KR960006388B1 - 23-데옥시-ll-f28249 화합물의 모노- 및 디에폭시드 유도체와 그의 사용방법 및 그 유도체를 포함하는 조성물 - Google Patents

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Abstract

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Description

23-데옥시-LL-F28249 화합물의 모노- 및 디에폭시드 유도체와 그의 사용방법 및 그 유도체를 포함하는 조성물
본 발명은 23-데옥시-LL-F28249 화합물의 신규한 모노-(mono-) 및 디(di-)에폭시드 유도체에 관한 것이다. LL-F28249란 수탁번호 15773으로 NRRL에 기탁된 스트렙토마이세스 시아네오그리세우스 아종 논시아노게누스(Streptomyces cyaneo griseus subspecies noncyanegenus) 의 발효액에 의해 제조묀 화합물을 기술하는데에 사용된다.그들의 형태학적 특성, 화합물 및 제조를 위한 방법은, 유럽특허 출원 제170,006호에 공개되어 있다.
LL-F28249 화합물들은 5개의 올레핀 결합을 갖는 복잡한 마크롤리드(complex macrolids)이다. C(14,15)-올레핀 결합의 에폭시화 반응을 동반하거나 동반하지 않고서 C(26,27)-올레핀 결합을 레지오선택적(regio-selective)으로 에폭시화 반응시키고 이어 23-위치에 있는 히드록실기를 수소로 치환시키는 것이 본 발명의 주제이다.
이들 모노- 및 디에폭시-23-데옥시-LL-F28249 화합물은 온혈동물과 농작물에 있어서의 기생충, 외부기생체, 해충, 진드기 및 선충 감염 및 침입의 예방, 치료 또는 억제에 유용하다.
본 발명은 LL-F28249α,β,ε,ζ,θ 및ι로 명시된 화합물의 C(26,27)에폭시드 및 C(14,15;26,27)-디에폭시드-23-데옥시 유도체를 제공한다.
LL-F28249 화합물은 하기 구조의 일반식을 갖는다:
Figure kpo00001
Figure kpo00002
본 발명의 화합물은 가금, 소, 양, 돼지, 토끼, 말, 개, 고양이 및 사람과 같은 온혈동물과 농작물에 있어서의 질병을 치료, 예방 또는 억제하는 데에 유용한 구충제(anthelmintics), 살외부 기생체제(ectoparasiticides), 살충제(insecticides), 진드기 구충제(acaricides) 및 선충박멸제(nematicicles)이다.
비록 이들 질병이 수년동안 인식되어 왔고 이 질병의 치료 및 예방을 위한 요법들이 있다고는 하지만, 본발명은 상기한 질병의 치료에 유용한 보다 효과적인 요법을 찻아오던중, 신규한 화합물을 제공한다. 예컨대, 1986년 9월 12일에 출원된 아사토 일동의 미합중국 특허 출원 일련번호 제907,283호, 제1907,188호, 제907,281호, 제1907,259호, 제1907,187호 및 제907,284호에서는 그러한 치료를 위한 화합물을 제공하고 있다. 또 동시에 출원된 아사토 일동의 미합중국 특허 일련번호 022849, 022850, 022906, 022848 및 022846에서는 그러한 치료를 위한 화합물을 제공하고 있다.
1976년 4월 13일자 아오키 일동의 미합중국 특허 제3,950,360호에서는 스트렙토마이세스속 미생물을 배양하여 얻어진, 살충제 및 진드기 구충제로서 유용한 화합물인, 특정 항생물질을 공개하고 있다. 더구나, 전체 일련의 미합중국 특허는 스트렙토마이세스 아베르미틸리스(streptomyces avermitilis)를 발효시킴으로써 생성된 특정 화합물에 관한 것이다(미합중국 특허 제4,171,314호, 샤발라 일동, 1979년 10월 16일; 미합중국 특허 제4,199,569호, 샤발라 일동, 1980년 4월 22일; 미합중국 특허 제4,206,205호 므로지크 일동,
1980년 6월 3일; 미합중국 특허 제4,310,519호 알베르-숀버그 1982년 1월 12일; 미합중국 특허 제4,333,925호, 부흐 일동, 1982년 6월 8일). 1983년 12읠 27일자 므로지크의 미합중국 특허 제4,423,209호는 이들의 덜 바람직한 몇몇 성분을 더 바람직한 성분으로 전환시키는 방법에 관한 것이다. 마지막으로, 영국특허출원 제2,166,436A호는, 벨기에 특허 출원 제9041709A호가 공개하고 있는 것과 같은 항생물질을 공개하고있다.
본 발명의 화합물 또는 제약학 및 약리학적으로 허용가능한 그의 염은 온혈동물의 이들 중요한 질병을 치료, 예방 및/또는 억제하는데 우수하고 효과적임을 보여준다.
따라서 본 발명의 목적은, LL-F28249α,β,ε,ζ,θ 및 ι의 신규한 C(26,27)-에폭시드 및 C(14,15;26,27)-디에폭시드-23-데옥시 유도체를 제공하는 것이다. 또다른 본 발명의 목적은 온혈동물 및 농작물에있어서, 이들 유도체의 제조방법과 예방학적, 치료학적, 제약학적 또는 살충적 유효량을 함유하는 조성물을 제공함으로써 내부- 및 외부기생체(합쳐서 기생체), 해충, 선충 및 진드기의 감염 및 침입을 예방, 치료또는 억제하는 방법을 제공하는 것이다.
또다른 본 발명의 목적은 신규한 항기생충성(antiparasitic) 및 살충성 화합물의 제조를 위한 중간체로서 유용한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 이러한 목적 및 기타 목적은 하기에 제공된 발명을 더 상세히 기술함으로써 명백해질 것이다.
본 발명 화합물의 전구체로서 작용할 수 있는 LL-F28249 화합물들은 하기 구조식에 의해 나타내어진다.
Figure kpo00003
Figure kpo00004
Figure kpo00005
본 발명의 화합물들은 하기 구조식에 의해 나타내어진다 :
Figure kpo00006
상기식에서, R1은 메틸 또는 이소프로필이고; R2는 수소, 메틸 또는 에틸이며; C( 14,15)위치에서 산소와 함께 점으로 표시된 삼각형은 이중결합 또는 에폭시드가 존재한다는 것을 가리킨다.
구조식(I) 화합물의 바람직한 기에는 R1이 이소프로필이고, R2가 메틸이며, C(14,15)위치에서 산소와 함께 점으로 표시된 삼각형이 이중결합 또는 에폭시드가 존재한다는 것을 가리킨다.
구조식(I)의 가장 바람직한 화합물은 R1이 이소프로필이고; R2가 메틸이며; C( 14,15)위치에서 산소와 함께 점으로 표시된 삼각형이 이중결합의 존재를 가리키는 것이다.
본 발명의 모노에폭시드 및 디에폭시드 화합물은 적절하게-보호된 LL-F28249 화합물을 -20℃ 미만인 온도에서 순한 산화제로써 처리함으로써 제조된다. 본 발명에 유용한 산화제는 C(26,27) 이중결합뿐 아니라 C(14,15) 이중결합을 선택적으로 산화시킬 수 있지만, 분자내에 있는 기타 이중결합은 그대로 놔두어야 한다. 또 염화메틸렌, 클로로포름 등과 같은 불활성 용매내에서 산화반응의 온도를 조절함으로써 선택성을 얻는다. m-클로로퍼옥시벤조산과 같은 퍼옥시드 산학제는 본 발명의 모노에폭시 및 디에폭시 화합뭍을 제조하는데에 바람직한 대표적인 산화제이다.
C(26,27)에폭시드를 우수한 수율로 원하는 경우, 일반적으로 약간 초과된 산화제, 예컨대 5%-20% 초과량을 사용한다. 또 C(14,15) 이중결합에서 에폭시화 반응을 원하는 경우에는, 2몰의 약간 초과된 당량을 사용한다.
에폭시학 반응은 일반적으로 -20℃ 내지 -78℃ 미만의 온도에서 행해지며 3-6시간 이내에 완결된다.모노에폭시드 및 디에폭시드의 분리는 표준 크로마토그래피 기술, 예컨대 컬럼 또는 예비-플레이트 크로마토그래피에 의해 쉽게 행해진다.
본 발명의 화합물에 대한 출발물질은 상기-언급된 LL-F28249 발효반응 생성물을 포함한다. 이들 화합물은 5- 및 23-히드록시기에서 처음에 삼분자 치환성(trisubstltuted) 알킬 실릴기로써 유도된다. 바람직한 보호기중 하나는 t-부틸디메틸실릴기이다. 이미다졸 및/또는 4-디메틸아미노피리딘이 존재하는 디메틸포름아미드, 염화메틸렌 또는 이염화메딜렌과 같은 비양성자성(aprotic) 용매내에서 LL-F28249 화합물을 치환된 실릴 할로겐화물 바람직하게는 염화실릴 최소한 2몰 당량과 반응시킴으로써 반응을 수행한다. 50℃내지 80℃에서 2-8시간이내에 반응을 완결시킨다.
에폭시화 반응후에 p-롤루엔술폰산 일수화물 또는 아세트산과 같은 산을 함유하는 메탄올내에서 실릴 유도체를 휘저어 섞음으로써 실릴기를 제거한다.
0℃-25℃, 바람직하게는 0℃-10℃에서 1-8시간 이내에 반응을 완결시킨다. 또 실온에서 탈실릴파 반응(desilylation)을 수성 아세트산내에서 실행할 수 있다. 탈실릴화 반응에서 FeCl3의 촉매적 양을 첨가하면 특히 탈실릴화 반응이 잘 일어난다.
본 발명의 화합물을 제조하는데 있어서, 5-히드록시기가 에폭시화 반응 후에 보호된다. 적합한 보호기에는 삼분자 치환성 실릴기, 예컨대 t-부틸디메틸실릴 및 트리메틸실릴, 또는 삼분자 치환성 실릴옥시아세틸기, 예컨대 t-부틸디메딜실릴옥시 아세틸기가 있다. 그러나, 기타 유용한 보호기 예컨대 아실 및 치환아실, 예컨대 아세틸, 트리플루오로아세틸, 클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 페닐옥시아세틸 등도 본 발명의방법에 유용하기 때문에, 이 보호기들은 한정적인 것이 아니다.
바람직한 보호기중 하나는 t-부틸디메틸실릴이다. 이 기는 보호되지 않은 5-히드록시 C(26,27)-에폭시- 또는 C(14,15;26,27)-디에폭시-LL-F28249 화합물을 염기, 예컨대 이미다졸, 피리딘,4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민 등이 존재하는 가운데, 비양성자성 용매 예컨대 염화에틸렌, 톨루엔, 초산에틸, 테트라히드로푸란, 이염화에틸렌 등 내에서 t-부틸디메틸실릴 클로라이드와 반응시킴으로써 5-히드록실기에 부착된다. 반응을 약 0℃-30℃의 온도에서 휘저어 섞고, 반응온도에 따라 몇시간내에 반응을 완결시킨다. 반응의 완결은 보통 화트만 파트실(Whatman partisil) CCS/C8 금속 분석 컬럼상에서의 역상을 사용하는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 감지된다.
또다른 바람직한 보호기는 t-부틸디메틸실릴옥시 아세틸기이다. 이 기는 보호되지 않은 C(26,27)-에폭시- 또는 C(14,15;26,27)-디에폭시-LL-F28249 화합물을, 3차 아민 예컨대 피리딘 또는 트리에틸아민을 함유하는 염화에틸렌, 톨루엔, 초산에틸, 테트라히드로푸란 이염화에틸렌 등과 같은 비양성자성 용매내에서 혼합하고, 보호제를 산 할로겐화물 형태로 첨가함으로써 5-히드록실기에 부착된다. 반응을 약 0℃-30℃의 온도에서 실행하고 완결을 위해 HPLC에 의해 감시한다.
예컨대, C(26,27) -에폭시 또는 C(14,15; 26,27) -디에폭시 -LL-F28249 화합물을 4-디메틸아미노피리딘의 촉매적 양이 있거나 또는 없는 이미다졸의 존재하에서 삼분자 치환성 실릴 클로라이드 1몰 당량이나 소량의 초과량과 반응시킴으로써 본 발명의 반응을 실행한다. 15℃-30℃에서 염화메틸렌, 이염화에틸렌 또는 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매내에서 반응을 수행한다. 이 보호된 에폭시 또는 디에폭시 화합물을 이어 25℃-50℃의 온도에서 4-디메틸아미노피리딘을 함유하는 피리딘내 0-(4-메딜페닐)클로로티오포르메이트와 반응시킨다. 생성된 23-0[(4-메틸페녹시)티오카르보닐 유도체를 앞에 기술된 바와 같은 산으로써 탈실릴화 시키고 이어 불활성 용매, 예컨대 환류하는 톨루엔 내에서 반응이 끝날때까지 질소분위기하에서 수소트리부틸린화/아조비스 이소부티로니트릴로써 환원시킨다. 이 환원된 생성물이 모노- 또는 디에폭시드 유도체인, 23-데옥시 -LL-F28249 화합물이다.
그 방법을 하기도표에 도식적으로 나타내었다.
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Figure kpo00009
Figure kpo00010
Figure kpo00011
본 발명의 신규한 화합물은 인간과 동물의 건강분야 및 농작물에 있어서, 구충제, 살의부기생체제, 살충제, 선충박멸제 및 진드기 구충제로서 중요한 활성을 갖는다.
일반적으로 기생충증이라고 기술된 질병 또는 질병군은 동물숙주가 기생충이라고 알려진 기생 벌레로써 감염되었기 때문에 생기는 것이다. 기생충증은 돼지, 양, 말, 소, 염소, 개, 고양이 및 가금과 같은 가축동물에 있어서 유력하고 중요한 경제적인 문제이다. 기생충중에서 선충류라고 기술된 벌레군은 다양한 동물종에 있어서 널리 보급되고 종종 심각한 감염을 유발한다. 상기에 알려진 동뭍을 감염시키는 가장 일반적인 선충류에는 해몬쿠스(Haemochus), 트리코스트론기루스(Trichostrongylus), 오스테르타기아(Ostertagia),네마토디루스(Nematodilus), 코오페리아(Cooperia), 아스카리스(Ascaris), 부노스토뮴(Bunostomum), 오에소파고스토뮴 (Oesophagostomum), 샤베르 티아(chabertia), 트리쿠리스(Trichuris), 스트론기루스 (Stron-gylus), 트리고네마(Trichonema), 딕티오카울루스(Dictyocaulus), 카필라리아(Capillaria), 헤테라키 스(Heterakis), 톡소카라(Toxocara), 아스카리디아(Ascaridia), 옥시우리스(Oxyuris), 안실로스토마(Ancylostoma), 운시나리아(Uncinaria), 톡사스카리스(Toxascaris) 및 파라스카리스(Parascaris)가 있다. 네마토디루스, 코오페리아 및 오에소파고스토뮴과 같은 것들은 우선 장관을 공격하는 반면, 해몬쿠스및 오스테르타기스와 같은 것들은 위내에서 아주 우세하다. 딕티오카울루스와 같은 기타의 것들은 폐에 있는 것으로 알려져 있다. 또다른 기타 기생충들은 신체의 기타 조직 및 기관, 예컨대 심장과 혈관, 피하 및 림프 조직 등 내에 위치할 수 있다. 기생충증이라고 알려진 기생충성 감염은 빈혈, 영양실조, 허약증, 체중감소, 장관과 기타조직 및 기관의 벽에 심한 손상을 유발시키고, 치료하지 않고 그대로 놔둔다면, 감염된 숙주의 죽음을 초래할 수도 있다. 본 발명의 LL-F28249 화합물의 23-데옥시-LL-F28249 유도체의 모노- 및 디에폭시드는 놀랍게도 이들 기생충에 대해 높은 활성을 지닌다. 또, 개에 있어서의 디로필라리아(Dirofilaria), 설치류에 있어서의 아스피큘루리스(Aspiculuris), 사이파시아(Syphacia), 네마토스피로이드(Nematospiroides), 양의 외부기생체 루실리아(Lucilia)종인 짐승/및 조류의 진드기, 응애(mites), 이, 벼룩, 금파리와 같은 절지류 외부기생체, 흡혈곤충 및 그러한 이동성 쌍시류(dipterous) 애벌레 예컨대, 소에 있어서 하이포더마(Hypoderma), 말에 있어서 가스트로필러스(GastrophiIus) 및 설치류에 있어서 큐내라브라(Cuterebra)에 대해서도 활성이다.
본 발명의 화합물은 인간을 감염시키는 기생충들을 치료, 예방 또는 억제하는데에도 유용하다. 가장 일반적인 사람의 위장관 기생충 종류에는 안시로스토마, 네카토르(Necator), 아스카리스, 스트론기로이드(Strongy loides), 트리키넬라(Trichinella), 카필라리아, 트리쿠리스 및 엔테로비우스(Enterobius)가 있다. 위장관 외부의 기타 조직 및 기관 또는 혈액내에서 볼 수 있는 기타 의학적으로 중요한 기생충 종류에는 필라리 아성 벌레 예컨대 우체레리아(Wuchereria), 브루기아(Brugia), 온고세르카(Onchocerca) 및 로아, 드라쿤큘러스(Dracunculus) 및 장내 벌레의 장외(extra-intestinal)단계인 스트론기로이드 및 트리키넬라가 있다. 본 발명 화합물들은 인간에 기생하는 절지류, 흡혈곤충 및 기타 인간에게 해를 주는 기타 쌍시류 해충들에 대해 가치있는 것이다.
또 이들 화합물은 바퀴벌레 블라텔라(BlatteIla)종, 옷좀나방 티네올라(Tineola)종, 동글수시렁이류(carpet beetle), 아타제누스(Attagenus)종 및 집파리 무스카 도메스티카(Musca domestica)와 같은 가정에 있는 해충에 대해 활성이다.
저장된 곡류의 해충 예컨대 트리볼리움(Tribolium)종, 테네브리오(Tenebrio)종 및 농작물 해충 예컨대 기미진드기(테트라니쿠스(Tetrany chus)종), 남부거염벌례, 담배 싹벌레, 목화다래 바구미, 진디(아시르티오시폰 종), 이동성 직시류, 예컨대 메뚜기 및 식물 조직위에 사는 미숙한 단계의 해충뿐 아니라 농업에 중요한 멜로이도긴(Meloidogyne)종과 같은 식물성 기생충 및 토양 선충 등은 본 발명의 학합물에 의해 억제될 수 있다.
본 발명 화합물은 동물과 인간에게 이용될때는 경구적으로 또는 비경구적으로 투여될 수 있는 반면, 농작물에 이용될때는 액체 또는 고체 형태로 배합될 수 있다. 경구 투여는 단위 복용 형태 예컨대 캔슐, 거환(bolus)이나 정제로 취해질 수 있거나 동물에 대한 구충제로서 사용될때는 액체 드렌치(drench)의 형태로 취해질 수 있다.
동물용 드렌치는 평상시 현탁제 예컨내 벤토나이트 및 습윤제 또는 부형제와 함께, 보통 활성 성분이 물속에 있는 분산액, 현탁액 또는 용액이다. 일반적으로, 트렌치는 소프제(antifoaming agent)도 함유한다. 트렌치 배합물은 일반적으로 활성 화합물 약 0.001중량%-0.5중량%를 함유한다.바람긱한 드렌치 배합물은 약 0.01중량%-약 0.1중량%를 함유한다.
캅슐 및 거환은 담체 부형제 예컨대 전분, 활석, 스테아르산 마그네슘 또는 인산이 (dl-)칼슘과 혼합된 활성 성분을 포함한다.
이들 LL-F28249의 유도체를 건조, 고체 단위 복용 형태로 투여해야 하는 경우, 활성 화합물의 필요량을 함유하는 정제, 거환 또는 캅슐들이 보통 사용된다. 이들 복용 형대는 활성 성분이 적당히 미세하게 분할된 희석제, 충진제, 붕해제(disintegrating agents) 및/또는 결합제 예컨대 전분, 락토오스, 활석, 스테아르산 마그네슘, 식물성 고무 등과 균질하고, 균일하게 혼합함으로써 제조된다. 그러한 단위 복용 배합물은, 숙주의 체중 및 감염 헝태와 같은 인자에 따라 활성인 본 발명 화합물의 함량 및 충 중량에 대해 상당히 다양할 수 있다.
활성 화합물이 동물 사료를 통해 투여될때, 사료내에 균질하게 분산되거나 톱 드레싱(top dressing)으로서 또는 펠릿형태로 사용되어 최종 사료에 첨가될 수 있거나 임의로 별도로 공급될 수 있다. 대안적으로,본 발명의 활성 화합물은 비경구적으로 예컨대 위내(intraruminal), 근육내, 호흡기내(intratracheal) 또는 피하내 주사로, 동물에게 투여될 수 있다, 그러한 경우, 활성 화합물은 액체 담체 부형제내에 용해되거나 분산된다.
비경구 투여용으토, 활성 화합물은 허용가능한 부형제, 바람직하게는 식물성 오일 종류 예컨대 땅콩 오일, 면실유 등과 적당히 혼합된다. 기타 비경구적 부형제 예컨대 솔케탈(solketal), 프로필렌 글리콜, 글리세롤 포르말을 사용하는 유기제제와 수성 비경구적 배합물도 사용된다. 본 발명의 활성 화합물 또는 화합물들은 투여를 위한 비경구적 배합물내에서 용해 또는 현탁된다. 그러한 배합물은 일반적으로 활성 화합물 약0.005중량%를 함유한다.
기생충증의 치료, 예방 또는 억제에 본 발명의 학합물이 우선 사용된다고 하지만, 이들은 기타 기생충에 의해 야기되는 질병의 예방 및 치료에도 유용하다. 예컨대 가축 및 가공에 있어서 진드기, 이, 벼룩, 응애 및 기타 흡혈곤충과 같은 절지류 기생충은 본 발명에 의해 억제된다. 이들 화합물은 또한 인간을 포함한 기타 동물에서 발생하는 기생충 질병의 치료에도 효과적이다. 사용될 최적량은, 물론 사용될 특수 화합물, 처리될 동물의 종, 그리고 기생충 감염 또는 침입의 형태 및 심각성에 의존할 것이다. 일반적으로, 이들 신규한 학합물의 경구투여에 유용한 양은 약 0.001-10(mg/kg 동물체중)이고, 그러한 총 복용량은 한번에 주어지거나 비교적 단기간(1-5일)에 걸쳐 나누어서 복용될 수 있다. 본 발명의 바람직한 화합물은, 단일 복용량으로 약 0.025-3(mg/kg 동물체중)을 투여함으로써 동물내에 있는 그러한 기생충에 대해 탁월한 억제능력을 제공한다. 반복치료는 재-감염을 막는데 제공되며 기생충 종 및 사용되는 농업(husbandry) 기술에 따라 좌우된다. 이들 물질을 동물에게 투여하기 위한 기술은 수의학 분야의 당업자들에게 공지되어 있다.
여기에 기술된 화합물을 동물의 사료 성분으로서 투여하거나 마시는 물속에 용해시키거나 현탁시키는 경우, 활성 화합물 또는 화합물들이 불활성 담체 또는 희석제내에 균질하게 분산된 조성물이 제공된다. 불활성 담체란 활성 성분과 반응하지 않고 동물에게 안전하게 투여할 수 있는 담체를 말하는 것이다. 바람직하게는, 사료 투여용 담체는 동물의 일량사료(ration) 성분이거나 일량사료 성분일 수 있다.
적합한 조성물에는 활성 성분이 비교적 다량 존재하는 첨가물(supplement) 또는 사료 프리믹스(premixes)가 있으며, 여기서 상기한 사료 프리믹스나 첨가물은 동물에게, 직접 공급되거나 또는 희석이나 블렌딩 단계도중 또는 이후에 사료에 첨가하는데에 적합하다.
그러한 조성물에 적합한 전형적인 담체나 희석제에는 양조가의 건조 곡물, 맷돌에 탄 옥수수, 감귤류 가루, 발효 잔류물, 바순 조개껍데기, 밀 쇼트(wheat shorts), 당밀 가용물, 옥수수 가루, 식용 콩가루 사료, 콩가루(soya grits), 으깬 석회석 등이 있다. 활성 화합물은 그라인딩, 스터링, 제분, 또는 텀블링과 같은 방법에 의해 담체를 통해 균질하게 분산된다. 활성 화합물 약 0.005중량%-2.0중량%를 함유하는 조성물은 특히 사료 프리믹스로서 적합하다.
동물에게 직접 공급되는 사료 첨가물은 활성 화합물 약 0.0002중량%-0.3중량%를 함유한다. 그러한 첨가물은 기생충 질병의 치료 및 억제에 필요한 활성 화합물의 농도를 최종 사료에 공급하기 위한 양으로 동물 사료에 첨가된다. 활성 화합물의 필요한 농도가 이미 인급한 인자들과 사용되는 특수 유도체에 따라 다양하다고 해도, 본 발명의 화합물은 보통 원하는 항기생충 결과를 얻기 위하여 사료내에 약 0.00001중량%-0.02중량%의 농도로 공급된다.
화합물은 또 용액을 통해 동물의 피부상에 부음으로써 투여될 수 있다. 일반적으로, 활성 화합물은 적합한 불활성 용매, 예컨대 디메틸술폭시드, 프로필렌 글리콜 또는 대안적으로, 부어서 투여하기 위한 용매에 용해된다.
본 발명 화합뭍은 또 성장중인 작물 또는 저장된 작물에 대해 손상을 입히는 농작물의 해충을 박멸하는데 유용하다. 본 발명의 화합물은 분무, 분진(dust), 에멀션과 같은 공지된 기술을 사용하여 그러한 능작물 해충으로부터의 보호를 위해 성장중이거나 저장된 작물에 적용된다.
본 발명은 본 발명을 제한하는 것이 아니라 예를들어 설명을 한 하기 실시예에 의해 예증된다.
(실시예 1)
5,23 - 0,0 - (비스 - 3차 - 부틸디메틸실릴 ) - LL - F28249 α
디메틸포름아미드 20mL내에서, LL-F28249α 2.0g t-부틸디메틸실릴 클로라이드 3.72g 및 이미다졸 2.38g을 N2하의 오일욕에서 6시간동안 60℃에서 가열한다. 혼합물을 H2O 5mL로 냉각하고, 급냉시키고, H2O 100mL 및 소금물 50mL로 희석시킨다. 생성물을 이어 Et2O 2×50mL로써 수성 혼합물에서 추출한다.혼합된 Et2O 추출물을 H2O 2×25mL, 소금물 10mL로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시킨다. Et2O를 제거하여 표제화합물을 얻고 질량 분석법 및 핵자기공명(NMR) 분광법에 의해 확인한다.
(실시예 2 및 3)
LL-F28249α-C(26,27)-에폭시드 및LL-F28249α-C(14,15;26,27)-디에폭시드
CH2Cl25mL내에서, 5,23-0,0-(비스-t-부틸디메틸실릴) -LL-F28249α 105. 4mg을 녹이고, 300mL중 m-클로로페록시벤조산 27.8mg을 첨가하면서 용액을 건조-얼음/아세톤욕내에서 냉각시킨다 N2하에서 한시간 교반한 후, 온도는 2시간 동안 -42℃로 및 1시간동안 -20竹C로 오른다. 용액을 포화 Na2SO3용액 1mL, 포화 NaHCO3용액 1mL 및 소금물 1mL로 세척한다. Na2SO4상에서 건조시킨 후, 용액을 증발시키고 잔사를 5% EtOAc/헥산에 이어 10% EtOAc/헥산을 사용하여 섬광-크로마토그래피 장치내 실리카상에서 크로마토그래피 시킨다. 유분 l6-20에는 모노에폭시드 45mg을 제공하는 반면, 유분 31-36에는 디에폭시드 12.lmg을 제공한다.
MeOH lmL내에, 에폭시드 30 3mg을 N2하에서 7.5시간동안 R-톨루엔술폰산 일수화물 10.2mg과 휘저어 섞는다. 혼합물을 포화 NaHCO3용액 1mL 및 H2O 5mL로 희석시키고 Et2O 3×2mL로 추출시킨다. 혼합된 Et2O 추출물을 소금물로 세척시키고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시킨 다음 증발시켜 건조화 한다. 잔사를 섬광-크로마토그래피 장치위에서 2% 이소프로판올/CH2Cl2를 사용하는 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜 LL-F28249α-C(26,27)-에폭시드 9.4mg을 얻고, 질량 분석법과 NMR 분광법으로 확인한다.
마찬가지로, 디에폭시드를 p-톨루엔술폰산으로 처리하여 블록되지 않은(deblocked) LL-F28249α-C(14,15;26,27)-디에폭시드를 얻는다
(실시예 4-7)
5,23-0,0-(비스-3차-부틸디메틸실릴) -LL-F28249α 화합물
실시예 1의 절차를 사용하여 하기 비스-실릴화 생성물을 제조한다:
Figure kpo00012
Figure kpo00013
(실시예 8-15)
LL -F28249 -C(26,27) - 에폭시드 및 LL-F28249 -C(14,15; 26,27) - 디에폭시드
실시예 2의 방법을 사용하여 하기 구조(I)의 에폭시드 및 디에폭시드를 제조한다:
Figure kpo00014
Figure kpo00015
(실시예 16)
5-0-3차-부틸디메틸실릴-LL-F28249α-C(26,27)-에폭시드
CH2Cl25mL내에, LL-F28249α-C(26,27) -에폭시드 200mg을 이미다졸 230mg으로 처리하고 이어 실온에서 N2하의 CH2Cl25mL내 t-부틸디메틸실릴 클로라이드(TBDMS 콜로라이드) 140mg으로 처리한다. 반응물을 휘저어섞고 %전환율을 위해 고-성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 감시한다. 이미다졸 2.5당량을 더 첨가하고 TBDMS 클로라이드를 첨가하고, 5일동안 교반을 계속한다. 이어 혼합물을 물(2×10mL)와 소금물(20mL)로 세척하고, CH2Cl2용액을 MgSO4상에서 건조시킨다. 용액을 증발시켜 건조화 하고 잔사를 1:1 헵탄/CH2Cl2를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 표제화합물을 얻고 질량 분석법 및 NMR 분광법으로 확인한다.
(실시예 17-20)
실시예 16의 절차를 사용하여, 하기 실릴화된 생성물을 제조한다:
Figure kpo00016
Figure kpo00017
(실시예 21-25)
실시예 16의 방법을 사용하여, 하기 구조(I)의 실릴학된 디에폭시드를 제조한다:
Figure kpo00018
Figure kpo00019
(실시예 26)
23-0[(4-메틸페녹시 ) 티오카르보닐 -LL-F28249α -C(26,27) -에폭시드
건조 피리딘 2mL내에서, 5-0-3차-부틸 디메틸실릴-LL-F28249α-C(26,27)-에폭시드 120mLF를 N2하의 얼음욕내에서 4-디메틸아미노피리딘 4㎎와 함께 휘저어 섞고 0-p-톨릴 클로로티오포르메이ㅌ, 0.2mL를 첨가하고, 혼합물을 1시간동안 45℃에서 휘저어 섞는다. 혼합물을 얼게한 H2O 20mL로 처리하고 10분간 휘저어 섞고 Et2O 3×20mL로 추출한다. 혼합원 에테르 층을 HOAc로 처리하고, 계속 H2O, NaHCO3용액 및 소금물로 세척한다. 에테르를 증발시켜 실릴화된 티오카르보네이트 화합물을 얻고, 크로마토그래피로 정제하고 질량분석법 및 NMR 분광법으로 확인한다.
(실시예 27-30)
실시예26의 방법을 사용하여 하기의 티오카르보닐 유도체를제조한다:
Figure kpo00020
Figure kpo00021
(실시예 31-35)
실시예 26의 절차를 사용하여, 하기 티오카르보네이트 유도체를 제조한다:
Figure kpo00022
Figure kpo00023
(실시 예 36)
23 - 데옥시 - LL -F28249α -C (26,27) - 에폭시드
톨루엔 2mL내에서, 23-0[(4-메딜페녹시)티오카르보닐]-LL-F28249α-C(26,27)-에폭시드 6.2mg을 수소화 트리부틸틴 3마이크로리터와 아조비스이소부티로니트릴의 촉매량을 혼합하고 40분동안 가열환류시킨다. 톨루엔을 진공하에서 제거하고, 잔사를 CH2Cl2로 희석시키고 CH2Cl2내에서 2% EtOAc를 사용하는 실리카겔상에서 크로마토그래피 시킨다. 생성물을 HPLC에 의해 감시하고 용매를 증발시켜 표제화합물을 얻고, 질량분석법 및 NMR 분광법으로 확인한다.
(실시예 37-40)
실시예 36의 절차를 사용하여, 하기 23-데옥시 -LL-F28249-C(26,27) -에폭시드를 실시예 27-30에 기록된 그의 상응하는 티오카르보네이트에서 제조한다:
Figure kpo00024
Figure kpo00025
(실시예 41-45)
실시예 36의 절차를 사용하여, 하기의 23-데옥시-LL-F28249-C(14,15 ; 26,27) -디에폭시드를 실시예 31-35에 기록된 그의 상응하는 티오카르보네이트에서 제조한다:
Figure kpo00026
Figure kpo00027

Claims (8)

  1. 하기 일반식 구조식(I)에 의해 나타내어지는 화합물:
    Figure kpo00028
    상기식에서, R1은 메틸 또는 이소프로필이고, R2는 수소, 메틸 또는 에틸이며; C(14,15) 위치에서 산소와 함께 점으로 표시된 삼각형은 이중결합 또는 에폭시드가 존재한다는 것을 가리킨다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 이소프로필이고; R2는 메틸이며;, C(14,15) 위치에서 산소와 함께 점으로 표시된 삼각형이 이중결합 또는 에폭시드의 존재를 가리키는 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, R1이 이소프로필이고, R2가 메틸이며; C(14,15) 위치에서 산소와 함께 점으로 표시된 삼각형이 이중결합의 존재를 가리키는 화합물.
  4. 하기 일반 구조식(I)에 의해 나타내어지는 화합물의 내부- 또는 외부 기생체로 감염된 동물에게 경구적, 국소적 또는 비경구적으로 투여하는 것으로 구성되는, 인체를 제외한 온혈동물에 있어서의 내부 기생체 또는 외부 기생체 감염을 예방, 치료 또는 억제하는 방법.
    Figure kpo00029
    상기식에서, R1은 메틸 또는 이소프로필이고: R2는 수소, 메틸 또는 에틸이며; C(14,15) 위치에서 산소와 함께 점으로 표시된 삼각형은 이중결합 또는 에폭시드가 존재한다는 것을 가리킨다.
  5. 제4항에 있어서, 상기한 화합물의 R1이 이소프로필이고; R2가 메틸이며; C(14,15) 위치에서 산소와 함께 점으로 표시된 삼각형이 이중결합의 존재를 가리키는 방법.
  6. 하기 일반 구조식(I)에 의해 나타내어지는 화합물의 살충적-유효량을 적용하는 것으로 구성되는, 작물, 수목, 관목 저장 곡식 및 관상용 식물을 보호하고, 국소적으로 또는 전신적으로 식물 해충을 방제하는 방법
    Figure kpo00030
    상기식에서, R1은 메틸 또는 이소프로필이고; R2는 수소, 메틸 또는 에틸이며; C(14,15) 위치에서 산소와 함께 점으로 표시된 삼각형은 이중결합 또는 에폭시드가 존재한다는 것을 가리킨다.
  7. 제6항에 있어서, 상기한 화합물의 R1은 이소프로필이고, R2는 메틸이며, C(14,15) 위치에서 산소와 함께 점으로 표시왼 삼각형이 이중결합의 존재를 가리키는 방법.
  8. 하기 일반 구조식(I)에 의해 나타내어지는 화합물의 선충박멸적-유효량을, 식물의 잎, 그들이 자라는 토양 또는 줄기에 적용하는 것으로 구성된, 식물 선충류의 방제 방법:
    Figure kpo00031
    상기식에서, R1은 메틸 또는 이소프로필이고; R2는 수소, 메틸 또는 에틸이며; C(14,15) 위치에서 산소와 함께 점으로 포시된 삼각형은 이중결합 또는 에폭시드가 존재한다는 것을 가리킨다.
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