PT85673B

PT85673B - Processo para a preparacao de novos derivados mono e diacilo de compostos ll- -f282249

Info

Publication number: PT85673B
Application number: PT85673A
Authority: PT
Inventors: Goro Asato
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1986-09-12
Filing date: 1987-09-10
Publication date: 1990-05-31
Also published as: DK475487D0; KR880003948A; ES2059333T3; ATE96440T1; IL83792A; EP0259686A1; HUT45535A; PT85673A; CA1317936C; ZA876834B; DK475487A; DE3787942T2; US5149832A; HU199145B; AU593682B2; IE62248B1; BR8704737A; IE872433L; AU7827987A; JPS63132890A

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS MONO E DIACILO

DE COMPOSTOS LL-F28249 são preparados por acilação selectiva dos compostos 5-0-silila_ dos LL-F28249. Estes novos compostos possuem uma potente act£ vidade anti-helmintica,*'insecticida, ectoparasiticida, nematocida e acaricida. E também aqui descrito o processo para a preparação de composições contendo estes derivados de LL-F28249.

Os compostos preparados apresentam a fórmula estrutural (I) ‘

em que e Rg são hidrogénio, C^-Cg alcanoílo, cloroacetilo, metoxiacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroace tilo, etilsuccinoílo ou carboxipropionilo; Rg é metilo ou isopropilo; e R^ é hidrogénio, metilo ou etilo.

processo de preparação consiste, por exemplo, em se acilar um composto de fórmula

QH

em que R₂ é H com cloretos de ácido ou anidridos de ácido num solvente aprótico, a temperaturas entre -20⁹C e 10⁹C.

-4FUNDAMENTOS DO INVENTO

O presente invento relaciona-se com novos derivados dos antibióticos definidos colectivamente como LL-F28249. Estes antibióticos são de preferência produzidos pela fermentação do microorganismo Streptomyces cyaneogriseus subespécie noncyanogenus, depositado em NRRL sob o número de matricula 15773.

Os componentes de LL-F28249 são ma crólidos complexos que possuem substituintes hidroxi nas posições 5, 7 e 23. A acilação selectiva do grupo 5- ou 23-hidroxi, ou de ambos, proporciona os derivados 5-acilo, 23-acilo e 5,23-acilo do presente invento. Os presentes derivados dos compostos LL-F28249 são úteis para a prevenção, tratamento ou controlo de infecções e de infestações helminticas, ectoparasitárias, por insectos, acrídeos e nemátodos em animais de sa_n gue quente e nas colheitas (sementeiras) agrícolas.

SUMARIO DO INVENTO presente invento proporciona novos derivados 5-acilo, 23-acilo e 5,23-diaci lo dos compostos designados LL-F28249.

Alguns dos compostos LL-F28249 possuem a fórmula estrutural que se segue:

A.

QH

Componente

LL-F28249a	CH(CH,)_
LL-F28249B	CH,
LL-F28249e	CH(CH₃)₂
LL-F28249ç	ch₂ch₃
LL-F282490	ch(ch₃)₂
LL-F282491	ch(ch₃)₂

	^R3	^R4
H	^CH3	ch₃
H	^CH3	ch₃
H	H	ch₃
H	ch₃	ch₃
H	ch₃	ch₂ch^
H	ch₂ch₃	^CH3

Os compostos do presente invento são úteis como agentes anti-helmínticos, ectoparasiticidas, insecticidas, acarididas e nematicidas para o tratamento, prevenção ou controlo dessas doenças em animais de sangue quente, tais como criação, gado vacum, carneiros, porcos, coelhos, cavalos, cães, gatos e seres humanos e colheitas (sementeiras) agríco las.

Embora estas doenças tenham sido reconhecidas durante muitos anos e existem terapêuticas para o tratamento e prevenção dessas doenças, o presente invento proporciona novos compostos que pretendem conseguir essa terapêutica eficaz.

A Patente dos E.U.A., Aoki et al, 13 de Abril, 1976, apresenta certas substâncias antibióticas obtj_ das por cultura de um microorganismo Streptomyces, sendo os re feridos compostos úteis como insecticidas e como acaricidas. Além disso uma série completa de patentes dos E.U.A. relacio na-se com certos compostos produzidos pela fermentação de Stre ptomyces avermitilis (Patente dos E.U.A. No.4,171,314; Chabala et al, 16 de Outubro, 1979; Patente dos E.U.A. No. 4,199,569, Chabala et al, 22 de Abril, 1980; Patente dos E.U.A. No. 4,206,205, Mrozik et al, 3 de Junho, 1980; Patente dos E.U.A. 4,310,519, Albers-Schonberg, 12 de Janeiro 1982; Patente dos E.U.A. 4,333,925, Buhs et al, 8 de Junho, 1982). A Patente dos E.U.A. No.4,423,209, Mrozik, 27 de Dezembro, 1983, relaciona -se com o processo para converter alguns desses componentes me nos desejáveis em componentes mais preferidos. Finalmente, o Requerimento da Patente Britânica 2166436A de Ward et al tam bém se relaciona com antibióticos.

Os compostos presentes ou os seus sais farmacêuticamente e farmacológicamente aceitáveis apreseji tam propriedades de tratamento prevenção e/ou controlo excelejn tes e eficazes em relação a essas doenças graves de animais de sangue quente.

Assim, constitui um objectivo do pre sente invento, proporcionar novos derivados 5-acilo e 5,23-dÍ£ cilo dos compostos LL-F28249. Um outro objeftivo é o de pro porcionar um processo para a preparação destes derivados e o de proporcionar métodos para evitar, tratar ou controlar doenças e infestações endo e ecto-parasitárias (colectivamente pa rasitárias), por insectos, nemátodos, acarídeos e helmintas em animais de sangue quente e em colheitas (sementeiras) agríco las proporcionando composições contendo quantidades profiláticamente, terapêuticamente ou farmacêuticamente eficazes dos presentes novos compostos.

Estes e outros objectivos do invento tornar-se-ão aparentes por meio de uma descrição mais detalhada do invento.

DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO

Os compostos LL-F28249 que podem actuar como precursores dos presentes compostos são representa dos pela fórmula estrutural que se segue,

-8QH

Componente	^R1	^r2	^R3	^R4
LL-F28249a	CH(CH^),	H	CH,	CH,
LL-F282493	ch₃	H	J CH,	3 CH,
LL-F28249e	CHÍCH^),	H	H	3 CH,
LL-F28249Ç	ch₂ch₃	H	^CH3	3 CH,
LL-F282490	CH(CH₃)₂	H	ch₃	CH,CH
LL-F282491	CH(CH₃)₂	H	CH₂CH₃	CH

Os compostos do presente invento são representados pela fórmula estrutural que se segue:

OR

(I) em que R₁ e Rg são cada um deles hidrogénio, C^-Cg alcanoilo, cloroacetilo, metoxiacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroaceti1 etisuccinoilo ou carboxipropionilo; Rg é metilo ou isopropilo; R₄ é hidrogénio, metilo ou etilo; com a dondição de que ambos e Rg não podem ser simultâneamente hidrc) génio; e os seus sais farmacêuticamente e farmacolõgicamente aceitáveis.

Um grupo preferido de compostos com a estrutura (JJ inclui compostos em que R₁ e Rg são cada um deles hidrogénio, C^Cg alcanoilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo ou metoxiaceti lo; Rg é isopronilo; R^ é metilo; com a condição que foi indicada aqui anteriormente.

grupo mais preferido de compostos com a estrutura (_I) é aquele em que R^ e Rg são cada um deles hidrogénio, acetilo, cloroacetilo ou metoxiacetilo; Rg é isopropilo; R^ é metilo; com a condição que foi indicada aqui anteriormente.

A preparação de derivados 5-acilo e 23-acilo do presente invento a partir do correspondente com ponente 5-0H e 23-OH LL-F28249 é indicado esquemáticamente aqui a seguir. 0 componente precursor específico de LL-F28249 exem plificado é 0 componente alfa, mas deve notar-se que os outros componentes apropriados de LL-G28249 podem ser ali substitui dos.

OH

.. £Η.

X / ¹ k k (R§)jO/DMAP/20-25 °C__________________

OU RCQCl/DMAP/íi-CjH^jNC^/O-S^

LL-F28249a

QH

rcoci/(í-c₃h₇)₂ nc₂h₅/ solvente , calor

em que = R₂

grupo hidroxilo do componente LL-F28249 é rapidamente acilado com cloretos ácidos, tais como cloreto de acetileno, cloreto de cloro-acetilo ou cloreto de metoziacetilo, ou anidridos ácidos, tasi como anidrido acético, anidrido succínico, anidrido cloroacético ou anidrido metoxiacético, num solvente aprótico, tal como cloreto de metileno, cloreto de etileno, piridina, tetráhidrofurano, etc. Esta acilação é usualmente realizada na presença de uma quantidade catalítica de 4-dimetilaminopiridina. Quando se utiliza um cloreto ácido, deve-se utilizar um aceitador ácido, tal como aminas terciárias incluindo trietilamina ou diisopropilamina. A temperatura da reacção é geralmente mantida próximo de 0⁹C mas pode variar entre -20^eC e 1O^SC para controlar a selectividade, rendimento e tempos de reacção, tal como seja desejado.

Quando é desejada a acilação de ambos os grupos 5-hidroxilo e 23-hidroxilo, a reacção é realizada de 50^QC a 100⁹C em solventes com pontos de ebulição mais elevados, tais como dicloreto de etileno ou clorobenzeno, para assegurar a acilação do grupo 23-hidroxilo. Os reagentes atrás mencionados são usaods na di-acilação, mas os cloretos ácidos são preferidos como reagentes de acilação devido à sua reactividade mais eivada. Aminas terciárias, tais como trietilamina ou diisopropiletilamína, como aceitadores de haleto ácido são usadas com haletos ácidos.

Ao preparar os compostos do presente invento, devem ser protegidos outros grupos hidroxi. Assim, antes de se realizar a acilação do grupo 23-hidroxilo em grupo 23-aciiO, é protegido o grupo 5-hidroxilo. Grupos protectores apropriados são grupos sililo tri-substituidos, tais como t-butildimetilsi1ilo e trimetilsililo, ou grupos sililoxiacetilo tri-substituidos, tais como o grupo t-butildimetilsi1iloxi acetilo. Contudo, os grupos protectores, não se limitam a estes grupos, visto serem também úteis no presente processo outros grupos protectores tais como acilo e acilo substituído, tais como acetilo, trifluoroacetilo, cloroacetilo, tricloroacetilo, fenoxiacetilo, etc.

Um dos grupos protectores preferido é o t-buti1 dimeti1si1i1 o. Este grupo está ligado ao grupo

5-hidroxilo reagindo um composto F-28249 não protegido em 5-hidroxi comoo cloreto de t-buti1 dimeti1si1i1 o em presença de uma base, tal como imidazole, piridina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, etc. , num solvente aprótico tal como cloreto de metileno, tolueno, acetato de etilo, tetrahidrofurano, dicloreto de etilano, etc. A reacção é agitada a uma temperatura entre cerca de 0^sC e 30^sC, e a reacção fica completa em várias horas, dependendo da temperatura da reacção. 0 termino da reacção é monitorizado por cromatografia líquida de elevada performance (CLEP) usando fase reversa nuna coluna de análise rápida Whatman Partisil CCS/Cg.

Um outro protector preferido é o grupo acetilo de t-butildimetilsi1iloxi. 0 grupo é ligado ao grupo 5-hidroxilo combinando o composto F-28259 não protegido num solvente aprótico tal como cloreto de metileno, tolueno, acetato de etilo, tetrahidrofurano, dicloreto de etileno, etc., contendo uma amina terciária, tal como piridina ou trietilamina, e adicionando o agente protector sob a forma de um haleto ácido. A reacção é conduzida a uma temperatura entre cerca de 0⁹C e 30^QC e é monitorizada por meio de CLEP sobre o seu termino.

grupo protector sililo é removido por agitação do composto F28249 protegido num alcanol inferior tal como metanol a de O⁹ até à temperatura ambiente durante cerca de 0,5 hora na presença de um ácido tal como ácido p-toluenossulfónico.

f3 /νχπ Y

Os novos compostos do presente invento possuem uma actividade significativa como agentes anti-helmínticos, ectoparasiticidas, insecticidas, nematicidas e acaricidas em áreas de saúde humana e animal e na agricultura.

15A doença ou grupo de doenças descritos geralmente como helmintiases devem-se a infecção de um animal hospedeiro com vermes parasitas conhecidos como helmintas. A helmintíase constitui um grave problema económico em animais domésticos tais como porcos, carneiros, cavalos, gado vacum, cabras, cães e criação. Entre os helmintas, o grupo de vermes descritos como nemátodos causam infecções muito espalh_a das e frequentemente graves em várias espécies de animais. Os géneros de nemátodos mais comuns que infectam os animais atrás referidos são Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Cha) bertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris e Parascaris.

Alguns destes, tais como Nematodirus, Cooperia, e Oesophagostomum atacam primáriamente o traco intestinal, enquanto que outros, tais como Haemonchus e Ostertagia, são mais predominantes no estomago. Contudo, outros parasitas podem estar localizados noutros tecidos e orgãos do corpo tais como o coração e os vasos sanguíneos, no tecido su_b cutâneo e linfático, etc. As infecções parasitárias conhecidas como helmintiases levam a anemia, mal nutrição, fraqueza, perda de peso, lesões graves nas paredes do tracto intestinal e noutros tecidos e orgãos, e, se deixadas sem tratamento, podem resultar na morte do hospedeiro infectado. Os derivados do composto LL-F28249 do presente invento possuem inesperadamente uma acentuada actividade contra estes parasitas. Adicionalmente, os compostos deste invento são também activos contra dirofilaria em cães, Nematospiroides, Syphacia, Aspiculuris em roedores, ectoparasitas artropodos tais como carrapatos, ácaros, piolhos, pulgas, moscas varejeiras, de animais e de pássaros, o ectoparasita Lucilia sp. de carneiros, insectos que picam e larvas dipteros migratórias tais como Hypoderma sp. no gado vacum, Gastrophilus em cavalo e Cuterebra sp. em roedores.

-17primido, ou sob a forma de uma dose líquida quando usada como antíhelmíntico para animais.

A forma líquida para animais é normalmente uma solução, suspensão ou dispersão do composto acU vo, usualmente em água, juntamente com o agente de suspensão tal como bentonite e um agente de humidificação ou um excipiente afim. Geralmente, as formas liquidas também contêm um agente anti espuma. As formulações líquidas contêm geralmente de cerca de 0,001% a 0,5%, em peso, do composto activo. Formulações líquidas preferidas contêm cerca de 0,01% a 0,1% em peso.

As cápsulas e as pílulas grandes compreendem o ingrediente activo misturado com um veículo tal como amido, talco estearato de magnésio ou fosfato di-cálcico.

Quando se deseja administrar os derivados 5-acilo, 23-acilo ou 5,23-diacilo de LL-F28249 numa forma de dosagem unitária solida seca, são usualmente utilizados cápsulas, pílulas grandes ou comprimidos contendo a desjada quantidade do composto activo. Estas formas de dosagem são preparadas misturando intimamente e uniformemente o ingrediente activo com agentes de desintegração, diluentes, agentes de enchimento e/ou agentes de ligação tais como amido, lactose, talco, estearato de magnésio, gomas vegetais, etc. Essas formulações de dosagem unitária podem variar ampla, mente no que se refere ao seu peso total e ao conteúdo do composto activo dependendo de factores tais como do tipo do animal hospedeiro a ser tratado, da gravidade e tipo de infec ção e do peso do hospedeiro.

Quando o composto activo é administrado com a raçãooanimal, é intimamente disperso na ração ou é usado como um tempero a colocar por cima da ração ou sob a forma de pílulas grandes que podem então ser adicionadas à

ração complrta ou facultativamente administradas separadamente. Alternativamente, os compostos activos do invento podem ser administrados aos animais parentéricamente ou seja por injecção intraruminal, intramuscular, intratraqueal ou subcutânea. Nesse caso, o composto activo é dissolvido ou disperso num veículo líquido.

Para administração parentérica, o composto activo é misturado apropriadamente com um veículo aceitável, de preferência um óleo vegetal tal como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, etc. Outros veículos parentéricos tais como preparações orgânicas usando solketal, propileno glicol, formal de glicerol e formulação parentérica aquosa são também usados. Os compostos activos 5-acilo, 23-acilo ou 5,23-diacilo do presente invento são dissolvidos ou suspensos na formulação parentérica para administração. Essas formulações contêm geralmente cerca de 0,005% a 5%, em peso, do composto activo.

Embora os compostos do presente invento sejam principalmente usados no tratamento, prevenção ou controlo da helmintiase, eles são também úteis na prevenção, tratamento ou controlo de doenças causadas por outros parasitas. Por exemplo, patos, piolhos, pulgas, em animais domésticos e sentes compostos. Estes tamento de doenças parasitárias que ocorrem noutros animais incluindo seres humanos. A quantidade óptima a ser utilizada dependerá, evidentemente, do composto particular utilizada da espécie do animal a ser tratado e do tipo e da gravidade de infecção ou da quantidade útil para a postos ral do os parasitas artropodos tais carraácaros e outros insectos que picam de criação são controlados pelos pre compostos também são eficazes no tra é de cerca de animal, sendo em doses divididas infestação parasitária. Geralmente a administração oral destes novos com,001 essa vez ou vamente curto (1-5 dias).

mg a 10 mg por Kg da peso corpodose total administrada de uma só durante um período de tempo relatiOs compostos preferidos do inven-19to proporcionam um excelente controlo desses parasitas em animais administrando cerca de 0,025 mg a 3 mg por Kg do peso corporal do animal numa dose única. S ão administrados, conforme seja necessário, tratamentos repetidos para combater re-infecções que dependem da espécie de parasita a das técnicas de criação de animais utilizadas. As técnicas para administração destes materiais a animais são conhecidas dos especialistas da técnica veterinária.

Quando os compostos aqui são administrados como um componente da ração animal ou dissolvidos I ou suspensos na água para beber são proporcionadas composições em que o composto ou compostos activos são intimamente dispersos num veículo ou diluente inerte. Um veículo inerte é um veículo que não vai reagir com o componente activo e que será administrado sem perigo aos animais. De preferência, um veículo para administração na ração é, ou pode ser, um ingrediente da ração animal.

As composições apropriadas incluem pré-misturas ou suplementos alimentares em que o composto activo está presente em quantidades relativamente grandes em que as referidas pré-misturas ou suplementos da ração são apropriados para administração directa ao animal ou para adição à ração quer directamente quer após um passo intermediário de diluição ou de mistura.

Os veículos ou diluentes típicos apropriados para essas composições incluem cereais secos para destilação, farinha de milho, farinha de citrinos, resíduos de fermentação, conchas de ostras moídas, misturas de farinha grossa e farelo de trigo, molassos solúveis, farinha de espiga de milho, farinha de fava comestível, rolões de soja, pedra calcárea esmagada, etc. Os compostos activos são dispersos íntimamente através de um veículo por métodos tais como moagem, agitação, trituração ou passagem por tambor. As composições contendo cerca de 0,005% a 2,0%, em peso, do com-20-

posto activo são particularmente apropriadas como pré-misturas alimentares (da ração).

Os suplementos da ração que são administrados directamente ao animal, contêm cerca de 0,0002% a 0,3%, em peso, dos compostos activos. Esses suplementos são adicionados à ração animal numa quantidade que proporciona à ração completa a concentração desejada do composto activo para o tratamento e controlo de doenças parasitárias. Embora a concentração desejada do composto varie dependendo de factores préviamente mencionados assim como do derivado particular utilizado, os compostos deste invento são usualmente administrados em concentrações de cerca de 0,00001% a 0,02% na ração a fim de se conseguir o desejado resultado antiparasitário.

Os compostos deste invento são também úteis no combate às pragas agriculas que afectam prejudicialmente colheitas em crescimento ou armazenadas.

Os compostos também podem ser administrados aplicando-se sobre a pele dos animais por meio de uma solução. Geralmente, os compostos activos são dissolvidos num solvente inerte apropriado, tal como dimetilsulfóxido, propileno glicol, etc., alternativamente em combinação de solventes, para a administração sobre a pele.

Os presentes compostos são aplicados, usando técnicas conhecidas tais como pulverizações, poeiras, emulsões, etc., às colheitas em crescimento ou armazenadas para efectuar protecção em relação a pragas agrícolas.

presente invento é ilustrado pelos exemplos que se seguem que são ilustratisos do referido invento mas que não o limitam.

EXEMPLO 1

5-0-t-Butildimetilsili1-LL-F28249«·

Em 500 mL de CHgClg, 70 g de LL-F-F28249<x são agitados com 82,04 g de imidazole a 20^sC sob atmosfera de Ng, e são adicionados durante 5 minutos 43 g de cloreto de t-butildimetilsililo em 400 mL de CHgClg. Após uma hora, a reacção é ensaiada quanto à sua terminação por meio de cromatografia liquida de elevada performance (CLEP), usando 50% de CHgCN/50% de HgO num gradiente curvo durante 10 minutos numa coluna Whatman C_Q-RAC a 1 mL/min. São adicionados outros 3 g de cloreto de t-butildimetilsililo, e após 3 horas, a composição é constituída por 92,3% do produto, 0,3% de LLF28249o< e 1,16% de material disililado. A mistura é diluida com CHgClg e mergulhada em 2 L de HgO, e a camada de CHgCg é separada. A porção aquosa é extraída com 2 L de CHgClg, e as camadas orgânicas combinadas são secas (NagSO^). 0 CHgClg é evaporado in vacuo para proporcionar 116 g do composto do tique é identificado por meio de espectrometria de massa e por espectroscopia por ressonância magnética nuclear (RMN).

EXEMPLO 2

5-Metoxiacetoxi-LL-F28249o<

Em 6 mL de CHgClg contendo 50,34mg de LL-28249o< , são adicionados 40 mg de 4-dimetilaminopiridina e 44 mg de diisopropiletilamina. A mistura é agitada sob atmos_ fera de Ng num banho de gelo, e são adicionados 30 mg de clore to de metoxiacetilo. Após agitação durante 2 horas, a mistura é mergulhada em gelo-HgO, e a mistura é tornada acídica com

HCI aq 1:1 e extraída com 3 ml de CHgClg. Os extractos de

CH₂C1₂ são secos e evaporados (Na₂S0₄) até à secura para proporcionar o produto crú, que é purificado numa placa para cromatografia preparativa de gel de sílica usando CH₂Cl₂/EtOH 5:1. 0 produto do titulo é extraído do gel de sílica com MeOH a 20% em CH₂C1₂ e identificado por espectrometria de massa e por espestroscopia por RMN.

EXEMPLO 3

5,23-Bis(metoxiacetoxi-LL-F28249tx

Em 5 mL de di cloreto de 1,2-etileno, 84 mg de LL-F-28249c< são dissolvidos, e são adicionados 74 mg de diisopropiletilamina e 11,9 mg de cloreto de metoxiacetilo. A mistura é aquecida à temperatura de refluxo sob atmosfera de N₂ durante 20 horas e mergulhada em gelo-H₂0. A mistura aquosa é extraida com 3 χ 10 mL de CH₂C1₂, e os extractos combinados são lavados com H₂0 e secos (Na₂S0₄). Após remoção do solvente por evaporação, o produto crú é purificado por cromatografia tal como no Exemplo 2. 0 produto do titulo é identificado por espectrometria de massa e por espectroscopia por RMN.

EXEMPLO 4

23-Acetoxi-LL-F28249tx

Em 1 mL de piridina seca, 51,75 mg de 5-t-butiIdietilsi 1 i 1 oxi-LL-F28249«<, 5 gotas de Ac₂0 e alguns cristais de 4-metilaminopiridina são aquecidos sob N₂ num banho de óleo a 75⁹C durante 7 horas A mistura é mergulhada em gelo-H₂0 e extraida com 2 χ 25 mL de CH₂C1₂. Os extractos

combinados são lavados com H^O e evaporados até à secura. 0 resíduo é dissolvido em 9 mL de MeOH contendo 72 mg de ácido p-toluenossulfónico e agitado durante 1 hora. 0 MeOH é evaporado e o resíduo é dissolvido em 30 mL de EtOAc e lavado com solução diluida de HaHCO^ e H₂0. A solução é seca (MgSO^) e evaporada até à secura. 0 resíduo é purificado por cromatografia tal como no Exemplo 2, e o composto do titulo é identificado por espectrometria de massa e por espectroscopia por RMN.

EXEMPLO 5

5-Acetoxi -LL-F28249<x

Em 0,75 mL de piridina seca, 50 mg de LL-F28249<x, 2 gotas de Ac₂0 e alguns cristais de 4-dimeti1aminopiridina são agitados à temperatura ambiente durante 2 horas e são mergulhados em gelo-H₂0. A mistura é acidificada e extraida com 3 χ 2 mL de CH₂C1₂. Os extractos são secos (MgSO^), evaporados até à secura e purificados sobre placas para cromatografia preparativa de gel de silica usando 20 CH₂C1₂/1 EtOAc. 0 produto do título é extraido a partir do gel de sílica com 10% de MeOH em CH₂C1₂ e identificado por espectrometria de massa e por espectrocopia por RMN.

EXEMPLO 6

5-Carboxí propioní loxi-LL-F28249°í

Do modo descrito no Exemplo 5, LL-F28249^c< é feito reagir com anidrido succínico para proporcinar o composto do título que é identificado por espectrometria de massa e por espectroscopia por RMN.

EXEMPLO 7

5-Cloroacetí 1-LL-F28249p<

Usando o método do Exemplo 2, LL-F28249«· é feito reagir com C1CH^COCl a 0^QC para proporcionar o composto do titulo que é identificado por espectrometria de massa e por espectroscopia por RMN.

EXEMPLO 8-14

5-Aci loxi-LL-F28249<x

Usando o método do Exemplo 2, são preparados os seguintes compostos 5-aciloxi-LL-F28249ix usando o cloreto ácido apropriado: 5-trifluoroacetoxi-, dicloroacetoxi-, tricloroacetoxi-, propionioxietilsuccinoiloxihexanoi1loxi e pivaloiloxi LL-F28249 .

EXEMPLOS 15-18

5.23- Bis(aci loxi )-LL-F28249<*

Usando o método do Exemplo 3, são preparados os compostos que se seguem bisacilados LL-F28249«u

5.23- bis(acetoxi)-, 5,23-bis(tricloroacetoxi)-, 5,23-propioniloxi- e etilsuccinoiloxi-LL-F28249°<.

EXEMPLOS 19-21

23-Ací 1OXÍ-LL-F28249

Usando o método do Exemplo 3, 5-t-bjj tildimetiIsi1iloxi-LL-F28249^ é acilado na posição 23-OH com os haletos de acilo apropriados e desprotegido pelo método do Exemplo 4 para proporcionar os compostos 23-aci 1 oxi-LL-F28249úç que se seguem: 23-cloroacetoxi-, 23-etilsuccinoiloxi- e 23-propioni loxi -LL-F28249C( .

EXEMPLOS 22-24

Usando o processo do Exemplo 4, são preparados os compostos 23-acetilo que se seguem:

Claims

1^â. - Processo para a preparação de compostos de fórmula estrutural (I):

?^R2 fS Λ* .% ζ\/γΜ f !_χ//ϊγ\ σ· ^R3 (i) em que R^ e R₂ são cada um deles hidrogénio, -Cgalcanoilo, cloroacetilo, metoxiacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, etilsuccinoilo ou carboxipropioni lo; Rg é metilo ou isopropilo; R^ é hidrogénio, metilo ou etilo; com a condição de que R^ e R₂ não possam ser simultaneamente hidrogénio; e dos seus sais farmaceuticamente e farmacologicamente aceitáveis, caracterizado por

a) se acilar um composto de fórmula <?^Η

LL-F28249a com cloretos de ácido ou com anidridos de ácido num solvente aprítico, a temperaturas entre -20^sC e 10^QC, ou

b) se diacilar um composto de fórmula

LL-F2I24»· com cloretos de ácido, a temperaturas entre 50^sC e 100^sC.

2^â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por e Rg serem cada um deles hj_ drogénio, C-|-Cg alcanoilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tri cloroacetilo,trifluoroacetilo ou metoxiacetilo; Rg ser isopr£ pilo; e R^ ser metilo.

-3043, - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por ser acetilo, R₂ ser hidrogénio, R^ ser isopropilo,^e R^ ser metilo; ou por R^ ser hidrogénio, R₂ ser acetilo, Rg ser isopropilo, e R^ ser metilo; ou por R^ ser cloroacetilo, R₂ ser hidrogénio, Rg ser isopropilo, e R^ ser metilo; ou por R^ e R₂ serem cada um deles metoxiacetilo, Rg ser isopropilo e R^ ser metilo.

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5^â. - Processo para a preparação de uma composição para o tratamento, prevenção ou controlo de infecções endo- e/ou ectoparasiticas em animais de sangue quente, caracterizado por se incluir na referida composição uma quantidade profilaticamente, terapeuticamente ou farmaceuticamente/do composto representado pela fórmula estrutural (I), em que R₁ e R₂ são cada um deles hidrogénio, C₁-Cgalcanoilo, cloroacetilo, metoxiacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, eti1succinoilo ou carboxipropionilo; Rg é metilo ou isopropilo; R^ é hidrogénio, metilo ou etilo; com a

-31condição de que ambos R^ e R₂ não podem ser simultaneamente hidrogénio; ou dos seus sais farmaceuticamente e farmacologicamente aceitáveis.

6^â. - Processo para a preparação de uma composição para o controlo dos insectos, caracterizado por se incluir na referida composição uma quantidade eficaz como insecticida do composto representado pela fórmula estrutural (I) (i) em que e R₂ são cada um deles hidrogénio, C^-Cg alcanoilo, cloroacetilo, metoxiacetilo, diclotoacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo etiIsuccinoilo ou carboxipropionilo; R^ é metilo ou isopropilo; R^ é hidrogénio, metilo ou etilo; com a condição de que R₁ e R₂ não possam ser simultaneamente hidrogénio; ou dos seus sais farmaceuticamente e farmacologicamente aceitáveis.

7^â. - Método para a prevenção, tratamento ou controlo de infeccões endoparasíticas ou ectoparasíticas ou ectoparasíticas em animais de sangue quente, carac-32terizado por se fazer a administração oral, tópica ou parentérica a um animal infectado com endo- ou ectoparasiticida dos compostos representados pela fórmula estrutural (I), /W\( <í\ V /U\

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(I) ^R3 em que R^ e R₂ são cada um deles hidrogénio, C^-C^ alcanoilo, cloroacetilo, metoxiacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo etilsuccinoilo ou carboxipropionilo; Rg é metilo ou isopropilo R^ é hidrogénio, metilo ou etilo; com a condição de que R^ e R₂ não possam ser simultaneamente hidrogénio; ou dos seus sais farmaceuticamente e farmacologicamente aceitáveis, sendo a gama de dosagem de composto activo de 0,1 a 200 mg por Kg de animal.

8®. - Método de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por no referido R^ ser hidrogénio; R₂ ser acetilo; Rg ser isopropilo, e R^ ser metilo.

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9^â. - Método para o controlo dos insectos das plantas topicamente ou sistemicamente, e proteccão de colheitas, árvores, arbustos, cereais armazenados e plantas ornamentais, caraeterizado por se fazer a aplicação de uma quantidade eficaz como insecticida do composto representado pela fórmula estrutural (I) (D em que R^ e são cada um deles hidrogénio, C^-C^ alcanoilo, cloroacetilo, metoxiacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, etilsuccinoilo ou carboxipropionilo; R₃ é metilo ou isopropilo; R^ é hidrogénio, metilo ou etilo; com a condição de que R^ e R₃ não possam ser simultaneamente hidrogénio; ou dos seus sais farmaceuticamente e farmacologicamente aceitáveis, sendo a taxa de aplicação de composto activo de 0,1 a 1,4 kg por hectare.

10^â. - Método para o controlo dos nemátodes das plantas, caraeterizado por se fazer a aplicação à folhagem de plantas, ao solo em que crescem ou aos seus tro£ cos de uma quantidade eficaz como nematocida do composto repre

-34sentado pela fórmula estrutural (I) (i) em que e R₂ são cada um deles hidrogénio, C^-Cg alcanoilo, cloroacetilo, metoxiacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroaceti1 etilsuccinoilo ou carboxipropionilo; R^ é metilo ou isopropilo; R^ é hidrogénio, metilo ou etilo; com a condição de que ambos R^ e R₂ não possam ser simultaneamente hidrogénio; ou dos seus sais farmaceuticamente e farmacologicamente aceitáveis sendo a taxa de aplicação de composto activo de 0,1 a 1,4 kg por hectare.