JPS63132890A - Ｌｌ−ｆ２８２４９のモノアシルおよびジアシル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ＬＬ−Ｆ２８２４９と集合的に定義される化
合物の新規な５−アシル、２３−アシルおよび５，２３
−ジアシル誘導体に関する。これらのＬＬ−Ｆ２８２４
９抗生物質は、好ましくは、受託番号１５７７３号でＮ
ＲＲＬにおいて受託された微生物ストレプトミセス・シ
アネオグリセウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　　ｃｙ
ａｎｅｏｇｒｉｓｅｕＳ）亜種ノンシアノゲヌス（ｎ。

ｎｃｙａｎｏｇｅｎｕｓ）の発酵によって生産される。

ＬＬ−Ｆ２８２４９は、５．７および２３位置にヒドロ
キシ置換基をもつ複雑なマクロライド類である。５−ま
たは２３−ヒドロキシル基、または両者の選択的アシル
化は、本発明の５−アシル、２３−アシルおよび５，２
３−ジアシル誘導体を与える。ＬＬ−Ｆ２８２４９化合
物の本発明の誘導体は、温血動物および農業作物におけ
る嬬虫、外部寄生虫、昆虫、ダニおよび線虫の感染を予
防、処置または抑制する方法および組成物に関する。

本発明は、ＬＬ−Ｆ２８２４９と表示される５−アシル
、２３−アシルおよび５，２３−ジアシル誘導体を提供
する。

ＬＬ−Ｆ２８２４９化合物のあるものは１次の構造式を
有する： 本発明の化合物は、温血動物、例えば、家禽、ウシ、ヒ
ツジ、ブタ、ウサギ、ウマ、イヌ、ネコおよび人間およ
び農業作物における、このような病気を処置、予防また
は抑制するときに有用な駆虫剤、殺外部寄生虫剤、殺昆
虫剤、殺ダニ剤および殺線虫剤である。

これらの病気は長年にわたって認識されてきており、そ
してこれらの病気の処置および予防の治療法は存在する
が、本発明はこのような治療を実施する研究において新
規な化合物を提供する。

米国特許第３．９５０．３６０号（アオキら、１９７６
年４月１３日）は、ストレプトミセス（Ｓｔ　ｒｅｐｔ
　ｏｍｙｃｅｓ）の微生物を培養することによって得ら
れた、ある種の抗生物質を開示しており、前記化合物は
殺昆虫剤および殺ダニ剤として有用である。さらに、米
国特許の１つの全体の系列は、ストレプトミセス・アベ
ルミチリス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　　ａｖｅｒｍ
ｉｔｉ　１　ｉ　ｓ）の発酵によって生産される、ある
種の化合物に関する［米国特許第４，１７１．３１４号
、チャパラ（Ｃｈ　ａ　ｂ　ａ　ｌ　ａ）ら、１９７９
年１０月１６日；米国特許第４，１９９，５６９号、チ
ャパラ（Ｃｈａｂａｌａ）ら、１９８０年４月２２日；
米国特許第４，２０６，２０５号、ムロジク（Ｍｒ　ｏ
　ｚ　ｉ　ｋ）ら、１９８０年６月３日；米国特許第４
，３１０，５１９号、アルバースーションバーグ（Ａｌ
　ｂｅｒｓ−３ｃｈｏｎｂｅｒｇ）、１９８２年１月１
２日；米国特許第４．３３３，９２５号、パース（Ｂ　
ｕ　ｈ　ｓ）ら、１９８２年６月８日］、米国特許第４
　、４２３　。

２０９号、ムロジク（Ｍｒｏｚｉｋ）、１９８３年１２
月２７日は、これらの望ましさに劣る成分のあるものを
より好ましいものに転化する方法に関する。英国特許出
願２１６６４３６Ａ号、ワード（Ｗａｒｄ）ら、は、ま
た、抗生物質に関する。

本発明の化合物またはそれらの製薬学的および薬理学的
に許容されうる塩類は、温血動物のこれらの重大な病気
のきわめてすぐれた有効な処置および／または予防を示
す。

したがって、本発明の１つの目的は、ＬＬ−Ｆ２８２４
９系列の化合物の新規な５−アシル、２３−アシルおよ
び５，２３−ジアシル誘導体を提供することである０本
発明の他の目的は、これらの誘導体を製造する方法を提
供すること、および予防的、治療的または製薬学的に有
効量の本発明の新規な化合物を含有する組成物を提供す
ることによって、温血動物および農業作物における内部
寄生虫および外部寄生虫（集合的に寄生虫）を予防、処
置または抑制する方法を提供することである。

これらの目的および他の目的は、本発明の以下の詳細な
説明から明らかとなるであろう。

本発明の化合物の前駆物質として作用できるＬＬ−Ｆ２
８２４９化合物は、次の構造式によって表わされる。

本発明は、次の構造式 ＱＲ２ 式中、Ｒ１およびＲ２は、各々、水素、Ｃ，−Ｃ５アル
カノイル アセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、ト
リフルオロアセチル、エチルスクシノイルまたはカルボ
キシプロピオニルであり。

Ｒ３はメチルまたはイソプロピルであり、そしてＲ４は
水素、メチルまたはエチルであり、ただしＲ１およびＲ
２の両者は同時に水素であることはできない、 で表わされる化合物、およびそれらの製薬学的および薬
理学的に許容されうる塩類を提供する。

構造式（１）の化合物の好ましい群は、Ｒ貫およびＲ２
が，各々，水素、ｃ，−Ｃ３アルカノイル、クロロアセ
チル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフ
ルオロアセチルまたはメトキシアセチルであり、Ｒ３が
イソプロピルであり、そしてＲ４はメチルであり、そし
て上の条件に従う化合物を包含する。

構造式（Ｉ）の化合物の最も好ましい群は、Ｒ１および
Ｒ２が、各々、水素、アセチル、クロロアセチルまたは
メトキシアセチルであり、Ｒ３がイソプロピルであり、
そしてＲ４がメチルであり、そして上の条件に従う化合
物である。

対応する本発明の５−ＯＨおよび２３−ＯＨＬＬ−Ｆ２
８２４９成分からの本発明の５−アシルおよび２３−ア
シル誘導体の製造は，下に概略的に示す０例示する特定
のＬＬ−Ｆ２８２４９前駆物質の成分はα成分であるが
、適当な他のＬＬ−Ｆ２８２４９成分を代わりに使用で
きることに注意すべきである。

ＬＬ−Ｆ２８２４９ｒ＆分ノヒドロキシル基は、酸塩化
物、例えば、塩化アセチル、塩化クロロアセチルまたは
塩化メトキシアセチル、または酸無水物１例えば、酢酸
無水物、コハク酸無水物、クロロ酢酸無水物またはメト
キシ酢酸無水物で、非プロトン性溶媒１例えば、塩化メ
チレン、二塩化エチレン、ピリジン、テトラヒドロフラ
ンなどの中で容易にアシル化される。このアシル化は１
通常触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの存在下に実
施する。酸塩化物を使用するとき、酸受容体、例えば、
第三アミン、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプ
ロピルアミンを使用すべきである０反応温度は一般に０
℃付近に維持するが、必要に応じて、選択性、収率およ
び反応時間を制御するために一２０℃〜１０℃の範囲内
であることができる。

５−ヒドロキシル基および２３−ヒドロキシル基の両者
のアシル化を望むとき、反応は５０℃〜１００℃におい
て高い沸点の溶媒１例えば、二塩化エチレンまたはクロ
ロベンゼン中で実施して、２３−ヒドロキシル基のアシ
ル化を確保する。前述の試薬は、また、ジアシル化にお
いて使用するが、酸塩化物は、反応性が高いため、アシ
ル化剤として好ましい、ｆＩＩＪ三アミン、例えば、ト
リエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンは、
酸ハロゲン化物の受容体として、酸ハロゲン化物と一緒
に使用する。

本発明の化合物を調製するとき、他のヒドロキシル基を
保護すべきである。したがって、２３−ヒドロキシル基
の２３−アシル基へのアシル化の前に、５−ヒドロキシ
ル基を保護する。適当な保護基は、三置換シリル基、例
えば、ｔ−ブチルジメチルシリルおよびトリメチルシリ
ル、または三置換シリルオキシ基、例えば、ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシアセチル基である。しかしながら
、保護基はこれらの基に限定されない、なぜなら、他の
墳用な保護基、例えば、アシルおよび置換アシル、例え
ば、アセチル、トリフルオロアセチル、クロロアセチル
、トリクロロアセチル、フェノキシアセチルなどは、ま
た１本発明の方法において有用である。

好ましい保護基の１つはｔ−ブチルジメチルシリルであ
る。この基は保護されない５−ヒドロキシＦ−２８２４
９化合物を塩化ｔ−ブチルジメチルシリルを塩基、例え
ば、イミダゾール、ピリジン、４−ジメチルアミノピリ
ジン、トリエチルアミンなどの存在下に、非プロトン性
溶媒、例えば、塩化メチレン、トルエン、酢酸エチル、
テトラヒドロフラン、二塩化エチレンなどの中で反応さ
せることによって、５−ヒドロキシル基に結合される。

この反応混合物は約Ｏ℃〜３０℃の温度において攪拌し
、そして反応は反応温度に依存して数時間で完結する０
反応の完結は、通常、高性能液体クロマトグラフィー（
ＨＰ　Ｌ　Ｃ）によりワットマン・パートシル（Ｗｈａ
ｔｍａｎ　　Ｐａｒ　ｔ　ｓ　ｉ　１）ＣＣＳ／Ｃｓ急
速分析カラムで逆相を使用して監視する。

他の好ましい保護基はｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
アセチル基である。この基は保護されない５−ヒドロキ
シＦ−２８２４９化合物を、第三アミン、例えば、ピリ
ジンまたはトリエチルアミンを含有する非プロトン性溶
媒、例えば、塩化メチレン、トルエン、酢酸エチル、テ
トラヒドロフラン、二塩化エチレンなどの中で一緒にし
、そして保護剤を酸塩化物の形態で添加することによっ
て、５−ヒドロキシル基に結合される。この反応混合物
は約Ｏ℃〜３０℃の温度において実施し、そして反応は
ＨＰＬＣにより完結について監視する。

シリル保護基は、保護されたＦ２８２４９化合物を低級
アルカメール、例えば、メタノール中でＯ℃〜室温にお
いて約０．５時間〜１時間酸１例えば、Ｐ−トルエンス
ルホン酸の存在下に攪拌することによって除去する。

本発明の新規な化合物は、人間および動物の健康の分野
および農業における駆虫剤、外部寄生虫駆除剤、殺昆虫
剤、殺線虫剤および殺ダニ剤として有意な活性を有する
。

寄生虫症（ｈｅ　１ｍｉ　ｎｔ　ｈｉ　ａｓ　ｉ　ｓ）
として一般に記載する病気または病気の群は、嬬虫とし
て知られている寄生する虫（ｗｏｒｍｓ）が動物宿主に
感染したことによる。寄生虫症は、家畜、例えば、ブタ
、ヒツジ、ウマ、ウシ、ヤギ、イヌ、ネコおよび家禽に
おいて流行する重大な経済的問題である。寄生虫症のう
ちで、線虫と記載する虫の群は動物の種々の種において
はびこった、しばしば重大な感染を引き起こす、上に言
及した動物を感染する最も普通の線虫の属は、念転胃虫
（Ｈ，ａｅｍｏｎｃｈｕｓ）、毛様線虫（Ｔｒｉ　ｃｈ
ｏｓｔ　ｒｏｎｇｙ　１ｕｓ）、オステルタギア（Ｏｓ
ｔｅｒｔａｇｉａ）、ネマトジルス（Ｎｅｍａｔ　ｏｄ
ｉ　ｒｕｓ）、　　クーペリア（Ｃｏ　ｏ　ｐｅｒｉａ
）、カイチュウ（Ａｓｃａｒｉｓ）、ブ／ストムム（Ｂ
ｕｎｏｓｔｏｍｕｍ）、オエン７７グストムム（Ｏｅｓ
ｏｐｈａｇｏｓｔ　ｏｍｕｍ〕、チャペルチア（Ｃｈａ
ｂｅｒｔｉａ）、４２虫（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ）、円ｒ
ｊｌ（Ｓｔｒｏｎｇｙ　Ｉ　ｕ　ｓ）、トリコネマ（Ｔ
ｒｉｃｈｏｎｅｍａ）、ジクチオカウルス（Ｄｆｃｔｙ
ｏｃａｕｌｕｓ）、毛細線虫（Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ）
、カイチュウ（Ｈｅｔｅｒａｋｉｓ）、犬回虫（Ｔ。

ｘｏｃａｒａ）、アスカリジア（Ａｓｃａｒｉｄｉａ）
、ウマギョウチュウ（Ｏｘｙｕｒｉｓ）、ズビニ鉤虫（
Ａｎｃｙ　１　ｏ　ｓ　ｔ　ｏｍａ）　、極東鉤虫（Ｕ
ｎｃｉｎａｒｉａ）、トキサス力リス（Ｔｏｘａｓｃａ
ｒｉｓ）および馬回虫（Ｐａｒａｓｃａｒｉｓ）である
、これらのあるもの、例えば、ネマトジルス（Ｎｅｍａ
ｔｏｄｉｒｕｓ）、クーペリア（Ｃｏ　ｏ　ｐ　ｅ　ｒ
　ｉ　ａ）およびオエソ、７７グストムム（Ｏｅｓｏｐ
ｈａｇｏｓｔ　ｏｍｕｍ）は主として胃腸管を攻撃し、
これに対して他のもの、例えば、念転胃虫（Ｈａｅｍｏ
ｎｃｈｕＳ）およびオステルタギア（Ｏｓｔｅｒｔａｇ
ｉａ）は胃内に最も広く存在する。なお他のもの、例え
ば、ジクチオカウルス（Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ）は
肺内に存在する。また、他の寄生虫は体の他の組織およ
び器官、例えば、心臓および血管、皮下およびリンパ組
織などの内部に存在する。寄生虫症として知られている
寄生虫の感染は、貧血、栄養不良、衰弱１体重損失、胃
腸管および他の組織および器官に対する重大な損傷に導
き、そして、未処置のまま放置すると、感染宿主を死に
至らしめる０本発明のＬＬ−Ｆ２８２４９の誘導体は、
予期せざることには、これらの寄生虫に対して高い活性
を有する。さらに、本発明の化合物は、また、イヌにお
けるジロフィラリア（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ）、鏝歯
動物におけるネマトスビロイデス（Ｎｅｍａｔｏｓｐｔ
ｒｏｉｄｅｓ）、サイ７７シア（Ｓｙｐｈａｃｉａ）、
アスビクルリス（Ａｓｐｉｃｕｌｕｒｉ　ｓ）、動物類
および鳥類における節足動物、例えば、マダニ、ダニ、
シラミ、ノミ、ハｘ　（ｂ　１　ｏｗｆ　ｌｙ）、ヒツ
ジの外部寄生虫のキンバエ（ＬｕｃｉＩ　ｉ　ａ）種、
ウシにおける咬む昆虫および移住性双翅目の幼虫、例え
ば、皮膚ハエ（Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ）種、ウマにおける
ウマバエ（Ｇａｓｔｒｏｐｈｉｌｕｓ）および鰯歯動物
におけるクテレブラ（Ｃｕｔｅｒｅｂｒａ）種に対して
活性である。

本発明の化合物は、また１人間に感染する寄生虫（集合
的に外部寄生虫および／または内部寄生虫を包含する）
を処置、予防または抑制するとき、同様によく、有用で
ある０人間の胃腸管の寄生虫類の最も普通の属は、ズビ
ニ鉤虫（Ａ　ｎ　ｃ　ｙｌｏｓｔｏｍａ）、アメリカ鉤
虫（Ｎｅｃａｔ。

ｒ）、カイチュウ（Ａｓｃａｒｉｓ）、糞線虫（Ｓｔｒ
ｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ）、旋毛虫（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌ
ｌａ）、毛細線虫（Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ）、鞭虫（Ｔ
ｒｉｃｈｕｒｉ　ｓ）、およびギョウチュウ（Ｅｎｔｅ
ｒｏｂｉｕｓ）　である、血液中および胃腸管の外部の
他の組織および器官の内部に存在する寄生虫の他の医学
的に重要な属は、プイテリアの虫、例えば、糸状中（Ｗ
ｕｃｈｅｒｅｒｉａ）、プルギア（Ｂｒｕｇｔａ）、オ
ンコセル力（Ｏｎｃｈｏｃｅｒｃａ）およびロア糸状中
（Ｌｏａ）、　メディナ虫（Ｄｒａｃｕｎｃｕｌｕｓ）
および、腸内の虫の糞線虫（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅ
Ｓ）および旋毛虫（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ）の層外段
階である。

本発明の化合物は、また、人間に寄生する節足動物、人
間を悩ます咬む昆虫および他の双翅目の有害生物に対し
て価値がある。

これらの化合物は、さらに、家内の有害生物、例えば、
ゴキブリ、チャバネゴキブリ（Ｂｌａｔｔｅｌｌａ）Ｍ
、イガ、チネオラ（Ｔｉｎｅｏｌａ）、ヒメマル力ツオ
ブシムシ、アッタゲヌス（Ａｔｔａｇｅｎｕｓ）種およ
びイエバｚ（Ｍｕｓｃａ　　ｄｏｍｅｓｔｉｃａ）に対
して活性である。

貯蔵した穀類の昆虫の有害生物、例えば、トリポリウム
（Ｔｒｉｂｏｌｉｕｍ）種、ゴミムシダマシ（Ｔｅｎｅ
ｂｒｉｏ）種、および農業植物の昆虫の有害生物、例え
ば、ハダニ（Ｔｅｔｒａｎｙｃｈｕｓ　　ｓｐ、）、ア
ブラムシ（Ａｃｙｒｔｈｉｏｓｉｐｈｏｎ）種、アワヨ
トウ（ｓｏｕｔｈｅｒｎ　　ａｒｍｙ　　ｗｏｒｍｓ）
、　　タバコバッドワーム（ｔｏｂａｃｃｏ　　ｂ　　
ｕ　　ｄｗｏ　　ｒｍＳ）、ワタミハナゾウムシ、移住
性直翅目昆虫、例えば、バッタ（ｌｏｃｕｓｔｓ）およ
び植物組織上に住む昆虫の未成熟段階、ならびに農業上
重要なことがある土壌線虫および植物寄生虫、例えば、
メロイドジン（Ｍｅｌｏｉｄｏｇｙｎｅ）種は、本発明
の化合物によって抑制される。

本発明の化合物は、動物および人間に使用するため、経
口的にあるいは非経口的に投与することができるが、農
業上の使用のために液体または固体の形態に配合するこ
とができる。経口的投与は、単位投与形態、例えば、カ
プセル、大粒の丸薬または錠剤の形態を取ることができ
、あるいは動物の駆虫剤として使用する場合、液体の水
薬の形態であることができる。

動物の水薬は１通常、懸濁剤１例えば、ベントナイトお
よび湿潤剤などの賦形剤と一緒に、通常水中の、活性化
合物の溶液、懸濁液または分散液である。一般に、水薬
は、また、消泡剤を含有する。水薬配合物は、一般に、
約ｏ、ｏｏｔ−ｏ。

５重量％の活性化合物を含有する。好ましい水薬配合物
は、約０．０１〜０．１重量％の活性化合物を含有する
。

カプセル剤および大粒の丸薬は、坦体ビヒクル、例えば
、澱粉、タルク、ステアリン酸マグネシウムまたはリン
酸二カルシウムと混合して活性成分を含む。

ＬＬ−Ｆ２８２４９の５−アシル、２３−アシルおよび
５．２３−ジアシル誘導体を乾燥した固体の単位投与形
態で投与しようとする場合、所望量の活性化合物を含有
するカプセル剤、大粒丸薬または錠剤を通常使用する。

これらの投与形態は、活性成分を適当に微粉砕した希釈
剤、充填剤、崩壊剤および／または結合剤、例えば、澱
粉、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム、
植物性ガムなどと均質かつ均一に混合する。このような
単位投与配合物は、種々の因子、例えば、処置すべき宿
主動物の種類、感染の激烈さおよびタイプおよび宿主の
体重に依存して、活性化合物の合計の重量および含量に
関して広く変化させることができる。

活性化合物を動物のｓｉ料を経て投与するとき、それを
飼料中に緊密に分散させるか、あるいはトップドＬ／−
／シング（ｔｏｐ　　ｄｒｅｓｓｉｎｇ）として、ある
いはペレットの形態で使用し、次いでそれを最糾飼料に
添加するか、あるいは別に必要に応じて供給することが
できる。あるいは、本発明の活性化合物は、動物に非経
口的に、例えば、内腔内に、筋肉内に、器官内に、ある
いは皮下に注射によって投与することができる。こよう
な場合において、活性化合物を液状坦体ビヒクル中に溶
解または分散させる。

非経口的投与のため、活性化合物を許容されうるビヒク
ル、好ましくは植物性油、例えば、ビーナツツ油、綿実
油などと適当に混合する。他の非経口的ビヒクル、例え
ば、ゾルケタール（ｓｏｌｋｅｔａｌ）、グリセロール
、ホルマールを使用する有ａ調製物および水性非経口的
配合物を、また、使用する０本発明の活性５−アシル、
２３〜アシルおよび５，２３−ジアシル化合物は、投与
のため非経口的配合物中に溶解または分散する。

このような配合物は、一般に、約０．００５〜５重量％
の活性化合物を含有する。

本発明の化合物は、主として、寄生虫症の処置、予防ま
たは抑制において使用するが、それらは、また、他の寄
生虫（集合的に外部寄生虫および／または内部寄生虫の
両者）によって引き起こされる病気の予防、処置または
抑ｆ′ＩｊＪにおいて有用である０例えば、家畜の動物
類および鳥類における節足寄生虫、例えば、マダニ、シ
ラミ、ノミ、ダニおよび他の咬む昆虫は本発明の化合物
によって抑制される。これらの化合物は、また、人間を
包含する他の動物において発生する寄生虫の病気の処置
において有効である。使用すべき最適量は、もちろん、
使用する特定の化合物、処置すべき特定の動物の種、お
よび寄生虫の感染またはインフェステーションの型およ
び激烈さに依存するであろう。一般に、これらの新規な
化合物の経口的投与の量は約０．００１ｍｇ　〜１０ｍ
ｇ／ｋｇ動物体重であり、このような合計の投与量は比
較的短い期間（１〜５日）にわたって１回あるいは分割
した投与量で与えられる１本発明の好ましい化合物は、
単一の投与において約０．０２５ｍｇ〜３　ｍ　ｇ　／
　ｋ　ｇ動物体重を一投与することによって、動物にお
けるこのような寄生虫のきわめてすぐれた抑制を与える
０反復した処置は、必要に応じて、再感染を撲滅するた
めに与えられ、そして寄生虫の種および用いる農業技術
に依存する。これらの物質を動物へ投与するための技術
は、獣医学分野における熟練者に知られている。

ここに記載する化合物を動物の飼料の１成分として投与
するか、あるいは飲料水中に溶解または懸濁するとき、
ｌまたは２種以上の活性化合物を不活性の坦体または希
釈剤中に緊密に希釈した組成物を調製する。不活性坦体
は、活性化合物と反応せずかつ動物に安全に投与される
ものである。

好ましくは、飼料投与のための坦体は、動物の１日分の
定量の１成分であるか、あるいはｌ成分であることがで
きるものである。

適当な組成物は、活性化合物が比較的大量で存在する飼
料予備混合物または補助物質を包含し、ここで前記飼料
予備混合物または補助物質は、動物への直接の飼料供給
に適するか、あるいは直接に、または中間希釈または配
合の工程後に、飼料に添加するために適する。

このような組成物に適する典型的な坦体または希釈剤は
、蒸留者の乾燥し′た穀類、トウモロコシ粉末、柑橘類
の粉末１発酵残留物、アワビ殻粉末、小麦のふすま、糖
蜜可溶性物質、トウモロコシ穂軸、食用荒びき大豆粕、
石灰粉砕物などを包含する。活性化合物は、粉砕、攪拌
、ミリングまたは混転などのような方法によって、坦体
全体の中に緊密に分散させる。約０．００５〜２．０重
量％の活性化合物を含有する組成物は、飼料予備混合物
としてとくに適する。

飼料補助物質は、動物へ直接与えられ、約０゜０００２
〜０．３重量％の活性化合物を含有する。このような補
助物質は、寄生虫の病気の処置および抑制に望ましい活
性化合物の濃度を最終飼料に与える量で、動物飼料中に
添加される。活性化合物の所望濃度は前述の因子ならび
に使用する特定の誘導体に依存して変化するであろうが
、本発明の化合物は１通常、約０．００００１〜０゜０
２重量％の濃度で飼料中に供給して所望の駆虫結果を達
成する。

本発明の化合物は、また、成長する作物または貯蔵した
作物に損傷を与える、農業上の有害生物（ｐ　ｅ　ｓ　
ｔ）の撲滅において有用である０本発明の化合物は、既
知の技術、例えば、噴霧、ダスト、乳濁液などを用いて
、成長する作物または貯蔵された作物へ適用して１作物
を農業上の有害生物から保護する。

本発明を次の実施例によって説明する。これらの実施例
は、本発明の例示を目的とし、本発明を限定しない。

８２４９α ５００　ｍｌ　（７）ＣＨ２Ｃｌ　２中に、７０ｇのＬ
Ｌ−Ｆ２８２４９αを８２．０４ｇのイミダゾールとと
もに２０℃においてＮ２雰囲気下に攪拌し、そしテ４０
０　ｍ　ｌのＣＨ，Ｃ１２中の４３ｇ（７）塩化ｔ−ブ
チルジメチルシリルを５分かけて添加する。１時間後、
反応を高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰ　Ｌ　Ｃ）
により、５０％のＣＨ３ＣＮ１５０％のＦ２０を使用し
て曲線の勾配のモードで１０分かけてワットマンｃｏ　
−ＲＡＣカラムで１ｍｌ／分において完結についてアッ
セイする。

さらに３ｇの塩化ｔ−ブチルジメチルシリルを添加し、
３時間後、組成は９２．３％の生成物、０．３％のＬＬ
−Ｆ２８２４９αおよび１．１６％のジシリル化物質で
ある。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして２リ
ツトルのＦ２０中に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２層を分離
する。水性部分を２リツトルのＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、
−緒にした有機層を乾燥（Ｎａ２　ＳＯａ　）する、Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２を真空蒸発すると、１１６ｇの標題化合物が
得られ、これを質量分光測定および核磁気共鳴（ＮＭＲ
）分光分析により同定する。

旦 ５０．３４ｍｇ（７）ＬＬ−Ｆ２８２４９（！を含有す
る６ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中に、４０　ｍ　ｇ　（７）　
４−ジメチルアミノピリジンおよび４４　ｍ　ｇのジイ
ソプロピルエチルアミンを添加する。この混合物をＮ２
の雰囲気下に水浴中で攪拌し、そして３０ｍｇの塩化メ
トキシアセチルを添加する。２時間攪拌した後、この混
合物を氷−Ｎ２０中に注ぎ、そしてこの混合物を１＝１
水性ＨＣＩで酸性にし、３Ｘ　１０ｍ　ｌのＣＨ２Ｃｌ
２で抽出する。ＣＨ２Ｃｌ２抽出液を蒸発乾固すると、
粗製生成物が得られ、これをシリカゲルの調製用クロマ
トグラフィーで精製し、５：　Ｉ　　ＣＨ２Ｃ１２／Ｅ
ｔＯＨで溶離する。標題化合物をシリカゲルからＣ）１
２Ｃ１２中の２０％のＭ　ｅ　ＯＨで抽出し、そして質
量分光測定およびＮＭＲ分光分析によって同定する。

実施例３ ５．２３−ビスメトキシアセトキシ−ＬＬ−Ｆ２８２４
９α ５ｍｌの二塩化１．２−エチレン中に、８４ｍｇのＬＬ
−Ｆ２８２４９αを溶解し、そして７４ｍｇのジイソプ
ロピルエチルアミンおよび１１゜９ｍｇの塩化メトキシ
アセチルを添加する。この混合物をＮ２雰囲気下に２０
時間還流温度に加熱し、そして氷−Ｎ２０中に注ぐ、こ
の水性混合物を３Ｘ１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、
そして−緒にした抽出液をＮ２０で洗浄し、そして乾燥
（Ｎａ２　ＳＯ４）する、蒸発により溶媒を除去した後
、粗生成物を実施例２におけるようにクロマトグラフィ
ーによって精製する。標題生成物を質量分光測定および
ＮＭＲ分光分析により同定する。

実施例４ ２３−アセトキシ−ＬＬ−Ｆ２８２４９α１ｍｌの乾燥
ピリジン中に、５１．７５ｍｇの５−ｔ−ブチルジエチ
ルシリルオキシ−ＬＬ−Ｆ２８２４９（Ｘ、５滴（７）
ＡＣ２０および数個の４−メチルアミノピリジンの結晶
をＮ２の下に油浴中で７５℃において７時間加熱する。

この混合物を氷−Ｎ２０中に注ぎ、そして２Ｘ２５ｍｌ
のＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。−緒にした抽出液をＮ２０
で洗浄し、そして蒸発乾固する。残留物を７２ｍｇのｐ
−）ルエンスルホン酸を含有する９ｍｌのＭ　ｅ　ＯＨ
中に溶解し、そして１時間攪拌する。

Ｍ　ｅ　ＯＨを蒸発させ、そして残留物を３０ｍ１のＥ
ｔＯＡｃ中に溶解し、そして希ＮａＨＣＯ３溶液および
Ｎ２０で洗浄する。この溶液を乾燥（ＭｇｓＯａ）Ｌ、
そして蒸発乾固する。残留物を実施例２におけるように
クロマトグラフィーによって精製し、そして質量分光測
定およびＮＭＲ分光分析によって同定する。

実施例５ ５−アセトキシ−ＬＬ−Ｆ２８２４９α０．７５ｍ１の
乾燥ピリジン中で、５０ｍｇのＬＬ−Ｆ２８２４９．２
滴のＡｃ２０および数個の４−メチルアミノピリジンの
結晶を室温において２時間攪拌し、そして氷−Ｎ２０中
に注ぐ。この混合物を酸性にし、そして３Ｘ２ｍｌのＣ
Ｈ２Ｃｌ２で抽出する。抽出液を乾燥（ＭｇＳＯａ）し
、蒸発乾固し、そしてシリカゲルの調製用クロマトグラ
フィーの板で精製し、２０ＣＨ２Ｃ１２／　Ｉ　　Ｅ　
ｔ　ＯＡ　ｃを使用する。標題生成物をシリカゲルから
ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％のＭｅＯＨで抽出し、そして質
量分光測定およびＮＭＲ分光分析によって同定する。

実施例６ ５−カルボキシプロピオニルオキシ−ＬＬ−Ｆ２８２４
９α 実施例５に記載する方法で、ＬＬ−Ｆ２８２４９αをコ
ハク酸無水物と反応させて標題化合物を生成し、これを
質量分光測定およびＮＭＲ分光分析によって同定する。

実施例７ ５−クロロアセチル−ＬＬ−Ｆ２８２４９α実施例２の
方法を使用して、ＬＬ−Ｆ２８２４９αをＣｌＣＨ２Ｃ
ＯＣｌと０℃において反応させて標題化合物を生成し、
これを質量分光測定およびＮＭＲ分光分析によって同定
する。

実施例８〜１４ ５−アシルオキシ−ＬＬ−Ｆ２８２４９α実施例２の方
法を使用して、次の５−アシルオキシ−ＬＬ−Ｆ２８２
４９α化合物を適当な酸塩化物を使用して調製する：５
−トリフルオロアセトキシ−、ジクロロアセトキシ−、
トリクロロアセトキシ−、プロピオニルオキシ−、エチ
ルスクシノイルオキシヘキサノイルオキシおよびピバロ
イルオキシＬＬ−Ｆ２８２４９α。

２４９α 実施例２の方法を使用して、次のビスーアシル化ＬＬ−
Ｆ２８２４９化合物を調製する＝５．２３−ビス（アシ
ルオキシ）−１５，２３−ビス（トリクロロアセアセト
キシ）−１５，２３−プロピオニルオキシ−およびエチ
ルスクシニルオキシ−ＬＬ−Ｆ２８２４９α。

２３−アシルオキシ−ＬＬ−Ｆ２８２４９α実施例２の
方法を使用して、５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
−ＬＬ−Ｆ２８２４９αを２３−ＯＨ位置において適当
なハロゲン化アシルでアシル化し、そして実施例４の方
法により脱保護して次の２３−アシルオキシ−ＬＬ−Ｆ
２８２４９α化合物を生成する＝２３−クロロアセトキ
シ−１２３−エチルスクシニルオキシ−およヒ２３−プ
ロピオニルオキシ−ＬＬ−Ｆ２８２４９α・ 実施例２２〜２４ 実施例４の手順を使用して、次の２３−アセチル化合物
を調製する： 叶ωＣ１（３ ３Ｒ４ 実施例２５〜２７ 実施例３の手順を使用して１次の５．２３−ビス（メト
キシアセチル）化合物を調製する：Ｃ）ｌ　ＯＣＨ０）
−（；１ コ２ 主−Ｃ３Ｈ７Ｈ Ｃ２Ｈ５ＣＨ３ ｉ−Ｃ，Ｈ７Ｃ２Ｈ５ 実施例２８〜３０ 実施例５の手順を使用して、次の２３−アセチル化合物
を調製する： Ｈ Ｒ，Ｒ４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、構造式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（￥ I ￥） 式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は、各々、水素、Ｃ＿１−Ｃ
   ＿５アルカノイル、クロロアセチル、メトキシアセチル
   、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオ
   ロアセチル、エチルスクシノイルまたはカルボキシプロ
   ピオニルであり、Ｒ＿３はメチルまたはイソプロピルで
   あり、そしてＲ＿４は水素、メチルまたはエチルであり
   、ただしＲ＿１およびＲ＿２の両者は同時に水素である
   ことはできない、 を特徴とする化合物、およびそれらの製薬学的および薬
   理学的に許容されうる塩類。 ２、Ｒ＿１およびＲ＿２は、各々、水素、Ｃ＿１−Ｃ＿
   ３アルカノイル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、
   トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルまたはメト
   キシアセチルであり、Ｒ＿３はイソプロピルであり、そ
   してＲ＿４はメチルである特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ３、Ｒ＿１およびＲ＿２は、各々、水素、アセチル、ク
   ロロアセチルまたはメトキシアセチルであり、Ｒ＿３は
   イソプロピルであり、そしてＲ＿４はメチルである特許
   請求の範囲第２項記載の化合物。 ４、Ｒ＿１はアセチルであり、Ｒ＿２は水素であり、Ｒ
   ＿３はイソプロピルであり、そしてＲ＿４はメチルであ
   るか、あるいはＲ＿１は水素であり、Ｒ＿２はアセチル
   であり、Ｒ＿３はイソプロピルであり、そしてＲ＿４は
   メチルであるか、あるいはＲ＿１はクロロアセチルであ
   り、Ｒ＿２は水素であり、Ｒ＿３はイソプロピルであり
   、そしてＲ＿４はメチルであるか、あるいはＲ＿１およ
   びＲ＿２は、各々、メトキシアセチルであり、Ｒ＿３は
   イソプロピルであり、そしてＲ＿４はメチルである特許
   請求の範囲第３項記載の化合物。 ５、内部寄生虫または外部寄生虫が感染した動物に、構
   造式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（￥ I ￥） 式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は、各々、水素、Ｃ＿１−Ｃ
   ＿５アルカノイル、クロロアセチル、メトキシアセチル
   、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオ
   ロアセチル、エチルスクシノイルまたはカルボキシプロ
   ピオニルであり、Ｒ＿３はメチルまたはイソプロピルで
   あり、そしてＲ＿４は水素、メチルまたはエチルであり
   、ただしＲ＿１およびＲ＿２の両者は同時に水素である
   ことはできない、 で表わされる化合物、およびそれらの製薬学的におよび
   薬理学的に許容されうる塩類の殺内部寄生虫的または殺
   外部寄生虫的に有効量を、経口的、局所的または非経口
   的に投与することを特徴とする温血動物における内部寄
   生虫または外部寄生虫の感染を予防、処置または抑制す
   る方法。 ６、Ｒ＿１が水素であり、Ｒ＿２がアセチルであり、Ｒ
   ＿３がイソプロピルであり、そしてＲ＿４がメチルであ
   る化合物を使用する特許請求の範囲第５項記載の方法。 ７、構造式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（￥ I ￥） 式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は、各々、水素、Ｃ＿１−Ｃ
   ＿５アルカノイル、クロロアセチル、メトキシアセチル
   、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオ
   ロアセチル、エチルスクシノイルまたはカルボキシプロ
   ピオニルであり、Ｒ＿３はメチルまたはイソプロピルで
   あり、そしてＲ＿４は水素、メチルまたはエチルであり
   、ただしＲ＿１およびＲ＿２の両者は同時に水素である
   ことはできない、 で表わされる化合物、およびそれらの製薬学的におよび
   薬理学的に許容されうる塩類の殺昆虫的に有効量を適用
   することを特徴とする植物の昆虫を局所的または組織的
   に抑制し、そして作物、木、底木、貯蔵穀粒および観賞
   植物を保護する方法。 ８、植物の葉、植物が成長する土壌または植物の幹に、
   構造式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（￥ I ￥） 式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は、各々、水素、Ｃ＿１−Ｃ
   ＿５アルカノイル、クロロアセチル、メトキシアセチル
   、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオ
   ロアセチル、エチルスクシノイルまたはカルボキシプロ
   ピオニルであり、Ｒ＿３はメチルまたはイソプロピルで
   あり、そしてＲ＿４は水素、メチルまたはエチルであり
   、ただしＲ＿１およびＲ＿２の両者は同時に水素である
   ことはできない、 で表わされる化合物、およびそれらの製薬学的におよび
   薬理学的に許容されうる塩類の殺線虫的に有効量を適用
   することを特徴とする植物の線虫を抑制する方法。 ９、構造式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（￥ I ￥） 式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は、各々、水素、Ｃ＿１−Ｃ
   ＿５アルカノイル、クロロアセチル、メトキシアセチル
   、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオ
   ロアセチル、エチルスクシノイルまたはカルボキシプロ
   ピオニルであり、Ｒ＿３はメチルまたはイソプロピルで
   あり、そしてＲ＿４は水素、メチルまたはエチルであり
   、ただしＲ＿１およびＲ＿２の両者は同時に水素である
   ことはできない、 で表わされる化合物、およびそれらの製薬学的におよび
   薬理学的に許容されうる塩類の予防的、治療的または製
   薬学的に有効量を含有することを特徴とする温血動物に
   おける内部寄生虫および／または外部寄生虫の感染を処
   置、予防または抑制するための組成物。 １０、構造式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（￥ I ￥） 式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は、各々、水素、Ｃ＿１−Ｃ
   ＿５アルカノイル、クロロアセチル、メトキシアセチル
   、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオ
   ロアセチル、エチルスクシノイルまたはカルボキシプロ
   ピオニルであり、Ｒ＿３はメチルまたはイソプロピルで
   あり、そしてＲ＿４は水素、メチルまたはエチルであり
   、ただしＲ＿１およびＲ＿２の両者は同時に水素である
   ことはできない、 で表わされる化合物、およびそれらの製薬学的におよび
   薬理学的に許容されうる塩類の殺昆虫的に有効量を含有
   することを特徴とする植物の昆虫を抑制するための組成
   物。