HU200772B

HU200772B - Process for producing 27-halogen derivatives of ll-f28249 compounds and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Info

Publication number: HU200772B
Application number: HU881072A
Authority: HU
Inventors: Goro Asato; Susan Yoshiko Tamura
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1987-03-06
Filing date: 1988-03-04
Publication date: 1990-08-28
Also published as: EP0297205A3; DK119588D0; PT86899A; PT86899B; JPS63270685A; AU1271488A; AR245721A1; BR8800945A; ZA881577B; US4857544A; IL85392A0; NZ223639A; IL85392A; KR880011167A; CA1285937C; HUT46014A; AU604096B2; EP0297205A2; DK119588A

Description

A találmány tárgya eljárás a gyűjtőnéven LL-F28249 jelölésű antibiotikumok új 27-halogén-származékai és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az LL-F28249 jelölésű antibiotikumokat elónyösen az NRRL 15773 számon deponált Streptomyces cyaneogriseus subsp. noncyanogenus mikroorganizmus fermentálásával állítják elő. Ennek a tenyészetnek a morfológiai jellemzőit, az előállítási eljárást és a kapott terméket a 170 006 számú európai szabadalmi leírásban ismertetik, amely szabadalmat referenciaként építünk a leírásba.

Az LL-F28249 komponensek komplex makrolidok, amelyek 5 olefinkötést tartalmaznak.

A találmány tárgya a C(26, 27)-olefinkötés C27-helyzetben való szelektív halogénezése, előnyösen brómozasa vagy klórozása. A találmány szerint előállított halogén-származékok felhasználhatók helmintikus, ektoparazitikus, rovarok, atkák és nematódák okozta fertőzések ellen, továbbá a megfelelő kórokozókkal fertőzött melegvérű állatok esetében megelőzésre, kezelésre, illetve irtásra, illetve ilyen hatású készítmények előállítására.

A találmány szerint előállitott vegyületek más új parazitaellenes, inszekticid és nematocid hatású vegyüietek hasznos köztitermékei.

A találmány szerint az új C27 halogénezett-(bróm- vagy klór-) származékokat az LL-F28249cí, β, és c jelölésű, a (II) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoportból állítjuk elő. A vegyületcsoport egyes tagjainak

helyettesítői az	alábbiak:
Komponens	Rl	R2
LL-F28249 oC	CH(CH3)2	CH3
LL-F28249 β	CH3	CH3
LL-F28249 (	CH(CHa)2	CH2CH3

A találmány szerint előállított vegyületek hatásos antihelmintikumok, ektoparaziticid, inszekticid, akaricid és nematocid szerek, melegvérű állatok, például baromfi, marha, birka, sertés, nyúl, ló, kutya, macska, valamint ember megfelelő kórokozók által okozott betegségeinek kezelésére, megelőzésére, illetve ezen kórokozók pusztítására alkalmasak.

Bór ezeket a betegségeket évekkel ezelőtt ismerték fel, és kezelésükre és megelőzésükre alkalmas terápiák is léteznek, a találmány szerint előállított vegyüietek új hatóanyagot jelentenek a megfelelő terápia kereséséhez.

Ilyen terápiákban alkalmas ismert vegyületek például az Asato és munkatársai által a 4849466 és 4886828 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban és a T/45535, T/45534 és T/50181 sz. közzétett magyar szabadalmi bejelentésekben ismertetett vegyüietek, amely bejelentéseket itt referenciaként hozunk fel.

A 3 950 360. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan, Streptomyces mikroorganizmus tenyésztésével kapott antibiotikus anyagokat ismertetnek, amelyek inszekticidként és akaricidként való alkalmazásra alkalmasak. Ezen kívül egy egész sorozat amerikai egyesült államokbeli szabadalom vonatkozik a Streptomyces avermítilís fermentálása révén előállított vegyületekre [a 4 171 314 (Chabala és mtsai), a 4 199 569 (Chabala és mtsai), a 4 206 205 (Mrozik és mtsai), a 4 310 519 (Albers-Schonberg), a 4 333 925 (Buhs és mtsai) számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások]. A 4 423 209 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Mrozik olyan eljárásokat ismertet, amelyekkel egyes kevésbé kívánatos komponenseket előnyösebbekké lehet átalakítani. Végül a 2 166 436A számú nagy-britanniai közrebocsátási iratból is ismeretesek hasonló antibiotikumok.

A találmány szerint előállított vegyületek kiváló és hatékony szereknek bizonyulnak melegvérű állatok kezelésére és/vagy az előzőekben említett, súlyos gondot jelentő megbetegedéseik megelőzésére.

A találmány célja a fentieknek megfelelően az LL-F28249 jelölésű vegyüietek új 27-halogén-származékainak, továbbá 27-bróinés/vagy -klór-származékainak előállítása, amely vegyüietek ekto- és endoparaziták (közös néven paraziták), rovarok, nematódák és atkák okozta és helmintikus fertőzések ellen, továbbá a megfelelő kórokozókkal fertőzött melegvérű állatok esetében megelőzésre, kezelésre, illetve irtásra, illetve ilyen hatású készítmények előállítására használhatók. A találmány szerint előállított vegyüietek további új parazitaellenes és inszekticid hatású készítmények köztitermékei.

A következőkben részletesebben ismertetjük a találmányt.

A találmány szerint előállított vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők. A képletben

- X jelentése halogénatom;

- Rí jelentése metilcsoport vagy izopropilcsoport és

- R2 jelentése metilcsoport vagy etilcsoport.

Az (I) általános képletű vegyüietek előnyös körét jelentik azok a vegyüietek, amelyekben X jelentése brómatom vagy klóratom; Rí jelentése izopropilcsoport vagy metilcsoport és R2 jelentése metilcsoport vagy etilcsoport. A legelőnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyüietek, amelyekben Rí jelentése izopropilcsoport, R2 jelentése metilcsoport és X jelentése brómatom vagy klóratom.

A találmány szerint a bróm- és klór-származékokat ügy állítjuk eló, hogy a meg3

HU 200772 Β felelő LL-F28249 vegyületet vizes acetonban lévő N-bróm-acetamidból vagy N-bróm-szukcinimidből, illetve metanolban lévő N-klór-szukcinimidből in situ előállított hipobromittal vagy hipoklorittal reagáltatjuk. Más, szakember számára ismert halogénezési eljárások is alkalmazhatóak. Kívánt esetben az 5-OH csoportot a halogénezési reakciót megelőzően védócsoporttal látjuk el, majd a halogénezés elvégzése után a védöcsoportot ismert módon eltávolítjuk. Az eljárást vázlatosan az 1. reakcióvázlatban mutatjuk be.

Az LL-F28249c£, β, vagy < vegyületek brómozásét 50-98%-os vizes acetonban lévő N-bróm-acetamid vagy N-bróm-szukcinimid alkalmazáséval végezzük -15 és 30 °C közötti hőmérsékleten, 0,5-3 órán át, amíg nagynyomású folyadékkromatográfiás (HPLC) vizsgálat alapján azt nem találjuk, hogy a reakció megfelelően lejátszódott. Ha az LL-F28249 vegyület 5-helyzetu hidroxilcsoportját védeni kívánjuk, a vegyületből először védöcsoporttal, például triszubsztituált szililcsoporttal vagy acilcsoporttal származékot képezünk, olyan védőcsoportot választunk, amely a brómozási reakció befejeztével könnyen eltávolítható.

A legelőnyösebb védőcsoport a triszubsztituált szililcsoport, amely az LL-F28249cC vegyület 5-hidroxil-csoportjára triszubsztituált szilil-halogeniddel, előnyösen -kloriddal aprotikus oldószerben, például metilén-kloridban, toluolban, benzolban, etilén-dikloridban, et.il-acetátban, Letrahidrofuránbr.n vagy dimetil-formamidban savakceptor, például piridin, trietil-amin vagy imidazol jelenlétében való reagáltatással vihető fel. Az előnyös szililcsoport a terc-butil-dimetil-sz.ilil-csoport. A szilil védőcsoport a védett vegyületről metanolban, katalitikus mennyiségű sav, előnyösen szulfonsav, például p-toluolszulfonsav jelenlétében való keveréssel 0-50 °C hőmérsékleten 0,5-8 óra alatt, vagy ecetsav alkalmazásával szobahőmérsékleten távolítható el.

Az LL-F28249»Í, β, vagy 4 klórozását N-klór-szukcimmiddel végezzük alkoholos közegben, például metanolban, etanolban vagy izopropanolban 0-50 °C közötti hőmérsékleten.

A találmány szerint előállított vegyületek hasznos anthelmintikuniok, ektoparaziticidek, inszekticidek, akaricidek és nematocidek, alkalmazhatók a humán- és állatgyógyászatban. A humán- és az állatgyógyászatban orálisan vagy parenterálisan adagolhatók.

Az általában helmintiázisként leírt betegség vagy betegségcsoport annak a következménye, hogy egy gazdaállat parazita férgekkel fertőzött. A helmintiázis elsődleges és súlyos gazdasági probléma háziállatoknál, így például sertésnél, juhnál, lónál, szarvasmarhánál, kecskénél, kutyánál, macskánál és baromfiféléknél. Az ilyen fertőzést okozó férgek közül a neinatódák különféle állatfajokban széleskörűen elterjedtek és gyakran súlyos fertőzéseket okoznak. A nematódák leggyakrabban előforduló, állati fertőzést okozó nemzetségei a következők: Ilaemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris és Parascaris. Ezek közül egyesek, így például a Nematodirus, a Cooperia és az Oesophagostomum elsősorban a béltraktust támadják meg, míg mások, igy például a Ilaemonchus és az Ostertagia leggyakrabban a gyomorban jelentkeznék. Megint mások, így például a Dictyocaulus a tüdőben találhatók meg. A szervezet más szöveteiben és szerveiben azonban más paraziták is előfordulhatnak, így például a szívben, a véredényekben, a bői- alatti és a nyirokszövetekben. A helmintiázisként ismeretes parazita fertőzés vérszegénységhez, alultápláltsághoz, gyengeséghez, súlyvesztéshez, a béltraktus falainak és más szöveteknek és szerveknek a súlyos károsodásához vezethet, és kezelés hiánya esetén a fertőzött gazdaállat pusztulását is okozhatja. Az LL-F28249-vegyület.ek találmány szerint előállított 27-bróm- vagy -klór-származékai nem várt módon nagy hatással bírnak ezekkel a parazitákkal szemben. Esen kívül a találmány szerint előállított vegyületek hatásosak még kutyákban előforduló Dirofilariával, rágcsálókban előforduló Nematospiroides, Syphacia és Aspiculuris nemzetségekkel szemben, különféle állatoknál és madaraknál az ízeltlábú ektoparazitákkal, például kullancsokkal, atkákkal, tetvekkel, bolhákkal, valamint húslegyekkel szemben, . juhnál a Lucilia sp. ektoparazitával szemben, szarvasmarhánál a csípő rovarokkal és olyan vándorló kétszárnyú lárvákkal szemben, mint a Hypoderma sp., lovaknál a Gastrophilus és rágcsálóknál a Cuterebra sp.-vel szemben.

A találmány szerint előállított vegyületek alkalmasak ember· parazita fertőzésének kezelésére, megelőzésére illetve pusztítására is. Az ember gyomor-bél-traktusát leggyakrabban károsító paraziták közé tartoznak a _; következők: Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris és az Enterobius. A. gyomor-bél-traktuson kívül, a vérben vagy más szövetekben vágyszervekben található, orvosi szempontból _: fontos parazita nemzetségek közé tartoznak a fonalférgek, így például a V.'uchereria, Brugia, Onchocerca, boa és Dracunculus, továbbá a Strongyloides és Trichinella bélférgek extraintesztinális formái. A találmány szerint 1 előállított vegyületek jó eredménnyel alkal’ mázhatok az emberen élősködő ízeltlábúak, csípő rovarok és más, kétszárnyú rovarok ellen, amelyek az embernek kellemetlenséget okoznak.

HU 200772 Β

A találmány szerint előállított vegyületeket állatnak és embernek orálisan vagy parenterálisan adhatjuk be. Az orális adagolás történhet egységdózis formájában, például kapszulák, pilulák vagy tabletták alakjában, vagy állatok számára anthelmintikumokként való felhasználásra folyékony, külsőleg alkalmazható, gyógyszerformává alakítva.

Az állatok számára készített folyékony gyógyszerforma általában a hatóanyag oldata, szuszpenziója vagy diszperziója, oldószerként többnyire vizet tartalmaz, emellett szuszpendálószert, például bentonitot és nedvesítószert vagy hasonló segédanyagokat tartalmaz. Fenti készítmények általában habzásgátló szert is tartalmaznak. Az áztatószer készítmények hatóanyag-tartalmuk általában 0,001-0,5 tömeg%, előnyösen 0,01-0,1 tömeg%.

A kapszulák és pilulák a hatóanyagot hordozóanyaggal, például keményítővel, talkummal, magnézium-sztearáttal vagy dikalcium-foszfáttal összekeverve tartalmazzák.

Ha a találmány szerint előállított LL-F28249 (27 halogén) 27-bróm- vagy -klór-származékot száraz állapotban, szilárd dózisegység formájában kívánjuk használni, például a kívánt hatóanyag-mennyiséget tartalmazó kapszulák, pilulák vagy tabletták formájában alkalmazzuk. Ezeket a dózisformákat a hatóanyagnak a megfelelő finom eloszlású hígító-, töltő- vagy szétesést elősegítő szerrel és/vagy kötőanyaggal, például keményítővel, laktózzal, talkummal, magnézium-sztearáttal vagy növényi gumikkal való bensőséges és egyenletes keverésével állítjuk elő. Az ilyen dózisegység készítmények össz-tömege és hatóanyagtartalma tág tartományban változhat számos tényezőtől függően, amelyek közül a kezelendő gazdaállat típusát, a fertőzés súlyosságát és típusát, valamint a gazdaállat testtömegét említjük.

Ha a hatóanyagot állati takarmányban kívánjuk beadni, a hatóanyagot bensőségesen diszpergáljuk a tápban, vagy úgynevezett .top-dressing formájában vagy szemcsék formájában alkalmazzuk, amelyeket a kész táphoz adhatunk vagy adott esetben külön etethetjük. Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy a találmány szerint előállított hatóanyagokat parenterálisan adjuk be az állatoknak, például intraruminális, intramuszkuláris, intratracheális vagy szubkután injekciók formájában. Ilyen esetben a hatóanyagot folyékony hordozóanyagban oldjuk vagy diszpergáljuk.

Parenterális beadás céljára a hatóanyagot célszerűen megfelelő hordozóanyaggal, előnyösen növényi olajjal, így például földimogyoró olajjal vagy gyapotmagolajjal elegyítjük. Más, parenterális adagolásra megfelelő hordozó-anyagok, például az olyan szerves készítmények, mint a propilénglikol, a solketalok és a glicerin-formái, valamint vizes parenterális készítmények is használhatók. A parenterális készítményekben a találmány szerint előállított hatóanyag vagy hatóanyagok oldott vagy szuszpendált állapotban vannak jelen. Az ilyen készítmények általában 0,005-5 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak.

Bár a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket elsősorban helmintiázis kezelésére, megelőzésére vagy ellenőrzésére használjuk, felhasználhatók ezek a vegyületek más paraziták által okozott megbetegedések megelőzésére, kezelésére vagy ellenőrzésére is. így például a találmány szerint előállított vegyületekkel Ízeltlábú paraziták, igy például kullancsok, tetvek, bolhák, atkák és a háziállatokat és a baromfit csipó más rovarok pusztíthatok. Használhatók a találmány szerint előállított vegyületek más állatokban, beleértve az embert, előforduló paraziták által okozott betegségek kezelésére is. A vegyületekből alkalmazott optimális mennyiség természetesen több tényezőtől függ, köztük az adott alkalmazott vegyülettől magától, a kezelendő állatfajtól és a parazita fertőzés típusától és súlyosságától. Orális adagolás esetén általában 0,001-10 mg/testtömeg kg dózisban alkalmazzuk a találmány szerint előállított vegyületeket, ezt a teljes dózist egyszerre vagy viszonylag rövid időszakon belül (1-5 nap) elosztva több dózisban adhatjuk be. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül az előnyösek kiváló hatásfokkal ellenőrzik az említett parazitákat állatokban, ha egyetlen dózisban, 0,025-3 mg/testtőmeg kg mennyiségben adjuk be ezeket. Szükség szerint ismételt kezeléseket is alkalmazhatunk az újrafertóződések leküzdésére. Az ilyen ú jrakezelésekre a leküzdendő parazita fajától és az állattartás módszerétől függően kerülhet sor. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek beadásának módszerei a szokásos állatorvosi gyakorlatból közismertek.

Ha a találmány szerint előállított vegyületeket az állatoknak a táp részeként vagy ivóvízben szuszpendáiva vagy oldva kívánjuk beadni, olyan készítményeket állítunk elő, amelyekben a hatóanyag vagy hatóanyagok közömbös hordozó- vagy hígítóanyaggal bensőségesen elegyített formában vannak jelen. Közömbös hordozóanyagként olyan anyagokat alkalmazhatunk, amelyek a hatóanyaggal nem lépnek reakcióba, és amelyek biztonságosan beadhatók az állatnak. A táppal való beadásra szánt készítményekben hordozóanyagként előnyösen valamelyik takarmányko m po ne n s t al k al máz z u k.

Célszerűen alkalmazható kompozícióként említhetjük a takarmánypremixeket vagy takarmányadalékokat, amelyekben a hatóanyag viszonylag nagy koncentrációban van jelen. Ezeket a takarmánypremixeket vagy takarmányadalékokat célszerűen közvetlenül etetjük meg az állattal, vagy közvetlenül vagy egy megelőző hígítási vagy keverési lépés után a takarmányba keverjük.

HU 200772 Β

Λζ ilyen készítményekben jellegzetesen hasznosítható hordozó- vagy hígítóanyagok közé tartoznak például a szeszlepárlásból visszamaradó szárított szemcsés anyagok, a kukoricaliszt, citrusfélék lisztjei, fermentációs maradékok, őrölt kagylóhéj, búzaderce, oldható melaszfélék, kukoricacsutka liszt, ehető bab-őrlési-maradék, szójadara és őrölt mészkő. A hatóanyagokat ezekkel a hordozóanyagokkal bensőségesen diszpergáljuk, ehhez például őrlést, keverést, aprítást, vagy koptatást alkalmazunk. Különösen alkalmasak takarmánypremixként való felhasználásra a 0,005-2,0 tömeg% hatóanyagot tartalmazó készítmények.

Az állatoknak közvetlenül beadható takarmányadalékok mintegy 0,0002-0,3 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak. Az ilyen adalékokat olyan mennyiségben adjuk hozzá az állat takarmányához, hogy a végső állapotú takarmány a hatóanyagot a parazitás megbetegedés kezelésére, megelőzésére és/vagy ellenőrzésére szükséges koncentrációban tartalmazza. Bár a hatóanyag kívánt koncentrációja a korábban említett tényezőktől függően változó, valamint függ a konkrét esetben felhasznált hatóanyagtól, a találmány szerint előállított vegyületeket a tápba kevert 0,00001-0,02 tömegX mennyiségben etetve érjük el a kívánt parazita-ellenes hatást.

A találmány szerint előállított vegyületek alkalmazhatók oldat formájában az állatok bőrére öntve. Általában a hatóanyagot megfelelő közömbös oldószerben, példázd dimetil-szulfoxidban, propilénglikolban vagy hasonló oldószerekben oldjuk fel, vagy más megoldás szerint oldószerek kombinációjában oldva használjuk a leöntéses kezeléshez.

A továbbiakban a találmányt példákkal világítjuk meg. A példák nem korlátozó jellegűek.

1. Példa

27-3róm-26-metilén-LL-F28249oí előállítása

101,7 mg LL-F2824SoC-t 2,5 ml 80%-os vizes acetonban 0 °C hőmérsékleten nitrogéngáz atmoszférában keverünk, és 3 ml acetonban levő 29,6 mg N-bróm-anetamidot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd az oldatot 25 ml dietil-éterrel nieghígitjuk és 4 ml sooldattal mossuk. Az éteres fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, 1,5% izopropanolt tartalmazó diklór-metán eluens alkalmazásával flash-kromatográfiás oszlopon. A frakciókat összegyűjtjük, szárazra pároljuk. így 57 mg dm szerinti terméket nyerünk, amelyet tömegspektrometriás és magmágneses rezonan6 cia (NMR) spektroszkópiás eljárással azonosítunk.

Hl-NMR: í többek között 1,87 (s, Clb), 1,53 (s, Clb), 1,21 (d, CHa), 1,08 (d, Clb), 1,00 (d, 2Clb)

2. Példa

27-Klór-26-inetilén-LL-F2824<M előállítása ml metanolban 32 mg N-klór-szukcinimidet keverünk 0 °C hőmérsékleten nitrogéngáz atmoszférában, es az elegyhez 2 ml metanolban lévő 130 mg LL-F28249M-t csepegtetünk. Az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 19 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután 30 ml dietil-éterrel nieghígitjuk, majd 5 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, ezután 5 ml sóoldattal mossuk. Az éteres fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot flash-kromatogr&fiás oszlopon szilikagélen kromatografáljuk 1,5-2% izopropanoi tartalmú diklór-metán eluens alkalmazásával. Az oldószert a legtisztább frakciókból vákuumban ellávolitva 92,7 mg cím szerinti vegyületet nyerünk, amelyet tömegspektrometriás és magmágneses rezonancia (NMR) spektroszkópiás vizsgálatokkal azonosítu nk.

1%-NMR: S 173,1, 145,5, 142,7, 139,6, 137,8, 137,7, 123,1, 120,2, 120,1, 113,1, 99,3, 80,1,

79.3, 74,2, 69,2, 69,0, 63,4, 67,6, 07,3, 65,5,

43.3, 4o,7, 40,8, 36,8, 36,0, 36,0, 34,7, 34,7,

22.3, 20,9, 19,8, 19,7, 15,5, 14,0.

3. Példa

5-0-tei'C'-3ut:l-dí:netil-szilll-LL-P28249x előállítása

500 ml diklór-metánban lévő 70 g LL-F28249oC-t 82,04 g imidazollal 20 °C hőmérsékleten nitrogéngáz atmoszférában keverünk, és az elegyhez 5 perc alatt 400 ml diklór-metsnban lévő 43 g terc-butil-dimetilszilil-kloridot adunk. 1 óra elteltével nagynyomásé folyadékkromatográfiás el járással végzett vizsgálattal ellenőrizzük a reakció lezajlását. A vizsgálatot Whatman Partisii CCS/Cs gyors-elemző oszlopon 1 ml/perc áramlási sebesség mellett 50% CH3CN~50% víz elegy görbe szerinti gradienssel 10 percig végezzük. A reakcióelegyhez további 3 g terc-butil-dimetil-szilil-kloridot adunk, 3 óra múlva a reakcióelegy összetétele 32,3% kívánt termék, 0,3% LL-F28249oC és 1,16% diszililezett anyag. Az elegyet diklór-metánnal raeghigitjuk, 2 liter vízbe öntjük és a diklór-metános fázist elkülönítjük. A vizes fázist 2 liter diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatról a diklór-metánt vákuumban le párolva 116 g cím szerinti terméket nye-59

HU 200772 Β rünk, amelyet tömegspektrometriás és magmágneses rezonancia (NMR) spektrometriás eljárásokkal azonosítunk.

*HNMR: á 0,93 [s, 9,C(CH3)3]

MS: 727 (M+H)‘

4. Példa

27-Bróm-26-metilén-LL-F28249oC előállítása

Jégfürdőben 16 ml aceton és 4 ml viz elegyébe 884,5 mg 5-0-terc-butil-dimetil-szilil-LL-F28249oC-t keverünk, és az elegybe 15 5 ml acetonban lévő 168,9 mg N-bróm-acetamidot csepegtetünk. A hűtöfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az elegyet ezután 100 ml dietil-éterrel meghigitjuk és 10 ml sóoldatot 20 adunk hozzá. Az éteres fázist elkülönítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szilicium-dioxidon 0,2% izopropanolt és

12,5-15% etil-acetátot tartalmazó heptán eluens alkalmazásával flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A frakciókat összegyűjtjük és nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással vizsgáljuk. A 27-32. frakciókat egyesítjük, majd szárazra pároljuk, igy a 30 27-bróm-származékot nyerjük. 101,3 mg így kapott 27-bróm-származékról a szililcsoportot

20,3 mg toluolszulfonsavat tartalmazó 2 ml metanollal 0 °C hőmérsékleten 3 órán át végzett keveréssel távolítjuk el. Az elegyet ezután 4 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, majd 3x3 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A vissza- 40 maradó anyagot flash-kromatográfiás eljárással szilicium-dioxidon tisztítjuk, eluensként 1,5% izopropanolt tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk. így 71,5 mg cim szerinti terméket nyerünk, amely azonos az 1. példa szerint előállított termékkel.

1H-NMR: többek között 5 1,87 (s, CH3), 1,53 (s, CHa), 1,21 (d, CH₃), 1,08 (d, CHa), 1,00 (d, 2CH3).

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az új (I) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben

- X - Ri jelentése jelentése halogénatom; metilcsoport vagy izopro- - R2 pilcsoport jelentése és metilcsoport vagy etilcso- azzal port -, jellemezve, hogy egy (II) ál talános

képletű vegyületet - a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott - halogénezünk, kívánt esetben a halogénezést megelőzően az 5-OH csoportot védőcsoporttal látjuk el, és a halogénezés befejezése után a védőcsoportot eltávolítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az X helyettesítőként bróm- vagy klóratomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy brómozö-, illetve klórozó reagenst alkalmazunk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X jelentése brómatom, vagy klór25 atom, Rí jelentése izopropilcsoport és R2 jelentése metilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített (II) általános képletű vegyületet és a megfelelő halogénezőszert alkalmazzuk.
4. Eljárás melegvérűek parazitás fertőzéseinek megelőzésére, kezelésére vagy megszüntetésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1-3 igénypontok bármelyike

35 szerint előállított (I) általános képletű hatóanyagot - a helyettesítők jelentése az 1-3 igénypontokban megadott - gyógyászati célra alkalmas hordozó- és/vagy segédanyaggal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.