JP2531727B2 - ２３−デオキシ−ｌｌ−ｆ２８２４９化合物のモノ−及びジエポキシド誘導体 - Google Patents
２３−デオキシ−ｌｌ−ｆ２８２４９化合物のモノ−及びジエポキシド誘導体Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は23−デオキシ LI−F28249化合物の新規モノ
−及びジエポキシド誘導体に関するものである。LL−F2
8249の用語は、預託受入れ番号15773下にNRRLに預託し
たストレプトマイセス シアネオグリセウス（Streptom
yces cyaneogriseus）亜種ノンシアノゲヌス（noncyano
genus）の醗酵から生産される化合物を記すために用い
る。形態的特性、化合物及びそれらの製造方法は、ここ
に参考として挙げる、ヨーロッパ特許明細書第170,006
号中に開示されている。
−及びジエポキシド誘導体に関するものである。LL−F2
8249の用語は、預託受入れ番号15773下にNRRLに預託し
たストレプトマイセス シアネオグリセウス（Streptom
yces cyaneogriseus）亜種ノンシアノゲヌス（noncyano
genus）の醗酵から生産される化合物を記すために用い
る。形態的特性、化合物及びそれらの製造方法は、ここ
に参考として挙げる、ヨーロッパ特許明細書第170,006
号中に開示されている。
LL−F28249化合物は５のオレフイン結合を有する複雑
なマクロリドである。付随するＣ（14,15）オレフイン
結合のエポキシ化を伴なうか又は伴なわないＣ（26,2
7）オレフイン結合の位置選択的エポキシ化及びその後
の23−位におけるヒドロキシル基の水素による置換が本
発明の主題である。これらのモノ−及びジエポキシ−23
−デオキシ−LL−F28249化合物は温血動物及び農作物に
おける腸内寄生虫、外部寄生虫、昆虫、ダニ及び線虫の
感染及び侵襲の予防、治療又は抑制のために有用であ
る。
なマクロリドである。付随するＣ（14,15）オレフイン
結合のエポキシ化を伴なうか又は伴なわないＣ（26,2
7）オレフイン結合の位置選択的エポキシ化及びその後
の23−位におけるヒドロキシル基の水素による置換が本
発明の主題である。これらのモノ−及びジエポキシ−23
−デオキシ−LL−F28249化合物は温血動物及び農作物に
おける腸内寄生虫、外部寄生虫、昆虫、ダニ及び線虫の
感染及び侵襲の予防、治療又は抑制のために有用であ
る。
発明の要約 本発明はLL−F28249α，β，ε，ζ，θ及びιと呼ば
れる化合物の新規（26,27）エポキシド−及び（C14,15;
26,27）−ジエポキシド−23−デオキシ誘導体を提供す
る。
れる化合物の新規（26,27）エポキシド−及び（C14,15;
26,27）−ジエポキシド−23−デオキシ誘導体を提供す
る。
LL−F28249化合物は次の構造式を有している： 本発明の化合物は、たとえば、食用飼鳥類、ウシ、ヒ
ツジ、ブタ、ウサギ、ウマ、イヌ、ネコ及びヒトのよう
な温血動物及び農作物におけるこれらの病気の治療、予
防又は抑制において有用な駆虫剤、外部寄生虫駆除薬、
殺虫剤、殺ダニ剤及び殺線虫剤である。
ツジ、ブタ、ウサギ、ウマ、イヌ、ネコ及びヒトのよう
な温血動物及び農作物におけるこれらの病気の治療、予
防又は抑制において有用な駆虫剤、外部寄生虫駆除薬、
殺虫剤、殺ダニ剤及び殺線虫剤である。
これらの病気は多年にわたって確認されており、且つ
その治療と予防のための方法は既に存在しているけれど
も、本発明はこのような病気に対する一層有効な方法の
探求において新規化合物を提供する。たとえば、参考と
してここに挙げる、1986年９月12日出願のアサト及びア
サトらの米国特許第907,283;907,188;907,281;907,259;
907,187及び907,284号このような治療のための化合物を
提供している。同じく、参考としてここに挙げる、上記
と同時出願したいアサトらの米国特許
、 、 、 及び
号もまた、かかる治療のための化合物を提供
している。
その治療と予防のための方法は既に存在しているけれど
も、本発明はこのような病気に対する一層有効な方法の
探求において新規化合物を提供する。たとえば、参考と
してここに挙げる、1986年９月12日出願のアサト及びア
サトらの米国特許第907,283;907,188;907,281;907,259;
907,187及び907,284号このような治療のための化合物を
提供している。同じく、参考としてここに挙げる、上記
と同時出願したいアサトらの米国特許
、 、 、 及び
号もまた、かかる治療のための化合物を提供
している。
米国特許第3,950,360号、青木ら、1976年４月13日
は、ストレプトマイセス（Streptomyces）微生物の培養
によって得た、ある種の抗生物質を開示しており、該化
合物は殺虫剤及び殺ダニ剤として有用である。更に、以
下の米国特許の全系列がストレプトマイセス アベルミ
チリス（avermitilis）の醗酵によって製造したある種
の化合物に関するものである（米国特許第4,171,314
号、チヤバラら、1979年10月16日；米国特許第4,199,56
9号、チヤバラら、1980年４月22日／米国特許第4,206,2
05号、ムロジクら、1980年６月３日；米国特許第4,310,
519号、アルバース−シヨーンベルグ、1982年１月12
日；米国特許第4,333,925号、バースら、1982年６月８
日）。米国特許第4,423,209号、ムロジク、1983年12月2
7日は、これらの比較的望ましくない成分のいくつかを
一層好適なものに変えるための方法に関するものであ
る。最後に、英国特許明細第2166436Aは抗生物質を開示
しており、ベルギー特許明細書第904,709Aも同様であ
る。
は、ストレプトマイセス（Streptomyces）微生物の培養
によって得た、ある種の抗生物質を開示しており、該化
合物は殺虫剤及び殺ダニ剤として有用である。更に、以
下の米国特許の全系列がストレプトマイセス アベルミ
チリス（avermitilis）の醗酵によって製造したある種
の化合物に関するものである（米国特許第4,171,314
号、チヤバラら、1979年10月16日；米国特許第4,199,56
9号、チヤバラら、1980年４月22日／米国特許第4,206,2
05号、ムロジクら、1980年６月３日；米国特許第4,310,
519号、アルバース−シヨーンベルグ、1982年１月12
日；米国特許第4,333,925号、バースら、1982年６月８
日）。米国特許第4,423,209号、ムロジク、1983年12月2
7日は、これらの比較的望ましくない成分のいくつかを
一層好適なものに変えるための方法に関するものであ
る。最後に、英国特許明細第2166436Aは抗生物質を開示
しており、ベルギー特許明細書第904,709Aも同様であ
る。
本発明の化合物又は製薬学的に且つ薬理学的に許容で
きるその塩類は、温血動物のこれらの重大な病気のすぐ
れた且つ有効な治療、予防及び／又は抑制を示す。
きるその塩類は、温血動物のこれらの重大な病気のすぐ
れた且つ有効な治療、予防及び／又は抑制を示す。
それ故、本発明の目的はLL−F28249α，β，ε，ζ，
θ及びιの新規Ｃ（26,27）−エポキシド及び（14,15;2
6,27）−ジエポキシド−23−デオキシ誘導体を提供する
ことにある。本発明の別の目的は、これらの誘導体の製
造のための方法を提供すること及び予防的、治療的、薬
学的又は殺虫的に有効な量の新規化合物を含有する組成
物を提供することによって温血動物及び農作物における
内部−及び外部寄生虫（総称して寄生虫）、昆虫、線
虫、及びダニの感染及び侵襲を予防、治療又は抑制する
ための方法を提供することにある。本発明の他の新規抗
寄生虫及び殺虫組成物の製造のための中間体として有用
な化合物を提供することにある。
θ及びιの新規Ｃ（26,27）−エポキシド及び（14,15;2
6,27）−ジエポキシド−23−デオキシ誘導体を提供する
ことにある。本発明の別の目的は、これらの誘導体の製
造のための方法を提供すること及び予防的、治療的、薬
学的又は殺虫的に有効な量の新規化合物を含有する組成
物を提供することによって温血動物及び農作物における
内部−及び外部寄生虫（総称して寄生虫）、昆虫、線
虫、及びダニの感染及び侵襲を予防、治療又は抑制する
ための方法を提供することにある。本発明の他の新規抗
寄生虫及び殺虫組成物の製造のための中間体として有用
な化合物を提供することにある。
本発明のこれら及びその他の目的は以下に記す本発明
の一層詳細な説明によって明白となるであろう。
の一層詳細な説明によって明白となるであろう。
発明の詳細な説明 本発明の化合物の前駆物質として働らくことができる
LL−F28249化合物は次の構造式によって表わされる。
LL−F28249化合物は次の構造式によって表わされる。
本発明の化合物は次の構造式によって表わされる： 式中でR1はメチル又はイソプロピルであり;R2は水
素、メチル又はエチルであり；且つＣ（14,15）におけ
る酸素を伴なう点線の三角形は二重結合又はエポキシド
のいずれかが存在していることを示している。
素、メチル又はエチルであり；且つＣ（14,15）におけ
る酸素を伴なう点線の三角形は二重結合又はエポキシド
のいずれかが存在していることを示している。
構造（Ｉ）の化合物の好適な部類のものは、R1がイソ
プロピルであり;R2はメチルであり；且つＣ（14,15）に
おける酸素を伴なう点線の三角形は二重結合又はエポキ
シドのいずれかが存在することを示している場合のもの
を包含する。
プロピルであり;R2はメチルであり；且つＣ（14,15）に
おける酸素を伴なう点線の三角形は二重結合又はエポキ
シドのいずれかが存在することを示している場合のもの
を包含する。
もっとも好適な構造（Ｉ）の化合物はR1がイソプロピ
ルであり;R2がメチルであり；且つＣ（14,15）における
酸素を伴なう点線の三角形は二重結合が存在している場
合のものである。
ルであり;R2がメチルであり；且つＣ（14,15）における
酸素を伴なう点線の三角形は二重結合が存在している場
合のものである。
本発明のモノエポキシド及びジエポキシドは適当に保
護したLL−F28249化合物を−20℃未満の温度において穏
和な酸化剤で処理することによって製造する。本発明に
おいて有用な酸化剤はＣ（26,27）の二重結合及びＣ（1
4,15）の二重結合を選択的に酸化するが、分子中の他の
二重結合を酸化することはできないものである。選択性
は、たとえば塩化メチレン、クロロホルムなどのような
不活性溶剤中の酸化の温度を調節することによっても達
成することができる。たとえば、ｍ−クロロペルオキシ
安息香酸のような、過酸化物酸化剤は、本発明のモノエ
ポキシ及びジエポキシ化合物の製造における好適酸化剤
の代表的な例である。
護したLL−F28249化合物を−20℃未満の温度において穏
和な酸化剤で処理することによって製造する。本発明に
おいて有用な酸化剤はＣ（26,27）の二重結合及びＣ（1
4,15）の二重結合を選択的に酸化するが、分子中の他の
二重結合を酸化することはできないものである。選択性
は、たとえば塩化メチレン、クロロホルムなどのような
不活性溶剤中の酸化の温度を調節することによっても達
成することができる。たとえば、ｍ−クロロペルオキシ
安息香酸のような、過酸化物酸化剤は、本発明のモノエ
ポキシ及びジエポキシ化合物の製造における好適酸化剤
の代表的な例である。
一般に、Ｃ（26,27）エポキシドを良好な収率で製造
することを望む場合には、たとえば５〜20％過剰という
ような、僅かに過剰の酸化剤を使用する。Ｃ（14,15）
におけるエポキシ化をも望む場合には、２モルを僅かに
超える量の酸化剤を使用する。
することを望む場合には、たとえば５〜20％過剰という
ような、僅かに過剰の酸化剤を使用する。Ｃ（14,15）
におけるエポキシ化をも望む場合には、２モルを僅かに
超える量の酸化剤を使用する。
エポキシ化は一般に−20℃未満乃至−78℃の温度で行
なわれ、３〜６時間で完了する。モノエポキシドとジエ
ポキシドの分離は、カラム又はプレパラチブ薄層クロマ
トグラフイーのような、標準的なクロマトグラフイー方
法によって容易に行なうことができる。
なわれ、３〜６時間で完了する。モノエポキシドとジエ
ポキシドの分離は、カラム又はプレパラチブ薄層クロマ
トグラフイーのような、標準的なクロマトグラフイー方
法によって容易に行なうことができる。
本発明の出発化合物は上記のLL−F28249醗酵生成物を
包含する。これらの化合物を先ず５−及び23−ヒドロキ
シル基において三置換アルキルシリル基により誘導体化
する。好適な保護基の一つはｔ−ブチルジメチルシリル
基である。反応は、たとえばジメチルホルムアミド、塩
化メチレン及びジクロロエチレンのような好適な溶剤中
でイミダゾール及び／又は４−ジメチルアミノピリジン
の存在においてLL−F28249化合物を少なくとも２モル当
量の置換したハロゲン化シリル、好ましくは塩化シリル
と反応させることによって行なうことができる。反応は
50〜80℃において２〜８時間で完了する。
包含する。これらの化合物を先ず５−及び23−ヒドロキ
シル基において三置換アルキルシリル基により誘導体化
する。好適な保護基の一つはｔ−ブチルジメチルシリル
基である。反応は、たとえばジメチルホルムアミド、塩
化メチレン及びジクロロエチレンのような好適な溶剤中
でイミダゾール及び／又は４−ジメチルアミノピリジン
の存在においてLL−F28249化合物を少なくとも２モル当
量の置換したハロゲン化シリル、好ましくは塩化シリル
と反応させることによって行なうことができる。反応は
50〜80℃において２〜８時間で完了する。
エポキシ化後にシリル誘導体を、たとえばｐ−トルエ
ンスルホン酸−水和物のような酸を含有するメタノール
又は酢酸中で攪拌することにとよってシリル基を除去す
る。反応は０℃〜25℃、好ましくは０〜10℃、で１〜８
時間で完了する。脱シリルは含水酢酸中で室温において
行なうこともできる。脱シリルにおける触媒量のFeCl3
の添加は特に脱シリルを促進する。
ンスルホン酸−水和物のような酸を含有するメタノール
又は酢酸中で攪拌することにとよってシリル基を除去す
る。反応は０℃〜25℃、好ましくは０〜10℃、で１〜８
時間で完了する。脱シリルは含水酢酸中で室温において
行なうこともできる。脱シリルにおける触媒量のFeCl3
の添加は特に脱シリルを促進する。
本発明の化合物の製造において、エポキシ化に続いて
５−ヒドロキシル基を保護する。適当な保護基は、たと
えばｔ−ブチルジメチルシリル及びトリメチルシリルの
ような三置換したシリル基、又は、たとえばｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシアセチル基のような、三置換した
シリルオキシアセチル基である。しかしながら、保護基
はこれらの基に限定されることはなく、たとえばアセチ
ル、トリフルオロアセチル、クロロアセチル、トリクロ
ロアセチル、フエノキシアセチルなどのようなアシル及
び置換アシルの如き、他の有用な保護基もまた本発明の
方法において有用である。
５−ヒドロキシル基を保護する。適当な保護基は、たと
えばｔ−ブチルジメチルシリル及びトリメチルシリルの
ような三置換したシリル基、又は、たとえばｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシアセチル基のような、三置換した
シリルオキシアセチル基である。しかしながら、保護基
はこれらの基に限定されることはなく、たとえばアセチ
ル、トリフルオロアセチル、クロロアセチル、トリクロ
ロアセチル、フエノキシアセチルなどのようなアシル及
び置換アシルの如き、他の有用な保護基もまた本発明の
方法において有用である。
好適な保護基の一つはｔ−ブチルジメチルシリルであ
る。たとえば塩化メチレン、トルエン、酢酸エチル、テ
トラヒドロフラン、二塩化エチレンなどのような非プロ
トン溶剤中で、たとえばイミダゾール、ピリジン、４−
ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンなどのよう
な、塩基の存在において未保護の５−ヒドロキシ−Ｃ
（26,27）−エポキシ−又はＣ（14,15;26,27）−ジエポ
キシ−LL−F28249化合物を塩化ｔ−ブチルジメチルシリ
ルと反応させることによって、この基を５−ヒドロキシ
ル基に結合させる。反応物を約０〜30℃の温度で攪拌す
ると、反応の温度に依存して、数時間以内に反応が完了
する。通常は、ウオツトマン パーチシルCCS/C8迅速分
析カラム上で逆相を用いる高性能液体クロマトグラフイ
ー（HPLC）によって、反応の完了を監視する。
る。たとえば塩化メチレン、トルエン、酢酸エチル、テ
トラヒドロフラン、二塩化エチレンなどのような非プロ
トン溶剤中で、たとえばイミダゾール、ピリジン、４−
ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンなどのよう
な、塩基の存在において未保護の５−ヒドロキシ−Ｃ
（26,27）−エポキシ−又はＣ（14,15;26,27）−ジエポ
キシ−LL−F28249化合物を塩化ｔ−ブチルジメチルシリ
ルと反応させることによって、この基を５−ヒドロキシ
ル基に結合させる。反応物を約０〜30℃の温度で攪拌す
ると、反応の温度に依存して、数時間以内に反応が完了
する。通常は、ウオツトマン パーチシルCCS/C8迅速分
析カラム上で逆相を用いる高性能液体クロマトグラフイ
ー（HPLC）によって、反応の完了を監視する。
別の好適な保護基はｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
アセチル基である。この基は、ピリジン又はトリエチル
アミンのような第三アミンを含有する、たとえば塩化メ
チレン、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、
二塩化エチレンなどのような非プロトン溶剤中で未保護
のＣ（26,27）−エポキシ−又はＣ（14,15;26,27）−ジ
エポキシLL−F28249化合物に酸ハロゲン化物の形態にあ
る保護剤を添加することによって、５−ヒドロキシル基
に結合させる。この反応は約０〜30℃の温度で行なわ
れ、その完了についてHPLCによって監視する。
アセチル基である。この基は、ピリジン又はトリエチル
アミンのような第三アミンを含有する、たとえば塩化メ
チレン、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、
二塩化エチレンなどのような非プロトン溶剤中で未保護
のＣ（26,27）−エポキシ−又はＣ（14,15;26,27）−ジ
エポキシLL−F28249化合物に酸ハロゲン化物の形態にあ
る保護剤を添加することによって、５−ヒドロキシル基
に結合させる。この反応は約０〜30℃の温度で行なわ
れ、その完了についてHPLCによって監視する。
たとえば、本発明の反応は、触媒量の４−ジメチルア
ミノピリジンを用い又は用いずに、イミダイゾールの存
在においてＣ（26,27）−エポキシ−又はＣ（14,15;26,
27）−ジエポキシ−LL−F28249化合物をモル的に等価又
は僅かに過剰の三置換シリルクロリドと反応させること
によって、行なわれる。反応は、たとえば塩化メチレ
ン、二塩化エチレン又はジメチルホルムアミドのような
不活性溶剤中で15〜30℃において行なわれる。この保護
したエポキシ又はジエポキシ化合物を次いで４−ジメチ
ルアミノピリジンを含有するピリジン中で25〜50℃の温
度においてＯ−（４−メチルフエニル）クロロチオホー
メートと反応させる。生成する23−Ｏ［（４−メチルフ
エノキシ）チオカルボニル誘導体を前記のような酸によ
って脱シリルしたのち、たとえば還流トルエンのような
不活性溶剤虫で、窒素雰囲気下に、水素化トリブチルす
ず／アゾビスイソブチロニトリルを用いて反応が完了す
るまで換言する。還元生成物はモノ−又はジエポキシド
誘導体、23−ジオキシ−LL−F28249化合物である。
ミノピリジンを用い又は用いずに、イミダイゾールの存
在においてＣ（26,27）−エポキシ−又はＣ（14,15;26,
27）−ジエポキシ−LL−F28249化合物をモル的に等価又
は僅かに過剰の三置換シリルクロリドと反応させること
によって、行なわれる。反応は、たとえば塩化メチレ
ン、二塩化エチレン又はジメチルホルムアミドのような
不活性溶剤中で15〜30℃において行なわれる。この保護
したエポキシ又はジエポキシ化合物を次いで４−ジメチ
ルアミノピリジンを含有するピリジン中で25〜50℃の温
度においてＯ−（４−メチルフエニル）クロロチオホー
メートと反応させる。生成する23−Ｏ［（４−メチルフ
エノキシ）チオカルボニル誘導体を前記のような酸によ
って脱シリルしたのち、たとえば還流トルエンのような
不活性溶剤虫で、窒素雰囲気下に、水素化トリブチルす
ず／アゾビスイソブチロニトリルを用いて反応が完了す
るまで換言する。還元生成物はモノ−又はジエポキシド
誘導体、23−ジオキシ−LL−F28249化合物である。
この方法を下図において概念的に示す。
本発明の新規化合物はヒトと動物の衛生分野及び農業
において寄生虫駆除剤、殺外部寄生虫剤、殺虫剤、殺線
虫剤及び殺ダニ剤としてすぐれた活性を有している。
において寄生虫駆除剤、殺外部寄生虫剤、殺虫剤、殺線
虫剤及び殺ダニ剤としてすぐれた活性を有している。
一般に蠕虫病と称される病気又は病気のグループは、
蠕虫として知られる寄生虫による動物宿主の感染によ
る。蠕虫病は、たとえばブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、ヤ
ギ、イヌ、ネコ及び食用飼鳥類のような家畜動物におい
て流布している重大な経済的問題である。腸内寄生虫の
中で線虫と呼ばれる寄生虫のグループは種々の動物の種
に広がっており、しばしば重大な感染を生じさせる。前
記の動物に感染する線虫をもっとも一般的な属は、ヘモ
ンクス（Hamonchus）、トリコストロンギルス（Trichos
trongylus）、オステルタギア（Ostertagia）、ネマト
ジルス（Nematodirus）、コオペリア（Cooperia）、ア
スカリス（Ascaris）、ブノストマム（Bunostomum）、
エソフアゴストマス（oesophagostomum）、チヤベルシ
ア（Chabertia）、トリクリス（Trichuris）、ストロン
ギルス（Strongylus）、トリコネマ（Trichonema）、デ
イクチオカウルス（Dictyocaulus）、キヤピラリア（Ca
pillaria）、ヘテラキス（Heterakis）、トキソカラ（T
oxocara）、アスカルジア（Ascardia）、オキシウリス
（Oxyuris）、アンシロストーマ（Ancylostoma）、ウン
シナリア（Uncinaria）、トキサスカリス（Toxascari
s）及びパラスカリス（Parascaris）である。たとえば
ネマトジルス、コオペリア及びエソフアゴストマムのよ
うな、これらの中のいくつかは主として腸管を攻撃する
のに対して、たとえばヘモンクス及びオステルタギスの
ような他のものは胃においてもっとも流布している。た
とえばジクチオカウルスのような更に他のものは肺中で
認められる。また、その他の寄生虫はたとえば心臓及び
血管のような体の他の組織及び器官、皮下及びリンパ組
織などの中に存在することができる。蠕虫病として知ら
れる寄生虫の感染は貧血、栄養不良、虚弱、体重低下、
腸管壁及びその他の組織と器官の激しい損傷をもたら
し、且つ治療せずに放置すると、感染した宿主の死をも
たらすことがある。本発明の23−デオキシ−LL−F28249
のモノ−及びジエポキシド誘導体は、これらの寄生虫に
対する予想外に高い活性を有している。
蠕虫として知られる寄生虫による動物宿主の感染によ
る。蠕虫病は、たとえばブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、ヤ
ギ、イヌ、ネコ及び食用飼鳥類のような家畜動物におい
て流布している重大な経済的問題である。腸内寄生虫の
中で線虫と呼ばれる寄生虫のグループは種々の動物の種
に広がっており、しばしば重大な感染を生じさせる。前
記の動物に感染する線虫をもっとも一般的な属は、ヘモ
ンクス（Hamonchus）、トリコストロンギルス（Trichos
trongylus）、オステルタギア（Ostertagia）、ネマト
ジルス（Nematodirus）、コオペリア（Cooperia）、ア
スカリス（Ascaris）、ブノストマム（Bunostomum）、
エソフアゴストマス（oesophagostomum）、チヤベルシ
ア（Chabertia）、トリクリス（Trichuris）、ストロン
ギルス（Strongylus）、トリコネマ（Trichonema）、デ
イクチオカウルス（Dictyocaulus）、キヤピラリア（Ca
pillaria）、ヘテラキス（Heterakis）、トキソカラ（T
oxocara）、アスカルジア（Ascardia）、オキシウリス
（Oxyuris）、アンシロストーマ（Ancylostoma）、ウン
シナリア（Uncinaria）、トキサスカリス（Toxascari
s）及びパラスカリス（Parascaris）である。たとえば
ネマトジルス、コオペリア及びエソフアゴストマムのよ
うな、これらの中のいくつかは主として腸管を攻撃する
のに対して、たとえばヘモンクス及びオステルタギスの
ような他のものは胃においてもっとも流布している。た
とえばジクチオカウルスのような更に他のものは肺中で
認められる。また、その他の寄生虫はたとえば心臓及び
血管のような体の他の組織及び器官、皮下及びリンパ組
織などの中に存在することができる。蠕虫病として知ら
れる寄生虫の感染は貧血、栄養不良、虚弱、体重低下、
腸管壁及びその他の組織と器官の激しい損傷をもたら
し、且つ治療せずに放置すると、感染した宿主の死をも
たらすことがある。本発明の23−デオキシ−LL−F28249
のモノ−及びジエポキシド誘導体は、これらの寄生虫に
対する予想外に高い活性を有している。
加うるに、それらはイヌにおけるジロフイラリア、齧
歯動物におけるネマトスピロイデス（Nematospiroide
s）、シフアシア（Syphacia）、アスピクルリス（Aspic
uluris）、動物及び鳥類のマダニ、ダニ、シラミ、ノ
ミ、ハエのような節足動物外部寄生虫、ヒツジの外部寄
生虫、ルシリア（Lucillia）種、ウシにおける刺す昆虫
及びハイポデルマ（Hypoderma）種のような移動する双
翅目幼虫、ウマにおけるガストロフイルス（Gastrophil
us）及び齧歯動物におけるクテレブラ（Cuterebra）種
に対しても活性である。
歯動物におけるネマトスピロイデス（Nematospiroide
s）、シフアシア（Syphacia）、アスピクルリス（Aspic
uluris）、動物及び鳥類のマダニ、ダニ、シラミ、ノ
ミ、ハエのような節足動物外部寄生虫、ヒツジの外部寄
生虫、ルシリア（Lucillia）種、ウシにおける刺す昆虫
及びハイポデルマ（Hypoderma）種のような移動する双
翅目幼虫、ウマにおけるガストロフイルス（Gastrophil
us）及び齧歯動物におけるクテレブラ（Cuterebra）種
に対しても活性である。
本発明の化合物は更にヒトを侵す寄生虫の治療、予防
及び抑制においても有用である。ヒトの胃腸管の寄生虫
のもっとも一般的な部類は鉤虫、ネカトール、回虫、円
虫、旋毛虫、キヤピラリア、鞭虫及び蟯虫である。血液
又は胃腸管以外のその他の組織及び器官虫に認められる
その他の医学的に重要な寄生虫の部類は、たとえば、ブ
ツヒエレリア（Wuchereria）、ブルギア（Brugia）、回
旋糸状虫及びロア（Loa）のような糸状虫及び円虫類と
旋毛虫類の腸管外期である。本発明の化合物はヒトに寄
生する節足動物、刺す昆虫及びその他の人に害を与える
双翅目害虫に対しても有効である。
及び抑制においても有用である。ヒトの胃腸管の寄生虫
のもっとも一般的な部類は鉤虫、ネカトール、回虫、円
虫、旋毛虫、キヤピラリア、鞭虫及び蟯虫である。血液
又は胃腸管以外のその他の組織及び器官虫に認められる
その他の医学的に重要な寄生虫の部類は、たとえば、ブ
ツヒエレリア（Wuchereria）、ブルギア（Brugia）、回
旋糸状虫及びロア（Loa）のような糸状虫及び円虫類と
旋毛虫類の腸管外期である。本発明の化合物はヒトに寄
生する節足動物、刺す昆虫及びその他の人に害を与える
双翅目害虫に対しても有効である。
これらの化合物は更に、たとえば、ゴキブリ、ゴキブ
リ目種、衣蛾、ヒロズコ蛾種、ヒメマルカツオブシム
シ、アッタゲヌス（Attagenus）種のような家庭内害虫
及びイエバエ、ムスカ ドメスチカ（Musca domestic
a）に対して活性である。
リ目種、衣蛾、ヒロズコ蛾種、ヒメマルカツオブシム
シ、アッタゲヌス（Attagenus）種のような家庭内害虫
及びイエバエ、ムスカ ドメスチカ（Musca domestic
a）に対して活性である。
たとえばトリボリウム種（Tribolium sp.）、ゴミム
シダマシ種のような貯蔵穀物の害虫、及びたとえば、ハ
ダニ（Teranychns種）、南軍虫、タバコ芽虫、ワタミハ
ナゾウムシ、アブラムシ（Acyrhiosiphon種）、イナゴ
のような移動性直翅目及び植物組織上に生育する幼年期
の昆虫のような農作物の害虫を本発明の化合物によって
抑制することかでき、同様に土壌線虫及びツチハンミヨ
ウ種（Meloidogyne sp.）のような植物寄生虫を抑制す
ることもできるが、これは農業において重要なことであ
る。
シダマシ種のような貯蔵穀物の害虫、及びたとえば、ハ
ダニ（Teranychns種）、南軍虫、タバコ芽虫、ワタミハ
ナゾウムシ、アブラムシ（Acyrhiosiphon種）、イナゴ
のような移動性直翅目及び植物組織上に生育する幼年期
の昆虫のような農作物の害虫を本発明の化合物によって
抑制することかでき、同様に土壌線虫及びツチハンミヨ
ウ種（Meloidogyne sp.）のような植物寄生虫を抑制す
ることもできるが、これは農業において重要なことであ
る。
これらの化合物は動物及びヒトに対しては経口的に又
は非経口的に投与することができ、また農業用には液体
又は固体の形態に配合すればよい。経口投与のために
は、たとえばカプセル、丸剤又は錠剤のような単位用量
形態又は、哺乳動物における駆虫剤として用いる場合に
は液体水薬としての形態をとることができる。
は非経口的に投与することができ、また農業用には液体
又は固体の形態に配合すればよい。経口投与のために
は、たとえばカプセル、丸剤又は錠剤のような単位用量
形態又は、哺乳動物における駆虫剤として用いる場合に
は液体水薬としての形態をとることができる。
動物用の水薬は一般にたとえばベントナイトのような
懸濁剤及び湿潤剤などの賦形剤と組合わせた活性化合物
の、通常は水中における、溶液、懸濁液又は分散液であ
る。一般に、水薬は消泡剤をも含有している。水薬処方
物は一般に重要で約0.001〜0.5％の活性化合物を含有し
ている。カプセル及び丸剤は、たとえば澱粉、タルク、
ステアリン酸マグネシウム、又はりん酸二カルシウムの
ような基剤ビヒクルと混合した活性化合物を包含する。
懸濁剤及び湿潤剤などの賦形剤と組合わせた活性化合物
の、通常は水中における、溶液、懸濁液又は分散液であ
る。一般に、水薬は消泡剤をも含有している。水薬処方
物は一般に重要で約0.001〜0.5％の活性化合物を含有し
ている。カプセル及び丸剤は、たとえば澱粉、タルク、
ステアリン酸マグネシウム、又はりん酸二カルシウムの
ような基剤ビヒクルと混合した活性化合物を包含する。
カプセル及び丸剤は、たとえば澱粉、タルク、ステア
リン酸マグネシウム又はリン酸ジ−カルシウムのような
基剤ベヒクルと混合した活性成分から成っている。
リン酸マグネシウム又はリン酸ジ−カルシウムのような
基剤ベヒクルと混合した活性成分から成っている。
これらのLL−F28249の誘導体を乾燥固体単位用量形態
で投与することを望む場合には、通常は、望ましい量の
活性成分を含有するカプセル、丸剤又は錠剤を使用す
る。これらの用量形態は活性成分を、たとえば、澱粉、
ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム、植物
樹脂などのような、適当な細かく澱粉した希釈剤、充填
剤、崩壊剤及び／又は結合剤と緊密に且つ均一に混合す
ることにとよって製造する。このような単位用量処方物
は、たとえば感染の種類及び宿主の体重のような要因に
従って、それらの全重量及び活性化合物の含量に関し
て、広く変えることができる。 活性化合物を動物飼料
中で投与すべき場合には、飼料中にそれを均一に混合す
るか、又は、表面被覆として又は錠剤の形態とし、次い
でそれを最終飼料に添加して使用するか、又は場合によ
っては飼料と別個に供与することができる。あるいはま
た、本発明の活性化合物を非経口的に、たとえば、こぶ
胃内、筋肉内、気管内又は皮下注射によって、動物に投
与することができる。このような場合には、活性化合物
を液状の基剤ベヒクル中に溶解又は分散させる。
で投与することを望む場合には、通常は、望ましい量の
活性成分を含有するカプセル、丸剤又は錠剤を使用す
る。これらの用量形態は活性成分を、たとえば、澱粉、
ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム、植物
樹脂などのような、適当な細かく澱粉した希釈剤、充填
剤、崩壊剤及び／又は結合剤と緊密に且つ均一に混合す
ることにとよって製造する。このような単位用量処方物
は、たとえば感染の種類及び宿主の体重のような要因に
従って、それらの全重量及び活性化合物の含量に関し
て、広く変えることができる。 活性化合物を動物飼料
中で投与すべき場合には、飼料中にそれを均一に混合す
るか、又は、表面被覆として又は錠剤の形態とし、次い
でそれを最終飼料に添加して使用するか、又は場合によ
っては飼料と別個に供与することができる。あるいはま
た、本発明の活性化合物を非経口的に、たとえば、こぶ
胃内、筋肉内、気管内又は皮下注射によって、動物に投
与することができる。このような場合には、活性化合物
を液状の基剤ベヒクル中に溶解又は分散させる。
非経口的投与のためには、好ましくは、たとえば落花
生油、棉実油などのような植物油の許容しうるベヒクル
活性化合物を混合することが適当である。ソルケタール
（solketal）、プロピレングリコール、グリセリンホル
マールを用いる有機調製剤のような、他の非経口ロベヒ
クル、及び水性の非経口処方物をも用いることができ
る。投与のためには本発明の活性23−デオキシ化合物又
は化合物類を非経口処方物中に溶解又は懸濁させる。こ
のような処方物は一般に重要で約0.005％の活性化合物
を含有する。
生油、棉実油などのような植物油の許容しうるベヒクル
活性化合物を混合することが適当である。ソルケタール
（solketal）、プロピレングリコール、グリセリンホル
マールを用いる有機調製剤のような、他の非経口ロベヒ
クル、及び水性の非経口処方物をも用いることができ
る。投与のためには本発明の活性23−デオキシ化合物又
は化合物類を非経口処方物中に溶解又は懸濁させる。こ
のような処方物は一般に重要で約0.005％の活性化合物
を含有する。
本発明の化合物は主として蠕中病の治療、予防又は抑
制に使用されるけれども、これらはその他の寄生虫によ
って生じる病気の治療においても有用である。たとえば
マダニ、シラミ、ノミ、ダニ又はその他の家畜及び食用
飼鳥類における刺す昆虫のような節足動物寄生虫を本発
明の化合物によって抑制することができる。これらの化
合物はヒトを含む他の動物において生じる寄生虫の治療
においても有効である。使用すべき最適量は、いうまで
もなく、使用する特定の化合物、治療すべき動物の種類
及び寄生虫の感染又は蔓延の種類と激しさに依存する。
一般に、これらの新規化合物の経口投与において有用な
量は動物の体重1kg当り約0.001mg乃至10mgであり、この
ような全用量を一度に又は比較的短い期間（１〜５日）
にわたり分割した用量として与える。好適な本発明の化
合物は、一回の用量として動物の体重1kg当り約0.025mg
乃至3mgの投与によって、これらの動物の寄生虫のすぐ
れた抑制を提供する。必要に応じ、再感染と戦うために
繰返しの治療を行ない、またそれは寄生虫の種類及び使
用する農業技術に依存する。動物に対してこれらの物質
を投与するための方法は、獣医学分野の専門家には公知
である。
制に使用されるけれども、これらはその他の寄生虫によ
って生じる病気の治療においても有用である。たとえば
マダニ、シラミ、ノミ、ダニ又はその他の家畜及び食用
飼鳥類における刺す昆虫のような節足動物寄生虫を本発
明の化合物によって抑制することができる。これらの化
合物はヒトを含む他の動物において生じる寄生虫の治療
においても有効である。使用すべき最適量は、いうまで
もなく、使用する特定の化合物、治療すべき動物の種類
及び寄生虫の感染又は蔓延の種類と激しさに依存する。
一般に、これらの新規化合物の経口投与において有用な
量は動物の体重1kg当り約0.001mg乃至10mgであり、この
ような全用量を一度に又は比較的短い期間（１〜５日）
にわたり分割した用量として与える。好適な本発明の化
合物は、一回の用量として動物の体重1kg当り約0.025mg
乃至3mgの投与によって、これらの動物の寄生虫のすぐ
れた抑制を提供する。必要に応じ、再感染と戦うために
繰返しの治療を行ない、またそれは寄生虫の種類及び使
用する農業技術に依存する。動物に対してこれらの物質
を投与するための方法は、獣医学分野の専門家には公知
である。
本明細書に記載の化合物を動物の飼料の成分として、
又は飲料水中に溶解又は懸濁させて投与する場合には、
不活性基剤又は希釈剤中に活性化合物又は化合物類を均
一に分散させてある組成物を用意する。不活性基剤は、
抗寄生物剤と反応することがないもの及び動物に対して
安全に投与することができるものである。飼料中で投与
するための基剤は動物飼料の成分であるもの、又は成分
となりうるものであることが好ましい。
又は飲料水中に溶解又は懸濁させて投与する場合には、
不活性基剤又は希釈剤中に活性化合物又は化合物類を均
一に分散させてある組成物を用意する。不活性基剤は、
抗寄生物剤と反応することがないもの及び動物に対して
安全に投与することができるものである。飼料中で投与
するための基剤は動物飼料の成分であるもの、又は成分
となりうるものであることが好ましい。
適当な組成物は活性化合が比較的多量に存在している
飼料プレミックス又は補足物を包含し、その中で該飼料
プレミックス又は補足物は動物に直接に給飼するため、
又は、直接にあるいは中間的な希釈又は混合段階後のい
ずれかで、飼料に添加するために適している。
飼料プレミックス又は補足物を包含し、その中で該飼料
プレミックス又は補足物は動物に直接に給飼するため、
又は、直接にあるいは中間的な希釈又は混合段階後のい
ずれかで、飼料に添加するために適している。
このような組成物のために適する典型的な基剤又は希
釈剤は酒造家の乾燥麦芽かす、コーンミール、柑橘類
粉、醗酵かす、粉砕したかき殻、小麦ふすま、糖密可溶
物、とうもろこしの軸粉、食用豆粉飼料、大豆粉、粉砕
した石灰石などを包含する。たとえば、摩砕、攪拌、ミ
リング又は回転のような方法によって基剤全体に活性化
合物を緊密に分散させる。重量で約0.005〜2.0％の活性
化合物を含有する組成物が飼料ペレミックスとして特に
適当である。
釈剤は酒造家の乾燥麦芽かす、コーンミール、柑橘類
粉、醗酵かす、粉砕したかき殻、小麦ふすま、糖密可溶
物、とうもろこしの軸粉、食用豆粉飼料、大豆粉、粉砕
した石灰石などを包含する。たとえば、摩砕、攪拌、ミ
リング又は回転のような方法によって基剤全体に活性化
合物を緊密に分散させる。重量で約0.005〜2.0％の活性
化合物を含有する組成物が飼料ペレミックスとして特に
適当である。
動物に対して直接に給飼する飼料補足物は重量で約0.
0002〜0.3％の活性化合物を包含する。このような補足
物は最終飼料に対して寄生虫病の治療、予防及び／又は
抑制のために望ましい活性化合物の濃度を与えるべき量
で動物飼料に添加する。活性化合物の望ましい濃度は先
に記した要因及び使用する特定の誘導体に依存して異な
るけれども、本発明の化合物は通常は望ましい抗寄生虫
結果を達成するためには、約0.00001〜0.02％の濃度で
使用する。
0002〜0.3％の活性化合物を包含する。このような補足
物は最終飼料に対して寄生虫病の治療、予防及び／又は
抑制のために望ましい活性化合物の濃度を与えるべき量
で動物飼料に添加する。活性化合物の望ましい濃度は先
に記した要因及び使用する特定の誘導体に依存して異な
るけれども、本発明の化合物は通常は望ましい抗寄生虫
結果を達成するためには、約0.00001〜0.02％の濃度で
使用する。
本発明の化合物は溶液として動物の皮膚にかけること
によって投与することもできる。一般に、皮膚にかけて
投与するためには活性化合物は、たとえばジメチルスル
ホキシド、プロピレングリコールなどのような、適当な
不活性溶剤又は溶剤の組合わせ中に溶解する。
によって投与することもできる。一般に、皮膚にかけて
投与するためには活性化合物は、たとえばジメチルスル
ホキシド、プロピレングリコールなどのような、適当な
不活性溶剤又は溶剤の組合わせ中に溶解する。
本発明の化合物は生育している作物又は貯蔵作物に損
害を与える農業害虫と戦うためにも有用である。本発明
の化合物は噴霧剤、散粉剤、乳剤などとして公知の方法
によって生長又は貯蔵作物に対して使用することによっ
て、かかる農業害虫からの保護を達成することができ
る。
害を与える農業害虫と戦うためにも有用である。本発明
の化合物は噴霧剤、散粉剤、乳剤などとして公知の方法
によって生長又は貯蔵作物に対して使用することによっ
て、かかる農業害虫からの保護を達成することができ
る。
本発明を以下の実施例によって例証するが、これらの
実施例は本発明を例証するためのものであって本発明を
制限するものではない。
実施例は本発明を例証するためのものであって本発明を
制限するものではない。
実施例 １ 5.23−O,O−（ビス−ｔ−ブチルジメチルシリル）−LL
−F28249α 20mlのジメチルホルムアミド中に、2.0gをLL−F28249
α、3.72gの塩化ｔ−ブチルジメチルシリル及び2.38gの
イミダゾールを油浴中で窒素下に60℃において６時間加
熱する。その混合物を冷却し、5mlのH2Oで反応を停止さ
せたのち、100mlのH2Oと50mlの塩水で希釈する。次いで
水性の混合物から２×25mlのEt2Oを用いて生成物を抽出
する。合わせたEt2O抽出物を２×25mlのH2Oと10mlの塩
水によって洗浄し、MgSO4上で乾燥する。Et2Oの除去は
標題の化合物を与え、それは質量スペクトル及びNMRス
ペクトルによって同定される。
−F28249α 20mlのジメチルホルムアミド中に、2.0gをLL−F28249
α、3.72gの塩化ｔ−ブチルジメチルシリル及び2.38gの
イミダゾールを油浴中で窒素下に60℃において６時間加
熱する。その混合物を冷却し、5mlのH2Oで反応を停止さ
せたのち、100mlのH2Oと50mlの塩水で希釈する。次いで
水性の混合物から２×25mlのEt2Oを用いて生成物を抽出
する。合わせたEt2O抽出物を２×25mlのH2Oと10mlの塩
水によって洗浄し、MgSO4上で乾燥する。Et2Oの除去は
標題の化合物を与え、それは質量スペクトル及びNMRス
ペクトルによって同定される。
実施例２及び３ LL−F28249α−Ｃ（26,27）−エポキシド及び LL−F28249α−Ｃ（14,15;26,27）−ジエポキシド 5mlのCH2Cl2中に、105.4mgの5,23−O,O−（ビス−ｔ
−ブチルジメチルシリル）−LL−F28249αを溶解し、そ
の溶液をドライアイス／アセトン浴中で冷却しながら、
300ml中の27.8mgのｍ−クロロペルオキシ安息香酸を加
える。N2下の１時間の攪拌後に、温度を２時間で−42℃
に、次いで１時間で−20℃に上げる。溶液を1mlを飽和N
a2SO3、1mlの飽和NaHCO3溶液及び1mlの塩水で洗浄す
る。Na2SO4上で乾燥したのち、溶液を蒸発させ、残留物
を、５％EtO Ac/ヘキサン、次いで10％EtO Ac/ヘキサン
を用いて、フラッシュ−クロマトグラフイー装置中でシ
リカ上のクロマトグラフイーにかける。画分16〜20は45
mgのモノエポキシドを与え、一方、画分31〜36は12.1mg
のエポキシドを与える。
−ブチルジメチルシリル）−LL−F28249αを溶解し、そ
の溶液をドライアイス／アセトン浴中で冷却しながら、
300ml中の27.8mgのｍ−クロロペルオキシ安息香酸を加
える。N2下の１時間の攪拌後に、温度を２時間で−42℃
に、次いで１時間で−20℃に上げる。溶液を1mlを飽和N
a2SO3、1mlの飽和NaHCO3溶液及び1mlの塩水で洗浄す
る。Na2SO4上で乾燥したのち、溶液を蒸発させ、残留物
を、５％EtO Ac/ヘキサン、次いで10％EtO Ac/ヘキサン
を用いて、フラッシュ−クロマトグラフイー装置中でシ
リカ上のクロマトグラフイーにかける。画分16〜20は45
mgのモノエポキシドを与え、一方、画分31〜36は12.1mg
のエポキシドを与える。
1mlのMeOH中で、30.3mgのエポキシドを10.2mgのｐ−
トルエンスルホン酸−水和物と共に、N2下に7.5時間攪
拌する。その混合物を1mlの飽和NaHCO3溶液と5mlのH2O
で希釈したのち、３×2mlのEt2Oで抽出する。合わせたE
t2O抽出物を塩水で洗い、MgSO4で乾燥し、濾過したの
ち、蒸発乾固する。残留物をフラッシュ−クロマトグラ
フイー装置上で２％イソプロパノール/CH2Cl2を用いて
シリカゲル上でクロマトグラフイーにかけて、9.4mgのL
L−F28249α−Ｃ（26,27）−エポキシドを与え、それを
質量スペクトルとNMRスペクトルによって同定する。
トルエンスルホン酸−水和物と共に、N2下に7.5時間攪
拌する。その混合物を1mlの飽和NaHCO3溶液と5mlのH2O
で希釈したのち、３×2mlのEt2Oで抽出する。合わせたE
t2O抽出物を塩水で洗い、MgSO4で乾燥し、濾過したの
ち、蒸発乾固する。残留物をフラッシュ−クロマトグラ
フイー装置上で２％イソプロパノール/CH2Cl2を用いて
シリカゲル上でクロマトグラフイーにかけて、9.4mgのL
L−F28249α−Ｃ（26,27）−エポキシドを与え、それを
質量スペクトルとNMRスペクトルによって同定する。
同様に、ジエポキシドをｐ−トルエンスルホン酸によ
って処理し、脱保護基したLL−F28249α−Ｃ（14,15;2
6,27）−ジエポキシドを取得する。
って処理し、脱保護基したLL−F28249α−Ｃ（14,15;2
6,27）−ジエポキシドを取得する。
実施例 ４〜７ 5,23−O,O−（ビス−ｔ−ブチルジメチルシリル）−LL
−F28249化合物 実施例１の手順を使用して、次のビス−シリル化生成
物を製造する： R1 R2 CH（CH3）２ Ｈ CH2CH3 CH3 CH（CH3）２ CH2CH3 CH3 CH3 実施例 ８〜15 LL−F28249−Ｃ（26,27）−エポキシド及び LL−F28249−Ｃ（14,15;26,27）−ジエポキシド 実施例２の方法を用いて、構造（Ｉ）の次のエポキシ
ド及びジエポキシドを製造する： R1 R2 CH（CH3）２ Ｈ CH2CH3 CH3 CH（CH3）２ CH2CH3 CH3 CH3 実施例 16 ５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−LL−F28249α−Ｃ
（26,27）−エポキシド 5mlのCH2Cl2中で、200mlのLL−F28249α−Ｃ（26,2
7）−エポキシドを室温において窒素下に130mgのイミダ
ゾールで、次いで5mlのCH2Cl2中の140mgの塩化ｔ−ブチ
ルジメチルシリル（TBDMSクロリド）で処理する。反応
物を攪拌し且つ転化率（％）について高性能液体クロマ
トグラフイー（HPLC）によって監視する。追加の2.5当
量のイミダゾールとTBDMSクロリドを加え、攪拌を５日
間続ける。次いで混合物を水（２×10ml）と塩水（20m
l）で洗浄し、CH2Cl2をMgSO4上で乾燥する。溶液を蒸発
乾固し、残留物を1:1ヘプタン/CH2Cl2の使用によりシリ
カゲル上でクロマトグラフイーにかけて標題の化合物を
取得し、それを質量スペクトルとNMRスペクトルによっ
て同定する。
−F28249化合物 実施例１の手順を使用して、次のビス−シリル化生成
物を製造する： R1 R2 CH（CH3）２ Ｈ CH2CH3 CH3 CH（CH3）２ CH2CH3 CH3 CH3 実施例 ８〜15 LL−F28249−Ｃ（26,27）−エポキシド及び LL−F28249−Ｃ（14,15;26,27）−ジエポキシド 実施例２の方法を用いて、構造（Ｉ）の次のエポキシ
ド及びジエポキシドを製造する： R1 R2 CH（CH3）２ Ｈ CH2CH3 CH3 CH（CH3）２ CH2CH3 CH3 CH3 実施例 16 ５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−LL−F28249α−Ｃ
（26,27）−エポキシド 5mlのCH2Cl2中で、200mlのLL−F28249α−Ｃ（26,2
7）−エポキシドを室温において窒素下に130mgのイミダ
ゾールで、次いで5mlのCH2Cl2中の140mgの塩化ｔ−ブチ
ルジメチルシリル（TBDMSクロリド）で処理する。反応
物を攪拌し且つ転化率（％）について高性能液体クロマ
トグラフイー（HPLC）によって監視する。追加の2.5当
量のイミダゾールとTBDMSクロリドを加え、攪拌を５日
間続ける。次いで混合物を水（２×10ml）と塩水（20m
l）で洗浄し、CH2Cl2をMgSO4上で乾燥する。溶液を蒸発
乾固し、残留物を1:1ヘプタン/CH2Cl2の使用によりシリ
カゲル上でクロマトグラフイーにかけて標題の化合物を
取得し、それを質量スペクトルとNMRスペクトルによっ
て同定する。
実施例 17〜20 実施例16の手順を用いて、次のシリル化生成物を製造
する： R1 R2 CH（CH3）２ Ｈ CH2CH3 CH3 CH（CH3）２ CH2CH3 CH3 CH3 実施例 21〜25 実施例16の方法を使用して、次の構造式（Ｉ）のシリ
ル化ジエポキシドを製造する： R1 R2 CH（CH3）２ Ｈ CH2CH3 CH3 CH（CH3）２ CH2CH3 CH3 CH3 CH（CH3）２ CH3 実施例 26 23−Ｏ［（４−メチルフエノキシ）チオカルボニル］−
LL−F28249α−Ｃ（26,27）−エポキシド 2mlの乾燥ピリジン中で、120mgの５−Ｏ−ｔ−ブチル
ジメチルシリル−LL−F28249α−Ｃ（26,27）−エポキ
シドを氷浴中でN2下に4mgの４−ジメチルアミノピリジ
ンと共に攪拌する。混合物を３〜10℃で攪拌する。１時
間後に、0.2mlのＯ−ｐ−クロロ−チオぎ酸エステルを
加え、その混合物を45℃で１時間攪拌する。その混合物
を20mlの氷水で処理し、10分間攪拌したのち、３×20ml
のEt2Oで抽出する。合わせたエーテル層をHOAcで処理
し、順次、H2O、NaHCO3溶液及び塩水で洗浄する。エー
テルを蒸発させてシリル化チオ炭酸エステル化合物を取
得し、それをクロマトグラフイーによって精製したの
ち、質量スペクトルのNMRスペクトルによって同定す
る。次いで実施例２の手順の使用により脱シリルを行な
って、標題の化合物を取得し、それを質量スペクトルと
NMRスペクトルによって同定する。
する： R1 R2 CH（CH3）２ Ｈ CH2CH3 CH3 CH（CH3）２ CH2CH3 CH3 CH3 実施例 21〜25 実施例16の方法を使用して、次の構造式（Ｉ）のシリ
ル化ジエポキシドを製造する： R1 R2 CH（CH3）２ Ｈ CH2CH3 CH3 CH（CH3）２ CH2CH3 CH3 CH3 CH（CH3）２ CH3 実施例 26 23−Ｏ［（４−メチルフエノキシ）チオカルボニル］−
LL−F28249α−Ｃ（26,27）−エポキシド 2mlの乾燥ピリジン中で、120mgの５−Ｏ−ｔ−ブチル
ジメチルシリル−LL−F28249α−Ｃ（26,27）−エポキ
シドを氷浴中でN2下に4mgの４−ジメチルアミノピリジ
ンと共に攪拌する。混合物を３〜10℃で攪拌する。１時
間後に、0.2mlのＯ−ｐ−クロロ−チオぎ酸エステルを
加え、その混合物を45℃で１時間攪拌する。その混合物
を20mlの氷水で処理し、10分間攪拌したのち、３×20ml
のEt2Oで抽出する。合わせたエーテル層をHOAcで処理
し、順次、H2O、NaHCO3溶液及び塩水で洗浄する。エー
テルを蒸発させてシリル化チオ炭酸エステル化合物を取
得し、それをクロマトグラフイーによって精製したの
ち、質量スペクトルのNMRスペクトルによって同定す
る。次いで実施例２の手順の使用により脱シリルを行な
って、標題の化合物を取得し、それを質量スペクトルと
NMRスペクトルによって同定する。
実施例 27〜30 実施例26の手順を用いて次のチオカルボニル誘導体を
取得する： R1 R2 CH（CH3）２ Ｈ CH2CH3 CH3 CH（CH3）２ CH2CH3 CH3 CH3 実施例 31〜35 実施例26の手順を用いて、次のチオ炭酸エステル誘導
体を取得する： R1 R2 CH（CH3）２ Ｈ CH2CH3 CH3 CH（CH3）２ CH2CH3 CH3 CH3 CH（CH3）２ CH3 実施例 36 23−デオキシ−LL−F28249α−Ｃ（26,27）−エポキシ
ド 2mlのトルエン中で、6.2mgの23−Ｏ［（４−メチルフ
エノキシ）チオカルボニル］−LL−F28249α−Ｃ（26,2
7）−エポキシドを３μの水素化トリブチルすずと混
合したのち、還流下に40分加熱する。トルエンを減圧下
に除き、残留物をCH2Cl2で希釈し、CH2Cl2中の２％EtO
Acを用いてシリカゲル上でクロマトグラフイーにかけ
る。生成物をHPLCによって監視し且つ溶剤を蒸発させて
標題の化合物を取得し、それを質量スペクトルとNMRス
ペクトルによって同定する。
取得する： R1 R2 CH（CH3）２ Ｈ CH2CH3 CH3 CH（CH3）２ CH2CH3 CH3 CH3 実施例 31〜35 実施例26の手順を用いて、次のチオ炭酸エステル誘導
体を取得する： R1 R2 CH（CH3）２ Ｈ CH2CH3 CH3 CH（CH3）２ CH2CH3 CH3 CH3 CH（CH3）２ CH3 実施例 36 23−デオキシ−LL−F28249α−Ｃ（26,27）−エポキシ
ド 2mlのトルエン中で、6.2mgの23−Ｏ［（４−メチルフ
エノキシ）チオカルボニル］−LL−F28249α−Ｃ（26,2
7）−エポキシドを３μの水素化トリブチルすずと混
合したのち、還流下に40分加熱する。トルエンを減圧下
に除き、残留物をCH2Cl2で希釈し、CH2Cl2中の２％EtO
Acを用いてシリカゲル上でクロマトグラフイーにかけ
る。生成物をHPLCによって監視し且つ溶剤を蒸発させて
標題の化合物を取得し、それを質量スペクトルとNMRス
ペクトルによって同定する。
実施例 37〜40 実施例36の手順を用いて、実施例27〜30中に記した相
当するチオ炭酸エステルから次の23−デオキシ−LL−F2
8249−Ｃ（26,27）−エポキシドを製造する： R1 R2 CH（CH3）２ Ｈ CH2CH3 CH3 CH（CH3）２ CH2CH3 CH3 CH3 実施例 41〜45 実施例36の手順を使用して、実施例31〜35中に記した
相当するチオ炭酸エステルから、次の23−デオキシ−LL
−F28249−Ｃ（14,15;26,27）−ジエポキシドを製造す
る： R1 R2 CH（CH3）２ Ｈ CH2CH3 CH3 CH（CH3）２ CH2CH3 CH3 CH3 CH（CH3）２ CH3
当するチオ炭酸エステルから次の23−デオキシ−LL−F2
8249−Ｃ（26,27）−エポキシドを製造する： R1 R2 CH（CH3）２ Ｈ CH2CH3 CH3 CH（CH3）２ CH2CH3 CH3 CH3 実施例 41〜45 実施例36の手順を使用して、実施例31〜35中に記した
相当するチオ炭酸エステルから、次の23−デオキシ−LL
−F28249−Ｃ（14,15;26,27）−ジエポキシドを製造す
る： R1 R2 CH（CH3）２ Ｈ CH2CH3 CH3 CH（CH3）２ CH2CH3 CH3 CH3 CH（CH3）２ CH3
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 (Ｃ１２Ｐ 17/18 (Ｃ１２Ｐ 17/18 Ｃ１２Ｒ 1:465） Ｃ１２Ｒ 1:465）
Claims (10)
- 【請求項１】構造式（Ｉ） 式中でR1はメチル又はイソプロピルであり;R2は水素、
メチル又はエチルであり；且つＣ（14,15）における酸
素を伴なう点線の三角形は二重結合又はエポキシドのい
ずれかが存在することを示す、 によって表わされる化合物。 - 【請求項２】R1はイソプロピルであり;R2はメチルであ
り；且つＣ（14,15）における酸素を伴なう点線の三角
形は二重結合又はエポキシドのいずれかが存在すること
を示している、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項３】R1はイソプロピルであり;R2はメチルであ
り；且つＣ（14,15）における酸素を伴なう三角形は二
重結合が存在することを示している、特許請求の範囲第
１項記載の化合物。 - 【請求項４】内部−又は外部寄生虫に感染したヒト以外
の動物に殺内部−又は外部寄生虫的に有効な量の構造式
（Ｉ） 式中でR1はメチル又はイソプロピルであり;R2は水素、
メチル又はエチルであり；且つＣ（14,15）における酸
素を伴なう点線の三角形は二重結合又はエポキシドのい
ずれかが存在していることを示す、 によって表わされる化合物を経口的、局所的又は非経口
的に投与することを特徴とする、ヒト以外の温血動物に
おける内部寄生虫又は外部寄生虫の感染の予防、治療又
は抑制のための方法。 - 【請求項５】式中でR1はイソプロピルであり;R2はメチ
ルであり、；且つＣ（14,15）における酸素を伴なう点
線の三角形は二重結合が存在していることを表わしてい
る、特許請求の範囲第４項記載の方法。 - 【請求項６】殺虫的に有効な量の構造式（Ｉ） 式中でR1はメチル又はイソプロピルであり;R2は水素、
メチル又はエチルであり；且つＣ（14,15）における酸
素を伴なう点線の三角形は二重結合又はエポキシドのい
ずれかが存在していることを示す、 によって表わされる化合物を施用することを特徴とす
る、局所的に又は組織的に植物害虫を抑制し且つ作物、
高木、低気、貯蔵穀物及び観賞植物を保護するための方
法。 - 【請求項７】式中でR1はイソプロピルであり;R2はメチ
ルであり、；且つＣ（14,15）における酸素を伴なう点
線の三角形は二重結合が存在していることを表わしてい
る、特許請求の範囲第６項記載の方法。 - 【請求項８】植物の葉、植物が生育している土壌に対
し、又は植物の幹中に殺虫的に有効な量の構造式（Ｉ） 式中でR1はメチル又はイソプロピルであり;R2は水素、
メチル又はエチルであり；且つＣ（14,15）における酸
素を伴なう点線の三角形は二重結合又はエポキシドのい
ずれかが存在していることを示す、 によって表わされる化合物を施用することを特徴とす
る、植物線虫の抑制のための方法。 - 【請求項９】予防的、治療的又は薬物学的に有効な量の
構造式（Ｉ） 式中でR1はメチル又はイソプロピルであり;R2は水素、
メチル又はエチルであり；且つＣ（14,15）における酸
素を伴なう点線の三角形は二重結合又はエポキシドのい
ずれかが存在していることを表わす、 によって表わされる化合物及び不活性基剤から成ること
を特徴とする、温血動物における内部−及び／又は外部
寄生虫感染の治療、予防又は抑制のための組成物。 - 【請求項１０】殺虫的に有効な量の構造式（Ｉ） 式中でR1はメチル又はイソプロピルであり;R2は水素、
メチル又はエチルであり；且つＣ（14,15）における酸
素を伴なう点線の三角形は二重結合又はエポキシドのい
ずれかが存在していることを表わす、 によって表わされる化合物及び不活性基剤から成ること
を特徴とする、昆虫を抑制するための組成物。
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