JPS63270685A - Ｌｌ−ｆ２８２４９化合物の２７−ハロゲン化誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明はＬＬ−Ｆ２８２４９として総称される化合物の
新規ハロゲン化誘導体に関するものである。これらの抗
生物質ＬＬ−Ｆ２８２４９は預託受は入れ番号１５７７
３号下にＮＲＲＬに預託された微生物ストレプトマイセ
ス　シアネオグリセウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　
ｃｙａｎｅｏｇｒｉｓｅｕｓ）亜種ノンシアノゲヌス（
ｎｏｎｃｙａｎｏｇｅｎｕｓ）の醗酵によって製造する
ことが好ましい。形態的特性、化合物及びそれらの製造
方法は、参考としてここに挙げる、ヨーロッパ特許明細
書第１７０，００６号中に開示されている。

ＬＬ−Ｆ２８２４９成分は５のオレフィン結合を有する
複雑なマクロリドである。Ｃ（２，６，２７）二重結合
のＣ２７における選択的ノ１０ゲン化（好ましくは臭素
化又は塩素化）が本特許明細書の主題である。これらの
ハロゲン誘導体は高度の駆虫、外部寄生虫、殺昆虫、殺
ダニ及び殺線虫活性ををしており、それ故、温血動物及
び農作物におけるそれらの感染又は侵襲の予防、抑制又
は治療において有用である。

その上、本発明の化合物は、他の新規な抗寄生虫、殺虫
及び殺線虫化合物の製造のための有用な中間体ともなる
。

発明の要約 本発明はＬＬ−Ｆ２８２４９α、β、ε、ζ、θ及びｔ
と名付けた化合物の新規Ｃ２７ハロ、ブロモ又はクロロ
誘導体を提供する。

ＬＬ−Ｆ２８２４９化合物は下記構造式を有している：
Ｌｌ、−Ｆ２８２４９σ　　　ＣＨ（ＣＨ３）２　　　
ＨＣＨ３ＣＨｓＬＬ−Ｆ２８２４９β　　　ｃＨｓ　　
　　　　　ＨＣＨ，ＣＨ。

ＬＬ−Ｆ２８２４９ε　　　ＣＨ（ＣＨ３）２　　　Ｈ
ＨＣＨ３ＬＬ−Ｆ２８２４９　ＣＣＨ２ＣＨ３ＨＣＨ３
ＣＨ３ＬＬ−Ｆ２８２４９θ　　　ＣＨ（ＣＨ３）２　
　　ＨＣＨｓ　　　　　ＣＨ２ＣＨ３ＬＬ−Ｆ２８２４
９　ｔ　　　　ＣＨ（ＣＨ３）２　　　ＨＣＨ２Ｃ１（
３ＣＨ３本発明の化合物は、たとえば、食用飼鳥類、畜
牛、羊、豚、ウサギ、馬、犬、猫及びヒトのような温血
動物並びに農作物における感染症の治療、予防又は抑制
において有用な駆虫剤、外部寄生虫駆除剤、殺虫剤、殺
ダニ剤及び線虫駆除剤である。

これらの病気は多年にわたって認識されており且つその
治療と予防のための方法か既に存在しているけれとも、
本発明はこのような病気に対する一層効果的な方法の探
求において新規化合物を提供する。たとえば、参考とし
てここに挙げる、１９８６年９月１２日出願のアサト及
びアサトらの米国特許願第９０７，２８３；９０７，１
８８；９０７．２８１；９０７，２５９；９０７．１８
７及び９０７，２８４号は、このような治療のための化
合物を提供している。同じく、参考としてここに挙げる
、上記と同時出願しｌ；アサトらの米国特許願第 、及び　　　　　　号もまた、 かかる治療のための化合物を提供している。

米国特許第３．９５０，３６０号、青水ら、１９７６年
４月１３日は、ストレプトマイセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍ
ｙｃｅｓ）微生物の培養によって得た、ある種の抗生物
質を開示しており、該化合物は殺虫剤及び殺ダニ剤とし
て有用である。更に、以下の米国特許の全系列がストレ
プトマイセス　アベルミチリス（ａｖｅｒｍｉｔｉｌｉ
ｓ）の醗酵によって製造しＩこある種の化合物に関する
ものである（米国特許第４゜１７１．３１４号、チャパ
ラら、１９７９年ＩＯ月１６日：米国特許第４，１９９
，５６９号、チャパラら、１９８０年４月２２日；米国
特許第４゜２０６．２０５号、ムロジクら、１９８０年
６月３日；米国特許第４．３．１０，５１９号、アルバ
ースーショーンベルグ、１９８２年１月１２日；米国特
許第４，３３３，９２５号、パースら、１９８２年６月
８日）。米国特許第４，４２３，２０９号、ムロジク、
１９８３年１２月２７日は、これらの比較的望ましくな
い成分のいくつかを一層好適なものに変えるだめの方法
に関するものである。最後に、英国特許明細書第２１６
６４３６Ａは抗生物質を開示しており、ベルギー特許明
細書第９０４．７０９Ａも同様である。

本発明の化合物又は製薬学的に且つ薬理学的に許容でき
るその塩類は、温血動物のこれらの重大な病気の卓越し
且つ有効な治療、予防及び／又は抑制を示す。

それ故、本発明の目的はＬＬ−Ｆ２８２４９の新規２７
−ハロゲン化誘導体を提供することにある。ＬＬ−Ｆ２
８２４９の２７−ブロモ及び／又は２７−クロロ誘導体
を提供することもまた一目的である。更に、本発明の目
的は、これらの誘導体の製造のだめの方法を提供するこ
と及び予防的に、治療的に又は薬物学的に有効な量の本
発明の新規化合物を含有する組成物を提供することによ
って温血動物及び農作物における内部及び外部寄生虫（
総称的に寄生虫）、昆虫、線虫、ダニ及び嬬虫による病
気及び感染の予防、治療又は抑制のための方法を提供す
ることにある。これらの化合物の別の目的は、他の新規
抗寄生虫及び殺虫化合物の製造のための中間体としての
用途である。

本発明のこれら及びその他の目的は以下に記す本発明の
更に詳細な説明によって明白となるであろう。

発明の詳細な説明 本発明の化合物は下記構造式 によって表わすことかできるが、式中でＸはハロゲンで
あり；Ｒ２はメチル又はイソプロピルであり；且つＲ２
は水素、メチル又はエチルである。

構造（Ｉ）の化合物の好適なグループは、Ｘとして臭素
又は塩素−Ｒ１としてイソプロピル又はメチル；及びＲ
２として水素、メチル又はエチルを含有している。もつ
とも好適なグループはＲ１としてイソプロピル；Ｒ２と
してメチル；及びＸとして臭素又は塩素を含有している
。

本発明のブロモ及びクロロ化合物は、それぞれ、含水ア
セトン中のＮ−ブロモアセトアミド又はＮ−ブロモスク
シンイミド及びメタノール中のＮ−クロロスクンンイミ
ドを使用して、その場で生成する次亜臭素酸塩又は次亜
塩素酸塩と適当なＬＬ−Ｆ２８２４９化合物を反応させ
ることによって、製造する。その他のハロゲン化方法も
また、この分野の専門家には明白であるように、使用す
ることができる。

２３−ヒドロキシに加えて、２３−位におけるその他の
置換基、たとえばエーテル及び／又はエステル、を有す
るものも容易に合成することができ、且つ本発明の範囲
内に包含される。

全プロセスを概念的に示すと次のとおりである。

ＬＬ−Ｆ２８２４９　ａ、β、ε、ζ、θ又はＣ化合物
の臭素化は、５０〜９８％含水アセトン中のＮ−ブロモ
アセトアミド又はＮ−ブロモスクシンイミドを使用して
、−１５°Ｃ乃至３０°Ｃにおいて０．５〜３時間又は
高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰ　Ｌ　Ｃ）　　分
析によって反応が十分に完了していることが認められる
まで、反応させることによって行なわれる。５−ヒドロ
キシル基を保護することが望ましい場合には、ＬＬ−Ｆ
２８２４９化合物を、最初に、たとえば三置換シリル基
又はアシル基のような、臭素化反応の完了後に容易に除
去することができる保護基によって誘導体化する。

もつとも好適な保護基は、たとえばピリジン、トリエチ
ルアミン、イミダゾールなどのような酸受容体の存在に
おいて、たとえば塩化メチレン、トルエン、ベンゼン、
二塩化エチレン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン又は
ジメチルホルムアミドのような適当な溶剤中の、三置換
シリルハロゲン化物、好ましくは塩化物と反応させるこ
とによってＬＬ−Ｆ２８２４９αの５−ヒドロキシル基
に結合させる三置換／リル基である。好適なシリル基は
ｔ−ブチルジメチルシリル基である。シリル保護基は保
護した化合物をメタノール中で触媒量の酸、好ましくは
、たとえばｐ−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸
と共に、０〜５０℃で０．５〜８時間撹拌することによ
って、又は室温において酢酸の使用によって、除去する
ことができる。

ＬＬ−Ｆ２８２４９α、β、ε、ζ、θ又はシ化合物の
塩素化は、たとえばメタノール、エタノール又はインプ
ロパツールのようなアルコール中のＮ−クロロスクシン
イミドを用いて０〜５０°Ｃにおいて行なわれる。

本発明において開示する化合物はヒト及び動物の衛生並
びに農業における駆虫剤、殺虫剤、殺ダニ剤及び殺線虫
剤として有用である。これらの化合物はヒト及び動物の
衛生においては経口的又は非経口的に投与することがで
きるのに対して、農業においては固体又は液体配合物中
で使用することができる。

畑土病として一般的に記される病気又は疾病群は畑土と
して知られる寄生虫による動物宿主の感染による、畑土
病は、たとえばブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、ヤギ、イヌ
、ネコ及び食用飼鳥Ｍ！；ｒ）ような家畜動物において
流行している重大な経済的問題である。畑土の中でも、
線虫と呼ばれる寄生虫のグループは、種々の動物種にお
いて置火な且つしばしば生じる重大な感染を生じさせる
。前記の動物を侵すもつとも一般的な属は、ヘモンクス
（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ）、トリクストロンギルス（Ｔ
ｒｉｃｈ。

ｓｔｏｎｇｙｌｕｓ）　、オステルタギア（Ｏｓｔｅｒ
ｔａｇｉａ）、不マトジルス（Ｎｅｍａｔｏｄｉｒｕｓ
）　、コオペリア（Ｃｏ。

ｐｅｒｉａ）　、アスカリス（Ａｓｃａｒｉｓ）　、ブ
ノストマム（Ｂｕｎｏｓｔｏｍｕｍ）　、エソ７アゴス
トマム（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｍｕｍ）　、チャペ
ルチア（Ｃｈａｂｅｒｔ　ｉａ）、トリクリス（Ｔｒｉ
ｃｈｕｒｉｓ）　、ストロンギルス（ＳｔｒｏｎｇＹｌ
ｕｓ）、トリコネ？　（Ｔｒｉｃｈｏｎｅｍａ）　、デ
イクチオカウルス（Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ）　、キ
ャビラリア（Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ）　、ヘテラキス（
Ｈｅｔｅｒａｋｉｓ）、トキソカラ（Ｔｏｘｏｃａｒａ
）　、アスカルジア（Ａｓｃａｒｄｉａ）、オキシラリ
ス（Ｏｘｙｕｒｉｓ）　、アンシロストーマ（Ａｎｃｙ
ｌｏｓｔｏｍａ）　、ランシナリア（Ｕｎｃ　１ｎａｒ
　ｉａ）、トキサスカリス（Ｔｏｘａｓｃａｒ　ｉａ）
及びパラスカリス（Ｐａｒａｓｃａｒ　ｉｓ）である。

たとえば、線虫属、コオペリア及びエソ７アゴストマム
のような、これらの中のいくつかは、主として腸管を攻
撃するのに対して、例えばヘモンクス及びオステルタギ
アのような、他のものは、背中においてもつとも多く存
在し、一方、たとえばジクチオカウルスのような更に他
のものは肺中に認められる。更に別の寄生虫は、たとえ
ば心臓及び血管、皮下及びリンパｍ織のような体のその
他の組織及び器官中に存在することができる。畑土病と
して知られる寄生虫感染は貧血、栄養不良、虚弱質、体
重減少、腸管壁及びその他の組織と器官の激しい損傷を
もたらし且つ、治療しない場合には、感染した宿主の死
をみちびくおそれがある。本発明の２７−ブロモ又は−
クロローＬＬ−Ｆ２８２４９化合物は、これらの寄生虫
病に対して予想外の高い活性を有しており、その上、犬
のジロフイラリア、薩歯動物における不マトスビロイデ
ス、シフアジア、アスビクルリス、たとえば、マダニ、
ダニ、シラミ、ノミのような動物と鳥類の節足動物外部
寄生虫、羊におけるルシリア種、刺す昆虫及びウシにお
ける、ハイポデルマ種のような移行する双翅目幼虫、ウ
マにおけるガストロフィルス、及び誓書動物におけるク
テレブラ種に対しても活性である。

本発明の化合物は更にヒトを侵す寄生虫の治療、予防及
び抑制においても有用である。ヒトの胃腸管の寄生虫の
もつとも一般的な部類は鉤虫、不カトール、回虫、円虫
、旋毛虫、キャピラリア、鞭虫及び焼土である。血液又
は胃腸管以外のその他の組織及び器官中に認められるそ
の他の医学的に重要な寄生虫の部類はたとえば、ブツヒ
エレリア（Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ）　、プルギア（Ｂｒ
ｕｇｉａ）　、回旋糸状虫及びロア（Ｌｏｇ）のような
糸状虫及び円虫類と旋毛土類の腸管外期である。本発明
の化合物はヒトに寄生する節足動物、刺す昆虫及びその
他の人に害を与える双翅害虫に対しても有効である。

これらの化合物は更に、たとえば、ゴキブリ、ゴキブリ
目種、衣蛾、ヒσズコ蛾種、ヒメマルカツオン７ユン、
ア・ンタゲヌス（Ａｔｔａｇｅｎｏｓ）種のような家庭
内害虫及びイエバエムスカ　ドメスチマ（Ｍｕｓｃａ　
ｄｏｍｅｓｔｉｃａ）に対して活性である。

たとえばトリポリウム（Ｔｒｉｂｏｌｉｕｍ）種、ゴミ
ムシダマシ種のような貯蔵穀物の害虫、及び、たとえは
、ハダニ（テトラニクス種）、アブラムシ（アシルチオ
シホン種）、南軍虫（ｓｏｕｔｈｅｒｎａｒｍｙ　ｗｏ
ｒｍ）　、タバコの芽出、タタミ／１ナゾウムシのよう
な農作物の害虫、イナゴのような移動性直翅目及び植物
組織上に生息する幼年期の昆虫のような農作物の害虫を
本発明の化合物によって抑制することができ、同様に土
壌線虫及びソチハンミョウ種（Ｍｅｌｏｉｄｏｇｙｎｅ
　ｓｐ、）のような植物寄生虫を抑制することもできる
が、これは農業において重要なことである。

これらの化合物は動物及びヒトに対しては経口的に又は
非経口的に投与することができるのに対して、農業用に
は液体又は固体の形態に配合すればよい。経口投与のた
めには、たとえばカプセル、火剤又は錠剤のような単位
用量形態として、又は哺乳動物における駆虫剤として用
いる場合には、液体水薬として使用することができる。

動物用の水薬は一般にたとえばベントナイトのような懸
濁剤及び湿潤剤などの賦形剤と組合わせた活性化合物の
通常は水中における、溶液、懸濁液又は分散液である。

一般に、水薬は消泡剤をも含有している。水薬処方物は
一般に重量で約０゜００１〜０．５％の活性化合物を含
有している。

カプセル及び火剤は、たとえば殿粉、タルク、ステアリ
ン酸マグネシウム、又はりん酸二カルシウムのような基
剤ビヒクルと混合した活性化合物を包含する。

乾燥した、固体単位用量形態で（２７−ハロ）−すなわ
ち２７−ブロモ又は−クロローＬＬ−Ｆ２８２４９誘導
体を投与することが望ましい場合には、通常の望ましい
量の活性化合物を含有するカプセル、火剤又は錠剤を用
いる。これらの投与形態は活性成分を緊密に且つ均一に
、細かく粉砕した、たとえば、殿粉、ラクトース、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム、植物性樹脂などのよう
な、希釈剤、充填剤、崩壊剤及び／又は結合剤と混合す
ることによって、製造する。このような単位形態処方物
は、治療すべき宿主動物の種類、感染の激しさと種類及
び宿主の体重に依存して、処方物の全重量及び存在する
活性成分の含量を広く変えることができる。

活性化合物を動物飼料中で投与すべき場合には、飼料中
にそれを均一に混合するか又は表面被覆として、又は錠
剤の形態とし、次いでそれを最終飼料に添加して使用す
るか、又は場合によっては飼料と別個に供与することが
できる。あるいはまた、本発明の活性化合物を非経口的
に、たとえば、こぶ胃内、筋肉内、気管内又は皮下注射
によって、動物に投与することができる。このような場
合には、活性化合物を液状の基剤ベヒクル中に溶解又は
分散させる。

非経口的投与のためには、好ましくは、たとえば落花生
油、綿実油などのような植物油の許容しうるベヒクルと
活性化合物とを混合することが適当である。ツルケター
ル（Ｓｏｌｋｅｔａｌ）　、グリセリンホルマールを用
いる有機調製剤のような、他の非経口ベヒクル、及び水
性の非経口処方物をも用いることができる。本発明の活
性化合物又は活性化合物類を投与のために非経口処方物
中に溶解又は懸濁させる。このような処方物は一般に重
量で約０．００５〜５％の活性化合物を含有する。

本発明の化合物は主として畑土病の治療、予防又は抑制
に使用されるけれども、これらはその他の寄生虫によっ
て生じる病気の治療においても有用である。たとえば、
マダニ、シラミ、ノミ、ダニ又はその他の家畜及び食用
飼鳥類における刺す昆虫のような節足動物寄生虫を本発
明によって抑制することができる。これらの化合物はヒ
トを含む他の動物において生じる寄生虫病の治療におい
ても有効である。最良の結果のために使用すべき最適量
は、いうまでもなく、使用する特定の化合物、治療すべ
き動物の種類及び寄生虫の感染又は蔓延の種類と激しさ
に依存する。一般に、これらの新規化合物の経口投与に
おいて有用な量は動物の体重１ｋｇ当り約０．００１ｍ
ｇ乃至１０ｍｇであり、このような全用量を一度に、又
は、たとえば１〜５日というような、比較的短い期間中
に、分割した用量として与える。好適な本発明の化合物
は、−回の用量として、体重１ｋｇ当り約０．０２５ｍ
ｇ乃至３ｍｇの投与によって、これらの動物の寄生虫の
すぐれた抑制を提供する。必要に応じ、再感染と戦うた
めに繰返しの治療を行ない、またそれは寄生虫の種類及
び使用する農業技術に依存する。

動物に対してこれらの物質を投与するための方法は、獣
医学分野の専門家ｔこは公知である。

本明細書に記載の化合物を動物の飼料の成分として、又
は飲料水中に溶解又は懸濁させて投与する場合には、不
活性基剤又は希釈剤中に活性化合物又は化合物類を均一
に分散させである組成物を用意する。不活性基剤とは抗
寄生物剤と反応することがないもの及び動物に対して安
全に投与することができるものを意味する。飼料中で投
与するだめの基剤は、動物飼料の成分であるもの、又は
成分となりうるものであることが好ましい。

適当な組成物は、活性化合物が比較的多量に存在してい
る飼料プレミックス又は補足物を包含し、その中で該飼
料プレミックス又は補足物は動物に直接に給飼するため
、又は、直接にあるいは中間的な希釈又は混合段階後の
いずれかで、飼料に添加するために適している。

このような組成物のために適する典型的な基剤又は希釈
剤は酒造家の乾燥麦芽かす、コーンミール、柑橘類粉、
醗酵かす、粉砕したかき殻、小麦ふすま、糖蜜可溶物、
とうもろこしの細粉、食用豆粉飼料、大豆粉、粉砕した
石灰石などを包含する。たとえば、摩砕、撹拌、ミリン
グ又は回転のような方法によって、基剤全体に活性化合
物を緊密に分散させる。重量で約０．００５〜２．０％
の活性化合物を含有する組成物が飼料プレミックスとし
て特に適当である。

動物に対して直接に給飼する飼料補足物は、重量で約０
．０００２〜０．３％の活性化合物を合釘する。このよ
うな補足物は最終飼料に対して寄生虫病の治療及び抑制
のために望ましい活性化合物の濃度を与えるべき量で動
物飼料に添加する。活性化合物の望ましい濃度は先に記
した要因及び使用する特定の誘導体に依存して異なるけ
れども、本発明の化合物は通常は望ましい抗寄生虫結果
を達成するためには、約０．００００１−０．０２％の
濃度で使用する。

本発明の化合物は溶液として動物の皮膚にかけることに
よって投与することもできる。一般に、皮膚にかけて投
与するためには、活性化合物は、Ｉ：とえばジメチルス
ルホキシド リフールなどのような、適当な不活性溶剤又は溶剤の組
合わせ中に溶解する。

本発明の化合物は生育している作物又は貯蔵作物に損害
を与える農業害虫と戦うためにも有用である。本発明の
化合物は噴霧剤、散粉剤、乳剤などとして公知の方法に
よって生長又は貯蔵作物に対して使用することによって
、かかる農業害虫からの保護を達成することができる。

本発明を以下の実施例によって例証するが、これらの実
施例は本発明を例証するためのものであって本発明を制
限するものではない。

実施例１ ２７−ブロモ−２６−メチレン−ＬＬ−Ｆ２８２４９α
２、５ｍ（２の８０％含水アセトン中で、１０１．７ｍ
ｇのＬＬ−Ｆ２８２４９　ａをＮ２下に０°Ｃで撹拌し
、次いで３ｍＱのアセトン中の２９．６ｍｇのＮ−ブロ
モアセトアミドを滴下する。０°Ｃで２時間の撹拌後に
溶液を２５ｒｎＱのＥｔ．Ｏで希釈し、次いで４ｍＱの
塩水で洗浄する。エーテル層をＭｇＳＯ４上で乾燥した
のち、蒸発乾固する。残留物を、フラッシュクロマトグ
ラフィーカラム上で、溶離剤として１、５％　ｉ　　Ｐ
　ｒ　Ｏ　Ｈ　／　Ｃ　Ｈ　２Ｃ　ｌ　２を使用して、
Ｓｉ０２上でクロマトグラフィーにかける。両分を集め
て蒸発乾固し、質量スペクトルと核磁気共鳴（ＮＭＲ）
スペクトルによって同定される、標題化合物５７ｍｇを
取得する。

実施例２〜５ 実施例１の手順を用いて、次の２７−ブロモ化合物を製
造する： ＣＨ（ＣＨ３）２　　　　　　Ｃ８２ＣＨ。

ＣＨ、ＣＨ３ ＣＨ（ＣＨ３）２　　　　　　　Ｈ ＣＨ２Ｃ８３ＣＨ３ 実施例６ ２７−クロロ−２６−メチレン−ＬＬ−Ｆ２８２４９α
１ｍ（２のメタノール中で、Ｎ−クロロスクシンイミド
をＮ２雰囲気下にＱ　’Ｃで撹拌し、次いで’１ｍＱの
メタノール中の１３０ｍｇのＬＬ−Ｆ２８２４９　ａを
滴下する。溶液を室温まで加温して１９時間撹拌する。

反応混合物を３０ｍ４のＥｔ２０で希釈し、次いで順次
５ｍ＜＋の飽和したＮ　ａ　ＨＣ０３、次いで５ｍＱの
塩水で洗浄する。エーテル層を乾ｆｉ（ＭｇＳＯ４）し
たのち蒸発させる。残留物を溶離剤として１゜５〜２％
　１−ＰｒＯＨ／ＣＨ２ＣＩ２を用いるシリカゲル上の
フラッシュ−クロマトグラフィーによって精製する。最
純の両分から溶剤を減圧下に除去して、質量スペクトル
と核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）によって同定される
標題の化合物９２．７ｍｇを取得する。

実施例７〜１０ 実施例６の手順を使用して、次の２７−クロロ化合物を
製造する： ＯＨ Ｒ，Ｒ２ Ｃｔ（（ＣＨｘ）ｚ　　　　　　ＣＨ２ｃｌ（３ＣＨ，
ＣＨ３ ＣＨ（ＣＨ３）２　　　　　　　Ｈ ＣＨ２ＣＨ３ＣＨ３ ５００ｍＱのＣＨ、Ｃ１２中で７０ｇのＬＬ−Ｆ２８２
４９αをＮ２雰囲気下に２０’Ｏで８２．０４ｇのイミ
ダゾールと共に撹拌し、４００ｍ１２のＣＨ２ＣＩ２中
の４３ｇの塩化ｔ−ブチルジメチルシリル間かけて加え
る。１時間後に、ｌ　ｍＱ１分の流速番二おいて、ウオ
ットマンバーチシルＣＣＳ／Ｃ。

迅速分析カラム上で、１０分間にわたり、湾曲勾配モー
ドで５０％ＣＨ，ＣＮ１５０％　Ｎ２０　を用いる高性
能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ））こより、反応
の完了を評価する。更に３ｇの塩イヒｔーブチルジメチ
ルシリルを加えると、３時間後Ｃ二組成は９２．３％の
生成物、０．３％のＬＬ−Ｆ２８２４９α及び１．１６
％のジシリル化物質となる。混合物をＣ　Ｈ　、Ｃ　Ｉ
２で希釈して２ＱのＩ］２０上に注下し、Ｃ　Ｈ　２Ｃ
　Ｉ２層を分離する。水相を２ＱのＣ　Ｈ　２Ｃ　１２
で抽出し、合わせた有機相を乾燥（　Ｎ　ａ　２　Ｓ　
Ｏ　４）する。ＣＨ２Ｃ１２を減圧下に蒸発させて質量
スペクトルとＮＭＲスペクトルによって同定される１１
６ｇの標題の化合物を取得する。

実施例１２ ２７−ブロモ−２６−メチレン−ＬＬ−Ｆ２８２４９α
１５ｍＱのアセトンと４ｍＱのＩ］２０中で８８４．５
ｍｇの５−０−ｔ−メチルジメチルンリルーＬＬ−Ｆ２
８２４９αを氷浴中で撹拌し、５ｍ＋２のアセトン中の
１６８、９ｍｇのＮ−ブロモアセトアミドを滴下する。

冷却浴を除き、反応混合物を室温で２時間撹拌する。混
合物をｉｏｏｍＱのＥｔ２０で希釈し、ｌＱｍ１２の塩
水を加える。エーテル層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥
し、減圧下に蒸発乾固する。

残留物を０．２％のｉ−ＰｒＯＨ／１２．５−１５％の
ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるＳｉＯ□上のフラッシュ
　クロマトグラフィーで精製する。

両分を集めてＨＰＬＣにより分析し、２７〜３２の両分
を合わせて蒸発乾固し、２７−ブロモ化合物を得る。次
いでｌｏｌ、３ｍｇの上記の２７一ブ０モ化合物を２ｍ
（ｌのＭ　ｅ　ＯＨ中で２０．３ｍｇのトルエンスルホ
ン酸と共にＯｏＣにおいて３時間撹拌することによって
シリル基を除く。混合物を４ｍＱの飽和ＮａＨＣＯ，溶
液で中和したのち、３×３ｍＱのＥｔ２０で抽出する。

エーテル抽出物を塩水で洗ったのち、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏｓ
上で乾燥し、蒸発乾固する。残留物を溶離剤としてＣＨ
２ｃ　１２中の１゜５％　１−ＰｒＯＨを用いる５ｉ０
２上のフラツ／ユクロマトグラフイーによって精製して
、７１．５ｍｇの標題の化合物を取得するが、それは実
施例１の化合物と同一である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中でＸはハロゲンであり；Ｒ＿１はメチル又はイソプ
   ロピルであり；且つＲ＿２は水素、メチル又はエチルで
   ある、 によって表わされる化合物。 ２、Ｘは臭素又は塩素である、特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ３、Ｘは臭素又は塩素であり；Ｒ＿１はイソプロピルで
   あり；且つＲ＿２はメチルである、特許請求の範囲第２
   項記載の化合物。 ４、内部−又は外部寄生虫に感染した動物に対して殺内
   部−又は外部寄生虫的に有効な量の構造式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中でＸはハロゲンであり；Ｒ＿１はメチル又はイソプ
   ロピルであり；且つＲ＿２は水素、メチル又はエチルで
   ある、 によって表わされる化合物を経口的、局所的又は非経口
   的に投与することを特徴とする、温血動物における内部
   寄生虫又は外部寄生虫感染の治療又は抑制のための方法
   。 ５、Ｘはハロゲンであり；Ｒ＿１はメチル又はイソプロ
   ピルであり；且つＲ＿２は水素、メチル又はエチルであ
   る、特許請求の範囲第４項記載の方法。 ６、Ｘは臭素又は塩素である、特許請求の範囲第５項記
   載の方法。 ７、Ｘは臭素であり；Ｒ＿１はイソプロピルであり；且
   つＲ＿２はメチルである、特許請求の範囲第６項記載の
   方法。 ８、Ｘは塩素であり；Ｒ＿１はイソプロピルであり；且
   つＲ＿２はメチルである、特許請求の範囲第６項記載の
   方法。 ９、殺虫的に有効な量の構造式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中でＸはハロゲンであり；Ｒ＿１はメチル又はイソプ
   ロピルであり；且つＲ＿２は水素、メチル又はエチルで
   ある、 によって表わされる化合物を施用することを特徴とする
   、局所的又は全身的に植物害虫を抑制し、且つ作物、高
   木、低木、貯蔵穀物及び観賞植物を保護するための方法
   。 １０、Ｘはハロゲンであり；Ｒ＿１はメチル又はイソプ
   ロピルであり；且つＲ＿２は水素、メチル又はエチルで
   ある、特許請求の範囲第９項記載の方法。 １１、Ｘは臭素又は塩素である、特許請求の範囲第１１
   項記載の方法。 １２、Ｘは臭素であり；Ｒ＿１はイソプロピルであり；
   且つＲ＿２はメチルである、特許請求の範囲第１１項記
   載の方法。 １３、Ｘは塩素であり；Ｒ＿１はイソプロピルであり；
   且つＲ＿２はメチルである、特許請求の範囲第１１項記
   載の方法。 １４、植物の葉、植物が生長している土壌に対し又は植
   物の幹中に、線虫駆除的に有効な量の構造式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中でＸはハロゲンであり；Ｒ＿１はメチル又はイソプ
   ロピルであり；且つＲ＿２は水素、メチル又はエチルで
   ある、 によって表わされる化合物を施用することを特徴とする
   、植物線虫の抑制のための方法。 １５、Ｘはハロゲンであり；Ｒ＿１はメチル又はイソプ
   ロピルであり；且つＲ＿２は水素、メチル又はエチルで
   ある、特許請求の範囲第１４項記載の方法。 １６、Ｘは臭素又は塩素である、特許請求の範囲第１５
   項記載の方法。 １７、Ｘは臭素であり；Ｒ＿１はイソプロピルであり；
   且つＲ＿２はメチルである、特許請求の範囲第１６項記
   載の方法。 １８、Ｘは塩素であり；Ｒ＿１はイソプロピルであり；
   且つＲ＿２はメチルである、特許請求の範囲第１６項記
   載の方法。 １９、予防的に、治療的に又は薬物学的に有効な量の構
   造式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中でＸはハロゲンであり；Ｒ＿１はメチル又はイソプ
   ロピルであり；且つＲ＿２は水素、メチル又はエチルで
   ある、 によって表わされる化合物及び不活性基剤を包含する、
   温血動物における内部−及び／又は外部寄生虫の感染の
   治療、予防又は抑制のための組成物。 ２０、Ｘはハロゲンであり；Ｒ＿１はメチル又はイソプ
   ロピルであり；且つＲ＿２は水素、メチル又はエチルで
   ある、特許請求の範囲第１９項記載の方法。 ２１、Ｘは臭素である、特許請求の範囲第２０項記載の
   方法。 ２２、Ｘは臭素であり；Ｒ＿１はイソプロピルであり；
   且つＲ＿２はメチルである、特許請求の範囲第２１項記
   載の方法。 ２３、Ｘは塩素であり；Ｒ＿１はイソプロピルであり；
   且つＲ＿２はメチルである、特許請求の範囲第２１項記
   載の方法。 ２４、殺虫的に有効な量の構造式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中でＸはハロゲンであり；Ｒ＿１はメチル又はイソプ
   ロピルであり；且つＲ＿２は水素、メチル又はエチルで
   ある、 によって表わされる化合物及び不活性基剤を包含する昆
   虫を抑制するための組成物。 ２５、Ｘはハロゲンであり；Ｒ＿１はメチル又はイソプ
   ロピルであり；且つＲ＿２は水素、メチル又はエチルで
   ある、特許請求の範囲第２４項記載の方法。 ２６、Ｘは臭素又は塩素である、特許請求の範囲第２５
   項記載の方法。 ２７、Ｘは臭素であり；Ｒ＿１はイソプロピルであり；
   且つＲ＿２はメチルである、特許請求の範囲第２６項記
   載の方法。 ２８、Ｘは塩素であり；Ｒ＿１はイソプロピルであり；
   且つＲ＿２はメチルである、特許請求の範囲第２６項記
   載の方法。