PT86899B

PT86899B - Processo para a preparacao de derivados 27-halo de compostos ll-f28249

Info

Publication number: PT86899B
Application number: PT86899A
Authority: PT
Inventors: Goro Asato; Susan Yoshiko Tamura
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1987-03-06
Filing date: 1988-03-04
Publication date: 1992-05-29
Also published as: CA1285937C; DK119588D0; AR245721A1; KR880011167A; IL85392A; AU1271488A; AU604096B2; JPS63270685A; HUT46014A; US4857544A; BR8800945A; ZA881577B; NZ223639A; IL85392A0; DK119588A; EP0297205A3; EP0297205A2; HU200772B; PT86899A

Description

Antecedentes do Invento presente invento diz respeito aos novos derivados 27-haIo dos compostos colectivamente definidos como LL-F28249. Estes antibióticos LL-F28249 preferencialmente são produzidos pela fermentação do micro-organismo Streptomyces cyaneogriseus sub-espécie noncyanogenus, depositados no NRRL sob o número de acesso a depósito 15773. As características morfológicas, os compostos e o método para a sua produção estão descritos no Pedido de Patente Europeia No. 170.006, incorporado nesta memória descritiva como referência.

Os componentes LL-F28249 são complexos macrólidos que têm 5 ligações olefinicas. A halogenação selectiva, preferencialmente bromação ou cloração, no C₂? da ligação dupla 0(26,27) é um objecto do presente pedido de patente. Estes derivados halogénio têm um elevado grau de actividade antelmintica, ecto-parasitica, insecticida, acaricida e nematicida e, por conseguinte, são úteis na prevenção, controle ou tratamento de infecções ou infestações em animais de sangue quente e nas colheitas agrícolas.

Ainda, os presentes compostos são também intermediários uteis para a preparação de outros novos compostos anti-parasiticos, insecticidas e mematicidas.

SUMARIO DO INVENTO presente invento diz respeito a novos compostos C₂7 halo, bromo ou cloro, derivados dos compostos designados por LL-F28249 \ ,B, t , 1 , 9 e l.

Os compostos LL-F28249 têm a fórmula estrutural seguinte:

Componente	^R1		^R2	^R3	^R4
LL-F28249c«	CH(CH₃)	2	H	^CH3	^CH3
LL-F28249£	^C»3		H	^C»3	ch₃
LL-F28249e	CH(CH₃)	2	H	H	ch₃
LL-F28249f	ch₂ch₃		H	CH₃	^CH3
LL-F282490	CH(CH₃)	2	H	ch₃	CH CH₃
LL-F28249t	CH(CH₃)	2	H	ch₂ch₃	ch₃

Os compostos do presente invento são substâncias com propriechdes antelmint icas, ectoparasiticidas, insecticidas, acaricidas e nematicidas, uteis no trata mento, prevenção ou controlo dessas doenças em animais de sangue quente, como aves domésticas, gado, bovino, carneiros, porcos, coelhos, cavalos, cães, gatos e seres humanos e em colheitas agrícolas.

Embora estas doenças tenham vindo a ser estudadas durante anos e existam terapias para o tratamento e prevenção de doenças, o presente invento fornece novos compostos na procura de terapias mais eficazes para essas doenças. Por exemplo, os pedidos de Patente dos E.U.A. com os números de Série 907.283, 907.188, 907.281, 907.259, 907.187 e 907.284 de Asato e Asato et a 1., apresentados em 12 de Setembro de 1986 e incorporadas nesta memória descritiva como referencia, descrevem compostos para esses tratamentos. Também os pedidos de Patente dos E.U.A. com os números de Série 22.846, 22.847, 22.848, 22.849 e 22.850 de Asato et a 1., depositados concorrentemente com este pedido e incorporados aqui como referencia, descrevem compostos para esse tratamento.

A Patente dos E.U.A. 3.950.360, de Aoki et a 1 de 13 de Abril de 1976, descreve algumas substâncias antibióticas obtidas pela cultura de Streptomyces, onde se refere que os referidos compostos são uteis como insecticidas e acaricidas. Além disso, uma série completa de Patentes dos E.U.A. dizem respeito a alguns compostos produzidos pela fementação do Streptomyces avermitilis (Patentes dos E.U.A. 4.171.314, de Chabala et a 1., 16 de Outubro de 1979; Patente dos E.U.A. 4.199.569, de Chabala et al., 22 de Abril de 1980; Patente dos E.U.A. 4.206.205, Mrozik et al., 3 de Junho de 1980; Patente dos E.U.A. 4.310.519, Albers-Schonberg, 12 de Janeiro de 1982;Patente dos E.U.A. 4.333.925, Buhs et al., 8 de Junho de 1982). A Patente dos E.U.A. 4.423.209, de Mrozik, 27 de Dezembro de 1983 relaciona-se com um processo de conversão de alguns desses componentes menos desejáveis nuns mais preferidos. Finalmente, o pedido de Patente Britânica No. 2166436 A descreve também antibióticos, assim como o pedido de Patente Belga 904.709 A.

Os presentes compostos ou seus sais farmaceuticamente e farmacologicamente aceitáveis exibem tratamento, prevenção e/ou controlo excelente e eficaz destas doenças graves em animais de sangue quente.

Por conseguinte ê um objectivo do presente invento fornecer novos compostos 27-halo dos derivados de LL-F28249. E outro objectivo fornecer compostos 27-bromo e/ou 27-cloro derivados do LL-F28249. E ainda outro objectivo deste invento fornecer um processo para preparação desses derivados e fornecer métodos para prevenção, tratamento ou controlo endo- e ecto-parasitica (colectivamente parasiticos) em insectos, nematodes, doenças e infestações por acarídeos e helminticas em animais de sangue quente, e em colheitas agrícolas, pelo fornecimento de composições que contêm quantidade profilaticamente, terapeuticamente ou farmaceuticamente eficazes dos novos compostos presentes. Um outro objectivo destes compostos ê como intermediários para a preparação de outros novos compostos antiparasiticos e insecticidas.

Estes e outros objectivos do invento tornar-se-ão evidentes através da descrição mais detalhada do invento ,que se segue.

DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO

Os compostos do presente invento são representados pela fórmula estrutural seguinte, _?Η

em que, X é halogénio; Rj é metilo ou isopropilo; e R₂ é hidrogénio, metilo ou etilo.

Um grupo preferido de compostos de estrutura (I) inclui X como bromo ou cloro; Rj como isopropilo ou metilo; e R₂ como hidrogénio, metilo ou etilo. 0 grupo mais preferido é Rj como isopropilo; R₂ como metilo; e X como bromo ou cloro.

Os compostos bromo ou cloro do presente invento são preparados por reacção do composto LL-F28249 apropriado com o hipobrometo ou hipocloreto gerado in situ, usando N-bromo-acetamida ou N-bromo-succinimida em acetona aquosa e N-cloro-succinimida em metanol, respectivamente. Outros procedimentos de halogenação são válidos, como é reconhecido pelos peritos nesta técnica.

Em adição ao 23-hidroxi, outras subs

tituições, como éteres e/ou esteres na posição 23, são fácilmente sintetizados e estão incluídas no âmbito do presente invento.

Os processos gerais estão esquemáticamente apresentados a seguir.

(Estrutura parcial) fl

H C H 3 C—N Η B r /acetona aquosa ch₃ Ri

A bromação do composto LL-F28249 X , ί , $ , & ou l- é realizada usando N-bromo-acetamida ou N-bro mo-succinimida em acetona aquosa a 50%-98%, desde os -15°C aos 30°C, durante 0,5 a 3-horas, ou até a reacção estar satisfatoriamente completa por análise por cromatografia liquida

de alta resolução (HPLC). Se for desejável proteger o grupo 5-hidroxilo, o composto LL-F28249 é inicialmente protegido com um grupo bloqueador, como um grupo sililo tri-substituido ou um grupo acilo, que pode ser rapidamente removido aquan do da finalização da reacção de bromação.

grupo protector mais preferido é um grupo sililo, tri-substituido, que está ligado ao grupo 5-hidroxilo do LL-F28249por reacção do haleto de sililo tri-substituido, perferencialmente o cloreto, num solvente aprótico como cloreto de metileno, tolueno, benzeno, di-cloreto de etileno, acetato de etilo, tetra-hidrofurano ou dimeti1-formamida na presença de um aceitador de ácidos como a piridina, tri-etilamina, imidazole ou semelhante. 0 grupo sililo preferido é o grupo t-buti1-dimeti1-si1i lo. 0 grupo protector sililo ê removido por agitação do composto protegido em metanol, com uma quantidade catalítica de um ácido, preferencialmente um ácido sulfónico como ácido p-tolueno-sulfónico de 0-50°C durante 0,5-8 horas, ou usando ácido acético à temperatura ambiente.

A cloração do composto LL-F28249 <, p, ί , θ ou é realizado usando N-cloro-succinimida em álcool, como metanol, etanol ou isopropanol, dos 0°C aos 50°C.

Os compostos descritos neste invento são úteis como antelminticos, ectoparasiticidas, insecticidas, acaricidas e hematicidas na saude de humanos e de animais e na agricultura. Estes compostos podem ser administrados oralmente ou parentericamente para o tratarento da saude em humanos e animais, enquanto que na agricultura eles podem ser aplicados em formulações sólidas ou liquidas.

A doença ou grupos de doenças descritas geralmente como helmintiase é causada pela infecção

-li-

de um animal hospedeiro, com vermes parasitas conhecidos como helmintas. A helmintiase é um problema económico predominante e série em animais domesticados como porcos, carneiros, cavalos, gado bovino, cabras, cães, gatos e aves domésticas. Entre cs helmintas, o grupo de vermes descritos como nematodes caisam infecções difundidas e muitas vezes sérias em várias espécies de animais. Os géneros mais comuns de nematodes que infectam os animais referidos anteriormete, são Haemonchus, Trichostrongylus, os tertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaric Toxascaris e Parascaris. Alguns destes, como Nematodirus, Cooperia e Oesophagostomum atacam, em primeiro lugar, o tracto intestinal enquanto outros, como Haemonchus e Ostertagia, são mais predominantes no estômago, enquanto que ainda outros, como Dictyocaulus são encontrados nos pulmões. Ainda outros parasitas podem estar localizados em outros tecidos e orgâos do corpo como o coração e vasos sanguíneos, tecidos subcutâneos e linfáticos e semelhantes. As infecções parasiticas conhecidas como helmintiases leva â anemia, subnutrição, fraqueza, perda de peso, lesões graves nas paredes do tracto intestinal e em outros tecidos e orgãos e, se não tratadas, podem resultar na morte do hospedeiro infectado. Os compostos 27-bromo- ou -cloro-LL-F28249 deste invento têm actividade inseperadaiente alta contra estes parasitas, e em adição, são também activos contra Dirofilaria em cães, Nematospiroides, Syphacia, Aspiculuris em roedores, ectoparasitas artropoides de animais e pássaros como carnação ácaros, piolhos, pulgas, varejeiras, o ectoparasita da espécie Lucilia, em carneiros, insectos mordedores e suas larvas dípteras migradoras como a espécie Hypoderma em gado bovino, Gastrophilus em cavalos, e espécie Cuterebra, em roedores.

Os compostos do presente invento são também uteis no tratamento, prevenção ou controlo de parasitas que infectam também seres humanos. 0 género mais

comum de parasitas do tracto gastro-intestinal do homem são Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris e Enterobius. Outro género medicinalmente importante de parasitas que são encontrados no sangue ou outros tecidos e orgãos no exterior do tracto gastro-intestinal, são vermes filariais como Wuchereria, Brugia, Onchocerca e Loa, Dracunculus e estádios extra-intestinais dos vermes intestinais Strongyloides e Trichinella. Os presentes compostos são também importantes contra artrópodes parasitas no homem, insectos mordedores e outras pragas de dípteras que, causam distúrbios no homem.

Estes compostos ainda são activos contra pragas domésticas como baratas, espécie Blattella, traça do vestuário, espécie Tineola, escaravelho dos tapetes, espécie Attagenus, e a mosca doméstica, Musca doméstica.

As pragas de insectos em sementes armazenadas como a espécie Tribolium, espécie Tenebrio, e nas plantas agrícolas como ácarios tipo aranha (Espécie Tetranychus), afídeos (Espécie Acyrthiosiphon), vermes Southern army, vermes de rebentos do tabaco, gorgulho do algodão, ortoptéros migradores como gafanhotos e estádios imaturos de insectos que vivem nos tecidos das plantas, são controlados pelos compostos presentes, assim como controlam os nématodes do solo e os parasitas das plantas, como a espécie Meloidogyne, que pode ser importante na agricultura.

Estes compostos podem ser administrados oralmente ou parentérícamente para serem utilizados em animais e em humanos, enquanto que eles podem ser formulados na forma liquida ou sólida, para serem utilizados na agricultura. A administração oral pode tomar a forma de uma dosagem unitária como uma cápsula, bólus ou comprimido , ou como poção liquida, quando usado como um antelmintico em mamíferos.

A poção liquida para animais ê normalmente uma solução, suspensão ou dispersão do ingrediente activo, normalmente em âgua, em conjunto com um agente de suspensão como a bentonite e com um agente de humidificação ou como um excipiente. Geralmente, as poções também contêm um agente antiespuma. As formulações das poções geralmente contém cerca de 0,001% a 0,5%, em peso, do composto activo. As formulações das poções preferidas contém cerca de 0,01% a 0,1% em peso. As cápsulas e bólus compreendem o composto activo misturado com um veiculo de suporte como, amido,talco, estearato de magnésio, ou fosfato dicálcico.

Quando é desejado administrar os derj_ vados (27-halo) 27-bromo- ou -cloro-LL-F28249 numa forma de dosagem unitária sólida seca, normalmente emprega-se cápsulas, bólus ou comprimidos que contêm a quantidade desejada do composto activo. Estas formas de dosagem são preparadas por mistura íntima e uniforme do ingrediente activo com os diluen tes, agentes de enchimento, agentes de desintegração e/ou ligantes adequados, finamente divididos como, amido, lactose, talco, estearato de magnésio, gomas vegetais e semelhantes. Estas formulações de dosagem unitária podem ser largamente variadas em relação ao seu peso total e ao teor do composto activo presente, dependendo de factores como o tipo de animal hospedeiro a ser tratado, a gravidade e o tipo de infecção e o peso do hospedeiro.

Quando o composto activo é para ser administrado por via da ração alimentar de um animal, ele ê intimamente dispensado na ração ou usado como uma cobertura ou na forma de grânulos, que depois podem ser adicíohados ao alimento acabado, ou opcionalmente dado separadamente. Em alternativa, os compostos activos do presente invento podem ser administrados parenteriamente aos animais, por exemplo, por injecção intraruminal, intramuscu1 ar, intratraquea1 ou subcutânea. Nesse caso, o composto activo é dissolvido ou

disperso num veiculo de suporte liquido.

Para a administração parentérica, o composto activo é adequadamente misturado com um veiculo acej_ tável, preferencialmente de uma variedade de óleo vegetal como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão e semelhante. Outros veiculos parentéricos como preparações orgânicas que usam solcetal, gl icerol-formal, e formulação parentérica aquosa são também usados. 0 composto ou compostos activos do presente invento são dissolvidos ou suspensos nas formulações parentéricas para administração. Essas formulações geralmente contêm cerca de 0,005% a 5%, em peso, de composto activo.

Embora os compostos do presente invento sejam, em primeiro lugar, usados no tratamento, prevenção ou controlo de helmintiase, também são úteis na prevenção e tratamento de doenças causadas por outros parasitas. Por exemplo, parasitas artrópodes como carraças, piolhos, pulgas, ácaros e outros insectos mordedores em animais domesticados e em aves domésticas, são controladas pelo presente invento. Estes compostos são também eficazes no tratamento de doenças parasiticas que ocorrem em outros animais que incluem seres humanos. A quantidade óptima a ser empregue para se obter os melhores resultados, naturalmente, dependerão no composto particular empregado, das espécies do animal a ser tratado e o tipo e a gravidade da infecção ou infestação parasitica. Geralmente, a quantidade útil para administração oral destes novos compostos é cerca de 0,001 mg por kg a 10 mg por kg do peso corporal do animal. Essa dose total pode ser dada de uma só vez ou dividida em doses ao longo de um período de tempo relativamente curto como 1-5 dias. Os compostos preferidos do invento dão um controlo excelente desses parasitas ou animais, por administração de cerca de 0,025 mg por kg a 3 mg por kg do peso corporal, numa dose única. Tratamentos repetidos são dados conforme necessá rios para combater re-infecções e são dependentes das espé-15-

cies de parasitas e das técnicas de criação de gado a ser empregues. As técnicas para administração destes materiais a animais são conhecidos pelos peritos no campo veterinário.

Quando os compostos descritos nesta memória descritiva ,são administrados como um componente da ração dos animais, ou dissolvidos ou suspensos na água de beber, são fornecidas composições nas quais o composto ou compostos activos estão intimamente dispersos num suporte inerte ou diluente. 0 termo suporte inerte significa uma substância que não reage com o agente anti-parasitico e que pode ser administrado com segurança aos animais. Preferencialmente, um suporte para a administração no alimento é, ou pode ser, um ingrediente da ração animal.

As composições adequadas incluem prémisturas do alimento ou complementos, nas quais o composto activo está presente em quantidades relativamente grandes, em que as referidas pré-misturas do alimento ou complementos são adequadas para alimentação directa ao animal ou para adição no alimento, tanto directamente como depois de uma diluição intermediária ou no passo da mistura.

Os suportes ou diluentes típicos, adequados para essas composições incluem sementes secas destiladas, farinha de milho, farinha de citrinos, resíduos de fermentação, conchas de ostras moídas, farelos, trigo,melaços solúveis, farinha de espiga de milho, ração de feijão comestível moido, farelos de soja, calcário esmagado e semelhantes. Os compostos activos são intimamente dispersos, totalmente no suporte por métodos como trituração, agitação, moagem ou fragmentação em tambor. As composições que contêm cerca de 0,005% a 2,0%, em peso, de composto activo são particularmente adequadas com pré-misturas alimentares.

Os complementos do alimento, que são dados directamente ao animal, contêm cerca de 0,0002% a 0,3%

em peso de compostos activos. Esses complementos são adicionados ao alimento do animal numa quantidade de modo a dar ao alimento acabado a concentração do composto activo desejada, para o tratamento e controlo de doenças parasiticas.

Embora, a concentração desejada do composto activo varie dependendo dos factores préviamente mencionados, assim como do derivado particular empregue, os compostos deste invento são normalmente dados em concentrações de cerca de 0,00001% a 0,02% na ração de modo a alcançar os resultados antiparasiticos desejados.

Os compostos também podem ser administrados vertendo sobre a pele dos animais, por via de uma solução. Geralmente, os compostos activos são dissolvidos em solventes inertes adequados, como dimetilsulfóxido, propileno-glicol ou semelhantes, alternativamente em combinação com solventes, para administração vertendo sobre a pele.

Os compostos deste invento também são úteis no combate de pragas agrícolas, que infligem prejuízos nas colheitas em crescimento ou armazenadas. Os presentes compostos são aplicados, usando técnicas conhecidas amo pulverizações, pós, emulsões e semelhantes, às colheitas em crescimento ou armazenadas de modo a exercer protecção relativamente a essas pragas agrícolas.

presente invento é ilustrado pelos exemplos seguintes, que são ilustrativos do referido invento e não limitativos do seu âmbito.

*

Exemplo 1

27-bromo-26-metileno-LL-F28249x.

Em 2,5 ml de acetona aquosa a 80%,

101,7 mg de LL-F28249p<são agitados a 0°C, sob N₂ e são adicionadas gota a gota 29,6 mg de N-bromo-acetamida em 3 ml de acetona. Depois de agitação durante 2 horas aos 0°C, a solução é diluida com 25 ml de Et₂0 e depois lavada com 4 ml de salmoura. A camada etérea é seca sobre MgSO^ e evaporada até à secura. 0 residuo é cromatografado em SiO^ usando i-PrOH a 1,5% /CI^C^ como eluente, numa coluna de cromatografia flash. As fracções são reunidas e evaporadas até à secura, obtendo-se 57 mg do composto em epígrafe, q£ é identificado por espectroscopia de massa e por espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN).

Exemplos 2-5

Usando o procedimento do Exemplo 1, os compostos 27-bromo seguintes são preparados:

CH(CH₃)₂ ^CÍI3 ch(ch₃)₂ch₂ch₃ ^CH2^CH3 ^CH3

H ^CH3

Exemplo 6

27-cloro-26-metileno-LL-F28249ot

Em 1 ml de metanol, N-clorosuccimída é agitada a 0°C sob atmosfera de N₂, e são adicionados 130 mg de LL-F28249Á em 2 ml ώ me'tanol, gota a gota. A solução é

-19deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante horas. A mistura reaccional é diluida com 30 ml de Et₂0 e lavada sucessivamente com 5 ml de NaHCO^ saturado seguido de 5 ml de salmoura. A camada etérea é seca (MgSO^) e evaporada. 0 residuo é purificado por cromatografia flash em silica gel, usando i-PrOH a 1,5%-2%/CH₂C1como eluente. 0 solvente é removido in vacuo a partir das fracções mais puras, tendo-se obtido 92,7 mg do composto em epígrafe, que é identificado por espectroscopia de massa e por espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN).

Exemplos 7-10

Usando o procedimento do Exemplo 6, os compostos 27-cloro seguintes são preparados:

ch₂

OH ch(ch₃)₂ ^CH3 ch(ch₃)₂ ^CH2^CH3 ch₂ ^ch ₃ch₃H

CH₃

5-0-t-buti1-dimetiIs ί 1 i1-LL-F28249 oc

Em 500 ml de CH₂C1₂, 70 g de LL-F28249* são agitados com 82,04 g de imidazole aos 20°C, sob atmosfera de N₂, adicionando-se 43 g de cloreto de t-buti1-dimeti lsi 1 i lo em 400 ml de CH₂C1₂, durante 5 minutos. Depois de uma hora, a reacção é testada para ver se está concluída, por cromatografia liquida de alta resolução (HPLC), usando CHgCN a 50%/ /H₂0 a50% por um método de gradiente curvo, durante 10 minutos, numa coluna de análise rápida Whatman Partisil CCS/Cg, com um caudal de 1 ml/min. Outros 3 g de cloreto t-butil-dimetilsililo são adicionados, e depois de 3 horas a composição é de 92,3% de produto, 9,3% de LL-F28249 e 1,16% de material di-sililado. A mistura é diluída com CH₂C1₂, e vertida em 21 de H₂0, e a camada de CH^Cl^ é separada. A porção aquosa é extraída com 2 1 de CH₂C1₂, e as camadas orgânicas combinadas, são secas (Na₂S0₄). 0 CH₂C1₂ é evaporado in vacuo, obtendo-se 116 g do composto em epígrafe, que ê identificado por espectroscopia de massa e por espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN).

Exemplo 12

27-bromo-26-metileno-LL-F28249<

Em 16 ml de acetona e 4 ml de H₂0, 884,5 mg de 5-0-t-buti1-dimeti lsi1ilo-LL-F28249< são agitados num banho de gelo, adicionando-se 168,9 mg de N-bromo-acetamida em 5 ml de acetona, gota a gota. 0 banho de arrefecimento é removido, e a mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura é diluida com

100 ml de EtgO, e 10 ml de salmoura são adicionados. A camada etérea é removida, seca sobre MgSO^, e evaporada até à secura in vacuo . 0 resíduo ê purificado por cromatografia flash em Si0£ usando i-PrOH a 0,2% /EtoAc a 12,5-15% /heptano. As fracções são recuperadas e analisadas por HPLC, e as fracções 27-32 são combinadas e evaporadas até â secura para obter o composto 27-bromo. 0 grupo sililo é depois removido por agitação de 101,3 mg do composto 27-bromo anterior com 20,3 mg de ácido tolueno-sulfônico em 2 ml de MeOH aos 0°C, durante 3 horas. A mistura é neutralizada com 4 ml de solução de NaHCO^ saturada e extractada com 3 x 3 ml de ΕΪ£θ. Os extractos etéreos são lavados com salmoura, secos sobre MgSO^ e evaporados até à secura. 0 residuo é purificado por cromatografia flash em SiC^ usando i-PrOH a 1,5% em CH^C^ como eluente, para obter 71,5 mg do composto em epígrafe, que é idêntico ao produto do Exemplo 1.

Claims

REIVINDICAÇOES l³. - Processo para a preparação de um composto representado pelo fórmula (I):

em que, X é halogénio; Rj é metilo ou isopropilo; e R₂ é hidrogénio, metilo ou etilo, caracterizado por a reacção do composto apropriado LL-F28249 de fórmula em que Rj é metilo ou isopropilo, R₂ é hidrogénio ou um grupo protector; Rg é hidrogénio, metilo ou etilo e R^ é metilo, com um hipobromito ou um hipoclorito produzido in situ, utilizando N-bromoacetamida ou N-bromossucinimida em acetona aquosa e N-clorosuccinimida em metanol, respectivamente, seguido, quando necessário, de remoção do grupo protector.

23. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por no referido composto, X ser bromo ou cloro.
3⁵. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por no referido composto X ser bromo ou cloro; Rj ser isopropilo; e R₂ ser metilo.
4^â. - Processo para a preparação de uma composição para o tratamento, prevenção ou controlo de infecções endo- e/ou ectoparasiticas em animais de sangue quente, caracterizado por se incluir na referida composição uma quantidade profilaticamente, terapeuticamente ou farmaceuticamente eficaz do composto representado pela fórmula estrutura 1 (I), em que, X é halogénio; Rj é metilo ou isopropilo; e R₂ é hidrogénio, metilo ou etilo, juntamente com um veiculo inerte.
5^â. - Processo de acordo com as reivindicação 4, caracterizado por no referido composto, X ser bromo ou cloro.
6^â. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por no referido composto X ser bromo; ser isopropilo; e R₂ ser metilo.
7^â. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por no referido composto X ser cloro; Rj ser isopropilo; e R₂ ser metilo.
8^ã. - Processo para a preparação cfe uma composição para o controlo de insectos, caracterizado por se incluir na referida composição uma quantidade eficazmente insecticida do composto representado pela formula estrutura 1(1) em que, X é halogénio; Rj é metilo ou isopropilo; e R₂ é hidrogénio, metilo ou etilo, juntamente com um veiculo inerte.
9³. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por no referido composto X ser bromo ou cloro.
10^â. - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por no referido composto X ser bromo; R^ ser isopropilo; e R₂ ser metilo.

IP. _ Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o referido composto X ser cio ro; Rj ser isopropilo; e R₂ ser metilo.
12^a. - Método para a prevenção, tratamento ou controlo de infecções endoparasiticas ou ectoparasiticas em animais de sangue quente, caracterizado por compreender a administração oral, tópica ou parentérica a um animal infectado com endo- ou ecto-parasitas, de uma quantidade eficazmente endo- ou ectoparasiticida do corrposto representado pela formula estrutural (I) em que X é halogénio; Rj é metilo ou isopropilo; e R₂ é hidro génio metilo ou etilo, sendo a gama de dosagem de composto activo de 0,1 a 100 mg por kg de peso corporal do animal.
13^a. - Método de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por no referido composto X ser bromo ou cloro.
14^a. - Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por no referido composto X ser bromo; Rj ser isopropilo; e R₂ ser metilo.
15^â. - Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por no referido composto X ser cloro; Rj ser isopropilo; e R₂ ser metilo.
16^ã. - Método para o controle sistémico ou topico de insectos de plantas e para a protecção de colheitas, árvores, arbustos, sementes armazenadas e plantas ornamentais, caracterizado por compreender a aplicação de uma quantidade eficazmente de insecticida do composto representado pela fórmula estrutural (I) em que, X é halogénio; Rj é metilo ou isopropilo; e R₂ é hidrogénio, metilo ou etilo, sendo a taxa de aplicação de composto activo de 0,1 a 1,4 kg por hectare.
17⁵. - Método de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por no referido composto X ser bromo ou cloro.

-2818^ã. - Método de acordo com a rei- vindicação 17, caracterizado por no referido composto X ser bromo; Rj ser isopropilo; e R₂ ser metilo.
19^ã. - Método de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por no referido composto X ser cloro; Rj ser isopropilo; e R₂ ser metilo.
20^â. - Método para o controlo de nematodes de plantas caracterizado por compreender a aplica ção à folhagem das plantas, ao solo no qual elas crescem ou no interior dos seus troncos, de uma quantidade eficazmente de nematicida do composto representado pela formula estrutura 1 (I), em que, X drogénio, metilo ou etilo, sendo a taxa de aplicação de composto activo de 0,1 a 1,4 kg por hectare.
21³. - Método de acordo com a reivindicação 20, caracteriza-do por no referido composto X ser bromo ou cloro.

-29223. _ Método de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por no referido composto X ser bromo; R^ ser isopropilo; e R₂ ser metilo.
23^s. - Método de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por no referido composto X ser cloro; Rj ser isopropilo; e R₂ ser metilo.