PT86900B - Processo para a preparacao de derivados mono- e diepoxido de compostos 23-desoxi-ll-f28249 - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados mono- e diepoxido de compostos 23-desoxi-ll-f28249 Download PDF

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Description

Os compostos do presente invento são derivados por epoxidação regiosselectiva dos compostos LL-F28249 5,23-0,0-bissililados a temperatura baixa, dessililação, ressililação do grupo 5-hidroxilo, tiocarbonilação do grupo 23-hidroxilo, dessilação seguida de redução com hidreto de tributilestanho. Os novos compostos desoxi do presente invento possuem uma actividade antelmintica, insecticida, ectoparasíticida, nematicida e acaricida. É também descrito neste invento o processo para a preparação de composições contendo estes derivados descritos como seus ingredientes activos.
ENQUADRAMENTO DO INVENTO
O presente invento refere-se a novos derivados mono- e diepóxidos dos compostos 23-desoxi LL-F28249. O termo LL-F28249 é utilizado para descrever compostos produzidos pelo caldo de fermentação de Streptomyces cyaneogriseus subespécie noncyanogenus depositado no NRRL sob ο Νθ de acesso a depósito 15773. As características morfológicas, compostos e o método para a sua produção são revelados no Pedido de Patente Europeia NQ 170.006, aqui incorporado por referência.
Os compostos LL-F28249 são macrólidos que têm 5 ligações olefínicas. A epoxidação regiosselectiva da ligação olefínica 0(26,27) concomitante com ou sem epoxidação da ligação olefínica C(14,15), seguida da substituição do grupo hidroxilo na posição 23 por hidrogénio, constitui o objecto do presente invento. Estes compostos mono- e diepoxi-23-desoxi-LL-F28249 são úteis para a prevenção, tratamento ou controlo de infecções e infestações helmínticas, ectoparasíticas, por insectos, por acarídeos e por nemátodes em animais de sangue quente e culturas agrícolas.
RESUMO DO INVENTO
O presente invento proporciona novos derivados C(26,27) epóxido e C(14,15; 26,27)-diepóxido-23-desoxi dos compostos designados LL-F28249o< ,β , Ç ,Q, e c ·
Os compostos LL-F28249 possuem a fórmula estrutural seguinte:
OR2
Componente Ri R2 R3 R4
LL-F28249o( CH(CH3)2 H ch3 ch3
LL-F28249^ CH3 H ch3 ch3
LL-F28249C CH(CH3)2 H H ch3
LL-F28249^ ch2ch3 H ch3 ch3
LL-F28249Θ ch(ch 3)2 H ch3 ch2ch3
LL-F28249(, CH(CH3}2 H ch2ch3 ch3
Os compostos do presente invento são antelmínticos, ectoparasitícidas, insecticidas, acaricidas e nematicidas úteis no tratamento, prevenção ou controlo de tais doenças em animais de sangue quente, tais como, aves, gado bovino, gado ovino, gado suíno, coelhos, cavalos, cães, gatos e seres humanos e em culturas agrícolas.
Embora estas doenças sejam reconhecidas há anos e existam terapias para o tratamento e prevenção das doenças, o presente invento proporciona novos compostos na tentativa de uma terapia mais eficaz útil no tratamento das doenças referidas. Por exemplo, os Pedidos de Patente dos E.U.A com os números de série 90 7,28 3, 90 7,188, 90 7,281, 90 7,259, 90 7,18 7 e 90 7,284 de Asato e Asato et al, depositados em 12 de Setembro de 1986 e incorporados aqui por referência, proporcionam compostos para tais tratamentos. Também os Pedidos de Patente dos E.U.A., com os números de série 22.846 , 22.848, 22.849, 22.850 e 22.90 6 de Asato et al, depositados concorrentemente com este pedido e incorporados aqui por referência, proporcionam compostos para tais tratamentos.
A Patente dos E.U.A. 3.950.360, Aoki et al, 13 de Abril, 1976, revela certas substâncias antibióticas obtidas pela cultura de um microorganismo Streptomyces sendo os compostos referidos úteis, como insecticidas e acaricidas. Além disso, uma série inteira de patentes dos E.U.A., refere-se a certos compostos produzidos pela fermentação de Streptomyces avermitilis ( Patente dos E.U.A. 4.171.314, Chabala et al, 16 de Outubro, 1979; Patente dos E.U.A. 4.199.569, Chabala et al, 22 de Abril de 1980; Patente dos E.U.A. 4.20 6.20 5, Mrozik et al, 3 de Junho de 1980 ; Patente dos E.U.A. 4.310.519, Albers-Schonberg, 12 de Janeiro de 1982; Patente dos E.U.A. 4.333.925, Buhs et al, 8 de Junho de 1982). A Patente dos E.U.A. 4.423.209, Mrozik, 27 de Dezembro de 1983, diz respeito a um processo para a conversão de alguns destes
-Ί-
componentes menos desejáveis nos mais preferidos . Por fim, o Pedido de Patente Britânico N3 2166436 A também revela antibióticos, tal como o Pedido de Patente Belga 90 4 1 70 9 A.
Os compostos presentes ou os seus sais farmacêutica ou farmacologicamente aceitáveis exibem um tratamento, prevenção e/ou controlo excelentes e eficazes destas doenças graves de animais de sangue quente.
Constitui, por conseguinte, um objecto do presente invento, o proporcionar novos derivados C(26,27)-epóxido e C(14,25; 26,27)-diepóxido-23-desoxi de LL-F282494, β, ζ, ξ, Θ . É ainda objecto do presente invento, proporcionar um processo para a preparação destes derivados e proporcionar métodos para prevenir, tratar ou controlar infecções e infestações endo- e ectoparasíticas ( colectivamente parasíticas ), provocadas por insectos, nemátodos e ácaros em animais de sangue quente e em culturas agrícolas, sendo proporcionadas para o efeito composições contendo quantidades profiláctica, terapêutica ou pesticidamente eficazes dos novos compostos. Outro objecto do invento é proporcionar compostos úteis como intermediários para a preparação de novos compostos antiparasíticos e insecticidas.
Estes e outros objectos do invento tornar-se-ão evidentes pela descrição mais detalhada do invento que é apresentada a seguir.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DO INVENTO
Os compostos LL-F28249 que podem actuar como precursores dos compostos presentes são representados pela fórmula estrutural seguinte :
OR 2
Componente R1 R2 R3 R4
LL-F28249°( CH(CH3)2 H ch3 ch3
LL-F28249/9 ch3 H ch3 ch3
LL-F28249E CH(CH3}2 H H CH3
LL-F28249^ ch2ch3 H ch3 ch3
LL-F282490 CH(CH3}2 H ch3 ch2ch3
LL-F28249& ch(ch 3)2 H ch2ch3 ch3
Os compostos do invento presente são representados pela seguinte fórmula estrutural:
em que R^ é metilo ou isopropilo; R2 é hidrogénio, metilo ou etilo; e a figura triangular ponteada com oxigénio em C(14,15) indica que ou uma ligação dupla ou um epóxido está presente.
Um grupo preferido de compostos de estrutura (I) inclui R^ como isopropilo; R2 como metilo; e a figura triangular ponteada com oxigénio em C(14,15) indica que ou uma ligação dupla ou um epóxido está presente.
composto mais preferido de estrutura (I) inclui como isopropilo; R2 como metilo; e a figura triangular ponteada com oxigénio em C(14,15) indica que uma ligação dupla está presente.
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Os compostos monoepóxido θ diepóxido do presente invento são preparados por tratamento do composto LL-F28249 apropriadamente protegido com um agente de oxidação suave a temperaturas menores do que -20°C. O agente de oxidação útil no presente invento é capaz de selectivamente oxidar a ligação dupla C(26,27) assim como a ligação dupla C(14,15), mas não quaisquer outras ligações duplas na molécula. A selectividade também é conseguida pelo controlo da temperatura da oxidação num solvente inerte, tal como, cloreto de metileno, clorofórmio e outros semelhantes. Os agentes de oxidação peróxido, tal como, o ácido m-cloroperoxibenzóico, são representativos dos oxidantes preferidos na preparação dos compostos monoepoxi e diepoxi do presente invento.
Em geral é empregue um pequeno excesso de agente de oxidação, tal como, um excesso de 5%-20%, quando se deseja preparar o C(26,27) epóxido com um bom rendimento. Quando também é desejada a epoxidação na ligação dupla C(14,15), é empregue uma quantidade de agente de oxidação equivalente a um pequeno excesso de 2 moles.
A epoxidação é, em geral, conduzida a temperaturas menores do que -20°C e -78°C e fica completa em 3-6 horas. A separação do monoepóxido e do diepóxido é fácilmente conseguida pelas técnicas cromatográficas normalizadas, tais como, cromatografia de coluna ou de placa preparativa.
Os compostos de partida do presente invento incluem os produtos de fermentação LL-F28249 anteriormente mencionados. Estes compostos são inicialmente derivados nos grupos 5- e 23-hidroxi com um grupo de sililo trisubstituído com alquilo. Um dos grupos de protecção preferido é o grupo t-butildimetilsililo. A reacção é levada a cabo fazendo o composto LL-F28249 reagir com, pelo menos, dois equi-
valentes molares de um haleto de sililo substituído, de preferência, um cloreto de sililo num solvente aprótico, tal como, dimetilformamida, cloreto de metileno ou dicloreto de etileno na presença de imidazole e/ou 4-dimetilaminopiridina. A reacção fica completa em 2-8 horas a 50°C até 80°C'.
O grupo sililo é removido depois da epoxidação por agitação do derivado sililo em metanol contendo um ácido, tal como, mono-hidrato do ácido jo-toluenossulfónico ou ácido acético. A reacção fica completa em 1 a 8 horas a 0°C até 25°C, de preferência, a 0°C até 10°C. A desililação também pode ser conduzida em ácido acético aquoso à temperatura ambiente. A adição de uma quantidade catalítica de FeClg na desililação facilita especialmente a desililação.
Na preparação dos compostos do presente invento, o grupo 5-hidroxi é protegido seguindo a epoxidação. Os grupos de protecção adequados são os grupos de sililo trissubstituídos, tais como, os grupos t-butildimetilsililo e o trimetilsililo, ou sililoxi-acetilo trissubstituídos, tal como, o grupo de jt-butildimetilsililoxi-acetilo. Os grupos de protecção, contudo, não estão limitados a estes grupos uma vez que existem também outros grupos de protecção úteis no processo do presente invento, tais como, acilo e acilo substituído, tais como, acetilo, trifluoroacetilo, cloroacetilo, tricloroacetilo, fenoxiacetilo e outros semelhantes.
Um dos grupos de protecção preferidos é o t-butildimetilsililo. Este grupo está ligado ao grupo 5-hidroxilo por reacção de um composto não-protegido 5-hidroxi C(26,27)-epoxi- ou C(14,15; 26,27)-diepoxi-LL-F28249 com cloreto de _t-butildimetilsililo na presença de uma base, tal como imidazole, piridina, 4-dimetilaminopiridina trietilamina e outras afins, num solvente aprótico, tal como, cloreto de metileno, tolueno, acetato de etilo, tetra-hidrofurano
-12jr
dicloreto de etileno e outros afins. A reacção é agitada à temperatura de cerca de 0°C até 30°C, e a reacção fica completa em várias horas, dependendo da temperatura da reacção. A conclusão da reacção é normalmente visualizada por cromatografia líquida de alta resolução (CLAR), utilizando-se fase reversa numa coluna de análise rápida de Whatman Partisil CCS/Cg.
Outro grupo de protecção preferido é o grupo t-butildimetilsililoxi. Este grupo está ligado ao grupo 5-hidroxilo por combinação do composto não-protegido C(26,27)-epoxi- ou C'(14,15; 26,27)-diepoxi-LL-F28249 num solvente aprótico, tal como cloreto de metileno, tolueno, acetato de etilo, tetra-hidrofurano, dicloreto de etileno e outros afins, contendo uma amina terciária, tal como piridina ou trietilamina, e por adição do agente de protecção na forma de um haleto de ácido. A reacção é conduzida a uma temperatura de cerca de 0°C até 30°C e é visualizada por CLAR a fim de ver quando está concluída.
Por exemplo, a reacção do presente invento é levada a cabo ao fazer o composto C(26,27)-epoxi ou C(14,15; 26,27)-diepoxi-LL-F28249 reagir com um equivalente molar ou com um pequeno excesso do cloreto de sililo trisubstituído na presença de imidazole com ou sem uma quantidade catalítica de 4-dimetilaminopiridina. A reacção é conduzida num solvente inerte, tal como, cloreto de metileno, dicloreto de etileno ou dimetilformamida a 15°C-30°C. Este composto protegido epoxi ou diepoxi é, então feito reagir com 0-(4-metilfenil)clorotiolformato em piridina contendo 4-dimetilaminopiridina a uma temperatura de 25°C a 50°C. O derivado 23-0 Γ(4metilfenoxi)tiocarbonilo resultante é dessililado com ácido conforme foi descrito anteriormente e, em seguida, é reduzido num solvente inerte, tal como, tolueno em refluxo, sob uma atmosfera de azoto com hidreto de tributilestanho/azobisisobutironitrilo até que a reacção fica completa. O produto re-13-
duzido é o derivado mono- ou diepóxido do composto 23-desoxiLL-F28249.
processo é apresentado esquemáticamente no diagrama que se segue:
-14?Η
S
1) 4.CH3CgH4OCCl/Piridina/DMAP
2) ácido p-toluenossulfónico/MeOH
hidreto de tributilestanho/iniciador de radical livre
Estrutura parcial
Os novos compostos do presente invento têm actividade significativa como antelmínticos, ectoparasiticidas, insecticidas, nematicidas e acaricidas em áreas da saúde humana e animal e na agricultura.
A doença ou grupo de doenças descritos em geral como helmintíase é devida à infecção de um hospedeiro animal com vermes parasitas conhecidos como helmintas. A helmintíase é um problema económico predominante e grave em animais domesticados, tais como, gado suíno, gado ovino, cavalos, gado bovino, cabras, cães, gatos e aves. Entre os helmintas, o grupo de vermes descrito como nemátode provoca uma infecção muito difundida e, muitas vezes, grave em vários espécies de animais. Os géneros mais comuns de nemátodos que infectam os animais referidos anteriormente são Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dietyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascarioia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris e Parascaris. Alguns destes, tais como, Nematodirus, Cooperia e Oesophagostomum atacam, em primeiro lugar, o tracto intestinal enquanto que outros como, Halmonchus e Ostertagis, são mais prodominantes no estomâgo. Outros ainda, tais como Dictyocaulus são encontrados nos pulmões. Também, outros parasitas podem ser localizados em outros tecidos e orgão do corpo, tais como, o coração e os vasos sanguíneos, tecido subcutâneo e linfático e outros afins. As infecções parasiticas conhecidas como helmintíases conduzem à anemia, má nutrição, fraqueza, perda de peso, danos graves para as paredes do tracto intestinal e para outros tecidos e orgãos, e se não forem tratadas podem provocar a morte do hospedeiro infectado. Os mono- e diepóxido dos derivados 23-desoxi-LL-F28249 dos compostos LL-F28249 do presente invento possuem inesperadamente uma elevada actividade contra estes parasitas.
Adicionalmente, também são activos contra Dirofilaria em cães, Nematospiroides, Syphacia, Aspiculuris em roedores, ectoparasitas, artrópodes, tais como carrapatos, acaros, piolhos, pulgas, varejeiras de animais e aves, o ectoparasita Lucilia sp. de gado ovino, insectos que mordem e larvas dípteras, tais como, Hypoderma sp. em gado bovino, Gastrophilus em cavalos e Cuterebra sp. em roedores.
Os compostos do presente invento também são úteis no tratamento, prevenção ou controlo de parasitas que infectam também os seres humanos. Os géneros de parasitas mais comuns do trato gastrointestinal do homem, são Ancylostoma, Necatos, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichinella, Capillaria, Trichuris, e Enterobius. Outros géneros de parasitas importantes do ponto de vista médico, que são encontrados no sangue ou outros tecidos e orgãos exteriores ao tracto gastrointestinal, são os vermes filiariais, tais como, Wuchereria, Brugia, Onchocerca e Loa, Dracunculus e estádios extra-intestinais dos vermes intestinais Strougyloides e Trichinella. Os compcstos presentes também são valiosos contra os artrópodes que parasitam no homem, insectos mordedores e outras pestes dípteras que provocam aborrecimentos ao homem.
Estes compostos também são activos contra as pragas domésticas, tais como, baratas, Blatella sp. traça do vestuário, Tineola sp., escaravelhos dos tapetes, Attagenus sp., e a mosca doméstica, Musca domestica.
As pragas de insectos de grãos armazenados , tais como, Tribolium sp., Tenebiro sp., e de plantas agrícolas, tais como, ácaros parecidos com aranhas (Tetranychus sp.), lagartas Southern Army, vermes do germe do tabaco, gorgulhos do algodão, afídios (Acyrthiosiphon sp.),ortópteros, tais como gafanhotos e estados imaturos de insectos
que vivem em tecidos de plantas, são controladas pelos compostos do presente invento, assim como os nemátodes do solo e os parasitas das plantas tais como, Meloidogyne sp., que podem ser de importância na agricultura.
Os compostos do presente invento podem ser administrados por via oral ou parenteral para o uso animal e humano e podem ser formulados em forma líquida ou sólida para empregar na agricultura. A administração oral pode ter a forma de uma unidade de dosagem, tal como, uma cápsula, bolus ou comprimido, ou de um remédio líquido para animais quando utilizado como um antelmíntico para animais.
remédio animal é, normalmente, uma solução, suspensão ou dispersão do composto activo, usualmente, em água, juntamente com um agente de suspensão, tal comq bentomite e um agente humidificante ou excipiente afim. Em geral, os remédios líquidos para animais também contêm um agente anti-espuma. As formulações de remédio líquido para animais, em geral, contêm cerca de 0,001% até 0,5%, em peso, do composto activo. As formulações remédio líquido para animais preferidas contêm cerca de 0,01% até 0,1% em peso.
As cápsulas e bólus compreendem o ingrediente activo misturado com um veículo portador, tal como amido, talco, estearato de magnésio ou fosfato de di-cálcio.
Onde é desejado administrar estes derivados de LL-F28249 numa forma de unidade de dosagem seca e sólida, são normalmente empregues cápsulas, bólus ou comprimidos contendo a quantidade desejada de composto activo. Estas formas de dosagem são preparadas misturando-se intima e uniformemente o ingrediente activo com diluentes, agentes de enchimento, agentes de desintegração e/ou ligantes adequados e finamente divididos, tais como, amido, lactose, talco, este-19F
arato de magnésio, gomas, vegetais e outros afins. Tais formulações de unidade de dosagem podem ser amplamente variadas em relação ao seu peso toral e teor do composto activo, dependendo de factores, tais como, o tipo de infecção e o peso do hospedeiro.
Quando o composto activo é para ser administrado via uma ração para animais, fica completamente disperso no alimento ou é utilizado polvilhando por cima ou na forma de pastilhas, que podem, então ser adicionadas ao alimento pronto ou podem, facultativamente, ser adicionadas separadamente. Como alternativa, os compostos activos do presente invento podem ser administrados a animais por via parenteral, tais como, por infecção intraruminal, intramuscular, intratraqueal, ou subcutânea. Num tal acontecimento, o composto activo é dissolvido ou disperso num veículo portador líquido .
Para administração parentérica, o composto activo é adequadamente misturado com um veículo aceitável, de preferência, da variedade de óleo vegetal, tal como, óleo de amendoim, óleo de semente de algodão e outros afins. Também são utilizados outros veículos parentéricos, tais como, preparações orgânicas utilizando solcetal, propileno glicol, glicerol formal e uma formulação parentérica aquosa. 0 composto ou compostos activos 23-desoxi do presente invento são dissolvidos ou suspensos na formulação parentérica para a administração. Tais formulações contêm, em geral, cerca de 0,005%, em peso, do composto activo.
Embora os compostos do presente invento sejam principalmente utilizados no tratamento, prevenção ou controlo de helmintíase, também podem ser úteis na prevenção e tratamento de doenças provocadas por outros parasitas. Por exemplo, os parasitas artrópodes, tais como, carra-20-
patos, piolhos, pulgas, ácaros e outros insectos mordedores em animais domesticados e aves são controlados pelos compostos presentes. Estes compostos também são eficientes no tratamento de doenças parasíticas, que ocorrem em outros animais, incluindo os seres humanos. A quantidade óptima a ser empregue dependerá, certamente, do composto particular empregue, da espécie animal a ser tratado e do tipo e gravidade da infecção ou infestação parasítica. Em geral, a quantidade útil na administração oral destes novos compostos é de cerca de 0,001 mg até 10 mg por Kg de peso do corpo do animal, sendo uma tal dose total administrada de uma vez ou em doses divididas durante um período de tempo relativamente curto (1- 5 dias). Os compostos preferidos do invento dão um controlo excelente de tais parasitas em animais, pela administração de cerca de 0,025 mg até 3 mg por Kg de peso do corpo do animal numa dose única. São exigidos tratamentos repetidos para combater as re-infecções, dependendo das espécies de parasitas e das técnicas agrícolas a serem empregues. As técnicas para a administração destes materiais a animais são conhecidas dos especialistas no campo veterinário.
Quando os compostos aqui descritos são administrados como uma componente dos alimentos do animal, ou são dissolvidos ou suspensos na água bebível, são proporcionadas composições em que o composto ou compostos activos são infimamente dispersos num portador inerte ou diluente. Um portador inerte é um dos que não reagirá com o componente activo e que será administrado com segurança aos animais. De preferência, um portador para a administração alimentar é um que é, ou pode ser, um ingrediente da ração animal.
As composições adequadas incluem pré-misturas ou suplementos alimentares, nos quais o composto activo está presente em quantidades relativamente grandes, em que as pré-misturas ou suplementos alimentares referidos
são adequados para a alimentação directa ao animal ou para a adição aos alimentos quer directamente quer depois de uma diluição ou fase de combinação intermediárias.
Os portadores típicos ou diluentes adequados para tais composições incluem grãos secos de destiladores, farinha de milho, farinha de citrinos, resíduos de fermentação, conchas de ostras moídas, farelos de trigo, melaços solúveis, farinha de espiga de milho, ração moída de feijão comestível, farinha grosseira de soja, calcário triturado e outros afins. Os compostos activos são intimamente dispersos através do portador por métodos tais como, trituração, agitação, moagem ou fragmentação em tambor. As composições contendo cerca de 0,00 5% a 2,0%de peso, do composto activo são particularmente adequadas como pré-misturas alimentares.
Os suplementos alimentares, que são dados sob a forma de alimentos directamente ao animal, contêm cerca de 0,0002% até 0,3%, de peso, dos compostos activos. Tais suplementos são adicionados nos alimentos do animal numa quantidade de modo a que o alimento pronto dê a concentração do composto activo desejado para o tratamento, prevenção e/ou controlo de doenças parasíticas. Embora a concentração desejada de composto activo vá variar dependendo dos factores préviamente mencionados assim como do derivado particular empregue, os compostos deste invento são normalmente incorporados nos alimentos numa concentração de cerca de 0,00001% até 0,02% a fim de se conseguir o resultado antiparasítico desejado.
Os compostos também podem ser administrados vertendo sobre a pele dos animais via uma solução. Em geral, os compostos activos são dissolvidos num solvente inerte adequado, tal como, dimetilsulfóxido, propileno glicol ou outros afins, alternativamente em combinação de solventes,
para a administração vertendo sobre o animal.
Os compostos deste invento também são úteis para combater pragas agrícolas que causam danos sobre as culturas em crescimento ou armazenadas. Os compostos presentes são aplicados, utilizando-se técnicas conhecidas, tais como, pulverizações, poeiras, emulsões e outros afins, nas culturas em crescimento ou armazenadas para dar protecção relativamente às pragas agrícolas.
presente invento é ilustrado pelos exemplos que seguem, os quais são ilustrativos do invento referido e têm um caracter não limitativo.
EXEMPLO 1
5,23-0 ,0 - (Bis-terc-butildimetilsililo) -FF-F28249o(
Em 20 ml de dimetilformamida, são aquecidos a 60 °C num banho de óleo sob N2 durante 6 horas, 2,0 g de LL-F28249o{ t 3,72 g de cloreto de t-butildimetilsililo e 2,38g de imidazole. A mistura é arrefecida,temperada com 5 ml de H2O, e diluída com 100 ml de H2O e 50 ml de salmoura. O produto é, em seguida, extraído da mistura aquosa com 2 x 50 ml de Et2O. Os extractos de Et2O combinados são lavados com 2 x 25 ml de H2O , 10 ml de salmoura e são secos sobre MgSO^. A remoção de Et2O proporciona o composto de título referido, o qual é identificado por espectrometria e espectroscopia de RMN
LL-F28249g( -C( 26,27)-Epóxido e
LL-F28249c| -C(14,15; 26,27)-Diepóxido
Em 5 ml de CH2C12, são dissolvidos 105,4 mg de 5,23-0 ,0-(bis-t-butildimetilsililo)-LL-F28249o( , e a solução é arrefecida num banho neve carbónica/acetona enquanto que são adicionadas 27,8 mg de ácido m-cloroperoxibenzóico em 300 ml. Depois de uma hora de agitação sob N2 , a temperatura subiu até aos -42°C durante duas horas e até aos -20°C durante uma hora. A solução é lavada com 1 ml de uma solução saturada de Na^O^, 1 ml de uma solução saturada de NaHCO^ e com 1 ml de salmoura. Depois da secagem sobre Na^O^, a solução é evaporada e o resíduo é cromatografado sobre sílica gel num aparelho de cromatografia flash, utilizando-se EtOAc/hexano a 5% seguido de EtOAc/hexano a 10%. As fracções 16 a 20 proporcionam 45 mg de monoepóxido enquanto que as frações 31-36 proporcionam 12,1 mg de diepóxido.
Em 1 ml de MeOH, são agitadas 30,3 mg de epóxido com 10,2 mg de monohidrato do ácido p-toluenossulfónico, durante 7,5 horas sob N2. A mistura é diluída com 1 ml de uma solução saturada de NaHCO^ e 5 ml de F^O e é extraída com 3x2 ml de Et2O. Os extratos Et2O combinados são lavados com salmoura, secos sobre MgSO^, filtrados e evaporados até à secura. O resíduo é cromatografado sobre sílica gel, utilizando-se isopropanol/CH2Cl2 a 2% num aparelho de cromatografia flash de modo a proporcionar 9,4 mg de LL-F28249o(-C(26,27)-epóxido, o qual é identificado pela espectrometria de massa e espectroscopia de RMN.
De um modo semelhante, é tratado o diepóxido com o ácido p-toluenossulfónico a fim de proporcionar o LL-F28249o( -C(14,15; 26,2 7 )-diepóxido desbloqueado.
EXEMPLOS 4-7
Compostos de 5,23-0,0-(Bis-terc-butildimetilsililo)-LL-F28249
Utilizando o procedimento do Exemplo
1, são preparados os seguintes produtos bis-sililados :
C(CH3)3
ch(ch 3)2 ch2ch3
CH(CH3)2 ch3
H ch3 ch2ch3 CH3
EXEMPLOS 8-15
LL-F28249-C(26,27)-epóxidos e
LL-F28249-C(14,15;26, 27)-diepóxidos
Utilizando o método do Exemplo 2, são preparados os seguintes epóxidos e diepóxidos de estrutura {I) :
<?Η
R1 r2
CH(CH3)2 H
ch2ch3 ch3
CH(CH3)2 CH2CH
ch3 ch3
5-0 -terc-Butildimetilsilil-LL-F28249o( -C ( 26,27) -epóxido
Em 5ml de CHpCl?, são tratadas 200 mg de LL-F28249<=(-C (26,2 7 )-epóxido com 130 mg de imidazole e, em seguida, com 140 mg de cloreto de t-butildimetilsililo (cloreto de TBDMS) em 5 ml de CH^Cl^ sob N2 , à temperatura ambiente. A reacção é agitada e visualizada por cromatografia líquida de alta resolução (CLAR) relativamente à conversão em percentagem. Um adicional de 2,5 equivalentes de imidazole e cloreto de TBDMS são adicionados, e a agitação é continuada durante 5 dias. A mistura é, então lavada com água ( 2x10 ml) e salmoura ( 20 ml ) e a solução de CH2C12 é seca sobre MgSO^. A solução é evaporada até à secura e o resíduo é cromatografado sobre sílica gel, utilizando-se 1:1 de heptano/CH2Cl2 a fim de proporcionar o composto de título referido que é identificado pela espectrometria de massa e espectroscopia de RMN.
EXEMPLOS 17-20
Utilizando o procedimento do Exemplo
16, são preparados os produtos sililados seguintes :
ΗΟ
R1 R2
CH(CH3}2 H
ch2ch3 ch3
CH(CH3)2 CH2CH
CH_ CHO
EXEMPLOS 21-25
Utilizando o método do Exemplo 16 são preparados os seguintes diepóxidos sililados de estrutura (I) :
CH(CH3)2
CH2CH3 CH(CH3)2 ch3 ,
CH(CH3)2
H
CH3 ch2ch3
CH3 CH3
EXEMPLO 26
23-0 /-(4-metilfenoxi ) tiocarbonil _7-LL-F28249o( -C(26,27)-epóxido i
Em 2 ml de piridina seca, são agitados 120 mg de 5-0-terc-butildimetilsilil-LL-F28249c( -C(26,27)-epóxido com 4 mg de 4-dimetilaminopiridina sob N2 num banho de gelo, e são adicionados 0,24 ml de clorotioformato de 0-p-tolilo via uma seringa. A mistura é agitada a 3°C-10°C. Depois de 1 hora, são adicionados 0,2 ml de 0-p-tolilo clorotiolformato, e a mistura é agitada a 45°C durante uma hora. A mistura é tratada com 20 ml de H2O gelada, agitada durante 10 minutos e é extraída com 3 x 20 ml de Et2O. As camadas etéreas combinadas são tratadas com HOAC e são lavadas sucessivamente com H2O, uma solução de NaHCO^ e Salmoura. A evaporação do éter proporciona o composto tiocarbonato sililado, o qual é purificado por cromatografia e identificado por espectrometria de massa e espectroscopia de RMN. A dissililação é, em seguida conduzida pelo emprego do procedimento do Exemplo 2, a fim de proporcionar o composto de título referido, que é identificado por espectrometria de massa e espectroscopia de RMN
EXEMPLOS 27-30
Utilizando o método do Exemplo 26, são preparados os seguintes derivados tiocarbonilo.
I
Ύ- HO \h3
R1 r2
CH(CH3)2 H
ch2 ch3
CH(CH3)2 CH2CH
ch3 CH3
ί
EXEMPLOS 31-35
Utilizando o procedimento do Exemplo 26, são preparados os derivados tiocarbonato seguintes :
S
ι
H
Y' XCH3
HO
R1 R2
CH(CH3)2 H
ch2ch3 CH3
CH(CH3}2 CH2CH
CH3 cn3
CH(CH3)2 ch3
23-Desoxi-LL-F28249c( -C(26,27)-Epóxido
Em 2 ml de tolueno, são combinados 6,2 mg de 23-0 / (4-metilf enoxi) tiocarbonil _7-LL-F28 249c( -C(26,27)-epóxido com 3 microlitros de hidreto de tributilestanho e uma quantidade catalítica de azobisisobutironitrilo e é aquecida em refluxo durante 40 minutos. O tolueno é removido in vacuo, e o resíduo é diluído com Cf^C^ e cromatografado sobre sílica gel utilizando-se EtOAc a 2% em CF^C^. O produto é visualizado por CLAR e a evaporação de solventes proporciona o composto de título referido, que é identificado por espectrometria de massa e espectroscopia de RMN.
EXEMPLOS 37-40
Utilizando o procedimento do Exemplo 36, os seguintes 23-desoxi-LL-F28249-C(26,27)-epóxidos são preparados a partir dos seus carbonatos correspondentes listados nos Exemplos 27-30 :
I
R1 r2
ch(ch3; '2 H
ch2ch3 ch3
ch(ch3; ' 2 ch2ch3
ch3 ch3
EXEMPLOS 41-45
Utilizando o procedimento do Exemplo 36, são preparados os seguintes 23-desoxi-LL-F28249-C(14 ,15;
26,27)-diepóxidos a partir dos seus tiocarbonatos correspondentes listados nos Exemplos 31-35 :
CH(CH3)2 H
CíI2CH3 Ch3
ch(ch3)2 CH2CH
CH3 CH3
ch(ch 3)2 CH3

Claims (6)

  1. REIVINDICAÇÕES :
    um composto representado lâ - Processo para a preparação de pela fórmula estrutural (I):
    (I) em que R^ é metilo ou isopropilo; R2 é hidrogénio, metilo ou etilo; e a figura triangular ponteada com oxigénio em C(14,15) indica que ou uma ligação dupla ou um epóxido está presente, caracterizado por se tratar um composto LL-F28249 adequadamente protegido, de fórmula
    0F?2 em que é metilo ou isopropilo. Rg θ hidrogénio, Rg é hidrogénio, metilo ou etilo e R^ é metilo, com um agente de oxidação suave, seguido da remoção dos grupos protectores e de separação do monoepóxido do diepóxido.
  2. 2a - Processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser isopropilo; R2 ser metilo; e a figura triangular ponteada com oxigénio em C(14,15) indicar que ou uma ligação dupla ou um epóxido está presente.
  3. 3â - Processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por R^ ser isopropilo; R2 ser metilo; e a figura triangular ponteada com oxigénio em C(14,15) indicar que uma ligação dupla está presente.
    - Processo para a preparação de uma composição para o tratamento, prevenção ou controlo de infecções endo- e/ou ectoparasíticas em animais de sangue quente, caracterizado por se incluir na referida composição uma quantidade profilacticamente terapeuticamente ou farmaceuticamente eficaz do composto representado pela fórmula estrutural (I) , (I) em que R^ é metilo ou isopropilo; R2 é hidrogénio, metilo ou etilo; a figura triangular ponteada com oxigénio em C(14,15) indica que ou uma ligação dupla ou um epóxido está presente juntamente com um veículo inerte.
    - Processo para a preparação de uma composição para controlar insectos. caracterizado por se incluir na referida composição uma quantidade eficazmente insecticida do composto representado pela fórmula estrutural (I).
    (I) em que R^ é metilo ou isopropilo; R2 é hidrogénio, metilo ou etilo; a figura triangular ponteada com oxigénio em C(14,15) indica que está presente ou uma ligação dupla ou um epóxido juntamente com um veículo inerte.
  4. 6â - Método para a prevenção, tratamento ou controlo de infecções endoparasíticas ou ectoparasiticas em animais de sangue quente, caracterizado por compreender a administração oral, tópica ou parentérica a um animal infectado com endo- ou ectoparasitas, de uma quantidade eficazmente endo- ou ectoparasiticida do composto representado pela fórmula estrutural(I) (I) em que no referido composto R^ é metilo ou isopropilo; Rg é hidrogénio, metilo ou etilo; e a figura triangular ponteada com oxigénio em C(14,15) indica que ou uma ligação dupla ou um epóxido está presente, sendo a gama de dosagem de composto activo de 0,1 a 100 mg por Kg de peso corporal do animal.
    72 - Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por no referido composto ser isopropilo, R2 ser metilo; e a figura triangular ponteada com oxigénio em C(14,15) indicar que uma dupla ligação está presente .
    82 - Método para controlar os insectos nas plantas tópica ou sistematicamente, e para proteger as culturas, árvores, arbustos, sementes armazenadas e plantas ornamentais, caracterizado por compreender a aplicação de uma quantidade eficazmente insecticida do composto representado pela fórmula estrutural (I) (I) em que no composto referido é metilo ou isopropilo; R2 © hidrogénio, metilo ou etilo; e a figura triangular ponteada com oxigénio em C(14,15) indica que uma ligação dupla ou um epóxido está presente, sendo a taxa de aplicação de composto activo de 0,1 a 1,4 kg por hectare.
  5. 9a - Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo no referido composto R^ ser isopropilo; R2 ser metilo; e a figura triangular ponteada com oxigénio em C(14,15) indicar que uma ligação dupla está presente .
  6. 10a - Método para controlar nemátodes de plantas, caracterizado por compreender a aplicação à folhagem das plantas, ao solo em que se desenvolvem ou aos seus caules, de uma quantidade eficazmente nematicida do composto representado pela fórmula estrutural (I), (I)
    -43em que o composto referido R^ é metilo ou isopropilo; θ hidrogénio, metilo ou etilo; e a figura triangular ponteada com oxigénio em C(14,15) indica que ou uma ligação dupla ou um epóxido está presente, sendo a taxa de aplicação de composto activo de 0,1 a 1,4 Kg por hectare.
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