HU199145B - Process for producing new mono- and diacyl derivative of ll-f 28249 compounds and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents
Process for producing new mono- and diacyl derivative of ll-f 28249 compounds and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HU199145B HU199145B HU874051A HU405187A HU199145B HU 199145 B HU199145 B HU 199145B HU 874051 A HU874051 A HU 874051A HU 405187 A HU405187 A HU 405187A HU 199145 B HU199145 B HU 199145B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compounds
- formula
- methyl
- substituents
- isopropyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N49/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing compounds containing the group, wherein m+n>=1, both X together may also mean —Y— or a direct carbon-to-carbon bond, and the carbon atoms marked with an asterisk are not part of any ring system other than that which may be formed by the atoms X, the carbon atoms in square brackets being part of any acyclic or cyclic structure, or the group, wherein A means a carbon atom or Y, n>=0, and not more than one of these carbon atoms being a member of the same ring system, e.g. juvenile insect hormones or mimics thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
- A23K20/10—Organic substances
- A23K20/195—Antibiotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Husbandry (AREA)
- Insects & Arthropods (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás a gyűjtőnéven LL-F28249 jelölésű antibiotikumok új 5-acil, 23-acil és 5,23-diacil-származékai és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az LL-F28249 jelölésű antibiotikumokat előnyösen az NRRL 15773. számon deponált Streptomyces cyaneogriseus subsp. noncyanogenus mikroorganizmus fermentálásával állítják elő. Az LL-F28249 komponensek komplex makrolidok, amelyek az 5-, 7- és 23-helyzetben hidroxilcsoportot hordoznak. Az 5- vagy 23-hidroxilcsoport vagy mindkettő szelektív acilezésével nyerjük az 5-acil-, 23-acil- és az 5,23-diacil-származékokat. A találmány szerint előállított 5-acil-, 23-acil- és 5,23-diacil-származékok, elegyeik felhasználhatók helmintikus, ektoparazitikus, rovarok, atkák és nematódák okozta fertőzések, továbbá a megfelelő kórokozókkal-fertőzött melegvérű állatok esetében megelőzésre, kezelésre, illetve irtásra, illetve ilyen hatású készítmények előállítására.
A találmány szerint előállított hatóanyagot tartalmazó, állatok kezelésére alkalmas ké10 szítmények előállítása ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartozik.
A találmány szerint az új 5-acil-, 23-acilés 5,23-diacil-származékokat az LL-F28249 jelölésű, a (II) általános képlettel jellemez15 hető vegyületcsoportból állítjuk elő. A vegyűletcsoport egyes tagjainak helyettesítői az alábbiak:
| Komponens | Rí | r2 | r3 |
| LL-F282493Ö | ch(ch3)2 | H | ch3 |
| LL-F28249,6 | ch3 | H | ch3 |
| LL-D28249S' | ch2ch3 | H | ch3 |
| LL-F28249b | ch(ch3)2 | H | ch2ch3 |
A találmány szerint előállított vegyületek hatásos antihelmintikumok, ektoparaziticid, inszekticid, akaricid és nematocid szerek, melegvérű állatok, például baromfi, marha, birka, sertés, nyúl, ló, kutya, macska, valamint ember, fentieknek megfelelő kórokozók által okozott betegségeinek kezelésére, megelőzésére, illetve ezen kórokozók pusztítására alkalmasak.
Bár ezeket a betegségeket évekkel ezelőtt ismerték fel, és kezelésükre és megelőzésükre alkalmas terápiák is léteznek, a találmány szerint előállított vegyületek új hatóanyagot jelentenek a megfelelő terápia kereséséhez.
A 3 950 360. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan, Streptomyces mikroorganizmus tenyésztésével kapott antibiotikus anyagokat ismertetnek, amelyek inszekticidként és akaricidként való alkalmazásra alkalmasak. Ezen kívül egy egész sorozat amerikai egyesült államokbeli szabadalom vonatkozik a Streptomyces avermitilis fermentálása révén előállított vegyietekre [a 4 171 314. (Chabala és mtsai), a 4 199 569. (Chabala és mtsai), a 4 206 205. (Mrozik és mtsai), a 4 310 519. (Albers-Schonberg), a 4 333 925. (Buhs és mtsai) számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások]. A 4 423 209. (Mrozik) számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Mrozik olyan eljárásokat ismertet, amelyekkel egyes kevésbé célszerűen alkalmazható komponenseket előnyösebbekké lehet átalakítani. A 2 166 436A számú nagy-britanniai közrebocsátási iratból is ismeretesek antibiotikumok.
A találmány szerint előállított vegyületek kiváló és hatékony szereknek bizonyulnak melegvérű állatok kezelésére és/vagy az előzőekben említett, súlyos gondot jelentő meg35 betegedéseik megelőzésére.
A találmány célja a fentieknek megfelelően az LL-F28249 jelölésű csoportba tartozó vegyületek új 5-acil-, 23-acil- és 5,23-diaci 1 40 -származékának előállítása.
A következőkben részletesebben ismertetjük a találmányt.
A találmány szerint előállított vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők.
. A képletben 5 R, jelentése metil-, etil- vagy izopropilcsoport, az
R2 helyettesítők egyike hidrogénatom, a másik
2—5 szénatomos alkanoilcsoport, klór50 -acetil-csoport, metoxi-acetil-csoport vagy karboxi-propionil-csoport vagy a két R2 helyettesítő azonos és jelentésük a hidrogénatom jelentés kivételével a fenti,
R3 jelentése metil- vagy etilcsoport.
55 Az (1) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben az R2 helyettesítők egyikének jelentése hidrogénatom, a másik 1—3 szénatomos alkanoilcsoport, klór-acetil-csoport, vagy metoxi„ -acetil-csoport; vagy a két R2 helyettesítő azonos és jelentésük a hidrogénatom kivételével a fenti,
R, jelentése izopropilcsoport és R3 jelentése metilcsoport.
Legelőnyösebbek azok az (I) általános ®5 képletű vegyületek, amelyekben az
-2199145
R2 helyettesítők egyikének jelentése hidrogénatom, a másik acetilcsoport, klór-acetil-csoport vagy metoxi-acetil-csoport, vagy a két R2 helyettesítő azonos és jelentésük a hidrogénatom jelentés kivételével a fenti,
R, jelentése izopropilcsoport és
R3 jelentése metilcsoport.
Az 5-acil- és 23-acil-származékoknak a megfelelő 5-hidroxil- és 23-hidroxil-LL-F28249- komponensekből való találmány szerinti előállítását az 1. reakcióvázlatban mutatjuk be. A reakcióvázlatban konkrét kiindulási vegyü’etként az LL-F28249a komponenst nevezzük meg, de megjegyezzük, hogy más megfelelő LL-F28249-komponens is használható kiindulási vegyületként.
Az LL-F28249 komponens hidroxilcsoportja könnyen acilezhető sav-kloridokkal, például acetil-kloriddal, klór-acetil-kloriddal vagy metoxi-acetil-kloriddal; savanhidridekkel, például ecetsavanhidriddel, (klór-ecetsavjanhidriddel vagy (metoxi-ecetsav)anhidriddel aprotikus oldószerben, például metilén-kloridban, etilén-dikloridban, piridinben vagy tetrahidrofuránban. Az acilezést általában katalitikus mennyiségű 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében végezzük. Sav-klorid alkalmazása esetén savmegkötő anyagot, például tercier-aminokat, így trietil-amint vagy diizopropil-amint használunk. A reagáltatást a szelektivitás, a jó hozam és a megfelelő reakcióidő elérése érdekében 0°C körüli hőmérsékleten végezzük, de használhatunk —20°C és 10°C közötti reakcióhőmérsékletet.
Ha mind az 5-, mind a 23-hidroxil-csoportot acilezni kívánjuk, a reagáltatást 50—100°C közötti vagy ennél magasabb forráspontú oldószerben, például etilén-dikloridban vagy klór-benzolban végezzük, hogy biztosítsuk a 23-hidroxil-csoport acilezését. A diacilezéshez ugyancsak az előzőekben említett acilezőszereket használjuk, de nagyobb reakcióképességük folytán előnyös acilezőszerek a sav-kloridok. A sav-halogenidekkel együtt savmegkötő szerként tercier aminokat, így trietil-amint vagy diizopropil-etil-amint alkalmazunk.
Az eljárás során a vegyület acilezni nem kívánt hidroxilcsoportját védeni kell. Ezért a 23-hidroxil-csoport 23-acit-csoporttá való acilezését megelőzően az 5-hidroxil-csoportot védőcsoporttal látjuk el.
Megfelelő védjőcsoportok a három helyettesítőt hordozó szililcsoportok,például a terc-butil-dimetil-szilil-csoport, és a trimetii-szilil-csoport vagy a három helyettesítőt hordozó szilil-oxi-acetil-csoportok, például a terc-butil-dimetil-szilil-oxi-acetil-csoport. Az alkalmazható védőcsoportok azonban nem korlátozódnak a megnevezett csoportokra, mivel más védőcsoportok, például az acil- és helyettesített acilcsoportok, így például az acetil-, trifluor-acetil-, klór-acetil-, triklór-acetilvagy fenoxi-acetil-csoportok is megfelelőek.
Az előnyös védőcsoportok egyike a terc-butil-dimetil-szilil-csoport. Ezt a csoportot úgy kapcsolhatjuk az 5-hidroxil-csoportra, hogy a védőcsoport nélküli 5-hidroxi-F-28249-vegyületet bázis, például imidazol, piridin, 4-dimetil-amino-piridin vagy trietil-amin jelenlétében aprotikus oldószerben, például metilén-kloridban, toluolban, etil-acetátban, tetrahidrofuránban vagy etilén-dikloridban terc-butil-dimeti'-szilil-kloriddal reagáltatjuk. A reakcióelegyet 0 és 30°C közötti hőmérsékleten keverjük. A reakció az alkalmazott hőmérséklettől függően néhány óra alatt lejátszódik. A reakció lefolyását szokásosan nagynyomású olyadékkromatográfiás (HPLC) eljárással követjük nyomon Whatman Partisii CCS/C8 gyors-analízis-oszlopon, fordított fázis alkalmazásával.
A szilil védőcsoportot a védett LL-F28249 vegyületrőí a vegyületnek rövidszénláncú alkanolban, például metanolban 0°C és szobahőmérséklet között sav, például p-toluolszulfonsav jelenlétében 0,5-1,0 órán át való keverésével távolítjuk el. A reakciót a 2. reakcióvázlatban mutatjuk be.
A találmány szerint előállított vegyületek hasznos antihelmintikumok, ektoparaziticidek, inszekticidek, akaricidek és nematocidek.
Az általában helmintiázisként leírt betegség vagy betegségcsoport annak a következménye, hogy egy gazdaállat parazita férgekkel fertőzött. A helmintiázis elsődleges és súlyos gazdasági probléma háziállatoknál, így például sertésnél, juhnál, lónál, szarvasmarhánál, kecskénél, kutyánál, macskánál és baromfiféléknél. Az ilyen fertőzést okozó férgek közül a nematódák különféle állatfajokban széleskörűen elterjedt és gyakran súlyos fertőzéseket okoznak. A nematódák leggyakrabban előforduló, állati fertőzést okozó nemzetségei a következők: Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris és Parascaris. Ezek közül egyesek, így például a Nematodirus, a Cooperia és az Oesophagostomum elsősorban a béltraktust támadják meg, míg mások, így például a Haemonchus és az Ostertagia leggyakrabban a gyomorban jelentkeznek. Megint mások, így például a Dictyocaulus a tüdőben találhatók meg. A szervezet más szöveteiben és szerveiben azonban más paraziták is előfordulhatnak, így például a szívben, a véredényekben, a bőr alatti és nyirokszövetekben. A helmintiázisként ismeretes parazita fertőzés vérszegénységhez, alultápláltsághoz, gyengeséghez, súlyvesztéshez, a béltraktus falainak és más szöveteknek és szerveknek a súlyos károsodásához vezethet, és kezelés hiánya esetén a fertőzött gazdaállat pusztulását is okozhatja. Az LL-F28249-ve3
-3199145 gyületek találmány szerint előállított származékai nem várt módon nagy hatással bírnak ezekkel a parazitákkal szemben. Ezen kívül a találmány szerint előállított vegyületek hatásosak még a kutyákban előforduló Dirofilarlával, rágcsálókban előforduló Nematospiroides, Syphacia, és Aspiculuris nemzetségekkel szemben, különféle állatoknál és madaraknál az ízeltlábú ektoparazitákkal, például kullancsokkal, atkákkal, tetvekkel, bolhákkal, valamint húslegyekkel szemben, juhnál a Lucilia sp. ektoparazitával szemben, szarvasmarhánál a csípő rovarokkal és a vándorló kétszárnyúak lárváival szemben, így a Hypoderma sp.-vel szemben, lovaknál a Gastrophilus és rágcsálóknál a Cuterebra sp.-vel szemben.
A találmány szerint előállított vegyületek alkalmasak ember parazita fertőzésének (amelyen ekto- és/vagy endoparazita fertőzést is értünk) kezelésére, megelőzésére, illetve pusztítására is. Az ember gyomor-bél-traktusát leggyakrabban károsító paraziták közé tartoznak a következők: Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris és az Enterobius. A gyomor-bél-traktuson kívül, a vérben vagy más szövetekben vagy szervekben található, orvosi szempontból fontos parazita nemzetségek közé tartoznak a fonalférgek, így például a Wuchereria, Brugia, Onchocerca, Loa és Dracunculus, továbbá a Strongyloides és Trichinella bélférgek extraintesztinális formái. A találmány szerint előállított vegyületek jó eredménnyel alkalmazhatók az emberen élősködő ízeltlábúak, csípő rovarok és más, kétszárnyú rovarok ellen, amelyek az embernek kellemetlenséget okoznak.
A találmány szerint előállított vegyületek aktívak továbbá háztartásban előforduló rovarokkal szemben is, például csótány (Blattella sp.), ruhamoly (Tineola sp.), szőnyegbogár (Attagenus sp.) valamint házilégy (Musca domestica) ellen.
A találmány szerint előállított vegyületeket állatnak és embernek orálisan vagy parenterálisan adhatjuk be. Az orális adagolás történhet egységdózis formájában, például kapszulák, pilulák vagy tabletták alakjában, vagy állatok számára anthelmintikumokként való felhasználásra folyékony áztatószerekké alakíthatók.
Az állatok számára készített áztatószer általában a hatóanyag oldata, szuszpenziója vagy diszperziója, oldószerként többnyire vizet tartalmaz, emellett szuszpendálószert, például bentonitot és nedvesítőszert vagy hasonló segédanyagokat tartalmaz. Az áztatószerek általában habzásgátló szert is tartalmaznak. Az áztatószer készítmények hatóanyagtartalma általában 0,001—0,5 tömeg%, előnyösen 0,01—0,1 tömeg%.
A kapszulák és pilulák a hatóanyagot hordozóanyaggal, például keményítővel, talkummal, magnézium-sztearáttal vagy dikalcium-foszfáttal összekeverve tartalmazzák. 4
Ha az 5-acil-, 23-acil vagy 5,23-diacil-LL-F28249-származékot száraz állapotban kívánjuk használni, általában szilárd dózisegység formájában, például kapszulák, pilulák vagy tabletták formájában alkalmazzuk. Ezeket a dózisformákat a hatóanyagnak a megfelelő finom eloszlású hígító-, töltő- vagy szétesést elősegítő szerrel és/vagy kötőanyaggal, például keményítővel, laktózzal, talkummal, magnéziumsztearáttal vagy növényi gumikkal való bensőséges és egyenletes keverésével állítjuk elő. Az ilyen dózisegység készítmények össz-tömege és hatóanyagtartalma tág tartományban változhat számos » tényezőtől függően, amelyek közül a kezelendő gazdaállat típusát, a fertőzés súlyosságát és típusát valamint a gazdaállat testtömegét említjük.
Ha a hatóanyagot állati takarmányban kívánjuk beadni, a hatóanyagot bensőségesen diszpergáljuk a tápban, vagy úgynevezett „top-dressing formájában vagy szemcsék formájában alkalmazzuk, amelyeket a kész táphoz adhatunk vagy adott esetben külön etethetjük. Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy a találmány szerint előállított hatóanyagokat parenterálisan adjuk be az állatoknak, például intraruminális, intramuszkuláris, intratracheaális vagy szubkután injekciók formájában. Ilyen esetben a hatóanyagot folyékony hordozóanyagban oldjuk vagy diszpergáljuk.
Parenterális beadás céljára a hatóanyagot célszerűen megfelelő hordozóanyaggal, előnyösen növényi olajjal, így például földi- f ' mogyoró olajjal vagy gyapotmagolajjal elegyítjük. Más, parenterális adagolásra megfelelő hordozóanyagok például az olyan szerves készítmények, mint a propilén-glikol, az úgynevezett solketalok és a glicerin-formái, valamint vizes parenterális készítmények is használhatók. A parenterális készítményekben a találmány szerint előállított aktív 5-acil-,
23-acil- vagy 5,23-diacil-LL-F28249-származék vagy származékok oldott vagy szuszpendált állapotban vannak jelen. Az ilyen készítmények általában 0,005—5 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak.
Bár a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket elsősorban helmintiázis kezelésére, megelőzésére vagy ellenőrzésére használjuk, felhasználhatók ezek a vegyületek más paraziták (együttesen ekto- és/vagy endoparaziták által okozott megbetegedések megelőzésére, kezelésére vagy ellenőrzésére is. így például a találmány szerint előállított vegyületekkel ízeltlábú paraziták, így például kullancsok, tetvek, bolhák, atkák és a háziállatokat és a baromfit csípő más rovarok pusztíthatók. Használhatók a találmány szerint előállított vegyületek más állatokban, beleértve az embert, előforduló paraziták által okozott betegségek kezelésére is. A vegyületekből alkalmazott optimális mennyiség természetesen több tényezőtől függ, köztük az adott alkalmazott vegyülettől magá-4199145 tói, a kezelendő állatfajtól és a parazita fertőzés típusától és súlyosságától. Orális adagolás esetén általában 0,001 —10 mg/testtömeg kg dózisban alkalmazzuk a találmány szerint előállított vegyületeket, ezt a teljes dózist egyszerre vagy viszonylag rövid időszakon belül (1—5 nap) elosztva több dózisban adhatjuk be. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül az előnyösek kiváló hatásfokkal ellenőrzik az említett parazitákat állatokban, ha egyetlen dózisban, 0,025—3 mg/testtömeg kg mennyiségben adjuk be ezeket. Szükség szerint ismételt kezeléseket is alkalmazhatunk az újrafertőződések leküzdésére. Az ilyen újrakezelésekre a leküzdendő parazita fajától és az állattartás módszerétől függően kerülhet sor. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek beadásának módszerei a szokásos állatorvosi gyakorlatból közismertek.
Ha a találmány szerint előállított vegyületeket az állatoknak a táp részeként vagy ivóvízben szuszpendálva vagy oldva kívánjuk beadni, olyan készítményeket állítunk elő, amelyekben a hatóanyag vagy hatóanyagok közömbös hordozó- vagy hígítóanyaggal bensőségesen elegyített formában vannak jelen. Közömbös hordozóanyagként olyan anyagokat alkalmazhatunk,· amelyek a hatóanyaggal nem lépnek reakcióba, és amelyek biztonságosan beadhatók az állatnak. A táppal való beadásra szánt készítményekben hordozóanyagként előnyösen a valamelyik takarmánykomponenst alkalmazzuk.
Célszerűen alkalmazható kompozícióként említhetjük a takarmánypremixeket vagy takarmányadalékokat, amelyekben a hatóanyag viszonylag nagy koncentrációban van jelen. Ezeket a takarmánypremixeket vagy takarmányadalékokat célszerűen közvetlenül etetjük meg az állattal, vagy közvetlenül vagy egy megelőző hígítás! vagy keverési lépés után a takarmányba keverjük.
Az ilyen készítményekben jellegzetesen hasznosítható hordozó- vagy higítóanyagok közé tartoznak például a szeszlepárlásból visszamaradó szárított szemcsés anyagok, a kukoricaliszt, citrusfélék lisztjei, fermentációs maradékok, őrölt kagylóhéj, búzaderce, oldható melaszfélék, kukoricacsutka liszt, ehető bab-őrlési maradék, szójadara és őrölt mészkő. A hatóanyagokat ezekkel a hordozóanyagokkal bensőségesen diszpergáljuk, ehhez például őrlést, keverést, aprítást vagy koptatást alkalmazunk. Különösen alkalmasak takarmánypremixként való felhasználásra a 0,005—2,0 tömeg%hatóanyagot tartalmazó készítmények.
Az állatoknak közvetlenül beadható takarmányadalékok mintegy 0,0002—0,3 tömeg^ hatóanyagot tartalmaznak. Az ilyen adalékokat olyan mennyiségben adjuk hozzá az állat takarmányához, hogy a végső állapotú takarmány a hatóanyagot a parazitás megbetegedés kezelésére, megelőzésére és/ /vagy ellenőrzésére szükséges koncentráció8 bán tartalmazza. Bár a hatóanyag kívánt koncentrációja a korábban említett tényezőktől függően változó, valamint függ a konkrét esetben felhasznált hatóanyagtól, a találmány szerint előállított vegyületeket általában 0,00001—0,02 tömeg% mennyiségben tartalmazó tápot etetünk a kívánt antiparazitás hatás elérésére.
A találmány szerint előállított hatóanyagokat alkalmazhatjuk oldat formájában az állat bőrére öntve is. A hatóanyagot általában megfelelő közömbös oldószerben, például dimetil-szulfoxidban vagy propilén-glikolban oldjuk, vagy alternatív megoldásként oldószer-' jmbinációt alkalmazunk a ráöntéses kezeléshez.
A továbbiakban a találmányt példákban mutatjuk be. A példák nem korlátozó jellegűek.
1. Példa
5-O-terc-dimetil-szilil-LL-F28249a előállítása
500 ml diklór-metánban lévő 70 g LL-F28249a-t 82,04 g imidazollal elegyítünk 20°C hőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában. Ezután az elegyhez 5 perc alatt hozzáadjuk 43 g terc-butil-dimetil-szilil-klorid 400 ml diklór-metánban készült oldatát. Egy óra múlva HPLC eljárással megvizsgáljuk, hogy a reakció lezajlott-e. A HPLC eljárásban Whatman C8-RAC oszlopot használunk, és 1 ml/perc átfolyási sebességgel 50% CHaCN 50% víz görbe szerinti gradiensét alkalmazzuk kifejlesztőszerként. A reakcióelegyhez még 3 g terc-butil-d imetil-szil il-klór időt adunk 3 óra elteltével az elegy 92,3% terméket, 0,3% LL-F28249a-t és 1,16% diszililezett anyagot tartalmaz. Az elegyet diklór-metánnal meghígítjuk, majd 2 1 vízbe öntjük. A diklór-metános fázist elkülönítjük, a vizes fázist 2 I diklór-metánnal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatról a diklór-metánt vákuumban lepároljuk. így 116 g cím szerinti vegyületet nyerünk, amelyet tömegspektruma és NMR spektruma alapján azonosítunk.
2. Pléda
5-O-Metoxi-acetil-LL-F28249a előállítása
50,34 mg LL-F28249a-t tartalmazó 6 ml diklór-metánhoz 40 mg 4-(dimetil-amino)-piridint és 44 mg diizopropil-etil-amint adunk. Az elegyhez nitrogéngáz atmoszférában, jégfürdőben való keverés mellett 30 mg metoxi-acetil-kloridot adunk. Az elegyet 2 órán át keverjük, majd jég víz elegybe öntjük, az elegyet 1:1 arányú vizes hidrogén-kloriddal, majd 3X10 ml diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. A kapott nyersterméket preparatív szilikagél kromatográfiás lemezen 5:1 arányú diklór-metán - etanol oldószerelegy alkalmazásával tisztítjuk. A cím szerinti vegyületet 20% metanolt tartalmazó diklór-metánnal extraháljuk 5
-5199145 a szilikagélről és tömegspektrometriásan és* NMR spektruma alapján azonosítjuk.
3. Példa
5,23-bisz-( O-metoxi-acetil)- LL-F28249a előállítása mg LL-F28249a-t 5 ml 1,2-etilén-dikloridban oldunk és az oldathoz 74 mg diizopropil-etil-amint és 11,9 mg metoxi-acetil-kloridot adunk. Az elegyet ezután nitrogéngáz atmoszférában visszafolyatóhűtőalatt 20 órán át forraljuk, majd jég-víz elegybe öntjük. A vizes elegyet 3X10 ml diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített extraktumokat vízzel mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatról az oldószert lepároljuk, és a kapott nyersterméket a 2. példában leírt módon kromatográfiásan tisztítjuk. A kapott, cím szerinti vegyületet tömegspektrometriásan és NMR spektruma alapján azonosítjuk.
4. Példa
23-O-acetiI-LL-F28249a előállítása ml száraz piridint, 51,75 mg 5-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-LL-F28249a-t, 5 csepp ecetsavanhidridet és néhány 4- (metil-amino)-piridin kristályt tartalmazó reakcióelegyet nitrogéngáz atmoszférában olajfürdőn 7 órán át 75°C-on tartunk. Az elegyet ezután jég-víz elegybe öntjük, majd 2X25 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot 72 mg p-toluolszulfonsavat tartalmazó 9 ml metanolban oldjuk és az oldatot 1 órán át keverjük. Az oldatról ezután lepárojuk a metanolt és a visszamaradó anyagot 30 ml etil-acetátban oldjuk, és híg nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd vízzel mossuk. Az oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot a 2. példában ismertetett módon kromatográfiásan tisztítjuk. A kapott, cím szerinti vegyületet tömegspektrográfiásan és NMR spektruma alapján azonosítjuk.
5. Példa
5-O-acetil-LL-F28249<% előállítása
0,75 ml száraz piridint, 50 mg LL-F28249a-t, 2 csepp ecetsavanhidridet és néhány 4-(dimetil-amino)-piridin kristályt tartalmazó reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverünk, majd jég-víz keverékbe öntünk. Az elegyet megsavanyítjuk, majd 3X2 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot preparatív szilikagél lemezeken kromatografáljuk 20:1 arányú diklór-metán- etil-acetát oldószerelegy alkalmazásával. A cím szerinti terméket 10% metanolt tartalmazó diklór-metánnal extraháljuk le a szilikagélről. A kapott terméket tömegspektroszkópiásan és NMR spektruma alapján azonosítjuk.
6. Példa
5-O-karboxi-proplonil-LL-F28249a előállítása
LL-F28249a-t reagáltatunk borostyánkősavanhidriddel az 5. példában ismertetett eljárás szerint. A kapott, cím szerinti vegyületet tömegspektrometriásan és NMR spektruma alapján azonosítjuk.
7. Példa
5-O-klór-acetil-LL-F28249a előállítása
LL-F28249a-t reagáltatunk C1CH2COC1dal 0°C-on, a 2. példában ismertetett eljárás szerint. A kapott, cím szerinti vegyületet tömegspektrometriásan és NMR spektruma alapján azonosítjuk.
8. Példa
5-O-pivdoil-LL-F28249a előállítása
A 2. példa szerinti eljárással és a megfelelő savklorid alkalmazásával pivaloil-oxi-LL-F28249a-t állítunk elő.
9. Példa
5,23-bisz- (O-acetil )-LL-F28249a előáll ítása
A 3. példa szerinti eljárással 5,23-bisz- (O-acetil)-LL-F28249a-t állítunk elő.
10. Példa
23-klór-acetoxi- L L-F28249a előál I i tása A 3. példa szerinti eljárással 5-O-terc-butil-dimetil-szilil-LL-F28249a 23-helyzetű hidroxílcsoportját a megfelelő sav-halogeniddel acilezzük, majd a vegyületről a védőcsoportot a 4. példa szerinti eljárással eltávolítjuk, így 23-klór-acetoxi-LL-F28249a-t nyerünk Az 1 —10. példák termékeinek fizikai jellemzői:
1. Példa
Ή-NMR: δ 4,42 (d, 1, H5), 3,80 (s, 1, H23), 0,93 (s, 9, SiCMe3), 0,13 (s, 6, SiMe2) l3C-NMR: δ 173,7
MS: 726 (M+H)
Példa 'H-NMR: δ 5,59 (d, 1, H5), 3,78 (s, 1, H23), 3,45 (s, 3) l3C-NMR: δ 173,0, 169,9
MS: 685 (M+H)
3. Példa
Ή-NMR: δ 5,55 (d, 1, H5), 4,97 (s, 1, H23),
3,43 (s, 3H, OCH3), 3,42 (s, 3, OCH3) 13C-NMR: δ 173,3, 170,2, 169,9
4. Példa
Ή-NMR: δ 4,90 (s, 1, H23), 4,27 (s, 1, H5), 2,02 (s, 3, CH3) 13C-NMR: δ 173,7, 171,2
MS: 655 (M+H)
-6199145
5. Példa
Ή-NMR: δ 5,53 (s, 1, H5), 3,79 (s, 1, H23),
2,12 (s. 3, CH3) l3C-NMR: δ 173,2, 170,6
6. Példa
Ή-NMR: δ 5,54 (s, 1, H5), 3,80 (s, 1, H23),
2,70 (s, 4) ,3C-NMR: δ 176,2, 173,2, 171,3
FAB-MS 735 (M+Na)
7. Példa
Ή-NMR: δ 5,56 (s, 1, H5), 4,12 (s, 2), 3,79 (s, 1, H23) 13C-NMR: δ 172,9, 167,0
MS: 172,9, 167,0
8. Példa
Ή-NMR: δ 5,44 (d, 1, H5), 3,78 (s, 1, H23),
1,23 (s, 9, CMe3) l3C-NMR: δ 178,0, 173.2
9· Példa
Ή-NMR: δ 5,55 (d, 1H5), 4,60 (s, 1, H23),
2,14 (s, 3), 2,02 (s, 3) 13C-NMR: δ 173,3, 171,1, 170,6
MS: 697 (M+H)
10. Példa
Ή-NMR: δ 4,98 (s, 1, H23), 4,26 (d, 1, H5) 13C-NMR: δ 173,4, 167,0 MS: 689 (M+l)
Claims (7)
1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására — a képletben
R, jelentése metil-, etil- vagy izopropilcsoport, az
R2 helyettesítők egyike hidrogénatom, a másik
2—5 szénatomos alkanoilcsoport, klór-acetil-csoport, metoxi-acetil-csoport vagy karboxi-propionil-csoport vagy a két R2 helyettesítő azonos és jelentésük a hidrogénatom jelentés kivételével a fenti,
R3 jelentése metil- vagy etilcsoport— azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyület — a képletben a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott —
5-helyzetű és 23-helyzetű hidroxilcsoportjának egyikét kívánt esetben védőcsoportfal, előnyösen terc-butil-dimetil-szilil csoporttal védjük, az adott esetben védett vegyületet a megfelelő sav-kloriddal vagy savanhidriddel acilezzük, majd az adott esetben jelenlevő védőcsoportot eltávolítjuk. .
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületek — a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott — 5-helyzetű vagy
5- és 23-helyzetű hidroxilcsoportjait a megfelelő sav-kloriddal vagy savanhidriddel 412
-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében szelektíven acilezzük.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű ve5 gyületek — a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott —, 5-hidroxil-csoportjára védőcsoportot viszünk, a 23-hidroxil-csoportot acilezzük, majd a védőcsoportot eltávolítjuk.
4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben az
R2 helyettesítők egyikének jelentése hidrogén15 atom, a másik 1—3 szénatomos alkanoilcsoport, klór-acetil-csoport, vagy metoxi-acetil-csoport, vagy a két R2 helyettesítő azonos és jelentésük a hidrogénatom jelentés kivételével a fenti, 20 R| jelentése izopropilcsoport és
R3 jelentése metilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmazzuk.
25
5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben az
R2 helyettesítők egyikének jelentése hidrogénatom, a másik acetilcsoport, klór-acetil3q -csoport vagy metoxi-acetil-csoport, vagy a két R2 helyettesítő azonos és jelentésük a hidrogénatom jelentés kivételével a fenti,
R, jelentése izopropilcsoport és R3 jelentése metilcsoport;
35 azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmazzuk.
6. Az 1—5. igénypontok szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállí40 tására, amelyekben — az 5-helyzetben kapcsolódó R2 jelentése acetilcsoport, a 23-helyzetben kapcsolódó R2 jelentése hidrogénatom, R, jelentése izopropilcsoport és R3 jelentése metilcsoport, vagy
45 — az 5-helyzetben kapcsolódó R2 jelentése hidrogénatom, a 23-helyzetben kapcsolódó R2 jelentése acetilcsoport, R, jelentése izopropilcsoport és R3 jelentése metilcsoport vagy — az 5-helyzetben kapcsolódó R2 jelentése klór-acetil-csoport, a 23-helyzetben kapcsolódó R2 jelentése hidrogénatom, R, jelentése izopropilcsoport és R3 jelentése metilcsoport vagy — a két R2 helyettesítő jelentése metoxi55 -acetil-csoport, R, jelentése izopropilcsoport és R3 jelentése metilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
7. Eljárás melegvérűek parazitás fertőzé60 seinek megelőzésére, kezelésére vagy pusztítására alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1—6. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű hatóanyagot θ5 — a helyettesítők jelentése az 1—6.. igény7
-7199145 fontokban megadott — gyógyászati célra alkalmas hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/907,281 US5149832A (en) | 1986-09-12 | 1986-09-12 | Mono and diacyl derivatives of ll-f28249 compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT45535A HUT45535A (en) | 1988-07-28 |
| HU199145B true HU199145B (en) | 1990-01-29 |
Family
ID=25423825
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU874051A HU199145B (en) | 1986-09-12 | 1987-09-11 | Process for producing new mono- and diacyl derivative of ll-f 28249 compounds and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5149832A (hu) |
| EP (1) | EP0259686B1 (hu) |
| JP (1) | JPS63132890A (hu) |
| KR (1) | KR880003948A (hu) |
| AT (1) | ATE96440T1 (hu) |
| AU (1) | AU593682B2 (hu) |
| BR (1) | BR8704737A (hu) |
| CA (1) | CA1317936C (hu) |
| DE (1) | DE3787942T2 (hu) |
| DK (1) | DK475487A (hu) |
| ES (1) | ES2059333T3 (hu) |
| HU (1) | HU199145B (hu) |
| IE (1) | IE62248B1 (hu) |
| IL (1) | IL83792A (hu) |
| NZ (1) | NZ221692A (hu) |
| PT (1) | PT85673B (hu) |
| ZA (1) | ZA876834B (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4806527A (en) * | 1987-03-16 | 1989-02-21 | Merck & Co., Inc. | Avermectin derivatives |
| GB8721378D0 (en) * | 1987-09-11 | 1987-10-21 | Glaxo Group Ltd | Chemical process |
| HU9203978D0 (en) * | 1988-05-10 | 1993-04-28 | American Cyanamid Co | Method for producing macrolidic compounds and preparatives containing them qs active substance by means of fermentation |
| US6495591B1 (en) | 1997-10-02 | 2002-12-17 | Essential Therapeutics, Inc. | Fungal efflux pump inhibitors |
| FR2948261B1 (fr) * | 2009-07-22 | 2015-10-30 | Sarl Herbarom Laboratoire | Procede insecticide et/ou repulsif |
| CN104860961B (zh) * | 2015-04-10 | 2017-08-04 | 新宇药业股份有限公司 | 一种制备5‑氧（对‑硝基苯甲酰）‑尼莫克汀的方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4201861A (en) * | 1977-10-03 | 1980-05-06 | Merck & Co., Inc. | Acyl derivatives of C-076 compounds |
| PH16612A (en) * | 1977-12-19 | 1983-11-28 | Merck & Co Inc | 13-halo and 13-deoxy derivatives of c-076 compounds |
| USRE32034E (en) * | 1977-12-19 | 1985-11-19 | Merck & Co., Inc. | 13-Halo and 13-deoxy derivatives of C-076 compounds |
| JPS57120589A (en) * | 1981-01-20 | 1982-07-27 | Sankyo Co Ltd | 5-methoxy and 5-lower alkanoyloxy derivative, its preparation and acaricide and parasiticide |
| PT80577B (pt) * | 1984-06-05 | 1987-09-18 | American Cyanamid Co | Processo para a producao de novos agentes macrolidos ll-f28249 uteis no tratamento de infeccoes helminticas por ectoparasitas artropodes e por acarideos |
| GB2166436B (en) * | 1984-09-14 | 1989-05-24 | Glaxo Group Ltd | Antibiotic compounds and their preparation |
| IL78621A (en) * | 1985-04-30 | 1991-06-30 | American Cyanamid Co | Mylbemycin analogs,their preparation and pesticidal compositions containing them |
| ES8800986A1 (es) * | 1985-07-27 | 1987-12-01 | Pfizer | Un procedimiento para la produccion de un nuevo derivado de avermectina |
| CA1316915C (en) * | 1985-09-13 | 1993-04-27 | American Cyanamid Company | Macrolide antibiotics and their preparation |
-
1986
- 1986-09-12 US US06/907,281 patent/US5149832A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-08-25 ES ES87112277T patent/ES2059333T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-25 EP EP87112277A patent/EP0259686B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-25 DE DE87112277T patent/DE3787942T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-25 AT AT87112277T patent/ATE96440T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-09-06 IL IL83792A patent/IL83792A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-09-07 NZ NZ221692A patent/NZ221692A/xx unknown
- 1987-09-10 CA CA000546558A patent/CA1317936C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-09-10 PT PT85673A patent/PT85673B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-09-11 DK DK475487A patent/DK475487A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-09-11 ZA ZA876834A patent/ZA876834B/xx unknown
- 1987-09-11 AU AU78279/87A patent/AU593682B2/en not_active Ceased
- 1987-09-11 BR BR8704737A patent/BR8704737A/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-09-11 JP JP62226735A patent/JPS63132890A/ja active Pending
- 1987-09-11 HU HU874051A patent/HU199145B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-09-11 IE IE243387A patent/IE62248B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-09-11 KR KR870010119A patent/KR880003948A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK475487D0 (da) | 1987-09-11 |
| KR880003948A (ko) | 1988-05-31 |
| ES2059333T3 (es) | 1994-11-16 |
| ATE96440T1 (de) | 1993-11-15 |
| IL83792A (en) | 1993-02-21 |
| EP0259686A1 (en) | 1988-03-16 |
| HUT45535A (en) | 1988-07-28 |
| PT85673A (en) | 1987-10-01 |
| CA1317936C (en) | 1993-05-18 |
| ZA876834B (en) | 1988-03-15 |
| DK475487A (da) | 1988-03-13 |
| DE3787942T2 (de) | 1994-05-11 |
| US5149832A (en) | 1992-09-22 |
| AU593682B2 (en) | 1990-02-15 |
| IE62248B1 (en) | 1995-01-11 |
| BR8704737A (pt) | 1988-05-03 |
| PT85673B (pt) | 1990-05-31 |
| IE872433L (en) | 1988-03-12 |
| AU7827987A (en) | 1988-03-17 |
| JPS63132890A (ja) | 1988-06-04 |
| EP0259686B1 (en) | 1993-10-27 |
| NZ221692A (en) | 1990-09-26 |
| DE3787942D1 (de) | 1993-12-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4895837A (en) | Avermectin derivatives | |
| EP0379341A2 (en) | Avermectin derivatives | |
| EP0284255A1 (en) | Avermectin derivatives | |
| EP0632725B1 (en) | Alkylthio alkyl avermectins are active antiparasitic agents | |
| US5169839A (en) | Derivatives of 3'- and 3"-o-desmethyl avermectin compounds, compositions and methods of treating melmintic and parasitic infections | |
| EP0340849A2 (en) | Fluoroavermectin and fluoromilbemycin derivatives with antiparasitic and pesticidal properties | |
| EP0375393A1 (en) | Avermectin derivatives | |
| EP0400975A2 (en) | Avermectin derivatives | |
| EP0259688B1 (en) | Delta22-derivatives of ll-f28249 compounds | |
| EP0401029A1 (en) | Avermectin derivatives | |
| HU199145B (en) | Process for producing new mono- and diacyl derivative of ll-f 28249 compounds and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| EP0383513A2 (en) | Avermectin derivatives | |
| EP0293549A1 (en) | 23-Oxo (keto) and 23-imino derivatives of mono- and diepoxy LL-F28249 compounds | |
| EP0293548B1 (en) | Mono- and diepoxide derivatives of LL-F28249 compounds | |
| EP0280928B1 (en) | 23-Deoxy-27-halo(chloro or bromo) derivatives of LL-F28249 compounds | |
| HU198941B (en) | Process for producing 23-deoxy derivatives of ll-f28249 compounds and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| HU200772B (en) | Process for producing 27-halogen derivatives of ll-f28249 compounds and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| US4851428A (en) | Mono- and diepoxide derivatives of Δ22-LL-F28249 compounds | |
| AU607189B2 (en) | Mono- and diepoxide derivatives of 23-deoxy-LL-F28249 compounds | |
| EP0375395A3 (en) | Derivatives of 3'-and 3"-0-desmethyl avermectin compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |