PT85671B

PT85671B - Processo para a preparacao de derivados 23-desoxi de compostos ll-f28249

Info

Publication number: PT85671B
Application number: PT85671A
Authority: PT
Inventors: Goro Asato; Susan Yoshiko Tamura
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1986-09-12
Filing date: 1987-09-10
Publication date: 1990-05-31
Also published as: HUT45536A; KR880003950A; ES2055695T3; IL83791A; DE3782481D1; GR3006378T3; ATE82017T1; JPS63119485A; JP2622387B2; DE3782481T2; DK475087A; IE872434L; NZ221691A; AU7828387A; HU198941B; BR8704734A; CA1340104C; IE61159B1; PT85671A; ZA876831B

Description

O presente invento reiaciona-se com novos derivados dos antibióticos definidos colectivamente com LL-F28249. Estes antibióticos sao de preferência produzidos pela fermentação do microorganismo Streptonyces cyaneogriseus subespecie noncyanopenus, depositado em UP.RL sob o numero de matricula 15773.

presente invento relaciona-se ainda com métodos e composiçoes para prevenir, tratar ou controlar infecçoes por helmintas, ectoparasitas, insectos, acárides e naiuátodos em animais de sangue quente e em colheitas (sementeiras) agrícolas administrando-lhes profiláticamente, terapeuticamente ou farmaceuticamente unia quantidade eficaz dos presentes agentes (compostos) 23-desoxi LL-F28249, suas misturas ou os seus sais farmaceuticamente e farmacologicamente aceitáveis.

Estas infecçoes nao só produzem efeitos devastadores sobre os animais como afectam também gravemente, sob o aspecto económico, os lavradores no que se refere à criaçao de animais produtores de carne tais como porcos, carneiros, gado vacum, cabras, coelhos e erija çao. Além disso, essas infecçoes sao uma fonte de grande preocupação em relaçao aos animais companheiros tais como cavalos, caes e gatos. Assim tem-se procurar encontrar métodos eficazes para o tratamento e prevenção dessas doen. ças.

SUMÃRIO no INVENTO

O presente invento proporciona novos derivados 23-desoxi dos compostos designados LL-F28 249 e representados pela fórmula estrutural que se segue,

QS

Componente	p 1	n ^K2	n Λ n	^R4
LL-F28249	CínCH_o)₀	a	CH^ O	^C3
LL-F28249	3	TT Γ1	^CK3	CH. o
LL-F28249	CH_Oo	ch_o	O	CH₃
LL-F28249	CH(CE₃)_?	H	Lf	p;T ~3
LL-F28249	CK₂CK₃	H	Ρϊΐ O
LL-F28249	CH(CH₃)₉	H	^C3	CH„CH_O 2 o)
LL-F28249	CH(CH₃)₂	H	pu m <-» ii Q V»XÍ Q 2 □	ζί ϊτ ^Ck3
LL-F28249	O ' Z	^GH3	PU O	CH_q □

Os compostos do presente invento sao representados pela fórmula estrutural (Ij,

(i) em que R^ é metilo, etilo ou isopropilo; R? e hidrogénio ou metilo; Rg é hidrogénio, metilo ou etilo; é metilo ou etilo; e os seus sais farmaceuticamente ou farmacologicamente aceitáveis.

Os compostos do presente invento sao úteis como agentes anti-helminticos, ectoparasiticidas, insecticidas, acaricidas e nematicidas para o tratamento, prevenção ou controlo dessas doenças em animais de sangue quente, tais como criaçao, gado vacum, carneiros porcos, coelhos, cavalos, caes, gatos e seres humanos e colheitas (sementeiras) agrícolas.

Embora estas doenças tenham sido reconhecidas durante muitos anos e existam terapêuticas para o tratamento e prevenção dessas doenças, o presente invento proporciona novos compostos que pretendem conseguir essa terapêutica eficaz.

A Patente dos E.U.A., Aoki et al 13 de Abril, 1976, apresenta certas substâncias antibióticas obtidas por cultura de um microorganismo Streptomyces sendo os referidos compostos uteis como insecticidas e como acaricidas. Além disso, uma série completa de patentes dos E.U.A. relaciona-se com certos compostos produzidos pela fermentação de Streptomyces avermitilis (Patente dos E.U.A. No. 4 171 314, Chabala et al, 16 de Outubro, 1979; Patente dos E.U.A. No. 4 199 569, Chabala et al, 22 de Abril, 1980; Patente dos E.U.A. No. 4 205 205, i-rozik et al, 3 de Junho, 1980; Patente dos E.U.A. 4 310 519, Albers-Sohonberg, 12 de Janeiro, 1932; Patente dos E.U.A. 4 333 925, Buhs et al, 8 de Junho, 1982). A Patente dos

E.U.A. No. 4 423 209, Mrozik, 27 de Dezembro, processo para converter alguns desejáveis em componentes mais da Patente ciona-se com o

1983, reladesses c on— ponentes anenos

Requerimento al também se relaciona com antibióticos.

preferidos

Britânica 2166436Λ de Ward et

Os compostos presentes ou os seus sais farmaceuticamente e farraacologicamente aceitáveis apresentam propriedades de tratamento e/ou prevenção excelentes e eficazes em reiaçao a essas doenças graves de animais de sangue quente.

Assim constitui um objectivo do presente invento, proporcionar novos compostos 23-desoxi das séries de compostos, LL-F28249.

Constitui um outro objectivo do presente iinvento proporcionar novc-s métodos para o tra tamento, prevenção ou controlo de infecções e infestações por helmintas, ectoparasitas,insectos, acárides e menátodos em animais de sangue quente e em colheitas (sementeiras) agrícolas.

Constitui ainda um objectivo do presente invento proporcionar novas composiçoes para controlar, prevenir ou tratar com eficacia essas doenças em animais de sangue quente.

Estes e outros objectivos tornar-se-ao aparentes por meio das descrições detalhadas do invento proporcionadas a seguir.

DESCRIÇÃO DETALHADA Ώ0 INVENTO

Os compostos do invento sao representados pela fórmula estrutural (I),

Γ’ ^3 / \ .··

Α/ψΜ. 1 _Λ.'b γ. ^!·.

\ vJ λ7 1 I β —Ν/\ ftV ^CH3 «r₂ (I) eia que Rj ou metilo ou etilo;

gicamente é metilo, etilo ou isopropilo; R? é hidrogénio R_o é hidrogénio, metilo ou etilo; P-_A é metilo e os seus sais farmaceuticamente e farmacoloaceitáveis.

De preferência, R^ é isopropilo; 1^2 é hidrogénio ou metilo; R_q é metilo; e R^ é metilo. Os compostos mais preferidos incluem R^ como isopropilo, P-₉como hidrogénio, Rg como metilo e R^ como metilo.

Os derivados 23-desoxi de LL-F28249 sao preparados convertendo o grupo 23-hidroxilo num composto 23-halo. Este é então reduzido com um agente redutor tal como hidreto de tributil estanho na presença de um iniciador de radical livre tal como azobisisobutironitrilo para proporcionar o composto 23-desoxi-LL-F28249.

composto 23-halo preferido e 23-bromo-LL-F28249 que é preparado rápidamente fazendo rea gir α composto LL-F28249 apropriado com cerca de 1,0 e 1,5 equivalentes molares de dibrometo de trifenilfosfina, de preferência 1,0 a 1,25 equivalentes molares, num solvente inerte tal como acetonitrilo, tetracloreto de carbono, dimetilformamida ou benzonitrilo sob uma atmosfera de de -20°C a 25°C, de preferência de 0°C a 25°C. A reacçao ocorre selectivamente na posição 23, 0 brometo é então reduzido com um agente de redução tal como hidreto de tri^ butil estanho na presença de um iniciador de radical livre tal como azobisisobutironitrilo num solvente inerte tal como tolueno ou xileno a uma temperatura de refluxo para dar origem ao composto 23-desoxi-LL-F28249.

Os compostos do presente invento sao uteis como agentes helminticos, ectoparasiticidas, insecticidas, acaricidas e nematicidas.

A doença ou grupo de doenças descritos geralmente como helminteases devem-se a infecção de um animal hospedeiro como vermes parasitas conhecidos como helmintas. A helinintíase constitui um grave problema económico em animais domésticos tais como porcos, carneiros, cavalos gado vacum, cabras, caes e criaçao. Entre os helmintas, o grupo de vermes descritos como nemátodos causam infecçoes muito espalhadas e frequentenente graves

-liem várias espécies de animais. Os géneros de neniatodos mais comuns que infectam os animais atrás referidos sao Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris e Parascaris. Alguns destes, tais como Nematodirus, Cooperia, e Oesophagostomum atacam primáriamente o tracto intestinal, enquanto que outros, tais como Haemonchus e Ostertagia, sao mais predominantes no estomago. Ainda outros, tais como Dictyocaulus, sao encontrados nos pulmões. Contudo, outros parasitas podem estar localizados noutros tecidos e orgaos do corpo tais como o coraçao e os vasos sanguíneos, no tecido subcutâneo e lin_ fático, etc. As infecçoes parasitárias conhecidas como helmintíases levam a anemia, raalnutriçao, fraqueza, perda de peso, lesões graves nas paredes do tracto intestinal e noutros tecidos e orgaos, e, se deixadas sem tratamento, podem resultar na morte do hospedeiro infectado. Os derivados do composto LL-F28249 do presente invento possuem inesperadamente uma acentuada actividade contra estes parasitas. Adicionalmente, os compostos deste invento sao também activos contra dirofilaria em caes, Nematospiroides, Syphacia, Aspiculuris em roedores, ectoparasitas artropodos tais como carrapatos, acaros, piolhos, pulgas, moscas varejeiras, de animais e de pássaros, o ectoparasita Luci lia sp. de carneiros, insectos que picam e larvas dipteros migratórias tais como Hypoderma sp. no gado vacum, Gastrophilus em cavalos e Cuterebra sp. era roedores.

Os compostos <b presente invento sao também uteis no tratamento, prevenção ou controlo de parasitas (inclui colectivamente ecto e/ou endoparasitas) que também infectam seres humanos. Os generos mais comuns

de parasitas do tracto gastrointestinal do homem sao Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strogyloides, Trichinella, Capillaria, Tricliuris, e Enterobius. Outros géneros médicamente importantes de parasitas que sao encontrados no saii gue ou noutros tecidos e orgaos fora do tracto gastrointestinal sao os vermes filiariais tais como Uuchereria, Brugia, Onchocerca e Loa, Bracunculus e estádios extra-intestinais dos vermes intestinais Strongyloides e Trichinella. Os presentes compostos sao também valiosos contra os artropodos que parasitam o homar, insectos que picam e outras pragas dipteras que provocam incomodo no homem.

Estes compostos sao ainda activos contra as pragas domesticas tais como baratas, Blatte11a sp., traças da roupa, Tineola sp., escaravelho dos tapetes Attagenus sp., e a mosca doméstica Musca domestica.

As pragas de insectos de cereais armazenados tais como Triboliun sp., Tenebrio sp., e de plantas agrícolas tais como aranhas (Tetranychus sp.), afí dios (Acurthiosiphon sp.), vermes southerm army, vermes dos botoes de tabaco, gorgulhos migratórios dos casulos orthopterans, tais cono locustus e estádios imaturos de insectos que vivem em tecidos das plantas sao controlados pelos presentes compostos, assim como servem de controlo para os nemátodos do solo e parasitas das plantas tais como Meloidogyne sp.

Os compostos do presente invento podem ser administrados oralmente ou parentericamente para utilização animal ou humana, podendo entretanto ser foruu lados sob uma forma liquida ou solida para utilização agr_i cola. As administrações orais podem tomar a forma de uma forma de dosagem unitária tal como uma cápsula, pílula gra_n

de ou comprimido, ou sob a forma de uma dose liquida quan do usada como anti-helmintico para animais.

A forma liquida para animais é normalmente uma solução, suspensão ou dispersão do composto activo, usiaLmente em água, juntamente com um agente de suspensão tal como bentonite e um agente de humidificaçao ou um excipiente afim. Geralraente, as formas liquidas também contêm um agente anti espuma. As formulações liquidas contêm geralmente de cerca de 0,001% a 0,5, era peso, do composto activo. Formulações liquidas preferidas contêm cerca de 0,01 a 0,1% eni peso.

As cápsulas e as pílulas grandes compreendem o ingrediente activo misturado com um veiculo tal como amido, talco, estearato de magnésio ou fosfato d i-cálcico.

Quando se deseja administrar os derivados de 23-desoxi LL-F28249 numa forma de dosagem unitária sólida, sao usualmente utilizados cápsulas, píl_u las grandes ou comprimidos contendo & desejada quantidade do composto activo. Estas fornias de dosagem sao preparadas misturando infimamente e uniformemente o ingrediente activo com agentes de desintegração, diluentes, agentes de enchimento e/ou agentes de ligaçao tais como amido, lactose, talco, estearato de magnésio, gomas vegetais, etc. Essas formulações de dosagem unitária podem variar amplamente no que se refere ao seu peso total e ao conteúdo do composto activo dependendo de factores tais como do tipo do animal hospedeiro a ser tratado, da gravidade e tipo de infecçao e do peso do hospedeiro.

Quando o composto activo e a d m i nistrado com a raçao animal, e intimamente disperso na raçao ou é usado como um tempero a colocar por cima da raçao ou sob a forma de pílulas grandes que podem então ser adicionadas a raçao completa ou facultativamente administradas separadamente. Alternativamente, os compostos activos do invento podem ser administrados aos animais parentericamente ou seja por injecção intraruminal, intramuscular, intratraqueal ou subcutânea. Messe caso, o composto activo é dissolvido ou disperso num veículo liquido.

Para administraçao parentérica, o composto activo é misturado apropriadamente com ua veículo aceitavel, de preferência um cleo vegetal tal como óleo de amendoim, óleo de semente de algodao, etc. Sao também usados outros veículos parentericos tais como preparações orgânicas usando solketal, formal de glicerol e formulação parentérica aquosa. 0 derivado ou derivados activos de LL-F28249 sao dissolvidos ou suspensos na formulação parentérica para administraçao. Essas formulações contêm geralmente cerca de 0,005” a 5%, em peso, do composto activo.

Embora os compostos do presente invento sejam principalmente usados no tratamento, preven. çao ou controlo da helmintiase, eles sao também uteis na prevenção, tratamento ou controlo de doenças causadas por outros parasitas 'colectivamente ambos os ecto e/ou endoparasitas). Por exemplo, os parasitas artropodos tais como carrapatos, piolhos, pulgas, ácaros e outros insectos que picam em animais domésticos e de criaçao sao controlados pelos presentes compostos. Estes compostos também sao eficazes no tratamento de doenças parasitárias que ocorrem noutros animais incluindo os seres humanos. A quantidade óptima a ser utilizada dependerá, evidentemente, do com--

posto particular utilizado, da espécie do animal a ser tratado e do tipo e da gravidade da infecçao ou da infestação parasitária. Geralmente a quantidade util para a administraçao oral destes novos compostos e de cerca de 0,001 mg a 10 mg por Kg do peso corporal do animal, sendo essa dose total administrada de uma so vez ou em doses divididas durante um período de tempo relativamente curto (1-5 dias). Os compostos preferidos do invento proporcionam um excelente controlo desses parasitas em animais administrando cerca de 0,025 mg a 3 mg por Kg do peso corporal do animal numa dose única. Sao administrados conforme seja necessário, tratamentos repetidos para combater re-infecçoes que dependem da especie de parasita a das técnicas de criaçao de animais utilizadas. As técnicas para administraçao destes materiais a animais sao conhecidas dos especialistas da técnica veterinária.

Quando os compostos aqui descritos sao administrados como um componente da raçao animal ou dissolvidos ou suspensos na agua para beber sao proporcionadas composiçoes em que o composto ou compostos activos sao intimamente dispersos num veiculo ou diluente inerte. Um veículo inerte é um veiculo que nao vai reagir com o componente activo e que será administrado sem perigo aos animais. De preferência, ura veiculo para administraçao na r_açaoé, ou pode ser, um ingrediente da raçao animal.

As composiçoes apropriadas incluem pré-misturas ou suplementos alimentares em que o composto activo esta presente em quantidades relativamente grandes em que as referidas pré-misturas ou suplementos da raçao sao apropriados para administraçao directa ao animal ou pars adiçao a raçao quer directamente quer após um passo intermediário de diluição ou de mistura.

Os veículos ou diluentes típicos apropriados para essas composiçoes incluem cereais secos para destilação, farinha de milho, farinha de citrinos, resíduos de fermentação, conchas de ostras moídas, misturas de farinha grossa e farelo de trigo, molassos solúveis farinha de espiga de milho, farinha de fava comestível, roloes de soja, pedra calcárea esmagada, etc. Os compostos activos sao dispersos intimamente através de um veículo por métodos tais como moagem, agitaçao, trituração ou passagem por tambor. As composiçoes contendo cerca de 0.005% a 2,0%, em peso, do composto activo sao particularmente apropriadas como pré-misturas alimentares (da rsçao}.

Os suplementos da raçao que sao administrados directamente ao animal, contêm cerca de 0,0002% a 0,3%, em peso, dos compostos activos. Esses suplementos sao adicionados a raçao animal numa quantidade que proporcione a raçao completa a concentração desejada do composto activo para o tratamento e controlo de doenças parasitárias. Embora a concentração desejada do composto varie dependendo de factores préviamente mencionados assim como do derivado particular utilizado, os compostos deste invento sao usualmente administrados em concentrações de cerca de 0,00001% a 0,02% na raçao a fim de se conseguir o desejado resultado antiparasitario.

Os compostos deste invento sao também úteis no combate às pragas agrícolas que afectam prejudicialniente colheitas em crescimento ou armazenadas.

0s presentes compostos sao aplicados, usando técnicas conhecidas tais como pulverizações poeiras, emulsões, etc., as colheitas em crescimento ou armazenadas para efectuar protecção em relaçao a pragas agrícolas.

presente invento é ilustrado pelos exemplos que se seguem que sao ilustrativos do referido invento mas que nao o limitam.

pyWDT Λ

Ljv'

23-3romo-LL-F28249c<

Sm 10 ml de acetonitrilo seco, sao dissolvidos 0,161 g de trifenilfosfina e 28 ul de bro mo, e esta solução é adicionada gota a gota, sob uma atmosfera de 1*2 a 262,2 mg de LL-F28249 c< em 5 ml de acetonitrilo seco num banho de gelo. Após agitaçao durante 45 minutos num banho de gelo, a mistura da reacçao é agitada à temperatura ambiente durante 19 horas. A reacçao e arrefecida com 10 gotas de água. A mistura é evaporada até a secura, e o residuo é cromatografado sobre gel de silica usando 0,75-1,0® de i-PrOH em CH₉C1₉. Depois de eliminação dos solventes, obtem-se 75,7 mg do composto do titulo que e identificado por espectrometria de massa e por espectros^ copia por RMN.

Ρ_

23-Desoxi-LL-F28249^

Em 2 ml de tolueno, 35,9 mg de 23-bromo-LL-F28249o<, sao aquecidos à temperatura de refluxo durante 0,5 horas, uma quantidade catalítica de azobisisobutironitrilo (AIBE) e 17 ul de hidreto de tributiltin sob uma atmosfera de A mistura e evaporada até à secura, e o resíduo é cromatografado sobre gel de silica usando inicialmente CH₉C1₉ e depois 1E de i-PrO” em Cfí₉C12 como eluentes. As fracções da ultima, mistura solvente contêm o produto coe vestígios de compostos de estanho. A divisão entre acetonitrilo e hexano proporciona a separaçao do produto desejado na camada de acetonitrilo. Uma posterior extracçao da camada de hexano com acetonitrilo proporciona produto adicional. As camadas de acetonitrilo combinadas sao evaporadas até à secura. De novo, o produto é caracterizado por por espectrometria ue massa e por espectroscopia por RMN.

EXEMPLOS

23-Bromo-LL-F28249T

Seguindo os processos do Exemplo

1, LL-F282497 e convertido no composto do titulo sendo identificado por espectrometria de massa e por espectros-

copia por RMN.

De um modo semelhante, LL-F28249A e convertido em 23-bromo-LL-F28249/l .

EXEMPLOS 5 e 6

Usando o processo do Exemplo 2, 23-bromo-LL-F28249Y é reduzido com hidreto de tributil estanho para dar origem ao composto do titulo que e identificado por espectrometria de massa e por espectroscopia por RMN.

De uni modo semelhante, 23-bror.ioLL-F28249A é reduzido para proporcionar 23-desoxi-LL-F28249 λ.

EXEMPLOS

7-11

Usando os processos descritos no Exemplo 1 e 2, sao preparados os compostos 23-desoxi-LL-F28249 que se seguem:

(I)

«ι	^E2	^E3
CH₃	ch₃	CH₃
ch₃(ch₃)₂	H	cb₃
ch₂ch₃	ch₃	CH₃
CH(CH₃)₂	Cíí₃	CH₂CII
CH(CH₃)₂	CH₂CH₃	ch₃

Claims

I^a. - Processo para a preparaçao de compostos de formula estrutural (I) l

em que é metilo, etilo ou isopropilo; R-₂ e hidrogénio ou propilo; P._Q é hidrogénio, metilo ou etilo; R, é metilo ου etilo; e dos seus sais farmaceuticamente e farmacologicamente aceitáveis caracterizado por se halogenar um com posto de fórmula

QH de forma a obter um derivado 23-halo, seguido de redução deste ultimo composto, na presença de um iniciador de radical livre.
2^a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R^ ser isopropilo;

I?2 ser hidrogénio ou metilo; ser metilo; e ser meti lo.
3^a. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por R„ sei^- hidrogénio.
4³. - Processo para a preparação de uma composição p^ra o tratamento, prevenção ou controlo de infecções parasitieas em animais de sangue quente, caracterizado por se incluir na referida composição uma quantidade profilaticamente, terapeuticamente ou farmaceuticamente eficaz do composto representado pela formula estrutural (I) ι em que R^ é metilo, etilo ou isopropilo; F^ θ hidrogénio ou metilo; P.^ é hidrogénio, metilo ou etilo; Ρ_γ é metilo ou etilo; ou dos seus sais farmaceuticamente e farmacologicamente aceitáveis; e um veículo inerte.
5^S. - Processo para a preparaçao de unia composição para o controlo de insectos das plan_ tas, caracterizado por incluir na referida composição uma quantidade eficaz como insecticida do composto representado pela fórmula estrutural (I), em que R^ é metilo, etilo ou isopropilo; θ hidrogénio ou metilo; R^ é hidrogénio, metilo ou etilo; 2^ é metilo ou etilo; ou dos seus sais farmaceuticamente e farmacolo gicamente aceitáveis; e um veículo inerte.
6^a. - Método para a prevenção tratamento ou controlo de infecçoes parasiticas em animais de sangue quente caracterizado^por se efectuar ou administração oral, tópica ou parenterica a um animal infectado com parasitas, de uma quantidade parasiticida dos compostos representados pela fórmula estrutural (I) (I) em que é metilo, etilo ou isopropilo; Rg θ hidrogénio ou metilo; Rg é hidrogénio, metilo ou etilo; R^ é metilo ou etilo; ou dos seus sais farmaceuticamente e farmacologicamente aceitáveis, sendo a gama de dosagem de composto activo de 0,1 a 200 mg por Eg de animal.
7-. - Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por no referido composto ser isopropilo; Rg ^ser hidrogénio ou metilo; Rg ser me. tilo; e R^ ser metilo.
8~. - Método de acordo com a» reivindicação 7, caracterizado por R? ser hidrogénio.
9^a. - Método para o controlo de insectos das plantas, topicamente ou sistemicamente, e para a protecçao de colheitas, arvores, arbustos, cereais armazenados e plantas ornamentais, caracterizado por se fazer a aplicaçao de uma qunatidade eficaz como insecticida do composto representado pela formula estrutural (I) (I)

-27em que R^ é metilo, etilo ou isopropilo; ^e hidrogénio ou metilo; R₉ é hidrogénio, metilo ou etilo; P./ e metilo ou etilo; ou dos seus sais farmaceuticamente e farmacologicamente aceitáveis, sendo a taxa de aplicaçao de composto activo de 0,1 a 1,4 Kg por hectare.
10^a. - Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o referido composto ser aplicado à folhagem de colheitas (sementeiras), ao solo em que crescem ou ao seu tronco.

II³. - método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por no referido composto Rj ser isopropilo; ^ser hidrogénio ou metilo; R3 ser me tilo; e R^ ser metilo.
12^a. - Método de acordo com a reivindicaçao 11, caracterizado por R_n ser hidrogénio.

z.
13^a. - Método para 0 controlo de nemátodes das plantas, caracterizado por se fazer a aplicaçao à folhagem de plantas, ao solo em que crescem ou aos seus troncos de uma quantidade eficaz como nematocida do composto representado pela fórmula estrutural (I),

J <

em que R^ é metilo, etilo ou isopropilo; P-₂ ^e hidrogénio ou metilo; R_q é hidrogénio, metilo ou etilo; R, e metilo ou etilo; ou dos seus sais farmaceuticamente e farmacologicamente aceitáveis, sendo a taxa de aplicaçao de compos. to activo de 0,1 a 1,4 Kg por hectare.
14^a. - método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por no referido composto * ΜΓ

-29Rj ser isopropilo; ^ser hidrogénio ou metilo; R^ ser ra_e tilo; e R^ ser metilo.
15^s. - Método de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por R? sei' hidrogénio.

Lisboa, 10 de Setembro de 1987