화합물의 선층 박멸제적-유효량을 식물의 잎, 이들이 자라는 토양 또는 그의 줄기에 적용시키는 것으로 이루어진, 식물 선충을 방제하는 방법.
    Figure kpo00058
    상기식에서 R1은 메틸 또는 이소프로필이고 ; R2가 수소, 메틸 또는 에틸이고 ; X는 산소, NOR3또는 N-NHR4이고 ; R3는 수소, C1-C6알킬, 벤질, 알릴, 프로파르길, 페닐, CH2COO-알킬(C1-C4), N-(C1-C6알킬)카르바모일, N-(알릴)카르바모일, N-(프로파르길 카르모일)카르바모일, N-(페닐)카르바모일, N-(클로로페닐)카르바모일, N-(디클로로페닐), N-(벨질)카르바모일, C1-C6알카노일, 클로로아세틸, 메톡시아세틸, 페닐아세틸, 벤조일 및 클로롤벤조일이고, R4는
    Figure kpo00059
    ,
    Figure kpo00060
    ,
    Figure kpo00061
    , C1-C4알카노일, C1-C4알킬, 또는
    Figure kpo00062
    이고; R5및 R6는 수소 또는 C1-C4알킬이고; R7이 C1-C4알킬이고 ; C(14,15)에서 산소와 함께 점선으로 된 삼각형은 이중 결합 또는 에폭시드가 존재하는 것을 나타낸다.
  17. 제16항에 있어서, 상기 화합물에서 R1이 이소프로필이고 ; R2가 메틸이고 ; X가 산소, NOR3,N-NHR4이고, R4가
    Figure kpo00063
    ,
    Figure kpo00064
    , C1-C4알카노일 또는 C1-C4알킬인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 화합물에서 R1이 이소프로필이고 ; R2가 메틸이고 ; X는 산소, NOR3또는 NNHR4이고 ; R4가
    Figure kpo00065
    또는 C1-C4알카노일이고 ; C(14,15)에서 산소와 함께 점선으로 된 삼각형이 이중 결합을 나타내는 방법.
  19. 제16항에 있어서, 상기 화합물에서 R1이 이소프로필이고 ; R2가 메틸이고 ; X가 산소, NOCH3,
    Figure kpo00066
    또는
    Figure kpo00067
    이고 C(14,15)에서 산소와 함께 점선으로 된 삼각형이 이중 결합을 나타내는 방법.
  20. 제19항에 있어서, R1이 이소프로필이고 ; R2가 메틸이고 ; X는 NOCH3이고; C(14,15)에서 산소와 함께 점선으로 된 삼각형이 이중 결합을 나타내는 방법.
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