PT86898B - Processo para a preparacao dos derivados 23-oxo(ceto) e 23-imino de compostos mono- e di-epoxi-ll-f28249 - Google Patents

Processo para a preparacao dos derivados 23-oxo(ceto) e 23-imino de compostos mono- e di-epoxi-ll-f28249 Download PDF

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Susan Yoshiko Tamura
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American Cyanamid Co
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Description

O presente invento relaciona-se com os novos derivados 23-oxo(ceto) e 23-imino dos compostos C(26, 27)-epoxi e C(14,15, 26,27)-di-epoxi-LL-F28249 colectivamen te definidos como LL-28249. Estes compostos LL-F28249 são produzidos pela fermentação do micro-organismo Streptomyces cyaneogriseus subespécie noncyanogenus, com um número de aces so a depósito NRRL-15773.
As caracteristicas morfológicas, os com postos e métodos para a sua produção estão descritos no Pedido de Patente Europeia No. 170.006, incorporada nesta memória descritiva como referência.
Os compostos C(26,27)-epoxi e C(14,15;
26.27) -di-epoxi-LL-F28249 são derivados por epoxidação dos compostos LL-F28249 e descritos no Pedido de Patente dos E.U.A. de Asato et al simultaneamente depositado como o pre sente pedido de patente, e aqui incorporadas como referência .
Os compostos C(26,27)-epoxi e C(14,15;
26.27) -di-epoxi-LL-F28249<A / f 6 e A são complexos ma crólidos que têm um substituinte 23-hidroxi, assim como gru pos hidroxi nas posições 5 e 7.
A oxidação selectiva do grupo 23-hidro xi para um grupo 23-oxo(ceto) e a subsequente derivação do grupo oxo para obter os derivados 23-imino são objecto no presente invento.
-5Estes derivados 23-oxo(ceto) e 23-imino dos compostos C(26,27)-epoxi e C(14,15; 26,27)-di-epoxi-LL>-F28249 ol , £ , , è e são úteis para a prevenção , tra tamento ou controlo de helmintos, ectoparasitas, insectos, acarideos e nematodes em animais de sangue quente e em co lheitas agrícolas.
SUMARIO DO INVENTO
O presente invento fornece novos derivados 23-oxo(ceto) e 23-imino dos compostos C(26,27)-epoxi e 0(14,15 ; 26,27)-di-epoxi-LL-F28249 ,β, £, £, &e L .
Os compostos LL-F28249 têm a fórmula estrutural seguinte:
0R2
Componente R1 R2 R3 R4
LL-F28249a CH(CH3)2 H CH3 CH3
LL-F282490 ch3 H ch3 ch.
LL-F28249e CH(CH3)2 H H ch3
LL-F28249Ç ch2ch3 H CH3 ch3
LL-F282490 ch(ch3)2 H ch3 CH,CH.
LL-F28249i CH(CH3)2 H CH2CH3 CH3
Os compostos C ( 26,27)-epoxi e 0(14,15,
26,27)-di-epoxi-LL-F28249 J ,/5 e £ tem a estrutura seguinte
Ç)H
em que R^ é metilo ou isopropilo, R2 é hidrogénio metilo ou etilo; e a figura triangular a ponteado com oxigénio leu C(14,15) indica a presença ou de uma ligação dupla ou de um epóxido.
Os compostos do presente invento são antelminticos, ectoparasiticidas, insecticidas , acaricidas e nematicidas úteis no tratamento, prevenção ou controlo dessas doenças a animais de sangue quente, como aves domésticas, gado bovino, carneiros, porcos, coelhos, cavalos, cães, gatos e seres humanos e nas colheitas agrícolas.
Embora estas doenças tenham vindo a ser estudadas durante anos e existam terapias para o tratamento e prevenção das doenças, o presente invento fornece quantidades terapeuticamente, ou farmaceuticamente eficazes dos no vos compostos presentes.
Por exemplo, os pedidos de patente dos E.U.A. com os números de série 907.283, 907.188, 907.281, 907.259, 907.187 e 907.284 de Asato e Asato et al, deposita, dos , em 12 de Setembro de 1986 e incorporados aqui como re ferências, fornecem os compostos para esses tratamentos tam bém os pedidos de patente dos E.U.A. com os números de série 22.846 , 22.847, 22.848 , 22.845 e 22.906 de Asato et al depositados simultaneamente com o presente invento e incorporados aqui como referência, fornecem compostos para esses tratamen tos.
A patente dos E.U.A. 3.950.360, de Aoki et al de 13 de Abril de 1976 descreve algumas substâncias an tibióticas obtidas por cultura de um microorganismo Streptomyces, sendo os referidos compostos úteis como insecticidas e acaricidas.
Adicionalmente, uma série de compostos da patente dos E.U.A. descreve alguns compostos produzidos pela fermentação de Streptomyces avermitilis (patente dos E.U.A. 4.171.314, de Chabala et al de 16 de Outubro de 1979 patente dos E.U.A. 4.199.569, de Chabala et al, de 22 de Abri de 1980; patente dos E.U.A. 4.206.205 de Mrozik et al, de 3 de Junho de 1980; patente dos E.U.A. 4.310.519 de AlbersSchonberg de 12 de Janeiro de 1982; patente dos E.U.A. 4.333. 925 de Buhs et al de 8 de Junho de 1982).
A patente dos E.U.A. 4.423.209 de Mrozik de 27 de Dezembro de 1983, decreve o processo de conversão de alguns desses compostos menos desejáveis para uns mais desejados. Finalmente o pedido de patente Britânica No. 2166436 A descreve também antibióticos, assim como o pedido de patente Belga 904.709A.
Os presentes compostos ou seus sais farmacologicamente ou farmaceuticamente aceitáveis exibem propriedades de tratamento prevenção e/ou controlo excelentes e eficazes dessas doenças graves dos animais de sangue quente.
É por conseguinte um objectivo do presente invento fornecer novos compostos C(26,27)-epóxido e C(14,15; 26,27)-di-epóxido derivados do LL-F28249 d ,β , ζ , & e L .
É ainda objectivo fornecer um processo para a preparação desses derivados e fornecer métodos para a prevenção tratamento ou controlo de infecções e infestações por insectos endo- e ectoparasiticos (colectivamente parasiticos) nemátodes e acarideas em animais de sangue quen te enas colheitas agricolas, pelo fornecimento de composições que contêm quantidades profilaticamente terapeuticamente, farmaceuticamente ou pesticidamente eficazes do presente composto. Ainda outro objectivo destes compostos é um inte£ mediário para a preparação de outros novos compostos anti-parasiticos e insecticidas.
Estes e outros objectivos do invento, tornar-se-ão evidentes através da descrição mais detalhada do invento fornecida aqui a seguir:
DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO
Os compostos LL-F28249 têm a fórmula estrutural seguinte
R1 R? R3 R4
Componente
LL-F28249a ch(ch3)2 H ch3 CH3
LL-F28249/5 CH3 H CH3 ch3
LL-F28249e CHÍCH^h, H H CH3
LL-F28249Ç CH2CH3 H CH3 CH3
LL-F282490 ch(ch3)2 H CH3 ch2ch3
LL-F28249t CH(CH3)2 H ch2ch3 CH3
Os C(26,27)-epoxi e C(14,15; 26,27)-di -epoxi-LL-F28249 , / , /1 e têm a estrutura seguinte
Ç)H
em que R1 é metilo ou isopropilo; R^ θ hidrogénio metilo ou etilo; e a figura triangular a ponteado com oxigénio deu 0(14,15) indica a presença ou de uma ligação dupla ou de um epóxido.
Os compostos do presente invento representados pela fórmula estrutural (I) seguinte, sao
I
(I) em que é metilo ou isopropilo; R2 é hidrogénio metilo ou etilo; X é oxigénio, NOR^, ou N-NHR^; R^ é hidrogénio, alquilo C^-Cg benzilo, alilo, propargilo, fenilo, CH2COO-alquil (C^-C^), N-(alquil C^-Cg) carbamoilo, N-(alil)carbamoi lo, N-(propargil)carbamoilo, N-(fenil) carbamoilo, N(clorofenil) carbamoilo, N-(diclorofenil) carbamoilo, N-(benzil) carbamoilo, alcanoilo C^-Cg, cloroacetilo, metoxiacetilo, fe nilacetilo, benzoilo e clorobenzoilo; é
O S C ίΙ il li
C-NRgRg , C-NRgRg , C-OR?, alcanoilo alquilo C^-C^ ou
NH
II
C-NRgR^; Rg e Rg são hidrogénio ou alquilo c^-c^', e R^ é al quilo C^-C^; e a figura triangular a ponteado com oxigénio em C(14,15) indica a presença ou de uma ligação dupla ou de um epóxido.
Preferencialmente, R^ é isopropilo; R2 é metilo; X é oxigénio, NOR^ ou NNHR^; e R^ é
0
II II
CNRgRg, COR7, alcanoilo C^-C4 ou alquilo C^-C4·
Outro composto preferido é caracteriza_ do por R^ ser isopropilo; R2 ser metilo; X ser oxigénio, NORg ou NNHR4; R4 ser y
CNRj-Rg ou alcanoilo C-^-C^; e a figura triangular a ponteado com oxigénio em C(14,15) ser uma ligação dupla.
composto mais preferido é caracterizado por R^ ser isopropilo; R2 ser metilo; X ser oxigénio NOCHg,
0
II 1
NNHCNHZ ou NNHCH; e afigura triangular a ponteado com oxige^ nio em C(14,15 ser uma ligação dupla.
Os compostos mono-epóxido e di-epóxido que são precursores dos novos compostos deste invento são preparados pelo tratamento do composto LL-F28249 apropriad^ mente protegido com um agente de oxidação moderado, a temp£ raturas menores do que -15°C.
oxidante no presente invento é capaz de selectivamente oxidar a ligação dupla C(26,27), assim co mo a ligação dupla C(14,15), mas deixará outras ligações du pias na molécula intactas.
A selectividade também é conseguida pe lo controlo de temperatura da reacção de oxidação num solven te inerte, como cloreto de metileno, clorofórmio e semelhan tes.
Os agentes de oxidação peróxidos, como o ácido m-cloroperoxibenzoico, são representativos dos oxidantes preferidos para a preparação dos compostos mono-epoxi e di-epoxi do presente invento.
Geralmente um excesso ligeiro do agente de oxidação é empregue tal como um excesso de 5%-20% quando se pretende preparar o C(26,27)-epóxido, em bom ren dimento.
Quando a epoxidação da ligação dupla C(14,15) é também desejada, o equivalente a um excesso ligeiro de 2 moles é empregue.
A epoxidação é geralmente conduzida a temperaturas menores do que -78° C e está completa em 3-6 horas. A separação do mono-epóxido e do di-epóxido é rapi. damente alcançada por técnicas cromatograficas padrão, como a cromatografia em coluna ou preparativa de placa.
Os materiais de partida para os compostos do presente invento são os produtos de fermentação LL-F28249 atrás mencionados. Estes compostos são inicialmente protegidos nos grupos 5- e 23-hidroxi com um grupo sililo tri-substituido com alquilo.
Um grupo protector preferido é o t-butil dimetil-sililo. A reacção é realizada fazendo o composto LL-F28249 reagir com dois equivalentes molares de um haleto de sililo substituido, preferencialmente um cloreto de sili^ lo num solvente aprótico como dimetilformamida ou dicloreto de etileno na presença de imidazole e/ou 4-dimetilamino-pirjL dina. A reacção está completa em 2-8 horas à temperatura de 50°C a 80°C.
grupo sililo é removido depois da epc> xidação por agitação do derivado de sililo em metanol que contém um ácido, como mono-hidrato de ácido p-tolueno-sulfónico ou o ácido acético.
A reacção está completa em 1-8 horas à temperatura de 0°C a 25°C. É também especialmente benéfico se a reacção for conduzida na presença de uma quantidade ca talitica de FeCl^.
Na preparação dos compostos do presente inventoo grupo 5-hidroxi é protegido seguindo a epoxidação.
Por conseguinte,antes da oxidação do gru po 23-hidróxido para o grupo 23-oxo ou ceto o grupo 5-hidró xilo é protegido.
Os grupos protectores adequados são os grupos sililo tri-substituidos, como t-butil-dimetil-sililo e trimetil-sililo, ou grupos sililooxiacetilo tri-substitui_ dos, como o grupo t-butil-dimetilsililoxiacetilo.
Os grupos protectores contudo, não estão limitados a esse grupo 5 visto que outros grupos protectores úteis como acilo e acilo substituído, como acetilo, tri-fluoroacetilo, cloroacetilo , tri-cloroacetilo, fenoxiace_ tilo e semelhante, são também úteis no processo do presente invento.
Um dos grupos protectores preferidos é t-butildimetil-sililo. Este grupo está ligado ao grupo 5-hi droxilo por reacção dum composto 5-hidroxi C(26,27)-epoxiou C(14,15; 26,27)-diepoxi-LL-28249 não protegido com clore to de t-butil-dimetilsililo na presença de uma base, como imi dazole, piridina, 4-dimetilamino-piridina, tri-etilamina e semelhante num solvente aprótico como cloreto de metileno, tolueno, acetato de etilo, tetra-hidrofurano, dicloreto de etileno e semelhante.
A reacção é agitada a uma temperatura de cerca de 0°C a 30°C e a reacção está completa em várias horas, dependendo na temperatura de reacção.
A conclusão da reacção é normalmente re gistada por cromatografia liquida de alta resolução (HPLE) usando fase reversa numa coluna de análise rápida Whatman Partisil CCS/Cg.
-17Outro grupo protector preferido é o gru po t-butil-dimetilsililoxiacetilo. Este grupo está ligado ao grupo 5-hidroxilo por combinação do composto 0(26,27)-epoxi ou 0(14,15; 26,27 )-di-epoxi-LL-F28249 não protegidos num solvente aprótico como cloreto de metileno, tolueno, ace tato de etilo, tetra-hidrofurano, cloreto de etileno e semelhante que contém uma amina terciária, como piridina ou tri^ etilamina e adição de agente protectror na forma de um hale to de ácido.
A reacção é conduzida à temperatura de cerca de 0°C a 30°C e é registada por HPLC para sua conclusão .
grupo 23-hidroxilo do composto C(26, 27)-epoxi- ou C(14,15; 26,27)-di-epoxi-LL-F28249 protegido depois é oxidado para o grupo 23-oxo-ou (ceto), pelo uso de agentes de oxidação como dicromato de piridinio, clorocromato de piridinio, ácido crómico-dimetilpirazole, anidrido acético/dimetilsulfóxido, anidrido trifluoroacético/dimetilsulfóxido, N-clorossuccinimida/di-dimetilsulfóxido, cloreto de oxalilo/dimetilsulfóxido e semelhante.
A reacção é realizada a temperaturas desde a do banho de neve carbónica/ a cerca de -78°) até à temperatura ambiente (cerca de 25°C) e está completa em cerca de 1 a 24 horas, dependendo na velocidade de oxidação que é visualizada por HPLC.
Os processos de oxidação por dimetilsulfóxido são realizados na presença de trietilamina ou di-isopropiletilamina. Os solventes como cloreto de metileno dicloreto de etileno, dimetilformamida, dimetilsulfóxido e semelhantes são usados.
Quando se usa cloreto de oxalilo/dimetML sulfóxido, na presença de trietilamina, é vantajoso adicionar crivos moleculares à mistura reaccional de modo a aumen tar o rendimento.
A oxidação pode também ser realizada por microorganismos existentes no solo, usando 100 mg a 10 g de um composto 23-hidroxi, por litro de solo não esterilizada de 20° C até 30°C.
O composto 23-ceto oxidado é extraído do solo por um solvente como acetona, metanol ou etanol.
O grupo protector sililo é removido por agitação de um composto 23-ceto-C(26,27)-epoxi ou C(14,15; 26,27)-di-epoxi-LL-F28249 protegido com um alcanol o inferior como metanol de 0°C até à temperatura ambiente, durante cer ca de 0,5 horas até uma hora, na presença de um ácido, como o ácido p-tolueno-sulfónico.
Se o grupo protector é um grupo silil£ xiacetilo, o grupo sililo é removido com ácido como descrito atrás, e o grupo hidroxiacetilo é clivado com um equivalente de base tal como metóxido de sódio, em metanol de 0°C até à temperatura ambiente, durante 0,5 horas até várias ho_ ras.
grupo sililoxiacetilo pode também ser removido num passo, por tratamento com metóxido à temperatu ra ambiente até a reacção estar completa.
Identicamente, outros grupos protectores do acilo são removidos por tratamento com base.
Os derivados imino dos compostos 23-oxo são rapidamente preparados por técnicas padrão, como pelos procedimentos descritos por S.M. McElvain, em The Characterization of Organic Compounds, publicado por MacMillan Company New York, 1953, páginas 204-205 e incorporado nesta memória descritiva como referência.
Tipicamente um composto 23-oxo é agita, do em álcool, como metanol ou etanol, ou dioxano na presença de ácido acético e de um excesso de agente de derivação de amino, como hidrocloreto de hidroxilamina, hidrocloreto de o-metil-hidroxilamina, hidrocloreto de semi-carbazida e semelhantes, em conjunto com uma quantidade equivalente de acetato de sódio, da temperatura ambiente aos 50°C.
A reacção completa está normalmente com pleta desde várias horas até vários dias, à temperatura ambiente mas pode ser rápidamente acelarada por aquecimento.
Os o-aciloximas ou oximas carbamoiladas são preparadas pelo tratamento de oximas de estrutura (I) com anidrido de ácido ou isocianatos para obter (I), em que R. é alcanoilo C.-Cr, cloroacetilo, metoxiacetilo, fenilace tilo, benzoilo, cloroacetilo, N-(alquil C^-C4) carbamoílo, N-(alil) carbamoílo, N-(propargil) carbamoílo, N-(fenil) car bamoilo, N-(clorofenil) carbamoílo, N-(diclorofenil) carbamoilo ou N-(benzil) carbamoílo.
As reacções são conduzidas em solventes inertes, como cloreto de metileno, dicloreto de etileno ou dioxano, na presença de uma amina terciária, como trietilamina ou di-isopropiletilamina.
Geralmente as reacções, são conduzidas dos 0°C até à temperatura ambiente, mas se as reacções foram lentas, é utilizada o aquecimento de um equivalente a um ex. cesso ligeiro de anidrido de ácido para evitar reacção no grupo 5-hidroxi.
Os novos compostos do presente invento têm actividade significativa como antelminticos, ectoparasi^ ticidas, insecticidas, nematicidas e acaricidas em áreas de saude em humanos e animais e na agricultura.
A doença ou grupo e doenças geralmente descritos como helmintase, sãõ devidos a infecções de um ani mal hospedeiro com vermes parasitas conhecidos como helmintas.
A helmintiase é um problema económico grave e corrente em animais domésticos como porcos, carneiros, cavalos, gado bovino, cabras, cães gatos e aves domésticas .
Entre os helminticos, o grupo de vermes descritos como nematodes causão infecções difundidas e muitas vezes sérias em vários animais.
Os generos mais comuns de nematodes, que infectam os animais referidos anteriormente são Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris,
Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris e Parascaris.
Alguns destes como Nematodirus, Cooperia e Oesophagostomum, atacam em primeiro lugar o tracto intestinal, enquanto outros como, Haemonchus e Ostrelagia, são mais predominantes no estômago. Ainda outros como Dictycau lus são encontrados nos pulmões. Também, outros parasitas podem estar localizados em outros tecidos e orgãos do corpo como o coração e vasos sanguineos, tecidos sub-cutaneos e lin fáticos e semelhantes.
As infecções parasiticas conhecidas co mo helmintiases levam à anemia, sub-nutrição, fraqueza, per da de peso, danso graves nas paredes do tubo intestinal e outros tecidos e orgãos, e se não forem tratados pode resul_ tar na morte do hospedeiro infectado.
Os derivados 23-oxo ou -imino dos compostos C(26,27)-epoxi ou C(14,15; 26,27)-di-epoxi-LL-F28249 deste invento inesperadamente têm uma alta actividade con tra estes parasitas.
Adicionalmente eles são também activos contra Dirofilaria em cães, Nematospiroides, Syphacia, Aspiculuris em roedores, ectoparasitas astropodes com carraças ácaros, piolhos, pulgas, varejeiras de animais e passaros, o ectoparasita de especie Lucilla em carneiros, insectos, mordedores e lavas dipteras migradoras como a especie Hypoderma em gado, Gastrophilus em cavalos e a especie Cuterebra em roedores.
-22Os compostos do presente invento são também úteis no tratamento, prevenção ou controlo de parasitas que também infectam seres humanos. A especie mais co mum de parasitas do tracto gastro-intestinal do homem são Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris e Enterobius.
Outra especie medicinalmente importan te de parasitas que são encontrados no sangue de outros tecidos fora do tracto gastro-intestinal são os vermes filariais como Wuchereria, Brugia, Onchocerca, Loa, Drancunculus e estádios extra-intestinais dos vermes intestinais Strongyloides e Trichinella.
Os compostos presentes são também importantes contra artrópodes parasitas no homem, insectos mordedores e outras pragas dipteras, que causam distúrbios no homem.
Estes compostos ainda são activos contra pragas domésticas como baratas, espécie Blattella, traças de vestuário, espécie Tineola, escaravelho dos tapetes, es pécie Attagenus e a mosca doméstica, Musca doméstica.
As pragas de insectos em sememtes arma zenadas, como a espécie Tribolium, espécie Tenebrio, e pragas de insectos acarideas em plantas agricolas como ácarios tipo aranha (espécie Tetranychus), vermes Souther army, ve£ mes de rebentos de tabaco, gorgulho do algodão, afideos (es pécie Acyrthiosiphon), ortopteros, migradores como gafanhotos e ertodios imaturos de insectos, que vivem nos tecidos das plantas, são controlados pelos presentes compostos, assim como o controlo de nematodes do solo e parasitas das plantas como a espécie Meloidogyne que pode ser importante na agricultura .
Os compostos do presente invento podem ser administrados oralmente ou parentericamente para uso em animais e humanos, enquanto que eles podem ser formulados na forma liquida ou sólida para uso agricola.
A administração pode tomar a forma de dosagem unitária como em cápsulas, bólus ou comprimidos, ou uma porção liguida guando usado como antelmintico para animais .
A porção liquida é normalmente uma solução suspensão ou dispersão de compostos activo, normalmen te em água, em conjunto com um agente de suspensão como a bentonite e um agente de humidificação ou como excipiente.
Geralmente as porções também contém um agente antiespuma. As formulações das posões geralmente con tém cerca de 0,001% a 0,5% em composto activo. As formulações dos posões preferidos contêm cerca de 0,01 a 0,1%, em peso.
As cápsulas e os bólus compreendem o in grediente activo misturado com um veiculo de suporte como amidos, talco, estearato de magnésio ou fosfato dicálcico.
Qaundo é desejado administrar os derivados 23-oxo ou 23-imino de C(26,27)-epoxi ou C(14,15;26,27)di-epoxi-LL-F28249 numa forma de dosagem unitária sólida, cá psulas, bólus ou comprimidos gue contém a quantidade desejada de composto activo, normalmente são empregues.
Estas formas de dosagem são preparadas por mistura intima e uniforme do ingrediente activo com diluentes, agentes de enchimento, agentes de desintegração e/ou ligante finamente divididos como amido, lactose, talco,
estearato de magnésio, gomas vegetais e semelhantes. Estas formulações de dosagem unitária podem ser variadas largamen te em relação ao seu peso total e no teor em composto activo dependendo de factores como otipo de animal hospedeiro a ser tratado, a gravidade o tipo de infecção e o peso do ho£ pedeiro.
Quando o composto activo á para ser administrado via um material alimentar do animal é infimamente disperso no alimento ou usado como cobertura ou na for ma de grânulos ou opcionalmente dado separadamente.
Em alternativa, os compostos activos do presente invento podem ser administrados aos animais parentéricamente, como por injecção intra-ruminal, intramuscular intratraqueal ou subcutânea.
Nestes casos,o composto activo é dissol. vido ou disperso num veiculo de suporte liquido.
Para administração parentérica, o composto activo é adequadamente misturado com um veiculo aceitável, preferencialmente de uma variedade de óleo vegetal como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão e semelhan tes.
Outros veiculos parentericos como prepa^ rações orgânicas usando solcetal, propileno-glicol, glicenol-formal, e formulações parentéricas aquosas são também usados.
composto ou compostos 23-oxo ou -imi_ no activos do presente invento são dissolvidos ou suspensos na formulação parentérica para administração. Estas formulações geralmente contém cerca de 0,005% até 5% em peso.
Embora os compostos do presente invento sejam, em primeiro lugar, usados no tratamento, prevenção ou controlo de helmintiase, são também úteis na prevenção e tratamento de doenças causadas por outros parasitas.
Por exemplo, os parasitas artrópodes como carraças, piolhos, pulgas, ácaros e outros insectos mor. dedores em animais domésticos e aves domesticas são controlados pelos compostos presentes.
Estes compostos são também eficazes no tratamento de doenças parasiticas que ocorrem em outros ani mais, incluindo seres humanos.
A quantidade óptima a ser empregue será, naturalmente dependente no composto particular empregue da espécie do animal a ser tratado e do tipo de gravidade de infecção ou infestação parasitica.
Geralmente a quantidade útil na administração oral destes novos compostos é cerca de 0,001 mg a 10 mg por kg do peso corporal do animal, sendo a dose total dada de uma só vez ou em doses divididas durante um período relativamente pequeno de tempo (1-5 dias).
Os compostos preferidos do invento dão controle excelente desses parasitas nos animais por admini£ tração de cerca de 0,025 mg até 3 mg por kg do peso corporal do animal numa dose simples.
Tratamentos repetidos são dados à medida que são necessários para combater re-infecções e são dependentes das espécies de parasitas e das técnicas de criação de gado que estão a ser empregues.
As técnicas para administração destes materiais são conhecidas pelos peritos no campo veterinário.
Quando os compostos descritos nesta me mória descritiva são administrados como um componente na ra ção dos animais, ou dissolvidos ou suspensos na água de beber são fornecidos composições nas quais o composto ou compostos activos são intimamente dispersos num suporte inerte ou diluente.
Um suporte inerte é uma substância que não reage com o componente activo o que será administrado com segurança aos animais. Preferencialmente, um suporte para administração no alimento é uma ou pode ser um ingrediente da ração animal.
Composições adequadas incluem pré-misturas do alimento ou de complementos no qual o composto acti^ vo está presente em quantidades relativamente grandes, em que as pré-misturas do alimento ou do complemento referido são adequados para alimentação directa ao animal, ou depois de diluição intermediária ou do passo da mistura.
Suportes tipicos ou diluentes adequados para essas composições incluem sementes secas destiladas, farinha de milho, farinha de citrinos, residuos de fer mentação, conchas de ostras moidas, farelos de trigo, melaços solúveis farinha de espiga de milho, ração de feijão convertivel moido, farelos de soja, calcária estragado e se melhantes.
-27Os compostos activos são intimamente dispersos totalmente com o suporte por métodods como trituração, agitação, moagem e fragmentação em tambor. As composições que contém cerca de 0,005% até 2,0% em peso do composto activo são particularmente adequados como pré-misturas alimentares.
Os complementos de alimento, que são alimentados directamente ao animal, contém cerca de 0,0002% até 0,3% em peso, em compostos activos.
Estes complementos são adicionados ao alimento do animal numa quantidade de modo a dar no alimento acabado o concentração desejada em composto activo, para o tratamento, prevenção e/ou controlo de doenças parasiticas.
Embora a concentração desejada em com postos activo varia dependendo dos factores previamente men cionados assim como do derivado particular empregue, os com postos deste invento são normalmente dados em concentrações de cerca de 0,00001% até 0,02% no alimento de modo a obter o resultado antiparasitico desejado.
Os compostos podem também ser adminijs trados vertendo sobre a pele dos animais por via de uma solução. Geralmente, os compostos activos são dissolvidos num solvente inerte adequado como dimetil-sulfóxido, propi^ leno-glicol e semelhantes, alternativamente em combinação de solventes para a dar em administração vertendo sobre a pele.
Os compostos do invento são também úteis no combate de pragas agrícolas que infligem prejuízos a co lheitas em crescimento ou armazenadas.
-28Os compostos presentes são aplicados usando técnicas conhecidas como pulverização, pós, emulsões e semelhantes, as colheitas em crescimento ou armazenadas para efectuar protecção relativamente a pragas agrícolas.
presente invento é ilustrado pelos exemplos seguintes que são ilustrativos do referido invento e não são limitativos do seu âmbito.
EXEMPLO 1
5,23-0,0-(bis-terc-butil-dimetilsililo)-LL-F28249ot
Em 20 ml de dimetilformamida, 2,0 g de LL-F28249 <^, 3,72 g de cloreto de t-butil-dimetilsililo e de 2,38 g de imidazole são aquecidos a 60°C num banho de óleo sob N2 durante 6 horas.
A mistura é arrefecida temperada com 5 ml de H20 e diluida com 100 ml de H2O, e 50 ml de salmoura. O produto é depois extraído a partir da mistura aquosa com 2x50 ml de Et2O. Os extractos de Et2O combinados são lavados com 2x25 ml de H2O, 10 ml de salmoura e secos sobre MgSO4.
Pela remoção do Et2O obtêm-se o compo£ to em epígrafe que é identificado por espectroscopia de mas sa e estroscopia de RMN.
EXEMPLOS 2 E 3
LL-F28249SA -C(26,27)-Epóxidoe LL-F28249t7(-C(14,15 ;26,27)-di-Epóxido
Em 5 ml de CH2CH2, 105,4 mg de 5,23-0, 0-(bis-t-butil-dimetilsilil )-LL-F28249(/ são dissolvidos e a solução é arrefecida num banho de neve carbónica acetona, enquanto que 27,8 mg de ácido m-cloroperoxibenzoico em 3 ml são lentamente adicionados, gota a gota. Depois de uma hora de agitação sob N2, a temperatura é aumentada até -42°C durante 2 horas e até -20°C durante uma hora. A solução é lavada com 1 ml de solução saturada de Na2SO^ 1 ml de solução saturada de NaHCO^ e 1 ml de salmoura. Depois de secagem sobre Na2SO^, a solução é evaporada e o residuo é cromatogr^ fado emsilica gel num dispositivo de cromatografia flash usando EtOA a 5% hexano seguido por EtOAc a 10%/hexano. Das fracções 16 a 20 obteve-se 45 mg de monoepóxido enquanto que das fracções 31-36 obteve-se 12,1 mg de di-epóxido.
Em 1 ml de MeOH, 30,3 mg de epóxido são agitados com 10,2 mg de mono-hidrato de ácido p-tolueno-sul_ fónico durante 7,5 horas, sob N2 , a mistura é diluida com 1 ml de solução do NaHCO^ saturada e 5 ml de H2O e extraida com 3x2 ml de ET2O, os extractos de Et2O combinada são lava, dos com salmoura secas sobre MgSO^ filtradas e evaporadas até à secura, o residuo é cromatografado em silica de gel usando um simples dispositivo de cromatografia flash e iso propanol a 2%/CH^CH^ como eluente obtendo-se 9,4 mg de LL-F28249^—C(26,27)-epóxido que é indentifiçado por espectroscopia de massa e espectroscopia de RMN. Identicamente a diepóxido é tratado com ácido p-tolueno-sulfónico obtendo-se o LL-F28249<k-C(14,15 ;26,27 )-diépoxido desbloquiado.
-30EXEMPLOS 4-7
Compostos 5,23-0,0(bis-terc-butil-dimetilsilil)-LL-F28249 l Usando o procedimento do Exemplo 1, os produtos bis-sililados seguintes são preparados:
ch(ch3)2 ch 2 CH3
CH(CH3)2 CH3
H c«3 ch2ch3 CH3
EXEMPLOS 8-15
LL-F28249-C(26,27)-Epóxidos e LL-F28249-C(14,15;26,27)-di-Epóxidos
Usando o método do Exemplo 2, os epóxidos e di-epóxidos seguintes de estrutura (I) são prepara dos:
CH(CH3)2 CH2CH3 ch(ch3)2 CII3
H CH3
CH2CIi3 CH3
EXEMPLO 16
5-o-t-butil-dimetilsilil-C(26,27)-Epoxi-LL-F28249Á
Em 5 ml de CH2C12, 285 mg de 0(26,27)-epoxi-LL-F28249í)ile 339 mg de imidazole são agitados num ba. nho de gelo e tratados com 205 mg de cloreto de t-butil-dime tilsililo.
A mistura é agitada à temperatura ambien te sob atmosfera de N2, durante 5 horas e diluida com um volume igual de éter. A mistura é depois lavada com H2O e com solução de NaCl saturada, seca sobre MgSO^ e evaporada até à secura.
O residuo vitrico é purificado por cr£ matografia flash em silica de gel usando isopropanol a 1% hoptano, seguida por isopropanol a 2%/heptano como eluente.
Outra purificação por cromatografia flash em silica gel usando 100 ml de EtOAc a 10%/heptano, seguido de 100 ml de EtOAc a 20%/heptano e evaporação das fracções a partir da ultima eluição, obtem-se o compo£ to em epigrafe, que é purificado por cromatografia de alta resolução (HPLC), usando CH^CN a 50%/H2O e 50% num modo de grediente curvo, numa coluna de análise rápida Whatman Partisil CCS/CQ com um caudal de 1 ml/min.
EXEMPLOS 17-20
Usando o método do Exemplo 16, os compostos 5-o-£-butil-dimetilsilil-C(26,27)-epoxi-LL-F28249 são preparados
ÇH
ch(ch3)2 CH2CH3 ch(ch3)2 CH3
H Cli3 CH2CH3 CH3
EXEMPLO 21
C (26,2 7 )-Epoxi-23-oxo-LL-F28249g<
Em 5 ml de CH2C12 seco, 116 mg de 5-o-t-butil-dimetil-silil-C(26,27)-epoxi-LL-F28249 »1 são agitados e 540 mg de NaOAc são adicionados seguido por 173 mg de clorocromato de piridinio (PCC). a reacção é seguida por HPLC e 250 mg adicionais de PCC são adicionados para comple tar a oxidação, depois de 6 horas a mistura é vazada numa mistura gelo-água, e a camada de CE^C^ é separada. A cama da aquosa é depois extraída com 5 ml de Ch^Cl^ e os extractos de CH2C12 combinados são lavados com e secos sobre Na2SO^ anidro. A solução de CH2C12 é evaporada in vácuo pa ra obter um residuo vitreo que é dissolvido em Et2O, a solu ção de Et2O é filtrada seca sobre Na^O^, anidro e evaporada até à secura, para dar um residuo vitreo. Este residuo é dissolvido em 2 ml de MeOH e aos 0°C tratado com 30 mg de ácido tolueno-sulfónico em 0,5 ml de MeOH. A mistura é ag_i tada durante 3 horas e vazada numa solução de NaHCOg. Depois de agitação, a mistura é extraída com EtOAc (5x4 ml) e os extractos combinados são lavados com solução de NaCl saturada, secos sobre Na^O^, anidro e evporados até â secu ra. O residuo é purificado por cromatografia sobre SiO2 usando isopropanol a 10%/Ch2Cl2 para obter o composto em epígrafe, que é identificado por espectroscopia de massa e espectroscopia de RMN.
A substituição do PCC por dicromato de piridinio (PDC) no procedimento anterior, obtem-se também o composto em epígrafe.
EXEMPLOS 22-25
Usando o procedimento descrito no Exem pio 21 os compostos C(26,27)-epoxi-23-oxo-LL-F28249 são pre. parados:
CH(CH3)2 CH2CH3 ch(ch3)2
H
CH3 CH2CH3 «3
EXEMPLO 26
C(26,27)-Epoxi-23-Metoxima-LL-F28249p(
Em 1 ml de dioxano 70 mg de 0(26,27)-epoxi-23-oxo-LL-F28249^ , 12 mg de NaOAc, 12 mg de CH^ONf^ HC1 e uma gota de HOAc são agitados à temperatura ambiente até que a reacção esteja completa por visualização com HPLC (3 dias).
A mistura é evaporada até perto da secura e diluida com 5 ml de H2O. a mistura aquosa é extracta_ da com CH2C12 (4x2 ml) e os extractos combinados são lavados com H2°' secos sob^e Na2SO^ anidro e evaporados até à secura .
O residuo é dissolvido em Et2O (5 ml) e lavado com H2O (3x2 ml), seco sobre NaSO^ anidro e evaporado até à secura para obter o composto em epigrafe que é analisado por espectroscopia de massa e espectroscopia de RMN para confirmar a sua estrutura.
EXEMPLOS 27-38
Usando o método do Exemplo 26, o composto C526,27)-epóxido-23-oximino substituido-LL-F28249 seguintes são preparados usando o RgONHg.HCl apropriado:
CH(CH3)2 H ch3
ch2ch3 CH3 CH3
CH(CH3)2 ch2ch3 cb3
CH3 C«3 CB
ch(ch3)2 CH3 C2»5
CH(CH3)2 C1í3 n-C6H13
ch(ch3)2 CH3 H
ch(ch3)2 CH3 Í-C3B7
ch(ch3)2 ch3 C6«5
ch(ch3)2 Ç«3 Alilo
CH(CH3)2 cb3 Propargilo
ch(ch3)2 CH3 c2h5ococh2
EXEMPLO 39
C(26,27)-Epoxi-23-semi-carbazona-LL-F28249
Em 6 ml de dioxano, 60 mg de C(26,27)-epoxi-23-oxo-LL-F28249 são agitados com 56,4 mg de NaOAc 77 mg de hidrocloreto de semi-carbazida e 18 ml de MOAc durante 7 dias à temperatura ambiente.
A mistura é vazada numa mistura f^O-ge lo, e o compósito é extraído com CH2C12 (3x15 ml).
Os extractos são lavados com f^O e eva porados para obter um residuo vitreo. O residuo é dissolvido em 50 ml de Et2o e a solução de Et2o é lavada com H2O (8x20 ml) seca sobre Na^O^, anidro e evaporada para obter o composto em epígrafe, que é identificado por espectrosco pia de massa e espectroscopia de RMN.
EXEMPLOS 40-46
Usando o método do Exemplo 39, os compostos seguintes são preparados usando o hidrocloreto de semi-carbazida apropriado:
(I)
R1 R2 R5 R6
CH(CH3)2 H H H
ch2ch3 CH3 H H
CH(CH3)2 CH2CH3 H H
CK3 CH3 H H
CH(CH3)2 ch3 H CH3
CHÍCH^ CIi3 CH3 CH3
CH(CH3)2 CH3 H η-αΛ
EXEMPLO 47
C(26,27)-Epoxi-23-(2-formil-hidrazona)-LL-f28249
Em 20 ml de MeOH 50 mg de C(26,27)-ep£ xi-23-oxo-LL-F28249 é agitada com 26 mg de formil-hidrazida na presença de 10 ul de HOAc. A mistura é agitada durante 3 dias e vazada sobre gelo, a porção aquosa é saturada com NaCl. a mistura de f^O é extractada com Cf^C^OxlO ml) e so extractos são secos sobre Na2SO^ e evaporados até à secu ra para obter o composto em epigrafe que é identificado por espectroscopia de massa e espectroscopia de RMN.
EXEMPLOS 48-57 usando o procedimento do Exemplo 47, a
23-(hidrazonas substituidas) seguintes são preparadas usan do a hidrazina substituída apropriada:
(1)
R1 R2 R4
CH(CH3)2 H CHO
ch2ch3 CH3 CHO
CH(CH3)2 ch2ch3 CHO
CH3 ch3 CHO
CH(CH3)2 ch3 ch3co
ch(ch3)2 ch3 c3h7co
CH(CH3)2 cb3 0 II CH_0C- * «5
CH(CH3)2 CH3 0 II c2h5oc-
CH(CH ) CH(CH3)2 CH3 CH3 0 II c4h9occ2h5co
EXEMPLO 58
0(26,27)-Epoxi-23-/~ 0-(metil-carbamoil)oxima7-LL-F28249J
Em 5 ml de Et2O 25 mg de C(26,27)-epoxi-23-oxima-LL-F28249 é agitada sob N2, com 10 ul de Et^N e 50 ul de isocianato de metilo durante 18 horas à temperatura ambiente. A mistura é evaporada até à secura e o residuo é purificado por cromatografia preparativa de placa (SiC>2) usando MeOH e 10%/CH2Cl2 para obter o composto em epigrafe que é identificado por espectroscopia de massa e espectroscopia de RMN.
-42EXEMPLOS 59-70
Usando o procedimento do Exemplo 58, os compostos seguintes são preparados usando as oximas e iso cianatos apropriados:
R1 R2 R3
CH(CH3)2 H CH3NHCO
CH2CH3 Cíi3 ch3nhco
CH(CH3)2 ch2h3 CH3NHCO
ch3 CH3 ch3nhco
CH(CH3)2 ch3 C2H5NHCO
CH(CH3)2 ch3 í-c3h?nhco
ch(ch3)2 CH3 n-C4H9NHC0
CH(CH3)2 CH3 ch2=ch2ch2nhco
CH(CH3)2 CH3 hc=cch2nhco
CHfCH^ ch3 C6H5CH2NHCO
CH/CH^ ch3 4-C1C-H.NHCO 6 4
ch(ch3)2 CH3 3,4-Cl2C6H3NHCO
EXEMPLO 71
0(26,27) -Epoxi-23-/~0- (acetilloxima7-LL-F2824 9A
Em 1 ml de CH^Cl^ 64 mg de C (26,27)-epc) xi-23-oxima-LL-F28249 são agitados aos 0°C com 6 ul de tri£ tilamina e 5 ml de uma solução contendo 244,2 mg de Ac2° em 100 ml de são adicionados. A mistura é agitada aos
0°C durante 24 horas e evaporada até à secura para obter o composto em epigrafe.
EXEMPLOS 72-80
Usando o procedimento do Exemplo 71, os compostos seguintes são preparados por reacção das oximas e dos anidridos de ácidos apropriados:
011
R1 R2 R3
CH(CH3)2 H ch3co
ch2ch3 ch3 CH3CO
CH(CH3)2 ch2ch3 CH3CO
CH3 ch3 CH3CO
CH(CH3)2 ch3 CH3OCH2CO
CH(CH3)2 CH3 C1CH2CO
CH(CH3)2 ch3 C6H5CH2CO
CH(CH3)2 CH3 c£hkco 0 o
CH(CH3)2 ch3 4-Cloro-benzoílo
EXEMPLOS 81-87
Usando o procedimento do Exemplo 47, os compostos seguintes são preparados por reacção das hidrazinas substituídas e dos compostos 23-oxo-apropriados:
CH(CH3)2 H ch3
CH2CH3 CH3 ch3
ch(ch3)2 ch2ch3 CH3
CH3 CH3 CH3
CH(CH3)2 cb3 CH3
CH(CH3)2 Cli3 CH2CH
CH(CH3)2 Cii3 t“C4H(
EXEMPLO 88
5-o-t-butil-dimetil-silil-C(14,15;26,27)-di-Epoxi-LL-F28249rf
Usando o procedimento do Exemplo 16, o composto em epigrafe é preparado.
EXEMPLO 89
C(14,15,26,27)-di-Epoxi-23-oxo-LL-F28249/
Usando o método do Exemplo 21, o composto em epigrafe é preparado e identificado por espectroscopia de massa e espectroscopia de RMN.
-46EXEMPLOS 90-95
Usando o método do Exemplo 26, os com postos seguintes são preparados:
CH3 C2H5 i’C3H7
2”C6H13
Alilo Propargilo
-ΪΊ-
EXEMPLOS 96-104
Usando o método do Exemplo 47, os com postos seguintes são preparados:
R1 R2 R4
CHÍCH^ H CHO
ch2ch3 gh3 CHO
CH(CH^ CH2 CH3 CHO
cn3 CH3 CHO
ch(ch3)2 ch3 CHO
CH(CH3)2 ch3 c3h?co 0 il
CH(CH3)2 ch3 CH3OC- 0 II
CH(CH3)2 ch3 C2H5OC- 0 II
CH(CH3)2 ch3 C2H5C
EXEMPLOS 105-111
Usando o método do Exemplo 39, os com postos seguintes são preparados, usando o hidrocloreto de semi-carbazida apropriado:
R1 RZ
CHÍCH^ H
ch2ch3 CH3
CH(CH3)2 CH2CH.
Cii3 ch3
CHfCH-Ju, ch3
ch(ch3)2 cb3
ch(ch3)2 CH3
H
H
H
H
H CH3
H
H
H
H
H CH3 CH3 n C4H9

Claims (1)

1§. - Processo para a preparação de um composto representado pela fórmula estrutural (I):
em que R^ é metilo ou isopropilo; R2 é hidrogénio, metilo ou etilo; X é oxigénio, NOR^, ou N-NHR^; R^ é hidrogénio, alquilo C^-Cg, benzilo, alilo, propargilo, fenilo, CH2COO-alquil (C^-C^), N-(alquil C^-C^) carbamoilo, N- (alil )carbamoji lo, N-(propargil)carbamoilo, N-(fenilõcarbamoilo, N-(clorofenil)carbamoilo, N-(diclorofenil)carbamoilo, N-(benzil) carbamoilo, alcanoilo C^-C^, cloroacetilo, metoxiacetilo, fenilacetilo, benzoilo e clorobenzoilo; R. é
C-NR5R6, C-NR5R6, C-OR7, alcanoilo , alquilo
NH ou II c-nr,r7;
6 7
Rg e Rg são hidrogénio ou alquilo C^-C4; e R4 é alquilo C^-C4; e a figura triangular a ponteado com oxigénio em C(14,15) indica a presença ou de uma ligação dupla ou de um epóxido, caracterizado por:
a) se tratar um composto de fórmula geral:
0R2 adequadamente protegido, em que R^ é metilo ou isopropilo; R2 é hidrogénio; R^ é hidrogénio, metilo ou etilo e R^ é me tilo, com um agente de oxidação suave, seguido de desprotecção e de separação do monoepóxido do diepóxido, ou
b) se transformar o composto 23-oxo obtido em a) no correspondente derivado imino utilizando, por exemplo, hidrocloreto de hidroxilamina, ou
c) se tratar uma oxima de estrutura (I) com anidridos de áci^ do ou isocianatos de modo a obter as correspondentes o-acilo ximas ou as oximas carbamoiladas.
22. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por no composto de fórmula (I) ser isopropilo; R2 ser metilo; X ser oxigénio, NOR^ ou NNHR^ e R^ ser alcanoilo ou alquilo C^-C^.
32. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por no referido composto R1 ser is£ propilo; R2 ser metilo; X ser oxigénio, NOR^ ou NNHR^; R4 ser í
CNR^Rg ou alcanoilo C^-C^; e a figura triangular a ponteado com oxigénio em C(14,15) representar uma ligação dupla.
42. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por no composto de fórmula (I), R^ ser isopropilo; R2 ser metilo; X ser oxigénio, NOCH^,
ÍO
NH2 ou NNíÁh; e a figura triangular a ponteado com oxigénio em C(14,15) representar uma ligação dupla.
52. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por no referido composto R^ ser isopropilo; R2 ser metilo; X ser NOCH^; e a figura triangu lar a ponteado com oxigénio em C(14,15) representar uma ligação dupla.
( 62. - Processo para a preparação de uma composição para o tratamento, prevenção ou controlo de infecções endo- e/ou ectoparasiticas em animais de sangue quen te, caracterizado por se incluir na referida composição uma quantidade profilacticamente, terapeuticamente ou farmaceuti_ camente eficaz do composto representado pela fórmula estrutural (I), em que é metilo ou isopropilo; R2 é hidrogénio, metilo ou etilo; X é oxigénio, NOR^, ou N-NHR^; R^ é hidrogénio, alquilo C^-Cg benzilo, alilo, propargilo, fenilo, CH2COO-alquil (C1-C4), N-(alquil C -C )carbamoilo, N-(alil)carbamoilo, N-(propargil)carbamoilo, N-(fenil)carbamoilo, N-(clorofenil) carbamoilo, N-(diclorofenil)carbamoilo, N-(benzil)carbamoilo , alcanoilo C^-Cg, cloroacetilo, metoxiacetilo, fenilacetilo, benzoilo e clorobenzoilo; R^ é
0 s 0
II
C-NRç-Rg, C-NRgRg, C-OR?, alcanoilo C^-C^, alquilo
NH ou II
C-NRcR_;
o /
Rg e Rg são hidrogénio ou alquilo C^-C^; θ R? θ alquilo C^-C^; e a figura triangular a ponteado com oxigénio em C(14,15) indica a presença ou de uma ligação dupla ou de um epóxido, juntamente com um veiculo inerte.
7a. - Processo para a preparação de uma composição para o controlo de insectos, caracterizado por se incluir na referida composição uma quantidade eficazmen te insecticida do composto representado pela fórmula estrutural (I) , em que é metilo ou isopropilo; R2 é hidrogénio, metilo ou etilo; X é oxigénio, NOR^, ou N-NHR^; R^ é hidrogénio, alquilo C^-Cg, benzilo, alilo, propargilo, fenilo, CH2COO-alguil (C^-C^), N-(alquil C^-C^)carbamoilo, N-(alil)carbamoilo, N-(propargil)carbamoílo, N-(fenil)carbamoilo, N-(clorofenil)carbamoilo, N-(diclorofenil)carbamoilo, N_(ben zil)carbamoilo, alcanoilo C^-Cg, cloroacetilo, metoxiacetilo, fenilacetilo, benzoilo e clorobenzoil; é
Ιί
C-NR5R6, s
II c-nr5r6, ο
II
C-OR?,alcanoilo , alquilo C^-C
NH ou ||
C-NRgR?;
Rg e Rg são hidrogénio ou alquilo C^-C^; e é alquilo C^~ -C^; e a figura triangular a ponteado com oxigénio em C(14, 15) indica a presença ou de uma ligação dupla ou de um epóxido, juntamente com um veiculo inerte.
8ã. - Método para a prevenção, tratamento ou controlo de infecções endoparasiticas ou ectoparasiticas em animais de sangue quente, caracterizado por com preender a administração oral, tópica ou parentérica a um animal infectado com endo- ou ectoparasitas, de uma quantidade eficazmente endo- ou ectoparasiticidas dos compostos representados pela fórmula estrutural (I)
OH (I) em que
R^ é metilo ou isopropilo; R^ é hidrogénio, metilo ou etilo X é oxigénio, NOR^, ou N-NHR^; R^ é hidrogénio, alquilo C1~ -Cg benzilo, alilo, propargilo, fenilo, Cf^COO-alquil C^-C^ N-(alquil C^-Οθ)carbamoilo, N-(alil)carbamoilo, N-(propargil)carbamoilo, N-(diclorofenil)carbamoilo, N-(benzil)carbamoilo, alcanoilo C^-Ωθ, cloroacetilo, metoxiacetilo, fe nilacetilo, benzoilo e clorobenzoilo; R^ é o s 0
II II II
C-NR5R6, C-NR5R6, C-OR?, alcanoilo C^-C^, alquilo
C-NRgR?;
R5 e Rg são hidrogénio ou aquilo C1~C^; e R^ é alquilo C^-C^ e a figura triangular a ponteado com oxigénio em C(14,15) indicaa presença ou de uma ligação dupla ou de um epóxido sendo a gama de dosagem de composto activo de 0,1 a 100 mg por kg de peso corporal do animal.
92. - Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por no referido composto de fórmula (I) R^ ser isopropilo; R^ ser metilo;X ser oxigénio, NOR^ N-NHR., e R. ser
4'4
OO
IIII
CNRgRg, COR?, alcanoilo C^-C^ °u alquilo C^-C^.
102. - Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por no referido composto R^ ser isopropilo; R2 ser metilo; X ser oxigénio, NOR^ ou NNHR^;
ser o
CNRgRg ou alcanoilo C^-C^; e a figura triangular a ponteado com oxigénio em C(14,15) representar uma ligação dupla.
11a. - Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por no referido composto R^ ser isopropilo; R2 ser metilo; X ser oxigénio, NOCH3
0 0
1 I
NNHcNH2 ou NNHCH; e a figura triangular a ponteado com oxigénio em C(14,15) representar uma ligação dupla.
12â. - Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por no referido composto ser iso propilo; R2 ser metilo; X ser NOCH3; e a figura triangular a ponteado com oxigénio em C(14,15) representar uma ligação dupla.
13â. - Método para o controlo sistémico ou tópico dos insectos das plantas, e para protecção das colheitas, árvores, arbustos, sementes armazenadas ou plan tas ornamentais, caracterizado por compreender a aplicação de uma quantidade eficazmente insecticida do composto representado pela fórmula estrutural (I) em que
R1 é metilo ou isopropilo; R2 é hidrogénio, metilo ou etilo; X é oxigénio, NORg, ou N-NHR^; Rg é hidrogénio, alquilo CpCg, benzilo, alilo, propargilo, fenilo, CH2COO-alquil (C1-C4), N-(alquil C^-C^ )carbamoilo, N-(alil)carbamoilo, N-(propargil)carbamoilo, N-(fenil)carbamoilo, N-(clorofenil) carbamoílo, N-(diclorofenil)carbamoilo, N-(benzil)carbamoilo, alcanoilo C^-Cg cloroacetilo, metoxiacetilo, fenilacetilo, benzoilo e clorobenzoilo; R^ é
-βί- ο Sο
II IIII
C-NR5R6, C-NR5Rg, C-OR? , alcanoilo C^-C^, alquiloC^-C^
NH ou II
C-NRgR?;
Rg e Rg são hidrogénio ou alquilo C^-C4; e R^ é alquilo C^-C4 e a figura triangular a pontado com oxigénio em C(14,15) indica a presença de uma ligação dupla ou de um epóxido, sen do a taxa de aplicação de composto activo de 0,1 a 1,4 kg por hectare.
14a. - Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado propilo; R2 ser metilo; ser por no referido composto R^ ser iso X ser oxigénio, NOR^, N-NHR4 e R4
O O
I II
CNRj-Rg, COR^, alcanoilo ou alGuil° Cq_C4 ·
15â. - Método de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por no referido composto R^ ser iso propilo; R2 ser metilo; X sem oxigénio, NOR^ ou NNHR4; R4 ser
O
II
CNRgRg ou alcanoilo e a figura triangular a ponteado com oxigénio em C(14,15) representar uma ligação dupla.
16^. - Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por no referido composto R^ ser iso propilo; R2 ser metilo; X ser oxigénio, NOCH^
NNHCNH2 ou NNHCH; e a figura triangular a ponteado com oxi génio em C(14,15) representa uma ligação dupla.
17§. - Método de acordo com a reivindicação 16,caracterizado por no referido composto R^ ser iso propilo; R2 ser metilo; X ser NOCH^; e a figura triangular a ponteado com oxigénio em C(14,15) representar uma ligação dupla.
18â. - Método para o.controlo dos némat£ des de plantas, caracterizado por o referido método compreen der a aplicação à folhagem das plantas, ao solo no qual elas crescem ou no interior dos seus troncos, de uma quantidade eficazmente nematicida do composto representado pela fórmu la estrutural (I) em que
R^ é metilo ou isopropilo; R2 é hidrogénio, metilo ou etilo X é oxigénio, NOR^, ou N-NHR^; é hidrogénio, alquilo C^-Cg, benzilo, alilo, propargilo, fenilo, CH2COO-alquil C^-C^, N-(alquil C^-Cg)carbamoilo, N-(alil)carbamoilo, N-(pro pargil)carbamoilo, N-(fenil)carbamoilo, N-(clorofenil)carbamoilo, N-(diclorofenil)carbamoilo, N-(benzil)carbamoilo, alcanoilo C^-Cg, cloro-acetilo, metoxiacetilo , fenilacetilo benzoilo e clorobenzoilo; R^ é r r
-64o so
II IIII C”NR5R6' C”NR5R6' c-°r 7,alcanoilo C-C alquilo C.-C χ **14
NH ou II
C-NR6R7;
R5 e Rg são hidrogénio ou alquilo C^-C^; e R? é alquilo C^-C4 e a figura triangular a ponteado com oxigénio em C(14, 15) indica a presença ou de uma ligação dupla ou de um epóxido, sendo a taxa de aplicação de composto activo de 0,1 a 100 mg por hectare.
19â. - Método de acordo com a reivindi cação 18, caracterizado por no referido propilo; R2 ser metilo; X ser oxigénio, ser composto R^ ser iso NOR3, N-NHR4, e R4
CNRgRg, COR^ alcanoilo C^-C4 ou alquilo C^-C4 • ι t
20§. _ Processo de acordo com a reivindi cação 19, caracterizado por no referido composto R^ ser iso propilo; R2 ser metilo; X ser oxigénio, NOR^ ou NNHR^; R^ ser
O
CNRç-Rg ou alcanoilo e a figura triangular a ponteado com oxigénio em C(14,15) representar uma ligação dupla.
21ê. _ Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por no referido composto R^ ser isopropilo; R2 ser metilo; X ser metilo, NOCH^
O 0
NNHCNH2 ou NNHCH e a figura triangular a ponteado com oxi génio em C(14,15) representar uma ligação dupla.
» r *
-6622â. - Processo de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por no referido composto ser isopropilo; R2 ser metilo; X ser NOCH^; e a figura triangu lar a ponteado como oxigénio em C(14,15) representar uma dupla ligação.
Lisboa, 4 de Março de 1988
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4851428A (en) * 1987-03-06 1989-07-25 American Cyanamid Company Mono- and diepoxide derivatives of Δ22-LL-F28249 compounds
US4876272A (en) * 1987-03-06 1989-10-24 American Cyanamid Company Mono- and diepoxide derivatives of LL-F28249 compounds
US4857544A (en) * 1987-03-06 1989-08-15 American Cyanamid Company 27-Halo derivatives of LL-F28249 compounds
DE69007515T2 (de) * 1989-02-28 1994-11-03 American Cyanamid Co Bolus mit lang andauernder Wirkstoffabgabe, wirksam bei der Prophylaxe, Behandlung oder Bekämpfung des Befalls bei Wiederkäuern durch Fadenwürmer, Milben und Endo- und Ektoparasiten.
US5322692A (en) * 1989-02-28 1994-06-21 American Cyanamid Company Sustained release bolus effective for the prolonged prevention, treatment or control of nematode, acarid and endo- and ectoparasitic infestations of ruminants
ES2081880T3 (es) * 1989-09-11 1996-03-16 American Cyanamid Co Derivados 13-alquil-23-imino- y 13-halo-23-imino de compuestos ll-f28249 y su uso como agentes endo- y ectoparasiticidas, insecticidas, acaricidas y nematocidas.
CA2105251C (en) * 1992-09-01 2004-12-07 Mitsugi Shibano Novel processes for the production of 13-ether derivatives of milbemycins, and novel intermediates therefor
WO1999017760A2 (en) 1997-10-02 1999-04-15 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Fungal or mammalian cell efflux pump inhibitors for enhancing susceptibility of the cell to a drug

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4201861A (en) * 1977-10-03 1980-05-06 Merck & Co., Inc. Acyl derivatives of C-076 compounds
US4289760A (en) * 1980-05-02 1981-09-15 Merck & Co., Inc. 23-Keto derivatives of C-076 compounds
US4423209A (en) * 1982-02-26 1983-12-27 Merck & Co., Inc. Processes for the interconversion of avermectin compounds
JPS59108785A (ja) * 1982-11-25 1984-06-23 Sankyo Co Ltd ミルベマイシン類の５−オキシム誘導体
US4530921A (en) * 1983-10-03 1985-07-23 Merck & Co., Inc. Avermectin epoxide derivatives and method of use
PT80577B (pt) * 1984-06-05 1987-09-18 American Cyanamid Co Processo para a producao de novos agentes macrolidos ll-f28249 uteis no tratamento de infeccoes helminticas por ectoparasitas artropodes e por acarideos
US4579864A (en) * 1984-06-11 1986-04-01 Merck & Co., Inc. Avermectin and milbemycin 13-keto, 13-imino and 13-amino derivatives
US4547491A (en) * 1984-07-18 1985-10-15 Merck & Co., Inc. C-8A-Oxo-avermectin and milbemycin derivatives, pharmaceutical compositions and method of use
BE903232A (fr) * 1984-09-14 1986-03-13 Glaxo Group Ltd Composes antibiotiques et leur procede de preparation
US4696922A (en) * 1984-11-26 1987-09-29 Ciba-Geigy Corporation 5-azolylacetoxymilbemycins as ecto- and endoparasites
AU596586B2 (en) * 1985-04-30 1990-05-10 American Cyanamid Company Chemical derivatives of antibiotics S541
DE3650265T2 (de) * 1985-09-13 1995-07-27 American Cyanamid Co Makrolide Antibiotika und Verfahren zu deren Herstellung.
PH24180A (en) * 1986-03-12 1990-03-22 Glaxo Group Ltd Macrolide compounds,pharmaceutical composition containing said compound and method of use thereof
GB8606108D0 (en) * 1986-03-12 1986-04-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US4857544A (en) * 1987-03-06 1989-08-15 American Cyanamid Company 27-Halo derivatives of LL-F28249 compounds
US4876272A (en) * 1987-03-06 1989-10-24 American Cyanamid Company Mono- and diepoxide derivatives of LL-F28249 compounds

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