DK167189B1 - 23-imino-derivater af mono- og diepoxy-ll-f28249-forbindelser og praeparater deraf - Google Patents
23-imino-derivater af mono- og diepoxy-ll-f28249-forbindelser og praeparater deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK167189B1 DK167189B1 DK119688A DK119688A DK167189B1 DK 167189 B1 DK167189 B1 DK 167189B1 DK 119688 A DK119688 A DK 119688A DK 119688 A DK119688 A DK 119688A DK 167189 B1 DK167189 B1 DK 167189B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compounds
- methyl
- compound
- group
- epoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/06—Peri-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
- A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
- A01N47/10—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof
- A01N47/24—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof containing the groups, or; Thio analogues thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
- A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
- A01N47/28—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N<
- A01N47/34—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N< containing the groups, e.g. biuret; Thio analogues thereof; Urea-aldehyde condensation products
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
i DK 167189 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 23-imino-derivater af C(26,27)-epoxy- og C(14,15;26,27)-diepoxy-LL-F28249-forbindelser. LL-F28249-forbindelser produceres ved fermentering af mikroorganismen Streptomyces cyaneogri-5 seus spp. noncyanogenus, som har deponeringsnummeret NRRL-15773. De morfologiske karakteristika, forbindelser og metoder til deres fremstilling er beskrevet i europæisk patentansøgning nr. 170.006. C(26,27)-Epoxy- og C(14,15?26,27)-diepoxy-LL-F28249-forbindelserne afledes ved epoxidering af 10 LL-F28249-forbindelserne og er beskrevet i DK patentansøgning nr. 1190/88.
C(26,27)-Epoxy- og C(14,15;26,27)-diepoxy-LL-F28249-forbindelserne er komplekse makrolider, som har en 23-hydr-oxysubstituent samt en hydroxygruppe i 5- og 7-stillingen.
15 Ved selektiv oxidation af 23-hydroxygruppen til en 23-oxo- (-keto-)-gruppe og efterfølgende derivatisering af oxogruppen til dannelse af 23-imino-derivater dannes 23-imino-deriva-terne af C(26,27)-epoxy- og C(14,15;26,27)-diepoxy-LL-F28249-forbindelserne ifølge opfindelsen.
20 Nogle af de kendte LL-F28249-forbindelser har. den følgende strukturformel DK 167189 B1 2
°,H
•23 /**4 CH3 ijc Ί „221 Nk ΐί3ίΝχ/ itK ^21 25 -
15 17 K^Nik^X
5 iel J20 0 ή I
å' H ||U Y\ «3 2 \ / Ή II9 ύ'Ι*" 10 /x/x,
MkA, ή Y CH3
OH
3-5 R 1 R R
Komponent__1_ 2_ 4 LL-F28249a CH(CH3)2 CH3 CH3 LL-F282498 CH3 CH3 CH3 LL-F28249E CH(CH3)2 H CH3 20 LL-F28249J CH2CH3 CH3 CH3 LL-F282490 CH(CH3)2 CH3 CH2CH3 LL-F28249t CH(CH3)2 CH2CH3 CH3 25 C(26,27)-Epoxy- og C(14,15;26,27)-diepoxy-LL-F28249- forbindelserne, der er beskrevet i ovennævnte DK patentansøgning nr. 1190/88, har den følgende struktur DK 167189 B1 3
9H
?h3 S\ y™3- id.-o . f 5 ,%Y\ i ?χ A \J 0 ί 'Rl R2 Ni Y CH3 l y ? 10 Ά
l oh I
AA
0 \ A N
T CH3 15 '
OH
hvori Ri er methyl eller isopropyl, R2 er hydrogen, methyl eller ethyl, og den stiplede trekantede figur med oxygen ved C(14,15) angiver, at der er enten en dobbeltbinding 20 eller et epoxid til stede.
Fra GB-A-2.176.182 kendes LL-F28249-forbindelser med strukturformlen R2 R3 , CH3 25 X ' ch3 u * SAr% )? ^ " aa 30 11 i9f x ch3
CH_M lin η Λ N
X V / SH
I 9
YP
35 0_6 JjW
lY CH3 OR4' DK 167189 B1 4
hvori R1 betyder methyl, ethyl eller isopropyl, R2 betyder hydrogen eller en gruppe OR5, hvor OR5 er en hydroxylgruppe eller en substitueret hydroxylgruppe med op til 25 carbon-atomer, og R3 betyder hydrogen, eller R2 og R3 sammen med 5 carbonatomet, hvortil de er bundet, betyder en gruppe O
il -c-, og OR4 betyder en gruppe 0R° som ovenfor defineret.
De kendte forbindelser har nyttig pesticid virkning, 10 f.eks. anthelmintisk, anti-endoparasitisk og anti-ektopara-sitisk virkning.
Den foreliggende opfindelse angår 23-imino-derivater af mono- og diepoxy-LL-F28249-forbindelser med strukturformlen I 15 NOR, s- Λγ X/ 0 \ Q—v27 20 ( -·Ί5 Y \ x\p\ I J 0 2Y Ri .
R-2'\| Y CH3 v γΧ
25 Jj OH T
γν/γ °—^γ/\ Y ch3
Oil 30 (I) hvori Ri er methyl eller isopropyl, R2 er hydrogen, methyl eller ethyl, R3 er hydrogen eller C(l-6)-alkyl, og den stip-35 lede trekantede figur med oxygen ved 0(14,15) betyder, at der er enten en dobbeltbinding eller et epoxid til stede.
Forbindelserne ifølge opfindelsen udviser en over- DK 167189 B1 5 raskende forbedret pesticid virkning i forhold til de ovenfor omtalte, kendte forbindelser.
Foretrukne er forbindelser med formlen I, hvori Ri er isopropyl og R2 er methyl# 5 Andre foretrukne forbindelser med formlen I er sådan ne, hvori Ri er isopropyl, R2 er methyl, og den stiplede trekantede figur med oxygen ved C(14,15) er en dobbeltbinding.
Opfindelsen angår også følgende: 10 et præparat til forebyggelse, behandling eller be kæmpelse af endo- og/eller ektoparasitiske infektioner hos varmblodede dyr, som er ejendommeligt ved, at det omfatter en profylaktisk, terapeutisk eller farmaceutisk virksom mængde af en forbindelse ifølge opfindelsen, 15 et præparat til bekæmpelse af insekter, som er ejen dommeligt ved, at det omfatter en insekticidt virksom mængde af en forbindelse ifølge opfindelsen, og en indifferent bærer.
Monoepoxid- og diepoxidforbindelserne, som er forsta-20 dier til de hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen, fremstilles ved behandling af en beskyttet tilsvarende LL-F28249-forbindelse med et mildt oxidationsmiddel ved temperaturer mindre end -15°c. Oxidationsmidlet, som er anvendeligt ved den foreliggende opfindelse, kan selektivt oxidere 25 C(26,27)-dobbeltbindingen samt C(14,15)-dobbeltbindingen, men lader andre dobbeltbindinger i molekylet være intakte. Selektivitet opnås også ved regulering af oxidationstemperaturen i et indifferent opløsningsmiddel, såsom methylen-chlorid, chloroform og lignende. Peroxid-oxidationsmidler, 30 såsom m-chlorperoxybenzoesyre, er repræsentative for de foretrukne oxidationsmidler ved fremstillingen af monoepoxy-og diepoxy-forbindelserne.
Sædvanligvis anvendes et lille overskud af oxidationsmidlet såsom 5-20%'s overskud, når C(26,27)-epoxidet ønskes 35 fremstillet i godt udbytte. Når der også ønskes epoxidering ved C(14,15)-dobbeltbindingen, anvendes der en mængde sva- DK 167189 B1 6 rende til et lille overskud over 2 mol.
Epoxideringen gennemføres sædvanligvis ved temperaturer, der er mindre end -20°c og ned til -78°C, og er afsluttet i løbet af 3-6 timer. Adskillelse af monoepoxidet 5 og diepoxidet opnås let ved standard-chromatografimetoder, såsom søjle- eller præparativ-pladechromatigrafi.
Udgangsmaterialerne til epoxiforbindelserne er tilsvarende LL-F28249-fermenteringsprodukter. Disse forbindelser derivatiseres til at begynde ved 5- og 23-hydroxygrupperne 10 med en trisubstitueret alkylsilylgruppe. En foretrukken beskyttelsesgruppe er tert.butyldimethylsilyl. Reaktionen gennemføres ved at lade LL-F28249-forbindelsen reagere med to molækvivalenter af et substitueret silylhalogenid, fortrinsvis et silylchlorid, i et aprotisk opløsningsmiddel, 15 såsom dimethylformamid eller ethylendichlorid, i nærværelse af imidazol og/eller 4-dimethylaminopyridin. Reaktionen er afsluttet i løbet af 2-8 timer ved 50-80“C.
Silylgruppen fjernes efter epoxidering ved omrøring af silylderivatet i methanol indeholdende en syre, såsom p-20 toluensulfonsyremonohydrat eller eddikesyre. Reaktionen er afsluttet i løbet af 1-8 timer ved 0-25°C, fortrinsvis ved 0-10°C. Det er også særdeles fordelagtigt, hvis denne reaktion gennemføres i nærværelse af en katalytisk mængde FeCl3.
Ved fremstillingen af forbindelserne ifølge den fore-25 liggende opfindelse beskyttes 5-hydroxygruppen efter epoxi-deringen. Således beskyttes 5-hydroxylgruppen før oxideringen af 23-hydroxylgruppen til 23-oxo- eller ketogruppen. Egnede beskyttelsesgrupper er trisubstituerede silylgrupper, såsom tert.butyldimethylsilyl og trimethylsilyl, eller trisubsti-30 tuerede silyloxyacetylgrupper, såsom tert.butyldimethyl- silyloxyacetyl. Beskyttelsesgrupperne er dog ikke begrænsede til disse grupper, da andre anvendelige beskyttelsesgrupper, såsom acetyl, trifluoracetyl, chloracetyl, trichloracetyl, phenoxyacetyl og lignende også er anvendelige ved denne 35 fremgangsmåde.
DK 167189 B1 7
O
En af de foretrukne beskyttelsesgrupper er tert.-butyldimethylsilyl. Denne gruppe knyttes til 5-hydroxyl-gruppen ved omsætning af en ubeskyttet 5-hydroxy-C(26,27)--epoxy- eller C(14,15;26,27)-diepoxy-LL-F-28249-forbin-5 delse med tert.butyldimethylsilylchlorid i nærværelse af en base, såsom imidazol, pyridin, 4-dimethylaminopyridin, triethylamin og lignende, i et aprotisk opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid, toluen, ethylacetat, tetrahydro-furan, ethylendichlorid og lignende. Reaktionsblandingen crarøres 10 ved en temperatur fra ca. 0 til 30°C, og reaktionen er afsluttet i løbet af flere timer, afhængigt af reaktionstemperaturen. Reaktionens afslutning overvåges sædvanligvis ved højtryksvæskechromatografi (HPLC) under anvendelse af revers fase på en Whatman Partisil CCS/Cg-hurtig-15 analysesøjle.
En anden foretrukken beskyttelsesgruppe er tert.-butyldimethylsilyloxyacetylgruppen. Denne gruppe knyttes til 5-hydroxylgruppen ved at kombinere den ubeskyttede C(26,27)-epoxy- eller C(14,15;26,27)-diepoxy-LL-F28249-20 -forbindelse i et aprotisk opløsningsmiddel, såsom, me thylenchlorid, toluen, ethylacetat, tetrahydrofuran, ethylendichlorid og lignende, indeholdende en tertiær amin, såsom pyridin eller triethylamin, og at tilsætte beskyttelsesmidlet i form af et syrehalogenid. Reak-25 tionen gennemføres ved en temperatur fra ca. 0 til 30°C og overvåges ved HPLC for afslutning.
23-Hydroxylgruppen i den beskyttede C(26,27)--epoxy- eller C(14,15;26,27)-diepoxy-LL-F28249-forbin-delse oxideres derpå til 23-oxo- (eller -keto-) grup-30 pen ved anvendelse af oxidationsmidler, såsom pyridini-umdichromat, pyridiniumchlorchromat, chrorasyredimethyl-pyrazol, eddikesyreanhydrid/dimethylsulfoxid, trifluor-eddikesyreanhydrid/dimethylsulfoxid, N-chlorsuccinimid/-dimethylsulfoxid, oxalylchlorid/dimethylsulfoxid og 35 lignende. Reaktionen gennemføres ved tørisbadtemperatu-rer (ca. -78°C) til stuetemperaturer (ca. 25°C) og er DK 167189 B1 8 afsluttet i løbet af ca. 1 til 24 timer, afhængigt af oxidationshastigheden, som måles ved HPLC. Dimethyl-sulfoxid-oxidationsprocedurerne gennemføres i. nærværelse af triethylamin eller diisopropylethylamin. Der an-5 vendes opløsningsmidler, såsom methylenchlorid, ethylen-dichlorid, dimethylformamid, dimethylsulfoxid og lignende.
Ved anvendelse af oxalylchlorid/dimethylsulfoxid i nær-værelse af triethylamin er det fordelagtigt at sætte molekylsigter til reaktionsblandingen til forøgelse af 10 udbyttet. Oxidationen kan også gennemføres med jord-mikroorganismer under anvendelse af 100 mg til 10 g af en 23-hydroxyforbindelse pr. liter usteriliseret jord-ved 20-30°C. Den oxiderede 23-keto-forbindelse ek-straheres fra jorden med et opløsningsmiddel, såsom 15 acetone, methanol eller ethanol.
Silyl-beskyttelsesgruppen fjernes efter oxidationen ved omrøring af de beskyttede 23-keto-C(26,27)-epoxy- eller C(14,15;26,27)-diepoxy-LL-F28249-forbindelser i en lavere alkanol, såsom methanol, ved 0eC til stuetemperatur i ca.
20 0,5-1 time i nærværelse af en syre, såsom p-toluensulfonsyre.
Hvis beskyttelsesgruppen er en silyloxyacetylgruppe, fjernes silylgruppen med syre som beskrevet ovenfor, og hydroxyacet-ylgruppen spaltes med ét ækvivalent base, såsom natrium-methoxid i methanol, ved 0eC til stuetemperatur i fra 0,5 25 til flere timer. Silyloxyacetylgruppen kan også fjernes i ét trin ved behandling med natriummethoxid ved stuetemperatur, indtil reaktionen er afsluttet. På samme måde fjernes andre acylbeskyttelsesgrupper ved basebehandling.
Iminoderivaterne af 23-oxo-forbindelserne fremstilles 30 let ved standardmetoder, f.eks. procedurerne beskrevet af S.M. McElvain i The Characterization of Organic Compounds, udgivet af MacMillan Company, New York, 1953, s. 204-205.
Typisk omrøres en 23-oxo-forbindelse i alkohol, såsom methanol eller ethanol, eller dioxan i nærværelse af ed-35 dikesyre og et overskud af amino-derivatiseringsmidlet, såsom hydroxylamin-hydrochlorid eller O-methylhydroxylamin- DK 167189 B1 9 hydrochlorid, sammen med en ækvivalent mængde natriumacetat ved stuetemperatur til 50°C. Reaktionen er sædvanligvis afsluttet i løbet af nogle timer til nogle dage ved stuetemperatur, men kan let fremskyndes ved opvarmning.
5 De hidtil ukendte forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse har signifikant virkning som anthelmintika, ektoparasiticider, insekticider, nematodicider og akaricider inden for human- og syresundhedsområdet.
Den sygdom eller gruppe af sygdomme, der generelt 10 beskrives som helminthiasis, skyldes infektion af et værtsdyr med parasitiske orme kendt som helminther. Helminthiasis er et almindeligt udbredt og alvorligt økonomisk problem ved husdyr, såsom svin, får, heste, kvæg, geder, hunde, katte og fjerkræ. Blandt helmintherne 15 forårsager den gruppe af orme, som beskrives som nema-toder, udbredt og ofte alvorlig infektion hos forskellige dyrearter. De mest almindelige slægter af nematoder, der inficerer de ovenfor omtalte dyr, er Haemonchus, Tri-chostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Asca-20 ris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Hete-rakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Unci-naria, Toxascaris og Parascaris. Visse af disse, såsom Nematodirus, Cooperia og Oesophagostomum, angriber 25 primært tarmsystemet, medens andre, såsom Haemonchus og Ostertagia, er mest udbredte i maven. Andre, såsom Dictyocaulus, findes i lungerne. Andre parasitter kan også være lokaliseret i kroppens andre væv og organer, såsom hjerte- og blodkarrene, subcutant og lymfatisk 30 væv og lignende. De parasitiske infektioner, der er kendt som helminthiaser, fører til anæmi, dårlig ernæringstilstand, svaghed, vægttab, alvorlig beskadigelse af væggene i tarmsystemet og andre væv og organer, og kan, hvis de forbliver ubehandlede, resultere i, at den inficerede 35 vært dør. 23-Imino-derivaterne af C(26,27)-epoxy- eller C(14,15;26,27)-diepoxy-LL-F28249-forbindelserne ifølge den DK 167189 B1 10 foreliggende opfindelse har uventet høj virkning over for disse parasitter.
Desuden er de også virksomme over for Dirofilaria hos hunde, Nematospiroides, Syphacia, Aspiculuris hos 5 gnavere, arthropode-ektoparasitter, såsom blodmider, mider, lus, lopper, spyfluer hos dyr inklusive fugle, ektoparasitten Lucilla sp. hos får, bidende insekter og larver af vandrende Diptera, såsom Hypoderma sp. hos kvæg, Gastrophilus hos heste og Cuterebra sp. hos gnavere.
10 Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er også anvendelse til behandling, forebyggelse eller bekæmpelse af parasitter, som smitter mennesker. De mest almindelige slægter hos mennesket er Ancylostoma,
Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capilla-15 ria, Trichuris og Enterobius. Andre medicinsk vigtige parasitslægter, som findes i blodet eller andre væv og organer uden for mavetarmområdet, er filarie-orme, såsom Wuchereria, Brugia, Onchocerca og Loa, Dracunculus og extra-intestinale-stadier af indvoldsormene Strongy-20 loides og Trichinella. De omhandlede forbindelser er også værdifule over for arthropoder, som snylter på mennesket, bidende insekter og andre tovingede skadedyr, som er til ubehag for mennesket.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse 25 kan indgives oralt eller parenteralt til dyr og mennesker, medens de kan formuleres i flydende eller fast form til anvendelse i landbruget. Oral indgivelse kan være i form af en enhedsdosisform, såsom en kapsel, bolus eller tablet, eller et flydende drikkepræparat ("drench"), 30 når der er tale om anvendelse som et anthelmintisk middel til dyr.
Dette drikkepræparat til dyr er normalt en opløsning, suspension eller dispersion af den aktive forbindelse, sædvanligvis i vand, sammen med et suspenderingsmiddel, 35 såsom bentonit, og et befugtningsmiddel eller lignende exipiens. Sædvanligvis indeholder drikkepræparaterne også DK 167189 B1 11 et antiskummiddel. Drikkepræparater indeholder sædvanligvis fra ca. 0,001 til 0,5 vægt-% af den aktive forbindelse. Foretrukne drikkepræparater indeholder fra ca. 0,01 til 0,1 vægt-%.
5 Kapsler og bolus'er omfatter den aktive bestanddel blandet med et bæremateriale, såsom stivelse, talkum, mag-nesiumstearat eller di-calcium-phosphat.
Når man ønsker at indgive 23-imino-derivateme af C(26,27)-epoxy- eller C(14,15;26,27)-diepoxy-LL-F28249 i en 10 tør, fast enhedsdosisform, anvendes sædvanligvis kapsler, bolus'er eller tabletter indeholdende den ønskede mængde aktiv forbindelse. Disse dosisformer fremstilles ved indgående og ensartet blanding af den aktive bestanddel med egnede findelte fortyndingsmidler, fyldstoffer, desintegre-15 ringsmidler og/eller bindemidler, såsom stivelse, lactose, talkum, magnesiumstearat, vegetabilske gummiarter og lignende. Sådanne enhedsdosispræparater kan varieres vidt med hensyn til deres totale vægt og indhold af den aktive forbindelse afhængigt af sådanne faktorer som typen af værtsdyr, 20 der skal behandles, infektionens alvor og type og værtens vægt.
Når den aktive forbindelse skal indgives via et animalsk foder, dispergeres den indgående i foderet eller anvendes som en topdressing eller i form af pellets, som så 25 kan sættes til det færdige foder eller eventuelt tilføres særskilt. Alternativt kan de aktive forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse indgives til dyr parenteralt, f.eks. ved intraruminal, intramuskulær, intratracheal eller subcutan injektion. 1 dette tilfælde opløses eller dispergeres den 30 aktive forbindelse i et flydende bæremateriale.
Til parenteral indgivelse blandes den aktive forbindelse passende med et acceptabelt bæremateriale, fortrinsvis med en vegetabilsk olie, såsom jordnøddeolie, bomuldsfrøolie og lignende. Andre parenterale bærematerialer, f.eks. or-35 ganiske præparater anvendende solketal, propylenglycol, glycerolformal, og vandige parenterale præparater kan også DK 167189 B1 12 anvendes. Den (de) aktive 23-imino-forbindelse(r) ifølge opfindelsen opløses eller suspenderes i det parenterale præparat til indgivelse. Sådanne præparater indeholder sædvanligvis fra ca. 0,05 til 5 vægt-% af den aktive forbin-5 delse.
Selv om forbindelserne ifølge opfindelsen primært anvendes til behandling, forebyggelse eller bekæmpelse af helminthiasis, er de også anvendelige til forebyggelse og behandling af sygdomme, der er forårsaget af andre 10 parasitter. F.eks. bekæmpes arthropode-parasitter, såsom blodmider, lus, lopper, mider og andre bidende insekter hos husdyr og fjerkræ, med de omhandlede forbindelser.
Disse forbindelser er også virksomme ved behandling af parasitiske sygdomme, som forekommer hos andre dyr 15 og hos mennesker. Den optimale mængde, der skal anvendes, afhænger naturligvis af den bestemte forbindelse, der anvendes, dyrearten, som behandles og typen eller alvoren af den parasitiske infektion eller skadedyrsangrebet. Sædvanligvis er den mængde, der er anvendelig ved oral 20 indgivelse af disse hidtil ukendte forbindelser, ca.
0,001 mg til 10 mg pr. kg dyrekropsvægt, idet den totale dosis gives på én gang eller i delte doser over et relativt kort tidsrum (1-5 dage). De foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen giver fremragende bekæmpelse 25 af sådanne parasitter hos dyr ved indgivelse af fra ca.
0,025 mg til 3 mg pr. kg dyrekropsvægt i en enkelt dosis. Gentagne behandlinger gives efter behov til bekæmpelse af re-infektioner og er afhængige af parasitarten og de anvendte dyreholdsmetoder. Metoderne til indgivelse 30 af disse materialer til dyr er kendte for fagmanden på veterinærområdet.
Når forbindelserne beskrevet i den foreliggende beskrivelse indgives som en bestanddel af et dyrefoder eller opløst eller suspenderet i drikkevand tilveje-35 bringes der præparater, i hvilke den aktive forbindelse
O
13 DK 167189 B1 eller de aktive forbindelser er indgående dispergeret i et indifferent bæreinateriale eller fortyndingsmiddel.
Et indifferent bæremateriale er ét, der ikke vil reagere med den aktive bestanddel, og som kan indgives sikkert 5 til dyr. Fortrinsvis er et bæremateriale til indgivelse med foderet ét der er eller kan være en bestanddel af dyrerationen.
Egnede præparater omfatter foderpræmixer eller supplementer, i hvilke den aktive forbindelse er til 10 stede i relativt store mængder, idet de nævnte foderpræmixer eller supplementer er egnede til direkte tilførsel til dyret eller til tilsætning til foderet enten direkte eller efter et mellemliggende fortyndingstrin eller blandingstrin.
15 Typiske bærematerialer eller fortyndingsmidler, der er egnede til sådanne præparater, omfatter tørret bærme, majsmel, citrusmel, fermenteringsrester, knuste østersskaller, groft hvedemel, melasse-opløselige stoffer, majskolbemel, spiseligt bønnemelfoder, formalet soja, 20 knust kalksten og lignende. De aktive forbindelser dis-pergeres indgående i bæreren ved sådanne metoder som knusning, omrøring, formaling eller tumblerbehandling. Præparater indeholdende fra ca. 0.,005 til 2,0 vægt-% af den aktive forbindelse er særligt egnede som foder-25 præmixer.
Fodersupplementer, som tilføres, direkte til dyret, indeholder fra ca. 0,0002 til 0,3 vægt-% af de aktive forbindelser. Sådanne supplementer sættes til dyrefoderet i en mængde, der giver det færdige foder den koncentra-30 tion af aktiv forbindelse, der ønskes til behandling, forebyggelse og/eller bekæmpelse af parasitiske sygdomme. Selv om den ønskede koncentration af aktiv forbindelse vil variere afhængigt af de tidligere omtalte faktorer samt af det bestemte derivat, der anvendes, anvendes 35 forbindelserne ifølge opfindelsen sædvanligvis i kon- DK 167189 B1 14 centrationer på fra 0,00001 til 0,02% i foderet til opnåelse af det ønskede antiparasitiske resultat.
Forbindelserne kan også indgives ved udhældning på dyrenes hud via en opløsning. Sædvanligvis opløses de aktive 5 forbindelser i et egnet indifferent opløsningsmiddel, såsom dimethylsulfoxid, propylenglycol og lignende, alternativt i kombination med opløsningsmidler, når de indgives ved udhældning på huden.
Den foreliggende opfindelse illustreres ved hjælp af 10 de følgende eksempler.
O
15 DK 167189 B1
Eksempel 1 5,23-0,0- (Bis-tert.butyldimethylsilyl)-LL-F28249a I 20 ml dimethylformamid opvarmes 2,0 g LL-F28249a, 3,72 g tert.butyldimethylsilylchlorid og 2,38 g imida-5 zol til 60°C i et oliebad under N2 i 6 timer. Blandingen afkøles, reaktionen standses med 5 ml H20, og der fortyndes med 100 ml H20 og 50 ml saltopløsning. Produktet ekstraheres derpå fra den vandige blanding med 2 x 50 ml Et20. De kombinerede Et20-ekstrakter vaskes med 10 2 x 25 ml H20, 10 ml saltopløsning og tørres over MgS04·
Fjernelse af Et20 giver titelforbindelsen, som identificeres ved massespektrometri og NMR-spektroskopi.
Eksempel 2 og 3 15 LL-F28249a-C(26,27)-epoxid og LL-F28249a-C(14,15;26,27)-diepoxid I 5 ml CH2C12 opløses 105,4 mg 5,23-0,0-(bis--tert.butyldimethylsilyl)-LL-F28249<x, og opløsningen afkøles i et tøris/acetone-bad, medens der langsomt 20 tildryppes 27,8 mg m-chlorperoxybenzoesyre i 3 ml.
Efter 1 times omrøring under N2 hæves temperaturen til -42°C i 2 timer og -20°C i 1 time. Opløsningen vaskes med 1 ml mættet Na^O^-opløsning, 1 ml mættet NaHCO^--opløsning og 1 ml saltopløsning. Efter tørring over 25 Na2S04 inddampes opløsningen, og remanensen chromatogra- feres på silicagel i et flashchromatografiapparat under anvendelse af 5%'s EtOAc/hexan efterfulgt af 10%'s EtOAc/hexan. Fraktionerne 16-20 giver 45 mg monoepoxid, medens fraktionerne 31-36 giver 1-2,1 mg diepoxid.
30 I 1 ml MeOH omrøres 30,3 mg monoepoxid med 10,2 mg p-toluensulfonsyre-monohydrat i 7,5 timer under N2·
Blandingen fortyndes med 1 ml mættet NaHCO^-opløsning og 5 ml H20 og ekstraheres med 3 x 2 ml Et20. De kombinerede Et20-ekstrakter vaskes med saltopløsning, tørres over 35 MgSO^, filtreres og inddampes til tørhed. Remanensen chromatograferes på silicagel under anvendelse af et flashchromatografiapparat og 2%'s isopropanol/CH2Cl2 16 DK 167189 B1 o som elueringsmiddel, hvorved fås 9,4 mg LL-F28249a--C(26,27)-epoxid, som identificeres ved massespektrome-tri og NMR-spektroskopi.
På samme måde behandles diepoxidet med p-toluen-5 sulfonsyre til dannelse af afblokeret LL-F28249a--C(14,15;26,27)-diepoxid.
Eksempel 4-6 5,23-0,0- (Bis-tert .butyldimethylsilyl) -LL-F28249-for-10 bindeiser
Under anvendelse af proceduren i eksempel 1 fremstilles de følgende bis-silylerede produkter: 15 C(CH3)3 0—Si(CH3)2 cn3 Λ,*3 20 ί Λν\! I24 · pViiJ7 /*\26κί\
Jll 2 18l i 20° ^ I Ri R'2 Ikll11 CH3
hn 1 ''H
W« ΛΛ, °—k 30 T^5 CH3 0—Si(CH3)2 C(CH3)3 35 DK 167189 B1 17 o R1 ^2
ch(ch3)2 H
CH(CH3)2 CH2CH3 5 ch3 ch3
Eksempel 7-12 LL-F28249-C(26,27)-epoxider og LL-F28249-C(14,15;26,27)-10 -diepoxider
Under anvendelse af metoden i eksempel 2 fremstilles de følgende epoxider og diepoxider med strukturen I:
15 ?H
CH3
id...o „ x I
Ap>\ A V ° - Ri \ v
25 AA
ϋ \ vA' Y ch3
OH
(I) 30 CH(CH3)2 h CH(CH3)2 ch3CH3 35 CH3 CH3
O
18 DK 167189 B1
Eksempel 13 5-O-Tert.butyldimethylsilyl-C (26 ,27)-epoxy-LL-F28249a I 5 ml CH2CI2 omrøres 285 mg C(26,27)-epoxy-LL--F28249a og 339 mg imidazol i et isbad, og blandingen 5 behandles med 205 mg tert.butyldimethylsilylchlorid.
Blandingen omrøres ved stuetemperatur under ^-atmosfære i 5 timer og fortyndes med det samme volumen ether. Blandingen vaskes derpå med 1^0 og mættet NaCl-opløsning, tørres over MgSO^ og inddampes til tørhed. Den glas-10 agtige remanens renses ved flashchromatografi på silica-gel under anvendelse af 1% isopropanol/heptan og derefter 2% isopropanol/heptan som elueringsmiddel. Yderligere rensning ved flashchromatografi på silicagel under anvendelse af 100 ml 10% EtOAc/heptan og derefter 100 15 ml 20% EtOAc/heptan og inddampning af fraktionerne fra den sidstnævnte eluering giver titelforbindelsen, som er ren ifølge højtryksvæskechromatografi (HPLC) under anvendelse af 50% CH2CN/50% H^O ved en buet-gradient-metode på en Whatman Partisil CCS/Cg-hurtig-analysesøjle med 20 en strømningshastighed på 1 ml/min.
Eksempel 14-16
Under anvendelse af metoden i eksempel 13 fremstilles de følgende 5-0-tert.butyldimethylsilyl-C(26,27)-25 -epoxy-LL-F28249-forbindelser: 30 35
O
19 DK 167189 B1
<?H
Γ /γ^3
iY>Y
Λ V
\ V5 A \
ti ί 0—\ A
15 Y CH3 (CH3)3C-Si(CH3>2-0 lk ^2 20
ch(ch3)2 H
CH(CH3)2 CH2CH3 CH3 CH3 25
Eksempel 17 C (26,27)-Epoxy-23-oxo-LL-F28249a I 5 ml tørt CH2C12 omrøres 116 mg 5-O-tert.butyl-30 dimethylsilyl-C(26,27)-epoxy-LL-F282492, og der tilsættes 540 mg NaOAc og derefter 173 mg pyridiniumchlor-chromat (PCC). Reaktionen følges ved HPLC, og der tilsættes yderligere 250 mg PCC til færdiggørelse af oxidationen. Efter 6 timer hældes blandingen i en bian-35 ding af is og vand, og CH2Cl2-laget fraskilles. Det vandige lag ekstraheres yderligere med 5 ml CH2C12, og de kombinerede CH2Cl2-ekstrakter vaskes med H20 og tørres DK 167189 B1 20 0 over vandfrit Na2SO^. CÆ^C^-Opløsningen inddampes i vakuum, hvorved fås en glasagtig remanens, som opløses i Et20. Et20-Opløsningen filtreres, tørres over vandfrit Na2SO^ og inddampes til tørhed til dannelse af en glas-5 agtig remanens. Denne remanens opløses i 2 ml MeOH og behandles ved 0°C med 30 mg toluensulfonsyre i 0,5 ml MeOH. Blandingen omrøres i 3 timer og hældes i NaHC^-opløsning. Efter omrøring ekstraheres blandingen med EtOAc (5 x 4 ml), og de kombinerede ekstrakter vaskes 10 med mættet NaCl-opløsning, tørres over vandfrit Na2S04 og inddampes til tørhed. Remanensen renses ved chromato-grafi over Si02 under anvendelse af 10% isopropanol/-CH2CI2 til dannelse af titelforbindelsen, som identificeres ved massespektrometri og NMR-spektroskopi.
15 Anvendelse af pyridiniumdichromat (PDC) i stedet for PCC i den ovennævnte procedure giver også titelforbindelsen.
Eksempel 18-20 20 Under anvendelse af proceduren beskrevet i eksempel 17 fremstilles de følgende C(26,27)-epoxy-23-oxo-LL--F28249-forbindelser: ” r A-- Λ kJ 0 2Si 30 R2 ]| V “3
S, V
OH
DK 167189 B1
O
21
CH(CH3)2 - H
CH(CH3)2 CH2CH3 5 CH3 ch3
Eksempel 21 C (26/ 27)-Epoxy-23-methoxim-LL-F28249a 10 I 1 ml dioxan omrøres 70 mg C(26,27)-epoxy-23- -oxo-LL-P28249a, 12 mg NaOAc, 12 mg CE^ONH^HCl og en dråbe HOAc ved stuetemperatur, indtil reaktionen er afslut” tet ifølge HPLC-overvågning (3 dage). Blandingen inddampes til nær tørhed og fortyndes med 5 ml H20. Den vandige 15 blanding ekstraheres med (4x2 ml) , og de kom binerede ekstrakter vaskes med H20, tørres over vandfrit Na2S0^ og inddampes til tørhed. Remanensen opløses i Et20 (5 ml) og vaskes med H20 (3x 2 ml) , tørres over vandfrit Na2SC>4 og inddampes til tørhed til dannelse af 20 titelforbindelsen, som analyseres ved massespektrometri og NMR-spektroskop! til bekræftelse af dens struktur.
Eksempel 22-28
Under anvendelse af metoden i eksempel 21 frem-25 stilles de følgende C(26,27)-epoxid-23-substitueret oximino-LLF28249-forbindelser under anvendelse af det passende R3ONH2*HCl: 30 35
O
22 DK 167189 B1 NOR 3 f«3 ,'™3- i4 ( y 5 γΓγ']\0Al?\ r'i ^ ch3 \ v 10 Å^y\
| I
o k Y ch3 15 OM (I) H ^3 CH(CH-)„ H CH-, 20 v λ «3 CH(CH3)2 CH2CH3 chs CH3 ch3 CH3 CH(CH3}2 CH3 C2H5 CH(CH3>2 CH3 n'C6H13
CH(CH,), CH, H
25 J Δ 3 CH(CH3)2 CH3 i-C^ 30 35 DK 167189 B1
O
23
Eksempel 29 5-O-Tert.butyldimethylsllyl-C(14,15;26,27)-diepoxy-LL--F28249a 5 Titelforbindelsen fremstilles under anvendelse af proceduren i eksempel 13'.
Eksempel 3Q
C(14,15;26,27)-Diepoxy-23-oxo-LL-F-28249a 10 Titelforbindelsen fremstilles under anvendelse af metoden i eksempel 17, og den identificeres ved massespektrometri og NMR-spektroskopi.
Eksempel 31-34 15 Under anvendelse af metoden i eksempel 21 frem stilles de følgende forbindelser: 20 25 30 35
O
24 DK 167189 B1 NOR3
Y>Y
chVN Y CH3CH3CH3 10 γ \/
jl OM I
M
—^ Λ 15 Νγ/ ch3
OH
20 ^ CEL· C2H5 i-C3H7 25 n“C6H13 30 35
Claims (6)
- 5 NOR, }». X- i° 1 l J 0 Ri R2 X Y CH3 OH (D 20 hvori Ri er methyl eller isopropyl, R2 er hydrogen, methyl eller ethyl, R3 er hydrogen eller C(1-6)-alkyl, og den stiplede trekantede figur med oxygen ved C(14,15) betyder, at der er enten en dobbeltbinding eller et epoxid til stede.
- 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet 25 ved, at R^ er isopropyl og R2 er methyl.
- 3. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, ar R^ er isopropyl, R2 er methyl, og den stiplede trekantede figur med oxygen ved C(14,15) betyder en dobbeltbinding.
- 4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Rx er isopropyl, R2 er methyl, R3 er methyl, og den stiplede trekantede figur med oxygen ved C(14,15) betyder en dobbeltbinding.
- 5. Præparat til forebyggelse, behandling eller bekæm- 35 pelse af endo- og/eller ektoparasitiske infektioner hos varmblodede dyr, kendetegnet ved, at det omfatter DK 167189 B1 26 en profylaktisk, terapeutisk eller farmaceutisk virksom mængde af forbindelsen med strukturformlen X ifølge krav 1 og en indifferent bærer.
- 6. Præparat til bekæmpelse af insekter, kende-5 tegnet ved, at det omfatter en insekticidt virksom mængde af forbindelsen med strukturformlen ifølge krav 1 og en indifferent bærer. 10 15 20
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2285087 | 1987-03-06 | ||
| US07/022,850 US4886829A (en) | 1987-03-06 | 1987-03-06 | 23-Oxo (keto) and 23-imino derivatives of mono- and diepoxy LL-F28249 compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK119688D0 DK119688D0 (da) | 1988-03-04 |
| DK119688A DK119688A (da) | 1988-09-07 |
| DK167189B1 true DK167189B1 (da) | 1993-09-13 |
Family
ID=21811757
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK119688A DK167189B1 (da) | 1987-03-06 | 1988-03-04 | 23-imino-derivater af mono- og diepoxy-ll-f28249-forbindelser og praeparater deraf |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4886829A (da) |
| EP (1) | EP0293549B1 (da) |
| JP (1) | JP2583946B2 (da) |
| KR (1) | KR960007867B1 (da) |
| AR (1) | AR246525A1 (da) |
| AT (1) | ATE96802T1 (da) |
| AU (1) | AU600561B2 (da) |
| BR (1) | BR8800944A (da) |
| CA (1) | CA1301165C (da) |
| DE (1) | DE3885346T2 (da) |
| DK (1) | DK167189B1 (da) |
| ES (1) | ES2059410T3 (da) |
| GR (1) | GR3009687T3 (da) |
| HU (1) | HU201765B (da) |
| IE (1) | IE62520B1 (da) |
| IL (1) | IL85391A0 (da) |
| NZ (1) | NZ223642A (da) |
| PT (1) | PT86898B (da) |
| ZA (1) | ZA881581B (da) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4876272A (en) * | 1987-03-06 | 1989-10-24 | American Cyanamid Company | Mono- and diepoxide derivatives of LL-F28249 compounds |
| US4851428A (en) * | 1987-03-06 | 1989-07-25 | American Cyanamid Company | Mono- and diepoxide derivatives of Δ22-LL-F28249 compounds |
| US4857544A (en) * | 1987-03-06 | 1989-08-15 | American Cyanamid Company | 27-Halo derivatives of LL-F28249 compounds |
| US5322692A (en) * | 1989-02-28 | 1994-06-21 | American Cyanamid Company | Sustained release bolus effective for the prolonged prevention, treatment or control of nematode, acarid and endo- and ectoparasitic infestations of ruminants |
| ATE103173T1 (de) * | 1989-02-28 | 1994-04-15 | American Cyanamid Co | Bolus mit lang andauernder wirkstoffabgabe, wirksam bei der prophylaxe, behandlung oder bekaempfung des befalls bei wiederkaeuern durch fadenwuermer, milben und endo- und ektoparasiten. |
| DK0423445T3 (da) * | 1989-09-11 | 1995-12-11 | American Cyanamid Co | 12-Alkyl-23-imino- og 13-halogen-23-imino-derivater af LL-F28249-forbindelser og deres anvendelse som endo- og ektoparasiticide, insekticide, akaricide og nematodicide midler |
| TW262474B (da) * | 1992-09-01 | 1995-11-11 | Sankyo Co | |
| US6495591B1 (en) | 1997-10-02 | 2002-12-17 | Essential Therapeutics, Inc. | Fungal efflux pump inhibitors |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4201861A (en) * | 1977-10-03 | 1980-05-06 | Merck & Co., Inc. | Acyl derivatives of C-076 compounds |
| US4289760A (en) * | 1980-05-02 | 1981-09-15 | Merck & Co., Inc. | 23-Keto derivatives of C-076 compounds |
| US4423209A (en) * | 1982-02-26 | 1983-12-27 | Merck & Co., Inc. | Processes for the interconversion of avermectin compounds |
| JPS59108785A (ja) * | 1982-11-25 | 1984-06-23 | Sankyo Co Ltd | ミルベマイシン類の５−オキシム誘導体 |
| US4530921A (en) * | 1983-10-03 | 1985-07-23 | Merck & Co., Inc. | Avermectin epoxide derivatives and method of use |
| DK165119C (da) * | 1984-06-05 | 1993-03-01 | American Cyanamid Co | Antibiotiske forbindelser betegnet ll-f28249alfa, beta, gamma, delta, epsilon, zeta, eta, theta, iota, kappa, my og ny og pharmaceutisk or pharmakologisk acceptable salte deraf samt fremgangsmaade til deres fremstilling |
| US4579864A (en) * | 1984-06-11 | 1986-04-01 | Merck & Co., Inc. | Avermectin and milbemycin 13-keto, 13-imino and 13-amino derivatives |
| US4547491A (en) * | 1984-07-18 | 1985-10-15 | Merck & Co., Inc. | C-8A-Oxo-avermectin and milbemycin derivatives, pharmaceutical compositions and method of use |
| IE59394B1 (en) * | 1984-09-14 | 1994-02-23 | American Cyanamid Co | Antibiotic compounds and their preparation |
| US4696922A (en) * | 1984-11-26 | 1987-09-29 | Ciba-Geigy Corporation | 5-azolylacetoxymilbemycins as ecto- and endoparasites |
| ES8802229A1 (es) * | 1985-04-30 | 1988-04-16 | Glaxo Group Ltd | Un procedimiento para preparar nuevos derivados lactonicos macrociclicos. |
| IE67373B1 (en) * | 1985-09-13 | 1996-03-20 | American Cyanamid Co | Macrolide antibiotics and their preparation |
| GB8606108D0 (en) * | 1986-03-12 | 1986-04-16 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| NZ219575A (en) * | 1986-03-12 | 1990-04-26 | Glaxo Group Ltd | Phosphate, substituted alkoxy, or amino-carbonyloxy derivatives of milbemycin, and pesticidal compositions |
| US4857544A (en) * | 1987-03-06 | 1989-08-15 | American Cyanamid Company | 27-Halo derivatives of LL-F28249 compounds |
| US4876272A (en) * | 1987-03-06 | 1989-10-24 | American Cyanamid Company | Mono- and diepoxide derivatives of LL-F28249 compounds |
-
1987
- 1987-03-06 US US07/022,850 patent/US4886829A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-02-05 DE DE3885346T patent/DE3885346T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-05 EP EP88101684A patent/EP0293549B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-05 ES ES88101684T patent/ES2059410T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-05 AT AT88101684T patent/ATE96802T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-10 IL IL85391A patent/IL85391A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-02-25 NZ NZ223642A patent/NZ223642A/xx unknown
- 1988-03-03 AR AR88310217A patent/AR246525A1/es active
- 1988-03-04 JP JP63049892A patent/JP2583946B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-04 PT PT86898A patent/PT86898B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-03-04 DK DK119688A patent/DK167189B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-03-04 ZA ZA881581A patent/ZA881581B/xx unknown
- 1988-03-04 CA CA000560571A patent/CA1301165C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-04 HU HU881071A patent/HU201765B/hu unknown
- 1988-03-04 IE IE61888A patent/IE62520B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-03-04 KR KR1019880002275A patent/KR960007867B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-03-04 BR BR8800944A patent/BR8800944A/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-03-04 AU AU12712/88A patent/AU600561B2/en not_active Expired
-
1993
- 1993-11-10 GR GR930400611T patent/GR3009687T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA881581B (en) | 1988-08-29 |
| IL85391A0 (en) | 1988-07-31 |
| DK119688D0 (da) | 1988-03-04 |
| PT86898B (pt) | 1992-05-29 |
| AR246525A1 (es) | 1994-08-31 |
| DE3885346T2 (de) | 1994-05-19 |
| HUT46013A (en) | 1988-09-28 |
| KR880011162A (ko) | 1988-10-26 |
| IE880618L (en) | 1988-09-06 |
| BR8800944A (pt) | 1988-10-11 |
| KR960007867B1 (ko) | 1996-06-13 |
| US4886829A (en) | 1989-12-12 |
| ATE96802T1 (de) | 1993-11-15 |
| CA1301165C (en) | 1992-05-19 |
| DK119688A (da) | 1988-09-07 |
| NZ223642A (en) | 1991-01-29 |
| IE62520B1 (en) | 1995-02-08 |
| JP2583946B2 (ja) | 1997-02-19 |
| EP0293549B1 (en) | 1993-11-03 |
| AU1271288A (en) | 1988-09-08 |
| JPS63277681A (ja) | 1988-11-15 |
| PT86898A (pt) | 1988-04-01 |
| HU201765B (en) | 1990-12-28 |
| ES2059410T3 (es) | 1994-11-16 |
| DE3885346D1 (de) | 1993-12-09 |
| AU600561B2 (en) | 1990-08-16 |
| EP0293549A1 (en) | 1988-12-07 |
| GR3009687T3 (da) | 1994-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3135918B2 (ja) | 活性抗寄生虫剤としてのアルキルチオアルキルアベルメクチン | |
| US5169839A (en) | Derivatives of 3'- and 3"-o-desmethyl avermectin compounds, compositions and methods of treating melmintic and parasitic infections | |
| DK167189B1 (da) | 23-imino-derivater af mono- og diepoxy-ll-f28249-forbindelser og praeparater deraf | |
| EP0259688B1 (en) | Delta22-derivatives of ll-f28249 compounds | |
| EP0260536B1 (en) | 23-imino derivatives of 23-keto compounds useful as pesticides. | |
| JP2703551B2 (ja) | Ｌｌ−ｆ２８２４９化合物のモノ−及びジエポキシド誘導体 | |
| JPH05202057A (ja) | アベルメクチン分解生成物並びにその誘導体 | |
| EP0259686B1 (en) | Novel mono and diacyl derivatives of LL-F28249 compounds | |
| AU649876B2 (en) | 13 beta-O-methoxymethyl-22,23-dihydro avermectin B1a/B1b aglycone as a superior antiparasitic agents | |
| EP0280927B1 (en) | Mono- and diepoxide derivatives of delta 22-ll-f28249 compounds | |
| US5362862A (en) | Process for 4"-EPI-acetylamino-4"-deoxy-5-oximinoavermectin-B1 | |
| AU615598B2 (en) | Derivatives of 3'- and 3"-0-desmethyl avermectin compounds | |
| JPS63270685A (ja) | Ｌｌ−ｆ２８２４９化合物の２７−ハロゲン化誘導体 | |
| EP0280929B1 (en) | Mono- and diepoxide derivatives of 23-deoxy-ll-f28249 compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |